JPH0794393B2 - Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類を含有している抗−ヒスタミン組成物類 - Google Patents
Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類を含有している抗−ヒスタミン組成物類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許番号4,219,559中には、多数の１−置換された
Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類が有用な抗−ヒ
スタミン性を有する化合物類として記されている。同文
献はまた１−位置が未置換であるかまたはアルキルオキ
シカルボニルもしくはフェニルメトキシカルボニル基で
置換されているピペリジン部分を有する多数のＮ−複素
環式−４−ピペリジンアミン類の有用な中間生成物類と
しての使用も教示している。多数のこれらの化合物類は
その他ザ・ジャーナル・オブ・ザ・メディカル・ケミス
トリイ（J.Med.Chem.）、1985、28、1925−1933、1934
−1943および1943−1947頁中にも詳細に記されている。
さらに、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・メディカル・ケミ
ストリイ（J.Med.Chem.）、1985、28、1934−1943中に
は化合物１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４
−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−ア
ミン二臭化水素塩の合成および抗−ヒスタミン性が記さ
れている。後者の化合物は「アステミゾール：新規な非
−沈澱性の長期活性H1−拮抗質、Med.Publ.Found.Symp.
Ser.、84、25−34（1984）」中にアストミゾールの活性
代謝物として教示されている。
Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類が有用な抗−ヒ
スタミン性を有する化合物類として記されている。同文
献はまた１−位置が未置換であるかまたはアルキルオキ
シカルボニルもしくはフェニルメトキシカルボニル基で
置換されているピペリジン部分を有する多数のＮ−複素
環式−４−ピペリジンアミン類の有用な中間生成物類と
しての使用も教示している。多数のこれらの化合物類は
その他ザ・ジャーナル・オブ・ザ・メディカル・ケミス
トリイ（J.Med.Chem.）、1985、28、1925−1933、1934
−1943および1943−1947頁中にも詳細に記されている。
さらに、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・メディカル・ケミ
ストリイ（J.Med.Chem.）、1985、28、1934−1943中に
は化合物１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４
−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−ア
ミン二臭化水素塩の合成および抗−ヒスタミン性が記さ
れている。後者の化合物は「アステミゾール：新規な非
−沈澱性の長期活性H1−拮抗質、Med.Publ.Found.Symp.
Ser.、84、25−34（1984）」中にアストミゾールの活性
代謝物として教示されている。
米国特許番号4,556,660中並びに公開ヨーロッパ特許出
願番号145037、144101および151824中には、別の系の１
−置換されたピペリジン部分を有するＮ−複素環式−４
−ピペリジンアミン類が有用な抗−ヒスタミン性および
セロコチン−拮抗質性を有する化合物類として記されて
おり、一方ピペリジン部分の１−位置が未置換のＮ−複
素環式−４−ピペリジンアミン類は中間生成物として記
されている。
願番号145037、144101および151824中には、別の系の１
−置換されたピペリジン部分を有するＮ−複素環式−４
−ピペリジンアミン類が有用な抗−ヒスタミン性および
セロコチン−拮抗質性を有する化合物類として記されて
おり、一方ピペリジン部分の１−位置が未置換のＮ−複
素環式−４−ピペリジンアミン類は中間生成物として記
されている。
最後に、公開ヨーロッパ特許出願番号151,826中には、
有用な抗−ヒスタミン性およびセロトチン−拮抗質性を
有する多数の４−（二環式ヘテロシクリル）メチルおよ
び−ヘテロ−ピペリジン類が記されている。
有用な抗−ヒスタミン性およびセロトチン−拮抗質性を
有する多数の４−（二環式ヘテロシクリル）メチルおよ
び−ヘテロ−ピペリジン類が記されている。
本発明はピペリジン部分の１−位置に水素原子、アルキ
ルオキシカルボニルまたはフェニルメトキシカルボニル
基を有する上記のＮ−複素環式−４−ピペリジンアミン
類を活性成分として含有している組成物類並びに該組成
物類の使用を基にするアレルギー疾病の治療方法に関す
るものである。
ルオキシカルボニルまたはフェニルメトキシカルボニル
基を有する上記のＮ−複素環式−４−ピペリジンアミン
類を活性成分として含有している組成物類並びに該組成
物類の使用を基にするアレルギー疾病の治療方法に関す
るものである。
発明の記載 本発明は、１種以上の薬学的担体および活性成分として
の抗−アレルギー有効量の少なくとも１種の式 ［式中、 Ｌは水素、C1−６アルキルオキシカルボニルまたはフェ
ニルメトキシカルボニルであり、 A1＝A2−A3＝A4は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ） −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ） −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ） −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する二価の基であり、 ここで該基（ａ）−（ｅ）中の１または２個の水素原子
は互いに独立してハロ、C1−６アルキル、C1−６アルキ
ルオキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシにより
置換されていてもよく、 Ｒは水素およびC1−６アルキルからなる群から選択され
る一員であり、 R1は水素、C1−10アルキル、C3−６シクロアルキル、Ar
1および１または２個のAr1基で置換されたC1−６アルキ
ルからなる群から選択される一員であり、 R2は水素、C1−６アルキル、C3−６シクロアルキル、
（C1−６アルキル）−CO−、（C1−６アルキルオキシ）
−COおよびAr2−C1−６アルキルからなる群から選択さ
れる一員であり、 ここでAr1は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、 C1−６アルキル、C1−６アルキルオキシ、C1−６アルキ
ルチオ、メルカルプト、アミノ、モノーおよびジ（C1−
６アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−６アルキルオ
キシカルボニルおよびC1−６アルキル−CO−からなる群
から互いに独立して選択される３個までの置換基で置換
されていてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；
フラニル;C1−６アルキル置換されたフラニル；ピリジ
ニル；ピラジニル；任意にC1−６アルキルで置換されて
いてもよいチアゾリルおよびイミダゾリルからなる群か
ら選択される一員であり、そして ここでAr2は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、 C1−６アルキル、C1−６アルキルオキシ、 C1−６アルキルチオ、メルカルプト、アミノ、モノーお
よびジ（C1−６アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−
６アルキルオキシカルボニルおよび（C1−６アルキル）
−COからなる群から互いに独立して選択される３個まで
の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群か
ら選択される一員である］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは可能な立体化学的異性体形からなる、抗−アレルギ
ー組成物に関するものである。
の抗−アレルギー有効量の少なくとも１種の式 ［式中、 Ｌは水素、C1−６アルキルオキシカルボニルまたはフェ
ニルメトキシカルボニルであり、 A1＝A2−A3＝A4は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ） −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ） −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ） −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する二価の基であり、 ここで該基（ａ）−（ｅ）中の１または２個の水素原子
は互いに独立してハロ、C1−６アルキル、C1−６アルキ
ルオキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシにより
置換されていてもよく、 Ｒは水素およびC1−６アルキルからなる群から選択され
