JPH0433797B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 日本特許公開第76146−497号及びAnn.Rep.
Sankyo Res.Lab.29、75−98（1977）において、
３−位置にアミノアルキル置換基をもち、該アミ
ノ基がモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジン
部分の一部であることができる多くの4H−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン誘導体が
記載されており、該化合は心臓血管剤として及び
中枢神経系に作用する薬剤として有用であること
を開示している。 ヨ−ロツパ特許第37265号において、ピペリジ
ン環がアロイル基またはその官能性誘導体で置換
される多くの３−（１−ピペリジニルアルキル）−
4H−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン誘導体が記載されており、この化合物は効力の
あるセロトニン−拮抗剤である。 本発明の化合物は4H−ピリド〔１，２−ａ〕
ピリミジン−４−オン基が5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−５−オン、5H−１，３，
４−チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５
−オンまたは３，４−ジヒドロ−2H，6H−ピリ
ミド〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−６−オ
ン基によつて置換され且つ向精神（psychotrpic）
病の処置に有用なその特性によつて当該分野の従
来の化合物とは異なる。 本発明の実質的に式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArであ
り； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有する
式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
【式】または【式】 をもつ２価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶は
各々水素及び低級アルキルからなる群より独立に
選らばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキル基
で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５
−または６−員の炭素環式環を完成させることも
できる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ、CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
【式】〓Ｃ＝Ｎ−OH及びＣ＝Ｎ −NH₂からなる群より選らばれる構成員であり、
R⁷は水素または低級アルキルであり、そしてｑ
は２または３の整数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキルで
あり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロから
なる群より独立に選らばれる、からなる群より選
らばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであり、
該置換されたフエニルはアミノ基及び／または
１、２もしくは３個のハロ原子をもつている、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
及びその立体化学的異性体によつて表わされるピ
ペリジン誘導体に関する。 上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用
語は一般的にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー
ドであり；「低級アルキル」は炭素原子１〜６個
を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，
１−ジメチルメチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味し；そして
Alkの定義において用いた如き「低級アルカンジ
イル」は炭素原子１〜４個を有する直鎖状及び分
枝鎖状の飽和アルカンジイル鎖からなる。 式（Ｉ）の範囲内で好ましい化合物はR¹が低
級アルキルである化合物である。 式（Ｉ）の範囲内で殊に好ましい化合物は、
R¹が低級アルキルであり、Ａが−CH₂−CH₂−
CH₂−以外のものであり、Ｑが式（ａ）、但しＸ
はＣ＝Ｏである、の基または式（ｂ）、但し
R⁹、R¹⁰及びR¹¹は水素である、の基であり、Ar
がアミノフエニル以外のものであり、R²が水素
または低級アルキルであり、そしてR³が水素で
ある化合物である。 式（Ｉ）の範囲内で最も好ましい化合物は、６
−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−5H−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン；
６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−７
−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン−５−オン及び６−〔２−〔４−（1H−インド
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３，７−ジメチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン、その製剤上許容し得る酸
付加塩並びにその立体化学的異性体型からなる群
より選ばれる。 式（Ｉ）の化合物は一般に適当な式（）の反
応性エステルを式（）の適当に置換されたピペ
リジンと反応させて製造することができる。反応
性エステル（）において、Ａ、R¹及びAlkはす
でに述べた如きものであり、Ｗは反応性の離脱す
る基、例えばハロ、殊にクロロ、ブロモ及びヨー
ド、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルス
ルホニルオキシ、４−メチルフエニルスルホニル
オキシ等を表わす。ピペリジン（）において、
R²、R³及びＱはすでに述べた如きものである。 上記の反応は標準Ｎ−アルキル化法に従つて行
うことができる。この反応は好ましくは適当な反
応に不活性溶媒、例えば低級アルカノール例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール等のアルカノール；芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
等；エーテル、例えば１，４−ジオキサン、１，
1′−オキシビスプロパン等；ケトン、例えば４−
メチル−２−ペンタノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ニトロベンゼン；等中にて行われる。
適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土金属炭酸塩または炭酸水素塩を添加して、反応
過程中に遊離する酸を採り上げるために利用する
ことができる。反応促進剤として少量の適当な金
属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウムを加えることができる。反応速度を高
めるために或る程度の昇温が適当であり、好まし
くはこの反応を反応混合物の還流温度で行う。 また式（Ｉ）の化合物は、ピリジン−４−オン
を製造する際の当該分野において公知の環式化法
に従い、例えば式（）のアミンを式（）の環
式化剤と反応させて、或いは式（）の試薬を式
（）のアミンで環式化して製造することができ
る。 式（）、（）、（）及び（）において、
Ａ、R¹、Alk、R²、R³及びＱはすでに述べた如
きものであり、Ｌは適当な離脱する基、例えば低
級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ等を表わ
す。 式（Ｉ）の化合物は同様に、チアゾロ−、１，
３，５−チアジアゾロ−及びジヒドロチアジン環
を製造する際の当該分野において公知の環式化法
に従い、例えば式（）の２−メルカプトピリミ
ジノンを式（−ａ）の試薬で、或いはＡが−Ｃ
（R⁴）＝Ｃ（R⁵）−基である場合には、式（−ｂ）
の試薬で環式化して製造することができる。 式（−ａ）において、W¹はＷに対してすで
に述べた如き同一の意味を有する。 式（）及び（）、（）及び（）、（−
ａ）及び（）並びに（−ｂ）及び（）から
出発して式（Ｉ）の化合物を製造する環式化反応
は一般に、必要に応じて適当な反応に不活性溶媒
例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン等；ピ
リジン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミ
ドの存在下において、反応体を共に攪拌して行う
ことができる。反応速度を高めるために昇温を用
いることができる。或る場合には、この反応を反
応混合物の還流温度で行うことが好ましいことが
ある。 更にまた、式（Ｉ）の化合物は式（）の中間
体を式（）のイソチオシアネートで環式化して
製造することもできる。 上記の環式化反応は、式（）及び（）から
出発する式（Ｉ）の製造に対して述べた如き同様
の方法に従つて行うことができる。 また式（Ｉ）の化合物は当該分野において公知
の官能基−転化法に従つて相互に転化することが
できる。例えばAr−Ｘ−が随時置換された２−
アミノベンゾイル基である式（Ｉ）の化合物、該
化合物は式（Ｉ−ａ）で表わす、はＱが式（ｂ）
の基である式（Ｉ）、（Ｉ−ｂ）の化合物における
二重結合を酸化的に開裂させ、続いてかくして生
じたアミド（）を加水分解して製造すること
ができる。該酸化的開裂は例えば式（Ｉ−ｂ）を
適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン等中の四
酸化オスミウムの触媒量の存在下において、適当
な酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと反応さ
せることによつて行うことができる。この酸化は
酢酸中の（Ｉ−ｂ）の溶液にオゾン化した酸素を
