JPH02160778A - 抗高血圧性３―ピペリジニル―インダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗セロトニン及び抗精神病活性を有する多数の３−ピペ
リジニル−１．２−ベンゾイソオキサゾール及び３−ピ
ペリジニル−１．２−ベンゾイソチアゾールは、米国特
許出願第４．８０４，６６３号及びＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｗ．　　ｌ　９　８　５、■、７６１〜７６９かも
公知である。１９８５年４月３日付け、ヨーロッパ特許
出願公開ＭＯ．１　３　５．７　８　１号において、抗
精神病剤及び鎮痛剤として、多数の３−ピペリジニル−
インドール誘導体が開示されている。

本・発明は、式 式中、Ｒ１は、水素または０１〜．アルキルであり　　
； Ｒ８は、水素、０１〜．アルキル、ヒドロキシ。

Ｃ，〜６アルキル、随時Ｃ１〜．アルキル％Ｃｌ〜。

アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びト
リフルオロメチルから独立に選ばれる３個までの置換基
で置換されていてもよいフェニル、アリールＣ，〜．ア
ルキル、Ｃｌ〜。

アルキルカルボニル、Ｃ，〜．アルコキシカルボニルま
たはフェニルであり、ここに７エ二ルは随時Ｃ，〜．ア
ルキル、Ｃ，〜．アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる
３個までの置換基で置換されていてもよく； Ｒｓ及びＲ′は、各々独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、
ＣＩ−１アルキルオキシまたはＣｌ〜．アルキルであり
： Ａｌｋは、ＣＩ−４アルカンジイルであり、そして Ｑは、式 Ｙ’ の二環式複素環式基であり、ここに ＲＳは、水素またはＣＩ−、アルキルであり；Ｚは、−
５−または−ＣＲ’−ＣＲ’−であり；該Ｒ６及びＲ７
は各々独立して水素またはＣＩ−１アルキルであるか；
または２は−ＣＨ，−であり、ここに１個の水素原子は
ヒドロキシまたはＣＩ−。

アルキルで置換されることができ； Ａは、二価の基−ＣＨ，−ＣＨ，−または−ＣＨｘ　−
ＣＨ！　−ＣＨｔ−であり、ここに後者の２個の基にお
いてｌまたは２個の水素原子を０１〜、アルキルで置換
されることができるか；Ａは、二価の基−ＣＲ”−ＣＲ
’−であり、ここにＲ８及びＲ９は、各々独立して水素
、ハロ、アミノまたはＣ４〜、アルキルである か；またはＺが−８−である場合にＡは、−ＣＲ”−Ｎ
−であることもでき、ここで、Ｒ１１１は、水素または
０１〜．アルキルであるか：または２が−ＣＲ’−ＣＲ
’−である場合にＡは一〇−であることもでき； Ｙｌ及びＹ８は、各々独立してＯまたはＳであり　　； Ｒ１１は、水素、ハロ、ＣＩ−＠アルキル、Ｃ１〜。

アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、七
ノーもしくはジ（Ｃ＋〜、アルキル）アミノ、０１〜．
。アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
１〜１．アルキルカルボニルオキシ であり； ＲＩ！は、水素またはハロであり；そしてアリールは随
時Ｃ１〜．アルキル、ｃｌ〜．アルコキシ、ヒドロキシ
、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独
立に選択させる置換基３個までで置換されていてもよい
フェニル、ピリジニル、フラニルまたはＣＩ〜．アルキ
ル置換された７ラニルである、 を有する新規な３−ピペリジニル−インダゾール誘導体
に関する。

本発明を要約すれば、神経伝達物質の有用な拮抗剤であ
る３−ピペリジニル−インダゾール誘導体及びその製薬
学的に許容し得る酸付加塩；該誘導体を含む製薬学的組
成物及び該神経伝達物質の放出に関連する病気に罹患し
た温血動物の治療方法に関する。

式（Ｉ）において、インダゾール部分内の点線は、共役
ジエン系を表わし、その正確な位置はＲ：基の位置に依
存し：該Ｒ２がＮｌ上で置換される場合、二重結合はＮ
！及び位置３間並びにインダゾール系の位置３ａ及び７
ａ間に位置し：他方、Ｒ１がＮｔ上で置換される場合、
二重結合は位置３及び３ａ間並びにインダゾール系の位
置７ａ及びＮ１間に位置する。

上の定義において、ハロなる用語は、フルオロ、クロロ
、ブロム及びヨードを表わしＨａ，−、アルキルは炭素
原子１〜６個を有する直鎖状及び分校鎖状の飽和炭化水
素基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｌ−メチル
エチル、ブチル、ｌ−゛メチルプロピル、２−メチルプ
ロピル、■，■−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル
などを定義し：Ｃｌ〜１。アルキルは、上に定義される
Ｃ　Ｉ−、アルキル基及びその炭素原子７〜ｌＯ個を有
する高級同族体であり一０１〜４アルカンジイルは、炭
素原子１〜４個を有する二価の直鎖状もしくは分枝鎖状
、炭化水素基例えばメチレン、ｌ，２−エタンジイル、
ｌ，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル及びそ
の分枝鎖状異性体である。

式（ｂ）の基における部分Ｚ−Ａは、殊に−　Ｓ　−　
Ｃ　Ｈ　！　−　Ｃ　Ｈ　ｚ−、−Ｓ−Ｃ　Ｈ！−Ｃ　
Ｎ２−Ｃ　Ｎ２−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｓ　−Ｃ　
）（　＝Ｃ　（Ｃ　Ｈ　、）−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ，）＝
Ｎ−、−Ｃ　Ｈ＝Ｃ　Ｈ−Ｃ　Ｈ冨ＣＨ−、−Ｃ　（Ｃ
　Ｈ　ｓ）冨Ｃ　Ｈ−Ｃ　Ｈ−Ｃ　Ｈ−、−Ｃ　Ｈ−Ｃ
　Ｈ−Ｃ（Ｃ　Ｈ　１’）−Ｃ　Ｈ−、−Ｃ　Ｈ−Ｃ　
Ｈ−Ｃ　Ｃ　１　−Ｃ　Ｈ−、−Ｃ　Ｈ＝Ｃ　Ｈ−Ｃ　
Ｂ　ｒ　＝Ｃ　Ｈ−、−Ｃ　Ｈ　：Ｃ　（Ｃ　Ｈ　ｓ）
−０　−、−Ｃ　Ｈ　ｓ−Ｃ　Ｈ　ｘ−Ｃ　Ｈ　ｘ−Ｃ
　Ｈ　ｓ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ２−、
−　Ｃ　Ｈ　（　Ｃ　Ｈ　ｓ　）　−　Ｃ　Ｈ　ｘ　−
　Ｃ　Ｈ　ｘ　−ＣＨ２−、−〇　Ｈ　ｚ−Ｃ　Ｈ　（
Ｃ　Ｈ　ｓ）−Ｃ　Ｈ　ｚ−Ｃ　Ｈ　１−またバーＣＨ
（ＣＨ５）−ＣＨ！−ＣＨ（ＣＨｓ”）−ＣＨ＊−テあ
り得る。