る一員であり、 R1は水素、C1−10アルキル、C3−６シクロアルキル、Ar
1および１または２個のAr1基で置換されたC1−６アルキ
ルからなる群から選択される一員であり、 R2は水素、C1−６アルキル、C3−６シクロアルキル、
（C1−６アルキル）−CO−、（C1−６アルキルオキシ）
−COおよびAr2−C1−６アルキルからなる群から選択さ
れる一員であり、 ここでAr1は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、 C1−６アルキル、C1−６アルキルオキシ、C1−６アルキ
ルチオ、メルカルプト、アミノ、モノーおよびジ（C1−
６アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−６アルキルオ
キシカルボニルおよびC1−６アルキル−CO−からなる群
から互いに独立して選択される３個までの置換基で置換
されていてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；
フラニル;C1−６アルキル置換されたフラニル；ピリジ
ニル；ピラジニル；任意にC1−６アルキルで置換されて
いてもよいチアゾリルおよびイミダゾリルからなる群か
ら選択される一員であり、そして ここでAr2は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、 C1−６アルキル、C1−６アルキルオキシ、 C1−６アルキルチオ、メルカルプト、アミノ、モノーお
よびジ（C1−６アルキル）アミノ、カルボキシル、C1−
６アルキルオキシカルボニルおよび（C1−６アルキル）
−COからなる群から互いに独立して選択される３個まで
の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群か
ら選択される一員である］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは可能な立体化学的異性体形からなる、抗−アレルギ
ー組成物に関するものである。
前記の定義中で使用されているハロという語は一般的に
フルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオドであり、「C1
−６アルキル」という語は炭素数が１〜６の直鎖および
分枝鎖状の飽和炭化水素基類、例えばメチル、エチル、
１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、
２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど、を包含する意味を有し、「C1−10アルキル」は上記
のC1−６アルキル基類および炭素数が７〜10のそれらよ
り高級な同族体類を包含する意味を有し、「C3−６シク
ロアルキル」という語は一般的にシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであ
る。
フルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオドであり、「C1
−６アルキル」という語は炭素数が１〜６の直鎖および
分枝鎖状の飽和炭化水素基類、例えばメチル、エチル、
１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、
２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど、を包含する意味を有し、「C1−10アルキル」は上記
のC1−６アルキル基類および炭素数が７〜10のそれらよ
り高級な同族体類を包含する意味を有し、「C3−６シク
ロアルキル」という語は一般的にシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであ
る。
本発明の組成物中で活性成分として使用される好適な式
（Ｉ）の化合物類は、 A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の二価の基であ
り、そしてR1がAr1で置換されたC1−６アルキルである
ものである。
（Ｉ）の化合物類は、 A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の二価の基であ
り、そしてR1がAr1で置換されたC1−６アルキルである
ものである。
本発明の組成物中で活性成分として使用特にされる好適
な式（Ｉ）の化合物類は、 A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の二価の基であ
り、Ｒが水素であり、R2が水素またはC1−６アルキルで
あり、そしてAr1が任意にハロ、ヒドロキシおよびC1−
６アルキルからなる群から互いに独立して選択される２
個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；ピリ
ジル；イミダゾリル；チエニル；ハロチエニル；フラニ
ル;C1−６アルキル置換されたフラニル；チアゾリルお
よびピラジニルであるものであり、R1がフラニルメチル
または（C1−６アルキル）フラニルメチルであるものが
特に好適である。
な式（Ｉ）の化合物類は、 A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の二価の基であ
り、Ｒが水素であり、R2が水素またはC1−６アルキルで
あり、そしてAr1が任意にハロ、ヒドロキシおよびC1−
６アルキルからなる群から互いに独立して選択される２
個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；ピリ
ジル；イミダゾリル；チエニル；ハロチエニル；フラニ
ル;C1−６アルキル置換されたフラニル；チアゾリルお
よびピラジニルであるものであり、R1がフラニルメチル
または（C1−６アルキル）フラニルメチルであるものが
特に好適である。
本発明の組成物中で活性成分として使用される最も好適
な式（Ｉ）の化合物類は、３−［（５−メチル−２−フ
ラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンまたはそれの
薬学的に許容可能な酸付加塩である。
な式（Ｉ）の化合物類は、３−［（５−メチル−２−フ
ラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンまたはそれの
薬学的に許容可能な酸付加塩である。
式（Ｉ）の化合物類並びにそれらの製造は公知であり、
そして例えば米国特許番号4,219,559および4,556,660中
に記されている。
そして例えば米国特許番号4,219,559および4,556,660中
に記されている。
これらの特許中に記されている方法の他に、式（Ｉ）の
化合物類は多数の新規な方法によっても製造でき、その
ような新規な方法は本発明の他の面を構成するものであ
る。
化合物類は多数の新規な方法によっても製造でき、その
ような新規な方法は本発明の他の面を構成するものであ
る。
式（Ｉ）の化合物類は、式（II）のピペリジン誘導体を
式（III）のベンズイミダゾール誘導体と反応させ、そ
の後任意に脱カルボキシル化反応させることにより製造
できる。
式（III）のベンズイミダゾール誘導体と反応させ、そ
の後任意に脱カルボキシル化反応させることにより製造
できる。
（II）および（Ｉ−ａ）においてL1は水素以外のＬと同
じ意味を有し、一方（II）または（III）においてQ1お
よびQ2は（II）と（III）の反応中に−NR2−部分が生成
してピペリジンおよびベンズイミダゾール部分を結合さ
せるように選択される。例えばQ1が基NHR2でありそして
Q2が基−Ｗであることができ、または逆にQ1が基−Ｗ−
でありそしてQ2が基−NHR2であることもできる。
じ意味を有し、一方（II）または（III）においてQ1お
よびQ2は（II）と（III）の反応中に−NR2−部分が生成
してピペリジンおよびベンズイミダゾール部分を結合さ
せるように選択される。例えばQ1が基NHR2でありそして
Q2が基−Ｗであることができ、または逆にQ1が基−Ｗ−
でありそしてQ2が基−NHR2であることもできる。
式（III−ａ）および（II−ｂ）において、ＷおよびＷ
−は適当な残基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモも
しくはアイオド、またはスルホニルオキシ基、例えばメ
チルスルホニルオキシもしくは４−メチルフェニルスル
ホニルオキシ、を表わし、一方Ｗはアルキルオキシまた
はアルキルチオであることもできる。（II−ａ）と（II
I−ａ）および（II−ｂ）と（III−ｂ）との反応は一般
的には不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−
ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−
メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えば1,4−
ジオキサン、1,1−−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど;N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）;N,N−
ジメチルアセトアミド（DMA）；ニトロベンゼン；ジメ
チルスルホキシド（DMSO）;1−メチル−２−ピロリジノ
ンなど、の中で実施される。反応過程中に遊離した酸を
補集するために、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭
酸水素塩、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えば
N,N−ジエチルエタンもしくはＮ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、の如き適当な塩基の添加を
使用できる。ある種の環境下では、ヨウ化物塩、好適に
はアルカリ金属ヨウ化物、の添加が適している。幾分高
められた温度で反応速度を促進させることができる。ま
た、Q1がオキシ基でありそしてQ2が基−NHR2であること
もできる。
−は適当な残基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモも
しくはアイオド、またはスルホニルオキシ基、例えばメ
チルスルホニルオキシもしくは４−メチルフェニルスル
ホニルオキシ、を表わし、一方Ｗはアルキルオキシまた
はアルキルチオであることもできる。（II−ａ）と（II
I−ａ）および（II−ｂ）と（III−ｂ）との反応は一般
的には不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−
ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−
メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えば1,4−
ジオキサン、1,1−−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど;N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）;N,N−
ジメチルアセトアミド（DMA）；ニトロベンゼン；ジメ
チルスルホキシド（DMSO）;1−メチル−２−ピロリジノ
ンなど、の中で実施される。反応過程中に遊離した酸を
補集するために、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭
酸水素塩、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えば
N,N−ジエチルエタンもしくはＮ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、の如き適当な塩基の添加を
使用できる。ある種の環境下では、ヨウ化物塩、好適に
はアルカリ金属ヨウ化物、の添加が適している。幾分高
められた温度で反応速度を促進させることができる。ま
た、Q1がオキシ基でありそしてQ2が基−NHR2であること
もできる。
（II−ｃ）と（III−ｂ）の反応は一般に、反応物類の
混合物を適当な還元剤を有する適当な反応不活性有機溶
媒中で処理することにより実施できる。反応速度を促進
させるために、反応混合物を攪拌および／または加熱で
きる。好適には、（II−ｃ）のピペリジンを最初に式
（III−ｂ）のベンズイミダゾールと反応させてエナミ
ンを製造し、それは任意に単離およびさらに精製でき、
そしてその後該エナミンを還元反応にかける。適当な溶
媒類は例えば水;C1−６アルカノール類、例えばメタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど；環式エーテ
ル類、例えば1,4−ジオキサンなど；ハロゲン化された
炭化水素類、例えばトリクロロメタンなど;N,N−ジメチ
ルホルムアミド;N,N−ジメチルアセトアミド；ジメチル
スルホキシドなど；または該溶媒類の混合物である。適
当な還元剤類は、例えば金属または複合金属水素化物
類、例えばホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム；または水素であり、後者は好適には例えば炭
素上のパラジウム、炭素上の白金などの如き適当な触媒
の存在下で使用される。反応物および反応生成物中のあ
る種の官能基の望ましくないそれ以上の水素化を防止す
るために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフェ
ンなど、を加えることが有利である。
混合物を適当な還元剤を有する適当な反応不活性有機溶
媒中で処理することにより実施できる。反応速度を促進
させるために、反応混合物を攪拌および／または加熱で
きる。好適には、（II−ｃ）のピペリジンを最初に式
（III−ｂ）のベンズイミダゾールと反応させてエナミ
ンを製造し、それは任意に単離およびさらに精製でき、
そしてその後該エナミンを還元反応にかける。適当な溶
媒類は例えば水;C1−６アルカノール類、例えばメタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど；環式エーテ
ル類、例えば1,4−ジオキサンなど；ハロゲン化された
炭化水素類、例えばトリクロロメタンなど;N,N−ジメチ
ルホルムアミド;N,N−ジメチルアセトアミド；ジメチル
スルホキシドなど；または該溶媒類の混合物である。適
当な還元剤類は、例えば金属または複合金属水素化物
類、例えばホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム；または水素であり、後者は好適には例えば炭
素上のパラジウム、炭素上の白金などの如き適当な触媒
の存在下で使用される。反応物および反応生成物中のあ
る種の官能基の望ましくないそれ以上の水素化を防止す
るために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフェ
ンなど、を加えることが有利である。
式（Ｉ−ｂ）のピペリジン化合物類を製造するための式
（Ｉ−ａ）の脱カルボキシル化反応は、式（Ｉ−ａ）の
出発化合物を適当な溶媒中で酸または塩基で処理するこ
とにより実施できる。適当な酸類または塩基類として
は、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素
酸、硫酸、燐酸など、が挙げられ、酸類は好適には水溶
液状でまたは例えば酢酸と混合して使用される。適当な
塩基類は、水性またはアルコール性媒体中のアルカリ金
属水酸化物類、水素化物類もしくはアルコキシド類であ
る。
（Ｉ−ａ）の脱カルボキシル化反応は、式（Ｉ−ａ）の
出発化合物を適当な溶媒中で酸または塩基で処理するこ
とにより実施できる。適当な酸類または塩基類として
は、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素
酸、硫酸、燐酸など、が挙げられ、酸類は好適には水溶
液状でまたは例えば酢酸と混合して使用される。適当な
塩基類は、水性またはアルコール性媒体中のアルカリ金
属水酸化物類、水素化物類もしくはアルコキシド類であ
る。
上記および下記の製造の全てにおいて、反応生成物類は
反応混合物から単離でき、そして必要なら当技術で一般
的に公知の方法に従いさらに精製できる。
反応混合物から単離でき、そして必要なら当技術で一般
的に公知の方法に従いさらに精製できる。
式（Ｉ）の化合物類は塩基性を有しており、従ってそれ
らは適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水
素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など、および硫酸、硝
酸、燐酸など；または有機酸類、例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−
オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン
酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミ
ン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒド
ロキシ安息香酸などの酸類、を用いる処理によりそれら
の治療的に活性な非毒性の酸付加塩形に転化することが
できる。
らは適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水
素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など、および硫酸、硝
酸、燐酸など；または有機酸類、例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−
オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン
酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミ
ン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒド
ロキシ安息香酸などの酸類、を用いる処理によりそれら
の治療的に活性な非毒性の酸付加塩形に転化することが
できる。
逆に塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基形に転
化することもできる。
化することもできる。
前記の方法における中間生成物類および出発物質類は公
知の化合物類であり、それらは該化合物類または同様な
化合物類の公知の製造方法に従い製造できる。
知の化合物類であり、それらは該化合物類または同様な
化合物類の公知の製造方法に従い製造できる。
式（Ｉ）から、本発明の化合物類がそれらの構造中に数
個の非対称性炭素原子を有することができることは明白
である。これらの偏光中心のそれぞれがＲ−およびＳ−
配置で存在でき、このＲ−およびＳ−配置はR.S.カーン
（Cahn）、C.インゴールド（Ingold）およびV.プレログ
（Prelog）の、アンゲバンテ・ヘミイ・インターナショ
ナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew.Ch
