JP2609464B2

JP2609464B2 - ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2609464B2
Application number: JP63145933A
Authority: JP
Inventors: フランス・エドウアルト・ジヤンセンヌ; ジヨセフ・レオ・ギスラヌス・トレマンス; ガストン・スタニスラス・マルセラ・デイールス
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1987-06-19
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1997-05-14
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: IL86788A; IE881849L; PT87742B; NO167803C; AU1810988A; CA1324133C; DE3874013T2; DK333288A; NZ224928A; AU600144B2; ES2045083T3; HUT48628A; ZA884346B; FI882909A; KR970001158B1; EP0295742A1; DK333288D0; IE61728B1; SU1644717A3; CN1029964C

Description

【発明の詳細な説明】米国特許第4,219,559号において、有用な抗ヒスタミ
ン特性を有する化合物として多くの１−置換されたＮ−
ヘテロシクリル−ピペリジンアミンが記載されている。

更に、有用な抗ヒスタミン及びセロトニン−拮抗特性
（serotonin−antagonistic properties）を有する化合
物として一連のＮ−ヘテロシクリル−４−ピペリジンア
ミンが米国特許第4,556,660号、同第4,634,704号、同第
4,695,569号及び同第4,588,722号に記載されている。

本発明の化合物はこれまで未公開のものであり、そし
て好ましい薬理学的特性を示す。

本発明は式式中、A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
て、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキ
シ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されて
いてもよく；Ｒは水素またはＣ_１〜６アルキルであり； R¹はＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニル、ピラジ
ニル、チアゾリルまたはＣ_１〜６アルキルで随時置換さ
れていてもよいイミダゾリルであり； R²は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキ
ル、Ar³−Ｃ_１〜６アルキルまたは（Ｃ_１〜６アルキ
ル）−COであり；ＬはAr³で随時置換されていてもよいＣ_３〜６アルケ
ニルであるか、或いはＬは式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｏ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−Ｎ−（R⁵）−R⁶ （ｂ−３）、 −Alk−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−R⁷ （ｂ−４）または −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−R⁹ （ｂ−５）の基であり； R³は水素、Ar¹−チオ、Ar³−スルホニル、４−位置に
おいてAr³もしくはＣ_１〜６アルキルで随時置換されて
いてもよい4,5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾ
ル−１−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
６−イル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは
１−ピロリジニルであるか、或いはR¹がＣ_１〜６アルキ
ルで置換されたフラニルであり、そしてA¹＝A²−A³＝A⁴
が式（ａ−１）または（ａ−２）の２価の基である場合
には、R³はまたAr¹、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−
ベンズイミダゾル−１−イルまたは１−（Ｃ_１〜６アル
キル）ピロリルであることができ； R⁴はＣ_１〜６アルキルまたはAr¹であり； R⁵はAr²で随時置換されたＣ_１〜６アルキルであり； R⁶はAr²またはAr²で随時置換されていてもよいＣ
_１〜６アルキルであるか、或いはA¹＝A²−A³＝A⁴が式
（ａ−１）または（ａ−２）の基である場合には、R⁶は
また1H−ベンズイミダソール−２−イルであることがで
き； R⁷はＣ_１〜６アルキル、Ar²−Ｃ_１〜６アルキル、A
r²、アミノ、Ar²−アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１〜６ア
ルキル）アミノ、モノ−及びジ（Ar²−Ｃ_１〜６アルキ
ル）アミノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４
−モルホリニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ
_１〜６アルキルオキシまたはAr¹−Ｃ_１〜６アルキルオ
キシであり；ＺはＯ、NR⁸または直接結合であり；該R⁸は水素また
はAr¹で随時置換されてもよいＣ_１〜６アルキルであ
り； R⁹はAr³であり；各A1kは独立して、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり； Ar¹はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニ
ル、チエニル、ハロチエニル、Ｃ_１〜６アルキル置換さ
れたチエニルまたはフラニルであり、ここで、該置換さ
れたフエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキ
ルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、メルカプト、Ｃ
_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニ
ルＣ_１〜６アルキル、フエニルＣ_１〜６アルキルスルホ
ニル、フエニルスルホニルＣ_１〜６アルキル、アミノ、
モノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルボキシ
ル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル並びにＣ_１〜６
アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選ばれる
１個、２個または３個の置換基で置換されたフエニルで
あり； Ar²はAr¹と同一の意味を有し、そしてまたピリジニ
ル、モノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキルオキシ）ピリジニ
ルまたはＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニルである
ことができ； Ar³はAr²と同一の意味を有し、そしてまたピラジニ
ル、１−（Ｃ_１〜６アルキル）ピロリル、チアゾリルま
たはＣ_１〜６アルキルで随時置換されていてもよいイミ
ダゾリルであり；条件として、Ｌが式（ｂ−４）の基である場合には、
A¹＝A²−A³＝A⁴は式（ａ−１）または（ａ−２）の基で
あるものとする、を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型に関する。

上記の定義に用いた如きハロなる用語は一般にフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；「Ｃ_１〜６アル
キル」なる用語は炭素原子_１〜６個を有する直鎖状及び
分岐鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１
−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等が含まれることを意味し；
「Ｃ_３〜６シクロアルキル」なる用語は一般にシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキ
シルであり；「Ｃ_３〜６アルケニル」なる用語は１個の
二重結合を含み且つ炭素原子_３〜６個を有する直鎖状及
び分岐鎖状炭化水素基、例えば３−プロペニル、２−ブ
テニル等が含まれることを意味し、Ｃ_３〜６アルケニル
がヘテロ原子において置換される場合には、該ヘテロ原
子に結合したＣ_３〜６アルケニルの炭素原子は好ましく
は飽和されている。

また式（Ｉ）の化合物は水和型または溶媒和型で存在
することができ、該型は本発明の範囲内に含まれるもの
とする。

式（Ｉ）の化合物の中で興味ある亜群は、A¹＝A²−A³
＝A⁴が式（ａ−１）を有する２価の基である式（Ｉ）の
化合物からなる。式（Ｉ）の化合物の中で他の興味ある
亜群は、A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−２）〜（ａ−５）を
有する２価の基である式（Ｉ）の化合物からなり、式
（ａ−２）の基が最も好ましい亜群である。

本発明の範囲内で好ましい化合物は、Ｒが水素であ
り、そしてR²が水素またはＣ_１〜６アルキルである式
（Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は、Ｌがフエニ
ルまたは置換されたフエニルで随時置換されていてもよ
いＣ_３〜６アルケニルであるか、或いはＬが式（ｂ−
１）、（ｂ−２）、（ｂ−４）または（ｂ−５）の基で
ある、但し、R³は上に定義したとおりであり、R⁴はＣ
_１〜６アルキル、フエニルまたは置換されたフエニルで
あり、R⁷はフエニル、置換されたフエニルまたはフエニ
ルもしくは置換されたフエニルで随時置換されていても
よいＣ_１〜６アルキルであり、R⁸は水素またはＣ_１〜６
アルキルであり、そしてR⁹はフエニル、置換されたフエ
ニルまたはナフタレニルである、式（Ｉ）の好ましい化
合物である。

本発明の範囲内で更に殊に好ましい化合物は、Ｌが式
（ｂ−１）または（ｂ−２）の基である、但し、R³は水
素、フエニルスルホニル、その４−位置においてＣ
_１〜４アルキルで随時置換されていてもよい4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−1H−テトラゾル−１−イル、2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−イル、４−モ
ルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニ
ル、或いはR¹がＣ_１〜６で置換されたフラニルであり、
そしてA¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または（ａ−２）
の２価の基である場合、R³はまた2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル、チエニル、
フラニル、フエニルまたは置換されたフエニルであるこ
とができる式（Ｉ）の殊に好ましい化合物である。

本発明の範囲内で特に好ましい化合物は、A¹＝A²−A³
＝A⁴が式（ａ−１）または（ａ−２）の２価の基であ
り、そしてＬが式（ｂ−１）の基である、但し、R³は水
素或いはハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオ
キシまたはヒドロキシで随時置換されていてもよいフエ
ニルである式（Ｉ）の更に殊に好ましい化合物である。

式（Ｉ）の化合物の特定の亜群はR¹がＣ_１〜６アルキ
ルで置換されたフラニルである式（Ｉ）の化合物、好ま
しい、殊に好ましい、更に殊に好ましいまた特に好まし
い化合物からなる。

