PT87742B - Processo para a preparacao de novos derivados n-(4-piperidinilo) biciclicos condensados com 2-imidazolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Os compostos da presente invenção sSo substituídos de modo não referido' até aqui e ^resentam propriedades farmacológicas favoráveis.

Desoricão da Invenção;

(I), os seus sais de adição de ácido farmaoeuticamente aceitáveis ou as suas formas estereoquimioamente isoméricas, em que t

é um radical bivalente oom a fórmula

-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH~

-CH=N-CH=CH~

-CH=CH~N=CH-CH=OH-CH=N(a-1) (a-2), (a-3).

em que um âu dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-l)-(a-5) podem independentemente uns dos outros, ser substituídos por halogéneo, alquilo alquil C^_goxi, trlfluoametilo ou hidroxi,

R é hidrogénio ou alquilo

R^ é funanilo substituido com alquilo (°Ί-6»'· P^Í3P®zinilo, tiazolílo, ou imidazolilo opcionalmente substítuid© oom alquilo (Cj__g, _ 2 -

Ré hidrogénio, alquilo (C j__g, cicloalquilo(C^g, Ar^ -alquilo Cj_-6* ^ou (^&^^<1^ιι;ί·1θι_6)τθθ»

L é alcenilo C^ g, opcionalmente subetituidf com Ar\ ou L é um radical de fórmula

-Alk-R⁵ (b-1),

-Alk-O-R⁴ (b-2),

-Alk-R-(R⁵)-R⁶ (b-5),

-Alk-Z-0(=O)-R⁷ (b-4), ou

-CH₂-CH(0H)-CH₂-0-R⁹ (b-5);

1 *5

Ir é hidrogénio, Ar -tio, Ar^p -sulfonilo, 4,5-dihidro-5-oxo~lH-tetrazol-l-ilo opoional* 3 mente substituído na sua posiçSo-4 oom Ar ou alquilo 2,3-dIhidre-l,4~henzodioxin-2-ilo, 2.3-dihidro-l,4-benzodioxln-6~ilo, 4-morfolinilo, 1-piperidino ou 1-pirrolidinilo, ou quando R¹ é furanilo substituído com alquilo C-, < e 1 2 ?í 4A ® A -A'’ =s A7 e um radical bivalente com a fórmula

X (a^-1) ou (a-2), R pode também ser Ar , 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ilo ou l-talquilíC-^gJpirrolilo,

R⁴ é alquilo 0^__θ ou Ar¹;

R é alquiloC-, < opcionalmente substi2 6 2 «L““O tuido oom Ar , R é Ar ou alquiloC-, /- opcionalmente subs2 12 a tituido oom Ar ou quando A = A - A*⁵ = A^ é um radical de fórmula (a-l) ou (a-2), R pode também ser lH-benzimidazol-2-ilo,

2

R é alquilo C^-ô’ ^Ar “^al(luiloC₁_g,

Ar², amino, Ar²-amino, mono-e di(alquilC·^)amino, monoe di(Ar²-alquilC₁_g)amino, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,

4-morfolinilo, oicloalcoxiC^g, alquiloxiC^__g ou Ar¹-alquiloxKC^g,

Z é 0, NR ou uma ligação directa, sendo o referido R hidrogénio ou alquiloCopcionalmente

- 3 substituída ooia Ar

R⁹ é Ar⁵, sendo oada Alk independentemente aloanoC·^ diilo,

Ar^ é fenilo, fenilo substituído, naf talenilo, tienilo, halotienilo, tienilo ou furanilo substituído com alquilC]-_g, em que o referido fenilo substituído é fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, oada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo(C₁_g, alquiloxiG, alquil(C₁_g-tio, meroapto, alquilC^g-sulfonil®, alquilOsulfonilalquiloC^g, fenilalquilC^g? sulfonilo, fenilsulfonilalquiloC, amino, mono- e di (alquiloCj.-g)-amino, oarboxilo, alquiloxi(C₁_<, oarbonilo e alquilCj__g oarbonilo,

Ar tem as mesmas significações de Ar\ e ροφθ ser também piridinilo, mono- e di(alquiloxi θΐ-β) Piridinilo ou furanilo substituído com alquiloC^g, e

Ar tem as mesmas significações de Ar^, e pode ser também pirazinilo, 1-(alquil(CQxJpirrolilo, tiajjolib ou imideazolilo opcionalmente substituído oom alquíloO^g,

2 3 4.

desde que A = A - A = A seja um radical de fórmula (a-1) ou (a-2) quando L for um radical de fétmula (b-4).

Tal como utilizado nas definições acima apresentadas o termo halogéneo é genérico para fluoro, oloro, bromo e iodo, o termo ” alquilo C^_g” Ρ^Γθΐβη(3·θ inoluir radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramifioada satufados, com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo.

- 4 butilo, pentilo, hexilo e semelhantes, o termo cicloalquilo é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, cicl pentilo e eiolohexilo, o termo alcenilo pretende inc luir radicais hidrooarboneto de cadeia linear e ramificada oofítendo una dupla ligação e possuindo 3 a 6 átomos de carbono oomo por exemplo, 3-propenilo, 2-butenilo e semelhantes, e quando um alcenilo C^g for substituído num heteroátomo, entlo o carbono do referido aloenilo g ligado ao referido heteroátomo é de preferência saturado.

'ir'

Os compostos de fórmula (I) podem também existir em formas hidratadas ou com solventes, e as referidas formas pretendem ser incluídas dentro do âmbito da presente invenção.

Ε0 subgrupo interessante entre os compostos de fórmula (I) compreende compostos de fórmula (I) em que & » A - A? = A⁴ é um radical bivalente oom a fórmula (a-l). Outro subgrupo interessante entre os compostos de fórmula (I) compreende os compostos de fórmula (I) em que a » À* - A^; = A⁴ é um radical bivalente com a fórmula (a-2) a (a-5), sendo (a-2) o subgrupo mais interessante.

Os compostos preferidos dentro da invenção sto os compostos de fórmula (I) em que R é hidro2“· génio e R é hidrogénio ou alquilo g.

Os compostos particularmente preferido» da invenção são os compostos preferidos de fórmula (I) em que I é alcenilo opcionalmente substituido com fenilo ou fenilo substituido, ou em que L é um radical de fórmula (b-1), (b-2), (b-4) ou (b-5) em que R^ é como acima definido, R^ é alquilo Cj_g> fétíilo ou fenilo substituido, R? é fenil®, fenilo substituido ou alquilo C-, g opcionalmente substituído com fenilo ou fenilo substituido, R é hidrogénio ou alquilo 0^_g, e Ηθ é fenilo, fenilo substtituido ou naftalenilo,

Os compostos mais particularmente preferidos da invenção são os compostos particularmente preferidos de Fórmula (I) em que L é um radical de fórmula (b-1) ou (b-2) em que R^ é hidrogénio, fenilsulfonilo, 4,5-âlhidro-5-oxo-lH-tetrazol-l-ilo sendo opcionalmente eubetituido na sua posição-4 com alquilo 2,3-dihidro-l,4~benzotioxin-2-ilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo ou 1-pirrolidinilo, ou quando R^ é furanilo substituido com alquilo e A = A - = A* é um radical bivalente de fórmula (a-1) ou (a2), pode também ser 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ilo, tienilo, furanilo, fenilo ou fenilo subetituido.

Os compostos especialmente preferidos da invençie sSo os compostos mais partioularmente preferidoe de fórmula (I) em que A =A-A =A* é um radical bivalente de fórmula (a-1) ou (a2) e I é um radical de fórmula (b-l> em que R é hidrogénio ou fenilo opcionalmente substituido oom halogéneo, alquilo alquiloxi ou hidroxi.

Umsubgrupo particular de compostos de fórmula (I) compreende os compostos, preferidos, particularmente preferidos, mais particularmente preferidos ou eapecia1mente preferidos em que R¹ é furanilo substituido con alquilo

Um subgrupo mais particular de compostos de fórmula (I) compreende os compostos, preferidos, partioularmente preferidos, mais particularmente preferidos ou eepecialmente preferidos de fórmula (I) em que -Alk-R¹ é alquil 0^-5-alquil 0^-2-f uranilo, alquil (3^4-4-alquil C₁__^-2-furanilo, alquil C-^-3-auqlil 0^-2-furanilo, aàqàil (3^-2-alquil C^-3-furanilo, alquil 0^4-3-alquil C^__^-3-furanilo ou alquil C^^-5-alquil

-3-f uranilo.