吹き込み、次いで中間的に生じたオゾン化物を水
で分解することによつて同等に行うことができ
る。次にかくして得られたアミドフエニルカルボ
ニル中間体（）を酸性媒質中で加水分解によ
つて式（Ｉ−ａ）に転化する。 ＸがCHOH−基である式（Ｉ）の化合物（Ｉ
−ｃ）は一般に対応するアロイル化合物（Ｉ−
ｄ）から、当該分野において公知の方法に従い、
該アロイル化合物のカルボニル基を適当な還元
剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム等で還元して誘導することが
できる。 還元剤として例えば水素化ホウ素ナトリウムを
用いる場合、この反応はアルカリ水性媒質中で、
必要に応じて水混和性有機溶媒、例えば脂環式エ
ーテル例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン等；または低級アルカノール例えばメタノ
ール、プロパノール等との混合物中で有利に行う
ことができる。 Ｘが基CH−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−R⁷、但しR⁷はすで
に述べた意味を有する、である式（Ｉ）の化合物
（Ｉ−ｅ）は対応するアルコール（Ｉ−ｃ）から、
当該分野において公知の方法に従つて、該アルコ
ールを適当なアシル化剤でアシル化して誘導する
ことができる。この目的に使用し得る適当なアシ
ル化剤には低級アルカン酸並びにアシルハライド
及びこれより誘導された無水物が含まれる。 Ｘがメチレン基である（Ｉ）の化合物（Ｉ−
ｆ）は対応するカルボニル誘導体（Ｉ−ｄ）か
ら、該カルボニル基のメチレン基への還元によつ
て、例えばアマルガム化した亜鉛及び塩酸を用い
るクレメンゼン（Clemmensen）還元によつて、
或いは１，２−エタンジオール等の如き高沸点の
有極性溶媒中のヒドラジン及びアルカリを用いる
ボルフ−キツシユナー（Wolff−Kishner）還元
によつて誘導することができる。 ＸがＣ（Ｏ−低級アルキル）₂または
【式】但しｑはすでに述べた如きも のである、である式（Ｉ）の化合物は対応するカ
ルボニル化合物から、当該分野においては一般に
公知の方法に従い、該カルボニル化合物をケター
ル化反応に付すことによつて誘導することができ
る。環式低級アルキレンケタールは例えば
Synthesis、1974、（１）23−26に記載された方法
と同様にして製造することができる。 Ｘが式Ｃ＝NOHの基または式Ｃ＝Ｎ−
NH₂の基を表わす式（Ｉ）の化合物は対応する
カルボニル化合物から、オキシム及びヒドラゾン
を製造する当該分野において公知の方法に従い、
該カルボニル化合物をそれぞれヒドロキシアミン
塩酸塩またはヒドラジン塩酸塩と反応させて容易
に誘導することができる。 式（Ｉ）の化合物は塩基性特性を有し、従つて
該化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロ
ゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸等、硫酸、
硝酸、リン酸等；または有機酸、例えば酢酸、プ
ロパノン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプ
ロパノン酸、２−オキソプロパノン酸、プロパン
ジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジ
オン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロ
キシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタ
ンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロ
パントリカルボン酸、安息香酸、３−フエニル−
２−プロペノン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息
香酸等の酸で処理してその治療上活性な無毒性の
酸付加塩に転化することができる。逆に塩型をア
ルカリで処理して遊離塩基型に転化することがで
きる。 本発明の化合物は異なる立体化学的異性体型で
存在し得ることが式（Ｉ）から明らかである。 Ｑが式（ａ）の基であり、ＸがCH−OHま
たはCH−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−R⁷である式（Ｉ）の化
合物はその構造式中に少なくとも１個の偏光中心
を有する。この偏光中心はＲ−及びＳ−配置にお
いて存在することができ、このＲ−及びＳ−表示
法はR.S.Cahn，C.Ingold V.Prelogにより
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，５、385、511（1966）
に記載された規制に対応する。従つて式（Ｉ）の
化合物は２つの異なるエナンチオマー型で存在す
ることができ、このものを例えば該エナンチオマ
ーの混合物を光学的活性酸によつて酸付加塩型に
転化し、このジアステレオマー塩を例えば分別結
晶によつて分離し、そしてアルカリで処理して純
エナンチオマーを遊離することにより相互に分離
することができる。 R³が水素以外のものである場合、ピペリジン
環は２つの不斉炭素原子を有し、これらの偏光中
心の各々はＲ−及びＳ−配置で存在することがで
き、式（Ｉ）の化合物は、ピペリジン部分におけ
る置換基のシス−及びトランス−配置の結果とし
て、異なるジアステレオ化学的型を有し、このも
のを物理的分離方法、例えば分別結晶及びクロマ
トグラフ法、例えば向流分配カラムクロマトグラ
フイー等の方法によつて相互に分離することがで
きる。 また純立体化学的異性体型は適当な出発物質の
対応する純立体化学的異性体型から誘導すること
ができ、条件としては反応が立体特異的または高
度の立体選択的に起こる場合である。 式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然
本発明の範囲内に含まれるものとする。 上記の製法に用いた多くの中間体及び出発物質
は公知の化合物であり、他のものは同様な化合物
を製造する当該分野において公知の方法に従つて
製造することができ、その或るものの合成法を以
下に示す。 式（）の中間体は対応するアルコール（
）のヒドロキシ官能基を反応性の離脱する基に
転化して、例えばアルコール（）をチオニル
クロライド、フルフリルクロライド、五臭化リ
ン、ホスホリルクロライド、メタンスルホニルク
ロライド、４−メチルベンゼンスルホニルクロラ
イド等と反応させることによつて製造することが
できる。 出発物質として用いたアルコール（）は、
式（）及び（）、（）及び（）、（−ａ）
及び（）、（−ｂ）及び（）または（）及
び（）から出発して式（Ｉ）の製造する際に上
に述べた方法と同様の環式化法に従つて製造する
ことができる。式（）及び（）、（）及び
（）、（−ａ）及び（）、（−ｂ）及び
（）並びに（）及び（）から出発する
該環式化反応を反応式１に示す。 式 によつて表わされるＷがハロである式（）の中
間体はまた式（）及び（）、（）及び（
）、（−ａ）もしくは（−ｂ）及び（）
または（）及び（）から直接、反応体を適
当な溶媒中で適当なハロゲン化剤、例えばホスホ
リルクロライド、チオニクロライド、五臭化リン
等の存在下において攪拌及び必要に応じて加熱す
ることによつて誘導することができる。場合によ
つては、該環式化及びハロゲン化反応を酸性媒質
中で、例えば塩化水素、４−メチルフエニルスル
ホン酸等の存在下において行うことができる。 式（）、（）、（）及び（）の中間体
は反応式２に示した如く、式（）を有する化
合物から誘導することができる。 式（）の中間体は適当な溶媒中で強塩基、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムメチレート等
の存在下において、式（）を（）と共に
攪拌し且つ必要に応じて加熱することによつて製
造することができる。また式（）の中間体は、
式（）と（）との反応に対して述べた如
く、式（）を式Ｗ−Ａｋ−Ｗの試薬と反応
させ、続いてかくして得られた（）を当該分
野において公知のＮ−アルキル化法に従い、式
（）と反応させて製造することができる。また
式（）の中間体は、式（）と（）と
の反応に対して述べた如く、式（）を式Ｗ−
Ａｋ−OHの試薬と反応させ、続いてかくして
得られた（）におけるヒドロキシル官能基を
上記の如く反応性の離脱する基に転化して製造す
ることができる。式（）の中間体及び式
（）の中間体は式（）または（）から、
カルボニル官能基をイミン官能基に転化して誘導
することができ、該イミンはその互変異性体型と
均衡させることができる。 式（Ｉ）の化合物及びその製剤上許容し得る酸
付加塩は神経伝達系の有効な拮抗剤であり、その
結果として、本化合物は有用な薬理学的特性を有
する。例えば式（Ｉ）の化合物及びその製剤上許
容し得る酸付加塩は強い向精神活性、抗ヒスタミ
ン活性及び抗セロトニン活性を有する。 向精神活性として本化合物の活性は、２種の異
なる試験法、即ちラツトにおけるアポモルフイ
ン、トリプタミン及びノルエピネフリン試験並び
に犬におけるアポモルフイン試験の組合せの少な
くとも一つにおいて得られた実験データによつて
評価する。この試験を下記の方法に従つて行い、
その実験データを第１表に示した。 ラツトにおけるアポモルフイン（APO）、トリ
プタミン（TRY）及びノルエピネフリン （NOR）組合せ試験 この試験に用いた実験動物は成体の雄ウイスタ
ー（Wistar）ラツト（体重240±10ｇ）であつ
た。一夜断食後、動物を試験化合物の水溶液で皮
下的（１ml／100ｇ）に処理し（時間＝０分）、隔
離された観察かごに入れた。その30分後（時間＝
30分）アポモルフイン塩酸塩（APO）1.25mg／
Kgを静脈内に注射し、このラツトを１時間にわた
りアポモルフイン−誘発された現象、即ち精神障
害及びステレオタイプ・チユーイング
（stereotypic chewing）の有無について観察し
た。この１時間の終了時に（時間＝90分）、同一
動物にトリプタミン（TRY）40mg／Kgを静脈内
に注射し、典型的なトリプタミン−誘発された両
側の緊張性急発作が認められた。予備処置（時間
＝120分）後２時間目に、同一動物にノルエピネ
フリン（NOR）1.25mg／Kgを静脈内に注射し、
可能な死亡率を60分後まで求めた。 第１表は多くの試験化合物のED₅₀を示す。本
明細書に用いた如きED₅₀値は、アポモルフイン
−、トリプタミン−またはノルエピネフリン−誘
発された現象から動物の50％を保護する投薬量を
表わす。 犬におけるアポモルフイン試験（APO−犬） 用いた方法はP.A.J.Janssen及びC.J.E.
