DE68923231T2 - Antihypertensive 3-Piperidinylindazol-Derivate. - Google Patents

Antihypertensive 3-Piperidinylindazol-Derivate.

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Description

  • Aus der US-Patentschrift 4 804 663 und aus LT. Med. Chem. 1985, 28, 761-769, ist eine Reihe von 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazolen und 3-Piperidinyl-1,2-benzisothiazolen mit Antiserotonineigenschaften und antipsychotischer Aktivität bekannt. In der am 3. April 1985 verdffentlichten EP-A-0 135 781 werden mehrere 3-Piperidinyl-indazolderivate als Antipsychotika und Analgetika beschrieben. 3-Piperidinyl-indazole mit antihypertensiven Eigenschaften sind aus EP-A-0 184 258 und EP-A- 0 192 935 bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3-Piperidinyl-indazolderivate mit der Formel
  • auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R² für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydrcxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiertes Phenyl; Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, worin das Phenyl gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist;
  • R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen;
  • Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht; und
  • Q einen bicyclischen heterocyclischen Rest der Formel
  • bedeutet, worin
  • R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • Z für -S- oder -CR&sup6;-CR&sup7;- steht; worin die Reste R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; oder Z für -CH&sub2;- steht, worin ein Wasserstoffatom durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann;
  • A einen zweiwertigen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, wobei in den letztgenannten beiden Resten ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; oder A einen zweiwertigen Rest -CR&sup8;=CR&sup9;- darstellt, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; oder, wenn Z für -S- steht, A auch -CR¹&sup0;=N- darstellen kann, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; oder, wenn Z für -CR&sup6;-CR&sup7;- steht, A auch -O- sein kann; und
  • Y¹ und Y² jeweils unabhängig O oder S darstellen;
  • R¹¹ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylcarbonylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxy, Phenylmethoxy oder Azido steht;
  • R¹² Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und
  • Aryl für Phenyl, das gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist; Pyridinyl, Furanyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituiertes Furanyl steht.
  • In Formel (I) stellen die punktierten Linien innerhalb des Indazolrestes ein konjugiertes Diensystem dar, dessen genaue Lokalisierung von der Stellung des R²-Restes abhängt: wenn dieser Rest R² als Substituent am N¹-Atom vorliegt, dann sind die Doppelbindungen zwischen N² und Stellung 3 und zwischen den Stellungen 3a und 7a des Indazolsystems lokalisiert; wenn anderseits der Rest R² am N²-Atom als Substituent vorliegt, dann sind die Doppelbindungen zwischen den Positionen 3 und 3a und zwischen den Positionen 7a und N¹ des Indazolsystems lokalisiert.
  • In den vorstehenden Definitionen ist der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl definiert gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl und dgl.; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste gemäß vorstehender Definition und die höheren Homologen hievon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;- Alkandiyl definiert zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und die verzweigten Isomeren hievon.
  • Der Anteil Z-A im Rest der Formel (b) kann insbesondere -S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH&sub3;)-, -S-C(CH&sub3;)=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH&sub3;)=CH-, -CH=CH-CCl=CH-, -CH=CH-CBr=CH-, -CH=C(CH&sub3;)-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CHOH-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-CH&sub2;- bedeuten.
  • Abhängig von der Art der verschiedenen Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Soferne nichts Gegenteiliges erwähnt oder angegeben ist, bezeichnet die chemische Benennung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der molekularen Grundstruktur enthalten. Die Absolutkonfiguration jedes Chiralitätszentrums kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S indiziert werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30, beschriebenen Regeln entspricht. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
  • Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dgl., getrennt werden; und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
  • Bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt; und/oder R² als Substituent am N¹ vorliegt, und/oder R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Halogen bedeuten; und/oder Q einen Rest der Formel (a) darstellt, worin R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenylmethyl darstellt; und/oder R³ Halogen bedeutet; und/oder R&sup4; Wasserstoff darstellt.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene besonders bevorzugten Verbindungen, worin R³ für 6-Fluor steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch N- Alkylieren eines entsprechend substituierten Piperidins der Formel (III) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (II) hergestellt werden. N-Alkylierungsreaktion
  • In der Formel (II) und in jeder weiteren nachfolgend angeführten Formt worin es vorkommt, bedeutet W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dgl.
