DE3874013T2 - N-(4-piperidinyl)-bizyklisch kondensierte 2-imidazolamin-derivate. - Google Patents

N-(4-piperidinyl)-bizyklisch kondensierte 2-imidazolamin-derivate.

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DE3874013T2
DE3874013T2 DE8888201172T DE3874013T DE3874013T2 DE 3874013 T2 DE3874013 T2 DE 3874013T2 DE 8888201172 T DE8888201172 T DE 8888201172T DE 3874013 T DE3874013 T DE 3874013T DE 3874013 T2 DE3874013 T2 DE 3874013T2
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Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
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Janssen Pharmaceutica NV
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • In der US-Patentschrift 4 219 559 wird eine Reihe von 1-substituierten N-Heterocyclyl-4-piperidinaminen als Verbindungen mit nützlichen Antihistamineigenschaften beschrieben.
  • Weitere Reihen von N-Heterocyclyl-4-piperidinaminen als Verbindungen mit nützlichen Antihistamin- und Serotonin-antagonistischen Eigenschaften wurden in den US-Patenten 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569 und 4 588 722 beschrieben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in einer bisher nicht geoffenbarten Weise substituiert und zeigen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. Beschreibung der Erfindung:
  • ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin:
  • A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel
  • -CH=CH-CH=CH- (a-1),
  • -N=CH-CH=CH- (a-2),
  • -CH=N-CH=CH- (a-3),
  • -CH=CH-N=CH- (a-4) oder
  • -CH=CH-CH=N- (a-5)
  • darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1)-(a-5) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;
  • R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R¹ für Furanyl, das durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, Pyrazinyl, Thiazolyl oder gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Imidazolyl steht;
  • R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Akyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Ar³-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO bedeutet;
  • L für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Ar³ substituiert ist, oder L einen Rest der Formel
  • -Alk-R³ (b-1),
  • -Alk-O-R&sup4; (b-2),
  • -Alk-N-(R&sup5;)-R&sup6; (b-3),
  • -Alk-Z-C(=O)-R&sup7; (b-4) oder
  • -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-O-R&sup9; (b-5)
  • bedeutet;
  • R³ für Wasserstoff, Ar¹-Thio, Ar³-Sulfonyl, 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl, das gegebenenfalls an seiner 4-Stellung durch Ar³ oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 4-Morpholinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Pyrrolidinyl steht, oder, wenn R¹ für durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl steht und A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bedeutet, R³ auch für Ar¹, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl oder 1-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alklyl)pyrrolyl stehen kann;
  • R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar¹ steht;
  • R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar² substituiert ist;
  • R&sup6; für Ar² oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar² substituiert ist, oder, A¹=A²-A³=A&sup4; einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bezeichnet, R&sup6; auch für 1H-Benzimidazol-2-yl stehen kann;
  • R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar², Amino, Ar²-Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Mono- und Di(Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht;
  • Z die Bedeutung O, NR&sup8; oder einer direkten Bindung hat; worin der genannte Rest R&sup8; Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Ar¹ substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet;
  • R&sup9; für Ar³ steht;
  • jedes Alk unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
  • Ar¹ für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Halogenthienyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituiertes Thienyl oder Furanyl steht, worin das genannte substituierte Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiertes Phenyl ist, welche Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;--Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-1-6-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • Ar² die gleichen Bedeutungen wie Ar¹ aufweist und auch Pyridinyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy)pyridinyl oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl sein kann; und
  • Ar³ die gleichen Bedeutungen wie Ar² aufweist und auch Pyrazinyl, 1-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolyl, Thiazolyl oder gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Imidazolyl sein kann;
  • mit der Maßgabe, daß A¹=A²-A³=A&sup4; einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bedeutet, wenn L ein Rest der Formel (b-4) ist.
  • In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl" soll gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel 3-Propenyl oder 2-Butenyl, und wenn ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl an einem Heteroatom substituiert ist, dann ist das mit diesem Heteroatom verbundene Kohlenstoffatom dieser C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe vorzugsweise gesättigt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in hydratisierten oder in Lösungsmitteladditionsformen vorliegen, und diese Formen sollen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Eine interessante Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel (a-1) darstellt. Eine andere interessante Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel (a-2) bis (a-5) bedeutet, wobei (a-2) die interessanteste Untergruppe darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet und R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin L für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, oder worin L einen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-4) oder (b-5) bedeutet, worin R³ wie vorstehend definiert ist, R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, R&sup7; Phenyl, substituiertes Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet und R&sup9; für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthalinyl steht.