Niemegeers.Arzneim.−Forsch.（Drug Res.）、
９、765−767（1959）に記載されている。 第１表に示した化合物を異なる投薬量で小猟犬
に皮下投与し、この動物に１時間後、アポモルフ
インの標準投薬量0.31mg／Kgを投与（皮下）し
た。 第１表は多くの試験化合物のED₅₀値を示す。
本明細書に用いた如きED₅₀値は嘔吐から動物の
50％を保護する投薬量を表わす。 第１表に示した化合物は本発明を限定する目的
で示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全て
の化合物の有用な薬理学的活性を単に説明するた
めのものである。 【表】 【表】 セロトニン−拮抗剤としての本化合物の効力
は、セロトニンの影響に関する本化合物の拮抗活
性を試験する次の試験で得られた結果から明らか
である。 胃病変試験における効果：化合物48/80によ
つて誘発された病変 化合物48/80（４−メトキシ−Ｎ−メチルベン
ゼンエタナミン及びホルムアルデヒドの縮合によ
つて得られたオリゴマーの混合物）は内生貯蔵、
例えばヒスタミン及びセロトニンから脈管活性ア
ミンの有効な放出剤である。化合物48/80を注射
したラツトは異なる血管床において血液流の一貫
した変化を示す：耳及び体肢のチアノーゼが化合
物の注射後５分以内に顕著である；ラツトは30分
以内にシヨツクにより死亡する。シヨツク、続い
ての死はラツトを典型的なH1拮抗剤で予備処理
した場合に避けられる。しかしながら、胃液分泌
における刺激効果は抑制されず、従つて化合物4
８／８０で処置し且つH1拮抗剤でシヨツクから保護
されたラツトは強い胃腺活性の全ての徴候を示
す：肉眼的剖検では異常な内容物をもつた膨張し
た胃及び崩解した腺の面積に対応する全ての粘膜
上にあらい輝く赤色斑点が示された。多くの公知
のセロトニン拮抗剤、例えばメチセルジド、シプ
ロヘプタジン、シナンセリン、ミアンセリン、ピ
パムペロン、スピペロン、ピゾテイフエン及びメ
テルゴリンは耳及び体肢のチアノーゼ並びに胃の
小腺部分における病変及び異常な胃の膨張を完全
に防止する。第２表は多くの式（Ｉ）の化合物に
対して、胃の膨張が試験ラツトの50％に全く存在
しない投薬量（mg／Kg体重）（ED₅₀値）を示す。 ラツトの尾側動脈におけるセロトニン効果に
関する拮抗活性 この試験において断食させた雄ラツト（210〜
235ｇ）の尾側動脈を用いた。長さ５〜６cm及び
幅２mmを有するらせん状細片を各動脈から採り、
酸素飽和したクレブス−ヘンセライト（Krebs−
Henseleit）溶液を含む100mlの器官浴中に垂直に
据え付けた。動脈細片の最大下の収縮を、10分間
隔で各間に２分間で器官浴にセロトニン（40n
ｇ／ml）の１回添加によつて引き起こさせた。収
縮の振幅を薬剤添加前及び添加後５分目に測定し
た。洗浄後、働筋を再び３回加え、収縮が復帰し
そして正常化されたかを調べた。 第２表は上記試験における多くの式（Ｉ）の化
合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩に対する
ｎｇ／mlにおけるED₅₀値を示す。これについて
ED₅₀値は収縮の振幅をその正常値の少なくとも
50％に減じる関連した薬剤の最少濃度である。 モルモツトの気管のセロトニン−誘発された
収縮の抑制 モルモツト（400ｇ〜500ｇ、一夜断食）からの
５mmの長さを気管の環を、95％O₂及び５％CO₂混
合物（33℃）を通気した100mlのタイロード
（Tyrode）−浴中に２ｇの予備荷重をもつてつる
した。収縮を同長的に記録した（Statham UC2、
JSI トランスデユーサー増幅器、Kipp BD−９
ペン記録計）。セロトニンの塊（0.31mg／、接
触時間８分）を浴液に30分間隔で、拮抗剤の１回
の濃縮による培養期間前及び培養後30分目に加え
た。拮抗剤の存在下における働筋の応答を拮抗剤
を加える前の応答と比較した。（この調整物は時
間−活性研究には不適当と思われる）。第２表に
示した如きED₅₀値は働筋の効力を50％減じる拮
抗剤の濃度を表わす。 ヒスタミン−拮抗剤としての本化合物の効力
は、ヒスタミンの影響下で本化合物の拮抗活性を
試験する次の試験で得られた結果によつて明らか
である。 化合物48/80−誘発された致死率からラツト
の保護 化合物48/80、４−メトキシ−Ｎ−メチル−フ
エネチルアミン及びホルムアルデヒドの縮合によ
つて得られたオリゴマーの混合物は有効なヒスタ
ミン解放剤として述べられている〔Int.Arch.
Allergy，13、336（1958）〕。化合物48/80−誘発
された致命的な循環虚脱からの保護は試験化合物
の抗ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単な方
法とみなされる。体重240〜260ｇの同種繁殖のウ
イスター種の雄ラツトを実験に用いた。一夜断食
後、ラツトを調節された実験室に移した（温度＝
21±１℃、相対湿度＝65±５％）。このラツトを
試験化合物で或いは溶媒（NaCl溶液、0.9％）で
皮下的にまたは経口的に処置した。処置の１時間
後に、0.5mg／Kg（0.2ml／100ｇ体重）の投薬量
で、新らたに水に溶解した化合物48/80の静脈内
に注射した。対照実験においては、250匹の溶媒
処置した動物に化合物48/80の標準投薬量を注射
した際、４時間後に生存する動物の2.8％以下が
薬剤投与の保護効果の安全基準とみなされる。 第２表は上記試験における多くの式（Ｉ）の化
合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩に対する
mg／KgにおけるED₅₀値を示す。これに関連して、
ED₅₀値は、化合物48/80−誘発された致死率に対
してラツトの50％が保護される皮下投与した関連
化合物の最少投薬量である。 第２表に示した化合物は本発明を限定する目的
で示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全て
の化合物の有用な薬理学的活性を単に説明するた
めのものである。 【表】 【表】 その薬理学的活性のために、式（Ｉ）の化合物
及び製剤上許容し得る酸付加塩は向精神病の処置
に、そしてセロトニン−放出が主体である種々な
訴えの処置に、例えば気管支脈管、血管、動脈並
びに静脈のセロトニン−誘発された収縮の阻止に
用いることができる。また本化合物は鎮静剤、抗
不安剤、抗アグレツシン剤、抗ストレス剤、筋肉
保護剤及び心臓血管保護剤として有用な特性を有
し、従つて、本化合物は定温動物を保護するた
め、例えばストレス症状、例えば輸送期間中等の
症状の該動物を保護するために有用である。加え
て、本化合物は内毒素シヨツクの保護剤として及
び制瀉剤として有用である。 その有用な薬理学的特性からみて、本化合物は
投与目的に対する種々な薬剤形態に組成物化する
ことができる。本発明の製薬学的組成物を製造す
るために、活性成分として塩基または酸付加塩型
における特定の化合物の薬剤的に有効量が製剤上
許容し得る担体との十分な混合物として配合さ
れ、該担体は投与に望ましい調整物の型に応じ
て、種々な形態をとることができる。これらの製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与また
は非経口的注射に適する一体となつた投薬形態が
望ましい。例えば経口投薬形態における組成物を
製造する際に、全て普通の製薬学的媒質を用いる
ことができ、例えば懸濁液、シロツプ、エリキシ
ル及び溶液の如き経口用液体調製物の場合には、
水、グリコール、油、アルコール等；粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、殿粉、砂
糖、カオリン、湿潤剤、結合剤、崩解剤等の如き
固体の担体を用いることができる。投与の簡単な
ために、錠剤及びカプセル剤が最も有効な経口投
薬単位形態であり、この場合に固体の製薬学的担
体を用いることは明らかである。非経口用組成物
に対しては、これらの担体は通常、少なくとも多
量の無菌の水からなるが、他の成分、例えば溶解
を助ける成分を含んでいてもよい。例えば注射溶
液は、塩水溶液、グルコース溶液または塩水及び
グルコース溶液の混合物からなる担体中で製造す
ることができる。また注射用懸濁液を製造するこ
ともでき、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等
