PT91613B

PT91613B - Processo para a preparacao de derivados anti-hipertensivos de 3-piperidinil- -indazole

Info

Publication number: PT91613B
Application number: PT91613A
Authority: PT
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Jan Vandenberk; Albertus Hendricus; Maria Theresia Van Heertum
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1989-09-01
Publication date: 1995-05-04
Also published as: ES2076201T3; FI894125A0; FI91864C; SU1720489A3; JPH02160778A; IE892829L; DK434789D0; AU4084889A; PH26456A; ZA896741B; NZ230367A; NO893523D0; HU202232B; KR900004721A; DE68923231T2; EP0357134B1; IL90879A0; PT91613A; JP2768992B2; DK169547B1

Description

D_escrição da patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Jan Vandenberk, Ludo EdmPnd Josephine Kennis, Albertus Hendricus e Maria Theresia Van Heertum, residentes na Bélgica), para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO

DE DERIVADOS ANTI-HIPERTENSIVOS DE 3-PIPERIDINIL-INDAZOLE

Descrição

Antecedentes da Invenção

A Patente Norte Americana N2 4ΘΟ4633 e J. Med. Chem. 1985, 28, 761-769 descrevem uma série de

3-piperidinil-l,2-benzisoxayoles e 3-piperidinil-1,2-benzisotriazoles possuindo actividade antisserotonina e antipsicótica. Na EP-A-O.135.781, publicada em 3 de Abril de 1985, divulgam-se uma série de derivados de 3-piperidinilo-indazole como agentes antipsicóticos e analgésicos.

Descrição da Invenção

3SP

A presente invenção refere-se aos novos derivados 3-piperidinilo-indazole possuindo a fórmula

aos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

R' e hidrogénio ou alquilo

Ί-6' é hidrogénio; alquilo G, ,; hidroxi alquilo C.

l-ο l—o fenilo opcionalmente substituído por até três substituintes seleccionados independentemente entre alquilo C^_₆, alhuiloxi C^_g, hidroxi, halo, amino, nitro e trifluormetilo; arilalquilo Cj_^; alquilocarbonilo ^c1_₆/ alquilóxicarbonilo G^ ou fenilcarbonilo, em que o fenilo é opcionalmente substituído por até 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo C^_^, alquilóxi θ, Ijidróxi, halo, amino, nitro e trifluormetilo;

e R⁴ são cada um independentemente hidrogénio, halo, hidroxi, alquilóxi G^ θ ou alquilo θ;

Alk é alcanodiilo ^e

Q é é um radical heterocíclico biciclico de fórmula

em que 5

R e hidrogénio ou alquilo C^_^;

✓ 6 7 6 7

Z é -S- ou -CR = CR em que R e R s3o independentemente cada um hidrogénio ou alquilo ou Z é

-CH₂- em que um átomo de hidrogénio pode ser substituído por hidroxi ou alquilo C₁ l—o

A é um radical bivalente -CH₂-CH₂- ou -CH₂-CH₂-CH₂em que nos dois últimos radicais um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo , 8 9

Ci₆; ou A e um radical bivalente -CR -CR em que o 9

R e R sSo cada um independentemente hidrogénio, halo, amino ou alquilo C^_^; ou quando Ζ e -3, então A pode também ser -θ0θ=Ν-, sendo hidro, ,67 genio ou alquilo C^_g,· ^ou quando Z e -CR =CR -, então A pode também ser -0-; e

2

Y e Y são cada vez um independentemente 0 ou S;

rH é hidrogénio, halo, alquilo alquilóxi ^c1_₆, trifluormetilo, nitro, amino, mono- ou di(alquilo amino, alquiIcarbonilamino , ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi , fenilmetoxi ou azido;

ζ z

R é hidrogénio ou halo; e arilo é fenilo substituído opcionalmente por até três substituintes seleccionados independentemente entre alquilo alquilóxi g, hidroxi, halo, amino, nitro e trifluormetilo; piridinilo, furanilo ou furanilo substituido por alquilo ^Gj__g·

Na fórmula (I), as linhas a tracejado dentro da metade indazole representam um sistema dieno conjugado, em que a sua localização precisa depende da posição do radical R ; quando R é substituido em N , então as ligações duplas estão localizadas entre N e a posição 3 e entre as posições 3a e 7a no sistema indazole;

2 se por outro lado, R estiver substituido em N , então as ligações duplas estarão localizadas entre as posições 3 e 3a e entre as posições 7a e N^ do sistema indazole.

N_as definições anteriores, o termo halo é genérico de flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo Ci_₆ define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada, possuindo desde 1 a 6 átomos de carbono, tais como por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo, etc.; alquilo C^ define radicais de alquilo conforme definido anteriormente e os seus homologos superiores possuindo desde 7 a 10 átomos de carbono; alcanodiilo C-|__₄ define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada, bivalentes possuindo desde 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo e os seus isómeros ramificados.

A metade Z-A no radical de fórmula (b) pode em particular ser-S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH2~^Cíi2~' -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH )-, S-C(CH₃)=N-,

-CH=GH-CH=CH-, -C(CH₃)=CH-CH=CH-, -GH=GH-C(CH₃)=CH-, _CH=CH-CCI=CH-, -GH=GH-GBr=GH-, -CH=C(CH₃)-O-, -CH^CH^

-^CH22^GH2^-' -^cíí3H-^GH2^_CH2^-GH2“' -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-CH₂-, _ch₂_ch(ch₃)-ch₂-ch₂- OU -ch (ch₃)-ch₂-ch (ch₃) -ch₂-.

Dependendo da natureza dos variados substituintes, os compostos de fórmula (I) podem ter vários átomos de carbono assimétricos. A menos que mencionados ou indicado de outra forma, a designação química dos compostos refere-se à mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis, em que essas misturas contém todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos indicadores estereo químicos R e S, em que esta notação R e S corresponde ás regras descritas em P_ure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. As formas estereoquímicas isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão obviamente dentro do âmbito da invenção.

Ag formas estereoqumicamente isomóricas puras dos compostos de fórmula (i) podem ser obtidas pela aplicação das processos conhecidos na técnica.

Os diastereómeros podem ser separados por métodos de separação física tais como cristalização selectiva e técnicas cromatograficas, p.e., distribuição em oontra corrente, cromatografia líquida, etc.; e os enantiómeros

podem ser separadas uns dos outros por cristalização selectiva des seus: sais diastereométricos com ácidos opticamente activos. As formas estereoquimicamente isomericas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente iso méricas puras correspondentes das materiais de partida apropriados desde que a reacção ocorra estereospecificame nte.