  • Stärker besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) bezeichnet, worin R³ für Wasserstoff, Phenylsulfonyl, 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl, das gegebenenfalls an seiner 4-Stellung durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, 2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl, 4-Morpholinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Pyrrolidinyl steht, oder, wenn R¹ für durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl steht und A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bezeichnet, R³ auch 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl, Thienyl, Furanyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten kann.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene stärker besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bezeichnet und L einen Rest der Formel (b-1) darstellt, worin R³ Wasserstoff oder Phenyl bezeichnet, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Hydroxy substituiert ist.
  • Eine besondere Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten, besonders bevorzugten, stärker besonders bevorzugten oder speziell bevorzugten Verbindungen, worin R¹ für durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl steht.
  • Eine stärker besondere Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten, besonders bevorzugten, stärker besonders bevorzugten oder speziell bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin -Alk-R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-5-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-2-furanyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- -4-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-2-furanyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-3-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-2-furanyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- -2-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-3-furanyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-4-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-3-furanyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-5-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-3-furanyl steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen innerhalb der Erfindung werden aus der aus 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)- -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon bestehenden Grupe ausgewählt.
  • Zur Vereinfachung der Strukturdarstellung der Verbindungen der Formel (I) und von bestimmten Vorläufern und Zwischenverbindungen hievon wird der Rest
  • in der Folge mit dem Symbol D dargestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden generell durch N-Alkylieren eines Piperidins der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (III) hergestellt. N-Alkylierungsreaktion
  • In der Formel (III) und in mehreren nachfolgenden Zwischenverbindungen stellen W und W¹ eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe wie zum Beispiel Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy dar, wobei W auch für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio stehen kann.
  • Die vorstehende N-Alkylierungsreaktion wird in bequemer Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder 1-Butanol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon oder 4-Methyl-2-pentanon; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan oder Tetrahydrofuran; einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Nitrobenzol oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ausgeführt. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -amids oder -hydrids, beispielsweise von Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Natriumhydrid oder Natriumamid, oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin oder 4-Ethylmorpholin, kann angewendet werden, um die im Zuge der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L für einen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3) oder (b-4) steht, welcher Rest L durch den Rest L¹-H- dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-a) dargestellt werden, können auch durch die reduktive N-Alkylierungsreaktion von (II) mit einem entsprechenden Keton oder Aldehyd der Formel L¹=O (IV) hergestellt werden, welches L¹=O ein Zwischenprodukt der Formel L¹H&sub2; ist, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind und L¹= einen geminalen zweiwertigen Rest bezeichnet, umfassend R³-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkalyliden, R&sup4;-O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden, R&sup6;R&sup5;N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden und R&sup7;-C(=O)-Z-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden. reduktive N-Alkylierungsreaktion
  • Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; niedere Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol; cyclische Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; oder ein Gemisch von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Umsetzung unter Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle oder Platin-auf-Kohle ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein entsprechendes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin R&sup4; für Ar¹ steht, welcher Rest R&sup4; durch R4-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-b) bezeichnet werden, können auch durch O-Alkylieren eines Zwischenproduktes der Formel (V) mit einem Reagens der Formel (VI) hergestellt werden. O-Alkylierung
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) können auch durch O-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einem Reagens der Formel (VIII) hergestellt werden. O-Alkylierung
  • Die O-Alkylierungsreaktionen von (VI) mit (V) und (VIII) mit (VII) können durch Rühren der Reaktanten, vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; und einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid; Nitrobenzol; 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin kann zur Aufnahme der im Zuge der Umsetzung freigesetzten Säure verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-4) bezeichnet, worin Z für NR&sup8; oder O steht, welches Z durch Z¹ dargestellt wird, und worin R&sup7; für Amino, Ar²-Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino steht, welches R&sup7; durch R7-a-NH- dargestellt wird, und welche Verbindungen durch die Formel (I-c-1) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats der Formel (X) mit einem Reagens der Formel (IX) bereitet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-4) bezeichnet, worin Z für NH steht und R&sup7; eine andere Bedeutung als Ar² oder gewünschtenfalls durch Ar² substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl hat, welcher Rest R&sup7; durch R7-b veranschaulicht wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats der Formel (XI) mit einem Reagens der Formel (XII) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (X) mit (IX) bzw. von (XII) mit (XI) wird im allgemeinen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, ausgeführt. Erhöhte Temperaturen können zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-4) bezeichnet, worin R&sup7; für Ar² oder gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, und Z für NR&sup8; oder O steht, welcher Rest R&sup7; durch R7-c veranschaulicht wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c-3) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Reagens der Formel (XIII) oder eines funktionellen Derivats hievon mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XIII) mit (IX) kann generell nach bekannten Veresterungs- oder Amidierungsreaktionsverfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise ein Anhydrid oder ein Carbonsäurehalogenid, übergeführt werden, das anschließend mit (IX), umgesetzt wird; oder durch Umsetzen von (XIII) mit (IX) mit einem geeigneten Reagens, das zur Ausbildung von Amiden oder Estern befähigt ist, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl. Diese Umsetzungen werden am zweckmäßigsten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt. Die Zugabe einer Base wie N,N-Diethylethanamin kann zweckmäßig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel L²-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkandiyl darstellt, welches L² für Ar¹-Thio, Ar³-Sulfonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Ar²-Carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxycarbonyl steht, und welche Verbindungen durch die Formel (I-d) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines entsprechenden Alkenylens der Formel (XIV) mit einem Piperidin der Formel (II) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-5) bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-e) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Reagens der Formel (XV) mit einem Piperidin der Formel (II) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XIV) mit (II) und von (XV) mit (II) kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden, wie zum Beispiel in einem Alkanon, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol, einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid.