を用いることができる。式（Ｉ）の酸付加塩が、
その対応する塩基型よりも水に対する溶解度が増
大するために、水性組成物を製造する際により適
していることは明らかである。 投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投薬
単位形態における上記の製薬学的組成物に組成物
化することが特に有利である。本明細書及び添付
の特許請求の範囲に用いた如き投薬単位形態とは
一体となつた投薬として適する物理的に別個の単
位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合
物として、所望の治療効果を得るために計算され
た活性成分のあらかじめ決められた量を含んでい
る。かかる投薬単位形態の例は錠剤（刻み目をつ
けたまたは被覆された錠剤）、カプセル剤、丸剤、
粉剤パケツト、ウエハース、注射溶液または懸濁
液、茶さじ１杯分、大さじ１杯分等、並びにその
個々の複合体である。 本発明によつて得られた上記のいずれの化合物
を試験動物（ラツト）に対して、体重１Kg当り試
験化合物40mgを一回分量で投与（腹腔）するこ
とによつて急性毒性を調べた。 本発明のどの化合物も、この投与では致死には
至らなかつた。従つて少なくとも40mg／kgの範
囲内の分量では有害な作用はなかつたことが確認
された。 次の組成物は動物及び人間患者に全身的投与に
適する投薬単位形態における本発明の典型的な製
薬学的組成物を説明するものである。この例は説
明のために示したものであり、本発明の範囲を限
定するものではない。 経口用ドロツプ： 次の組成物は１ml当り活性成分として６−〔２
−〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−5H−チア
ゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン10mgか
らなる経口−ドロツプ溶液50mlを提供するもので
ある。 活性成分 500 ｇ ２−ヒドロキシプロパノン酸 0.5 ナトリウムサツカリン 1750ｇ ココア香料 2.5 精製水 2.5 ポリエチレングリコール、50にするために
十分な量 活性成分を２−ヒドロキシプロパノン酸及びポ
リエチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解し
た。30〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール
35を加え、この混合物を十分に攪拌した。次に
精製水2.5中のナトリウムサツカリンの溶液を
加え、攪拌しながら、ココア香料及び50にする
ために十分な量のポリエチレングリコールを加え
た。生じた溶液を適当な容器に充填した。 経口用溶液： 次の組成物は茶さじ１杯（５ml）当り活性成分
として６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２，３−ジヒド
ロ−７−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン20mgからなる経口用溶液20
を提供するものである。 活性成分 20ｇ ２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸 10ｇ ナトリウムサツカリン 40ｇ １，２，３−プロパントリオール 12 ソルビトール70％溶液 ３ メチル４−ヒドロキシベンゾエート ９ｇ プロピル４−ヒドロキシベンゾエート １ｇ きいちごエツセンス ２ml すぐりエツセンス ２ml 精製水、20にするために 十分な量 メチル及びプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トを沸騰している精製水４に溶解した。この溶
液３にまず２，３−ジヒドロキシブタンジオン
酸を、その後に活性成分を溶解した。後者の溶液
を前者の溶液の残りの部分と合液し、これに１，
２，３−プロパントリオール及びソルビトール溶
液を加えた。ナトリウムサツカリンを水0.5に
溶解し、きいちご及びすぐりエツセンスを加え
た。後者の溶液を前者の溶液と合液し、水を加え
て20にし、生じた溶液を適当な容器に充填し
た。 カプセル剤： 次の組成物は活性成分として各々20mgの６−
〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−5H−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンを
含む1000個のカプセル剤を提供するものである。 活性成分 20ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ６ｇ 澱粉 56ｇ ラクトース 56ｇ コロイド状二酸化ケイ素 0.8ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.2ｇ 各成分を共にはげしく攪拌して組成物を製造し
た。次に生じた混合物を適当な硬質ゼラチン製カ
プセルに充填した。 フイルム−被覆した錠剤： 活性成分として各々10mgの６−〔２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−７−メチル−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンを含
む10000個の圧縮された錠剤を次の組成物から製
造した。 錠剤核 活性成分 100ｇ ラクトース 570ｇ 殿粉 200ｇ ポリビニルピロリドン （Kollidon−Ｋ 90） 10ｇ 微結晶性セルロース（Avicel） 100ｇ ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ 水素添加した植物油 （Sterotex） 15ｇ 被覆 メチルセルロース （Methocel 60 HG） 10ｇ エチルセルロース （Ethocel 22 eps） ５ｇ １，２，３−プロパントリオール 2.5ml ポリエチレングリコール 6000 10ｇ 濃縮した色素懸濁液 （Opaspray Ｋ−１−2109） 30ml ポリビニルピロリドン ５ｇ マグネシウムオクタデカノエート 2.5ｇ 錠剤核の製造： 活性成分、ラクトース及び殿粉の混合物を十分
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸
ナトリウム及びポリビニルピロリドンの溶液で湿
らせた。この湿つた粉末混合物をふるいに通し、
乾燥し、再びふるいに通した。次に微結晶性セル
ロース及び水素添加した植物油を加えた。全体を
十分に混合し、そして圧縮して錠剤にした。 被覆： 変性アルコール75ml中のメチルセルロースの溶
液に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロー
スの溶液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び
１，２，３−プロパントリオールを加えた。ポリ
エチレングリコールを溶融し、そしてジクロロメ
タン75mlに溶解した。後者の溶液を前者に加え、
次にマグネシウムオクタデカノエート、ポリビニ
ルピロリドン及び濃縮した色素懸濁液を加え、そ
して全体を均質にした。 かくして得られた混合物により錠剤核を被覆装
置で、被覆した。 注射溶液： 次の組成物は１ml当り活性成分として６−〔２
−〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−5H−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン４mgか
らなる非経口用溶液１を提供するものである。 活性成分 ４ｇ 乳酸 ４ｇ プロピレングリコール 0.05ｇ メチル４−ヒドロキシベンゾエート 1.8ｇ プロピル４−ヒドロキシベンゾエート 0.2ｇ 精製水、１にするために 十分な量 メチル及びプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トを沸騰している注射用の水約0.5に溶解した。
約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸、プロピレン
グリコール及び活性成分を加えた。この溶液を室
温に冷却し、１になるように注射用の水を加え
た。この溶液を過により滅菌し（U.S.P.
