NO176608B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO176608B
NO176608B NO893523A NO893523A NO176608B NO 176608 B NO176608 B NO 176608B NO 893523 A NO893523 A NO 893523A NO 893523 A NO893523 A NO 893523A NO 176608 B NO176608 B NO 176608B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
parts
compounds
methyl
alk
Prior art date
Application number
NO893523A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893523D0 (no
NO176608C (no
NO893523L (no
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo Edmond Josephine Kennis
Albertus Hendricus Mar Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO893523D0 publication Critical patent/NO893523D0/no
Publication of NO893523L publication Critical patent/NO893523L/no
Publication of NO176608B publication Critical patent/NO176608B/no
Publication of NO176608C publication Critical patent/NO176608C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogi fremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive 3-piperidinylindazol-derivater .
Et antall 3-piperidinyl-l,2-benzisoksazoler og 3-piperidinyl-1,2-benzisotiazoler har antiserotonin- og antipsykotisk virkning og er kjent fra US-PS 4 804 663 og "J. Med. Chem.", 1985, 28, 761-769. I EP-A-0 135 781 av 3. april 1985 er det beskrevet et antall 3-piperidinylindazol-derivater som antipsykotika og analgetika.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt ovenfor f reinstill ing av 3-piperidinylindazolderivater med formel (I)
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der
R<2> er hydrogen, metyl, hydroksyetyl, halogenfenyl, benzyl, metoksybenzyl, halogenbenzyl, halogenfenylkarbonyl, furanylmetyl, pyridinylmetyl, metylkarbonyl eller etoksykarbonyl;
R<3> er hydrogen, halogen eller metoksy; og
Alk er Ci_3alkandiyl; og
Q er en bicyklisk, heterocyklisk rest med formelen
I formel (I) representerer de stiplede linjer i indazoldelen et konjugert diensystem, den nøyaktige lokalisering avhenger av posisjonen av R<2->resten: når R<2> er substituert på N<1>, befinner dobbeltbindingen seg mellom N<2> og posisjon 3 og mellom posisjonene 3a og 7a i indazolsystemet; hvis på den annen side R<2> er substituert på N<2> er dobbeltbindingene lokalisert mellom posisjonene 3 og 3a og 7a og N<1> i indazolsystemet .
I de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^^-alkyl definerer rette eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl , 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, heksyl og lignende; C1_3~alkandiyl definerer toverdige hydrokarbonrester med 1 til 3 karbonatomer som for eksempel metylen, 1,2—etandiyl eller 1,3—propandiyl.
Avhengig av arten av de forskjellige substituenter kan forbindelsene med formel (I) ha flere asymmetriske karbonatomer. Hvis ikke annet er sagt, angir den kjemiske beteg-nelse for forbindelser blandingen av alle mulige stereo kjemisk isomere former idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer i den prinsipielle molekyl-struktur. Den absolutte konfigurasjon for hvert chiralt senter kan angis ved de stereokjemiske deskriptorer R og S, idet R- og S-angivelsen tilsvarer reglene som beskrevet i "Pure Appl. Chem." 1976, 4_5, 11-30. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dia-stereoisomerene kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, som motstrømsf ordel ing , vaeskekromatograf i og lignende; og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved den selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de med formel (I) der R<2> er substituert på N<1>, og/eller R<3> er hydrogen, metoksy eller halogen; og/eller Q er en rest med formel (a-l-)(a-9) der R<5> er C^-alkyl.
De mest foretrukne forbindelser er de spesielt foretrukne der R<3> er 6-fluor.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved N—alkylering av et egnet substituert piperidin med formel (III) med et alkyleringsmiddel med formel (II).
I formel (II) og i enhver formel herefter der tilfellet forekommer, betyr W en reaktiv avspaltbar gruppe som for eksempel klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe som metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, 4-metylbenzen-sulfonyloksy og lignende.
Reaksjonen mellom (II) og (III) kan hensiktsmessig gjennom-føres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimetylformamid; N,N-dimetylacetamid; nitrobenzen; 1,3—dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon; 1,3—dimetyl-2-imidazolidinon; l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkali- eller et jordalkalimetallkarbonat, —hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -alkoksyd eller —hydrid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid og lignende; eller en organisk base som for eksempel et tertiært amin, for eksempel N,N-dietyletanamin, N—(1-metyletyl )-2-propanamin, 4-etylmorfolin og lignende, kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonens forløp. I enkelte tilfeller er tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan forbedre reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) der R<2> er forskjellig fra hydrogen, R<2> her representert ved R<2>-a og forbindelsene med formel (I-a), kan oppnås ved N—alkylering eller N-acylering av et 3-piperidinylindazol med formel (I-b) der R<2> er hydrogen med et alkylerings- eller acyleringsmiddel R<2>-a<->W<1>
(IV).