Os compostos preferidos dentro da presente invenção são aqueles compostos de fórmula (I) em que R é hidrogénio; e/ou R é substituido em N , e/ou R^J /

e R são cada um independentemente hidrogénio, alcóxi ^c^-6 ^ou halo? e/ou Q é um radical de fórmula (a) em que R é alquilo C^_₆.

Os compostos particularmente preferidos são aqueles compostos preferidos em que R é hidrogénio, alquilo fenilo substituido opcionalmente por halo ou trifluorometilo, ou fenilmetilo substituido opcionalmente por halo, alquilóxi C. ou trifluorometilo; e/ou R é halo; e/ou R é hidrogénio.

Os compostos mais preferidos são z

aqueles compostos particularmente preferidos em que R é

6-flúor.

Os compostos de fórmula (I) podem geralmente serem preparados por N-alquilação de uma piridina substituída apropriadamente de fórmula (III) com um agente de alquilação de fórmula (II) .

Reacçâo de

-> (I)

N-alquilação

Na fórmula (II) em que qualquer fórmula seguinte, W representa um grupo de partida reactivo tal como, por exemplo, halo, p.e. cloro, bromo ou iodo ou um grupo sulfoniloxi, p.e. rnetanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, 4-metilbenzenossulfonilóxi e similares.

A reacçâo de (II) com (III) pode ser conduzida eonvenientemente num solvente inerte à reacçâo tal como p.e., um hidrocarboneto aromático, p.e., benzeno, metilbenzeno,dimetilbenzeno, etc., um alcanol inferior, p.e., metanol, etanol. 1-butanol, etc., uma cetona, p.e. 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, etc; um éter, 1,4-dioxano 1,1’-oxibisetano, tetrahidrofurano, etc; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; nitrobenzeno; 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(ÍH)-pirimidinona; 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; l-metil-2-pirrolidinona; etc.. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou alcalinoterroso, carbonato de hidrogénio, hidróxido, alcóxido ou hidreto, p.e., carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, c arbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, etc, ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-dietiletanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, etc. pode ser utilizada para recolher o ácido que é libertado durante

o curso de reacçSo. Sm algumas circunstâncias, a adição de um sal de iodeto, de preferencia um iodeto de metal alcalino, é apropriada. P_or outro lado, temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (i) em que R éd-ferente de hidrogénio, em que R é representado por R^{2 3}, e os compostos de fórmula (i-a) , podem ser obtidos por N-alquilaçâo ou N-acilação de uma 3-piperidinil-indazole de fórmula (I-b) em que R é hidrogénio, com um reagente de alquilação ou de acilação R^{2 a}-W^ (IV).

3a /

Q-Alk-N

(1-a)

R'

No reagente de fórmula (IV), W represen ta um grupo de partida apropriado tal como halo, p.e. cloro, bromo, etc.,· ou um grupo sulfoniloxi, p.e. metanossulfoniloxi, 4-metilbenzenosulfoniloxi, etc.; nos casos em gue R.2 ^a é alquilocarbonilo ou fenilo carbonilo, opcionalmente substituido, pode também representar respectivamente alguilcarboniloxi, ou fenilcarbonilóxi opcionalmente substituido (i.e. R ^a-W^ é um anidrido ácido).

A reacção de N-alquilação de (1-b) com um reagente (IV) pode ser efectuada por agitação e, se desejado, aquecimento das reagentes, opcionalmente num solvente inerte à reacção apropriado tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, p.e. benzeno. metilbenzeno, dimetilbenzeno, etc; um alcanol inferior, p.e., metanol, etanol, 1-butanol, etc; uma cetona, p.e. 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, etc; um éter, 1,4-dioxano-l,1¹-oxibisetano, tetrahidrofurano, etc; um solvente aprótico dipolar, p.e. N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, nitrobenzeno, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,

1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, etc. Pode ser ainda apropriada a adição de uma base tal como, por exemplo, uma base alcalina aquosa, p.e. hidroxi de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, etc; ou um alcóxido de um metal alcalino tal como, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxito de potássio, etc. No caso de se obterem misturas de indazoles 1- e 2- substituídos, estas misturas podem ser separadas pela aplicação dos métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, cristalização selectiva, cromatografia, etc.

Os compostos de fórmula (I) podem também serem preparados na reacção de ciclização de um intermediário (V) com um derivado de hidrazina apropriada R -ΝΗ-ΝΗ₂ (VI) ou com um seu sal de adição de ácido

(V) (VI)

N_a fórmula (V), Y representa um grupo de partida apropriado tal como, por exemplo, halo, p.e. fluor ou cloro; ou um grupo nitro. Esta reacção de ciclizaçao pode ser conduzida por agitação, e se desejado, por aquecimento dos reagentes num solvente inerte à reacção adequada na presença de uma base apropriada. Os solventes adequados geralmente possuem um ponto de ebulição relativamente alto e são, p.e., água; alcanóis, p.e., metanol, etanol, 1-butanol, etc.: dióxido, p.e., 1,2-etanodiol, etc.; hidrocarbonetos aromáticos, p.e. benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, etc; hidrocarbonetos halogenados, p.e. triclorometano, tetraclorometano, etc.: éteres, p.e. tetratjidro furano, 1,4-dioxano, 1,1¹-oxibisbutano, 1,1¹-oxibis-(2-metoxietano), etc; os solventes apróticos dipolares, p.e.

N, N-dimetilformamáda, N, N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc; ou misturas destes solventes. As bases apropriadas são de preferencia carbonatos de metais alcalinos ou alcalino terrosos ou hidrogeno carbonatos, tais como, por exemplo, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc; ou aminas tais como N,N-dietiletanemina, 4-etilmorfolina, N- (1-metileti-l)-2-propanamina, etc,

A^icionalmente, os compostos de fórmula (i) podem ser preparados pela nitrosação de um intermediário de anilina de fórmula

Q-Alk-

(VII), com um nitrilo de metal alcalino, p.e. nitrito de sódio, num meio ácido aquoso, e por tratamento do composto N-nitroso assim obtido (VlII-a) ou, no caso de R ser hidrogénio, o sal de diazonio (VlII-b),

(VIII-b) >

em que A representa a base conjugada do ácido utilizado anteriormente, com um agente de redução apropriado tal como, por exemplo, hidrogénio, na presença de um catalisador metálico de hidrogenação, p.e. nickel de Raney ou cobalto de Raney: ou um sulfito, p.e., sulfito de sódio, produzindo-se deste modo o derivado correspondente de hidra-

o qual, na maioria dos casos, expontaneamente ou se necessário, por aumento da temperatura, pode ser ciclizado num composto de fórmula (i) .