  • Spezielle Verbindungen, worin L Methyl bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-f) dargestellt werden, können auch durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-C(=O)-D (XVI) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie zum Beispiel Lithiumtetrahydroaluminat in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (XVII) mit einem geeigneten Reagens der Formel (XVIII) hergestellt werden.
  • Diese N-Alkylierung wird in bequemer Weise nach den zuvor für die Herstellung von (I) aus (III) und (II) beschrieben Methoden ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in alternativer Weise durch die Cyclodesulfurierungsreaktion eines entsprechenden Thioharnstoffderivats der Formel (XIX) hergestellt werden, das in situ durch Kondensieren eines Isothiocyanats der Formel (XX) mit einem Diamin der Formel (XXI) gebildet werden kann.
  • Diese Cyclodesulfurierungsreaktion kann durch die Umsetzung von (XIX) mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise Iodmethan, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, ausgeführt werden. Anderseits kann die Cyclodesulfurierungsreaktion durch die Umsetzung von (XIX) mit einem geeigneten Metalloxid oder -salz in einem geeigneten Lösungsmittel nach bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I) in einfacher Weise durch die Umsetzung von (XIX) mit einem geeigneten Hg(II)- oder Pb(II)-Oxid oder -Salz, wie zum Beispiel HgO, HgCl&sub2;, Hg(OAc)&sub2;, PbO oder Pb(OAc)&sub2;, hergestellt werden. In bestimmten Fällen kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Schwefel zu ergänzen. Ebenso können Methandiimine, insbesondere N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin], als Cyclodesulfurierungsmittel verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Piperidinderivats der Formel (XXII) mit einem Benzimidazolderivat der Formel (XXIII) hergestellt werden.
  • In (XXII) und (XXIII) sind Q¹ und Q² so ausgewählt, daß während der Umsetzung von (XXII) mit (XXIII) der den Piperidin- und den Benzimidazolrest verbindende Rest -NR²- ausgebildet wird.
  • Beispielsweise kann Q¹ einen Rest -NHR² bedeuten und Q² ein Rest -W sein, oder umgekehrt kann Q¹ einen Rest W¹ darstellen und Q² einen Rest -NHR² bedeuten.
  • Die Umsetzungen von (XXII-a) mit (XXIII-a) und von (XXII-b) mit (XXIII-b) werden in bequemer Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid; 1-Methyl-2-pyrrolidinon ausgeführt. Die Zugabe einer geeigneten Base wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin kann erfolgen, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Q¹ kann auch einen Oxorest bedeuten und Q² einen Rest -NHR².
  • Die Umsetzung von (XXII-c) mit (XXIII-b) wird in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten, vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einem entsprechenden Reduktionsmittel ausgeführt. Vorzugsweise wird das Piperidon der Formel (XXII-c) zunächst mit dem Benzimidazolamin der Formel (XXIII-b) zu einem Enamin umgesetzt, das gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden kann, worauf dieses Enamin einer Reduktionsreaktion unterworfen wird. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; niedere Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol; cyclische Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Metall- oder komplexe Metallhydride, beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid; oder Wasserstoff, wobei der letztgenannte vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle oder Platin-auf-Kohle verwendet wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden der funktionellen Gruppentransformation ineinander umgewandelt werden. Einige Beispiele derartiger Verfahren werden nachstehend angeführt.
  • Das Wasserstoffatom der Aminofunktion(en) von Verbindungen der Formel (I) kann nach bekannten Methoden wie zum Beispiel N-Alkylierung, N-Acylierung oder reduktive N-Alkylierung substituiert werden. Beispielsweise können Akylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen durch Umsetzen des Ausgangsamins mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, eingeführt werden.