I reagensen med formel (IV) betyr W<1> en egnet avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller lignende; eller en sulfonylgruppe, metansulfonyloksy, 4—metylbenzen-sulfonyloksy og lignende; i de tilfeller der R<2>-a er C^_6_ alkylkarbonyl eller eventuelt substituert fenylkarbonyl, kan W<1> også henholdsvis bety C^^-alkylkarbonyloksy eller eventuelt substituert fenylkarbonyloksy (det vil si R<2>—<a->W<1 >er et syreanhydrid).
N-alkyleringsreaksjonen mellom (I-b) og en reagens (IV) kan gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene, eventuelt i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, nitrobenzen, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3—dimetyl-2-imidazolidinon, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende. Videre kan tilsetningen av en base, for eksempel vandig alkali som natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat og lignende; eller alkalimetalloksyder som natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd og lignende, være hensiktsmessig. Når blandinger av 1— og 2—substituerte indazoler oppnås, kan blandingene separeres ved anvendelse av kjente metoder som selektiv krystallisering, kromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som en konsekvens kan de omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede uorganiske syrer, for eksempel hydrogenhalogensyre som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre og lignende; eller egnede organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2—oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzen-sulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltene omdannes til fri baseform ved behandling med alkali.
Uttrykket syreaddisjonssalter slik det her benyttes omfatter også de solvater som forbindelsen med formel (I) er i stand til å danne og disse solvater er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer innenfor de
ovenfor angitte fremstillingsveier er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser. Mellomproduktene med formel (II) og deres fremstilling er beskrevet i US-PS 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 og 4 485 107. Mellomproduktene med formel (III) er kjent fra EP-A-0 135 781.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, er potente antagonister av neurotransmittere og spesielt av mediatorene serotonin og dopamin. Antagonisering av disse mediatorer vil undertrykke eller avlaste et antall symptomer forbundet med fenomener indusert ved frigjøringen, spesielt den overskytende frigjøring, av disse mediatorer. Terapeutiske indikasjoner på bruk av foreliggende forbindelser ligger hovedsakelig innen CNS-området, det gastrointestinale og kardiovaskulaere felt og beslektede områder. Serotonin-antagonister er rapportert effektive ved bekjempelse av psykoser, aggressiv oppførsel, nervøsitet, depresjon og migrene. Kombinerte serotonin-dopamin-antagonister er spesielt interessante da de synes å gi lindring både av positive og negative symptomer på schizofreni. Terapeutiske anvendelser på det gastrointestinale området omfatter deres bruk for eksempel som antidiarrhoemidler, inhibitorer for gastro-øsofageal refluks og spesielt antiemetika, for eksempel hos cancerpasienter som mottar kjemoterapi og strålingsbehandling. Videre er serotonin en potent bronko- og vasokonstriktor og således kan de tilstedeværende antagonister brukes mot hypertensjon og vaskulaere mangler. I tillegg er serotonin-antagonister blitt forbundet med et antall andre egenskaper som undertrykkelse av appetitt og fremmelse av vekttap, noe som kan vise seg virksomt ved bekjempelse av obesitet; og også lindring av avvendings-symptomer hos avhengige som prøver å avbryte drikking og røking.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er spesielt brukbare som antihypertensive midler på grunn av deres evne til å undertrykke signifikant både systolisk og diastolisk blodtrykk i varmblodige dyr. Den antihypertensive virkning for de angjeldende forbindelser påvises ved "Blood pressure lowering effect in spontaneous hypertensive rats"-prøven. Spesielt interessante er også de observasjoner som gjøres i den kombinerte "Apomorphine, tryptamine and norepinephrine in rats"-prøven, i motsetning til de fleste strukturelt beslektede 3-piperidinylbenzazoler viser de angjeldende forbindelser ingen signifikant aktivitet på sentralnerve-systemet, men virker heller perifert.