種々の置換基の特性に依存して、式（Ｉ）の化合物は、
数個の不斉炭素原子を有し得る。特記せぬ限り、化合物
の化学的指定は、すべての可能な立体化学異性体形の混
合物を表わし、該混合物はスヘての基本分子構造のジア
ステレオマー及びエナンチオマーを含む。各々のキラル
中心の絶対配置は、Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃｈｅ＋１
１．　　ｌ　９７６、土５，１１〜３０に記載の方法に
対応する立体化学記号Ｒ及びＳにより示すことができる
。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本
発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、従来
公知の方法の応用により得ることができる。ジアステレ
オマーは、物理的分離法例えば選択的結晶化及びクロマ
トグラフィー的技術例えば向流分配、液体クロマトグラ
フィーなどにより分離することができ、そしてエナンチ
オマーは、光学活性酸を用いるそのジアステレオマー塩
の選択的結晶化により相互に分離し得る。また純粋な立
体化学異性体形は反応が立体特異的に生じる場合に対応
する適当な出発物質の純粋な立体化学異性体形から誘導
し得る。

本発明の範囲内の好適な化合物は、Ｒ１が水素であり；
そして／またはＲ１がＮｌ上で置換され、そして／また
はＲ−及びＲ４が各々独立して水素、Ｃ３〜、アルキル
オキシまたはハロであり；そして／またはＱがＲ″がＣ
ｔ〜、アルキルである式（ａ）の基である式（１）の化
合物である。

殊に好適な化合物は、Ｒ１が水素、ｃｉ〜、アルキル、
随時ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていて
もよいフェニルまたは随時ハロ、Ｃ１〜、アルキルオキ
シもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい
フェニルメチルであり；そして／またはＲ１がハロであ
り：そして／またはＲ４が水素である好適な化合物であ
る。

最も好適な化合物は　Ｒ３が６−フルオロである殊に好
適な化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、適当に置換された式（ＩＩＩ）の
ピペリジンを式（Ｕ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化
することにより一般に製造し得る。

ｇ 式（ＩＩ）において、そして以後に生じるいずれかの式
に８いて、Ｗは、反応性脱離基例えばハロ例えばクロロ
、ブロモもしくはヨードまたはスルボニルオキシ基、例
えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスル
ホニルオキシなどを表わす。

（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、反応不活性溶媒例え
ば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなど；低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、ｌ−ブタノールなど；ケトン例えば２
−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エー
テル、例えｌｆｌ、４−ジオキサン、１．ｌ’−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロ７ランなど；Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド： ベンゼン；ｌ，３−ジメチル−３　、４　、５　、６−
チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン；１．３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン；ｌ−メチル−２−ピロ
リジノンなど中で便利に行い得る。適当な塩基、例えば
アルカリまたはアルカリ土金属炭酸塩、炭酸水素塩、水
酸化物、アルコラードまたは水素化物例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウムなど
、或いは有機塩基例えば第三級アミン例えばＮ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミン、Ｎ−　（１−メチル−エチル）−
２−プロパンアミン、４−エチルモルホリンどの添加を
反応の過程中に放出される酸を捕捉するために利用し得
る。ある状況において、ヨウ素塩、好ましくはアルカリ
金属ヨウ化物の添加が適している。ある程度の昇温は反
応の速度を高め得る。

Ｒ２が水素以外であり、該Ｒ２がＲ”−ａにより表わさ
れる式（Ｉ）の化合物及び式（１−ａ）による該化合物
は、アルキル化またはアシル化試薬Ｒ１−・−Ｗ’　（
ｒＶ）を用いるＲ２が水素である式（ｒ−ｂ）の３−ピ
ペリジニル−インダゾールをＮ−アルキル化するか、ま
たはＮ−アシル化することにより得ることができる。

（１−ａ） 式（ＩＶ）の試薬において、Ｗｌは、適当な脱離基例え
ばハロ例えばクロロ、ブロムなど；またはスルホニルオ
キシ基例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベン
ゼンスルホニルオキシなどを表わＵ；Ｒ”−’がＣ，〜
、アルキルカルボニルまたは随時置換されていてもよい
フェニルカルボニルである場合にＷｌはそれぞれ０１〜
．アルキルカルボニルオキシまたは随時置換されていて
もよいフェニルカルボニルオキシを表わすこともできる
（即ちＲ１−Ｗｌは酸無水物である）。

（Ｉ−ｂ）と試薬（ＩＶ）との該Ｎ−アルキル化反応は
、反応体を随時適当な反応不活性溶媒例えば芳香族炭化
水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど；低級アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、ｌ−ブタノールなど；ケトン例えば２−プロパノン
、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル例えば１
．４−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタン、テト
ラヒドロフランなど；性の非プロトン性溶媒例えばＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ニトロベンゼン、ｌ、３−ジメチル−３，４，５
，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン、１．
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ｌ−メチル−２
−ピロリジノンなど中で撹拌し、そして必要に応じて加
熱することにより行い得る。更に塩基例えば水性アルカ
リ例えば水酸化ナトリウムまたはカリ７ム、炭酸ナトリ
ウムまたはカリウムなど；またはアルカリ金属アルコラ
ード例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、カリウムｔ−ブチラードなどの添加は適当であり得
る。ｌ−及び２−置換されたインダゾールの混合物が得
られる場合に該混合物は従来公知の方法例えば選択的結
晶化、クロマトグラフィーなどの応用により分離し得る
。

また式（Ｉ）の化合物は、適当なヒドラジン誘導体Ｒ”
−ＮＨ−ＮＨ，（Ｖｌ）またはその酸付加塩を用いる式
（Ｖ）の中間体の環化反応により製造し得る。

式（Ｖ）においてＹは、適当な脱離基例えばハロ例えば
フルオロもしくはクロロ；またはニトロ基を表わす。該
環化反応は適当な反応不活性溶媒中にて適当な塩基の存
在下で撹拌し、そして必要に応じて反応体を加熱するこ
とにより行い得る。適当な溶媒は一般に比較的高い沸点
を有し、そして例えば水、アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、ｌ−ブタノールなど；ジオール例えば
１゜２−エタンジオールなど；芳香族炭化水素例えばベ
ンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロ
ゲン化された炭化水素例えばトリクロロメタン、テトラ
クロロメタンなど；エーテル例えばテトラヒドロフラン
、１．４−ジオキサン、ｌ。