Os compostos mais preferidos da invenção sSo escolhidos no grupo consistindo em 3-/~(5-metil-V'W

-2-furanil)metil7-N-(l-metil-4-piperidinil)-3H-imidazo Z4,5-b7piridin -2-amina, os seus sais de adição de ácido farmaceutioamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

Para simplificar as representações estruturais dos compostos de fórmula (I) e de certos seus percursores e intermediários, o radical

será de ora em diante representado pelo símbolo D.

Os compostos de fórmula (I) são geralmente prepárados N-alquilando uma piperidina de fórmula (II) oom um reagente de fórmula (III).

L-V¹ + H-D N-aKuilação

-* L-D (I) (III) (II) reacção

Na fórmula (III) e num certo número dos intermediários seguintes W e representam um grupo substituível adequado tal oomo por exemplo, halogéneo, de preferônoia oloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi, enquanto lf pode ser também alquiloxi Ο^θ e alquil C^-tio.

A reacção de Nalquilação acima apresentada á oonvenientemente efectuada num solvente orgânico inerte, oomo por exemplo, um hidrooarboneto aromático, por

- 7 *>1.

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exemplo, benzeno, metiIbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes , um a por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes, uma oetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,1’oxlbissetano, tetrahidrofurano e semelhantes» um solvente aprótioo polar, por exemplo N,N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilaoetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DM80), nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes.

A adiçSo de uma base adequada como por exemplo um carbonato, bicarbonato, hidróxido, amida ou hidreto, de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, por exemplo oarbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de cáloio, hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, amida de sódio e semelhantes, ou de uma base orgânica, como por exemplo uma amina terciária, por exemplo, N,N-dietiletanamina, N-(l-mstiletil))-2 -propanamina, 4-etilmorfolina β semelhanteb pode ser utilizada para absorver o ácido que se liberta durante a reacçfio. Nalguns casos, a adiçSo de um sal iodeto, de preferência iodeto de metal alcalino é adequado. Temperaturas algo elevadas podem aumentar a velocidade da reacçao.

Os compostos de fórmula (I) em que L é um radioal de fórmula (b-1), (b-2), (b-3) ou (b-4), sendo ii* 1 o referido radioal L representado pelo radical L H-, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a), podem também ser preparados por reacçSo N-alquilaçSo redutora de (II)com uma oetona ou aldeído adequado de fórmula I »0 (IV), sendo o referido L =0 um intermediário de fór•ul« 1¹¾ e que se substituem dois átomos de hidrogénio geminados por =0, e lA= é um radioal bivalente geminado compreendendo R^-alquilideno R^-O-alquilideno

R^-R^-N -alquilideno C₁_g e R^-C(=0)-Z-alquilideno Cq_g·

L —Ο + H-D alquilaçSo redutiva N

-L^-1 H-D (IV) (II) reaoção (1-a)

A referida reaoção de N-alquilação reddtora pode ser oonvenientemente efectuada hidrogenando oatalitioaaente uma mistura dos reaogentes num solvente adequado inerte da reacção de acordo com procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos. A mistura reaccional pode e<r agitada e/ou aquecida para aumentar a velocidade da remoção. Os solventes adequados são, por exemplo, água, aloanóie inferiores, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes, éteres cíclioos, por exemplo, 1,4-dioxano e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triolorometano e semelhantes, N,H-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e semelhantes, ou uma mistura de dois ou mais desses solventes. 0 termo procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos significam que a reacção é efectuada em atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador adequado oomo por exemplo paládio em carvão, platina em carvão e semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional indesejada de certos grupos funcionais dos reagentes e dos produtos da reacção pode ser vantajosa adicionar um veneno catalítico adequado à mistura reaccional, por exemplo, tiofeno e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que 1

Λ Ί é um radical de fórmula (b-2) em que Ir é Ar , sendo o refe4 4--a rido R representado por R e os referidos compostos pela fórmula (I-h), podem também ser preparados O-alquilando um intermediário de fórmula (V) com um reagente de fórmula (VI), r - jii > .

Βι

O-alquilação _R5-a~_wl ₊ HO-Alk-D

R⁴“^a-O-Alk-D (VI) (V) (I-b)

Os compostos de fórmula (I-b) podem também ser preparados O-alquilando ou intermediário de fórmula (VII) oom um reagente de fórmula (VIII).

R⁴”^a-0-H (VIII)

W -Alk-L (VII)

O-alquilação (I-b)

Ag reacçQes da Q-auqtiilação de (VI) com (V) β (VIII) com (VII) podem ser efectuadas agitando os reagentes de preferência a temperaturas um pouco elevadas nutt solvente orgânico inerte como por exemplo um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetil benzeno, uma oetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pen·· tanona, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, l,l’-oxibissetano, tetrahidrofurano, e um solvente aprótico polar, por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes. A adição de uma base adequada oomo por exemplo um carbonato de ou bicarbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou de uma base orgânica como por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina pode ser utilizada para absorver o ácido que se forma durante a reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que L é um radical de fórmula (b-4) em que Z é NE ou 0, sendo o 17 2 referido Z representado por Z e R é amino, Ar -amino, al2 quil CjL_£-amino ou Ar -alquil C^g-amino, sendo o referido R? representado por R^'^a-NH-, e os referidos compostos pelo fórmula (I-o-l), podem ser preparados fazendo reagir um

- 1Q I *w

isooianato de fórmula (X) com um reagente de fórmula (IX) 0 »

R⁷~^a-N»C=O

H-Z-Alk-D ^{7 a}-NH-C-Z¹-Alk-L (X) (IX) (I-c-l)

Os compostos de fórmula (I), em que

L < um radical de fórmula (b-4) em que Z é NH e R⁷ é dife^:*2 reate de A» ou alquilo 0_Ί < opcionalmente substituído com ·1·“·*Ο iy ,

Ar , sendo o referido R' representado por R e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-2), podem ser preparados fazendo reagir um isocianato oom a fórmula (XI) com um reagente com a fórmula (XII).

II

R^7_b-H

0=C=N-Alk-D

-> R⁷“^b-C-NH-Alk-D (XII) (XI) (I-c-2)

A reacção de (X) com (IX), ou (XII) com (XI) é geralmente efectuada num solvente adequado inerte na reacção oomo por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano e semelhantes, Temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que L 7 2 é um radical de fórmula (b-4) em que E é Ar ou alquilo 2 8 ®l-6 °P°i^onalmente substituido oom Ar , e Z é NR ou 0, sendo o referido R⁷ representado por R'⁷° e os referidos compostos pela fórmula (l-c-5), podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (XIII) ou um seu derivado funcional oom um intermediário de fórmula (IX).

- 11 ί·Χ.Α - ^S + (IX) (XIII)

ο

II

R⁷“°_C-Z¹-Alk-L (1-0-3)

A reacçSo de (XIII) com (IX) pode ser geralmente efectuada seguindo os procedimentos conhecidos de reaoçSea de esterifioação ou amidaçâo. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser oonirertido num derivado reactivo, por exemplo um anidrido ou um halogeneto de ácido carboxilico, que poeteriormente se faz reagir com (IX); ou fazendo reagir (XIII) e (IX) oom um reagente adequado susceptível de formar amidas ou ésteres, por exemplo, diciclohexilcarbodilmida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiperidínio e semelhantes. As referidas reaoções sSo muito oonvenientemente efectuadas num solvente adequado como por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, triclorometano ou um solvente aprétioo polar. A adição de uma base como por exemplo N,N-dietiletanamina pode ser adequada.

Os compostos de fórmula (X) em que

I é um raâioal de fórmula L^{2 a no ilo}C₉ sendo o referi

13 2 do Ii representado por Ar -tio, Ar -sulfonilo, Ar , alquil

'.R 2 2 ®l-6 «artoailo, Ar -alquil C-, g-carbonilo, Ar -carbonilo, alquiloxi C^_g-carbonilo, Ar -alquiloxi C₁_g-carbonilo ou cicloalquiloxi C^g-carbonilo, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d), podem ser preparados fazendo reagir um alcenileno adequado de fórmula (XIV) com uma piperidina de fórmula (II).