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados seguindo-se os processos conhecidos na técnica para preparação de radicais de fórmula Q. Por exem12

pio, os compostos de fórmula (i), em que Qe o radical de fórmula (b), em que os compostos são apresentados pela fórmula (i-c), podem ser obtidos a partir de um intermediário de fórmula (X) por condensação com um reagente de fórmula (XI), em que cada L representa independentemente um grupo de partida apropriado.

Como exemplos típicos de reagentes de fórmula (XI) podem-se mencionar a ureia, tioureia, dicloreto carbónico, 1,1'-carbonilbie-/^-I^íi“i^m;i-dazole_7, di alquilo ^cl-6 ^cari3onatos tais como carbonato de dimetilo, dietilcarbonato, etc, cloroformatos tais como cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de fenilo, e outros reagentes similares.

Os compostos de fórmula (I-c) podem também ser preparados por ciclização de um intermediário d fórmula (XII) com uma amina primária de fórmula (XIII)

(XII)

ou por ciclização de um isocianato ou isotriacianato de fórmula (XIV) com uma amina de fórmula (XIII).

(XIII)

(XIV) > (I-c)

Nos esquemas de reacção anteriores, cada R representa independentemente um grupo de partida apropriado, tal como, por exemplo, alquiloxi Cj_^, amino, mono- ou di (alquilo C-, _fi) amino; e na fórmula (XII), ambos os grupos R tomados em conjunto podem representar -0-,

As referidas reacções de ciclização são convenientemente conduzidas por agitação e, se desejado, por aquecimento de reagentes, opcionalmente num solvente inerte à reacção la (XIX)

E_stas reacções de acilação podem ser normalmente efectuadas por agitação dos reagentes, opcionalmente na presença de um solvente inerte à reacção adequada tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifátieo, alicíclico ou aromático, por exemplo, hexano, ciclohexano, benzeno, etc.; ou piridina, Ν,Ν-dimetil formamida, e os solventes aprôticos bipolares similares. Temperaturas elevadas podem ser apropriadas peara aumentar a velocidade da reacção; mais particularmente, pode ser vantajoso efectuar-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Seguindo-se o mesmo processo, os compostos de fónmula (i-e) podem também ser preparados por cicli zação de um interme diário de fórmula (XIX) com um reagente de fórmula (XX).

(XX) reacção de

---> (1-e) ciclização

Os compostos de fórmula (I-e), em que Z és, e em que os referidos compostos sao representados pela fórmula (I-e-1), podem também ser preparados por ciclização de 2-mercaptopirimidinona de fórmula (XXI) com um reagente de fórmula (XXII).

.8 (XXIII)

W

CH^ + (XXI) ι

ci cl ização

(l-e-2)

Estas reacções de ciclização para a preparação dos compostos de fórmulas (I-e-1) e (l-e-2) podem geralmente ser efectuadas por agitação dos reagentes de desejado, na presença de um solvente inerte à reacção adequada, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático alicíclico ou aromático, p.e. hexano, ciclohexano, benzeno, etc; ou piridina, N, N-dimetilformamida e solventes apróticos dipolares similares. Temperaturas elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da reacção, mais particularmente pode ser preferida efectuar-se a reacção %

a temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros seguindo-se os processos de transformação de grupos funcionais conhecidos na técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula (I-e) e (I-d), com que p3^ é amino, podem ser derivados das quinazogolinas nitro substituídas correspondentes seguindo-se os processos de redução de nitro-amina conhecidos na técnica. Um processo cfe redução de nitro-etn-amina adequado é, por exemplo, a hidrogenação catalítica num solvente relativamente polar tal como, por exemplo, um álcool p.e. metanol ou etanol, na presença de um catalisador apropriado, por exemplo platina sobre carvão. Em alguns casos, pode ser útil adicionar-se um veneno de catalisador apropriado, tal

como tiofeno, à mistura de reacção.

Os compostos de fórmula (I-e) e (I-d), em que R^^ é fenilmetóxi, podem ser convertidos nas compostos de fórmula (I-e) e (I-d), em que é hidroxi, seguindo-se os processos de hidrogenólise catalítica conhecidos na técnica; os compostos de fórmula (I-e) e (I-d) em que R^¹ é amina ou hidroxi podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I-e)e (I-d), em que R^^ é (alquilcarbonilo ) amino e (alquilcarbonilo óxi respectivamente por reacção das primeiras compostos com um agente de acilação adequados, por exemplo um haleto de acilo ou anidrido ácido; os compostos de fórmula (I-e) e (I-d), em que R é amino, podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I-e) e (I-d), em que R¹¹ é azido, por conversão do grupo amino num grupo diazónico com ácido nitroso ou com um seu sal de metal alcalino ou alcalino terroso apropriado e por conversão subsequente do referido grupo de diazónio num grupo azido ou azeto de sódio ou com qualquer outro azeto adequado de metal alcalino ou de metal alcalino terroso.

Os compostos de fórmula (I) tem propriedades básicas e, consequentemente, podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de ácido não tóxido terapeuticamente activo por tratamento com ácidos apropriados, tais como, p.e., ácidos inorgânicos, tais como ácido hidrohálico, p.e., ácido clorídrico, bromidrico, etc., ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfónico e similares; ou ácidos orgânicos, tais como, p.e. ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodiórico, propanodiórico, butanodiórico, (Z)-2-butanodiórico, (E)-2-butenodiórico, 2-hidroxibutanodiórico, 2,2-diidroxibutanodiórico, 2-hidróxi, 1,2,3-propano-tricarboxilico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metil-benzenossulfónico, ciclohexanossulfónico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos similares. Reciprocamente, a forma salina pode ser convertida na forma

de base livre por tratamento com alcali.

termo sal de adição de ácido conforme foi utilizado anteriormente também compreende os solvatos capazes de serem formados nos compostos de formula (I), e estes solvatos estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Exemeplos destes solvatos são p.e., os hidratos, os alcoolatos e similares.