I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper kan de foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøy-tiske former for administreringsformål. For å fremstille de farmasøytiske preparater kan en effektiv mengde av den angjeldende forbindelse i syreaddisjonssalt- eller baseform som aktiv bestanddel kombineres i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan ha et vidt antall former, avhengig av den administreringsform man ønsker. Disse farmasøytiske preparater er ønskede i enhetsdoseformer som er egnet for oral, rektal eller perkutan administrering eller for parenteral injeksjon.
For fremstilling av preparater i oral doseform kan for eksempel hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, eksempler er vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, binde-midler, disintegreringsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige oralenhetsdoseform, i hvilke tilfelle selv-følgelig faste farmasøytiske bærere benyttes.
For parenterale preparater vil bæreren vanligvis være sterilt vann, i det minste hovedsakelig, selv om andre bestanddeler for eksempel kan innarbeides for å forbedre oppløseligheten. Egnede oppløsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren er saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av disse. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes.
I preparater egnet for perkutan administrering vil bæreren eventuelt omfatte et penetrasjonsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst art i mindre andeler, altså additiver som ikke forårsaker noen vesentlig forringende virkning på huden. Additivene kan lette administreringen på huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede preparater. Disse preparater kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som transdermale puter, ved punktpåføring eller som en lotion. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av den forbedrede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform, åpenbart mer egnet ved fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor angitte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for lett administrering og enhetlig dosering. Enhetsdoseform som benyttet i beskrivelse og krav henviser til fysikalsk diskrete enheter egnet som enhetsdoser idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med de ønskede farmasøytiske bærere. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert spalt- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverposer, injiserbare oppløsninger eller i flytende form som måleskjeer og lignende.
Forbindelsene er brukbare ved behandling av hypertensjon
ved systemisk administrering av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i blanding med en farmasøytisk bærer. Fagmannen vil lett kunne bestemme den effektive mengde ut fra de her gitte prøveresultater. Generelt er en effektiv mengde som regel innen området 0,01 til 4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,04 til 2 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Det er klart at denne effektive mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen ved behandlingen og/eller avhengig av legens bedømmelse i forbindelse med behandlingen. De effektive mengder er derfor kun nevnt som retningslinjer og ikke som ramme for oppfinnelsen.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle mengder angitt på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
Å. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
a) Til en omrørt blanding av 15,8 deler 50 %- ig natriumhydriddispersjon og 660 deler dimetylsulfoksyd ble det porsjonsvis satt 78,4 deler l-acetyl-4-(6-fluor-2H-indazol-3-yl)piperidin under nitrogen. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur. 42 deler klormetylbenzen ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i knust is og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved HPLC over silikagel ved bruk av metylbenzenrmetanol 90:10 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 91 deler tilsvarende 86,3$ l-acetyl-4-[6-fluor-2-(fenylmetyl)-2H-indazol-3-yl]piperidin som en rest (mellomprodukt 1). b) En blanding av 8 deler l-acetyl-4-[6-fluor-2-(fenylmetyl)-2H-indazol-3-yl]-piperidin og 70 deler 6N saltsyreoppløs-ning ble omrørt i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 25, 1% 6-fluor-2- (fenylmetyl)-3-(4-piperidinyl)-2H-indazol.monohydro-klorid med smeltepunkt >300°C (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
a) En blanding av 50 deler 5-metyl-3-isoksazolamin, 70 deler 3- acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 435 deler metylbenzen
og 16 deler polyfosforsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde 99 deler tilsvarende 95,1$ 4,5-dihydro-3-[l-(5-
_L J.
metyl-3-isoksazolyl)imino]etyl]-2(3H)-furanon som en oljeaktig rest (mellomprodukt 3).
b) Til en omrørt oppløsning av 98 deler 4,5-dihydro-3-[1-(5-metyl-3-isoksazolyl)imino]etyl]-2(3H)-furanon, 348 deler
metylbenzen og 300 deler triklormetan ble det dråpevis satt 150 deler fosforylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til halvt volum og resten ble helt på knust is. Det hele ble behandlet med en ammoniumhydroksydoppløsning og produktet ble ekstrahert to ganger med 240 deler 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble oppløst i triklormetan, filtrert over silikagel og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble
krystallisert fra en blanding av metylbenzen og 2,2'—oksy-bispropan og man oppnådde 96 deler tilsvarende 88,2$ 6-(2-kloretyl )-2, 5-dimetyl-7H-isoksazol[2,3-a]pyrimidin-7-on med smeltepunkt 165 °C (mellomprodukt 4).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel 3
En blanding av 4 deler 3-(2-kloretyl)-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion, 4,4 deler 6-fluor-l-metyl-3-(1-piperidinyl)-lH-indazol.monohydroklorid, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 144 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt over natten under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan rmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4 deler tilsvarende 5 9 ,356 3-[2-[4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-yl-l-piperi-dinyl]etyl]-2,4(1H,3H )kinazolindion med smeltepunkt 250,1UC (forbindelse 1).