Ι -C₂„₆alquenedil-H

H-D (II)

-> L -C2_e_galquenidil-D (i-a)

Os compostos de fórmula (I) em que L t

é um radioal de fórmula (b-5), sendo os referidos compostos - 12 I

representados pela fórmula (I-e), podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (XV) com uma piperidina de fórmula (XX).

r -o-ch₂ (XV)

H-L --* R^y-0-CH₂-CH(0H)-CH₂-L (II) (I-e)

Ρ;

li _k

A reaoçSo de (XIV) com (II), e (XV) com (II) pode ser efectuada por agitação e, se desejado, aquecendo os reagentes num solvente adequado como por exemplo, uma alcanona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, Ι,Ι'-oxibissetano, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, l-butanol| um solvente aprótioo polar, por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e solventes semelhantes. ^!

Os compostos particulares em que L é metilo, sendo os referidos compostos representados pela fór mula (I-f), podem também ser preparados reduzindo um interme diário de fórmula alquil 0^^-0-0(=0)^ (XVI) com um redutor adequado, como por exemplo, tetrahidroaluminato de lítio num solvente orgânico inerte na reacção adequada, por exemplo, um alcanol inferior.

Os compostos de fórmula (i) podem também ser preparados N-alquilando um intermediário de fórmula (XVII) oom um reagente adequado de fórmula (XVIII).

+ W-Alk-R¹ í22raj

r.;» (XVII) (XVIII)

Areferida reaoção de N-alquilaç3o ó oonvenieniemente efectuada de acordo com os procedimentos ao ima desoritos para a preparação de (L) partindo de (III) fe (II).

Os compostos de fórmula (I) podem alternativamente ser preparados por uma reacção de ciclodessul furizaçSo de um derivado de tioureia adequada de fórmula (XIX), que pode ser formado looalmente condensando um isocia nato de fórmula (XX) com uma dlamina de fórmula (XXI)

Alk-R¹ i

(XX) (XXI)

Alk-R

NH ^XA²

Ja³ (I) (XIX) 14 -

A referida reacção de ciclodessulfurização pode ser efectuada por reacção de (XIX) oom um halogeneto de alquilo adequado, preferivelmente iodometano num solvente orgânico inerte na reacção adequada, por exemplo, un altanol inferior como por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes. Por outro lado, a reacção d® ciclodessulfurlzação pode ser efectuada por reacção de (XIX) oom um óxido ou sal de metal adequado num solvente adequado d® acordo com procedimentos conhecidos. Por exemplo, os oqBpostos de fórmula (I) podem ser facilmente preparados por reacção de (XIX) com um Óxido ou sal adequados de Hg(II) ou Pb(II), como por exemplo HgO, HgClg, Hg(OA)i, PbO ou Pb(0Ao)2· Em certos casos pode ser adequado acres- i oentar a mistura reaccional oom uma pequena quantidade de enxofre. Mesmo assim, podem utilizar-se metanodiiminas, espeoialmàfete K,N-metanotetrailbis/“ciclohexanamina7 como agentes de oioiodessuifuração.

Ou, podem preparar-se os compostos de fórmula (I) fazendo reagir um derivado de piperidina d® fórmula (XXII) com um derivado de benzimidazole de fórmula (XXIII).

(XXII) (XXIII)

Em (XXII) e (XXIII) Q¹ e Q² são eseolhldos d® modo a que durante a reacção de (XXII) com (XXIII) a parte -RR - seja formada ligando as partes de piperidina e benzimidazole.

-15/-

As reacçbes de (XXII-a) com (XXIII-a) e de (XXII-b) oom (XXIII-b) sSo convenientemente conduzidos num solvente inerte orgânico comop por exemplo, um hidrooarboneto gromátioo, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, um aloanol inferior, por exemplo, metanol, etanol, 1-Bitanol, uma cetona, por exemplo, 2-propanona,

4-metil~2-pentanona, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,1'

-oxibissetipo, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dioetilaoetamida, nitrobenzeno, sulfóxido de dimetilo, ff* : ir;

l-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes. A adição de uma base ,r^:· adequada como por exemplo, um carbonato da bicarbonato de um metal alcalino, hidreto de sódio ou de uma base orgânica como por exeftplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-pf*opanamiaa, pode ser utilizada para absorver o ácido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos a adição de um sal iodeto, de preferência iodeto de metal alcalino, e ade- 1Ç quada. Temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velooidade da reaoção.

2

Ou, Q pode ser um radical oxo e Q um radical -NtR .

+ (XXIII-b) (I)

A r®aoçSo de (XXII-c) com (XXIII-b) é efectuada conveniente mente agitando os reagentes, de preferência a temperaturas um pouco elevadas, num solvente adequado orgânico inerte na reaoção com um redutor adequado. Ee preferência, faz-se reagir em primeiro lugar a piperidona de fórmula (XXII-c) com a benssjlmidazolamina de fórmula (XXIII-b) para formar uma enamina, que pode opcionalmente ser isolada e a seguir purificada, e postériormente submetendo a referida enamina a uma reaoção de redução, Os solventes adequados são por exemplo água, aloanóis inferiores, por exemplo metanol, eta nol, 2-propanol, éteres cíclicos, por exemplo 1,4-dioxano, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano. Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e semelhantes} ou uma mistura desses solventes. Os redutores adequados são por exemplo, hidretos metálioos ou de complexos metálicos, por exemplo, borohidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio ou hidrogénio sendo o último usado de preferência na presença de um catalisador adequado como por exemplo, paládio em oarvão, platina em carvão, e pr dutos semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional indesejada de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar um vene£ no catalítioo à mistura reaccional, por exemplo tiofeno e e produtof semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros por procedimentos conh eidos de transformação de grupos funcionais. Alguns exemplos desses procedimentos serão a seguir descritos.

átomo de hidrogénio do(s) grupo(s) funcional(bis) amino de compostos de fórmula (I) pode ser substituído por procedimentos conhecidos tais como, por exemplo, Jfe-alquilação, N-acilaçâo, N-alquilação redutora e procedimentos semelhantes. Por exemplo podem introduzir-se grupos alquilcarbonilo, arilearbonilo e grupos semelhantes fazendo reagir a amina de partida com um ácido carboxilico adequado ou um seu derivado, como por exemplo, um halogeneto de aoilo, anidrido de acilo e semelhantes.

Em todas as preparações anteriores e seguintes, os produtos de reacção podem ser isolados da mistura r«a^ooí°ⁿ®l ^e, ^se desejado, adicionalmente purificado 3 de acordo com processos geralmente conhecidos.

.. .

Os compostos de fórmula (I) tem propriedades básicas e, consequentemente, podem ser convertidoa noe seue sais de adição de ácido não tóxicos terapeuticamente aotivos por tratamento com ácidos adequados, como por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e semelhantes, m ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, como por exemplo, ácido acético, ácido propanóico, ácido hidroacético, ácido 2-hidroxipropanóico, ácido 2-oxopropanóico, ácido etanodióico, ácido propanodióico, ácido butanódióioo, ácido (Z)-2-butenodióico, ácido (E)-2-butenodióico, ácido 2-hidroxibutano^ diéico, áexido 2,3-dihidroxbtutanodióico, ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-metilbenzenoesulfónico, áoido ciclohexanossulfâmico, ácido 2-hidroxibenzóioo, ácido 4-amino-2-hidroxibenzóico e semelhantes. Alternativamente a forma salina pode ser convertida

por tratamento com uma substância alcalina na forma de base livre.

Alguns dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos enquanto outros são novos. Eles podem ser preparados de acordo com processos conhecidos para a preparação ae referidos compostos conhecidos ou semelhantes e conhecidos. Alguns procedimentos para preparar esses intermediários serão descritos a seguir com maior detalhe.

Os intermediários de fórmula (II) podem ser convenientemente preparados por processos conhecidos descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. B^s. 4 119 359,

556 660 e 4 588 722 que aqui são incorporados por referência.

Por exemplo, por ciciodessulfurizacão de um intermediário de fórmula (XXIV) seguindo os mesmos procedimentos descritos acima para a preparação de (1) partindo de (XIX) e, eliminando posterlormente 0 grupo protector P no intermediário assim obtido de fórmula (XXV).