Uma série de intermediários de materiais de partida das preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na técnica de preparação destes compostos ou de compostos semelhantes. Os intermediários de fórmula (II) e as suas preparações são descritas nas Patentes N_orte Americanas N2_S 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 e 4 485 107, e nas referências aí citadas. Os intermediários de fórmula (III) são conhecidos da PE-A- 0 135 781.

Os compostos de fórmula (I), os sais de adição de ácido farmaceutieamente aceitáveis e as suas formas estereoquímicasente isoméricas, são antagonistas potentes dos neurotransmissores e em particular dos mediadores da serotonina e da dopamina. A antagonização destes mediadores vai suprimir ou aliviar uma série de sintomas associadas aos fenómenos induzidos pela libertação, em particular pela libertação excessiva destes mediadores. As indicações terapêuticas para utilização dos presentes compostos estão principalmente na área CNS, no campo gastrointestinal e cardiovascular e em domínios afins. Os antagonistas da serotonina são eficazes no combate das psicoses, do comportamento agressivo, da ansiedade, da depressão e da enxaqueca. Os antagonistas combinados da serotonina-dopapina são especãalmente interessantes dado que eles parecem oferecer um alívio de ambos os sintomas positivo e negativp da esquizofeenia. A_s aplicações terapêuticas no campo gastrointestinal compreende β sua utilização como, por exemplo, medicamen21

tos antidiarréia, como inibidores do refluxo gastro-isofágico e particularmente corro antiemétrico, p.e., ero doentes cancerosos submetidos a tratamento por quimioterapia e tratamento de radiação. Além disso, a serotonina é um bronco e vasoconstritor potente e deste modo os presentes antagonistas podem ser utilizados contra a hipertensão e em perturbações vasculares. Por outro lado, as antagonistas da serotonina foram associadas a uma série de outras propriedades tais como, a supressão do apetite e a promoção da perda de peso, o que podem provar um eficaz combate contra a obesidade; e também o alívio dos sintomas de afastamento em viciados que tentam interromper os hábitos da bebida e do fumo.

Os compostos da presente invenção são particularmente úteis como agentes anti-hipertensivos por oausa da sua capacidade em baixar significativamente quer a pressão sanguínea sistólica quer a diatólica em animais de sangue quente. O efeito antihipertensivo dos presentes compostosé evidenciado nos ensaios efeito de abaixamento da pressão sanguínea em ratazanas espontâneamente hipertensivas. Particularmente interessantes são também as absenções feitas nos ensaios combinados Apomorfina, triptamina e noreprinefrina em ratazanas: contràriamente aos benzazoles de 3-piperidinilo estruturalmente similares, os presentes compostos não mostram uma actividade significativa sobre o sistema nervoso central, actuando em vez disso na periferia.

Face às suas propriedades farmacológicas, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com fins de administração. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular na forma de sal ou de base de adição de ácido, como ingrediente activo, á combinado segundo uma mistura íntima com um veículo farmaeeuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas íl

dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de uma dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral, rectal, percutânea ou parentérica.

Por exemplo, na preparaçao de composições na forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregues tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou íeículos sólidos tais como amidas, açúcares, caolino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Face à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas apresentam a forma unitária de dosagem oral mais vantajoso, em cujo o caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Nas composições parentéricas, o veículo compreenderá normalmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possa utilizar outros ingredientes, por exemplo, paraauxiliar a solubilidade. P_cdem-se preparar soluções injec-táveis, nas guais o veículo consistirá numa solução salina, solução de glucose ou numa mistura de solução salina e de glucose. Podem-se também preparar suspensões injectáveis em que se podem empregar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente elevador da penetração e/ou um agente humidificavel adequado opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não causam quaisquer efeitos prejudiciais significativos à pele. Esses aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, na forma de um emplastro transdérmico de um spot-on ou como um unguento. Os sais de adição de ácido de (i) devido à sua maior solubilidade em água relativa mente à forma de base correspondente, são obviamente mais adequados para a preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajoso formularem-se as composições farmacêuticas atras mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, conforme utilizada nesta memória descritiva e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas para dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmaceuticamente requerido. Exemplos destas formas de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos ranhurados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa eheias, etc., e seus múltiplos isolados.

Face à utilidade dos compostos em questão para o tratamento da hipertensão, á evidente que a presente invenção proporciona um método de tratamento de animais de sangue quente gue sofram de hipertensão, em que o referido método consiste na administração sistémica de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo farmacêutico. Os especialistas no tratamento da hipertensão poderão facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de ensaio apresentados aqui. Normalmente, prevê-se que uma quantidade eficaz dever-se-á situar entre 0,01 mg/kg e 4 mg/kg de peso corporal, e mais preferivelmente entre 0,04 mg/kg e 2 mg/kg de peso corporal, por dia.

É evidente que a referida quantidade eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo êa resposta do indivíduo tratado e/ou cfependendo da análise do médico que vai prescrever os compostos da presente invenção. As gamas de quantidade eficaz mencionados anteriormente são contudo parâmetros de guia e não se destinam a limitar o âmbito ou utilização da invenção em qualquer extensão.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilus trar e não limitar o âmbito da presente invenção. A menos gue definido de outra forma, todas as partes serão em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. P_repa^raÇão be Intermediários

Exemplo 1

a) A uma mistura agitada de 15,8 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio e 660 partes de sulfóxido de dimetilo, adicionaram-se em porções 78,4 partes de 1, acetil-4-(6-fluor-2H-indazol-3-ilo) piperidina sob atmosfera de nitrogénio. Depois da adirão estar completada, a agitação continuou durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se gota a gota 42 partes de clorometilbenzeno durante 45 minutos. Depois da adição ter terminado, a agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura e âe reacção foi feita em gelo esmagado e o produto foi extraído com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (CLAP) sobre sílica gel utilizando-se uma mistura de metilbenzeno e metanol (90:10 por volume) como eluente. A primeira fracção foi recolhida e o eluente foi evaporado, produzindo-se 91 partes (86,3%) de l-acetil-4-/ 6-flúor-2-(fenilmetil)-2H-indazole-3-ilo_7 piperidina sob a forma de um resíduo (int. 1).

b) Uma mistura de 8 partes de l-acetil-4-/^-6-flúor-2-(enilmetil)-2H-indazole-3-ilo/-piperidina e 70 partes de uma solução de ácido clorídrico 6N foi agitada durante 6 horas à temperatura de refluxo. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo oleoso foi cristalizado a partir de 2-propanol. O produto foi extraido por filtração e foi seco, produzindo-se 2 partes (25,1%) de monocloridrato de 6-flúor-2-(fenilmetil)-3-(425 />

Cí'.

h

piperidinil) -2H-indazole; p. f. V 300°C (int. 2).