em.,Int.Ed.Engl.）、５、385、511（1966）により記さ
れている原則に対応している。
個の非対称性炭素原子を有することができることは明白
である。これらの偏光中心のそれぞれがＲ−およびＳ−
配置で存在でき、このＲ−およびＳ−配置はR.S.カーン
（Cahn）、C.インゴールド（Ingold）およびV.プレログ
（Prelog）の、アンゲバンテ・ヘミイ・インターナショ
ナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew.Ch
em.,Int.Ed.Engl.）、５、385、511（1966）により記さ
れている原則に対応している。
式（Ｉ）の化合物類の純粋に立体化学的異性体形は、公
知の工程の適用により得られる。ジアステレオマー類は
物理的分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグ
ラフィ技術、例えば向流分布、により分離でき、そして
エナンチオマー類はそれらのジアステレオマー塩類を光
学的に活性な酸類を用いて選択的に結晶化させることに
より互いに分離できる。
知の工程の適用により得られる。ジアステレオマー類は
物理的分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグ
ラフィ技術、例えば向流分布、により分離でき、そして
エナンチオマー類はそれらのジアステレオマー塩類を光
学的に活性な酸類を用いて選択的に結晶化させることに
より互いに分離できる。
純粋な立体化学的異性体形はまた、反応が立体特異的に
起きるなら、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学
的異性体形からも誘導できる。
起きるなら、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学
的異性体形からも誘導できる。
シスおよびトランスジアステレオマーラセミ体類を当技
術の専門家に公知の方法の適用によりさらにそれらの光
学的異性体類であるシス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）およびトランス（−）に分割できる。
術の専門家に公知の方法の適用によりさらにそれらの光
学的異性体類であるシス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）およびトランス（−）に分割できる。
式（Ｉ）の化合物類の立体化学的異性体形は本発明の範
囲内に当然包括される。
囲内に当然包括される。
本発明の他の特徴は、R1が、C1−６アルキル−置換され
たフラニルで置換されているC1−６アルキルであり、そ
して該C1−６アルキル−置換されたフラニルが５−メチ
ル−２−フラニル以外である式 により表わされる化合物類、並びにそれらの薬学的に許
容可能な酸付加塩類および立体化学的異性体形類が新規
な化合物類であるということである。
たフラニルで置換されているC1−６アルキルであり、そ
して該C1−６アルキル−置換されたフラニルが５−メチ
ル−２−フラニル以外である式 により表わされる化合物類、並びにそれらの薬学的に許
容可能な酸付加塩類および立体化学的異性体形類が新規
な化合物類であるということである。
好適な新規化合物類は、R1−ａが３−もしくは４−（C1
−６アルキル）−２−フラニルまたは２−（C1−６アル
キル）−３−フラニルで置換されたC1−６アルキルであ
る式（Ｉ−ｃ）の化合物類である。
−６アルキル）−２−フラニルまたは２−（C1−６アル
キル）−３−フラニルで置換されたC1−６アルキルであ
る式（Ｉ−ｃ）の化合物類である。
特に好適な新規化合物類は、R1−ａが３−（C1−６アル
キル）−２−フラニルで置換されたメチルであり、R2が
水素であり、Ｒが水素であり、そしてA1＝A2−A3＝A4が
CH＝CH−CH＝CHまたはＮ＝CH−CH＝CHである上記の好適
な化合物類である。
キル）−２−フラニルで置換されたメチルであり、R2が
水素であり、Ｒが水素であり、そしてA1＝A2−A3＝A4が
CH＝CH−CH＝CHまたはＮ＝CH−CH＝CHである上記の好適
な化合物類である。
本発明に従う組成物および処理方法において活性成分と
して使用できる式（Ｉ）の化合物類のうちの一部を本発
明の説明目的のために下表に示すが、本発明はそれらに
限定されるものではない。
して使用できる式（Ｉ）の化合物類のうちの一部を本発
明の説明目的のために下表に示すが、本発明はそれらに
限定されるものではない。
本発明の組成物類中での式（Ｉ）の化合物類、それらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類および可能な立体化学的
異性体形の使用はそれらの有用な薬学的物質に基づいて
いる。特に、それらは抗−ヒスタミン剤として活性であ
り、その活性は「化合物48/80−誘発致死率からのネズ
ミの保護」試験で得られる結果により明白に示される。
その他に、それらは抗−ヒスタミン剤がしばしば遭遇す
る望ましくない副作用である鎮静作用もない。それらの
抗−ヒスタミン性とは別に、それらはセロトニン−拮抗
性も示す。
薬学的に許容可能な酸付加塩類および可能な立体化学的
異性体形の使用はそれらの有用な薬学的物質に基づいて
いる。特に、それらは抗−ヒスタミン剤として活性であ
り、その活性は「化合物48/80−誘発致死率からのネズ
ミの保護」試験で得られる結果により明白に示される。
その他に、それらは抗−ヒスタミン剤がしばしば遭遇す
る望ましくない副作用である鎮静作用もない。それらの
抗−ヒスタミン性とは別に、それらはセロトニン−拮抗
性も示す。
さらに、式（Ｉ）の化合物類、それらの薬学的に許容可
能な酸付加塩類および可能な立体化学的異性体形はそれ
らの好ましい薬学的動性傾向のために特に魅力的であ
る。一方でそれらの抗−ヒスタミン効果がほとんど瞬間
的に存在している位に急速な初期性能をそれらは示す。
他方でそれらは魅力的な作用期間を示し、すなわちそれ
は短すぎることはなく従って頻繁な投与の必要がなく、
また該期間が長すぎることもない。従って、投与処方は
症状の進展に適切に対応できる。
能な酸付加塩類および可能な立体化学的異性体形はそれ
らの好ましい薬学的動性傾向のために特に魅力的であ
る。一方でそれらの抗−ヒスタミン効果がほとんど瞬間
的に存在している位に急速な初期性能をそれらは示す。
他方でそれらは魅力的な作用期間を示し、すなわちそれ
は短すぎることはなく従って頻繁な投与の必要がなく、
また該期間が長すぎることもない。従って、投与処方は
症状の進展に適切に対応できる。
本発明の薬学的組成物類を製造するためには、活性成分
としての有効量の特定化合物を塩基または酸−付加塩形
で薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にし、こ
こで該担体は投与に望ましい調合形に依存して種々の形
態をとることができる。これらの薬学的組成物類は好適
には経口的、局部的、経皮的投与用または非経口的注射
による投与用に適している単位投与形であることが望ま
しい。例えば経口投与形の組成物を製造においては、一
般的な製薬媒体、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル
および溶液の如き経口的液体調剤類の場合には水、グリ
コール類、油類、アルコール類など；粉剤、丸薬、カプ
セルおよび錠剤の場合には固体担体類、例えば澱粉、糖
類、カオリン、潤滑剤類、結合剤類、劣化防止剤類な
ど、を使用できる。投与の容易さという理由のために、
錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、その場合にはもちろん固体の薬学的担体類が使用さ
れる。非経口的組成物類用には、一般に担体は少なくと
も大部分は殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための
他の成分類を含有することもできる。例えば、担体が食
塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコー
ス溶液の混合物であるような注射溶液類を製造できる。
注射懸濁液類も製造でき、その場合適当な液体担体類、
懸濁剤類などを使用できる。経皮的投与用に適している
組成物類中では、担体は任意に置換されていてもよい透
過促進剤および／または適当な湿潤剤を含有でき、それ
らは任意に少量のいずれの性質の適当な添加物類とも一
緒にすることができ、それらの添加物類は皮膚にかなり
の変性効果をもたらさないものである。該添加物類は皮
膚への投与を促進させることができ、および／または希
望する組成物類の製造を助けることもできる。これらの
組成物類は種々の方法で、例えば経皮性パッチ状で、滴
状で、軟膏状で、投与できる。式（Ｉ）の酸付加塩類は
対応する塩基形より大きいそれらの水溶解度のために水
性組成物類の製造において明らかに後者より適してい
る。投与の容易さおよび投与量の均一性のためには、上
記の薬学的組成物類を投与単位形に調合することが特に
有利である。明細書および特許請求の範囲中で使用され
ている投与単位形とは単位投与に適している物理的に分
離している単位を称しており、各単位は必要な薬学的担
体と一緒になって希望する治療効果を生じるものと計算
されている予め決められた量の活性成分を含有してい
る。そのような投与単位形の例は、錠剤類（線入りまた
はコーティングされた錠剤類を包含する）、カプセル
類、丸薬類、粉末包装物類、ウェファ類、注射溶液もし
くは懸濁液、小匙分、大匙分など、並びにそれらの分離
されている複数量である。
としての有効量の特定化合物を塩基または酸−付加塩形
で薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にし、こ
こで該担体は投与に望ましい調合形に依存して種々の形
態をとることができる。これらの薬学的組成物類は好適
には経口的、局部的、経皮的投与用または非経口的注射
による投与用に適している単位投与形であることが望ま
しい。例えば経口投与形の組成物を製造においては、一
般的な製薬媒体、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル
および溶液の如き経口的液体調剤類の場合には水、グリ
コール類、油類、アルコール類など；粉剤、丸薬、カプ
セルおよび錠剤の場合には固体担体類、例えば澱粉、糖
類、カオリン、潤滑剤類、結合剤類、劣化防止剤類な
ど、を使用できる。投与の容易さという理由のために、
錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、その場合にはもちろん固体の薬学的担体類が使用さ
れる。非経口的組成物類用には、一般に担体は少なくと
も大部分は殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための
他の成分類を含有することもできる。例えば、担体が食
塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコー
ス溶液の混合物であるような注射溶液類を製造できる。
注射懸濁液類も製造でき、その場合適当な液体担体類、
懸濁剤類などを使用できる。経皮的投与用に適している
組成物類中では、担体は任意に置換されていてもよい透
過促進剤および／または適当な湿潤剤を含有でき、それ
らは任意に少量のいずれの性質の適当な添加物類とも一
緒にすることができ、それらの添加物類は皮膚にかなり
の変性効果をもたらさないものである。該添加物類は皮
膚への投与を促進させることができ、および／または希
望する組成物類の製造を助けることもできる。これらの
組成物類は種々の方法で、例えば経皮性パッチ状で、滴
状で、軟膏状で、投与できる。式（Ｉ）の酸付加塩類は
対応する塩基形より大きいそれらの水溶解度のために水
性組成物類の製造において明らかに後者より適してい
る。投与の容易さおよび投与量の均一性のためには、上
記の薬学的組成物類を投与単位形に調合することが特に
有利である。明細書および特許請求の範囲中で使用され
ている投与単位形とは単位投与に適している物理的に分
離している単位を称しており、各単位は必要な薬学的担
体と一緒になって希望する治療効果を生じるものと計算
されている予め決められた量の活性成分を含有してい
る。そのような投与単位形の例は、錠剤類（線入りまた
はコーティングされた錠剤類を包含する）、カプセル
類、丸薬類、粉末包装物類、ウェファ類、注射溶液もし
くは懸濁液、小匙分、大匙分など、並びにそれらの分離
されている複数量である。
本発明の別な面では、アレルギー疾病にかかっている温
血動物類のアレルギー疾病の治療方法が提供され、該方
法は温血動物類に抗−アレルギー有効量の式（Ｉ）の化
合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩または可能
な立体化学的異性体形を投与することからなっている。
活性成分の好適な有効量が上記の如く組成物状で投与さ
れる。当該技術の専門家はここに示されている試験結果
から抗−アレルギー有効量を容易に決めることができよ
う。一般的に、有効量は0.001mg/kg〜100mg/kgの体重、
そしてより好適には0.01mg/kg〜1mg/kgの体重、であろ
うと思われる。
血動物類のアレルギー疾病の治療方法が提供され、該方
法は温血動物類に抗−アレルギー有効量の式（Ｉ）の化
合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩または可能
な立体化学的異性体形を投与することからなっている。
活性成分の好適な有効量が上記の如く組成物状で投与さ
れる。当該技術の専門家はここに示されている試験結果
から抗−アレルギー有効量を容易に決めることができよ
う。一般的に、有効量は0.001mg/kg〜100mg/kgの体重、
そしてより好適には0.01mg/kg〜1mg/kgの体重、であろ
うと思われる。
実施例 Ａ）中間生成物類の製造 実施例１ 47.5部のN2−（２−フラニルメチル）−2,3−ピリジン
−ジアミン、36.5部の（α−イミノ−α−メトキシメチ
ル）−カルバミン酸メチル、34.5部の酢酸および450部
のメチルベンゼンの混合物を攪拌しそして65−68℃に16
時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。50部の水およ
び400部の２−プロパノールを残渣に加え、そして攪拌
を還流下で16時間続けた。反応混合物をそれの容量の1/
4に濃縮した。500部の水を加え、そして２−プロパノー
ルを共沸蒸留した。室温において１時間攪拌した後に、
生成物を別し、20部の水で２回そして12部の２−プロ
パノンで３回連続的に洗浄し、そして1,2−ジクロロエ
タンから再結晶化させた。生成物を別し、真空中で50
℃において乾燥すると、27.3部（51.0％）の３−（２−
フラニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン
−２−アミン；融点193.3℃が生成した。
−ジアミン、36.5部の（α−イミノ−α−メトキシメチ
ル）−カルバミン酸メチル、34.5部の酢酸および450部
のメチルベンゼンの混合物を攪拌しそして65−68℃に16
時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。50部の水およ
び400部の２−プロパノールを残渣に加え、そして攪拌
を還流下で16時間続けた。反応混合物をそれの容量の1/
4に濃縮した。500部の水を加え、そして２−プロパノー
ルを共沸蒸留した。室温において１時間攪拌した後に、
生成物を別し、20部の水で２回そして12部の２−プロ
パノンで３回連続的に洗浄し、そして1,2−ジクロロエ
タンから再結晶化させた。生成物を別し、真空中で50
℃において乾燥すると、27.3部（51.0％）の３−（２−
フラニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン
−２−アミン；融点193.3℃が生成した。
Ｂ）最終化合物類の製造 実施例２ 22.2部の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル、21.4部の３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン、360部のメチルベ
ンゼンおよび0.1部の４−メチルベンゼンスルホン酸の
混合物を水分離器を使用して還流温度において４日間攪
拌した。50℃に冷却した後に、64部のエタノールを加
え、そして3.8部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを反
応混合物に滴々添加した。完了後に、攪拌を50℃におい
て２時間続けた。冷却後に、混合物を3.5部の酢酸を用
いて分解させた。攪拌しながら水を混合物に加え、そし
て層を分離した。水層をメチルベンゼンで抽出した。一
緒にしたメチルベンゼン層を乾燥し、過し、そして蒸
発させると、４−［［３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジンカルボン酸エチルが油状残渣として生
成した（化合物56）。
ル、21.4部の３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン、360部のメチルベ
ンゼンおよび0.1部の４−メチルベンゼンスルホン酸の
混合物を水分離器を使用して還流温度において４日間攪
拌した。50℃に冷却した後に、64部のエタノールを加
え、そして3.8部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを反
応混合物に滴々添加した。完了後に、攪拌を50℃におい
て２時間続けた。冷却後に、混合物を3.5部の酢酸を用
いて分解させた。攪拌しながら水を混合物に加え、そし
て層を分離した。水層をメチルベンゼンで抽出した。一
緒にしたメチルベンゼン層を乾燥し、過し、そして蒸
発させると、４−［［３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジンカルボン酸エチルが油状残渣として生
成した（化合物56）。
実施例３ ４−［［３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル、50部の水酸化カリウム、400
部の２−プロパノールおよび20滴の水の混合物を攪拌し
そして約５時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、そ
して水を残渣に加えた。生成物を４−メチル−２−ペン
タノンで２回抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。固体残渣を1,1′−オキシビ
スエタン中で攪拌した。生成物を別し、そして乾燥す
ると、34部（85％）の３−（２−フラニルメチル）−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−イル］アミン；融点159.0℃が生成した
（化合物140）。
［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル、50部の水酸化カリウム、400
部の２−プロパノールおよび20滴の水の混合物を攪拌し
そして約５時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、そ