式（Ｉ）の化合物の更に特定の亜群は、−Alk−R¹が
Ｃ_１〜４アルキル−５−Ｃ_１〜４アルキル−２−フラニ
ル、Ｃ_１〜４−アルキル−４−Ｃ_１〜４−アルキル−２
−フラニル、Ｃ_１〜４アルキル−３−Ｃ_１〜４アルキル
−２−フラニル、Ｃ_１〜４−アルキル−２−Ｃ_１〜４ア
ルキル−３−フラニル、Ｃ_１〜４−アルキル−４−Ｃ
_１〜４−アルキル−３−フラニルまたはＣ_１〜４アルキ
ル−５−Ｃ_１〜４−アルキル−３−フラニルである式
（Ｉ）の化合物、好ましい、殊に好ましい、更に殊に好
ましいまた特に好ましい化合物からなる。

本発明の範囲内で最も好ましい化合物は３−［（５−
メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
ン−２−アミン、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及
びその立体化学的異性体よりなる群から選ばれる。

式（Ｉ）の化合物並びにその前駆物質及び中間体の構
造的表示を簡単にするために、以下に基を記号Ｄによつて表わす。

式（Ｉ）の化合物は一般に式（II）のピペリジンを式
（III）の試薬でＮ−アルキル化することによつて製造
される。

式（III）及び以下の多くの中間体において、Ｗ及びW
¹は適当な離脱性基、例えばハロ、好ましくはクロロ、
ブロモまたはヨード、或いはスルホニルオキシ基、例え
ばメチルスルホニルオキシまたは４−メチルフエニルス
ルホニルオキシを表わし、一方、またＷはＣ_１〜６アル
キルオキシ及びＣ_１〜６アルキルチオであることもでき
る。

上記のＮ−アルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼン等；アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、
例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン等；有極性の非プロトン性溶媒、例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチル
アセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジン、
等中で有利に行われる。反応過程中に遊離する酸を採り
入れるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アミド
または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド等、或いは有機塩基、例えば第三アミン、例え
ばN,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリンの添
加を利用することができる。ある場合には、アイオダイ
ド塩、好ましくは金属アイオダイドの添加が適当であ
る。いくぶん昇温が反応速度を高めることができる。

Ｌが式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）または
（ｂ−４）の基、該基ＬをL¹Hによつて表わす、である
式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ）によつて表
わす、はまた式（II）と式L¹＝Ｏ（IV）の適当なケトン
またはアルデヒドとの還元的Ｎ−アルキル化反応によつ
て製造することができ、該L¹＝Ｏは２個の対の水素原子
が＝Ｏによつて置換されるL¹H²の中間体であり、そして
L¹＝はR³−Ｃ_１〜６アルキリデン、R⁴−Ｏ−Ｃ_１〜６ア
ルキリデン、R⁶R⁵−Ｎ−Ｃ_１〜６アルキリデン及びR⁷−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ_１〜６アルキリデンからなる対の２
価の基である。

該還元的Ｎ−アルキル化反応を、当該分野において公
知の接触的水素添加法に従つて、適当な反応に不活性な
有機溶媒中の反応体の混合物を接触的に水素添加して有
利に行うことができる。反応混合物を撹拌し、そして／
または加熱して反応速度を高める。適当な溶媒は、例え
ば；低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等；環式エーテル、例えば1,4−
ジオキサン等；ハロゲン化された炭化水素、例えばトリ
クロロメタン等;N,N−ジメチルホルムアミド；ジメチル
スルホキシド等；或いはかかる溶媒の２種またはそれ以
上の混合物である。「当該分野において公知の触媒的水
素添加法」なる用語は、反応を水素雰囲気下で且つ適当
な触媒、例えば木炭に担持させたパラジウム、木炭に担
持させた白金等の存在下において行うことを意味する。
反応体及び反応生成物におけるある官能基の望ましくな
いそれ以上の水素添加を防止するために、反応混合物に
適当な接触毒、例えばチオフエン等を加えることが有利
である。

Ｌが式（ｂ−２）の基、但し、R⁴はAr¹であり、該R⁴
をR^4-aによつて表わす、である式（Ｉ）の化合物、該化
合物を式（Ｉ−ｂ）によつて表わす、はまた式（Ｖ）の
中間体を式（VI）の試薬でＯ−アルキル化して製造する
こともできる。

また式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（VII）の中間体を式
（VIII）の試薬でＯ−アルキル化して製造することがで
きる。

式（VI）と（Ｖ）及び（VIII）と（VII）とのＯ−ア
ルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ン；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−
ペンタノン；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′
−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン；及び有極性
の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド;N,N−ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシ
ド；ニトロベンゼン;1−メチル−２−ピロリジノン；等
中にて、好ましくはいくぶん昇温下で反応体を撹拌する
ことによつて行うことができる。反応過程中に遊離する
酸を採り入れるために、適当な塩基、例えばアルカリ金
属炭酸塩または重炭素塩、水素化ナトリウム或いは有機
塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンまたはＮ−
（１−メチルエチル）−２−プロパンアミノの添加を利
用することができる。

式（Ｉ）、但し、Ｌは式（ｂ−４）の基であり、ここ
で、ＺはNR⁸またはＯであり、該ＺをZ¹で表わし、そし
てR⁷はアミノ、Ar²−アミノ、Ｃ_１〜６アルキル−アミ
ノまたはAr²−アルキル−アミノであり、該R⁷をR^7-aで
表わす、の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｃ−１）によつ
て表わす、は式（Ｘ）のイソシアネートを式（IX）の試
薬と反応させて製造することができる。

式（Ｉ）、但し、Ｌは式（ｂ−４）の基であり、ここ
で、ＺはNHであり、そしてR⁷はAr²またはAr²で随時置換
されていてもよいＣ_１〜６アルキル以外のものであり、
該R⁷をR^7-bによつて表わす、の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｃ−２）によつてわす、は式（XI）のイソシアネ
ートを式（XII）の試薬と反応させて製造することがで
きる。

式（Ｘ）と（IX）または（XII）と（XI）との反応は
一般に適当な反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、例
えばテトラヒドロフラン等中で行われる。反応速度を高
めるために、昇温が適当である。

式（Ｉ）、但し、Ｌは式（ｂ−４）の基であり、ここ
で、R⁷はAr²またはAr²で随時置換されていてもよいＣ
_１〜６アルキルであり、そしてＺはNR⁸またはＯであ
り、該R⁷はR^7-cによつて表わす、の化合物、該化合物を
（Ｉ−ｃ−３）によつて表わす、は式（XIII）の試薬ま
たはその官能性誘導体を式（IX）の中間体と反応させて
製造することができる。

一般に式（XIII）と（IX）との反応は当該分野におい
てエステル化反応またはアミノ化反応法に従つて行うこ
とができる。例えばカルボン酸を反応性誘導体、例えば
無水物またはカルボン酸ハライドに転化し、次にこのも
のを（IX）と反応させるか；或いは（XIII）及び（IX）
をアミドまたはエステルを生成し得る適当な試薬、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド等と反応させることが
できる。該反応は適当な溶媒、例えばエーテル、例えば
テトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素、例え
ばシクロロメタン、トリクロロメタンまたは有極性の非
プロトン性溶媒中で有利に行われる、塩基、例えばN,N
−ジエチルエタンアミンの添加が適当である。

式（Ｉ）、但し、Ｌは式L²−Ｃ_２〜６アルカンジイル
であり、該L²はAr¹−チオ、Ar³−スルホニル、Ar²、Ｃ
_１〜６アルキルカルボニル、Ar²−Ｃ_１〜６アルキルカ
ルボニル、Ar²カルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカ
ルボニル、Ar¹−Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルま
たはＣ_３〜６シクロアルキルオキシカルボニルである、
の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｄ）によつて表わす、は
式（XIV）の適当なアルケニレンを式（II）のピペリジ
ンと反応させて製造することができる。

Ｌが式（ｂ−５）の基である式（Ｉ）の化合物、該化
合物を式（Ｉ−ｅ）によつて表わす、は式（XV）の試薬
を式（II）のピペリジンと反応させて製造することがで
きる。