Exemplo. 2 _a) Uma mistura de 50 partes de 5-metil-3-isoxazolamina, partes de 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanona,

435 partes de metilbenzeno e 16 partes de ácido polifosfórico foi agitada e submetida ao refluxo durante 3 boras, utilizando-se um separador de água. A mistura de reacção foi concentrada no vácuo, produzindo-se 99 partes (95, 1%) de 4,5-dihidro-3-/ 1_(5-metil-3-isoxazolil)imino/ etil7-2(3H) furanona sob a forma de um resíduo oleoso (int. 3).

b) A uma mistura agitada de 98 partes de 4,5-dihidro-31- (5-metil-3-isoxazolil) -imino(3H) furanona, 348 partes de metilbenzeno e 300 partes de triclorometano adicionaram-se gota a gota 150 partes de cloreto de fosforilo. Depois da adição estar completa, a agitação continuou durante 3 horas à temperatura de refluxo. A mistura de reacção foi concentrada até metade do seu volume e o resíduo foi deitado em gelo esmagado. 0 todo foi tratado com uma solução de hidróxido de amónio e o produto foi extraído duas vezes com 240 partes de 4-meti1-2-pentanona. Os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporados no vácuo. O resíduo foi dissolvido em triclorometano, foi filtrado sobre sílica gel e o filtrado foi concentrado no vácuo, o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de metilbenzeno e 2, 2 '-oxibispropano, produzindo-se 96 partes (88,2%) de 6-(2-cloroetil)-2,5-dimetil-7H-isoxazolo /~2, 3-a/ pirimdin-7-ona? p.f. 165°C (int. 4).

Β._Preparação dos Compostos Finais

Exemplo 3

Uma mistura de 4-partes de 3-(2-cloroetil)-2, 4 (ΙΗ, 3H)-quinazolinadiona, 4,4 partes de monocloridrato de 6-flúor-l-metil-3-(1-piperidinil)-lH-indazole, 10 partes de carbonato de sódio, 0,1 partes de iodeto de potássio e 144 partes de 4-metil-2-pentanona foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo. Após arrefecimento, a mistura orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada.

resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando-se uma mistura de triclorometano e metanol (99:5 em volume) como eluente. A_s fracções puras foram recolhidas e o eluente foi evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrilo. 0 produto foi extraído por filtração e foi seco, produzindo-se 4 partes (59,3%) de 3-/ 2-/ 4-(6-flúor-l-metil-lH-indazole-3-ilo)-1-piperidinijL/ etil/ -2,4-(ΙΗ, 3H) quinazolinadiona; p.f. 250,1°C (composto 1).

Exemplo 4

Uma mistura de 4,4 partes de monobromidrato de 6-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo/ 3,2-a/ pirimidin-5-ona, 3,7 partes de dicloridrato de 6-fluor-3-(4-piperidinil)-lH-indazole, 4,25 partes de carbonato de sódio e 120 partes de 4-metil-2-pentanona foi agitada durante 6 horas à temperatura de refluxo. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi filtrada. O precipitado foi agitado em água e o todo foi filtrado novamente. 0 produto precipitado foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando-se uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. As fracções puras foram recolhidas e o eluente foi evaporado. 0 residuo foi cristalizado a partir de 2-propanol. O produto foi extraído por filtração e foi seco, produzindo-se 2,5 partes (48,3%) de 6-/~2-/~4-(6-fluor-lH-indazol-3-ilo)-l-piperidinil7 etil/-2,3-dihidro- 27 -

-7-metil-5H-tiazolo-/ 3, 2-a/ pirimidin-5-ona; p.f. 207, 6°C (composto 2) .

Exemplo 5

0, 7 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral foi suspensa em éter de petróleo sob uma atmosfera de nitrogénio.O solwite foi decantado e adicionaram-se 55 partes de sulfóxido de dimetilo. Adicionaram-se em porções 6 partes de 6-/ 2-/ 4-(6-fluor-lH-indazol-3-ilo)-l-piperidinil7 etil/-2,3-dihidro-7-metil_5H-tiazolo /”3,2-a/ pirimidin-5-ona ao mesmo tempo que se agitava à temperatura ambiente. D_epois de terminada a adição, a agitação continuou durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois da adição gota a gota de 2,6 partes de 1-clorometil-4-metoxibenzeno, a mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 todo foi deitado em água e o produto foi extraido com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel; CHCl^/CH^OH 95:5). O eluente da fraeção desejada foi evaporado e o residuo foi cristalizado a partir de 2-propanol. 0 produto foi extraído por filtração e foi seco, produzindo-se 2,4 partes (30,0%) de

6-/ 2-/ 4-/~6-fluor-1-/ (4-metoxifenil)metil7-lH-indazol-3-ilo7-l-piperidinilo7 etil/-2, 3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo/ 3,2-apirimidin-5-ona; p.f. 145,8°C (composto 30)

Exemplo 6

Uma mistura de 3,2 partes de 3-/ 2-/ 4-(6-fluor-lH-indazol-3-ilo)-l-piperidiniJL7-etil7-2,9-dimetil-4H-pirido/~l,2-a7 pirimidin-4-ona, 27 partes de anidrido acético e 15,7 partes de ácido acético foi agitada durante 2 horas à temperatura de refluxo. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi deitado em 100 partes de água. Depois de se basificar com NH^OH, o produto foi extraído com diclorometano. 0 extracto foi seco, filtrado e eva

porado e o resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol, produzindo-se 3,3 partes (95,3%) de 3-/~2-/~4- (l-acetil-6-fluor-lH-indazol-3-ilo)-l-piperidinil7stil7-2,9-dimetil-4H -pirido 1, 2-a/-pirimidin-4-ona,* p.f. 210, 3°C (composto 46) .