Alk-R¹

(XXIV)

-> (II)

Em (XXIV) e (XXV) P representa um grupo protector que é facilmente removível por hiarogenação ou hidrólise, por exemplo, fenilmetilo, alquiloxi θ1-4 ^car^°hilo, arilalquilalquiloxi G^^-carbonilo e grupos semelhantes.

Os intermediários de fórmula (II) podem também ser preparados fazendo reagir um derivado de piperidina de fórmula (XXVI) com um derivado de benzimidazole de fórmula (XXIII), seguindo os mesmos procedimentos descritos :aoima para a preparação de (I) artindo de (XXII) e (XXIII), e, eliminando posteriormente o grupo protector P no intermediário assim obtido de fórmula (XXV).

—-(¹¹) (XXVI)

Os intermediários de fórmulas (V), (VII), (IX) e (XI) podem ser convenientemente preparamos segundo processos conhecidos aescritos em, por exemplo,

Patente U.S. N5. 4 556 660 N-alquilando um intermediário de fórmula (II) com um reagente adequado seguindo um procedimento de N-alquilação semelhante ao descrito acima para a preparação de (I) partindo de (II) e (III).

A partir da fórmula (I) é evidente que os compostos da presente invenção podem ter vários átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Cada um destes centros quirais pode estar presente numa configuração -R e —S, estando esta notação -R e -S em correspondência com as regras descritas por R. S. Cahn, 0. Ingold e V. Prolog em Angew, Chem., Int. Ed. Engl., 5., 385, 511 (1966).

Além disso, os compostos da presente in venção em que L é alcenilo C₇__r opcionalmente substituido com Ar^-2 podem estar presentes nas formas-E e -L estando esta notação -E e -Z em correspondência com as regras uambém descritas em J. Org. Chem., 55 > 2849-2867 (1979).

As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos. Podem preparar-se os diastereoisómeros por processos de separação física como por exemplo técnicas de cristalisação e cromatograf ia selectivas, por exemplo, distribuição em contracorrente, e podem separar-se enantfémeros uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoisoméricos com ácidos opticamente activos.

As formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondenmes dos materiais de partida adequados, desde que a reacção ocorra eotereoespecificamente.

E evidente que os racematos diastereoisoméricos cis e trans podem ser ainda resolvidos nos seus

isómeros ópticos, cis(+), cis(-), trans(+) e trans(-) pela aplicação de metodologias conhecidas dos especialistas.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são naturalmente englobadas no âmbito da invenção.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas isoméricas estereoquimicamente possíveis possuem propriedades farmacológicas úteis. Mais particularmente, eles são activos como anti-histamínicos cuja actividade é claramente evidenciada por exemplo pelos resultados obtidos no ensaio de Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality, ensaio E'istamine antagonism in Guinea-Pig e ensaioAscaris Ailergy test in Dogs descrito em Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981). Além das suas propriedades anti-histamínicas alguns dos compostos em análise apresentam também antagonismo à serotonina.

Além disso os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são particularmente atractivos devido ao seu perfil farmacológico favorável. 2m particular, alguns compostos apresentam um rápido estabelecimento de modo que os seus efeitos anti-histamínicos são praticamente instantâneos.

Dadas as suas propriedades anti-histamínicas, os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido são muito úteis no tratamento de doenças alérgicas como por exemplo, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticária crónica, asma alérgica e semelhantes.

Dadas as suas propriedades farmacológicas úteis os composros em análise podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para administração. Para prepa22

rar as composições farmacêuticas da presente invenção, com· binou-se uma quantidade eficaz do composto partncular, na í ma de sal de adição de base ou de ácido, oomo ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação pretendida para a administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente em formas de dosagem unirária adequada, preferivelmente para administração oral, rectal, percutânea, ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições orais, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais como por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais como por exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos como por exemplo amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, liganres, agentes desintegrantes e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a sua facilidade de administração os comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária mais vantajosas, nas quais se utilizam obviamente os veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em granue parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para aumentar a solubilidade. As soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas compreendendo o veículo uma solução sarina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e ue glicose. As suspensões injectáveis pouea também ser preparadas com veículos líquidos, agentes ae suspensão adequados e semelhantes, iías composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opoionalmente um agente de aumento de penetração e/ou um agente moihante adequado, combinado opoionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções pequenas, aditivos que Bão introduzem um efeito prejudicial significativo na pele. Esses aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições pretendidas.

Estes composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como penso transdérmico, como a_ micaçSo local, como unguento. Os sais de adição de ácido de (I) devido à sua superior solubilidade em água em relação às formas de base correspondentes, são obviamente mais adequadas na preparação de composições aquosas.

E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de unidade de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A A forma de unidade de dosagem utilizada nas especificações e reivindicações aqui apresentadas refere-se a unidades discretas fisicamente adequadas como unidades de dosagem, conxendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmaceumicamente necessário. Exemplos dessas unidades de formas de aosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos fendidos ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, doses de colher de chá, doses de colher de sopa e semelhantes e os seus múltiplo^ segregados.

A presente invenção refere ainda um processo de tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente que sofrem uas referidas doenças alérgicas administratrando uma quantidade anti-aiérgica eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável,

Os especialistas no tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir ue resultados dos ensaios a seguir apresentados. Em geral, pensa-se que uma quantidade eficaz será de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corpóreo, e mais preferivelmente de 0,01 mg/kg a 1

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mg/kg de peso corpóreo.

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrarem e não para limitarem o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A menos que se especifique o contrário todas as partes referidas cão em peso.

PAP.1E ΒΧ1ηκΙί·η1.·,ϊΑ1ι

A, Preparação dos Intermediários

Exemplo 1

a) Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 12,9 partes de 4-metil-2-furanoarboxaldeído, 9,1 partes de cloridrato de hidroxilamina, 11,9 partes de piridina e 160 partes de metanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em água. Acidificou-se a mistura global com ácido clorídrico concentrado e extraíu-se o produto com l,l'-oxibisetano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, fiitrou-se e evaporou-se, obtiveram-se bipartes (95,6/) de 4-metil-2-furancarboxaldeído, oxima na forma de um resíduo (int. 1).

b) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente com 4 partes de catalisador de paládio em carvão a 10/ numa mistura de 14 partes de 4-nL-tii-2-furancarboxaldeído, oxima,) 400 partes de metanol e 40 partes de 2-propanol, saturado com cloreto ae hidrc génio. Após ter sido absorvido a quantidade calculada de hidrogénio, preparou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado a 30°õ. Retomou-se o resíduo em água e saturou-se com carbonato de potássio Extraíu-se o produto com Ι,Ι’-oxibisetano. Secou-se o extracto, filtrou-se e eva -orou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica

h5 utilizando uma mistura de triclorometono e metanol, saturada com amoníaco, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-sa as fracçSes puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se '3 partes (64, 2%) de 4-metil-2-furan·uetanamina como resíduo (int. 2).

c)

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 10,4 partes de 2-cloro-3-nitropiridina, 8 partes de 4-metil-2-furanometanamina, 7,6 partes de bicarbonato de 36·'io o 120 partes de etanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em água. Sxtraíu-se o produto cora l,l'-oxibisetano. Secou-se o extracto, filtrou-ao e evaoerou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel ds sílica utilizando triolorometano cono eluente. As fracções ;uras forarn recolhidas e o eluente evaporado, obtendo-se 14 (4-metil-2-furanil)metil7como resíduo (int.3).

partes (91, 2...) de K-nitro-2-nirimdinamina

d) Hidrogenou-se à pressão normal c à temperatura ambiente com 2 partes de catalisador de platina em carvão e 5% uma mistura de 14,9 partes de N-/ (4-matil-2-furanil)metil7-3—nitro-2-piridinamina, 2 partes de uma solução de tiofeno em meta.no 1 a 4% e 320 partes do metanol. Após ter sido absorvida a quantidada calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-sc 14,2 partes (lOOh) da N -/74—meti 1-2-furanil)metil7-2, 3-piridinodiaminra como eluente (int. 4).

Prepararam-se tarabáo de forma semelhante:

Ν -/” (5-metil-2-furanil)meti1/-1, 2-benzenodiamina como resíduo (int. 5);

N _/ (5-motil-2-furanil)metil/-2, 3-piridinamina como resíduo (int. 6);

N -/ (2-metil-3-fu.raail) metil/-2, 3-piridinodiamina como resíduo (int. 7);

—

N (5-etil-2-furanil)metil/-2, 3-piridinodiamina como resíduo (int. 8);

N⁴-/^-(5-metil-2-furanõl)motil/-3,4-piridinodiamina como resíduo (int. 9)?