１′−オキシビスブタン、１．１’−オキシビス−（２
−メトキシエタン）など；双極性の非プロトン性溶媒例
えばＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど；またはか
かる溶媒の混合物がある。適当な塩基は好ましくはアル
カリまたはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど；またはアミン例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン
、４−エチルモルホリン、Ｎ−（１−メチルエチル）−
２−プロパンアミドなとである。加えて、式（Ｉ）の化
合物は、水性の酸性媒質中でアルカリ金属亜硝酸塩例え
ば亜硝酸ナトリウムを用いて式 の中間体アニリンをニトロソ化し、そしてかくて得られ
るＮ−ニトロン化合物（■−ａ）またはＲ２が水素であ
る場合にＡ−が上に用いる酸の共役塩基を表わすジアゾ
ニウム塩（■−ｂ）Ｒ′ を適当な還元剤例えば水添金属触媒例えばラネーニッケ
ルまたはラネーコバルトの存在下にて水素；まＩ；は亜
硫酸塩例えば亜硫酸ナトリウムを用いて処理し、かくて
殆んどの場合に自発的にか、または必要に応じて温度を
上昇させる際に式（Ｉ）の化合物に環化させ得る対応す
る弐 Ｉ のヒドラジン誘導体を生成させることにより製造し得る
。

また式（１）の化合物は、式Ｑの基を生成させる従来公
知の方法に従って製造し得る。例えば、Ｑが式（ｂ）の
基であり、式（１−ｃ）により表わされる式（Ｉ）の化
合物は式（ｎ）の試薬を用いて縮合させることにより式
（Ｘ）の中間体から得ることができ、ここに各々のしは
独立して適当な脱離基を表わす。

式（ｎ）の試薬の代表例として尿素、チオ尿素、二塩化
炭酸、１．１’−カルボニルビス［Ｉ　Ｈ−イミダゾー
ル］、ジ（Ｃｉ−ｍアルキル）カーボネート例えばジメ
チルカーボネート、ジエチルカーボネートなど、クロロ
ホーメート例えばメチルクロロホーメート、エチルクロ
ロホーメート、フェニルクロロホーメートなどの試薬を
挙げ得る。

また式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（ｘｍ）の第一級アミ
ンを用いて式（ｆｆ）の中間体を環化させるか （ｎ） または式（ｘｍ）のアミンを用いて式（ＸＩＶ）のイン
シアネートまたはインチオシアネートを環化させること
により製造し得る。

（ＸＩＶ） 上の反応式において、各々のＲ１！は、独立して適当な
離脱基例えばＣ８〜、アルキルオキシ、アミノ、モノ−
またはジ（０１〜、アルキル）アミノを表わし；モして
式（ｎ［）において両方のＨ）３は一緒になって一〇−
も表わし得る。該環化反応は随時適当な反応不活性溶媒
例えば脂肪族または芳香族炭化水素例えば石油エーテル
、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化された炭化水素例
えばジクロロメタン、トリクロロメタン、ｌ、２−ジク
ロロエタンなど；エーテル例えばテトラヒドロフラン、
１．４−ジオキサンなど；ケトン例えば２−グロパノン
、４−メチル−２−ペンタノンなど中にて反応体を撹拌
し、そして必要に応じて加熱することにより好適に行わ
れる。

Ｑが式（ｃ）の基であり、式（Ｉ−ｄ）で表わされる式
（１）の化合物は、式（Ｘ）の中間体を式（ＸＶ）のカ
ルボン酸またはその適当な官能基誘導体例えばアシルハ
ロゲン化物、無水物もしくはエステルで処理することに
より得ることができる。

式（Ｘ　Ｖ）及び以後の式において、各々のＲＩ４は、
独立して適当な脱離基例えばヒドロキシ、ハロ、Ｃ８〜
、アルキルオキシ、ＣＩ〜、アルキルカルボニルオキシ
、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ＋〜。

アルキル）アミノを表わす。

Ｑが式（ａ）であり、式（Ｉ−ｅ）で表わされる式（１
）の化合物は、ピリミジン−４−オンを製造する際の従
来公知の環化法に従って、例えば式（ＸＶＩ）のアミン
を式（Ｘ■）のβ−ジカルボニル化合物と反応させるか
、または式（Ｘ■）の試薬を式（ＸＩＩ）のエナミンで
環化することにより製造し得る。

該環化反応は、一般に随時適当な反応不活性溶媒例えば
脂肪族、環式脂肪族または芳香族炭化水素例えばヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼンなど；またはピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性の非プロト
ン性溶媒の存在下で、反応体を撹拌することにより行い
得る。反応速度を高めるためには、昇温か適当であり；
更に殊に反応を反応混合物の還流温度で反応を行うこと
が有利であり得る。

また同様の方法に従って、式（１−ｅ）の化合物を式（
ＸＩりの中間体を式（Ｘ　Ｘ）の試薬で環化することに
より製造し得る。

Ｗ／ （Ｘ　Ｘ） また２がＳであり、式（１−ｅ−１）で表わされる式（
Ｉ−ｅ）の化合物は、式（ｘｎ）の２−メルカプトピリ
ミジノンを式（ｘｉ）の試薬で環化することにより製造
し得る。

ＡがＣＲ’−ＣＲ’であり、式（Ｉ−ｅ−２）で表わさ
れる式（Ｉ−ｅ−１）の化合物は、式（ｘｎ）の２−メ
ルカグトビリミジノンを式（ＸＸＩＩ［）の試薬で環化
することにより製造し得る。

（ＸＸＩＩＩ） 式ＣＩ−ｅ−１）及び（１−ｅ−２）の化合物を製造す
る際の該環化反応は、一般に必要に応じて適当な反応不
活性溶媒例えば脂肪族、環式脂肪族または芳香族炭化水
素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど；ま
たはピリジン％ＮｌＮ−ジメチルホルムアミドなどの双
極性の非プロトン性溶媒の存在下で反応体を撹拌するこ
とにより行い得る。反応速度を高めるために昇温が適当
であり、更に殊に反応を反応混合物の還流温度で行うこ
とが好適であり得る。

また式（Ｉ）の化合物を従来公知の官能基転換法に従っ
て各々他のものに転化し得る。

Ｒ１１がアミノである式（Ｉ−ｅ）及び（Ｉ−ｄ）の化
合物は、例えば多分従来公知のニトロからアミンへの還
元法に従って対応するニトロ置換されたキナゾリンから
誘導される。適当なニトロからアミンへの還元法は例え
ば比較的極性の溶媒例えばアルコール例えばメタノール
またはエタノール中にて適当な触媒例えば木炭担持白金
の存在下での接触水添である。ある場合に適当な触媒毒
例えばチオフェンを反応混合物に加えることが有用であ
り得る。