  • Die Umsetzung von (II) mit (III) kann in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Nitrobenzol; 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon; 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon; 1-Methyl-2-pyrrolidinon; und dgl. ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -alkoxids oder -hydrids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin und dgl., kann vorgenommen werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit steigern.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welcher Rest R² durch R2-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-a) veranschaulicht werden, können durch N-Alkylieren oder N-Acylieren eines 3-Piperidinyl-indazols der Formel (I-b), worin R² Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel oder Acylierungsreagens R2-aW¹ (IV) erhalten werden. N-Alkylierungsreaktion
  • In dem Reagens der Formel (IV) bedeutet W¹ eine geeignete Leaving-Gruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor, Brom und dgl.; oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dgl.; in jenen Fällen, in welchen R2-a eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonylgruppe darstellt, kann W¹ auch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyloxy bedeuten (d.h. R2-aW¹ ist ein Säureanhydrid).
  • Diese N-Alkylierungsreaktion von (I-b) mit einem Reagens (IV) kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten, gegebenenfalls in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4- Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Nitrobenzol, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1- Methyl-2-pyrrolidinon und dgl., ausgeführt werden. Weiterhin kann die Zugabe einer Base, wie zum Beispiel von wäßrigem Alkali, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumoder Kaliumcarbonat und dgl.; oder eines Alkalimetallalkoxids, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumtert.butoxid und dgl., zweckmäßig sein. Falls Gemische von 1- und 2-substituierten Indazolen erhalten werden, können diese Gemische durch Anwendung bekannter Methoden, wie zum Beispiel selektive Kristallisation, Chromatographie und dgl. aufgetrennt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Cyclisierungsreaktion eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem geeigneten Hydrazinderivat R²-NH-NH&sub2; (VI) oder einem Säureadditionssalz hievon hergestellt werden. Cyclisierungsreaktion
  • In der Formel (V) stellt Y eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor; oder eine Nitrogruppe dar. Diese Cyclisierungsreaktion kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel haben generell einen verhältnismäßig hohen Siedepunkt und sind beispielsweise Wasser; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; Diole, beispielsweise 1,2-Ethandiol und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dgl.; Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis-(2-methoxyethan) und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Geeignete Basen sind vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.; oder Amine, wie N,N- Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) durch Nitrosierung eines intermediären Anilins der Formel
  • mit einem Alkalimetallnitrit, beispielsweise Natriumnitrit, in einem wäßrigen sauren Medium und Behandeln der so erhaltenen N- Nitrosoverbindung (VIII-a) oder, falls R² Wasserstoff bedeutet, des Diazoniumsalzes (VIII-b)
  • worin A die konjugierte Base der zuvor verwendeten Säure darstellt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Wasserstoff, in Anwesenheit eines Metallhydrierkatalysators, beispielsweise Raney-Nickel oder Raney-Kobalt; oder eines Sulfits, beispielsweise Natriumsulfit, unter Ausbildung des entsprechenden Hydrazinderivats der Formel
  • das in den meisten Fällen spontan oder, falls erforderlich, bei Temperaturerhöhung zu einer Verbindung der Formel (I) cyclisieren kann, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden zum Aufbau von Resten der Formel Q hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I), worin Q für einen Rest der Formel (b) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, aus einem Zwischenprodukt der Formel (X) durch Kondensation mit einem Reagens der Formel (XI), worin jeder Rest L unabhängig voneinander eine geeignete Leaving-Gruppe bezeichnet, erhalten werden.
  • Als typische Beispiele für Reagenzien der Formel (XI) können Harnstoff, Thioharnstoff, Kohlensäuredichlorid, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)carbonate, wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat und dgl., Chlorformiate, wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat und dgl. Reagenzien, angeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-c) können auch durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XII) mit einem primären Amin der Formel (XIII)
  • oder durch Cyclisieren eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (XIV) mit einem Amin der Formel (XIII) hergestellt werden.