p.811）、適当な容器に充填した。 坐薬： 活性成分として各々20mgの６−〔２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−７−メチル−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オンを含
有する100個の坐薬をつぎの組成物から製造した。 活性成分 ３ｇ ２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸 ３ｇ ポロエチレングリコール400 25ml 表面活性剤（Span） 12ｇ トリグリセリド（Witepsol 555） 300ｇにするために 十分な量 活性成分をポリエチレングリコール400中の２，
３−ジヒドロキシブタンジオン酸の溶液に溶解し
た。表面活性剤及びトリグリセリドを共に溶融し
た。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合し
た。かくして得られた混合物を37〜38℃の温度で
型に注ぎ、坐薬に成形した。 向精神病の処置に際して本化合物の有用性を考
慮すれば、本発明は向精神病にかかつた定温動物
を処置する方法を提供することが明らかであり、
該方法は製薬学的担体との配合物として、式
（Ｉ）の化合物、その製剤状許容し得る酸付加塩
及びその立体化学的異性体型の薬剤的に有効量を
全身的に投与することからなる。 以下の実施例は本発明を説明するものである
が、本発明の範囲を限定するものではない。特記
せぬ限り、全ての部は重量部であり、全ての温度
は摂氏度である。 Ａ 中間体の製造 実施例 １ ４−メチル−２−チアゾールアミン40部、３−
アセチル−４，５−ジヒドロ−２（3H）−フラノ
ン30部及びメチルベンゼン225部の混合物を攪拌
し、塩化水素酸0.6部と共に2.50時間還流させた。
室温に冷却後、ホスホリルクロライド170部を加
えた。全体を約110℃に徐々に加熱し、この温度
で２時間攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、
残渣を砕氷上に注いだ。PH値が８になるまで水酸
化アンモニウムを加えた。生成物をトリクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノール（95：５容
量部）の混合物を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純フラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を２，2′−オキシビス
プロパン及び２−プロパノールの混合物から再結
晶し、６−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチ
ル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−
５−オン（中間体１）19.3部を得た。 同様の方法で、次のものを製造した： ６−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−
７−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン（中間体２）；及び ３−（２−クロロエチル）−７，８−ジヒドロ−
２−メチル−4H，6H−シクロペンタ〔４，５〕
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−４−オン； 融点118℃（中間体３）。 実施例 ２ ２−ベンゾチアゾールアミン75部、３−アセチ
ル−４，５−ジヒドロ−２（3H）−フラノン76部、
12N塩酸2.4部及びメチルベンゼン270部の混合物
を攪拌し、水分離器を用いて２時間還流させた。
この反応混合物を冷却し、ホスホリルクロライド
323部を20乃至25℃間の温度で加えた。全体を110
℃に徐々に加熱し、この温度で２時間攪拌を続け
た。溶媒を蒸発させ、残渣を砕氷及び水酸化アン
モニウムの混合物上に注いだ。生成物をトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノール（92：
８容量部）の混合物を用いてカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純フラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノー
ル及び２，2′−オキシビスプロパンの混合物から
結晶させ、３−（２−クロロエチル）−２−メチル
−4H−ピリド〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾル−
４−オン39部を得た； 融点144℃（中間体４）。 同様の方法で、また次のものを製造した： ６−（２−クロロエチル）−２，７−ジメチル−
5H−１，３，４−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン；融点118℃（中間体５）；及び ６−〔２−クロロエチル）−７−メチル−5H−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン
（中間体６）。 実施例 ３ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル
−５−ピリミジンエタノール30部、水酸化ナトリ
ウム6.8部、炭酸水素ナトリウム15部及び２−プ
ロパノン100部の混合物を室温で攪拌し、テトラ
ヒドロフラン180部及び水170部を加えた。次に３
−クロロ−２−ブタノン25部及びＮ，Ｎ，Ｎ−ト
リエチルベンゼンエタナミニウムクロライド0.2
部を一度に加え、全体を攪拌し、そして60℃に１
時間加熱した。攪拌を室温で一夜続けた。反応混
合物を過し、液を塩析した。有機相を分離
し、過し、蒸発させ、油状残渣として５−（２
−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−〔（１−
メチル−２−オキソプロピル）チオ〕−４（3H）−
ピリミジノン（中間体７）36部を得た。 実施例 ４ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル
−５−ピリミジンエタノール30部、炭酸カリウム
25部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド270部及び
水75部の混合物を室温で攪拌し、１，３−ジブロ
モプロパン36部を一度に加えた：温度が50℃に上
昇した。全体を室温で一夜攪拌した。反応混合物
を蒸発させ、残渣に水を加えた。固体生成物を水
で洗浄し、真空下にて100℃で乾燥し、３，４−
ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−メ
チル−2H，6H−ピリミド〔２，１−ｂ〕〔１，
３〕チアジン−６−オン21部（58％）を得た；融
点155℃（中間体８）。 同様の方法で、また次のものを製造した： ２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）−７−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン；融点148.7℃（中間体
９）。 実施例 ５ ３，４−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−８−メチル−2H，6H−ピリド〔２，１ー
ｂ〕〔１，３〕チアジン−６−オン20部、酢酸50
部及び酢酸中の67％臭化水素酸溶液180部の混合
物を攪拌し、還流下で加熱した。還流温度で一夜
攪拌を続けた。この反応混合物を蒸発させ、固体
残渣を２−プロパノン中で砕解した。生成物を
別し、乾燥し、７−（２−ブロモエチル）−３，４
−ジヒドロ−８−メチル−2H，6H−ピリミド
〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−６−オン−臭
化水素酸塩24部（100％）を得た；融点215℃（中
間体10）。 同様の方法で、また次のものを製造した： ６−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−
７−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン−臭化水素酸塩；融点237.2℃
（中間体11）。 実施例 ６ ５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２
−〔（１−メチル−２−オキソプロピル）チオ〕−
４（3H）−ピリミジノン36部及び酢酸中の60％臭
化水素酸溶液240部の混合物を攪拌し、90℃に４
時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を２
−プロパノン400部に懸濁させた。固体生成物を
別し、２−プロパノンで洗浄し、乾燥し、６−
（２−ブロモエチル）−２，３，７−トリメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン−臭化水素酸塩44部を得た；融点172℃（中
間体12）。 実施例 ７ １，1′−オキシビスエタン450部中のマグネシ
ウム14.6部及び１−ブロモ−４−フルオロベンゼ
ン105部から出発して前もつて製造した攪拌され
且つ還流しているグリニアール錯体に、メチルベ
ンゼン360部中の４−フエニル−１−（フエニルメ
チル）−４−ピペリジンカルボニトリル94部の溶
液を滴下した。内部温度60〜65℃で１，1′−オキ
シビスエタン約250部を留去した。この濁つた溶
液を攪拌し且つ５時間還流させた。反応混合物を
水中の飽和塩化アンモニウム溶液で分解した。層
を分離し、有機相を乾燥し、過し、そして蒸発
させた。油状の残渣を希塩酸中で沸騰させた。冷
却後、全体を水酸化アンモニウムでアルカリ性に
し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロ
パノール及び２，2′−オキシビスプロパンから結
晶させ、（４−フルオロフエニル）〔４−フエニル
−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メ
タノン91部（81％）を得た；融点147.6℃（中間
体13）。 同様のグリニアール法に従い、次のものを製造し
た： 油状残渣として（４−フルオロフエニル）〔４
−メチル−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕メタノン（中間体14）。 実施例 ８ （４−フルオロフエニル）〔４−フエニル−１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕メタノ
ン79部及びメチルベンゼン630部の攪拌された混
合物に、エチルカルボノクロリデート32部を室温
で滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度で５時
間続けた。この反応混合物を蒸発させ、（クロロ
メチル）ベンゼンを真空下（ポンプ）で蒸留し
た。油状の残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノール（98：２容量
部）の混合物を用いてカラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純フラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を２，2′−オキシビスプ
ロパン及び少量の石油エーテルの混合物から結晶
させ、エチル４−（４−フルオロベンゾイル）−４
−フエニル−１−ピペリジンカルボキシレート
35.5部を得た；融点91.7℃（中間体15）。 同様の方法で、また次のものを製造した： 残渣としてエチル４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−４−メチル−１−ピペリジンカルボキシレ
ート（中間体16）。 実施例 ９ エチル４−（４−フルオロベンゾイル）−４−フ
エニル−１−ピペリジンカルボキシレート14部及
び水中の48％臭化水素酸溶液150部の混合物を攪
拌し、且つ30分間還流させた。反応混合物を水
100部で希釈し、全体を攪拌し、一方混合物を室
温に冷却した。沈殿した生成物を別し（液
を貯えておく）、メチルベンゼンで洗浄し、そし
て２−プロパノン中で攪拌した。これを再び別
し（液を貯えておく）、乾燥し、（４−フルオ
ロフエニル）（４−フエニル−４−ピペリジニル）
メタノン臭化水素酸塩半水和物4.3部の最初のフ
ラクシヨンを得た。液及びを蒸発させ、固
体残渣を４−メチル−２−ペンタノン中で攪拌し
た。生成物を別し、乾燥し、（４−フルオロフ
エニル）（４−フエニル−４−ピペリジニル）メ
タノン臭化水素酸塩半水和物6.2部の第二のフラ
クシヨンを得た；融点173.4℃。合計収率：73％
（中間体17）。 同様の方法で、また次のものを製造した： （４−フルオロフエニル）（４−メチル−４−
ピペリジニル）メタノン臭化水素酸塩（中間体
18）。 実施例 10 ピリジン100部、５−フルオロ−1H−インドー
ル53部及びベンゼン270部の攪拌された混合物に
ベンゾイルクロライド57部を滴下した。添加終了
後、攪拌を一夜室温で続けた。反応混合物を希塩
酸に注ぎ、各層を分離した。有機相を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ル（95：５容量部）の混合物を用いてカラムクロ
マトグラフイーにより２回精製した。純フラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として１
−ベンゾイル−４−（５−フルオロ−1H−インド
ール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン80
部を得た（中間体19）。 同様の方法で、また次のものを製造した： 油状残渣として１−ベンゾイル−１，４−ジヒ
ドロ−４−（1H−インドル−３−イル）−３−メ
チルピリジン（中間体20）。 実施例 11 １−ベンゾイル−４−（５−フルオロ−1H−イ
ンドル−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン
65部及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド270部の
混合物を炭素に担持させた10％パラジウム触媒10
部によつて常圧及び室温で水素添加した。計算量
の水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発
させた。残渣を水に注ぎ、生成物を４−メチル−
２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ル（95：５容量部）の混合物を用いてカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。純フラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として１−ベ