式（XIV）と（II）及び（XV）と（II）との反応を適
当な溶媒、例えばアルカノン、例えば２−プロパノン、
４−メチル−２−ペンタノン、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,1′−オキシビスエタン、アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノール、
有極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の溶媒中で反
応体を撹拌し、そして必要に応じて、加熱することによ
つて行うことができる。

またＬがメチルである特別な化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｆ）によつて表わす、は式Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（XVI）の中間体を適当な反応に不活
性な有機溶媒、例えば低級アルカノール中にて適当な還
元剤、例えばリチウムテトラヒドロアルミネートで還元
して製造することもできる。

また式（Ｉ）の化合物は式（XVII）の中間体を式（XV
III）の適当な試薬でＮ−アルキル化して製造すること
もできる。

該Ｎ−アルキル化は式（III）及び（II）から出発し
て（Ｉ）を製造するために上に述べた方法に従つて有利
に行われる。

別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（XX）のイソチ
オシアネートを式（XXI）のジアミンと縮合させてその
場で生成させ得る式（XIX）の適当なチオウレアの環形
成脱硫化反応によつて製造することができる。

該環形成脱硫化反応は、適当な反応に不活性な有機溶
媒、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等中にて、式（XIX）を適当
なアルキルハライド、好ましくはヨードメタンと反応さ
せて行うことができる。また、環形成脱硫化反応は、当
該分野において公知の方法に従つて、式（XIX）を適当
な溶媒中にて適当な金属酸化物または塩と反応させるこ
とによつて行うことができる。例えば式（Ｉ）の化合物
は（XIX）を適当なHg（II）もしくはPb（II）酸化物ま
たは塩、例えばHgO、HgCl₂、Hg（OAc）_２、PbOまたはPb
（OAc）_２と反応させて容易に製造することができる。
ある場合には、反応混合物を少量の硫黄で補足すること
が適当である。しかし、環形成脱硫化剤としてメタンジ
イミン、特にN,N′−メタンテトラビス［シクロヘキサ
ンアミン］を用いることできる。

或いは、式（Ｉ）の化合物は式（XXII）のピペリジン
誘導体を式（XXIII）のベンズイミダゾール誘導体と反
応させて製造することができる。

式（XXII）及び（XXIII）において、Q¹及びQ²は（XXI
I）と（XXIII）との反応中に−NR²−部分がピペリジン
及びベンズイミダゾール部分を結合して生ずるように選
ばれる。例えばQ¹は基−NHR²であり、そしてQ²は基−Ｗ
であることができるか、または逆に、Q¹は基−W¹であ
り、そしてQ²は基−NHR²であることができる。

式（XXII−ａ）と（XXIII−ａ）及び（XXII−ｂ）と
（XXIII−ｂ）との反応は不活性有機溶媒、例えば芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチ
ルベンゼン；低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、１−ブタノール、例えば２−プロパノン、４
−メチル−２−ペンタノン；エーテル、例えば1,4−ジ
オキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ラン;N,N−ジメチルホルムアミド;N,N−ジメチルアセト
アミド；ニトロベンゼン；ジメチルスルホキシド;1−メ
チル−２−ピロリジノン；等中で有利に行われる。反応
過程中に遊離する酸を採り入れるために、適当な塩基、
例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、水素化ナ
トリウム或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタン
アミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミンの添加を利用することができる。ある場合には、
アイオダイド塩、好ましくはアルカリ金属アイオタイド
の添加が適当である。いくぶん昇温により反応速度を高
めることができる。あるいはQ¹はオキソ基であり、そし
てQ²は基−NHR²であることができる。

式（XX−ｃ）と（XXIII−ｂ）との反応は適当な反応
に不活性な有機溶媒中にて反応体を好ましくはいくぶん
昇温下で適当な還元剤と共に撹拌することによつて有利
に行われる。好ましくは式（XXII−ｃ）のピペリジンを
まず式（XXIII）−ｂのベンズアミダゾールアミンと反
応させてエナミンを生成させ、このものを随時単離し、
そして更に精製し、次に該エナミンを還元反応に付す。
適当な溶媒は例えば水；低級アルカノール、例えばメタ
ノール、エタノール、２−プロパノール；環式エーテ
ル、例えば1,4−ジオキサン；ハロゲン化された炭化水
素、例えばトリクロロメタン;N,N−ジメチルホルムアミ
ド;N,N−ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド
等；またはかかる溶媒の混合物である。適当な還元剤は
例えば金属水素化物または複合金属水素化物、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム；
或いは水素であり、飲ましくは水素を適当な触媒、例え
ば木炭に担持させたパラジウム、木炭に担持させた白金
等の存在下において用いる。反応体及び反応生成物にお
ける官能基の望ましくないそれ以上の水素添加を防止す
るために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフエ
ン等を加えることが有利である。

また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能
基転換法に従つて相互に転化することができる。かかる
方法のある例を以下に述べる。

式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基（複数）の水素原子
を当分野において公知の方法に従つて、例えばＮ−アル
キル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化等によつ
て置換するとができる。例えばアルキルカルボニル、ア
リールカルボニル等の基を出発アミンと適当なカルボン
酸またはその誘導体、例えば酸ハライド、酸無水物との
反応によつて導入することができる。

上記及び以下の方法において、反応生成物を反応混合
物から単離することができ、そして必要に応じて、当該
分野において一般に公知の方法に従つて更に精製するこ
とができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って該化合物
は適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リ
ン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒ
ドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキ
ソプロピオン酸、シユウ酸、プロパンジオン（propaned
ioic）酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタ
ンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−
ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
アミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸等の酸で処理して、その治療的に活
性な無毒性の酸付加塩型に転化することができる。逆に
塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化することが
できる。

上記の製法におけるある中間体及び出発物質は公知の
化合物であるが、しかるに他のものは新規なものであ
る。これらの化合物は公知のまたは同様な化合物を製造
する当該分野において公知の方法に従って製造すること
ができる。かかる中間体を製造するある方法を以下に更
に詳細に述べる。

式（II）の中間体は例えば米国特許第4,219,559号、
同第4,556,660号及び同第4,588,722号に記載された如き
公知の方法に従って製造することができ、該特許を本明
細書に参照として加える。

例えば（XIX）から出発して式（Ｉ）を製造するため
に上に述べた方法と同様にして式（XXIV）の中間体を環
形成脱硫化し、次にかくして得られる式（XXV）の中間
体における保護基Ｐを除去する。

式（XXIV）及び（XXV）において、Ｐは水素添加また
は加水分解によって容易に除去される保護基、例えばフ
エニルメチル、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、ア
リール−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル等の基を表
わす。

また式（II）の中間体は、式（XXII）及び（XXIII）
から出発して式（Ｉ）を製造するために上に述べた方法
と同様にして、式（XXVI）のピペリジン誘導体を式（XX
III）のベンズイミダゾール誘導体と反応させ、次にか
くして得られる式（XXV）の中間体における保護基Ｐを
除去することによって製造することができる。

式（Ｖ）、（VII）、（IX）及び（XI）の中間体は例
えば米国特許第4,556,660号に記載された如き当該分野
において公知の方法に従って、式（II）及び（III）か
ら出発して式（Ｉ）を製造するために上に述べた同様な
Ｎ−アルキル化法によって式（II）の中間体を適当な試
薬でＮ−アルキル化することによって有利に製造するこ
とができる。

式（Ｉ）から本発明の化合物はその構造式中に不斉炭
素原子をもち得ることが明白である。このキラル（chir
al）中心はＲ−またはＳ−立体配置で存在することがで
き、、このＲ−及びＳ−表示法はカーン（R.S.Cahn）、
インゴルド（C.Ingold）及びプレロツグ（V.Prelog）に
よって、アンゲバンテ・ヘミイー；インターナショナル
・エデイション・イン・イングリッシュ（Angew.Chem.,
Int.Ed.Engl.）、５、385、511（1966）に記載された規
則と一致している。

更に、ＬがAr³で随時置換されていてもよい本発明の
化合物はＥ−及びＺ−型で存在することができ、このＥ
−及びＺ−表示法はジヤーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.）、35、2849−5867（197
9）に記載された規則と一致している。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオマーは物理的分離法、例えば分別結晶及びク
ロマトグラフイ的方法、例えば向流分配によって分離す
ることができ、エナンチオマーは光学的活性酸によるそ
のジアステレオマー塩の分別結晶によって相互に分離す
ることができる。