N -/ (3-metil-2-furanil)metil/-2,3-piridinodiamina como rscíc (int. 10);

N -/ (5-metil-2-furanil)met.il/-3,4-piridinodiamina como resíduo (int. 11);

N -/ / 5- (l-metilctil)-2-furanilmetil/ -2, 3-piridinod. amina como resíduo (int. 12).

Exemplo 2

a)

Agitou-ss durante a noite à temperatura da refluxo uma mistura de 68,5 partes de 4-isofciociaaato-l2

-piperidinocar&oxilato de etilo, 58,0 partes de / (5-etil-2-furanil)metil/-2,3-piridino-dianina e

450 partes de tetrahidrofurano. Após evaporação, purificou-se o resíduo por cromatovrafia dc coluna em gel de sílica utilizando uma mistura da triclorometa.no e metanol (97:3 em volume) como eluente. Recolaeram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 1,1¹-oxibiseta.no. Separou-se duto por filtração e secou-se, obtendo-se 50 (44,4/) de 4-/“/“/“/2-//(5-etil-2-£uranil) o prosar tes a st.il/ >

amino/-3-piridinil7bmino7- tioxometil/amino/-l-pipe carboxilato <3e etilo (int. 13).

b) Agitou-se durante uma ,_;ora à temperatura da refluxo uma mistura de 50 partes de Y Y £ £YY Y (5-etil_ 2- furanil) metil7a:aino7-3-pir id:^: nil/amino/t ioxomet.il7 amino/-l-piperidinocarboxilato da etilo, 3 2,4 partes de óxido de mercúrio (Id) e 43C portes de etanol·. Filtrou-se a mistura reaccional em terra de ciatomíceas e evaporou-se o filtrado. Agitou- o O -iS a.- 3.1a. UO J em 1,1 ‘-oxiiisetano. Separou-se o produto cristalizado por filtração e secou-se, obtendo-se 38 partes (33,1..) de 4-/“/3-/“ (5-etil-2-furanil) rn.etil7-3_.-i·· idoooo/^-., 5-b/ piridin-2-il7amino7-l-pi eridinocarboxilato de etilo, pf. 11.1,1°G (int. 14). iA-epararam-se também de formo semelhante:

etil 4-/”/“l-/“(5-meti1-2-furanil)metil7-l/-bencimidasol-2-il7amino/-l-piperid.inocarboxílato de etilo bemíhidratado; pf. 150.1° 3 (int. 15);

etil 4-/ /~3-/~ (5-meti 1-2-furanil) metil/-3H-imid.aeo /“4, 5-b7piridin 2-i lamino/- 1-pipe.ridinocarooxiloto ds etilo como resíduo (int. 16);

-/ (2-metil-3-furanil)metil./-3n-imidazo d i n- 2- i 1/a mi no7-1-p iperidi no c arbox i 1 a to etil 4-/ / 4 /~4,5-b/piri de etilo, pf. 153,7^0 (int. 17);

etil 4-/ / 1-/ (5-m=til-2-furanil)metij-T-l^-imidaoc /~4,5-ç7piridin-2-i/7amino7-l~piperidinocarboxilato de etilo, pf. 155.2°8 (int. .13);

etil 4-PZ'3-Z'(3- moti 1 - 2-furani 1) metil/-3 b- imifazo /4,5 -b/p ir id in - 2- i l7 u ~ i no 7-1 - ρ i ρ o r id in o c a r box i 1 a to de etilo coso resíduo (int. 19);

etil 4- /~/~3-/ (5-m ,-til-2-£uranil) m :tiX7“3A-i'ai',szo /“4, 5-ç?piriciin-2-i/?amino7-l-pipsridinocarboxilato ãs etilo (int. 2c);

etil 4-/ (l-metiletil)-2' -3H-imidazo/~4, 5-b7-? ir idin-2-ijya carboxilato de etilo como resíduo

-f ur anil/me til/mino/ 1-pipe r i d ino (int. 21); e etil 4-/~/3-/~ (4-rrv2t.ll-2-furanil)me / 4, 5-b7piriâin-2-i_l7a;sino7-l-piperi de etilo como resíduo (int.22).

il 7- 3 b- irai d αζ o ino carbox ilato

Exemplo 3

Adicionaram-se em porções 57, 6 partes de 4-(lH-benzimidazo1-2-ilamino)-1-piperidinocarboxilato de etilo em atmosfera do azoto a uma mistura agitada ds 4,6 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio e 450 partes de N,N-dimetilformamida. Após a adição completa, co.ntinuou-se a. agitação durante 30 minutos è temperatura ambiente. Adicionaram-se com arrefecimento 27,0 partes de 3-(cl.roastil) -2-metil)-2-metilfurano. Após terminar a adição contnuou-se a agitação durante 1 hora. A^icionou-se gota a gota agua u mistura e extraiu-se o produto com 4-meti1-2-sentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se s evaporou-se. Agitou-se o resíduo em 1,1¹-oxioretano. Separou-se o produto sólido por filtração e purificou-se por cromatografia de colun em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Aecolberam-sa as fracçães puras e evaporou-r.e o eluente. Agitou-se o resíduo em 1,1'-omibisetano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 37,5 partes (19,0%) de 4-/ / 1-/ (2 - me t i 1 - f ur an i 1 - 3) me t i 17-1 A-b enz i mid azo 1 - 2 - i l7ami no/-1 -piperidinocarboxilato ds etilo. p.f. 150,4^0 (int. 23).

Ig-eparou-se também de forma s emel '.ani : ’/ 1- (4-tiazolilmctil)-lH-benzimid.asol-2-íl7amino7-l-piperjdinocarboxilato de etilo, pf. 156,2°0 (int. 24).

Exemplo 4

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 20,5 partes de 4-/ 2^2 (5-metil-2-furanil) metil/-lH-imidazo 2”4, 5-ç7piridin-2-il2amino7“l~ -piperidinocarboxilato de etilo, 40 partes de hidróxido de potássio e 240 partes de 2-propanol. Após evaporação, retomou-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de 2-propanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obténdo-se 15 part es (88%) de 1-/ (5-metil-2-furanil)metil7-N-(4-piperidinil)-lH-imidazo-/^- 4,5-ç7piridin-2-amina, pf. 185,6°C (int. 25).

Prepararam-se também de fcrma semelhante:

1-2” (5-me t il- 2- f ur an il) me til7-N- (4-piper id in il) - IH-benz imidazol-2-amina como resíduo (int. 26)?

Bromidrato de N-(4-piperidinil)-1-(4-tiazolilmetiD-lH-benzimidazol-2-amina monohidratado? pf. 223.5°C (int. 27);

3-zf(5 -metil-2-furanil)metil7-N-(4-piperidinil)-3H-imldazo 2 4,5-^7piridin-2-amina; pf. 120°C (int. 28)?

3-2” (2-metil-3-furanil)metil7-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo 2 4,5-b7piridin-2-amina; pf. 165°C (int. 29);

3-2” (5-etil-2-furanil)metil7-N- (4-piperidinil)-3H-imidazo 2~4,5-^7piridin-2-amina? pf. 106°C (int. 30)?

1-2 (2-metil-3-furanil)metil7-N-(4-piperidinil)-1H-2-amina? pf. 168°C (int. 31)?

benzimidazol

3-2 (3-metil-2-furanil)mstil7-N-(4-píperidinil)-3H-imidazo 2*4,5-b7piridin-2-amiBa; pf. 160°C (int. 32)?

-/“(ó-metil-l-furanil) me ti l7-N-(4-piperidinil)-3H-iniiãazo _ ίΰ /^_4,5-ç7piridin-2-amina hemiidrato; pf. 146 C (int. 33);

dicloridrato de 3-/^_/”(5-(l-ffletiletil)-2-furani^metil7--.íJ-(4-piperidinil)-3H-itnidazo/“4,S-t7-piridin-2-aniina; pf. 235°C (int. 34); e

3-7(4-tnetil-2-furanil)inetil7-N-(4-piperidinil)-3j.“imiãazo /”4,5-b7piridin-2-amina; pf. 143°C (int. 35).