  • In den vorstehenden Reaktionsschemata stellt jeder Rest R¹³ unabhängig voneinander eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino dar; und in Formel (XII) können beide Gruppen R¹³ zusammen auch für -O- stehen. Diese Cyclisierungsreaktionen werden zweckmäßig durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten, gegebenenfalls in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Petrolether, Dimethylbenzol und dgl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan und dgl.; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl., ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Q für einen Rest der Formel (c) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I- d) dargestellt werden, können durch Behandeln eines Zwischenprodukts der Formel (X) mit einer Carbonsäure der Formel (XV) oder einem geeigneten funktionellen Derivat hievon, wie einem Acylhalogenid, einem Anhydrid oder einem Ester, erhalten werden. In (XV) und in den nachstehenden Formeln bedeutet jeder Rest R¹&sup4; unabhängig voneinander eine geeignete Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Q für einen Rest der Formel (a) steht, welche Verbindungen durch die Formel (I- e) dargestellt werden, können nach bekannten Cyclisierungsmethoden zur Herstellung von Pyrimidin-4-onen hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen eines Amins der Formel (XVI) mit einer β-Dicarbonylverbindung der Formel (XVII) oder durch Cyclisieren eines Reagens der Formel (XVIII) mit einem Enamin der Formel (XIX).
  • Diese Cyclisierungsreaktionen können generell durch Rühren der Reaktanten, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Hexan, Cyclohexan, Benzol und dgl.; oder von Pyridin, N,N-Dimethylformamid und dgl. dipolaren aprotischen Lösungsmitteln ausgeführt werden. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen zweckmäßig sein; im spezielleren kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches auszuführen.
  • Nach der gleichen Vorgangsweise können die Verbindungen der Formel (I-e) auch durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XIX) mit einem Reagens der Formel (XX) hergestellt werden. Cyclislerungsreaktion
  • Die Verbindungen der Formel (I-e), worin Z für S steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-e-1) dargestellt werden, können auch durch Cyclisieren eines 2-Mercaptopyrimidinons der Formel (XXI) mit einem Reagens der Formel (XXII) hergestellt werden. Cyclisierungsreaktion
  • Die Verbindungen der Formel (I-e-1), worin A für CR&sup8;=CR&sup9; steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-e-2) dargestellt werden, können durch Cyclisieren eines 2-Mercaptopyrimidinons der Formel (XXI) mit einem Reagens der Formel (XXIII) hergestellt werden. Cyclisierungsreaktion
  • Die erwähnten Cyclisierungsreaktionen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I-e-1) und (I-e-2) können generell durch Rühren der Reaktanten, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Hexan, Cyclohexan, Benzol und dgl.; oder von Pyridin, N,N-Dimethylformamid und dgl. dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, ausgeführt werden. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen zweckmäßig sein, insbesondere kann es bevorzugt sein, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches auszuführen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren ineinander übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit entsprechenden Säuren wie zum Beispiel anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2- Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3- Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren übergeführt werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Der Ausdruck Säureadditionssalz, wie er zuvor verwendet wurde, schließt auch die Solvate ein, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können, und diese Solvate sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung mitumfaßt sein. Beispiele für derartige Solvate sind z.B. die Hydrate, Alkoholate und dgl.