  • In allen vorstehenden und in den nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gewünschtenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und können daher durch Behandlung mit geeigneten Säuren in ihre therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; oder organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy- -1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.In umgekehrter Weise kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Präparationen sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Sie können nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser bekannten oder ähnlichen bekannten Verbindungen bereitet werden. Einige Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte werden in der Folge im einzelnen beschrieben werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) können in bequemer Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise in den US-Patenten 4 219 559, 4 556 660 und 4 588 722 beschrieben, die durch Bezugnahme hier eingeschlossen sind.
  • Beispielsweise erfolgt eine Cyclodesulfurierung eines Zwischenprodukts der Formel (XXIV) nach den gleichen Methoden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) aus (XIX) beschrieben worden sind, worauf die Schutzgruppe P in dem solcherart erhaltenen Zwischenprodukt der Formel (XXV) eliminiert wird.
  • In (XXIV) und (XXV) stellt P eine Schutzgruppe dar, die durch Hydrierung oder Hydrolyse leicht abgespalten werden kann, wie Phenylmethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylalkyloxycarbonyl.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) können auch durch Umsetzen eines Piperidinderivats der Formel (XXVI) mit einem Benzimidazolderivat der Formel (XXIII) hergestellt werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) aus (XXII) und (XXIII) beschrieben sind, wonach die Schutzgruppe P in dem solcherart erhaltenen Zwischenprodukt der Formel (XXV) eliminiert wird.
  • Zwischenprodukte der Formeln (V), (VII), (IX) und (XI) können in bequemer Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der US-Patentschrift 4 556 660 beschrieben sind, durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem entsprechenden Reagens, indem einer ähnlichen N-Alkylierungsmethode gefolgt wird, wie sie zuvor zur Herstellung von (I) aus (II) und (III) beschrieben ist.
  • Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Jedes dieser Chiralitätszentren kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den von R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew.Chem., Int.Ed.Engl., 5, 385, 511 (1966), beschriebenen Regeln im Einklang steht.
  • Weiterhin können Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin L für gegebenenfalls durch Ar³ substituiertes C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht, als E- und Z-Formen vorliegen, welche E- und Z-Notation mit den auch in J.Org.Chem., 35, 2849-2867 (1979), beschriebenen Regeln im Einklang steht.
  • Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung literaturbekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.
  • Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, soferne die Reaktion stereospezifisch verläuft.
  • Es ist klar, daß die cis- und trans-diastereomeren Racemate weiter durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren cis (+), cis (-), trans (+) und trans (-) aufgetrennt werden können
  • Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon weisen nützliche pharmakologische Eigenschaften auf. Im spezielleren sind sie als Antihistaminika wirksam, welche Aktivität eindeutig durch die im Test zum Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität, im "Histamin-Antagonismus im Meerschweinchen"- Test und im "Ascaris Allergietest in Hunden"-Test, beschrieben in Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 251, 39-51 (1981), erhaltenen Ergebnisse bewiesen wird. Abgesehen von ihren Antihistamineigenschaften zeigen einige der vorliegenden Verbindungen auch einen Serotonin-Antagonismus.
  • Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon infolge ihres vorteilhaften pharmako-kinetischen Profils besonders attraktiv. Insbesondere zeigen einige Verbindungen ein rasches Einsetzen der Wirkung, so daß ihre Antihistamineigenschaften praktisch sofort vorliegen.
  • Im Hinblick auf ihre Antihistamineigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sehr nützlich in der Behandlung von allergischen Krankheiten, wie zum Beispiel allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urticaria oder allergischem Asthma.
  • Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutisch wirksame Menge einer speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammsetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, percutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen,Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
  • Aus den in der Folge angegebenen Versuchsergebnissen können die auf dem Gebiet der Behandlung allergischer Krankheiten bei warmblütigen Tieren tätigen Fachleute leicht die wirksame Menge bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht betragen würde, stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung in allen ihren Aspekten illustrieren. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle Teile auf das Gewicht bezogen.
    • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1
  • a) Ein Gemisch aus 12,9 Teilen 4-Methyl-2-furancarboxaldehyd, 9,1 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid, 11,9 Teilen Pyridin und 160 Teilen Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 14 Teilen (95,6%) 4-methyl-2-furancarboxaldehyd-oxim als Rückstand (Zwischenprodukt 1).
  • b) Ein Gemisch aus 14 Teilen 4-Methyl-2-furancarboxaldehyd-oxim, 400 Teilen Methanol und 40 Teilen 2-Propanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde bei 30ºC eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, gesättigt mit Ammoniak, Volumenverhältnis 95:5, als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, und es wurden 8 Teile (64,2%) 4-Methyl-2-furanmethanamin als Rückstand erhalten (Zwischenprodukt 2).