８口がフェニルメトキシである式（Ｉ−ｅ）Ｒび（Ｉ−
ｄ）の化合物を、従来公知の接触水添法に従ってＲ目が
ヒドロキシである式（１−ｅ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物
に転化することができ；Ｒ目がアミノまたはヒドロキシ
である式（Ｉ−ｅ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物を該化合物
を適当なアシル化剤例えばアシルハロゲン化物または酸
無水物と反応させることによりそれぞれＲ’Ｉ　１が（
Ｃ＋〜ｌ。

アルキルカルボニル）アミン及び（Ｃ＋−ＩＯアルキル
−カルボニル）オキシである式（Ｉ−ｅ）及びＣＩ−ｄ
）の化合物に転化することができ、Ｒ１１がアミノであ
る式（Ｉ−ｅ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物を亜硝酸または
その適当なアルカリ金属またはアルカリ土金属塩を用い
てアミ７基をジアゾニウム基に転化し、続いて該ジアゾ
ニウム基をアジ化ナトリウムまたはいずれかの他のアル
カリ金属もしくはアルカリ土金属アジ化物を用いてアジ
ド基に転化することによりＲ１１がアジドである式（ｆ
−ｅ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物の転化することができる
。

式（Ｉ）の化合物は、塩基性を有し、従ってこれらのも
のは適当な酸例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸例え
ば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など；ま
たは有ａ！酸例えば酢酸、ズロピオン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオ
ン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオ
ン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテ
ンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン憩、２゜３−
ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２
，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル−
ベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、
２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ
安息香酸なとで処理することによりその治療的に活性な
無毒の酸付加塩形に転化し得る。逆に塩形をアルカリで
処理することにより遊離塩基形に転化し得る。

また上に用いられる酸または付加塩なる用語は、式（１
）の化合物が生成され得る溶媒化合物（ｓｏｌｖａｔａ
）からなり、そして該溶媒化合物は本発明の範囲内に含
まれることを意味する。かかる溶媒化合物の例には例え
ば水和物、アルコラードなどがある。

上記の製造において多数の中間体及び出発物質は、該化
合物または同様の化合物を製造する際の従来公知の方法
により製造し得る公知の化合物である。式（ＩＩ）の中
間体及びその製造は、米国特許第４．３３５．１２７号
、同第４，３４２．８７０号、同第４．４４３．４５１
号及び同第４．４８５゜１０７号並びにここに引用され
る文献に記載される。式（Ｉ［［）の中間体はヨーロッ
パ特許出願公開第０．１３５，７８１号から公知である
。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体化学的異性体は、神経伝達物質並びに殊に伝達
物質セロトニン及びドーパミンの強力な拮抗剤である。

該伝達物質を拮抗させることは、これらの伝達物質の放
出、殊に過剰の放出により誘導される現象に不随する種
々の症候を抑制するか、または緩和する。本発明の化合
物を用いる治療的適応症は、主にＣＮＳ分野、胃腸及び
心臓血管分野並びに関連する領域にある。セロトニン拮
抗剤は、精神病、攻撃的挙動、不安、うつ病及び偏頭痛
を治療するのに有効であると報告されている。ドーパミ
ン受容拮抗剤は、鎮静特性を有することが知られている
。セロチン及びドーパミン両者に対する拮抗剤は、精神
分裂病の正及び負の両方の症候の緩和を与えるように見
えることから特に興味深い。胃腸分野における治療的用
途は、例えば抗下痢剤、胃−食道逆流の阻止剤並びに殊
に化学療法及び放射線治療を受けている癌患者における
制吐剤としての用途である。更に、セロトニンは、有効
な気管及び血管収縮剤であり、かくて本拮抗剤は、高血
圧症及び血管疾病に対して使用し得る。加えて、セロト
ニン拮抗剤は、多数の他の特性、例えば食欲の抑制及び
体重減少の促進作用を有し、このことは肥満症を防除す
る際に有効であり：そしてまた飲酒及び喫煙の習慣をや
めようとしている中毒者の禁断症状の軽減に有効である
ことがわかるであろう。

本発明の化合物は、これらのものが温血動物における収
縮期及び拡張期の血圧を共にかなり抑制することができ
るため、抗高血圧剤として殊に有用である。本発明の化
合物の抗高血圧効果は「自発性高血圧ラットにおける血
圧降下」試験において明らかである。また殊に興味ある
ことは結合された「ラットにおけるアポモルフイン、ト
リプタミン及びノルエピネフリン」試験に観察され：殆
んどの構造的に関連する３−ピペリジニルベンズアゾー
ルとは逆に、本発明の化合物は中枢神経系に重大な活性
を示さず、むしろ末梢的に作用する。

その有用な薬理学的特性からみると、本化合物は、投与
目的のために種々の製剤学的形態に調製し得る。本発明
の製薬学的組成物を製造するためには、塩基または酸付
加塩の形の有効量の化合物を、投与に望まれる調製物の
形態に依存して、広い種々の形態の製薬学的に許容し得
る賦形剤と十分に混合する。これらの製薬学的組成物は
、好ましくは経口、肛門、経皮または非経口的注射によ
る投与に適する投与単位形態にするのが望ましい。

例えば、経口投与形態に組成物を調製するには、通常の
製薬学的媒質、例えば径口液体調製物、例えば懸濁剤、
シロップ、エリキシル及び液剤、の場合には水、グリコ
ール、油、アルコールなど二または粉剤、先刻、カプセ
ル剤及び錠剤の場合には固体賦形剤、例えばでん粉、糖
、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩解剤などを使用し得る
。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルが最も
有利な径口投与単位形態であり、この場合固体の賦形削
が用いられる。非径口的組成物においては、賦形剤は通
常少なくとも大部分において滅菌水からなるが、他の成
分例えば溶解助剤も含有し得る。

例えば、注射溶液は、賦形剤が食塩水溶液、グルコース
溶液または食塩及びグルコース混合溶液からなるものが
調製し得る。また注射用懸濁液は、適当な液体賦形剤、
懸濁剤などを使用し得る場合に調製し得る。皮下投与に
適する組成物において、賦形剤は随時、皮膚に重大な傷
害を与えない少量の任意の特性の適当な添加剤と組合わ
せて、浸透促進剤及び／または適当な潤滑剤を含んでい
てもよい。該添加剤は、皮下投与に役立ち、モして／ま
たは所望の組成物を調製する際に有用であり得る。これ
らの組成物は、種々の方法で、例えば皮膚透過性パッチ
（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｐａｔｃｈ）　、、スポッ
ト−オン（５ｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏として投与し得
る。対応する塩基に比して高い溶解度のために、ＣＩ）
の酸付加塩は、水性組成物の調製において明らかにより
適している。