ンゾイル−４−（５−フルオロ−1H−インドル−
３−イル）ピペリジン５部を得た（中間体21）。 同様の方法で、また次のものを製造した： シス−１−ベンゾイル−４−（1H−インドル−３
−イル）−３−メチルピペリジン；融点230.7℃
（中間体22）。 実施例 12 シス−１−ベンゾイル−４−（1H−インドル−
３−イル）−３−メチルピペリジン21部、水酸化
カリウム60部、１，２−エタンジオール385部及
び水80部の混合物を攪拌し且つ一夜還流（約130
℃）させた。しばらく冷却した後、水約200部を
加え、その際に生成物が結晶した。全体を更に冷
却し、固体生成物を別し、多量の水及び２，２
−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥し、シス−
３−（３−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イ
ンドール11.2部（80％）を得た（中間体23）。 同様の方法で、また次のものを製造した： ５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1H
−インドール（中間体24）。 Ｂ 目的化合物の製造 実施例 13 ６−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−
７−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン3.3部、（４−フルオロフエニ
ル）（４−ピペリジニル）メタノン塩酸塩３部、
炭酸ナトリウム８部及び４−メチル−２−ペンタ
ノン120部の混合物を攪拌し且つ水分離器を用い
て20時間還流させた。反応混合物をヒフロ
（Hyflo）上で熱時過し、フイルターケーキを
トリクロロメタンで洗浄した。液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノール（95：５容量部）の混
合物を用いてカラムクロマトグラフイーによつて
精製した。純フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパノン及び２，2′−オ
キシビスプロパンの混合物から結晶させ、６−
〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−７−メ
チル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン２部を得た；融点165.6℃（化合物
１）。 同様の方法で、また次のものを製造した： ７−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−３，４−ジヒドロ−
８−メチル−2H，6H−ピリミド〔２，１−ｂ〕
〔１，３〕チアジン−６−オン；融点165.2℃（化
合物２）；及び ３，４−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（1H−イン
ドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
８−メチル−2H，6H−ピリミド〔２，１−ｂ〕
〔１，３〕チアジン−６−オン；融点227.1℃（化
合物３）。 実施例 14 ６−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン3.75部、（４−フルオロフエニル）（４−ピペ
リジニル）メタノン塩酸塩3.6部、炭酸ナトリウ
ム12部、ヨウ化カリウム0.1部及び４−メチル−
２−ペンタノン200部の混合物を攪拌し且つ水分
離器を用いて22時間還流させた。反応混合物をヒ
フロ上で熱時過し、液を蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノール（90：10容量部）の混合物を用い
てカラムクロマトグラフイーによつて精製した。
純フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。
残渣をアセトニトリル及び２，2′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶させ、６−〔２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕
エチル〕−３，７−ジメチル−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン５部を得
た；融点199.7℃（化合物４）。 同様の方法に従い適当な出発物質の等量を用
いて、また次のものを製造した： ６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−７−メチル−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン；融
点147.9℃（化合物５）； ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピ
リミド〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾル−４−オ
ン；融点175.4℃（化合物６）； ６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２，７−ジメチル−
5H−１，３，４−チアジアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン；融点198.2℃（化合物
７）； ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−７，８−ジヒドロ−
２−メチル−4H，6H−シクロペンタ〔４，５〕
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−４−オン；
融点183.8〜195.8℃（化合物８）； ６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−４
−メチル−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−メ
チル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン−塩酸塩；融点177.1℃（化合物９）；
及び ６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−４
−フエニル−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−
メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン−５−オン；融点161.1℃（化合物10）。 実施例 15 ６−〔２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン3.75部、３−（４−ピペリジニル）−1H−イ
ンドール３部、炭酸ナトリウム10部、ヨウ化カリ
ウム0.1部及び４−メチル−２−ペンタノン200部
の混合物を攪拌し且つ水分離器を用いて20時間還
流させた。反応混合物をヒフロ上で熱時過し、
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノール（90：
10容量部）の混合物を用いてカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純フラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノールから
結晶させ、６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジ
メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン−５−オン3.25部を得た；融点274.7℃（化合
物11）。 同様の方法に従い、適当な出発物質の等量を
用い、次のものを製造した： ６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−７−メチル−5H−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン；
融点218.5℃（化合物12）； ３−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−
ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾル−４−オ
ン；融点274.9℃（化合物13）； ６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２，７−ジメチル
−5H−１，３，４−チアジアゾル〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン；融点260.1℃（化合物
14）； ２，３−ジヒドロ−６−〔２−〔４−（1H−イン
ドル−３−イル）−ピペリジニル〕エチル〕−７ー
メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン−５−オン；融点238.2〜241.7℃（分解）（化
合物15）； ２−メチル−３−〔２−〔４−（２−メチル−1H
−インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾチア
ゾル−４−オン；融点270.7℃（化合物16）； ７，８−ジヒドロ−３−〔２−〔４−（1H−イン
ドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２−メチル−4H，6H−シクロペンタ〔４，５〕
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−４−オン；
融点242.9℃（化合物17）； ３，７−ジメチル−６−〔２−〔４−（２−メチ
ル−1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン；融点187.9〜188.7℃（化合物
18）； ７−メチル−６−〔２−〔４−（２−メチル−1H
−インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン；融点170.7℃（化合物19）； ６−〔２−〔４−（５−フルオロ−1H−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，
７−ジメチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−５−オン；融点270.6℃（化合物20）； ６−〔２−〔４−（５−クロロ−1H−インドル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−メ
チル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン；融点224.6℃（化合物21）； ６−〔２−〔４−（５−フルオロ−1H−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−
メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン−５−オン；融点244.2℃（化合物22）； 及び シス−２，３−ジフルオロ−６−〔２−〔４−
（1H−インドル−３−イル）−３−メチル−１−
ピペリジニル〕エチル〕−７−メチル−5H−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン；融点
234.0℃（化合物23）。 実施例 16 ６−〔２−ブロモエチル）−２，３，７−トリメ
チル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン−臭化水素酸塩5.85部、（４−フルオ
ロフエニル）（４−ピペリジニル）メタノン塩酸
塩４部、炭酸ナトリウム10部、30％ナトリウムメ
チレート溶液３部及び４−メチル−２−ペンタノ
ン240部の混合物を攪拌し且つ水分離器を用いて
20時間還流させた。反応混合物をヒフロ上で熱時
過し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ル（95：５容量部）の混合物を用いて、カラムク
ロマトグラフイーによつて精製した。純フラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセ
トニトリル及び２，2′−オキシビスプロパン
（３：１容量部）の混合物から結晶させ、６−〔２
−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２，３，７−トリメチル−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン
１部を得た；融点159.0℃（化合物24）。 同様の方法で、また次のものを製造した： ６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−２，３，７−トリ
メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン−５−オン；融点240.2℃（化合物25）； ６−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３，７−ジメチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン；融点138.2℃（化合物
26）；及び ７−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３，４−ジヒドロ−８−メチル−2H，6H−ピリ
ミド〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−６−オ
ン；融点174.1℃（化合物27）。 実施例 17 エタノール80部中の６−〔２−〔４−（1H−イン
ドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３，７−ジメチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン４部の攪拌され且つ加温し
た懸濁液をリン酸で酸性にした。水60部を加え、
全体を沸騰させた。未溶解物質を別し、液を
放置して結晶させた。生成物を別し、乾燥し、
６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン・リン酸塩（２：３）−水和物4.5部（80％）
を得た；融点214.4℃（化合物28）。 同様な酸付加塩生成法に従い、また次のもの
を製造した： ６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５
−オン硫酸塩（１：１）−水和物；融点244.3℃
（化合物29）； ６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５