して水を残渣に加えた。生成物を４−メチル−２−ペン
タノンで２回抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。固体残渣を1,1′−オキシビ
スエタン中で攪拌した。生成物を別し、そして乾燥す
ると、34部（85％）の３−（２−フラニルメチル）−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−イル］アミン；融点159.0℃が生成した
（化合物140）。
実施例４ 9.8部の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル
および15部の２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾールの混合物を120℃に
加熱した。混合物を120℃で43時間攪拌した。冷却後
に、100部のトリクロロメタンを加え、そして全体を充
分攪拌した。混合物を水で洗浄した。水層を分離し、そ
して有機混合物を過し、蒸発させた。集められた固体
物質を100部の水中に溶解させ、そして次に100部の20％
水酸化ナトリウム溶液を加えた。沈澱を過し、そして
真空中で50℃において乾燥すると、12.1部（40.5％）４
−［［１−（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−イ
ミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル；融点181℃が生成した（化合物21）。
および15部の２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾールの混合物を120℃に
加熱した。混合物を120℃で43時間攪拌した。冷却後
に、100部のトリクロロメタンを加え、そして全体を充
分攪拌した。混合物を水で洗浄した。水層を分離し、そ
して有機混合物を過し、蒸発させた。集められた固体
物質を100部の水中に溶解させ、そして次に100部の20％
水酸化ナトリウム溶液を加えた。沈澱を過し、そして
真空中で50℃において乾燥すると、12.1部（40.5％）４
−［［１−（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−イ
ミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル；融点181℃が生成した（化合物21）。
実施例５ 3.2部の４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−イミダゾール−２−イルアミノ］−１−ピペ
リジンカルボン酸エチルおよび300部の48％臭化水素酸
溶液の混合物を攪拌しそして１時間還流させた。反応混
合物を蒸発させ、残渣を２−プロパノールから結晶化さ
せた。生成物を別し、乾燥すると、3.3部（82％）の
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−
ピペリジニル）−1H−イミダゾール−２−アミン二臭化
水素塩；融点290.2℃が生成した（化合物112）。
ル］−1H−イミダゾール−２−イルアミノ］−１−ピペ
リジンカルボン酸エチルおよび300部の48％臭化水素酸
溶液の混合物を攪拌しそして１時間還流させた。反応混
合物を蒸発させ、残渣を２−プロパノールから結晶化さ
せた。生成物を別し、乾燥すると、3.3部（82％）の
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−
ピペリジニル）−1H−イミダゾール−２−アミン二臭化
水素塩；融点290.2℃が生成した（化合物112）。
表Ｉ〜IV中に挙げられている全ての他の化合物類も同様
な製造方法により得られた。
な製造方法により得られた。
Ｂ）製薬実施例 本発明に従う調剤類中で活性成分として使用できる式
（Ｉ）の化合物類の有用な抗−ヒスタミン性を下記の試
験工程により示すことができる。
（Ｉ）の化合物類の有用な抗−ヒスタミン性を下記の試
験工程により示すことができる。
実施例６ 化合物48/80−誘発致死率からのネズミの保護 ４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンおよび
ホルムアルデヒドの縮合により得られるオリゴマー類の
混合物である化合物48/80は有力なヒスタミン放出剤で
あると記されている（Int.Arch.Allergy、13、336（195
8））。化合物48/80−誘発致死性の循環性ショックから
の保護が、試験化合物類の抗ヒスタミン活性を定量的に
評価する簡単な方法のようである。体重が240−260gの
同系交配ウィスター種の雄ネズミを実験で使用した。一
夜の断食後に、ネズミを空気調節されている研究室（温
度＝21±１℃、相対湿度＝65±５％）に移した。ネズミ
を試験化合物を用いてまたは溶媒（NaCl溶液、0.9％）
を用いて経皮的または経口的に治療した。治療後１時間
に水に溶解したての化合物48/80を0.5mg/kgの体重（0.2
ml/100kgの体重）の投与量で静脈注射した。250匹の溶
媒−治療された動物類に化合物48/80の標準投与量を注
射した対照実験では、４時間後に動物類の2.8％以下し
か生存していなかった。従って、４時間後の生存率は薬
品投与の保護効果の安全判定基準であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物類のED50値を表１に示す。該ED50値は
試験した化合物類により化合物48/80−誘発致死率に対
して試験した動物類の50％が保護された時点のmg/kgの
体重の値である。
ホルムアルデヒドの縮合により得られるオリゴマー類の
混合物である化合物48/80は有力なヒスタミン放出剤で
あると記されている（Int.Arch.Allergy、13、336（195
8））。化合物48/80−誘発致死性の循環性ショックから
の保護が、試験化合物類の抗ヒスタミン活性を定量的に
評価する簡単な方法のようである。体重が240−260gの
同系交配ウィスター種の雄ネズミを実験で使用した。一
夜の断食後に、ネズミを空気調節されている研究室（温
度＝21±１℃、相対湿度＝65±５％）に移した。ネズミ
を試験化合物を用いてまたは溶媒（NaCl溶液、0.9％）
を用いて経皮的または経口的に治療した。治療後１時間
に水に溶解したての化合物48/80を0.5mg/kgの体重（0.2
ml/100kgの体重）の投与量で静脈注射した。250匹の溶
媒−治療された動物類に化合物48/80の標準投与量を注
射した対照実験では、４時間後に動物類の2.8％以下し
か生存していなかった。従って、４時間後の生存率は薬
品投与の保護効果の安全判定基準であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物類のED50値を表１に示す。該ED50値は
試験した化合物類により化合物48/80−誘発致死率に対
して試験した動物類の50％が保護された時点のmg/kgの
体重の値である。
Ｃ）組成物実施例 下記の調剤類は動物および人間の患者に全身的に投与す
るのに適している投与単位形の本発明に従う典型的な薬
学的組成物類を例示している。これらの実施例は本発明
を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する
ためのものではない。
るのに適している投与単位形の本発明に従う典型的な薬
学的組成物類を例示している。これらの実施例は本発明
を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する
ためのものではない。
実施例7:経口的滴剤 500gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミンを0.5リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および
1.5リットルのポリエチレングリコール中に60−80℃に
おいて溶解させた。30−40℃に冷却した後に35リットル
のポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく
攪拌した。次に、1750gのナトリウムサッカリンの2.5リ
ットルの精製水中溶液を加え、そして撹拌しながら2.5
リットルのココア香料および50リットルの容量となるの
に充分量のポリエチレングリコールを加えて、1ml当た
り10mgの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−
アミンを含有している経口的滴剤溶液を与えた。生成し
た溶液を適当な容器中に充填した。
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミンを0.5リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および
1.5リットルのポリエチレングリコール中に60−80℃に
おいて溶解させた。30−40℃に冷却した後に35リットル
のポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく
攪拌した。次に、1750gのナトリウムサッカリンの2.5リ
ットルの精製水中溶液を加え、そして撹拌しながら2.5
リットルのココア香料および50リットルの容量となるの
に充分量のポリエチレングリコールを加えて、1ml当た
り10mgの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−
アミンを含有している経口的滴剤溶液を与えた。生成し
た溶液を適当な容器中に充填した。