  • Mehrere Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehend angeführten Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können. Die Zwischenprodukte der Formel (II) und ihre Herstellungsmethoden sind beispielsweise in den US-Patentschriften 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 und 4 485 107 sowie in den darin angeführten Literaturstellen beschrieben. Die Zwischenprodukte der Formel (III) sind aus EP-A-0 135 781 bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon sind potente Antagonisten von Neurotransmittern und insbesondere der Mediatoren Serotonin und Dopamin. Ein Antagonisieren dieser Mediatoren wird eine Reihe von Symptomen unterdrücken oder erleichtern, die mit Phänomenen verbunden sind, welche durch die Freisetzung, insbesondere die exzessive Freisetzung dieser Mediatoren induziert werden. Therapeutische Indikationen für die Anwendung der vorliegenden Verbindungen liegen hauptsächlich im ZNS-Bereich, auf dem Gastrointestinal- und Kardiovaskulärgebiet und in verwandten Bereichen. Serotoninantagonisten sollen in der Behandlung von Psychosen, Aggressionsverhalten, Angstzuständen, Depressionen und Migräne wirksam sein. Kombinierte Serotonin-Dopamin-Antagonisten sind besonders interessant, da sie eine Erleichterung sowohl hinsichtlich der positiven als auch der negativen Symptome von Schizophrenie herbeiführen dürften. Therapeutische Anwendungen im Gastrointestinalbereich umfassen die Verwendung als beispielsweise Antidiarrhömittel, Inhibitoren des Gastro-Oesophagus-Rückflusses und insbesondere als Antiemetika, beispielsweise bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie und eine Bestrahlungsbehandlung erhalten. Darüber hinaus stellt Serotonin einen potenten Broncho- und Vasokonstriktor dar, und die vorliegenden Antagonisten können daher gegen Bluthochdruck und Gefäßstörungen verwendet werden. Darüber hinaus sind Serotoninantagonisten mit einer Reihe anderer Eigenschaften in Verbindung gebracht worden, wie die Appetitzügelung und die Förderung der Gewichtsabnahme, was sich als wirksam zur Bekämpfung von Fettleibigkeit erweisen kann; auch können Entzugssymptome bei Süchtigen erleichtert werden, die versuchen, von Trink- und Rauchgewohnheiten loszukommen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich als antihypertensive Mittel, zufolge ihres Vermögens, sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck bei warmblütigen Tieren signifikant zu verringern. Der antihypertensive Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den Test Blutdruckerniedrigende Wirkung bei spontan hypertensiven Ratten's unter Beweis gestellt. Von besonderem Interesse sind auch die im kombinierten "Apomorphin", Tryptamin- und Norepinephrin-Test bei Ratten" erzielten Ergebnisse: im Gegensatz zu den meisten strukturell verwandten 3-Piperidinylbenzazolen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine signifikante Aktivität gegenüber dem zentralen Nervensystem, sie wirken vielmehr peripher.
  • Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu Verabreichungszwecken in verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, perkutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet sind. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle oder Mkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel oder Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest für einen großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger oder Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Auf sprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier bezeichnet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine varbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an aktivem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel- oder Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
  • Im Hinblick auf die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen in der Behandlung von Bluthochdruck ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere, die unter Bluthochdruck leiden, zur Verfügung stellt, welche Methode die systemische Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Bluthochdruck könnte leicht die wirksame Menge aus den hier angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,01 mg/kg bis 4 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von 0,04 mg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag betragen würde.
  • Es ist offensichtlich, daß die angeführte wirksame Menge in Abhängigkeit vom Ansprechverhalten des behandelten Subjektes und/oder in Abhängigkeit von der Bewertung durch den die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arzt erniedrigt oder erhöht werden kann. Die zuvor angegebenen Bereiche für die wirksame Menge stellen daher nur eine Richtlinie dar und sollen in keiner Weise den Rahmen oder die Anwendung der Erfindung beschränken.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, den Rahmen der Erfindung aber nicht beschränken. Soferne nichts anderes angegeben ist, sind alle angegebenen Teile auf das Gewicht bezogen.
    • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 15,8 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 660 Teilen Dimethylsulfoxid wurden portionsweise 78,4 Teile 1-Acetyl-4-(6-fluor-2H-indazol- 3-yl)piperidin unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. 42 Teile Chlormethylbenzol wurden tropfenweise innerhalb von 45 min zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenes Eis eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylbenzol und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und führte zu 91 Teilen (86,3%) 1-Acetyl-4-[6-fluor-2-(phenylmethyl)-2H-indazol-3-yl]piperidin als Rückstand (Zwischenprodukt 1).