−オン２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパント
リカルボキシレート（２：１）−水和物；融点
190.5℃（化合物30）； （＋）−６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメ
チル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン〔Ｒ−（R^*，R^*）〕−２，３−ジヒド
ロキシブタンジオエート（２：１）−水和物；融
点177.8℃（化合物31）；及び ６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５
−オン（Ｚ）−２−ブタンジオエート（１：１）；
融点150.6（化合物32）。 実施例 18 ６−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−
７−メチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン6.8部、α−（４−フルオロフエ
ニル）−４−ピペリジンメタノール3.15部、炭酸
ナトリウム4.8部、ヨウ化カリウム0.1部及び４−
メチル−２−ペンタノン200部の混合物を攪拌し
且つ24時間還流させた。反応混合物を冷却し、水
50部で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノール（90：10容量部）の混
合物を用いてカラムクロマトグラフイーによつて
精製した。純フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣はアセトニトリル中で砕解した際
に固化した。生成物を別し、アセトニトリルで
２回洗浄し、乾燥し、６−〔２−〔４−〔（４−フル
オフエニル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−７−メチル
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５
−オン2.5部（42％）を得た；融点204.3℃（化合
物33）。 同様の方法で、また次のものを製造した： シス−６−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イ
ル）−３−メチル−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３，７−ジメチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン；融点212.8℃（化合物
34）。 実施例 19 ６−（２−ブロモエチル）−３，７−ジメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン−臭化水素酸塩9.3部、４−〔２−（４−フル
オロフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル〕ピペリジン6.5部、炭酸ナトリウム10.2部及
び４−メチル−２−ペンタノン120部の混合物を
攪拌し且つ一夜還流させた。反応混合物を冷却
し、水を加えた。各層を分離した。有機相を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノール（98：２容量部）の混合物を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純フラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
２，2′−オキシビスプロパンから結晶させた。生
成物を別し、乾燥し、６−〔２−〔４−〔２−（４
−フルオロフエニル）−１，３−ジオキソラン−
２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７
−ジメチル−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン４部（35％）を得た；融点140
℃（化合物35）。 実施例 20 ６−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン8.3部、１，1′，１”−〔メチリデントリス
（オキシ）〕トリスエタン10部、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸４部及びエタノール80部の混合物を
攪拌し且つ72時間還流させた。冷却後、アンモニ
アガスを導入した。生じた沈殿物を別し、液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びエタノール（90：10容
量部）の混合物を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純フラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を更にLiChroprep.
RP18上で、溶離剤として水（0.5％酢酸アンモニ
ウムを含む）及びメタノール（0.1％Ｎ−（１−メ
チルエチル）−２−プロパンアミンを含む）（15：
85容量部）の混合物を用いて逆相クロマトグラフ
イーによつて精製した。純フラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２，2′−オキシ
ビスプロパンから結晶させ、６−〔２−〔４−〔ジ
エトキシ（４−フルオロフエニル）メチル〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オン0.6部を得た；融点115.6℃（化合物36）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArで
   あり； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有す
   る式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
   【式】または【式】 をもつ２価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶
   は各々水素及び低級アルキルからなる群より独
   立に選ばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽
   和の５−または６−員の炭素環式環を完成させ
   ることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ、CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
   【式】 Ｃ＝Ｎ−OH 及び Ｃ＝Ｎ−NH₂からな
   る群より選ばれる構成員であり、R⁷は水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてｑは２または
   ３の整数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキル
   であり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロ
   からなる群より独立に選ばれる、からなる群よ
   り選ばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであ
   り、該置換されたフエニルはアミノ基及び／ま
   たは１、２もしくは３個のハロ原子をもつてい
   る、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
   及びその立体化学的異性体。 ２ R¹が低級アルキルである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３ R¹が低級アルキルであり、Ａが −CH₂−CH₂−CH₂−以外のものであり、ＱがＸ
   はＣ＝Ｏである式(a)の基であるかまたはR⁹、
   R¹⁰及びR¹¹は水素である式(b)の基であり、Arが
   アミノフエニル以外のものであり、R²が水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてR³が水素であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ６−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
   １−ピペリジニル］エチル］−３，７−ジメチル
   −5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５
   −オン及びその製剤上許容し得る酸付加塩からな
   る群より選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５ ６−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
   １−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ
   −７−メチル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピ
   リミジン−５−オン及びその製剤上許容し得る酸
   付加塩からなる群より選ばれる、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６ ６−［２−［４−（1H−インドル−３−イル）
   −１−ピペリジニル］エチル］−３，７−ジメチ
   ル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−
   ５−オン及びその製剤上許容し得る酸付加塩から
   なる群より選ばれる、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７ 不活性担体及び活性成分としての式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArで
   あり； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有す
   る式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
   【式】または【式】 をもつ２価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶
   は各々水素及び低級アルキルからなる群より独
   立に選ばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽
   和の５−または６−員の炭素環式環を完成させ
   ることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ、CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
   【式】 Ｃ＝Ｎ−OH 及びＣ＝Ｎ−NH₂からなる
   群より選ばれる構成員であり、R⁷は水素また
   は低級アルキルであり、そしてｑは２または３
   の整数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキル
   であり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロ
   からなる群より独立に選ばれる、からなる群よ
   り選ばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであ
   り、該置換されたフエニルはアミノ基及び／ま
   たは１、２もしくは３個のハロ原子をもつてい
   る、 を有する二環式ピリミジン−５−オン誘導体、そ
   の製剤上許容し得る酸付加塩及びその立体化学的
   異性体からなる群より選ばれる化合物の薬学的に
   有効量を含むことを特徴とする、向精神薬として
   使用するための制薬学的組成物。 ８ R¹が低級アルキルである、特許請求の範囲
   第７項記載の組成物。 ９ R¹が低級アルキルであり、Ａが −CH₂−CH₂−CH₂−以外のものであり、Ｑが
   ＸがＣ＝Ｏである式(a)の基であるかまたはR⁹、
   R¹⁰及びR¹¹が水素である式(b)の基であり、Arが
   アミノフエニル以外のものであり、R²は水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてR³が水素であ
   る特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １０ 不活性担体並びに活性成分としての６−
   ［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
   リジニル］エチル］−３，７−ジメチル−5H−チ
   アゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び
   その製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選
   ばれる化合物の薬学的に有効量を含むことを特徴
   とする、特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １１ 不活性担体並びに活性成分としての２−
   ［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
   リジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−７−メ
   チル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
   −５−オン及びその製剤上許容し得る酸付加塩か
   らなる群より選ばれる化合物の薬学的に有効量を
   含むことを特徴とする、特許請求の範囲第７項記
   載の製薬学的組成物。 １２ 不活性担体並びに活性成分としての６−
   ［２−［４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピ
   ペリジン］エチル］−３，７−ジメチル−5H−チ
   アゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び
   その製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選
   ばれる化合物の薬学的に有効量を含むことを特徴
   とする特許請求の範囲第７項記載の製薬学的組成
   物。 １３ 式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArで
   あり； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有す