T_odos os outros compostos listados nos quadros 1 a 3 são obtidos seguindo-se métodos de preparação análogos aos descritos nos exemplos 2 a 6, conforme está indicado na coluna cujo o cabeçalho diz Ex. N2

Quadro 1

H

^N\z

N-CH₂ ^_GH2~^N

Cg^p.	Ex.N2	R²	R³	Dados FÍsicos
3 4 5 53	3 3 3 3	4-F-C,H. 6 4 H ^CH2-^C6^H5 H	F F F och₃	HCl/p.f. 291,5° p.f. 278, 9°C p.f. 223,5°C 2HCl/H₂O/pf. 244, 3°C

:^ssaas8B

Quadro 2

GH₃

R‘

Comp. NS	Ex. NS	R²	Dados Físicos
6	4	H	p.f. 259,7°C
7	3	gh₃	p.f. 143, 8°C
8	3	^CH2-^G6^H5	p.f. 98, 3°C

Quadro 5

Comp. No.	Ex. No.	-Z-A-	R²	R³	Dados Físicos
9	3	-CH=CH-CH=CH-	4-F-C6H4	F	pf. 147,5°C
10	o o	-CH=CH-CH=CH-	H	F	Pf-259,5°C
11	o	-CH=CH-CH=CH-	ch₃	F	pf .149,8°C
12	o	-CH=CH-CH=CH-	ch₂-c₆h₅	F	pf ,131,4°C
13	3	-(CH₂)₄-	H	F	pf .236,2°C
14	3	-(CH₂)₄-	ch₃	F	pf , 168.1 °C
15	b	-(CH₂)₄-	CH₂-C6H₅	F	pf .162.1°C
16	3	-S-CH=CH-	4-f-c₆h₄	F	(E)-2-butenodios pf-. 232,4°Ο'
17	3	-S-CH=CH-	H	F	pf H2O/ pf!90 1°C
18	3	-S-CH=CH-	ch₃	F	pf. 139:9°C
19	—1 b	-S-CH=CH-	ch₂-c₆h₅	F	pf.. 127 6°C
20	4	-S-CH=C(CH₃)-	4-F-C_óH₄	F	i/2 (E) -2-bufenodi H₂O/pf . 165.0°C
21	3	-S-CH=C(CH₃)-	ch₃	F	pf .170 0°C
22	4	-S-CH=C(CH₃)-	H	F	Pf .232,4°C
23	o J	-S-CH=C(CH₃)-	ch₂-c₆h₅	F	pf .141,1°C
24	3	-S-CH=C(CH₃)-	2-CH₂-C₆H₅	F	pf.l80,0°C
25	3	-S-(CH₂)₂-	ch₃	F	pf.l57,6°C
26	3	-S-(CH₂)₂-	ch₂-c₆h₅	F	_pf.15O7°C
27	3	-S-(CH₂)₂-	2-CH₂-C_óH₅	F	_pf.175,2°C
28	3	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	H	F	pf .213,1°C
29	3	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	CH₂C6H₅	F	pf .139°C
30	5	-S-(CH₂)2-	CH₂44-OCH₃C₆H4	F	pf .145,8‘C
31	3	-CH=C(CH₃)-O-	ch₂-c₆h₅	F	pf,.136Q°C
32	4	-S-CH=C(CH₃)-	CH₂-(4-F-C₆H4)	F	pf .1397°C

Comp. No.	Ex. No.	-Z-A-	R²	R³	Dados Físicos
33	3	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	H	OCH3	pf. 210,0°C
34	3	-S-CH=CH-	H	och₃	pf. 183,2°C
35	3	-S-CH=CH-	H	H	2 HCl/ pf..l96.4°C
36	5	-(CH₂)₄-	^CH2_Õ	F	(E)-2-b utenodioato pf. 151.2’C
37	3	-C(CH3)=CH-CH=CH-	-CH2CH2OH	F	pf. 176.0°C
38	3	-(CH₂)4-	-CH2CH2OH	F	_Pf. 140, rc
39	3	-S-(CH₂)2-	-CH2CH2OH	F	pf .· W-C
40	3	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	H	H	pf. 180.2’C
41	3	-CH=C(CH3)-O-	CH3	F	pf.
42	3	-(CH₂)4-	H	H	pf. 188,3’C
43	3	-S-CH=CH-	-CH2CH2OH	F	pf. 197,2‘C
44	5	-(CH₂)4-		F	pf. 179,4‘C
45	3	-s-ch₂-ch₂	H	H	pf. 210,rc
46	6	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	COCH3	F
47	6	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	CO(4-C1-C6H5)	F	pf. 181_r6’C
48	6	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	cooc₂h₅	F	pf. 183,1 °C
49	3	-s-ch₂-ch₂-	H	H
50	6	-C(CH₃)=CH-CH=CH-	COCH3	H	pf. 160,7’C
51	6	-(CH₂)4-	COCH3	H	pf. 149,3’C
52	3	-s-ch₂-ch₂-	COCH3	H

C. Exemplos Farmacológicos

A actividade dos compostos da presente invenção como antagonistas dos neurotransmissores é evidenciada pelas dados experimentais obtidos em pelo menos dois processos de ensaio diferentes, ou seja, os ensaios combinados de apomorfolina, triptamina e norepinefrina em ratazanas e os ensaios de apomorfina em cães. Os ensaios foram efectuados seguindo-se os processos descritos mais à frente e os dados experimentais estão resumidos no quadro 4. 0 efeito antihipertensivo dos presentes compostos é evidenciado pelo ensaio de efeito de abaixamento da pressão sanguínea em ratazanas espontaneamente hipertensivas Os dados experimentais estão resumidos no quadro 5.

Exemplo 7

E_nsalo com apomorfina (APQ). triptamina (IRI) e noreplnefrina (NOR) em ratazanas

Os animais experimentais utilizados neste ensaio foram ratazanas Wistar machos e adultos (com peso de 240 + 10 g) . Após uma noite em jejum, os animais foram tratados subcutânea - ou oralmente com uma solução aquosa do composto sob investigação (1 ml/100 mg em peso corporal) (tempo = zero) e foram colocados em gaiolas isoladas para observação. Passados 30 minutos (tempo = 30 minutos), injectou-se intravenosamente 1,25 mg/kg de cloridrato de apomorfina (APO) e as ratazanas foram observadas durante um período de uma hora relativamente à presença ou ausência da seguintes fenómenos induzidos pela apomorfina: agitação e mastigação estereotípica. Ao fim deste período de uma hora (tempo = 90 minutos), os mesmos animais foram injectados intravenosamente com 40 ml/kg de triptamina (IRI) e registou-se a presença de prisões tónicas bilaterais induzidas pela triptamina e hiperaemia dos ouvidos. Duas horas depois do pré-tratamento (tempo = 120 minutos) ao mesmo

animais foram provocados intravenosamente com 1, 25 mg/kg de norefinefrina (NOR) e a mortalidade possível foi procurada até 60 minutos mais tarde.