投与の容易さ及び投与量の均一化のために、上記の製薬
学的組成物を投与単位形態で組成物化することが特に有
利である。ここに本明細書及び特許請求の範囲に用いら
れる投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に
分割された単位を表わし、各々の単位は必要とされる所
望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活
性成分及び不随する賦形剤を含む。かかる当薬単位形態
の例には、錠剤（記号付き、または被覆された錠剤を含
む）、カプセル、火剤、粉末分包、ウェハー、注射溶液
または懸濁液、ティースプーンフル（ｔｅａｓｐｏｏｎ
ｆｕｌ）、テーブルスプーンフル（ｔａｂｌｅｓｐｏｏ
ｎｆｕｌ）など、及びその分離された複合体がある。

高血圧症の治療における本化合物の有用性から、本発明
が高血圧症にかかった温血動物の治療方法を提供するこ
とは明らかであり、該方法は製薬学的有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその製薬学的に許容し得る機付加塩の賦
形剤との混合物全身性の投与からなる。高血圧症の治療
に精通せる者は、ここに示される試験結果から容易に有
効量を決めることができよう。一般に有効量は０．ＯＩ
ｍｇ／に、〜４４部　／　ｋｇ体重、より好ましくは０
．０４ｍｇ／ｋｇ〜２　ｔｓｇ　／　ｋｇ体重であると
考えられる。

治療対称物の応答に依存し、モして／まｔ；は本発明の
化合物を処方する医師の評価に依存して、該効果量をま
たは増加することができることは明らかである。従って
上記の有効量の範囲は、概略のものであり、そしていず
れの程度においても本発明の範囲または使用を限定する
ものではない。

次の実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。特記せぬ限り、ここにすべての
部は重量によるものである。

実験部 Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）５０％水素化ナトリウム分散体１５．８部及びジメ
チルスルホキシド６６０部の撹拌された混合物に、■−
アセチルー４−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−
３−イル）ピペリジン７８゜４部を窒素雰囲気下にて室
温で１時間一部ずつ加えた。完全に添加した後、撹拌を
室温で１時間統けた。クロロメチルベンゼン４２部を４
５分間にわたって滴下しながら加えた。添加を完了しＩ
；後、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物を破砕した
水中に注ぎ、そして生成物をジクロロメタンで抽出した
。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
溶離液としてメチルベンゼン及びメタノール（９０：１
０容量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）により精製した。最初の
フラクションを捕集し、モして溶離液を蒸発させて残渣
として１−アセチル−４−［６−フルオロ−２−（フェ
ニルメチル）−２Ｈ−インタソール−３−イル１ピペリ
ジン９１部（８６，３％）を生成させた（中間体ｌ）。

ｂ）１−アセチル−４−［６−フルオロ−２−（フェニ
ルメチル）−２Ｈ−インタソール−３−イル］ピペリジ
ン８部及び６Ｎ塩酸溶液７０部の混合物を還流温度で６
時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして油状残留
物を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥して６−フルオロ−２−（フェニルメチ
ル）−３−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−インダゾール
−塩酸塩；融点〉３００℃を生成させた（中間体２）。

実施例２ ａ）５−メチル−３−インオキサゾールアミン５０部、
３−アセチル−４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノ
ン７０部、メチルベンゼン４３５部及びポリリン酸１６
部の混合物を撹拌し、そして水分離器を用いて３時間還
流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、油状残渣とし
て４，５−ジヒドロ−３−［１−（５−メチル−３−イ
ンオキサシリル）イミノ】エチル］　−２（３Ｈ）−ｙ
ツノ−１９９部（９５，１％）を生成させた（中間体３
）。

ｂ）４．５−ジヒドロ−３−［１−（５−メチル−３−
イソオキサシリル）イミノ］エチル］−２（３Ｈ）−７
ラノ一ス９８部、メチルベンゼン３４８部及びトリクロ
ロメタン３００部の撹拌された混合物に塩化ホスホリル
１５０部を滴下しながら加えた。添加の完了した際に、
撹拌を還流温度で３時間続けた。反応混合物をその容量
の半分に濃縮し、モして残渣を破砕した水中に注いだ。

全体を水酸化アンモニウム溶液で処理し、そして生成物
を４−メチル−２−ペンタノンで２回抽出した。−緒に
した抽出液を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させ
た。残留物をトリクロロメタン中に溶解し、シリカゲル
上で濾過し、モして濾液を真空中で濃縮した。残留物を
メチルベンゼン及び２．２′−オキシビスプロパンの混
合物から結晶化させ、６−（２−クロロエチル）−２，
５−ジメチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［２，３−ａ］ピ
リミジン−７−オン９６部（８８，２％）；融点１６５
℃を生成させた（中間体４）。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例３ ３−（２−クロロエチル’）−２，４（ＩＨ，３）（）
−キナゾリンジオン４部、６−フルオロ−１−メチル−
３−（ｌ−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−塩酸
塩４．４部、炭酸ナトリウム１０部、ヨウ化カリウム０
．１部及び４−メチル−２−ペンタノン１４４部の混合
物を還流温度で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水
中の注いだ。分離した有機相を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。

残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノール（
９５：５容量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。

純粋なフラクションを捕集し、モして溶離液を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を
濾別し、そして乾燥して３−　［２−［４−（６−フル
オロ−１−メチル−ＩＨ−インダシルー３−イル）−１
−ピペリジニル］−エチル］　−２，４（ｌＨ，３Ｈ）
キナゾリンジオン４部（５９，３％）；融点２５０．１
’Ｏを生成させた（化合物ｌ）。

実施例４ ６−（２−プロロエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５
−オン−臭化水素酸塩４．４部、６−フルオロ−３−（
４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾールニ塩酸塩３．
７部、炭酸ナトリウム４．２５部及び４−メチル−２−
ペンタノン１２０部の混合物を還流温度で６時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を濾過した。沈殿を水中で撹拌
し、そして全体を再び濾過した。沈殿した生成物を溶離
液としてトリクロロメタン及びメタノール（９０：１０
容量）の混合物を用いてシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。

純粋なフラクションを捕集し、モして溶離液を蒸発させ
た。残渣を２−プロパツールから結晶化させた。生成物
を濾別し、そして乾燥して６−［２−［４−（６−フル
オロ−ＩＨ−インダシルー３−イル）−１−ピペリジニ
ルＪ−エチル］−２゜３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ
−チアゾロ−［３，２−ａｌ　ピリミジン−５−オン２
．５部（４８，３％）；融点２０７．６℃を生成させた
（化合物２）。