  • c) Ein Gemisch aus 10,4 Teilen 2-Chlor-3-nitropyridin, 8 Teilen 4-Methyl-2-furanmethanamin, 7,6 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 120 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei sich 14,9 Teile (91,2%) N-[(4-Methyl-2-furanyl)methyl]-3-nitro-2-pyridinamin als Rückstand ergaben (Zwischenprodukt 3).
  • d) Ein Gemisch aus 14,9 Teilen N-[(4-Methyl-2-furanyl)methyl]-3-nitro-2-pyridinamin, 2 Teilen einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol und 320 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 14,2 Teile (100 %) N²-(4-Methyl-2-furanyl)methyl]-2,3-pyridindiamin als Rückstand erhalten wurden (Zwischenprodukt 4).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • N¹-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-1,2-benzoldiamin als Rückstand (Zw. 5);
  • N²-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-2,3-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 6);
  • N²-[(2-Methyl-3-furanyl)methyl]-2,3-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 7);
  • N²-[(5-Ethyl-2-furanyl)methyl]-2,3-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 8);
  • N&sup4;-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-3,4-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 9);
  • N²-[(3-Methyl-2-furanyl)methyl]-2,3-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 10);
  • N³-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-3,4-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 11);
  • und N²-[[(5-(1-Methylethyl)-2-furanyl]methyl]-2,3-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 12).
    • Beispiel 2
  • a) Ein Gemisch aus 68,5 Teilen Ethyl-4-isothiocyanato-1-piperidincarboxylat, 58,0 Teilen N²-[(5-Ethyl-2-furanyl)methyl]-2,3-pyridindiamin und 450 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Verdampfung wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 50 Teilen (44,4%) Ethyl-4-[[[[2-[[(5-ethyl-2-furanyl)methyl]amino]-3-pyridinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat (Zw. 13).
  • b) Ein Gemisch aus 50 Teilen Ethyl-4-[[[[2-[[(5-ethyl-2-furanyl)methyl]amino]-3-pyridinyl]amino]thioxomethy]amino]-1-piperidincarboxylat, 32,4 Teilen Quecksilber(II)-oxid und 480 Teilen Ethanol wurde 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 38 Teile (83,1%) Ethyl-4-[[3-[(5- ethyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 111,1ºC (Zw. 14). In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Ethyl-4-[[1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-amino]-1- piperidincarboxylat-hemihydrat; F. 150,1ºC (Zw. 15);
  • Ethyl-4-[[3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 16);
  • Ethyl-4-[[3-[(2-methyl-3-furanyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxyxlat; F. 153,7ºC (Zw. 17);
  • Ethyl-4-[[1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 155,2ºC (Zw. 18);
  • Ethyl-4-[[3-[(3-methyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 19);
  • Ethyl-4-[[3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (Zw. 20);
  • Ethyl-4-[[3-[[5-[1-methylethyl)-2-furanyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 21); und
  • Ethyl-4-[[3-[(4-methyl-2-furanyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 22).
    • Beispiel 3
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 4,6 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 450 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden portionsweise 57,6 Teile Ethyl-4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. 27,0 Teile 3-(Chlormethyl)-2-methylfuran wurden tropfenweise unter Kühlen zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das Produckt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 37,5 Teilen (19,0%) Ethyl-4-[[1-[(2-methyl-3-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1- piperidincarboxylat; F. 150,4ºC (Zw. 23).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • Ethyl-4-[[1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 156,2ºC (Zw. 24).
    • Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 20,5 Teilen Ethyl-4-[[1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-1H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, 40 Teilen Kaliumhydroxid und 240 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 15 Teile (88 %) 1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 185,6ºc (Zw. 25).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin als Rückstand (Zw. 26);
  • N-(4-Piperidinyl)-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid.Monohydrat; F. 223,5ºC (Zw. 27);
  • 3-[(5-Methyl-2-furanyl )methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 120ºC (Zw. 28);
  • 3-[(2-Methyl-3-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 165ºC (Zw. 29);
  • 3-[(5-Ethyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 106ºC (Zw. 30);
  • 1-[(2-Methyl-3-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2- amin; F. 168ºC (Zw. 31);
  • 3-[(3-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 160ºC (Zw. 32);
  • 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-hemihydrat; F. 146ºC (Zw. 33);
  • 3-[[5-(1-Methylethyl)-2-furanyl]methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-dihydrochlorid; F. 235ºC (Zw. 34); und
  • 3-[(4-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 143ºC (Zw. 35).
    • Beispiel 5
  • a) Ein Gemisch aus 2 Teilen 2-Chloracetonitril, 8 Teilen 1-[(5-Methyl- 2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin, 3,1 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt und auf 45ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Acetonitril und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 7,3 Teile (80,4%) 4-[[1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril; F. 177,3ºC (Zw. 36).