Exemplo 5

a) Agitou-se e aqueceu-se durante a noite a 45°C uma mistura de 2 partes de 2-cloroacetonitrilo, 8 partes de l-/“(5-metil-2-furanil)“metil/-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina, 3,1 partes de carbonato de sódio e 90 partes de Κ,Ν-dimetilformamida. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraíu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de acetonitrilo e 2,2'-oxibispropano, obtendo-se 7,3 partes (80,4/) de 4-/Y~l-/”(5-Ketil-2-f uranil)-metil7-lH-benzimidazol-r.-il7aaino7'-l-piperidinocetonitril·o, pf. 177,3°C (int. 36).

b) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalisador de níquel de 3aney uma mistura de 6 partes de 4- ΖΎ’ΐ-Ζ (5-metil-2-f uranil) meti l7-lH-benzimidazol-2-il/aí!iino7-1-piperidinaacetonitrilo e 200 partes de metanol, saturada com amoníaco. Após ter sido absorvido a quanmidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 6 partes de N-7l-(2-aminoetil)-4-piperidinil7-I-/7(5-metil-2-furanil)metil7-lã“^^enzimidazol-2-amina com resíduo (int. 37).

B, Preparação dos Compostos Finais

Exemplo 6

Agitou-se durante a noite a 80 0 uma mistura de 5,32 partes de l-(2-bromoetil)-4-etil-l,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona, 4,65 partes de l~/^-(5-metil-2-furanil)metil/-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina, Ι,υ partes de carbonato de sódio e 45 partes de Ν,ΪΤ-dimetilacetamida. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraíu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por filtração em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (96:4 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Convertepi-se o resíduo no sal etanodioato em metanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 5,2 partes (55/) ae 1-etil-l,4-dihidr0-4-//2-^4-/^/^1-/^-(5-metil-2-furanil) metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidinil/etil/-5H-tetrazol-5-ona etanodioato (1:2), pf. 190,5°C (composto 22).

Exemplo 7

Ágitou-se durante a noite a 80°0 uma mistura de 3,9 partes de metanossulfonato de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-metanol (éster), 7,4 partes de 3-/~(5-meti1-2-furanil)metil/-E-(4-piperidinil)-3H-imidazo /^-4,5-b/piridin-2-amina, 5,3 partes de : arbonato de sódio e 90 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Deitou-se a mistura em água e extraíu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol (96:4) em volume. Recolheram-se as fracçães puras e evaporou-se o eluente. Convterteu-se o resíduo no sal etanodioato em metanol. Separou-se o sal $or filtração e secou-se, obtendo-se 2,2 partes (23/) de R-/^-l-/”(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil/-4-piperidinil/-3-//(5-metil-2-furanil)

meti]y-3H-imidazo/“4,5-b7piridin-D-amina etanodioato (1:2), pf. 222,3°0 (composto 14).

Exemplo 8

Agitou-se durante a noite a 70°C uma mistura de 1,2 partes de l-cloro-2-etoxietano, 3,1 partes de Ò-C(2-meti1-3-furanil)metil7-N-(4-piperidini1)-3E-imidazo₍/~4,5-b7piridin-2-amina, 1,6 partes de carbonato de sódio e 45 partes de E,Ν-dimetilf rmamida. Deitou-se a mistura reaccional em 50 partes de água. Adicionou-se éter do petróleo e após agitação, separou-se por filtração o produto cristalizado, lavou-se com água e com éter do petróleo e agitou-se em l,l'-oxibisetano. Separou-se o produto por filtração e secou-se à temperatura ambiente, obtendo-se 1,6 partes (38,lq) de N-/~l-(2-etoxietil)-4-piperidinil/-; (2-meti1-3-furanil) meti l7-3H-imidazo-/4,5-b7piridin-2-amina, dihidrato, pf. 84,5°C (composto 32).

Exemplo 9

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 1,82 partes de 3-bromo-l-propeno, 7,4 partes de 3-/(5-metil-2-furanil)metil7-N-(4-piperidinil)-3H-imiáazo//4,5-b7pirldin -2-amina, etanodioato (2:1), 4,2 partes de bicarbonato de sódio e 120 partes de etanol. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume). Recolheram-se as fracçóes puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato numa mistura de 2-propanona e metanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 2 partes ( 3, ) de 3-/~(5-meti1-2-furanil) metil7-N-/l-( 2-propenil)~4-piperidini/⁷-3E-imidazo-₍/’’4, 5-b7

piridin-2-amina (E)-2-butenodioato (1:2), pf. 172,7°C (composto 5).

Exemplo 10

Hidrogenou-se à pressão normal e a 50°G com 2 partes de u.m catalisador de pl tina em carvão a 5/ uma mistura de 2 partes de poli(oximetileno), 4,5 partes de 3-/T5-metil-2-furanil)metil·/-H-(4-piperidinil)-3E-imidazo/^-4,5-b7pi^idin-2-amina, 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 47 e 120 partes de metanol. Após ter sido absorvida a quantia calculada de hidrogénio, separou-se 0 catalisador por filcração em terra de diatomáceas e evaporou-se 0 filtrado. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol, saturada oom amoníaco, (96:4 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 eluente. Gristalizou-se 0 resíduo de aeetonitrilo, obtendo-se 0,7 partes (14,3¾) de 3-Z’ (5-metil-2-ίηΓ3ηί1)ιηβ1ΐΐ7-ϊΙ-(1-πΐθΐϋ-4-ρΐρβΓίά.ίηϋ )-3E-imidazo₍/^_4,5-b/ piridin-2-amina, pf. 131,0°C (composto 1).

Exemplo 11

Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente com 1 parte de catalisador de paládio em carvão a 10 · uma mistura de p partes de uma solução de acetaldeído em tetrahidrofurano, 3,1 partes de 3-/7(5-metil-2-furanil)metiiy-l-(4-piperidinil)-3B-ifflidazo /”4,d-b/piridin-l-amina, 4,5 partes de tetrahidrofurano, parte de uma solução de tiofeno em metanol a 47 e 200 de metanol, Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se 0 filtrado. Gonverteu-se 0 resíduo no sal (E)-2-bute nodioato ém etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 2,2 partes (38,5/°) de E-(l-etil-4-piperidinil)-3-/(5-metil-2-furanil)metil7-3H-imidazo /”4,5-b/-pi- 34 -

ridin-2-amina (E)-2-butenodioato (1:2), pf. 205,4°0 (Composto 4).

Exemplo 12

Agitou-se durante 3 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 1,1 partes de 3-buteno-2-ona, 4,7 partes de 3-/7(5-metil-2-furanil)metil/-h-(4-piperidinil)-3H-imidazo_i/”4,5-b7piridin-2-amina e 120 partes de etanol. Após evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna dm gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol (96:4 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Oonverteu-se o resíduo no sal etanodioato em metanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se durante a noite a pressão reduzida a 100°C, obtendo-se 1,8 partes (21,3%) de 4-/4/^_/^-3“/^_(5-metii-2-f'uranil)metil/⁷-3H-imidazo/”4,5-b7pirÍQ-in-2-il7amino7-l-piperidinil7-_tbutanona etanodioato (1:2), pf. 164,1°C. (Composto 41).

Exemplo 13

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 4,5 partes de 2-(fenoximitil) oxirana, 4,65 partes de l-/”(5-metil-2-furanil)metil7-E-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina e 120 partes de metanol. Separou-se por filtração o produto precipitaao e secou-se, obtendo-se 3,1 partes (44,8h) de 4-/^-'/l-/^-(5-metil-2-furanil)metil7-lii-benzimidazol-2-il7-amino7-(fenoximetil)-l-piperidinoetanol, pf. 164,8°0 (composto 25).

Exemplo 14

Agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente, uma mistura de 0,7 parres de isocianatometano, 2,5 partes de N-/~l-(2-aminoetil)-4-piperidinil7-l-

-/^-(5-metil-2-íu.ranil)metil7-lH-benzimidazol-2-aminâ e 135 ΐ partes de tetrahidrofurano. Separou-se por filtração o i produto precipitado e secou-se, obtendo-se 1,2 partes ;

(41,10) ie Z^_1-Z(5 -metil-2-furanii)- I metil7-lH-henzimidazol-2-il/amino/-l-piperid.inil7etil·/ ureia, pf. 200,1°C (composto 40).