  • b) Ein Gemisch aus 8 Teilen 1-Acetyl-4-[6-fluor-2- (phenylmethyl)-2H-indazol-3-yl]-piperidin und 70 Teilen einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 6 h bei Ruckflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der ölige Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (25,1%) 6- Fluor-2-(phenylmethyl)-3-(4-piperidinyl)-2H-indazol-monohydrochlorid; F. > 300ºC (Zwischenprodukt 2).
    • Beispiel 2
  • a) Ein Gemisch aus 50 Teilen 5-Methyl-3-isoxazolamin, 70 Teilen 3-Acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 435 Teilen Methylbenzol und 16 Teilen Polyphosphorsäure wurde unter Anwendung eines Wasserabscheiders 3 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und ergab 99 Teile (95,1%) 4,5-Dihydro-3-[1-(5-methyl-3-isoxazolyl)imino]ethyl]-2(3H)-furanon als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 3).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch aus 98 Teilen 4,5-Dihydro-3- [1-(5-methyl-3-isoxazolyl)iminoiethyl]-2(3H)-furanon, 348 Teilen Methylbenzol und 300 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 150 Teile Phosphorylchlorid zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 3 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und der Rückstand wurde in zerstoßenes Eis gegossen. Das Ganze wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt und das Produkt wurde zweimal mit 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan gelöst, über Silicagel filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methylbenzol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 96 Teile (88,2%) 6-(2-Chlorethyl)-2,5-dimethyl-7H-isoxazol[2,3- a]pyrimidin-7-on; F. 165ºC (Zwischenprodukt 4).
    • B. Herstellung von Endverbindungen Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus 4 Teilen 3-(2-Chlorethyl)-2,4-(1H,3H)- chinazolindion, 4,4 Teilen 6-Fluor-1-methyl-3-(1-piperidinyl)- 1H-indazol-monohydrochlorid, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 144 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (59,3%) 3-[2-[4-(6-Fluor-1-methyl-1H-indazol- 3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindion;
  • F. 250,1ºC (Verbindung 1).
    • Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 4,4 Teilen 6-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-7- methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 3,7 Teilen 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indazol-dihydrochlorid, 4,25 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Niederschlag wurde in Wasser gerührt und das Ganze wurde erneut filtriert. Das ausgefallene Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (48,3%) 6-[2-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin- 5-on; F. 207,6ºC (Verbindung 2).
    • Beispiel 5
  • 0,7 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in Petrolether unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und 55 Teile Dimethylsulfoxid wurden zugesetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden portionsweise 6 Teile 6-[2-[4-(6-Fluor-1H-indazol- 3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 2,6 Teilen 1-Chlormethyl-4-methoxybenzol wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 95:5) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,4 Teilen (30,0%) 6-[2-[4-[6-Fluor-1-[4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indazol- 3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; F. 145,8ºC (Verbindung 30).
    • Beispiel 6
  • Ein Gemisch aus 3,2 Teilen 3-[2-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3- yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 27 Teilen Essigsäureanhydrid und 15,7 Teilen Essigsäure wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 100 Teile Wasser gegossen. Nach dem Basischstellen mit NH&sub4;OH wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 3,3 Teile (95,3%) 3-[2-[4- (1-Acetyl-6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; F. 210,3ºC (Verbindung 46).