  • b) Ein Gemisch aus 6 Teilen 4-[[1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril und 200 Teilen Methanol, gesättigt mit Ammoniak, wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, und es wurden 6 Teile N-[1-(2-Aminoethyl)- 4-piperidinyl]-1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin als Rückstand erhalten (Zw. 37).
    • B. Herstellung von Endverbindungen Beispiel 6
  • Ein Gemisch aus 3,32 Teilen 1- (2-Bromoethyl)-4-ethyl-1,4-dihydro-5H- tetrazol-5-on, 4,65 Teilen 1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin, 1,6 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2- pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,2 Teile (55%) 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-[2-[[1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]- 1-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-5H-tetrazol-4-on-ethandioat (1:2); F. 190.5ºC (Verbindung 22).
    • Beispiel 7
  • Ein Gemisch aus 3,9 Teilen 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanolmethansulfonat(ester), 7,4 Teilen 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]- N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,2 Teilen (23%) N-[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminethandioat (1:2); F. 222,3ºC (Verbindung 14).
    • Beispiel 8
  • Ein Gemisch aus 1,2 Teilen 1-Chlor-2-ethoxyethan, 3,1 Teilen 3-[(2-Methyl-3-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,6 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 Teile Wasser eingegossen. Petrolether wurde zugesetzt und nach einem Rühren wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet und ergab 1,6 Teile (38,1%) N-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-3-[(2-methyl-3-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]ypyridin-2-amin-dihydrat; F. 84,5ºC (Verbindung 32).
    • Beispiel 9
  • Ein Gemisch aus 1,82 Teilen 3-Brom-1-propen, 7.4 Teilen 3-[(5-Methyl- 2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin- ethandioat (2:1), 4,2 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 120 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2-Propanon und Methanol in das (E)-(2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (23%) 3-[(5-Methyl- 2-furanyl)methyl]-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat (1:2); F. 172.7ºC (Verbindung 5).
    • Beispiel 10
  • Ein Gemisch aus 2 Teilen Poly(oxymethylen), 4,5 Teilen 3-[(5-Methyl-2- furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle- Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator uber Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, gesättigt mit Ammoniak (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 0,7 Teile (14,3%) 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 131,0ºC (Verbindung 1).
    • Beispiel 11
  • Ein Gemisch aus 5 Teilen einer Lösung von Acetaldehyd in Tetrahydrofuran, 3,1 Teilen 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 4,5 Teilen Tetrahydrofuran, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 1 Teil 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,2 Teile (38,5%) N-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat (1:2); F. 205,4ºC (Verbindung 4).
    • Beispiel 12
  • Ein Gemisch aus 1,1 Teilen 3-Buten-2-on, 4,7 Teilen 3-[(5-Methyl-2- furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin und 120 Teilen Ethanol wurde 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum bei 100ºC getrocknet und ergab 1,8 Teile (21,3%) 4-[4-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon- ethandioat (1:2); F. 164,1ºC (Verbindung 41).
    • Beispiel 13
  • Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 2-(Phenoxymethyl)oxiran, 4,65 Teilen 1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin und 120 Teilen Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,1 Teile (44,8%) 4-[[1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-α-(phenoxmethyl)-1-piperidinethanol; F. 164,8ºC (Verbindung 25).
    • Beispiel 14
  • Ein Gemisch aus 0,7 Teilen Isocyanatomethan, 2,5 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- amin und 135 Teilen Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,2 Teile (41,1%) N-Methyl-N'-[2-[4-[[1-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]harnstoff; F. 200,1ºC (Verbindung 40).
    • Beispiel 15
  • Zu einem gerührten Gemisch von 11,5 Teilen N-(1-Methyl-4-piperidinyl)- 1H-benzimidazol-2-amin und 144 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 5 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 12,8 Teilen 2-(Chlormethyl)pyrazin in N,N-Dimethylformamid tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 Stunden bei 50ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, gesättigt mit Ammoniak (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,5 Teile (9,3%) N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1-(2- -pyrazinylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin; F. 169,3ºC (Verbindung 69).
  • Sämtliche weiteren, in der Tabelle 1 angeführten Verbindungen wurden nach analogen Herstellungsmethoden, wie sie in den Beispielen 6-15 beschrieben sind, erhalten, wobei die jeweilige Herstellungsmethode in Spalte 2 angeführt ist ("Beispiel Nr."). Tabelle 1 Verbindung Nr. Salz/Base Verbindung Nr. Salz/Base Verbindung Nr. Salz/Base Verbindung Nr. Salz/Base Verbindung Nr. Salz/Base
    • C. Pharmakologische Beispiele
  • Die nützlichen Antihistamineigenschaften der Verbindungen der Formel (I), die als der wirksame Bestandteil in den Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können nach der folgenden Versuchsmethode demonstriert werden.