Exemplo 15 j i

i

Adicionaram-se 5 partes de uma d,-Spersão a 50/ de hidreto de sódio e uma mistura agitada de 11,5 partes de N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina e 144 partes de Ε,Ν-dimetilformamida. Após agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de 12,8 partes de 2-(clorometil)pirazina em Ν,Ν-dimetilformamida. Após acição completa, continuou-se a agitação durante 2 horas a 50°ó. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraíu-se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol, saturado com amoníaco, (96:4 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluen te. Cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,5 partes (9,3h) ue E-(l-metil-4-piperidinil)-l-(2-pirazinilmetil)-lH-benzimidazol·-2-amina, pf. 169,3°C (composto 69).

todos os outros compostos apresen- i tados na Tabela 1 foram obtidos por processos análogos de !

j preparação como descrito nos Exemplos 6-15, sendo o pro- j cesso real de preparação indicado na coluna 2 (Ex. pâ.”). ‘ —7 mo

Tabela

	o	CO	A	A	t—	CO		o	LO
Z—«X	•	•	•	•	•	•		•
• o	A	cn	A	LO	CM	to		A
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		A		A	A
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to	M	W	M	tf	tf	tf		w
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,11	II	II	II	II		II		II	II
A	tf	tf	tf	tf	tf	tf		tf	tf
<5	1	1	1	1	1	1		1	1
	o	o	o	o	o	o		o	o
	A	A	A	A	A	A		A	A
	A	A	A	A	A	A		A	A
	£3	α	G	O	G	G		G	G
	ca	ca	ca	ca	ca	CB		ca	3
	R		A	R	G			R
	3	3	β	3	3	3		3	3
	A	A	A	A	A	A		A	A
	1	1	1	1	1	1		1	1
	CM	CM	CM	CM	CM	CM		CM	CM
	1	1	1	1	1	1		1	I
I—1	co	to	co	co	co	to		to	to
tf	tf	tf	tf	w	M	tf		«	tf
1	O	o	o	o	O	O		o	O
34	1	1	1	I	1	1		1	1
rd	LO	LO	LO	LO	LO	LO		LO	to
4	1	1	1	1	1	1		1	1
	CM	CM	CM	CM	CM	CM		CM	CM
	K	tf	tf	w	tf	tf		tf	tf
	O	o	o	o	O	O		O	O
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tf		tf	w	w	tf	M		tf	tf
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C. Exemplos Farmacológicos

Podem demonstrar-se as propriedades úteis anti-histamínicas dos compostos de formula (I) que podem ser utilizados como ingrediente activo nas formulações de acordo com a presente invenção pelo seguinte ensaio.

Exemplo 16

Proteoção de ratos da letalídade induzida pelo composto

48/80.

composto 48/80, uma mistura de oligómeros obtida por condensação de 4-metoxi-N-metilbenzenoetamina e formaldeído, foi descrito como um potente agente de libertação da histamina (Int. Arch. Ailergy, 15, 336 (1958)). A protecçâo do colapso circulatório letal induzido pelo composto 48/70 parece ser uma maneira simples de avaliar quantitativamente a actividade antihistamínica dos compostos ensaiados. Utilizaram-se na experiência ratos machos da espécie Wistar congénita, pesando 240-260 g.

Após jejum durante a noite transferiram-se os ratos para laboratórios condicionados (temp. = 21 í 1°C, humidade relativa = 65 - 5?°)·

Os ratos foram tratados subcutaneamente ou oralmente com um composto de ensaio ou com o solvente (solução de NaCl, 0,9$). Uma hora depois do tratamento injectou-se intravenosamente o composto 48/80, recentémente dissolvido em água, a uma dose de 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g de peso corpório). Nas experiências de controlo, em que se injectaram 250 animais tratados com o solvente com a dose padrão do composto 48/80, não sobreviveram após 4 horas mais do que 2,8$ dos animais. A sobrevivência após 4 horas é portanto considerada um critério seguro do efeito protector da administração de um medicamento, Os valores ED^_Q do composto de fórmula (I) são apresentados na tabela 2. Os referidos valores ED^q são os valores em mg/kg de peso corpório

para os quais os compostos ensaiados protegerem 50% dos animais testados contra a letalidade induzida pelo composto 48/80.

Tabela 2

NS	Ensaio da letalidade do composto 48/80 em ratos Valores de ΕΏ^θ em mg/kg de peso corpóreo
1	0.005
4	0.0025
5	0.005
6	0.04
7	0.02

I

Tabela 2 (oont.

NS	Ensaio da letalidade do composto 48/80 - Valores de EL^q em mg/kg de peso corpóreo ?
41	0.01
42	0.04
46	0.04
53	0.04
56	0.04
62	0.005
63	0.04
64	0.04 1

D, Exemplos de Composições

As seguintes formulações exemplificam composições ffarmacêuticas típicas em formas de dosagem unitária adequadas para administração sistémica a pacientes animais e humanos de acordo com a presente invenção.

Ingrediente activo (I.A) utilizado nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplo 17 ; GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 g do I.A. em 0,5 1 do ácido 2-hidroxipropanóioo e 1,5 1 de polietileno glicol a 60-80°C. Após arrefecer-se para 30-40°C adicionaram-se 35 1 de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se em seguida uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e mantendo a agitação

adicionaram-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. para um volume de 50 1, obtendo-se uma solução para gotas orais contendo 10 mg do I.A. por ml. Introduziu-se a solução em contentores adequados.

Exemplo 18 ; SOIUÇÃO ORAL

Lissolveram-se 9 g d§ 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada ebuliente. Dissolveram-se em 5 1 desta solução primeiro 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico e em seguida 20 g de I.A. Combinou-se a última solução com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se a ela 12 1 de 1,2,3-propano-triol e 3 1 de solução a 70/ de sorbitol. Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essencia de framboesa e 2 ml de essencia de groselha. Combinou-se a última solução oom a primeira, adicionou-se água q.b. para um volume de 20 1, obtendo-se uma solução oral contendo 20 mg do ingrediente aotivo por colher de chá (5 ml). Introduziu-se a solução resultante em contentores adequados.

Exemplo 19 : CÁPSULAS

Agitaram-se vigorosamente em conjunto 20 g de I.A., 6 g de lauril sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, e 1,2 g de estearato de magnésio. Introduziu-se posteriormente a mistui’a resultante em 1000 cápsulas de gelatina dura adequadas, contendo cada uma 20 mg do ingrediente activo.

Exemplo 20 : COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Preparação do núcleo do comprimido

Misturaram-se bem 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e humidificou-se em seguida com

uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90^ em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura em pó húmida, secou-se e peneirou-se de novo. Em seguida adicionaram-se 100 g de celulose microcristalina (Avicel^ e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex^. Misturou-se bem o conjunto e prensou-se para comprimidos, obtendo-se 10 000 comprimidos, contendo cada um 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se a uma solução de 10 g de metil celulose (Methocel 60 HG^ em 75 ml de álcool desnàturado, uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 eps^ em 150 ml de diclorometano. Adicionaram-se em seguida 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol. Fundiram-se 10 g de polietileno glicol e dissolveram-se 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução à primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão oolorida concentrada (Opaspray Κ-1-2109^ e homogeneizou-se a mistura global.

Revestiram-se os comprimidos com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.

Exemplo 21 : SOLUÇÃO INJEOTÁVEL

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água ebuliente para injecçóes. Após se arrefecer para cerca de 5θ°0 adicionaram-se mantendo a agitação 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno glicol e 4 g do I.A.

Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e suplementou-se com água para injecções q.b. para 1 1 de volume, obtendo-se uma solução de 4 mg

- 50 *

do I.A. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811, (farmacopeia norte-americana) e introduziu-se em contentores esterilizados.