Eksempel 4
En blanding av 4,4 deler 6-(2-brometyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on.monohydrobromid, 3,7 deler 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol.dihydroklorid, 4,25 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 6 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert. Precipitatet ble omrørt i vann og det hele ble filtrert igjen. Det precipiterte produkt ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 48,3$ 6-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 207,6°C (forbindelse 2).
Eksempel 5
0,7 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje ble suspendert i petroleter under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble dekantert og 55 deler dimetylsulfoksyd ble tilsatt. 6 deler 6-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on ble tilsatt porsjonsvis under omrøring ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur. Efter dråpevis tilsetning av 2,6 deler 1-klormetyl-4-metoksybenzen ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Det hele ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHCl3:CH30H 95:5 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet av den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,4 deler
tilsvarende 30,0 % 6-[2-[4-[6-fluor-l-[(4-metoksyfenyl)-metyl]-lH-indazol-3-yl]-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 145,8'C (forbindelse 30).
Eksempel 6
En blanding av 3,2 deler 3-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[l,2-a]pyr imidin-4-on, 27 deler eddiksyreanhydrid og 15,7 deler eddiksyre ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble helt i 100 deler vann. Efter at det hele var gjort basisk med NH4OE, ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 3,3 deler tilsvarende 95,356 3-[2-[4-(l-acetyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 210,3°C (forbindelse 46).
Alle andre forbindelser som er angitt i tabellene 1 til 3 ble oppnådde ved å følge metodene for fremstilling analogt det som er beskrevet i eksemplene 2 til 6 som antydet i kolonnen med heading "Eks. nr.".
C. FARMAKOLOGISKE EKSEMPLER
Aktiviteten for de angjeldende forbindelser som antagonister for neurotransmittere påvises ved de eksperimentelle data oppnådd ved i det minste en av to forskjellige prøveprose-dyrer, nemlig den kombinerte apomorfin-, tryptamin- og norepinefrinprøve i rotter og apomorfinprøven i hunder. Prøvene gjennomføres ved å følge de prosedyrer som er beskrevet nedenfor og de eksperimentelle data er oppsummert i tabell 4. Den antihypertensive virkning av de angjeldende forbindelser fastslås ved "Blood pressure lowering effect in spontaneous hypertensive rats"-prøven. De eksperimentelle data er oppsummert i tabell 5.
Eksempel 7
Den kombinerte apomorfin ( APO)-, tryptamin ( TRY)- og norepinefrin ( NOR) prøven i rotter.
Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøve var voksne Wistar-hannrotter med kroppsvekt 240 ± 10 g. Efter fasting over natten ble dyrene behandlet subkutant eller oralt med en vandig oppløsning av forbindelsen som ble undersøkt ( 1
1 / ml/100 g kroppsvekt) (tid = 0) og bragt i isolerte observa-sjonsbur. 30 minutter senere, altså tid = 30 minutter, ble 125 mg/kg apomorfinhydroklorid, APO, injisert intravenøst og rottene observert i en en-timesperiode med henblikk på nærvær eller fravær av de følgende apomorfin-induserte fenomener: agitasjon og stereotyp tygging. Ved slutten av denne en-timesperiode, altså tid = 90 minutter, ble prøvene injisert intravenøst med 40 mg/kg tryptamin, TRY, og nærværet av de typiske tryptamin-induserte bilaterale toniske kramper og hyperemi av ørene ble notert. To timer efter forbehandling, altså tid = 120 minutter, ble til slutt de samme dyr utfordret med 1,25 mg/kg intravenøst av norepinefrin, NOR, og mulig mortalitet ble observert i et tidsrom opp til 60 minutter derefter.
Tabell 4 gir EDsø-verdiene for et antall av de angjeldende forbindelser. Som her benyttet representerer ED5Q-verdiene den dose som beskytter 50$ av dyrene fra apomorfin-, tryptamin- eller norepinefrin-induserte fenomener.