    • Beispiel 16 Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität
  • Die Verbindung 48/80, ein Gemisch von Oligomeren, die durch Kondensation von 4-Methoxy-N-methylbenzolethanamin mit Formaldehyd erhalten werden, ist als ein potentes Histamin freisetzendes Mittel beschrieben werden (Int.Arch.Allergy, 13, 336 (1958)). Der Schutz vor einem durch die Verbindung 48/80 induzierten lethalen Kreislaufkollaps scheint ein einfacher Weg zur quantitativen Bewertung der Antihistaminaktivität von Testverbindungen zu sein. Männliche Ratten eines Wistar-Inzuchtstammes mit einem Gewicht von 240-260 g wurden in dem Versuch eingesetzt. Nach einem Fasten über Nacht wurden die Ratten in konditionierte Laboratorien transferiert (Temperatur = 21 ± 1ºC, relative Feuchtigkeit = 65 ± 5%). Die Ratten wurden subkutan oder oral mit einer Testverbindung oder mit dem Lösungsmittel behandelt (NaCl-Lösung, 0,9 %). Eine Stunde nach der Behandlung wurde die frisch in Wasser gelöste Verbindung 48/80 mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g Körpergewicht) intravenös injiziert. In Kontrollversuchen, in denen 250 mit Lösungsmittel behandelte Tiere eine Injektion mit der Standarddosis der Verbindung 48/80 erhielten, überlebten nicht mehr als 2,8 % der Tiere nach 4 Stunden. Ein Überleben nach 4 Stunden wird daher als ein sicheres Kriterium für einen Schutzeffekt der Arzneimittelverabreichung angesehen. Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Diese ED&sub5;&sub0;-Werte sind jene Werte in mg/kg Körpergewicht, bei welchen die getesteten Verbindungen 50% der untersuchten Tiere vor einer durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität schützen. Tabelle 2 Verbindung Nr. Letalitätstest mit Verbindung 48/80 an Ratten- ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergewicht
    • D. Zusammensetzungsbeispiele
  • Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
    • Beispiel 17: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 18: ORALE LÖSUNG
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamen Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 19: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
    • Beispiel 20: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
  • Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 21: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamen Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 22: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims (11)

1. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin:
A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-CH=N-CH=CH- (a-3),
-CH=CH-N=CH- (a-4) oder
-CH=CH-CH=N- (a-5)
darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) - (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;
R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
R¹ für Furanyl, das durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, Pyrazinyl, Thiazolyl oder gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Imidazolyl steht;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Ar³-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO bedeutet;
L für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Ar³ substituiert ist, oder L einen Rest der Formel
-Alk-R³ (b-1),
-Alk-O-R&sup4; (b-2),
-Alk-N-(R&sup5;)-R&sup6; (b-3),
-Alk-Z-C(=O)-R&sup7; (b-4) oder
-CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-O-R&sup9; (b-5)
bedeutet;
R³ für Wasserstoff, Ar¹-Thio, Ar³-Sulfonyl, 4,5-Dihydro-5-oxo-1H- tetrazol-1-yl, das gegebenenfalls an seiner 4-Stellung durch Ar³ oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 4-Morpholinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Pyrrolidinyl steht, oder, wenn R¹ für durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl steht und A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bedeutet, R³ auch für Ar¹, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl oder 1-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alklyl)pyrrolyl stehen kann;
R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar¹ steht;
R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar² substituiert ist;
R&sup6; für Ar² oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar² substituiert ist, oder, wenn A¹=A²-A³=A&sup4; einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bezeichnet, R&sup6; auch für 1H-Benzimidazol-2-yl stehen kann;
R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar², Amino, Ar²-Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)amino, Mono- und Di(Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht;
Z die Bedeutung O, NR&sup8; oder einer direkten Bindung hat; worin der genannte Rest R&sup8; Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Ar¹ substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet;
R&sup9; für Ar³ steht;
jedes Alk unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
Ar¹ für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Halogenthienyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituiertes Thienyl oder Furanyl steht, worin das genannte substituierte Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiertes Phenyl ist, welche Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfhonyl, Phenylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppen ausgewählt sind;
Ar² die gleichen Bedeutungen wie Ar¹ aufweist und auch Pyridinyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy)pyridinyl oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl sein kann; und
Ar³ die gleichen Bedeutungen wie Ar² aufweist und auch Pyrazinyl, 1-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolyl, Thiazolyl oder gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Imidazolyl sein kann;
mit der Maßgabe, daß A¹=A²-A³=A&sup4; einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bedeutet, wenn L ein Rest der Formel (b-4) ist.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet, R¹ für durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl steht und R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin L für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, oder worin L einen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-4) oder (b-5) darstellt, worin R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, R&sup7; Phenyl, substituiertes Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, R&sup8; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und R&sup9; für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthalinyl bezeichnet.