実施例8:経口的溶液 9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1gの４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰している精
製水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に
10gの2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後
20gの３−［５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−アミンを溶解させた。後者の溶液を前者の
溶液の残り部分と一緒にし、そしてそれに12リットルの
1,2,3−プロパントリオールおよび３リットルの70％ソ
ルビトール溶液を加えた。40gのナトリウムサッカリン
を0.5リットルの水中に溶解させ、そして2mlのラズベリ
イおよび2mlのグースベリイエッセンスを加えた。後者
の溶液を前者と一緒にし、20mlを容量とするのに充分な
量の水を加えて、小匙１杯（5ml）当たり20mgの３−
［５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２
−アミンを含有している経口的溶液を与えた。
ロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰している精
製水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に
10gの2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後
20gの３−［５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−アミンを溶解させた。後者の溶液を前者の
溶液の残り部分と一緒にし、そしてそれに12リットルの
1,2,3−プロパントリオールおよび３リットルの70％ソ
ルビトール溶液を加えた。40gのナトリウムサッカリン
を0.5リットルの水中に溶解させ、そして2mlのラズベリ
イおよび2mlのグースベリイエッセンスを加えた。後者
の溶液を前者と一緒にし、20mlを容量とするのに充分な
量の水を加えて、小匙１杯（5ml）当たり20mgの３−
［５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２
−アミンを含有している経口的溶液を与えた。
実施例9:カプセル 20gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミン、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱粉、56gの
庶糖、0.8gのコロイド状二酸化珪素、および1.2gのステ
アリン酸マグネシウムを一緒に激しく攪拌した。生成し
た混合物を次に1000個の適当な硬質ゲル化カプセル中に
充填すると、それらはそれぞれ20mgの３−（２−フラニ
ルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンを含有していた。
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミン、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱粉、56gの
庶糖、0.8gのコロイド状二酸化珪素、および1.2gのステ
アリン酸マグネシウムを一緒に激しく攪拌した。生成し
た混合物を次に1000個の適当な硬質ゲル化カプセル中に
充填すると、それらはそれぞれ20mgの３−（２−フラニ
ルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンを含有していた。
実施例10:フィルム−コーティング錠剤 100gの３−［５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−アミン、570gの庶糖および200gの澱粉の混
合物をよく混合し、そしてその後5gのドデシル硫酸ナト
リウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200mlの水
中溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるいにか
け、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に100gの微
結晶性セルロースおよび15gの水素化された植物性油を
加えた。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮すると、
それぞれが10mgの３−［５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン−２−アミンを含有している10,000個
の錠剤を与えた。
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−アミン、570gの庶糖および200gの澱粉の混
合物をよく混合し、そしてその後5gのドデシル硫酸ナト
リウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200mlの水
中溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるいにか
け、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に100gの微
結晶性セルロースおよび15gの水素化された植物性油を
加えた。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮すると、
それぞれが10mgの３−［５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン−２−アミンを含有している10,000個
の錠剤を与えた。
コーティング 10gのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶液
に、5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中
溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5ml
の1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチ
レングリコールを融解させ、そして75mlのジクロロメタ
ン中に溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして2.
5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロ
リドンおよび30mlの濃縮着色懸濁液（オパスプレーＫ−
１−2109 ）を加え、そして全体を均質化した。
に、5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中
溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5ml
の1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチ
レングリコールを融解させ、そして75mlのジクロロメタ
ン中に溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして2.
5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロ
リドンおよび30mlの濃縮着色懸濁液（オパスプレーＫ−
１−2109 ）を加え、そして全体を均質化した。
コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた
混合物でコーティングした。
混合物でコーティングした。
実施例11:注射溶液 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注射用
の沸騰水中に溶解させた。約50℃に冷却した後に、攪拌
しながら4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコールおよ
び4gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミンを加えた。溶液を室温に冷却し、そして注射用の水
を１リットル容量となるまで補充して、1ml当たり4mgの
３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン
を含有している溶液を与えた。この溶液を過（U.S.P.
XVII、811頁）により殺菌し、そして殺菌容器中に充填
した。
ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注射用
の沸騰水中に溶解させた。約50℃に冷却した後に、攪拌
しながら4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコールおよ
び4gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミンを加えた。溶液を室温に冷却し、そして注射用の水
を１リットル容量となるまで補充して、1ml当たり4mgの
３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン
を含有している溶液を与えた。この溶液を過（U.S.P.