また純粋な立体化学的異性体型を、反応が立体特異的
に起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体
化学的異性体型から誘導することができる。

シス及びトランスジアステレオマー性ラセミ体を当該
分野に精通させる者にとっては公知の方法を適用して、
その光学的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）及びトランス（−）に更に分割し得ることは明白
である。

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明
の範囲内に包含されるものとする。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加
塩及び可能な立体化学的異性体型は有用な薬理学的特性
を有している。更に詳細には、本化合物は抗ヒスタミン
剤として活性であり、該活性は「化合物48/80−誘発さ
れた致死からラットの保護」−試薬、「モルモットにお
けるヒスタミン拮抗」−試験並びにArchives Internati
onales de Pharmacodynamie et de Therapie（Arch.In
t.Pharmacodyn.Ther.）、251、39−51（1981）に記載さ
れた「イヌにおける蛔虫アレルギー試験」−試験におい
て得られた結果によって明白である。その抗ヒスタミン
特性は別として、本化合物のあるものはまたセロトニン
−拮抗活性を示す。

更に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩及びその可能な立体化学的異性体型はその好まし
い薬理学的特性のために殊に魅力的である。殊に、ある
化合物はその抗ヒスタミン効果がほとんど即座に存在す
るように速かな開始を示す。

その抗ヒスタミン特性にかんがみて、式（Ｉ）の化合
物及びその酸付加塩はアレルギー疾患、例えばアレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性ジン麻疹、アレル
ギー性喘息等の処置に極めて有用である。

その有用な薬理学的特性にかんがみて、本化合物を投
与目的に対して種々な製薬学的形態に調製物化すること
ができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、
活性成分として塩基または酸化付加塩型における特定の
化合物の有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混
合物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の
形態に応じて、広く種々な形態をとることができる。こ
れらの製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮
投与、また非経腸注射に適する一体となった投与形態が
望ましい。例えば経口投与形態における組成物を製造す
る際に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製
物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場
合には水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体の担体、
例えば澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊
剤等を用いることができる。投与の容易さのために、錠
剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であ
り、この場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白
である。非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なく
とも大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助ける
ために他の成分を含ませることができる。例えば注射溶
液は塩水溶液、グリコース溶液または塩水及びグリコー
ス溶液の混合物からなる担体によって製造することがで
きる。また注射可能な懸濁液を製造することができ、こ
の場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができ
る。経皮投与に適する組成物においては、担体は随時少
割合におけるあらゆる種類の適当な添加物と配合した浸
透増加剤及び／または適当な潤滑剤からなっていてもよ
く、この添加物は皮膚に顕著な有害作用をもたらさぬも
のである。該添加物は皮膚への投与を促進させることが
でき、そして／または所望の組成物の製造を助成するこ
とができる。これらの組成物は種々な方法において、例
えば経皮貼剤、点滴、軟膏として投与することもでき
る。対応する塩基型よりもその水に対する溶解性が増加
するために、式（Ｉ）の酸付加塩が水性組成物を製造す
る際に明白により適している。

投与の容易さ及び投与の均一性のために、投与単位形
態において上記の製薬学的組成物を調製物化することが
特に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態と
は一体となった投薬量として適する物理的に分離した単
位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物とし
て所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分の
あらかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形
態の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含
む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包み、ウエハース、注
射容液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、
及びその分けた倍量である。

また本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に
許容し得る酸付加塩の抗アレルギー的有効量を投与する
ことからなる該アレルギー性疾患にかかった哺乳動物の
処置方法に関する。

定温動物におけるアレルギー疾患の処置に精通せる者
には後記の試験結果から有効量を容易に決定することが
できる。一般に、有効量は0.001mg/kg〜100mg/kg体重、
更に好ましくは0.01mg/kg〜1mg/kg体重てあると考えら
れる。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。実施例において
特記せぬ限り、全ての重量部である。

A.中間体の製造実施例１ａ）４−メチル−２−フランカルボキシアルデヒド1
2.9部、ヒドロキシルアミン塩酸塩9.1部、ピリジン11.9
部及びメタノール160部の混合物を室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣をエーテルに採り入れ
た。全体を濃塩酸で酸性にし、生成物を1,1′−オキシ
ビスエタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させ、残渣として４−メチル−２−フラン
カルボキシアルデヒド、オキシム14部（95.6％）を得た
（中間体１）。

ｂ）４−メチル−２−フランカルボキシアルデヒド、
オキシム14部、メタノール400部及び塩化水素で飽和し
た２−プロピル40部の混合物を木炭に担持させた10％パ
ラジウム触媒４部と共に常圧及び室温で水素添加した。
計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、瀘液を30℃
で蒸発させた。残渣を水に採り入れ、炭酸カリウムで飽
和した。生成物を1,1′−オキシビスエタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
アンモニアで飽和したメタノールの混合物（95:5容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、
残渣として４−メチル−２−フランメタンアミン８部
（64.2％）を得た（中間体２）。

ｃ）２−クロロ−３−ニトロピリジン10.4部、４−メ
チル−２−フランメタンアミン８部、炭酸水素ナトリウ
ム7.6部及びエタノール120部の混合物を還流温度で一夜
撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採り入れ
た。生成物を1,1′−オキシビスエタンで抽出した。抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを用いてカ
ラムクロマトグラフイーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣としてＮ−
［（４−メチル−２−フラニル）メチル］−３−ニトロ
−２−ピリジンアミン14.9部（91.2％）を得た。

ｄ）Ｎ−［（４−メチル−２−フラニル）メチル］−
３−ニトロ−２−ピリジンアミン14.9部、メタノール中
の４％チオフエン溶液２部及びメタノール320部の混合
物を木炭に担持させた５％白金触媒２部と共に常圧及び
室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣としてN²［（４−メチ
ル−２−フラニル）メチル］−2,3−ピリジンアミン14.
2部（100％）を得た（中間体４）。

同様の方法において、また次のものを製造した： N¹−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−1,2
−ベンゼンジアミン、残渣として（中間体５）； N²−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−2,3
−ピリジンジアミン、残渣として（中間体６）； N²−［（２−メチル−３−フラニル）メチル］−2,3
−ピリジンジアミン、残渣として（中間体７）； N²−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−2,3
−ピリジンジアミン、残渣として（中間体８）； N⁴−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−3,4
−ピリジンジアミン、残渣として（中間体９）； N²−［（３−メチル−２−フラニル）メチル］−2,3
−ピリジンジアミン、残渣として（中間体10）； N³−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−3,4
−ピリジンジアミン、残渣として（中間体11）；及びN²−［［５−（１−メチルエチル）−２−フラニ
ル］メチル］−2,3−ピリジンジアミン、残渣として
（中間体12）。

実施例２ａ）４−イソチオシアネート−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル68.5部、N²−［（５−エチル−２−フラニ
ル）メチル］−2,3−ピリジンジアミン58.0部及びテト
ラヒドロフラン450部の混合物を還流温度で一夜撹拌し
た。蒸発後、残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びエタノールの混合物（97:3容量比）を
用いてカラムクロマトグラフイーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を1,1′−オキシビスエタン中で撹拌した。生成物を濾
別し、乾燥し、４−［［［［２−［［（５−エチル−２
−フラニル）メチル］アミン］−３−ピリジニル］アミ
ノ］チオキソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル50部（44.4％）を得た（中間体13）。

ｂ）４−［［［［２−［［（５−エチル−２−フラニ
ル）メチル］アミン］−３−ピリジニル］アミノ］チオ
キソメチル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル50部、酸化水銀（II）32.4部及びエタノール480部の
混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合物をケイ
ソウ土で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を1,1′−オ
キシビスエタン中で撹拌した。結晶した生成物を濾別
し、乾燥し、４−［［３−［［（５−エチル−２−フラ
ニル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−
２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル
38部（83.1部）を得た；融点111.1℃（中間体14）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル半水和物；融点150.1℃（中
間体15）；４−［［３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として
（中間体16）；４−［［３−［（２−メチル−２−フラニル）メチル］
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボキン酸エチル；融点153.7
℃；（中間体17）；４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］
−1H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点155.2℃
（中間体18）；４−［［３−［（３−メチル−２−フラニル）メチル］
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として
（中間体19）；４−［［３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体20）；４−［［３−［［５−（１−メチルエチル）−−２−フ
ラニル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン
−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル、残渣として（中間体21）；及び４−［［３−［（４−メチル−２−フラニル）メチル］
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として
（中間体22）。