実施例５ 鉱油中の５０％水素化ナトリウム分散体０．７部を窒素
雰囲気下で石油エーテルに懸濁させた。

溶媒をデカンテーションで除去し、モしてジメチルスル
ホキシド５５部を加えた。室温で撹拌しながら６−　［
２−［４−（６−ｙルオロ−ＩＨ−インタツルー３−イ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ
−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌ　ピリミ
ジン−５−オン６部を一部ずつ加えた。添加が完了した
際に、撹拌を室温で１時間続けた。ｌ−クロロメチル−
４−メトキシベンゼン２．６部を滴下しながら加えた後
、反応混合物を室温で一夜撹拌した。全体を水中に注ぎ
、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ５／Ｃ
ＨｓＯＨ９５：　５）により精製した。所望の分画の溶
離液を蒸発させ、そして残留物を２−プロパツールから
結晶させた。生成物を濾別し、そして乾燥して６−　［
２−［４−［６−フルオロ−１−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］−１Ｈ−インダシルー３−イル］−１−
ピペリジニルｊエチル］−２，３−ジヒドロ−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌ　ピリミジン−５−
オン２．４部（３０，０％）；融点１４５゜８℃を生成
させた（化合物３０）。

実施例６ ３−［２−［４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダシルー
３−イル）−１−ピペリジニル１エチル］−２，９−ジ
メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−４−
オン３．２部、無水酢酸２７部及び酢酸１５．７部の混
合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ
せ、モして残渣を水１００部中に注いだ。ＮＨ，ＯＨで
塩基性にした後、生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残留物を２
−プロパツール、から結晶化させ、３−　［２−［４−
（１−アセチル−６−フルオロ−ＩＨ−インダシル−３
−イル）−１−ピペリジニル】エチル］−２，９−ジメ
チル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン３．３部（９５，３％）：融点２１０．３℃を生成さ
せた（化合物４６）。

ｔＪ１〜３表に示す他のすべての化合物は実施例翫の欄
に示されるように、実施例２〜６に記載されるものと同
様の製造方法に従って得られた。

Ｃ０薬理学的試験例 本発明の化合物の神経伝達物質の拮抗剤としての活性は
、２つの異なった試験方法の少なくとも１つ、即ちラッ
トにおけるアポモルフイン−、トリプタミン−及びノル
エピネフリン試験及びイヌにおけるアポモルフイン−試
験において得られるデータにより明らかである。試験は
、下記の方法に従って行い、そして試験データを第４表
に要約する。

本発明の化合物の抗高血圧的効果は［自発性高血圧ラッ
トにおける血圧低下効果」試験により明らかである。実
験データを第５表に要約する。

実施例７ この試験に用いた実験動物は、成熟した牡のウェスター
（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（体重２４０±ｉｏｇ）であっ
た。−夜断食した後、動物を検査される化合物の水溶液
で皮下または径口的にも置しく１ｍＡ／　１００　ｇ体
重）（時間−〇）、そして隔離された観察カゴ中に置い
た。３０分後（時間−３０分）、アポモルフイン塩酸塩
（Ａ　Ｐ　Ｏ）　１．２５ｍｇ／ｋｇを静脈注射し、そ
してラットを次のアポモルライン誘導された現象の存在
または不在について１時間にわたって観察した：興奮及
び常動的な咀爵。

この１時間の期間の最後に（時間−９０分）同じ動物に
トリプタミン（ＴＲＹ）４０ｍｇ／ｋｇを静脈注射し、
そして代表的なトリプタミン誘導された耳の両側の強直
性急発作及び充血の存在を記録した。最後に処置２時間
後（時間−１２０分）、ノルエピネフリン（ＮＯＲ）１
．２５ａ＋ｇ／ｋｇで誘発試験を行い、そして起りうる
死亡率を６０分間後までに観察した。

第４表は多数の化合物のＥＤｓｏ値を示す。ここに使用
されるように、ＥＤ、。値はアポモルフイン−、トリプ
タミン−またはノルエピネフリン誘導された現象からの
動物の５０％を保護する投薬量を表わす。

イヌにおけるアポモルフイン試験（ＡＰＯ−イア）− 用いた方法は、Ｐ、Ａ、ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）
及びＣ，Ｊ、Ｅ、二一メギールズ（Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒ
ｓ）によるＡｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒ
ｕｇ　Ｒｅｓ、）、９．７６５〜７６７　（１９５９）
に記載されている。第４表に示す化合物を異なった投与
量でピーグル大に皮下または径口投与し、そして動物を
１時間後にアポモルフイン０　、３１　ｍｇ／　ｋｇ　
（ｓ、ｃ、）の標準投与で誘発試験した。

第４表は、多数の化合物のＥＤ、。値を示す。ここに用
いられるように、ＨＤ、。値は、嘔吐から５０％の動物
を保護する投与量を表わす。

第４表に示す化合物は、本発明を限定する目的ではなく
、式ＣＩ）の範囲内のすべての化合物の有用な薬理学的
活性を例示するためにのみ示すものである。

実施例８ 先天的高血圧ラツｌ−（ＳＨＲにおける血圧低下効果 おとなの先天的高血圧ラット（年令６か月）をエーテル
吸入により麻酔しｔ；。大腿動脈を解剖し、カニユーレ
挿入し、そしてカテーテルを歪計血圧変換器に結合した
。動物が十分目覚めている時に、抑制し、そして収縮期
及び拡張期の動脈血圧を連続的に記録した。試験化合物
の投与前に少なくとも３０分間の観察期間を置いた。す
べての試験化合物を２０％ポリプロピレングリコールに
溶解し、そして腹腔内注射した。試験薬剤の投与後、収
縮期及び拡張期の動脈血圧並びに心拍数を１２０分間に
わＩ；って記録した。試験薬剤投与後の種々の期間で得
られた結果から平均血圧及び心拍数を計算した。次の表
は収縮期及び拡張期の血圧の低下を示す。

第５表 Ｄ９組成物実施例 実施例９：経口用ドロップ Ａ、Ｉ　、５００　ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０
．５１及びポリエチレングリコール１．５１に６０〜８
０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレン
グリコール３５１を加え、この混合物を十分に撹拌した
。次に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７５
０ｇの溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．５
１及び容量５０２にするために十分な量のポリエチレン
グリコールを加え、ｌ−β当たりＡ、１．１０ｔａｇか
らなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。

実施例１Ｏ：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸グロビル１ｇを沸騰している精製水４１に溶解
した。この溶液３Ｎにまず２．３−ジヒドロキシブタン
ジオン酸１０ｇ５その後、Ａ、１．２０　ｇを溶解した
。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、これ
に１．２．３−プロパントリオール１２１及び７０％ン
ルビトール溶液３Ｊ２を加えた。ナトリウムサッカリン
４０ｇを水０．５ｅに溶解し、きいちごエツセンス２−
及びグーズベリーエッセンス２ｍｌを加えた。後者の溶
液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量２０Ｊ！
にし、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり活性成分２０＋ｇか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。

実施例１１：カプセル剤 Ａ、Ｉ　、２０　ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇｑ殿
粉５６ｇ１ラクトース５６ｇ１コロイド状二酸化ケイ素
０．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共に
はげしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０
ｍｇからなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセル
に充填した。