XVII、811頁）により殺菌し、そして殺菌容器中に充填
した。
実施例12:坐薬 3gの３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−アミンを、3gの2,3−ジヒドロキシブタン
ジオン酸の25mlのポリエチレングリコール400中溶液に
溶解させた。12gの表面活性剤および300gにするのに充
分な量のトリグリセリド類を一緒に融解させた。後者の
混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得
られた混合物を37−38℃の温度において型に注いで、そ
れぞれが30mgの３−［（５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン−２−アミンを含有している100個の坐
薬を製造した。
−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−２−アミンを、3gの2,3−ジヒドロキシブタン
ジオン酸の25mlのポリエチレングリコール400中溶液に
溶解させた。12gの表面活性剤および300gにするのに充
分な量のトリグリセリド類を一緒に融解させた。後者の
混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得
られた混合物を37−38℃の温度において型に注いで、そ
れぞれが30mgの３−［（５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン−２−アミンを含有している100個の坐
薬を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 401/14 ２３３ ２３５ 405/14 ２１１ 409/14 ２１１ 417/14 ２１１ 471/04 １０７ Ａ (72)発明者 ジヨゼフ・ジヤン・ピーター・ハイカンツ ベルギー国ビー−2350−フオセラール・カ レルドルイツラーン ９ (56)参考文献 特開 昭61−10577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−174778（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−149583（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21680（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−151982（ＪＰ，Ａ) 米国特許4219559（ＵＳ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】１種以上の薬学的担体および活性成分とし
ての抗−アレルギー有効量の少なくとも１種の式 式中、 Ｌは水素、C1-6アルキルオキシカルボニルまたはフエニ
ルメトキシカルボニルであり、 A1＝A2−A3＝A4は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ） −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ） −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ） −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する二価の基であり、 ここで該基（ａ）−（ｅ）中の１または２個の水素原子
は互いに独立してハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオ
キシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシにより置換
されていてもよく、 Ｒは水素およびC1-6アルキルからなる群から選択される
一員であり、 R1は水素、C1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、Ar1お
よび１または２個のAr1基で置換されたC1-6アルキルか
らなる群から選択される一員であり、 R2は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、（C1-6
アルキル）−CO−、（C1-6アルキルオキシ）−COおよび
Ar2−C1-6アルキルからなる群から選択される一員であ
り、 ここでAr1は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルチオ、メルカルプト、アミノ、モ
ノーおよびジ（C1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、
C1-6アルキルオキシカルボニルおよびC1-6アルキル−CO
−からなる群から互いに独立して選択される３個までの
置換基で置換されていてもよいフエニル；チエニル；ハ
ロチエニル；フラニル;C1-6アルキル置換されたフラニ
ル；ピリジニル；ピラジニル；任意にC1-6アルキルで置
換されていてもよいチアゾリルおよびイミダゾリルから
なる群から選択される一員であり、そして ここでAr2は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルチオ、メルカルプト、アミノ、モ
ノーおよびジ（C1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、
C1-6アルキルオキシカルボニルおよび（C1-6アルキル）
−COからなる群から互いに独立して選択される３個まで
の置換基で置換されていてもよいフエニルからなる群か
ら選択される一員である］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは可能な立体化学的異性体形を含有してなる、抗−ア
レルギー組成物。 - 【請求項２】A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の
二価の基であり、そしてR1がAr1で置換されたC1-6アル
キルである、特許請求の範囲第１項記載の抗−アレルギ
ー組成物。 - 【請求項３】Ｒが水素であり、R2が水素またはC1-6アル
キルであり、そしてAr1が任意にハロ、ヒドロキシおよ
びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択され
る２個までの置換基で置換されていてもよいフエニル；
ピリジル；イミダゾリル；チエニル；ハロチエニル；フ
ラニル;C1-6アルキル置換されたフラニル；チアゾリル
およびピラジニルである、特許請求の範囲第２項記載の
抗−アレルギー組成物。 - 【請求項４】R1がフラニルメチルまたは（C1-6アルキ
ル）フラニルメチルである、特許請求の範囲第３項記載
の抗−アレルギー組成物。 - 【請求項５】化合物が３−［（５−メチル−２−フラニ
ル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンである、特許請求
の範囲第１項記載の抗−アレルギー組成物。 - 【請求項６】人間以外の温血動物類に、抗−アレルギー
有効量の式 式中、 Ｌは水素、C1-6アルキルオキシカルボニルまたはフエニ
ルメトキシカルボニルであり、 A1＝A2−A3＝A4は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ） −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ） −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ） −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する二価の基であり、 ここで該基（ａ）−（ｅ）中の１または２個の水素原子
は互いに独立してハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオ
キシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシにより置換
されていてもよく、 Ｒは水素およびC1-6アルキルからなる群から選択される
一員であり、 R1は水素、C1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、Ar1お
よび１または２個のAr1基で置換されたC1-6アルキルか
らなる群から選択される一員であり、 R2は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、（C1-6
アルキル）−CO−、（C1-6アルキルオキシ）−COおよび
Ar2−C1-6アルキルからなる群から選択される一員であ
り、 ここでAr1は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルチオ、メルカルプト、アミノ、モ
ノーおよびジ（C1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、
C1-6アルキルオキシカルボニルおよびC1-6アルキル−CO
−からなる群から互いに独立して選択される３個までの
置換基で置換されていてもよいフエニル；チエニル；ハ
ロチエニル；フラニル;C1-6アルキル置換されたフラニ
ル；ピリジニル；ピラジニル；任意にC1-6アルキルで置
換されていてもよいチアゾリルおよびイミダゾリルから
なる群から選択される一員であり、そして ここでAr2は任意にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルチオ、メルカルプト、アミノ、モ
ノーおよびジ（C1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、
C1-6アルキルオキシカルボニルおよび（C1-6アルキル）
−COからなる群から互いに独立して選択される３個まで
の置換基で置換されていてもよいフエニルからなる群か
ら選択される一員である］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは可能な立体化学的異性体形を全身的投与することか
らなる、アレルギー疾病にかかっている人間以外の温血
動物類のアレルギー疾病を治療する方法。 - 【請求項７】A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の
二価の基であり、そしてR1がAr1で置換されたC1-6アル
キルである、特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】Ｒが水素であり、R2が水素またはC1-6アル
キルであり、そしてAr1が任意にハロ、ヒドロキシおよ
びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択され
る２個までの置換基で置換されていてもよいフエニル；
ピリジル；イミダゾリル；チエニル；ハロチエニル；フ
ラニル;C1-6アルキル置換されたフラニル；チアゾリル
およびピラジニルである、特許請求の範囲第７項記載の
方法。 - 【請求項９】R1がフラニルメチルまたは（C1-6アルキ
ル）フラニルメチルである、特許請求の範囲第８項記載
の方法。 - 【請求項１０】化合物が３−［（５−メチル−２−フラ
ニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンである、特許請
求の範囲第５項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82549186A | 1986-02-03 | 1986-02-03 | |
| US825491 | 1986-02-03 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6260917A Division JPH0819126B2 (ja) | 1986-02-03 | 1994-10-03 | Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62215575A JPS62215575A (ja) | 1987-09-22 |
| JPH0794393B2 true JPH0794393B2 (ja) | 1995-10-11 |
Family
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