O quadro 4 apresenta os valores DE^ de uma série de compostos sob consideração. Conforme utilizado agui, o valor representa a dose que protege

50% dos animais dos fenómenos induzidos pela apomorfina, triptamina ou norepinefrina.

Ensaio de apomorfina em cães (APO-cão)

O,método utilizado é descrito por P.A.J. janssen e C. J. E. Niemegeers em Arzneim.-Forsch (Drug Res.), 9, 765-767 (1959). Os compostos listados no quadro 4 foram administrados subcutânea ou oralmente a cães bigle com doses diferentes e os animais foram provocados uma hora depois com uma dose padrão de 0,31 mg/kg (s.c.) de apomorfina.

quadro 4 apresenta os valores DE^q de uma série de compostos em consideração. Conforme é aqui utilizado, o valor ΌΕ^θ representa a dose que protege 50% dos animais da emese.

Os compostos listados no quadro 4 não são apresentados com fins limitativos da invenção, mas apenas para exemplificar as actividades farmacológicas úteis de todos os compostos abrangidos pelo âmbito da fórmula (I).

Quadro

Exemplo 8

Efeito de abaixamento da pressão sanguínea em ratazanas espontaneamente, hipertensivas (REH)

Anestesiaram-se ratazanas adultas espontaneamente hipertensivas (6 meses de idade) por inalação de éter. A artéria femoral foi dissectada e canulada e o catéter foi ligado a um transdutor de pressão sanguínea através de um medidor de tenoão. Depois de os animais terem acordado completamente, eles foram presos e a pressão sanguínea arterial sistólica e diastólica foi registada continuamente. Um período de observação de pelo menos 30 minutos precedeu a administração do composto de ensaio. T_odos os compostos de ensaio foram dissolvidos em 20% de polipropileno glicol e foram injectados peritonealmente. Após administração do medicamento de ensaio, a pressão sanguínea arterial sistólica e diastólica e o ritmo cardíaco foram registados durante um período de 120 minutos. A pressão sanguínea média e o ritmo cardíaco foram calculados a partir dos resultados obtidos ao fim de vários intervalos de tempo após a administração do medicamento de ensaio. O quadro seguinte ilustra o abaixamento da pressão sanguínea sistólica e diastólica.

Comp. NS	PSS (mm Hg)	PSD (mm Hg)
2 9 11 13 18 25 28 29 30 31 34 46 47 48 53	-140 -40 -130 -120 -90 -170 -140 -30 -70 -80 -20 -100 -90 -110 -60	-100 -30 -90 -80 -70 -90 -100 -30 -55 -60 -10 -65 -60 -85 -45

D) Exemplos composições

Exemplo 9 ; REBUÇADOS ORAIS

500 Partes de I.A. foram dissolvidos em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60 80°C. Após arrefecimento a 30 » 40°G, adicionaram-se 35 1 de polietileno glicol e a misturafoi agitada. A seguir, adicionaram-se uma solução de 1750 partes de

3B ’«V.r-^j*iaaaE3S55ÍE3K

sacarina de sódio era 2,5 1 de água purificada e, enquanto se agitava, adicionaram-sa 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.s. para um volume de 5o 1, obtendo-se uma solução de rebuçados orais compreendendo 10 mg/ml de I.A..

A solução resultante foi introduzida em contentores adequados .

Exemplo 10 : SOLUÇÃO ORAL partes de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxibenzoato de propilo foram dissolvidos em 4 litros de água purificada fervente. Em 3 litros desta solução dissolveram-se em primeiro lugar 10 partes de ácido 2, 3-dihidroxibutanodióico e a seguir 20 partes de I.A. . A última solução foi combinada com a parte remanescente da primeira solução e 12 litros de 1,2,3-propanotriol e adicionaram-se 3 litros de uma solução a 70% de sorbitol.

Dissolveram-se 40 partes de sacarina de sódio em 0,5 litros de água e 2 ml de framboesa e adicionaram-se 2 ml de essencia de groselha. A última solução foi combinada com a primeira, adicionou-se água q.s. até ao volume de 2o litros de maneira a obter-se uma solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente activo por colher de chá cheia (5 ml). A solução resultante foi introduzida em contentores adequados.

Exemplo 11 : CÁPSULAS partes de I.A., 6 partes de sulfato de laurilo de sódio, 56 partes de amido, 56 partes de lactose, 0,8 partes de dióxido de silício coloidal e 1, 2 partes de estearato de magnésio foram agitadas em conj unto vigorosamente. A mistura resultante foi introduzida subséquentemente em 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequadas, compreendendo cada uma 20 ml de ingrediente activo.

Exemplo 12 : COMPRIMIDOS REVESTIDOS OOM PELÍCULA

Preparação do núcleo do comprimido

Uma mistura de 100 partes do I.A.,

570 partes de lactose e 200 partes de amido foi misturada totalmente e a seguir foi humidificada com uma solução de partes de sulfato de dodecilo de sódio e 10 partes de po(R) livinilpirrolidona (Koliidon-K 9o em cerca de 200 ml de água. A mistura de pó seco foi crivada, seca e crivada novamente. A seguir, adicionaram-se 100 partes de celulose microcristalina (Avicele 15 partes de óleo vegetal hi(R) drogenado (Sterotex . O todo foi bem misturado e comprimido em comprimidos, obtendo-se 10 000 comprimidos, cada um contendo 10 ml do ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 partes de celulose (r) (Methocel 60 HG em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 partes de etilo celulose (Ethocel 22 (r) cps em 150 ml de diclorometano. A seguir, adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotiol.

partes de polietileno glicol foram fundidas e dissolvidas em 75 ml de diclorometano. A última solução foi adicionada à primeira e depois adicionaram-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão de cor concentrada (Opaspray K-l-2109 e o todo foi homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com a mistura assim obtida no aparelho de revestimento.

Exemplo 13 ι SOLUÇÃO INJECTÁVEL

1.8 partes de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxibenzoato de propilo foram dissolvidas em cerca de o, 5 1 de água fervente para injecção. Depois do arrefecimento até cerca de 5O°C, adicionaram-se ao mesmo tempo que se agitava 4 partes de ácido láctico, 0,05 partes de propileno glicol e 4 partes do I.A. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi comple-

tada com água para injecção q.s. ad 1 1, obtendo-se uma solução compreendendo 4 mg/4 ml de I.A.. A solução foi esterilizada por filtração (U.S.P. XVII p.811) e foi introduzida em contentores esterilizados.