実施例１２：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、！　、１００　ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２
００ｇの混合物を十分に混合し、その後、本釣２００ｄ
中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリ
ドンＣコリトン−Ｋ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−に９０’Ｊ
　　ｌＯｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふる
いにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶性
セルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅｌ＠）］　　１００
　ｇ及び水素添加した植物脂［ステロテックス（５ｔｅ
ｒｏｔｅｘ■）］　　１５ｇを加えた。全体を十分に混
合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分ｌｏｎｇを含有する
ｉｏ、ｏｏｏ個の錠剤を得た。

被覆 変性エタノール７５ｄ中のメチルセルロース［メトセル
（Ｍｅｔｈｏｃａｌ）　６０ＨＧ８１　１０　ｇの溶液
に、ジクロロメタン１５０−中のエチルセルロース［エ
トセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）　２２ｃｐｓ＠１５　ｇの溶
液を加えた。次にジクロロメタン７５−及び１．２゜３
−プロパントリオール２　、５　ｔａｌを加えた。ポリ
エチレングリコール１０ｇを溶融し、そしてジクロロメ
タン７５ｍ１に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次
にオクタデカン酸マグネシウム２，５ｇポリビニルピロ
リドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オバスプレイ（Ｏｐａｓ
ｐｒａｙ）　Ｋ　−１−２１０９０１３０−を加え、全
体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例１３：注射液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０．
５１に溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳酸
４ｇ、プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、１．４
ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射
用水を補足して容量１１にし、１−当たりＡ、１．４＋
ａｇの溶液を得た。この溶液を濾過によって減菌しくＵ
、Ｓ、Ｐ。

ＸＶＩ　ｐ、８１１）　、無菌の容器に充填した。

実施例１４：生薬 Ａ、１．３ｇをポリエチレングリコール４００２５−中
の２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸３ｇの溶液に溶
解した。表面活性剤［スパンＣ３ＰＡＮの）］１１２ｇ
び３００ｇにするために十分な量のトリグリセリド［ワ
イテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏり５５５■］を共に溶融し
た。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かく
して得られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、
各々活性成分３０−ｇを含有する１００個の生薬を製造
した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１１式 式中　Ｒ１は、水素またはＣＩｎアルキルであり、 Ｒ１は、水素、０１〜．アルキル、ヒドロキシ０１〜．
アルキル、随時Ｃ１４アルキル、０１〜。

アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びト
リフルオロメチルから独立に選ばれる３個までの置換基
で置換されていてもよいフェニル、アリールＣ１２，ア
ルキル、ｃｌ〜。

アルキルカルボニル、Ｃ１〜、アルコキシカルボニルま
たはフェニルであり、ここにフェニルは随時Ｃ８〜、ア
ルキル、ｃｌ〜、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、ニトロ及びトリ・フルオロメチルから独立に選ばれ
る置換基３個までで置換されていてもよく、 Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ％
Ｃ，〜、アルキルオキシまたはＣ１〜、アルキルであり
、 ＡｌｋはｓｃＩ〜、アルカンジイルであり、そして Ｑは、式 の二環式複素環式基であり、ここに Ｒ６は、水素または０１〜．アルキルであり、２は、−
５ｌ：たは−ＣＲ’−ＣＲ’−であり、該Ｒ６及びＲ７
は各々独立して水素またはＣ８〜、アルキルであるか：
またはＺは−ＣＨ。

−であり、ここに１個の水素原子はヒドロキシまたはＣ
＋−Ｓアルキルで置換されることができ、 Ａは、二価の基−ＣＨｔ　−ＣＨ！−または−ＣＨ，−
ＣＨ，−ＣＨ□−であり、ここに後者の２個の基におい
てｌまたは２個の水素原子をＣ□〜、アルキルで置換さ
れることができるか、Ａは二価の基−ＣＲ’−ＣＲ’−
であり、ここにＲ１及びＲｅは各々独立して水素、ハロ
、アミノまたはＣ８〜、アルキルであるか、または２が
−Ｓ−である場合にＡは−ＣＲ”−Ｎ−であることもで
き、その際にＲＩＯは水素またはＣ８〜、アルキルであ
るか、または２が−ＣＲ＠−ＣＲＴ−である場合にＡは
−０−でＹｌ及びＹ２は、各々独立してＯまたはＳであ
り、 Ｈｊｌは、水素、ハロ、Ｃ５〜、アルキル、Ｃ５〜。

アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ＋〜。アルキル）アミノ、Ｃ８−１
０アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
Ｉ〜１゜アルキルカルボニルオキシ、フェニルメトキシ
またはアジドであり、 Ｒ１１は、水素またはハロであり、そしてアリールは随
時Ｃ３〜、アルキル、ＣＩ−、アルコキシ、ヒドロキシ
、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独
立に選択させる置換基３個までで置換されていてもよい
フェニル、ピリジニル、フラニルまたは０１〜ｅアルキ
ル置換された７ラニルである、 を有する化学的化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
加塩または立体化学的異性体。

２、Ｒ１が水素であり：Ｒ１がＮ′上で置換され、オキ
シまたはハロであり；ＱがＲｓがＣ１〜、アルキルであ
る式（ａ）の基である、上記ｌに記載の化学的化合物。

３、Ｒ８が水素、ＣＩ〜、アルキル、随時ハロモジくは
トリフルオルメチルで置換されていてもよいフェニルま
たは随時ハロ、Ｃ１〜、アルコキシもしくはトリフルオ
ルメチルで置換されていてもよいフェニルメチルであり
　Ｒ３がハロであす、Ｒ’２＞（水素である、上記ｌに
記載の化学的化合物。

４、Ｒ″が６−フルオルである、上記ｌに記載の化学的
化合物。

５．１種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分とし
て杭高血圧的に有効量の上記１〜５のいずれかに記載の
化学的化合物からなる抗高血圧組成物。