4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin L einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) bezeichnet, worin R³ für Wasserstoff, Phenylsulfonyl, 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl, das gegebenenfalls an seiner 4-Stellung durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl, 4-Morpholinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Pyrrolidinyl steht, oder, wenn R¹ für durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Furanyl steht und A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) bezeichnet, R³ auch 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl, Thienyl, Furanyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sein kann.
5. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Pharmazeutische Antihistamin-Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine antihistaminisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als eine Medizin.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als eine Antihistamin-Medizin.
11. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch
a) N-Alkylieren eines Piperidins der Formel H-D (II) mit einem Reagens der Formel L-W¹ (III), worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;
b) reduktives N-Alkylieren eines Piperidins der Formel H-D (II) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel L¹=O (IV), worin das genannte L¹=O ein Intermediärprodukt der Formel L¹H&sub2; ist, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L¹H-D (I-a), worin L¹ einen geminalen zweiwertigen Rest, umfassend R³-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden, R&sup4;-O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden, R&sup6;R&sup5;-N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden und R&sup7;-C(= O)-Z-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden, darstellt;
c) O-Alkylieren eines Zwischenproduktes der Formel HO-Alk-D (V) mit einem Reagens der Formel R4-a-W¹ (VI), worin R4-a für Ar¹ steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R4-a-O-Alk-D (I-b);
d) O-Alkylieren eines Zwischenproduktes der Formel W¹-Alk-D (VII) mit einem Reagens der Formel R4-a-O-H (VIII), worin R4-a für Ar¹ steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b);
e) Umsetzen eines Isocyanats der Formel R7-a-N=C=0 (X), worin R7-a-NH- für Amino, Ar²-Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel H-Z¹-Alk-D (IX), worin Z¹ für NR&sup8; oder O steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R7-a-NH-C(=O)-Z¹-Alk-D (I-c-1);
f) Umsetzen eines Reagens der Formel R7-b-H (XII), worin R7-b die zuvor für R&sup7; definierte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß es von Ar² oder gegebenenfalls durch Ar² substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl verschieden ist, mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-Alk-D (XI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R7-b-C(=O)-NH-Alk-D (I-c-2);
g) Umsetzen eines Reagens der Formel R7-c-C(=O)-OH (XIII), worin R7-c für Ar² oder gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls nach Umwandeln der OH-Gruppe in (XIII) in eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe oder durch Umsetzen von (XIII) mit (IX) in Anwesenheit eines zur Bildung von Estern oder Amiden befähigten Reagens, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R7-c-C(=O)-Z¹-Alk-D (I-c-3);
h) Umsetzen eines Alkenylens der Formel L²-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl-H (XIV), worin L² für Ar¹-Thio, Ar³-Sulfonyl, Ar², C&sub1;&submin;&sub6;-Akyloxycarbonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Ar²-Carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Akyloxycarbonyl, Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxycarbonyl steht, mit einem Piperidin der Formel H-D (II) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L²-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkandiyl-D (I-d);
i) Umsetzen eines Reagens der Formel R&sup9;-O-CH&sub2;- mit einem Piperidin der Formel H-D (II) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R&sup9;-O-CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-D (I-e);
j) Reduzieren eines Zwischenproduktes der Formel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-C(=O)-D (XVI) mit einem Reduktionsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel CH&sub3;-D (I-f);
worin D einen Rest der Formel
bezeichnet, worin A¹=A²-A³=A&sup4;,R, R¹ und R² die zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen; oder
k) N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel
mit einem Reagens der Formel W-Alk-R¹ (XVIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; oder
l) Cyclodesulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel
das in situ durch Kondensieren eines Isothiocyanats der Formel
mit einem Diamin der Formel
hergestellt werden kann, mit einem Alkylhalogenid, Metalloxid oder Metallsalz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; oder
m) Umsetzen eines Piperidins der Formel
mit einem Benzimidazolderivat der Formel
in eine reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei in (XXII) und (XXIII) entweder
Q¹ für -NHR² steht und Q² die Bedeutung W hat, oder
Q¹ die Bedeutung W¹ hat und Q² für -NHR² steht, oder
Q¹ für =O steht und Q² die Bedeutung -NHR² hat; oder
gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformationsverfahren, und gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandeln mit einer entsprechenden Säure oder, umgekehrt, Umwandeln des Säureadditionssalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Herstellen stereochemisch isomerer Formen hievon.
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