Exemplo 14 ? SUPOSITÓRIOS partes do I.A. foram dissolvidos numa solução de 3 partes de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno glicol 400. F_undiram-se em conjunto (r) partes de surfactante (SPAN e trigliceridos (Witepsol (R) z

555 q.s. ad 300 partes. A última mistura foi misturada completamente com a primeira solução. A mistura assim obtida foi deitada em moldes a uma temperatura de 37-38°C para formar 100 supositórios contendo cada um 30 mg/ml do I.A..

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 12 P_rocesso para a preparação de um com- de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, na qual r! é hidrogénio ou alquilo C^_^;

R é hidrogénio? alquilo C ; hidroxi alquilo C ;

1—6 1— 6 fenilo opcionalmente sub stituido por até três subs41 tuintes seleccionados independentemente entre alquilo C·, alquilóxi C, ,, hidroxi, halo, amino, nitro l—o l—o e tetrafluormetilo; arilalquilo CL ; alquilcarbo1— D nilo alquilóxi carbonilo Cq_₆ fenilcarbonilo, em que fenilo é opcionalmente substituido por até três substituintês seleccionados independentemente entre alquilo Cq_g, alquilóxi C^g, hidroxi, halo, amino, nitro e trifluormetilo;

3 4 t

R e R sao cada um independentemente hidrogénio, halo, hidroxi, alquilóxi alquilo C^_g,Alk é alcanodiilo C^__zl; e

Q é um radical heterocíclico bicíclico de fórmula (a), (b) ou (o);

na qual é hidrogénio ou alquilo C^_g?

6 7 6 7 é —S- ou -CR =CR -i em que R e R são cada um inde pendentemente hidrogénio ou alquilo C^_g/ ou Z e _CH₂- em que um átomo de hidrogénio pode ser substituido por hidroxi ou alquilo

A é um radical bivalente -CH₂-CH₂- ou -CH₂-CH₂-CH₂~ em que nos dois últimos radicais um ou dois átQmos de hidrogénio podem ser substituidos por alquilo 8 9

C. ou A é um radical bivalente -CR =CR ^1-6 8 9 em que R eR são cada um independentemente hidrogénio, halo, amino ou alquilo C^ ou quando Z é — S-, então A pode também ser -CR =N-, em que R é hidrogénio ou alquilo C, ou quando Z e -CR =CR -, então A pode também ser -0-; e

1
2

Y e Y são cada um independentemente O ou S;

é hidrogénio, halo, alquilo C^ alquilóxi C^_g, trifluormetilo, nitro, amino, mono- ou di(alquilo

C. ,)amino, alquilcarbonilamino C_n ciano, hidro

1—0 1—10 xi, alquilcarboniloxi C^_^_Q/ fenilmetoxi ou azido;

e hidrogénio ou halo: e arilo é fenilo opcionalmente substituido por até tnês substituintes seleccionados independentemente entre alquilo ^G1_₆, alquilóxi hidroxi, amino, nitro e trifluorometilo; piridinilo, furanilo ou furanilo substituido por alquilo C₁_₆, caracterizado por

a) se N-alquilar uma piperidina de fórmula (III) na qual r\ R^, R³ e R⁴ são como definidos para a fórmula (I) , com um reagente de alquilação Q-Alk-W (II), em gue Q e Alk são como definidos para a fórmula (i) em que W é um grupo de partida, numa solvente inerte à reacção, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente na presença de um iodeto de metal alcalino, por agitação a uma temperatura elevada, ou

b) se N-alquilar ou N-acilar um composto de fórmula na qual Q, Alk, R , R e R são como definidos para a fórmula (I), com um reagente, de alquilação ou de acilação ds fórmula R^{2 a} (IV) em que é um grupo de partida e

R^2-a é alquilo C1_6; hidroxialquilo ^c1_₆/ fenilo opcionalmen te substituido por ató três substituintes seleccionados inde pendentemente entre alquilo alquilóxi C^g, hidroxi, halo, amino, nitro e trifluorometilo; arilalquilo alquilcarbonilo CL alguiloxicarbonilo CL ou fenilcarbol-o - 1-6 nilo, em que fenilo é opcionalmente substituído por até três substituintes seleccionados independentemente entre alquilo alquilóxi G^__õ, hidroxi, halo, amino, nitro e trifluormetilo, por tratamento com uma base num solvente inerte à reacção, opcionalmente a uma temperatura elevada, obcendo-se assim um composto de fórmula na qual Q, Alk, R , R e R são como definidos para a fórmula (I) e R é alquilo C^_₆; hidroxialguilo ^c1_₆/· fenilo opcionalmente substituído por até três substituintes seleccionados independ ntemente entre alquilo alquilóxi

C^_g, hidroxi, halo, amino, nitro e trifluorometilo; arilal quilo alquilcarbonilo C₁__É; alquilóxicarbonilo ₆ ou fenilcarbonilo, em que fenilo é substituído opcionalmente por até três substituintes seleccionados independentemen te entre alquilo C^_₆, alquilóxi C^_₆, hidroxi, halo, amino nitro e trifluorometilo;

c) se ciclizar um intermediário de fórmula

13 4 na qual Q, Alk, R , R e R são como definidos para a formula (l) e Y é um grupo de partida, com um derivado de hidrazina R -NH-NH (VI) ou com um seu sal de adição de ácido, num solvente inerte à reacção na presença de uma base opcionalmente a uma temperatura mais elevada; e se desejado, por se converter os compostos de fórmula (i) numa forma de sal de adição de ácido não-tóxica terapeuticamente activa por tratamento com um ácido? ou reciprocamente, por se converter o sal ácido na base livre com alcali; e/ou por se prepararem formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.

- 2a P_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem um composto em gue R^ é hidrogénio; R² é substituido em N¹; R² e R⁴ são cada um independentemente hidrogénio, alquilóxi C^_g ou halo; Q é um radical de fórmula (a) em gue R² é alquilo C^_^.

-
3β _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R é hidrogénio, alquilo C^_g, fenilo opcionalmente substituido por halo ou trifluorometilo, ou fenilmetilo opcionalmente substituido por halo, alquilóxi C. _A ou trifluorometilo; R² é
4 z z J-“” o halo; e R é hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por se obter um composto em que R é 6- flúor.

- 5« Processo para a preparação de uma composição hipertensiva caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade anti-hipertensivamente eficaz de um composto químico quando produzido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com um ou mais veículos inertes.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 2 de Setembro de 1988, sob o número de série 239,915.