実施例３水素化ナトリウムの50％分散体4.6部及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド450部の撹拌された混合物に窒素雰囲気
下で４−（1H−ベンズイミダゾル−２−イルアミノ）−
１−ピペリジンカルボン酸エチル57,6部を一部づつ加え
た。添加終了後、撹拌を室温で30分間続けた。冷却しな
がら、３−（クロロメチル）−２−メチルフラン27.0部
を滴下した。添加終了後、撹拌を１時間続けた。混合物
に水を滴下し、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を1,1′−オキシビスエタン中で撹拌した。固
体生成物を濾別し、シリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（95:5容量比）を
用いてカラムクロマトグラフイーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を1,1′−オキシビスエタン中で撹拌した。生成物を濾
別し、乾燥し、４−［［１−［（２−メチル−３−フラ
ニル）メチル］−1H−ベンゾイミダゾル−２−イル］ア
ミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル37.5部（19.0
％）を得た。；融点150.4℃（中間体23）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−［［１−（４−チアゾリルメチル）−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル；融点156.2℃（中間体24）；実施例４４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチ
ル］−1H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イル］
アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル20.5部、水
酸化カリウム40部及び２−プロパノール240部の混合物
を還流温度で一夜撹拌した。蒸発後、残渣を水に採り入
れ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノン
から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、１−［（５
−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−ア
ミン15部（88％）を得た；融点185.6℃（中間体25）。

同様の方法において、また次のものを製造した：１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペラジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミン、残渣として（中間体26）；Ｎ−（４−ピペラジニル）−１−（４−チアゾリルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン二臭化水素酸
塩−水和物、融点223.5℃（中間体27）；３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン、融点120℃（中間体28）；３−［（２−メチル−３−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン、融点165℃（中間体29）；３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン、融点106℃（中間体30）；１−［（２−メチル−３−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミン、融点168℃（中間体31）；３−［（３−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン、融点160℃（中間体32）；３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリ
ジン−２−アミン半水和物、融点146℃（中間体33）；３−［［５−（１−メチルエチル）−２−フラニル］メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩、融点235℃（中
間体34）；及び３−［（４−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン、融点143℃（中間体35）；実施例５ａ）２−クロロアセトニトリル２部、１−［（５−メ
チル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン８部、炭酸ナ
トリウム3.1部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の混
合物を撹拌し、そして45℃に一夜撹拌した。反応混合物
を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣アセトニ
トリル及び2,2′−オキシビスプロパンの混合物から結
晶させ、４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）
メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジンアセトニトリル7.3部（80.4％）を得
た；融点177.3℃（中間体36）。

ｂ）４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−
１−ピペリジンアセトニトリル６部及びアンモニアで飽
和したメタノール200部の混合物をラネーニッケル触媒
２部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素
を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣と
してＮ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミン６部を得た（中間体
37）。

B.目的化合物の製造実施例６１−（２−ブロモエチル）４−エチル−1,4−ジヒド
ロ−5H−テトラゾル−５−オン3.32部、１−［（５−メ
チル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン4.65部、炭酸
ナトリウム1.6部及びN,N−ジメチルアセトアミド45部の
混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、
生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（96:4容量比）を用いて濾過によって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をメタノール中でシユウ酸塩に変えた。この塩
を濾別し、乾燥し、１−エチル−1,4−ジヒドロ−４−
［２−［４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）
メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジニル］エチル］−5H−テトラゾル−５−
オンシユウ酸塩（1:2）5.2部を得た；融点190.5℃（化
合物22）。

実施例７ 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−メタノ
ールメタンスルホネート（エステル）3.9部、３−
［（５−メチル−２−フラニルメチル］−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２
−アミン7.4部、炭酸ナトリウム5.3部及びN,N−ジメチ
ルアセトアミド90部の混合物を80℃で一夜撹拌した。混
合物を水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（96:4容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集して、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノ
ール中でシュウ酸塩に変えた。この塩を濾別し、乾燥
し、Ｎ−［１−［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］−３−
［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−3H−イミダ
ゾ［4.5−ｂ］ピリジン−２−アミンシュウ酸塩（1:
2）;2.2部（23％）を得た；融点222.3℃（化合物14）。

実施例８１−クロロ−２−エトキシエタン1.2部、３−［（２
−メチル−３−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−ア
ミン3.1部、炭酸ナトリウム1.6部及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド45部の混合物を70℃で一夜撹拌した。反応混
合物を水50部に注いだ。石油エーデルを加え、撹拌した
後結晶した生成物を濾別し、水及び石油エーテルで洗浄
し、1,1′−オキソビスエタン中で撹拌した。生成物を
濾別し、室温で乾燥し、Ｎ−［１−［（２−エトキシエ
チル）−４−ピペリジニル］−３−［（２−メチル−３
−フラニル）メチル］−3H−イミダゾ［4.5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン二水和物1.6部（38.1％）を得た；融
点84.5℃（化合物32）。

実施例９３−ブロモ−１−プロペン1.82部、３−［（５−メチ
ル−３−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−3H−イミダゾ（［4.5−ｂ］ピリジン−２−アミ
ンシュウ酸塩（2:1）7.4部、炭酸水素ナトリウム4.2部
及びエタノール120部の混合物を一夜還流温度で撹拌し
た。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水
に採り入れ、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（95:5容量比）を用いてカラムクロマトグラ
フイーによって精製した。純粋なフラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノン及びメ
タノールの混合物中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
に変えた。この塩を濾別し、乾燥し、３−［（５−メチ
ル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−［１−（２−プロペ
ニル）−４−ピペリジニル］−3H−イミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（1:2）を得た；融点172.7℃（化合物５）。

実施例 10 ポリ（オキシメチレン）２部、３−［（５−メチル−
３−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン4.5部、
メタノール中の４％チオフェン溶液１部及びメタノール
120部の混合物を常圧及び50℃で木炭に担持させた５％
白金触媒２部と共に水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒をケイソウ土上で濾別し、濾液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（96:4容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニ
トリルから結晶させ、３−［（５−メチル−２−フラニ
ル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−3H−イミダゾ［4.5−ｂ］ピリジン−２−アミンを得
た；融点131.0℃（化合物１）。

実施例 11 テトラヒドロフラン中のアセトアルデヒド溶液５部、
３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−２−アミン3.1部、テトラヒドロフラン4.5部、メ
タノール中の４％チオフェン溶液１部及びメタノール20
0部の混合物を常圧及び室温で木炭に担持させた10％パ
ラジウム１部と共に水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をエタ
ノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に変えた。
この塩を濾別し、乾燥し、Ｎ−（１−エチル−４−ピペ
リジニル）−３−［（５−メチル−２−フラニル）メチ
ル］−3H−イミダゾ［4.5−ｂ］ピリジン−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）2.2部（38.5％）
を得た；融点205.4℃（化合物４）。

実施例 12 ３−ブテン−２−オン1.1部、３−［（５−メチル−
２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミン4.7部及
びエタノール120部の混合物を還流温度で３時間撹拌し
た。蒸発させた後、残渣をシリカゲル上で溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（96:4容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をメタノール中でシュウ酸塩に変えた。この塩
を濾別し、100℃で真空下にて一夜乾燥した。４−［４
−［［３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−
3H−イミダゾ［4.5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジニル］−２−ブタノンシユウ酸塩
（1:2）1.8部（21.3％）を得た；融点164.1℃（化合物4
1）。

実施例13 ２−（フェノキシメチル）オキシラン4.5部、１−
［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−
ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン4.
65部及びメタノール120部の混合物を室温で一夜撹拌し
た。沈殿した生物を濾別し、乾燥し、４−［［１−
［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−1H−ベンズ
イミダゾル−２−イル］アミノ］α−（フェノキシメチ
ル）−１−ピペリジンエタノール3.1部（44.8％）を得
た；融点164.8℃（化合物25）。