   る式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
   【式】または【式】 をもつ２価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶
   は各々水素及び低級アルキルからなる群より独
   立に選ばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽
   和の５−または６−員の炭素環式環を完成させ
   ることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ、CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
   【式】 Ｃ＝Ｎ−OH 及び Ｃ＝Ｎ−NH₂からな
   る群より選ばれる構成員であり、R⁷は水素ま
   たは低級アルキルであり、ｑは２または３の整
   数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキル
   であり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロ
   からなる群より独立に選ばれる、からなる群よ
   り選ばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであ
   り、該置換されたフエニルはアミノ基及び／ま
   たは１、２もしくは３個のハロ原子をもつてい
   る、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
   及びその立体化学的異性体を製造する方法であつ
   て、 式 式中、Ｗは離脱する基であり、Ａ、Alk及び
   R¹は上記意味を有する、 の反応性エステルを、反応に不活性な溶媒中で、 式 式中、Ｑ、R²及びR³は上記の意味を有する、
   の置換されたピペリジンと反応させ；そして必要
   に応じて、式（１）の化合物を、適当な酸で処理
   することによつて治療上活性な無毒性の酸付加塩
   に添加せしめるかあるいは逆に酸付加塩をアルカ
   リによつて遊離塩基に転化せしめ；そして／また
   はその立体化学的異性体を製造する、ことを特徴
   とする上記式（Ｉ）の化合物、その製剤上許容し
   得る酸付加塩及びその立体化学的異性体の製造方
   法。 １４ 式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArで
   あり； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有す
   る式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
   【式】または【式】 をもつ二価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶
   は各々水素及び低級アルキルからなる群より独
   立に選ばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽
   和の５−または６−員の炭素環式環を完成させ
   ることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ、CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
   【式】 Ｃ＝Ｎ−OH 及び Ｃ＝Ｎ−NH₂からな
   る群より選ばれる構成員であり、R⁷は水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてｑは２または
   ３の整数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキル
   であり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロ
   からなる群より独立に選ばれる、からなる群よ
   り選ばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであ
   り、該置換されたフエニルはアミノ基及び／ま
   たは１、２もしくは３個のハロ原子をもつてい
   る、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
   及びその立体化学的異性体を製造する方法であつ
   て、 式 または 式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＬは離
   脱する基である、 の中間体を、反応に不活性な溶媒中で、それぞれ
   式 または 式中、Alk、R¹、R²、R³、Ｌ及びＱは上記
   の意味を有する、 の環式化剤と反応させ；そして 必要に応じて、式（１）の化合物を、適当な酸で
   処理することによつて治療上活性な無毒性の酸付
   加円に転化せしめるかあるいは逆に酸付加塩をア
   ルカリによつて遊離塩基に転化せしめ；そして／
   またはその立体化学的異性体を製造する、ことを
   特徴とする上記式（１）の化合物、その製剤上許
   容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体の製
   造方法。 １５ 式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArで
   あり； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有す
   る式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
   【式】または【式】 をもつ２価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶
   は各々水素及び低級アルキルからなる群より独
   立に選ばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽
   和の５−または６−員の炭素環式環を完成させ
   ることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ，CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
   【式】 Ｃ＝Ｎ−OH 及び Ｃ＝Ｎ−NH₂からな
   る群より選ばれる構成員であり、R⁷は水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてｑは２または
   ３の整数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキル
   であり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロ
   からなる群より独立に選ばれる、からなる群よ
   り選ばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであ
   り、該置換されたフエニルはアミノ基及び／ま
   たは１、２もしくは３個のハロ原子をもつてい
   る、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
   及びその立体化学的異性体を製造する方法であつ
   て、 式 式中、Alk、R¹、R²、R³及びＱは上記の意
   味を有する、 の２−メルカプトピリミジノンを、反応に不活性
   な溶媒中で、式 または 式中、W¹は離脱する基であり、Ａ、R⁴、R⁵
   及びＷは上記の意味を有する、 の試薬と反応させ；そして 必要に応じて、式（１）の化合物を、適当な酸で
   処理することによつて治療上活性なむ毒性の酸付
   加塩に転化せしめるかあるいは逆に酸付加塩をア
   ルカリによつて遊離塩基に転化せしめ；そして／
   またはその立体化学的異性体を製造する、ことを
   特徴とする上記式（Ｉ）の化合物、その製剤上許
   容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体の製
   造方法。 １６ 式 式中、R¹は水素、低級アルキルまたはArで
   あり； R²は水素、低級アルキルまたはArであり； R³は水素または低級アルキルであり； Alkは低級アルカンジイル基であり； Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子を有す
   る式−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、
   【式】または【式】 をもつ２価の基であり、ここにR⁴、R⁵及びR⁶
   は各々水素及び低級アルキルからなる群より独
   立に選ばれ、またR⁴及びR⁵は随時低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽
   和の５−または６−員の炭素環式環を完成させ
   ることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ar（ａ）を有する基但しＸは Ｃ＝Ｏ、CH−OH、【式】 CH₂、Ｃ（Ｏ−低級アルキル）₂、
   【式】 Ｃ＝Ｎ−OH 及び Ｃ＝Ｎ−NH₂からな
   る群より選ばれる構成員であり、R⁷は水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてｑは２または
   ３の整数である、及び式 を有する基但しR⁸は水素または低級アルキル
   であり、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は各々水素及びハロ
   からなる群より独立に選ばれる、からなる群よ
   り選ばれる構成員であり； Arはフエニルまたは置換されたフエニルであ
   り、該置換されたフエニルはアミノ基及び／ま
   たは１、２もしくは３個のハロ原子をもつてい
   る、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
   及びその立体化学的異性体を製造する方法であつ
   て、 式 式中、Alk、Ｌ、Ｑ、R¹、R²、及びR³は上
   記の意味を有する、 の試薬を、反応に不活性な溶媒中で式 式中、Ａ及びＷは上記の意味を有する、のイソ
   チオシアネートと反応させ；そしてＱが式（ａ）
   の基を表わす場合、かくして得られた式 式中、Ａ、Alk、Ar、R¹、R²及びR³は上記
   の意味を有する、 の化合物を、カルボニルのヒドロキシルへの還元
   媒体中でまたはカルボニルのメチレンへの還元媒
   質体で、式 または 式中、Ａ、Alk、Ar、R¹、R²及びR³は上記
   の意味を有する、 の化合物に随時転化せしめるか、あるいは式（Ｉ
   −ｄ）におけるカルボニル官能基を随時ケタール
   化せしめるか、あるいは式（Ｉ−ｃ）の化合物を
   低級アルカン酸、酸ハライドもしくは無水物と反
   応せしめることによつて、式（Ｉ−ｃ）の化合物
   を式 式中、Ａ、Alk、Ar、R¹、R²及びR³は上記
   の意味を有する、 の化合物に随時転化せしめ、そして Ｑが式（ｂ）の基である場合、かくして得られた
   式 式中、Ａ、Alk、R¹、R²、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰
   及び¹¹は上記の意味を有する、 の化合物を、該（Ｉ−ｂ）の化合物を酸化性媒体
   中で反応させ次いでかくして生じたアミド 式中、Ａ、Alk、R¹、R²、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰
   及びR¹¹は上記の意味を有する、 を加水分解することにより、式 式中、Ａ、Alk、R¹、R²，R³、R⁹、R¹⁰及び
   R¹¹は上記の意味を有する、 の化合物に随時転化せしめ；そして 必要に応じて、式（１）の化合物を、適当な酸で
   処理することによつて治療上活性な無毒性の酸付
   加塩に転化せしめるかあるいは逆に酸付加塩をア
   ルカリによつて遊離塩基に転化せしめ；そして／
   またはその立体化学的異性体を製造する、ことを
   特徴とする上記式（Ｉ）の化合物、その製剤上許
   容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体の製
   造方法。 １７ ６−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチ
   ル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−
   ５−オンを３−（４−ピペリジニル）−1H−イン
   ド−ルと反応させ、そして必要に応じてその製剤
   上許容し得る酸付加塩を製造することを特徴とす
   る、６−［２−［４−（1H−インドル−３−イル）
   −１−ピペリジニル］エチル］−３，７−ジメチ
   ル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−
   ５−オン及びその製剤上許容し得る酸付加塩から
   なる群より選ばれる化合物を製造する、特許請求
   の範囲第１３項記載の方法。 １８ ６−（２−クロロエチル）２，３−ジヒド
   ロ、７−メチル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］
   ピリミジン−５−オンを（４−フルオロフエニ
   ル）（４−ピペリジニル）メタノンと反応させそ
   して必要に応じてその製剤上許容し得る酸付加塩
   を製造することを特徴とする、６−［２−［４−
   （４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］
   エチル］−２，３−ジヒドロ−７−メチル−5H−
   チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及
   びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より
   選ばれる化合物を製造する、特許請求の範囲第１
   ３項記載の方法。 １９ ６−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチ
   ル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−
   ５−オンを（４−フルオロフエニル）（４−ピペ
   リジニル）メタノンと反応させそして必要に応じ
   てその製剤上許容し得る酸付加塩を製造すること
   を特徴とする、６−［２−［４−（４−フルオロベ
   ンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，７
   −ジメチル−5H−チアゾロ［３，２−ａ］ピリ
   ミジン−５−オン及びその製剤上許容し得る酸付
   加塩からなる群より選ばれる化合物を製造する、
   特許請求の範囲第１３項記載の方法。