Apomorfinprøven i hunder ( APO- hund)
Metoden som benyttes er beskrevet av P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i "Arzneim. Forsch. (Drug Res.)", 9, 765-767 (1959). Forbindelsene som er anført i tabell 4 ble administrert subkutant eller oralt til beagelhunder i forskjellige doseringer og dyrene ble utfordret en time derefter med en standard dose på 0,31 mg/kg subkutant av apomorfin.
Tabell 4 gir ED5ø-verdiene for et antall av de angjeldende forbindelser. Som her benyttet representerer ED5g-verdiene den dose som beskytter 50% av dyrene fra emisi.
Forbindelsene som er oppført i tabell 4 er kun illustrerende.
Eksempel 8
Blodtrykksreduserende virkning 1 spontant hypertensive rotter
( SHR).
Voksne spontant hypertensive rotter med alder 6 måneder ble anestetisert ved eterinhalering. Femoralarterien ble dissekert og kanylert og kateteret ble forbundet med en "strain-gauge"-blodtrykkstransduser. Efter at dyrene var fullt våkne, ble de frigjort og det systoliske og diastoliske arterieblodtrykket ble målt kontinuerlig. En observasjons-periode på minst 30 minutter gikk foran administreringen av prøveforbindelsen. Alle prøveforbindelser ble oppløst i 20% propylenglykol og injisert intraperitonealt. Efter administrering av prøvemedikamentet ble systolisk og diastolisk arterieblodtrykk og hjertehastigheten notert i løpet av 120 minutter. Det midlere blodtrykk og hjertehastigheten ble
-LV
beregnet fra resultatene oppnådd på forskjellige tidsrom efter administrering av medikamentet. Den følgende tabell illustrerer reduksjonen av det systoliske og diastoliske blodtrykk.
Eksempel 9
Sammenligningsforsøk
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse samt to referanseforbindelser, Ketanserin (NO-B-155.243 ) og Risperidon (NO-B-162.765 ), ble prøvet i den kombinerte apomorfin (APO)-, tryptamin (TRY )- og norepinefin (NOR ) - prøver i rotter som beskrevet i forsøksdelen av beskrivelsen. Forbindelser med lave EDsg-verdier, altså lik eller mindre enn 0,16 mg/kg, i disse prøver, er potensielle antipsykotiske medikamenter.
Tryptamin-utfordringen måler både sentral (konvulsjoner) og perifer (hyperemi) cerotonin-antagonistisk aktivitet. Forbindelser med lave EDsg-verdier i TRY (konvulsjons)-prøven er potensielle antipsykotiske medikamenter. Forbindelser med lave EDsg-verdier i TRY (hyperemi)-prøvene er potensielt brukbare på det cardiovaskulaere og det gastrointestinale området.
Norepinefrin-utfordringen måler den cx-adrenergiske antago-nistiske aktivitet. Forbindelser med lave EDsø-verdier i denne prøve er potensielle antihypertensive medikamenter.
De data som er gitt for Risperidon i forsøksrapporten antyder at forbindelsen har en bemerkelsesverdig sentral aktivitet (APO- og TRY/konvulsjonsprøver). Videre viser de lave ED5Q-verdier for Risperidon i TRY/hyperemi/og NOR-prøvene at denne forbindelse også har betydelige perifere effekter. Det kommersielle medikament Risperidon er således et potent antipsykotikum som også har anti-hypertensive egenskaper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er på den annen side så og si frie for sentrale virkninger (høye EDsg-verdier i APO- og TRY/konvulsjonsprøver). Imidlertid har foreliggende forbindelser lave ED5g-verdier i TRY/hyperemi/ og NOR-prøver, noe som indikerer deres perifere aktivitet. Således er de foreliggende forbindelser selektive, perifert virkende medikamenter uten noen signifikant aktivitet på det sentrale nervesystem.
For fagmannen på dette området er det velkjent at den sentrale aktivitet er en uønsket bivirkning for antihypertensive og for gastrointestinale midler. Risperidon er brukbart som et antipsykotikum men er ikke brukbart som for eksempel antihypertensive på grunn av den sentrale aktivitet.
Tatt i betraktning Risperidons' farmakologiske profil vil fagmannen på dette området selvfølgelig ikke oppmuntres til å utvikle forbindelser med en struktur tilsvarende den til Risperidon som antihypertensive eller gastrointestinale midler.