実施例 14 イソシアナトメタン0.7部、Ｎ−１−（２−アミノエ
チル）−４−ピペリジニル］−１−［（５−メチル−２
−フラニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミン2.5部及びテトラヒドロフラン135部の混合物を室温
で３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、
Ｎ−メチル−Ｎ′−［２−［４−［［１−［（５−メチ
ル−２−フラニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］ウレ
ア1.2部（41.1％）を得た；融点200.1℃（化合物40）。

実施例 15 Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン11.5部、及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド144部の撹拌された混合物に50％水素化ナト
リウム分散体５部を加えた。室温で１時間撹拌した後、
かくして得られた混合物にN,N′−ジメチルホルムアミ
ド中の２−（クロロメチル）ピラジン12.8部の溶液を滴
下した。添加終了後、撹拌を50℃で２時間続けた。

反応混合物を水に注ぎ、生成物をトリクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（96:4容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニ
トリルから結晶させた。この生成物を濾別し、乾燥し、
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−（２−ピ
ラジニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
1.5部（9.3％）を得た。；融点169.3℃（化合物69）。

第１表に示した全ての化合物が実施例６〜15に述べた
如き同様な製造方法で得られ、実際の製造方法はコラム
２に示した。

C.薬理学的実施例本発明による組成物において活性成分として使用し得
る式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン特性を次の試
験方法によって立証することができる。

実施例 16 化合物48/80−誘発された致死率からラットの保護化合物48/80、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエ
タンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られ
るオリゴマーの混合物は効力のあるヒスタミン遊離剤と
して記載されている［Int.Arch.Allergy.13、336（195
8）］。化合物48/80−誘発された致死循環性ショックか
らの保護が試験化合物の抗ヒスタミン活性を定量的に評
価する簡単な方法である。体重240〜260gの同系支配の
ウイスター（Wister）種の雄ラットを実験に用いた。一
夜断食させた後、ラットを調節された実験室（温度＝21
±１℃、相対湿度＝65±５％）に移した。ラットを試験
化合物または溶媒（NaCl溶液、0.9％）で皮下または経
口的に処置した。処置して１時間後、水に新たに溶解し
た化合物48/80を0.5mg/kg（0.2ml/100g体重）の投薬量
で静脈内に注射した。対照実験として、250匹の溶媒処
置した動物に化合物48/80の標準投薬量を注射した場
合、動物の2.8％以下が４時間後に生存した。従って、
４時間の生存を薬剤投与の保護効果の安全な判定基準と
みなす。

式（Ｉ）の化合物のED₅₀値を第２表に示した。該ED₅₀
値は化合物48/80−誘発された致死率に対して試験動物
の50％を保護する試験化合物のmg/kg体重における値で
ある。

D.組成物実施例次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全
身的に投与するために適する投与単位形態における代表
的な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付
加塩に関する。

実施例 17:経口用ドロップ A.I.500gを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5及びポ
リエチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30
〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール35を加え、
この混合物を十分に撹拌した。次に精製水2.5のナト
リウムサッカリン1750gの溶液を加え、撹拌しながら、
ココア風味剤2.5及び容量50に対するために十分な
量のポリエチレングリコールを加え、1ml当りA.I.10mg
からなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。

実施例 18:経口用溶液４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル1gを沸騰している精製水４に溶解し
た。この溶液３中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジ
オイック酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶
液を前者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−
プロパントリオール12及び70％ソルビトール溶液３
を加えた。ナトリウムサッカリン40gを水0.5に溶解
し、きいちごエッセンス2ml及びグーズベリーエッセン
ス2mlを加えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量
の水を加えて容量20にし、茶さじ一杯（5ml）当り活
性成分20mgからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液
を適当な容器に充填した。

実施例19:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、澱粉56g、ラク
トース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリ
ン酸マグネシウム1.2gを共にはげしく撹拌した。次に生
じた混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬
質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例 20:フイルム−被覆した錠剤錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び澱粉200gの混合物を十
分に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナト
リウム5g及びポリビニルピロリドン［コリドン−Ｋ（Ko
llidon−K 90）］10gの溶液で湿らせた。湿った粉末
混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。
次に微結晶性セルロース［アビセル（Avicel）］100g
及び水素添加した植物脂［ステロテックス（Sterote
x）］15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮
し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤を得
た。

被覆変性エタノール75ml中のメチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG］10gの溶液に、ジクロロメタン150
mlのエチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cps］
5gの溶液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び1,2,3
−プロパントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレング
リコール10gを溶解し、そしてジクロロメタン75mlに溶
解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸
マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色素
懸濁液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−2109］30
mlを加え、全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被
覆した。

実施例 21:注射溶液４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5に溶
解した。約50℃に冷却後、撹拌しながら乳酸4g、プロピ
レングリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を
室温に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１
にし、1ml当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過
によって減菌し（U.S.P.X VII p.811）、無菌の容器に
充填した。

実施例 22:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール400 25ml中の2,3−
ジヒドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。
表面活性剤［スパン（SPAN）］12g及び300gにするた
めに十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Witeps
ol）555］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶
液と十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38
℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100
個の坐薬を製造した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

1.式式中、A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
て、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキ
シ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されて
いてもよく；Ｒは水素またはＣ_１〜６アルキルであり； R¹はＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニル、ピラジ
ニル、チアゾリルまたはＣ_１〜６アルキルで随時置換さ
れていてもよいイミダゾリルであり； R²は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキ
ル、Ar³−Ｃ_１〜６アルキルまたは（Ｃ_１〜６アルキ
ル）−COであり；ＬはAr³で随時置換されていてもよいＣ_３〜６アルケ
ニルであるか、或いはＬは式 −AlK−R³ （ｂ−１）、 −AlK−Ｏ−R⁴ （ｂ−２）、 −AlK−Ｎ（R⁵）−R⁶ （ｂ−３）、 −AlK−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−R⁷ （ｂ−４）または −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−R⁹ （ｂ−５）の基であり； R³は水素、Ar¹−チオ、Ar³−スルホニル、４−位置に
おいてAr³もしくはＣ_１〜６アルキルで随時置換されて
いてもよい4,5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾ
ル−１−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
６−イル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまた１
−ピロリジニルであるか、或いはR¹がＣ_１〜６アルキル
で置換されたフラニルであり、そしてA¹＝A²−A³＝A⁴が
式（ａ−１）または（ａ−２）の２価の基である場合に
は、R³はまたAr¹、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベ
ンズイミダゾル−１−イルまたは１−（Ｃ_１〜６アルキ
ル）ピロリルであることができ； R⁴はＣ_１〜６アルキルまたはAr¹であり； R⁵はAr²で随時置換されたＣ_１〜６アルキルであり； R⁶はAr²またはAr²で随時置換されていてもよいＣ
_１〜６アルキルであるか、或いはA¹＝A²−A³＝A⁴が式
（ａ−１）または（ａ−２）の基である場合には、R⁶は
また1H−ベンズイミダゾル−２−イルであることがで
き； R⁷はＣ_１〜６アルキル、Ar²、アミノ、Ar²−アミノ、
モノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−及び
ジ（Ar²−Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、１−ピペリジニ
ル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、Ｃ_３〜６シ
クロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはAr
¹−Ｃ_１〜６アルキルオキシであり；ＺはＯ、NR⁸または直接結合であり；該R⁸は水素また
はAr¹で随時置換されてもよいＣ_１〜６アルキルであ
り； R⁹はAr³であり；各A1kは独立して、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり； Ar¹はフエニル、置換さたフエニル、ナフタレニル、
チエニル、ハロチエニル、Ｃ_１〜６アルキル置換された
チエニルまたはフラニルであり、ここで、該置換された
フエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオ
キシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、メルカプト、Ｃ_１〜６ア
ルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ
_１〜６アルキル、フエニルＣ_１〜６アルキルスルホニ
ル、フエニルスルホニルＣ_１〜６アルキル、アミノ、モ
ノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルボキシ
ル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル並びにＣ_１〜６
アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選ばれる
１個、２個または３個の置換基で置換されたフエニルで
あり； Ar²はAr¹と同一の意味を有し、そしてまたピリジニ
ル、モノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキルオキシ）ピリジニ
ルまたはＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニルである
ことができ； Ar³はAr²と同一の意味を有し、そしてまたピラジニ
ル、１−（Ｃ_１〜６アルキル）ピロリル、チアゾリルま
たはＣ_１〜６アルキルで随時置換されていてもよいイミ
ダゾリルであり；条件として、Ｌが式（ｂ−４）の基である場合には、
A¹＝A²−A³＝A⁴は式（ａ−１）または（ａ−２）の基で
あるものとする、を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型。