６、高血圧症に罹患した温血動物を治療する際に、該温
血動物に杭高血圧量の上記ｌ〜５のいずれかに記載の化
学的化合物を投与することからなる温血動物の治療方法
。

７、ａ）式 式中、Ｒ１％Ｒ８、Ｒ３及びＲ１は式（Ｉ）で定義され
る、 のピペリジンを、反応不活性溶媒中にて、随時塩基の存
在下及び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下に、昇温下
で撹拌することによりＱ及びＡｌｋが式（Ｉ）に定義さ
れ、モしてＷが脱離基であるアルキル化試薬Ｑ−Ａ　Ｉ
　ｋ−Ｗ　（ｎ）でＮ−アルキル化するか、または ｂ）式 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ’、Ｒ”及Ｃ／”Ｒ’は、式（Ｉ
）で定義される、 の化合物を反応不活性溶媒中にて、随時昇温下で塩基を
用いて九理することによりＷｌが脱離基であり、モして
Ｒ８−１がＣ８−１アルキル、ヒドロキシＣ１−、アル
キル、随時Ｃ＋＋ａアルキル、Ｃ１〜、アルキルオキシ
、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロ
メチルから独立に選択される置換基３個までで置換され
ていてもよいフェニル、アリールＣ８〜、アルキル、Ｃ
Ｉ〜、アルキルカルボニル、ｃｌ〜、アルキルオキシカ
ルボニルまたはフェニルカルボニルであり、その際にフ
ェニルが随時Ｃ１〜、アルキル、ＣＩ〜、アルキルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオ
ロメチルから独立に選ばれる置換基３個までで置換され
ていてもよい式Ｒ”−”Ｗ’　（ＩＶ）のアルキル化ま
たはアシル化試薬でＮ−アルキル化するか、またはＮ−
アシル化し、かくて式 式中、Ｑ、Ａ　Ｉ　ｋ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ４は、式（Ｉ
）で定義され、そして Ｒト１はＣｔ−ａアルキル、ヒドロキシＣ１〜、アルキ
ル、随時ＣＩ〜、アルキル、０１〜．アルキルオキシ、
ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメ
チルから独立に選ばれる置換基３個までで置換されてい
てもよいフェニル、アリールＣ１，ｌアルキル％ＣＩ〜
、アルキルカルボニル、ｃＩ−＠アルキルオキシカルボ
ニルまたはフェニルであり、その際に７エ二ルは随時Ｃ
１〜、アルキル％Ｃ１〜、アルキルオキシ、ヒドロキシ
、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独
立に選ばれる置換基３個までで置換されていてもよい、 の化合物を生成させ； Ｃ）式 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ４は式（Ｉ）で定
義され、そして Ｙは脱離基である、 の中間体を反応不活性溶媒中にて塩基の存在下で、随時
昇温下でヒドラジン誘導体Ｒ’−Ｎ）Ｉ−ＮＨ３（Ｖｌ
）またはその酸付加塩で環化するか、または逆に酸塩を
アルカリで遊離塩基に転化し、モして／またはその立体
異性形を製造することを特徴とする、上記１〜５のいず
れかに記載の式（Ｉ）の化学的化合物の製造方法。

特許出願人　ジャンセン・ファーマシューナカやナーム
ローゼ拳フエンノー トシャツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルで
   あり、 Ｒ＾２は、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
   ノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる
   ３個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ア
   リールＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニルま
   たはフェニルであり、ここにフェニルは、随時Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから
   独立に選ばれる置換基３個までで置換されていてもよく
   ； Ｒ＾３及びＲ＾４は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたはＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルであり； Ａｌｋは、Ｃ＿１＿〜＿６アルカンジイルであり、そし
   て Ｑは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の二環式複素環式基であり、ここに Ｒ＾５は、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；
   Ｚは、−Ｓ−または、−ＣＲ＾６＝ＣＲ＾７−であり；
   該Ｒ＾６及びＲ＾７は、各々独立して水素またはＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルであるか；またはＺは、−ＣＨ＿２−
   であり、ここに１個の水素原子は、ヒドロキシまたはＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルで置換されることができ： Ａは、二価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり、ここに後者の２個の
   基において１または２個の水素原子をＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルで置換されることができるか：Ａは、二価の基−
   ＣＲ＾８＝ＣＲ＾９−であり、ここにＲ＾８及びＲ＾９
   は、各々独立して水素、ハロ、アミノまたはＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルであるか；またはＺが−Ｓ−である場合に
   Ａは−ＣＲ＾１＾０＝Ｎ−であることもでき、ここでＲ
   ＾１＾０は、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルである
   か；またはＺが−ＣＲ＾６＝ＣＲ＾７−である場合にＡ
   は、−Ｏ−であることもでき； Ｙ＾１及びＹ＾２は、各々独立してＯまたはＳであり； Ｒ＾１＾１は、水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニト
   ロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル）アミノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカルボニルア
   ミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル
   カルボニルオキシ、フェニルメトキシまたはアジドであ
   り； Ｒ＾１＾２は、水素またはハロであり；そしてアリール
   は、随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   コキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフ
   ルオロメチルから独立に選択させる置換基３個までで置
   換されていてもよいフェニル、ピリジニル、フラニルま
   たはＣ＿１＿〜＿６アルキル置換されたフラニルである
   、 を有する化学的化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
   加塩または立体化学的異性体。 ２、１種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分とし
   て抗高血圧的に有効量の特許請求の範囲第１項記載の化
   学的化合物からなる抗高血圧組成物。 ３、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は式（ I ）
   で定義される、 のピペリジンを反応不活性溶媒中にて、随時塩基の存在
   下及び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下にて昇温下で
   撹拌することによりＱ及びＡｌｋが式（ I ）に定義さ
   れ、そしてＷが脱離基であるアルキル化試薬Ｑ−Ａｌｋ
   −Ｗ（II）でＮ−アルキル化するか、または ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） 式中、Ｑ、ＡｌＫ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は式（
   I ）で定義される、 の化合物を反応不活性溶媒中にて、随時昇温下で塩基を
   用いて処理することによりＷ＾１が脱離基であり、そし
   てＲ＾２＾−＾ａがＣ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキ
   シＣ＿１＿〜＿６アルキル、随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ
   、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立に選
   択される置換基３個までで置換されていてもよいフェニ
   ル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカ
   ルボニルまたはフエニルカルボニルであり、その際にフ
   ェニルが随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及
   びトリフルオロメチルから独立に選ばれる置換基３個ま
   でで置換されていてもよい式Ｒ＾２＾−＾ａＷ＾１（I
   V）のアルキル化またはアシル化試薬でＮ−アルキル化
   するか、またはＮ−アシル化し、かくて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は式（
   I ）で定義され、そして Ｒ＾２＾−＾ａはＣ＿１＿〜＿６アルキル；ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル；随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、
   アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立に選ば
   れる置換基３個までで置換されていてもよいフェニル；
   アリールＣ＿１＿〜＿６アルキル；Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニル；Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボ
   ニルまたはフエニルであり、その際にフエニルは随時Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ
   、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロ
   メチルから独立に選ばれる置換基３個までで置換されて
   いてもよい、 の化合物を生成させ； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は式（
   I ）で定義され、そして Ｙは脱離基である、 の中間体を反応不活性溶媒中にて塩基の存在下で、随時
   昇温下でヒドラジン誘導体Ｒ＾２−ＮＨ−ＮＨ＿２（V
   I）またはその酸付加塩で環化するか；または逆に酸塩
   をアルカリで遊離塩基に転化し；そして／またはその立
   体異性形を製造することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化学的化合物の製造方法。