  • Alle weiteren, in den Tabellen 1 bis 3 angeführten Verbindungen wurden nach Herstellungsmethoden erhalten, die zu den in den Beispielen 2 bis 6 beschriebenen analog waren, wie in der Spalte mit der Bezeichnung "Bsp. Nr." angegeben ist. Tabelle 1 Physikal. Daten Tabelle 2 Physikal. Daten Tabelle 3 Physikalische Daten (E)-2-Buten-dioat / ºC Physikalische Daten (E)-2-Buten-dioat (1:1)
    • C. Pharmakologische Beispiele
  • Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als Antagonisten von Neurotransmittern wird durch die experimentellen Daten belegt, die in wenigstens einem von zwei verschiedenen Testverfahren erhalten wurden, nämlich dem kombinierten Apomorphin-, Tryptamin- und Norepinephrin-Test in Ratten und dem Apomorphin-Test an Hunden. Die Versuche werden nach den in der Folge beschriebenen Methoden ausgeführt, und die experimentellen Werte sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Der antihypertensive Effekt der vorliegenden Verbindungen wird durch den Test "Blutdrucksenkende Wirkung bei spontan hypertensiven Ratten" unter Beweis gestellt. Die experimentellen Daten sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
    • Beispiel 7 Kombinierter Apomorphin (APO)-, Tryptamin (TRY)- und Norepinephrin (NOR)-Test an Ratten
  • Die in diesem Test verwendeten Versuchstiere waren erwachsene männliche Wistar-Ratten (Gewicht 240±10g). Nach einem Fasten über Nacht wurden die Tiere subkutan oder oral mit einer wäßrigen Lösung der zu überprüfenden Verbindung behandelt (1 ml/100 g Körpergewicht) (Zeitpunkt Null) und in isolierte Beobachtungskäfige eingebracht. Dreißig Minuten danach (Zeitpunkt = 30 min) wurden 1,25 mg/kg Apomorphinhydrochlorid (APO) intravenös injiziert und die Ratten wurden 1 h lang auf das Auftreten oder die Abwesenheit der folgenden Apomorphin-induzierten Phänomene beobachtet: Bewegung und stereotypes Kauen. Nach dieser 1-Stunden-Periode (Zeitpunkt = 90 min) wurden den gleichen Tieren 40 mg/kg Tryptamin (TRY) intravenös injiziert, und das Auftreten der typischen Tryptamin-induzierten beidseitigen tonischen Krämpfe und der Hyperämie der Ohren wurde beobachtet. Zwei Stunden nach der Vorbehandlung (Zeitpunkt = 120 min) wurden schließlich die gleichen Tiere mit 1,25 mg/kg Norepinephrin (NOR) intravenös behandelt, und eine etwaige Mortalität wurde 60 min danach festgestellt.
  • Die Tabelle 4 gibt die ED&sub5;&sub0;-Werte einer Anzahl der überprüften Verbindungen an. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der ED&sub5;&sub0;-Wert jene Dosis, welche 50% der Tiere vor Apomorphin-, Tryptamin- oder Norepinephrin-induzierten Phänomenen schützt.
    • Apomorphintest an Hunden (APO-Hund)
  • Die angewandte Methode wird von P.A.J. Janssen und C.J.E. Niemegeers in Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959), beschrieben. Die in Tabelle 4 angeführten Verbindungen wurden subkutan oder oral an Beagle-Hunde bei verschiedenen Dosen verabreicht, und den Tieren wurde eine Stunde danach eine Standarddosis von 0,31 mg/kg (s.c.) Apomorphin verabreicht.
  • Die Tabelle 4 gibt die ED&sub5;&sub0;-Werte einiger der hier in Betracht gezogenen Verbindungen an. Im vorliegenden Zusammenhang stellt der ED&sub5;&sub0;-Wert jene Dosis dar, welche 50% der Tiere vor Emesis schützt.