2.Rが水素であり、R¹がＣ_１〜６アルキルで置換された
フラニルであり、そしてR²が水素またはC₁〜C₄アルキル
である上記１の記載の化合物。

3.Lがフエニルまた置換されたフエニルで随時置換され
ていてもよいＣ_３〜６アルケニルであるか、或いはＬが
式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−４）また（ｂ−５）
の基である、但し、R⁴はＣ_１〜６アルキル、フエニルま
たは置換されたフエニルであり、R⁷はフエニル、置換さ
れたフエニルまたはフエニルもしくは置換されたフエニ
ルで随時置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであ
り、R⁸は水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そしてR⁹
はフエニル、置換されたフエニルまたはナフタレニルで
ある上記２に記載の化合物。

4.Lが式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基である、但
し、R³は水素、フエニルスルホニル、その４−位置にお
いてＣ_１〜４アルキルで随時置換されていてもよい4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾル−１−イル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ−２−イル、４−
モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニ
ル、或いはR¹がＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニル
であり、そしてA¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または
（ａ−２）の２価の基である場合、R³はまた2,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル、
チエニル、フラニル、フエニルまた置換されたフエニル
であることができる上記３に記載の化合物。

5.−Alk−R¹がＣ_１〜４アルキル−５−Ｃ_１〜４アルキ
ル−２−フラニル、Ｃ_１〜４−アルキル−４−Ｃ_１〜４
−アルキル−２−フラニル、Ｃ_１〜４アルキル−３−Ｃ
_１〜４−アルキル−２−フラニル、Ｃ_１〜４−アルキル
−２−Ｃ_１〜４アルキル−３−フラニル、Ｃ_１〜４−ア
ルキル−４−Ｃ_１〜４−アルキル−３−フラニルまたは
Ｃ_１〜４アルキル−５−Ｃ_１〜４−アルキル−３−フラ
ニルである上記４に記載の化合物。

6.A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または（ａ−２）の２
価の基であり、そしてＬが式（ｂ−１）の基である、但
し、R³は水素或いはハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４
アルキルオキシまたはヒドロキシで随時置換されていて
もよいフエニルである上記５に記載の化合物。

7.化合物が３−［（５−メチル−２−フラニル）メチ
ル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル−3H−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンである上記１に
記載の化合物。

8.1種またはそれ以上の製薬学的担体及び活性成分とし
て少なくとも１種の上記１に記載の式（Ｉ）の化合物の
抗アレルギー的に有効量からなる抗アレルギー組成物。

9.Rが水素であり、R¹がＣ_１〜６アルキルで置換さたフ
ラニルであり、そしてR²が水素またはC₁〜C₄アルキルで
ある上記１の記載の抗アレルギー組成物。

10.Lがフエニルまたは置換されたフエニルで随時置換さ
れていてもよいＣ_３〜６アルケニルであるか、或いはＬ
が式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−４）または（ｂ−
５）の基である、但し、R⁴はＣ_１〜６アルキル、フエニ
ルまたは置換されたフエニルであり、R⁷はフエニル、置
換されたフエニルまたはフエニルもしくは置換されたフ
エニルで随時置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルで
あり、R⁸は水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そして
R⁹はフエニル、置換されたフエニルまたはナフタレニル
である上記２に記載の抗アレルギー組成物。

11.Lが式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基である、但
し、R³は水素、フエニルスルホニル、その４−位置にお
いてＣ_１〜４アルキルで随時置換されていてもよい4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾル−１−イル、
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ−２−イル、４−
モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニ
ル、或いはR¹がＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニル
であり、そしてA¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または
（ａ−２）の２価の基である場合、R³はまた2,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル、
チエニル、フラニル、フエニルまたは置換されたフエニ
ルであることができる上記３に記載の抗アレルギー組成
物。

12.A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または（ａ−２）の
２価の基であり、そしてＬが式（ｂ−１）の基である、
但し、R³は水素或いはハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ
_１〜４アルキルオキシまたはヒドロキシで随時置換され
ていてもよいフエニルである上記５に記載の抗アレルギ
ー組成物。

13.化合物が３−［（５−エチル２−フラニル）メチ
ル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンである上記８
に記載の抗アレルギー組成物。

14.上記１に記載の如き式（Ｉ）の化合物の抗アレルギ
ー的に有効量が定温動物に全身的に投与することからな
るアレルギー疾患にかかった該定温動物におけるアレル
ギー疾患の処置方法。

15.Rが水素であり、R¹がＣ_１〜６アルキルで置換された
フラニルであり、そしてR²が水素またはC₁〜C₄アルキル
である上記１の記載の化合物。

16.Lがフエニルまたは置換されたフエニルで随時置換さ
れていてもよいＣ_３〜６アルケニルであるか、或いはＬ
が式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−４）または（ｂ−
５）の基である、但し、R⁴はＣ_１〜６アルキル、フエニ
ルまたは置換されたフエニルであり、R⁷はフエニル、置
換されたフエニルまたはフエニルもしくは置換されたフ
エニルで随時置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルで
あり、R⁸は水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そして
R⁹はフエニル、置換されたフエニルまたはナフタレニル
である上記２に記載の方法。

17.Lが式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基である、但
し、R³は水素、フエニルスルホニル、その４−位置にお
いてＣ_１〜４アルキルで随時置換されていてもよい4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾル−１−イル、
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ−２−イル、４−
モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニ
ル、或いはR¹がＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニル
であり、そしてA¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または
（ａ−２）の２価の基である場合、R³はまた2,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル、
チエニル、フラニル、フエニルまたは置換されたフエニ
ルであることができる上記３に記載の方法。

18.A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−１）または（ａ−２）の
２価の基であり、そしてＬが式（ｂ−１）の基である、
但し、R₃は水素或いはハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ
_１〜４アルキルオキシまたはヒドロキシで随時置換され
ていてもよいフエニルである上記５に記載の方法。

19.化合物が３−［（５−エチル２−フラニル）メチ
ル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−アミンである上記14
に記載の方法。