Exemplo 22 : SUPOSITflRIOS

Dissolveram-se 3 g do I.A. numa solução de 3 g do ácido 2,3-dihidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno glicol 400. Pundiram-se em conjunto 12 g de um agente tensoactivo (SPAN^, e triglicéridos (Witepsol 555^ q.b. para 300 g. Misturau-se bem a última mistura com a primeira solução. Vazou-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37-38 0 para se obterem 100 supositórios contendo cada um 30 mg do ingrediente activo.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lê Processo para a preparação de um composto oom a fórmula (I)

   A² (I), ^A' ,4 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que:

   A^=A^-A^=A^ é um radical bivalente com a fórmula

   - 51 25>

   -CH-CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=OH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), ou (a-5)5 nas quais um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-l)-(-5) podem, independentemente uns dos outros, serem substituídos por halogéneo, alquilo C-^_g, alquil C^_goxi, trifluorometilo ou hidroxi, R é hidrogénio ou alquilo C₁_g. & furanilo substituido com alquilo C^g, pira zinilo, tiazolilo, ou imidazolilo opcionalmente substituido oom alquilo C^_g, R é hidrogénio, alquilo C]__g, cicloalqui1° ^C3-6» Ar^-alquilo C]__g ou (alquilo C^gí-Co, D é alcenilo C^_g opcionalmente substituido com Ar'’, ou L é um radical de fórmula

   -Alk-R⁵ (b-1),

   -Alk-O-R⁴ (b-2),

   Alk-N-(R⁵)-R⁶ (b-3),

   -Alk-Z-C(=O)-R⁷ (b-4), ou

   -CH₂-CH(0H)-CH₂-0-R⁹ (b-5);

   3 13

   R é hidrogénio, Ar -tio, Ar -sulfonilo, sendo 0 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazol-l-ilo opcionalmente substituido “ 3 na sua posição-4 com Ar ou alquilo C]__g, 2,3-dihidro-l,4-benzotioxin-2-ilo, 2,3-dihidro- l,4-benzodioxin-6-ilo,

   4-morfolinilo, 1-piperidinilo ou 1-pirrolidinilo, ou quando

   X 12 3 4

   R^x é furanilo substituido com alquilo Cj^g e A =A -A=A⁴ é um radical bivalente com a fórmula (a-l) ou (a-2), R⁵ pode também ser Ar¹, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ilo ou 1—(alquil C]__g)pirrolilo, R⁴ é alquilo ou Ar¹, R⁵ é auqlilo C_n < opcionalmente substituido com Ar², R^ é Ar² ou 2 1 alquilo C-, < opcionalmente substituido com Ar , ou quando A =
2. 2 3 4 £

   A -A =Α^ é um radical de fórmula (a-l) ou (a-2), R° pode

   7 2 também ser lH-benzimidazol-2-ilo, R é alquilo C, Ar -alquilo Ar , amino, Ar -amino, mono- e di(alquil C]__g) amino, mono- e di(Ar²-alquil Ο^θ)amino, 1-piperidinilo,

   1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, cicloalquiloxi C, <, alqui1 8 loxi (Gj._g ou Ar -alquiloxi Cj._g, Z é 0, NR ou uma ligação direota, sendo o referido βθ hidrogénio ou alquilo C_{n Λ} 11 3 opcionaloente substituido com Ar , R é R , sendo cada Alk independentemente alcano O^g diilo, Ar^ é fenilo, fenilo substituido, naftalenilo, tienilo, halotienilo, tienilo ou furanilo substituido com aíqftilo C^-ó’ ^{em 9-116 0 re}^^er^° fenilo substituido com 1,2 ou 3 substituintes, cada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trif luorometilo, alquilo Oj__g, alquiloxi G]__g, alquil CQ_g tio, mercapto, alquil Cj_g sulfoninalquilo 0^-6 ’ ^al(l^uil °l-6 ^sul^fonil-alquilo θ^-g fenilalquil sulfonilo, fenilsulfonilalquilo C^-g, amino mono- e di(alquil Gj._g) amino, oarboxilo, alquilo C^_g carbonilo e alquil C-^g carbonilo, Ar⁵ tem as mesmas significações de Ar^ e pode ser também piridinilo, mono- e di (alquiloxi C-ι ¢-) piridinilo ou furanilo substituido com
3. 3 2 alquilo C^__g, e k? tem as mesmas significações de Ar e pode ser também pirazinilo, l-(alquil C^-g) pirrolilo, tiazolilo ou imidazolilo opcionalmente substituido com alquilo C]__g, desde que A =A -A =A^ seja um radical de fórmula (a-1) ou (a-2) quando 1 for um radical de fórmula (b-4), oaraoterizado por

   I. a) N-alquilar-se uma piperidina de fórmula H-L (II) com ^— 11 um reagente de fórmula L-W (III), em que W representa um grupo reactivo substituível, num solvente inerte na reacção,

   b) N-alquilar-se com redução uma piperidina com a fórmula H-D (II) com uma cetona ou aldeído de fórmula j L=0 (IV), sendo o referido L°=0 um intermediário de fórmula 1¹¾ ^em Q.^{ue se} substituem dois átomos geminados de hidrogénio por =0, num solvente inerte na reaoção, obtendo-se assim um composto de fórmula

   L^H-D (I-a), em que L¹ é um radical bivalente gemi3 4 nado compreendendo R - alquilideno Oi g, R -0-alquili^ deno Gq^g, R^R^-N-alquilidenoÇ^g e R -C(=0)-Z-alqui- 53 lideno C

   1-6’

   o) O-alquilar-se um intermediário com a fórmula

   HO-Alk-D (V) com um reagente com a fórmula R 1 4—a

   -W (VI) em que R é Arl, num solvente inerte na rsacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula R⁴“^a-0-Alk-D (I-b),

   d) O-alquilar-se um intermediário com a fórmula W¹A

   -Alk-D (VII) com um reagente de fórmula R -0-H (VIII) em que R é Ar num soàvente inerte à reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula (I-b),

   7—â

   e) fazer-se reagir um isocionato de fórmula R -11=0=0 (X) em que R -NH- Ó amino, Ar -amino, alquil -amino ou Ar²-alquil 0^_g amino, com um intermediário de fórmula H-Z^Alk-D (IX) em que Z¹ é NR⁸ ou 0, num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula R^7-a-NH-C(=O)-Z¹-Alk-D (I-c-1).

   r-»

   f) fazer-se reagir um composto com a fórmula R-H

   7-b 7 (XII) sm que R tem a significação antesior de R¹ desde que seja diferente de Ar ou alquilo C-_L_g opcionalmente substituido com Ar², com um isocianato de fórmula 0=C=N-Alk-D (XI) num solvente inerte na reaoção, obtendo-se assim um composto com a fórmula R⁷“^b-C(=O)-NH-Alk-D (I-c-2),

   g) fazer-se reagir um composto com a fórmula R^{7 c}-C(=0)-0H (XIII), em que R⁷“° é Ar² ou alquilo C_1-6 opcionalmente substituido com Ar², com (IX), num solvente inerte na reacção, se desejado, após converter o grupo OH em (XIII) num grupo reactivo substituível ou fazendo reagir (XIII) com (IX) na presença de um reagente susceptível de formar ésteres ou amidas, obtendo-se assim um composto com a fórmula R^{7 c}-C-(=O)-Z¹-Alk-D (I-c-3), diilo C₉ r-H (XIV), em que L² é Ar -tio, Ar^-sulfo2° 2 nilo, Ar , alquil C^g-carbonilo, Ar -alquilO^_g carbonilo, Ar²-oarbonilo, alquiloxi O-^-carbonilo, Ar^ alquiloxiC^__g-carbonilo ou cicloalquiloxi C^_g-oarbonilo, com uma piperidina de fórmula H-D (II), num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula 1 -alcanodiilo 02-6' -D (I-d),

   i) fazeB-se reagir um composto com a fórmula R^-0-0H₉0 ^á / \ com uma piperidina com a fórmula H-D (II), num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula R^-O-CHg-CHÍOHj-C^-D (I-e),

   j) reduzir-se um intermediário com a fórmula alquil Ci_g-O-C(=O)-L (XVI) com um redutor num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula CH^-D (I-f), na qual D representa um radi· cal com a fórmula

   R,

   R e R

   12 3 4. na qual A =A-A =A⁴, riores, ou tem as significações ante

   II.

   N-alquilar-se um intermediário com a fórmula com um reagente de fórmula W-Rlk-R¹ (XVIII) num solvente inerte na reacçSo, ou

   III

   Ciclodessulfurizar-se um intermédio oom a fórmula

   Alk-R¹ (XIX) que pode ser preparado localmente condensando um isotiocia- i nato com a fórmula (xx) oom uma diamlna com a fórmula

   Alk-R¹ (XXI),
4. 4^ 2 h₂n