  • Die in Tabelle 4 angeführten Verbindungen sollen die Erfindung nicht hierauf beschränken, sie sollen lediglich die nützlichen pharmakologischen Aktivitäten aller Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel (I) veranschaulichen. Tabelle 4 Kombinierter Test an ratten; ED&sub5;&sub0; in mg/kg (APO)-Hunde-Test, ED&sub5;&sub0; in mg/kg (TRY)-Krämpfe (TRY)-Hyperämie
    • Beispiel 8
  • Blutdrucksenkende Wirkung an soontan hyoertensiven Ratten (SHR) Erwachsene, spontan hypertensive Ratten (Alter 6 Monate) wurden durch Etherinhalation anästhetisiert. Die Femoralarterie wurde durchschnitten und kanüliert, und der Katheter wurde mit einem Spannungs-Blutdrucktransducer verbunden. Sobald die Tiere voll wach waren, wurden sie wieder unter Anspannung gesetzt und der systolische und diastolische arterielle Blutdruck wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Eine Beobachtungsperiode von wenigstens 30 min ging der Verabreichung der Testverbindung voran. Alle Testverbindungen wurden in 20%igem Polypropylenglykol gelöst und intraperitoneal injiziert. Nach Verabreichung des Testarzneimittels wurden der systolische und der diastolische arterielle Blutdruck sowie die Herzfrequenz während einer Dauer von 120 min aufgezeichnet. Der mittlere Blutdruck und die mittlere Herzfrequenz wurden aus den Ergebnissen berechnet, die zu verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung des Testarzneimittels erhalten worden waren. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Erniedrigung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Tabelle 5
    • D. Zusammensetzungsbeispiele Beispiel 9: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60 bis 80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30 bis 40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Ganze wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1.750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis zu einem Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil pro Milliliter enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beisoiel 10: ORALE LÖSUNG
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 1 dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt. Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 11: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1.000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
    • Beispiel 12: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Anschließend wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10 g Methylcellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugegeben. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 13: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion q.s. auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung mit 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 14: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart gebildete Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37 bis 38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg/ml wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims (10)

1. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R² für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiertes Phenyl; Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, worin das Phenyl gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl' substituiert ist;
R- und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen;
Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht; und
Q einen bicyclischen heterocyclischen Rest der Formel
bedeutet, worin
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
Z für -S- oder -CR&sup6;=CR&sup7;- steht; worin die Reste R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; oder Z für -CH&sub2;- steht, worin ein Wasserstoffatom durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann;
A einen zweiwertigen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, wobei in den letztgenannten beiden Resten ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; oder A einen zweiwertigen Rest -CR&sup8;=CR&sup9;- darstellt, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; oder, wenn Z für -S- steht, A auch -CR¹&sup0;=N- darstellen kann, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; oder, wenn Z für -CR&sup6;-CR&sup7;- steht, A auch -O- sein kann; und
Y¹ und Y² jeweils unabhängig O oder S darstellen;
R¹¹ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl, Nitro, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylcarbonylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxy, Phenylmethoxy oder Azido steht;
R¹² Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und
Aryl für Phenyl, das gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist; Pyridinyl, Furanyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituiertes Furanyl steht.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff darstellt; R² als Substituent am N¹ vorliegt, R- und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Halogen bedeuten; Q einen Rest der Formel (a) bedeutet, worin R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenylmethyl darstellt; R³ Halogen bedeutet; R&sup4; Wasserstoff darstellt.
4. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für 6-Fluor steht.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht.
6. Antihypertensive pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine wirksame antihypertensive Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in den Ansprüchen 5 oder 6 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als ein Medikament.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als ein antihypertensives Medikament.
10. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch
a) N-Alkylieren eines Piperidins der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie unter Formel (I) definiert sind,
mit einem Alkylierungsmittel Q-Alk-W (II), worin Q und Alk wie unter Formel (I) definiert sind und worin W eine Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetalliodids, durch Rühren bei erhöhter temperatur, oder
b) N-Alkylieren oder N-Acylieren einer Verbindung der Formel
worin Q, Alk, R¹, R³ und R&sup4; wie unter Formel (I) definiert sind, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel R2-aW¹ (IV), worin W¹ eine Leaving-Gruppe darstellt und R2-a für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; Phenyl, das gegebenenfalls durch bis zu drei Sübstituenten, unabhängig ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl, sübstituiert ist; Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, worin das Phenyl gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist, durch Behandlung mit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin Q, Alk, R¹, R³ und R&sup4; wie unter Formel (I) definiert sind und R2-a für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; Phenyl, das gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist; Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, worin das Phenyl gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist;
c) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin Q, Alk, R¹, R³ und R&sup4; wie unter Formel (I) definiert sind und Y eine Leaving-Gruppe bezeichnet, mit einem Hydrazinderivat R²-NH-NH&sub2; (VI) oder einem Säureadditionssalz hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur;
und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt Überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.
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