Den farmakologiske profil for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er uventet i lys av dem kjente teknikk og efter min mening foreligger det her klart oppfinnerisk aktivitet.
D. PREPARATEKSEMPLER
Eksempel 10: Orale dråper.
500 deler aktiv bestanddel, AB, ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80"C. Efter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble omrørt godt. Derefter ble det tilsatt en oppløsning av 1750 deler natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kokossmak og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, noe som ga en oral dråpeoppløsning inneholdende 10 mg/ml AB. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 11: Oral oppløsning.
9 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 1 del propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. Til 3 1 av denne oppløsning ble det først oppløst 10 deler 2,3-di-hydroksybutandionsyren og derefter 20 deler AB. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den førstnevnte oppløsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70 56-ig sorbitoloppløsning ble tilsatt. 40 deler natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbærsmak ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, noe som ga en oral oppløsning omfattende 5 mg AB pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 12: Kapsler.
20 deler AB, 6 deler natriumlaurylsulfat, 56 deler stivelse, 56 deler laktose, 0,8 deler kolloid silisiumdioksyd og 1,2 deler magnesiumstearat ble omrørt heftig sammen. Den
Z6
resulterende blanding ble derefter fylt på 1000 egnede herdede gelatinkapsler som hver inneholdt 20 mg AB.
Eksempel 13: Filmbelagte tabletter.
Fremstilling av tablettk. ierne
En blanding av 100 deler AB, 570 deler laktose og 200 deler stivelse ble blandet godt og derefter fuktet med en oppløs-ning av 5 deler natriumdodecylsulfat og 10 deler polyvinylpyrrolidon "Kollidon-K 90" i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Derefter ble det tilsatt 100 deler mikrokrystallinsk cellulose "Avicel" og 15 deler hydrogenert vegetabilsk olje "Sterotex". Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, og man oppnådde 10 000 tabletter, som hver inneholdt 10 mg AB.
Belegg
Til en oppløsning av 10 deler metylcellulose "Methocel 60 HG" i 75 ml denaturert etanol ble det satt en oppløsning av 5 deler etylcellulose "Ethocel 22 eps" i 150 ml diklormetan. Derefter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 deler polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble satt til den førstnevnte og det ble derefter tilsatt 2,5 deler magnesiumoktadecanoat, 5 deler polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon "Opaspray K-l-2109" og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i en belegningsapparatur.
Eksempel 14: Injiserbar oppløsning.
1,8 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 deler propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Efter avkjøling til ca. 50°C ble det under omrøring tilsatt 4 deler melkesyre, 0,05 deler propylenglykol og 4 deler AB. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1, noe som ga en oppløsning omfattende 4 mg/ml AB. Oppløsningen ble steri-
lisert ved filtrering ("USP", XVII, s. 811) og fylt i sterile beholdere.
Eksempel 15: Suppositorier.
3 deler AB ble oppløst i en oppløsning av 3 deler 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 deler overflateaktivt middel "Span" og triglycerider "Witepsol 555" q.s. ad 300 deler ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte. Den således oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37 til 38°C og man oppnådde 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml AB.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive 3- piperidinylindazol-derivater med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der R<2> er hydrogen, metyl, hydroksyetyl, halogenfenyl, benzyl, metoksybenzyl, halogenbenzyl, halogenfenylkarbonyl, furanylmetyl, pyridinylmetyl, metylkarbonyl eller etoksykarbonyl; R<3> er hydrogen, halogen eller metoksy; og Alk er C-j^alkandiyl; og Q er en bicyklisk, heterocyklisk rest med formelen
    der R<5> er C-j^alkyl, karakterisert ved at a) man N-alkylerer et piperidin med formel (III)
    der R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med et alkyleringsmiddel Q-Alk-W (II), der Q og Alk har den samme betydning som ovenfor og W er en avspaltbar gruppe som halogen eller sulfonyloksy, i et overfor reaksjonen inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av base og alkalimetalljodid, under omrøring ved forhøyet temperatur, eller b) man N-alkylerer eller N-acylerer en forbindelse med
    formelen (I-b)
    der Q, Alk og R<3> har den ovenfor angitte betydning, med et alkylerings- eller acyleringsmiddel med formelen R2-3-^1 (IV) der W<1> er en avspaltbar gruppe som halogen eller sulfonyloksy og R<2_a> er metyl, hydroksyetyl, halogenfenyl, benzyl, metoksybenzyl, halogenbenzyl, halogenfenylkarbonyl, furanylmetyl, pyridinylmetyl, metylkarbonyl eller etoksykarbonyl, ved behandling med base i et overfor reaksjonen inert oppløsningsmiddel, eventuelt ved forhøyet temperatur, hvorved man oppnår en forbindelse med formelen (I-a) der Q, Alk og R<3> har den ovenfor angitte betydning og R<2>~<a> er metyl, hydroksyetyl, halogenfenyl, benzyl, metoksybenzyl, halogenbenzyl, halogenfenylkarbonyl, furanylmetyl , pyridinylmetyl, metylkarbonyl eller etoksykarbonyl; og, hvis ønskelig, omdanner forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive, ugiftige syreaddisjonssalter ved behandling med syre, eller omvendt, omdanner syresaltet til fri base ved hjelp av en base, og/eller fremstiller de stereokjemisk isomere former.