20.上記１に記載の如き式（Ｉ）の化合物を製造するあ
たり、 I.a）式Ｈ−Ｄ（II）、但し、Ｄは式式中、A¹＝A²−A³＝A⁴、Ｒ、R¹及びR²は上記の意味を
有する、の基を表わす、のピペリジンを反応に不活性な溶媒中に
て式Ｌ−W¹（II）、但し、W¹は反応性の離脱性基を表わ
す、の試薬でＮ−アルキル化するか；ｂ）式Ｈ−Ｄ（II）のピペリジンを反応に不活性な溶媒
中にて式L¹＝Ｏ（IV）、但し、L¹＝Ｏは２個の対の水素
原子が＝Ｏで置換されるL¹H₂の中間体である、のケトン
またはアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化し、かくし
て、式L¹H−Ｄ（Ｉ−ａ）、但し、L¹はR³−Ｃ_１〜６ア
ルキリデン、R⁴−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキリデン、R⁶R⁵−Ｎ
−Ｃ_１〜６アルキリデン及びR⁷−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ
_１〜６アルキリデンからなる対の２価の基である、の化
合物を製造するか；ｃ）式HO−Alk−Ｄ（Ｖ）の中間体を反応に不活性な溶
媒中にて式R^4-a−W¹（VI）、但し、E^4-aはAr¹である、
の試薬でＯ−アルキル化し、かくして、式R^4-a−Ｏ−Al
k−Ｄ（Ｉ−ｂ）の化合物を製造するか；ｄ）式W¹−Alk−Ｄ（VII）の中間体を反応に不活性な溶
媒中にて式R^4-a−Ｏ−Ｈ（VIII）、但し、R^4-aはAr¹で
ある、の試薬でＯ−アルキル化し、かくして、式（Ｉ−
ｂ）の化合物を製造するか；ｅ）式R^7-a−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｘ）、但し、R^7-a−NH−はア
ミノ、Ar²−アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノまたはAr²
−Ｃ_１〜６アルキルアミノである、のイソシアネートを
反応に不活性な溶媒中にて式Ｈ−Z¹−Alk−Ｄ（IX）、
但し、Z¹はNR⁸またはＯである、の中間体と反応させ、
かくして、式R^7-a−NH−Ｃ（＝Ｏ）−Z¹−Alk−Ｄ（Ｉ
−ｃ−１）の化合物を製造するか；ｆ）式R^7-b−Ｈ（XII）、但し、R^7-bはすでに定義したR
⁷の意味を有するが、条件として、該基はAr²またはAr²
で随時置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル以外のも
のであるものとする、の試薬を反応に不活性な溶媒中に
て式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Alk−Ｄ（XI）のイソシアネートと反
応させ、かくして、式R^7-b−Ｃ（＝Ｏ）−NH−Alk−Ｄ
（Ｉ−ｃ−２）の化合物を製造するか、ｇ）式R^7-c−Ｃ（＝Ｏ）−OH（XIII）、但し、R^7-cはAr
²またはAr²で随時置換されていてもよいＣ_１〜６アルキ
ルである、の試薬を、必要に応じて式（XIII）における
OH基を反応性の離脱性基に転化した後、反応に不活性な
溶媒中にて式（IX）の中間体と反応させるか、またはエ
ステルもしくはアミドを生成し得る試薬の存在下におい
て式（XIII）と（IX）とを反応させ、かくして、式R^7-c
−Ｃ（＝Ｏ）−Z¹−Alk−Ｄ（Ｉ−ｃ−３）の化合物を
製造するか；ｈ）式L²−Ｃ_２〜６アルケンジイル−Ｈ（XIV）、但
し、L²はAr¹−チオ、Ar³−スルホニル、Ar²、Ｃ_１〜６
アルキルカルボニル、Ar²−Ｃ_１〜６アルキルカルボニ
ル、Ar²−カルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボ
ニル、Ar¹−Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルまたは
Ｃ_３〜６シクロアルキルオキシカルボニルである、のア
ルケニレンを反応に不活性な溶媒中にて式Ｈ−Ｄ（II）
のピペリジンと反応させ、かくして、式L²−Ｃ_２〜６ア
ルカンジイル−Ｄ（Ｉ−ｄ）の化合物を製造するか；ｉ）式の試薬を反応に不活性な溶媒中にて式Ｈ−Ｄ（II）のピ
ペリジンと反応させ、かくして、式R⁹−Ｏ−CH₂−CH（O
H）−CH₂−Ｄ（Ｉ−ｅ）の化合物を製造するか；ｊ）式C_1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（XVI）の中
間体を反応に不活性な溶媒中にて還元剤で還元し、かく
して、式CH₃−Ｄ（Ｉ−ｆ）の化合物を製造するか； II.式の中間体を反応に不活性な溶媒中にて式Ｗ−Alk−R¹（X
VIII）の試薬でＮ−アルキル化するか； III.式のイソシアネートを式のジアミンと縮合させてその場で製造し得る式の中間体を反応に不活性な溶媒中にてアルキルハライ
ド、金属酸化物または金属塩で環形成脱硫化（cyclodes
ulfurizing）するか；或いは IV.式のピペリジンを反応に不活性な溶媒中にて式但し、式（XXII）及び（XXIII）において、 Q¹は−NHR²であり、そしてQ²はＷであるか、 Q¹はＷであり、そしてQ²は−NHR²であるか、または Q¹は＝Ｏであり、そしてQ²は−NHR²である、のベンズイミダゾール誘導体と反応させるか；随時、
式、（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の基転換法
に従つて相互に転化し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合
物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加
塩型に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリに
よつて遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体化
学的異性体型を製造することを特徴とする上記１に記載の化合物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６Ａ (72)発明者ガストン・スタニスラス・マルセラ・デイールスベルギー国ビー―2380―ラベルス・オーステインデ 12

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式式中、A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−１）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ａ−２）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ａ−３）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ａ−５）を有する２価の基であり、該基（ａ−１）〜（ａ−５）
における１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
て、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキ
シ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されて
いてもよく；Ｒは水素またはＣ_１〜６アルキルであり； R¹はＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニル、ピラジニ
ル、チアゾリルまたはＣ_１〜６アルキルで随時置換され
ていてもよいイミダゾリルであり； R²は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキ
ル、Ar³−Ｃ_１〜６アルキルまたは（Ｃ_１〜６アルキ
ル）−COであり；ＬはAr³で随時置換されていてもよいＣ_３〜６アルケニ
ルであるか、或いはＬは式 −Alk−R³ （ｂ−１）、 −Alk−Ｏ−R⁴ （ｂ−２）、 −Alk−Ｎ（R⁵）−R⁶ （ｂ−３）、 −Alk−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−R⁷ （ｂ−４）または −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−R⁹ （ｂ−５）の基であり； R³は水素、Ar³−チオ、Ar³−スルホニル、４−位置にお
いてAr³もしくはＣ_１〜６アルキルで随時置換されてい
てもよい4,5−ジヒドロ−５−オキソ−1H−テトラゾル
−１−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
２−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−６
−イル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまた１−
ピロリジニルであるか、或いはR¹がＣ_１〜６アルキルで
置換されたフラニルであり、そしてA¹＝A²−A³＝A⁴が式
（ａ−１）または（ａ−２）の２価の基である場合に
は、R³はまたAr¹、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベ
ンズイミダゾル−１−イルまたは１−（Ｃ_１〜６アルキ
ル）ピロリルであることができ； R⁴はＣ_１〜６アルキルまたはAr¹であり;R⁵はAr²で随時
置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであり； R⁶はAr²またはAr²で随時置換されていてもよいＣ_１〜６
アルキルであるか、或いはA¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ−
１）または（ａ−２）の基である場合には、R⁶はまた1H
−ベンズイミダゾル−２−イルであることができ;R⁷は
Ｃ_１〜６アルキル、Ar²−Ｃ_１〜６アルキル、Ar²、アミ
ノ、Ar²−アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）
アミノ、モノ−及びジ（Ar²−Ｃ_１〜６アルキル）アミ
ノ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホ
リニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アル
キルオキシまたはAr¹−Ｃ_１〜６アルキルオキシであ
り；ＺはＯ、NR⁸または直接結合であり；該R⁸は水素またはA
r¹で随時置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであ
り； R⁹はAr³であり；各A1kは独立して、C₁ _〜 _６アルカンジイルであり； Ar¹はフエニル、置換されたフエニル、ナフタレニル、
チエニル、ハロチエニル、Ｃ_１〜６アルキル置換された
チエニルまたはフラニルであり、ここで、該置換された
フエニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオ
キシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、メルカプト、Ｃ_１〜６ア
ルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ
_１〜６アルキル、フエニルＣ_１〜６アルキルスルホニ
ル、フエニルスルホニルＣ_１〜６アルキル、アミノ、モ
ノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルボキシ
ル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル並びにＣ_１〜６
アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選ばれる
１個、２個または３個の置換基で置換されたフエニルで
あり； Ar²はAr¹と同一の意味を有し、そしてまたピリジニル、
モノ−及びジ（Ｃ_１〜６アルキルオキシ）ピリジニルま
たはＣ_１〜６アルキルで置換されたフラニルであること
ができ;Ar³はAr²と同一の意味を有し、そしてまたピラ
ジニル、１−（Ｃ_１〜６アルキル）ピロリル、チアゾリ
ルまたはＣ_１〜６アルキルで随時置換されていてもよい
イミダゾリルであり；条件として、Ｌが式（ｂ−４）の基である場合には、A¹
＝A²−A³＝A⁴は式（ａ−１）または（ａ−２）の基であ
るものとする、を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型。
【請求項２】１種またはそれ以上の製薬学的担体及び活
性成分として少なくとも１種の請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物の抗アレルギー的に有効量からなることを特徴
とする抗アレルギー組成物。
【請求項３】請求項１に記載の如き式（Ｉ）の化合物の
製造方法であって、式Ｈ−Ｄ（II）、但し、Ｄは式式中、A¹＝A²−A³＝A⁴、Ｒ、R¹及びR²は請求項１に定義
した意味を有する、の基を表わす、のピペリジンを反応に不活性な溶媒中に
て式Ｌ−W¹（III）、但し、W¹は反応性の離脱性基を表
わす、の試薬でＮ−アルキル化することを特徴とする製
造方法。