NO893523A 1988-09-02 1989-09-01 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater NO176608C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23991588A 1988-09-02 1988-09-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893523D0 NO893523D0 (no) 1989-09-01
NO893523L NO893523L (no) 1990-03-05
NO176608B true NO176608B (no) 1995-01-23
NO176608C NO176608C (no) 1995-05-03

Family

ID=22904291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893523A NO176608C (no) 1988-09-02 1989-09-01 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0357134B1 (no)
JP (1) JP2768992B2 (no)
KR (1) KR0145705B1 (no)
CN (1) CN1024346C (no)
AT (1) ATE124410T1 (no)
AU (1) AU614871B2 (no)
CA (1) CA1331610C (no)
DE (1) DE68923231T2 (no)
DK (1) DK169547B1 (no)
ES (1) ES2076201T3 (no)
FI (1) FI91864C (no)
GR (1) GR3017435T3 (no)
HU (1) HU202232B (no)
IE (1) IE66511B1 (no)
IL (1) IL90879A0 (no)
NO (1) NO176608C (no)
NZ (1) NZ230367A (no)
PH (1) PH26456A (no)
PT (1) PT91613B (no)
SU (1) SU1720489A3 (no)
ZA (1) ZA896741B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4716161A (en) * 1984-04-17 1987-12-29 Mitsubishi Chemical Industries Limited Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
ATE61054T1 (de) * 1985-01-23 1991-03-15 Hoechst Roussel Pharma 3-piperidinyl- 1h-indazole, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2076201T3 (es) 1995-11-01
FI894125A0 (fi) 1989-09-01
FI91864C (fi) 1994-08-25
SU1720489A3 (ru) 1992-03-15
JPH02160778A (ja) 1990-06-20
IE892829L (en) 1990-03-02
PT91613B (pt) 1995-05-04
DK434789D0 (da) 1989-09-01
AU4084889A (en) 1990-03-08
PH26456A (en) 1992-07-27
ZA896741B (en) 1991-05-29
NZ230367A (en) 1991-03-26
NO893523D0 (no) 1989-09-01
HU202232B (en) 1991-02-28
KR900004721A (ko) 1990-04-12
DE68923231T2 (de) 1995-11-09
EP0357134B1 (en) 1995-06-28
IL90879A0 (en) 1990-02-09
PT91613A (pt) 1990-03-30
JP2768992B2 (ja) 1998-06-25
DK169547B1 (da) 1994-11-28
CN1040589A (zh) 1990-03-21
DK434789A (da) 1990-03-03
DE68923231D1 (de) 1995-08-03
CA1331610C (en) 1994-08-23
IE66511B1 (en) 1996-01-10
CN1024346C (zh) 1994-04-27
HUT51622A (en) 1990-05-28
KR0145705B1 (ko) 1998-08-17
AU614871B2 (en) 1991-09-12
FI91864B (fi) 1994-05-13
GR3017435T3 (en) 1995-12-31
EP0357134A1 (en) 1990-03-07
NO176608C (no) 1995-05-03
ATE124410T1 (de) 1995-07-15
NO893523L (no) 1990-03-05
FI894125A (fi) 1990-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6087368A (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US4443451A (en) Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
JP5784620B2 (ja) カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
WO2009065919A2 (de) Organische verbindungen
DK159390B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4548938A (en) 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
CN112601747A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
NO176051B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperazinylbenzazol-derivater
AU702931B2 (en) Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
US4529727A (en) Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
NO176608B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater
US5196425A (en) Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
US5321028A (en) Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
JPH0433797B2 (no)