BR112019018774A2 - composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença ou afeção e método para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer - Google Patents

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Abstract

a presente invenção proporciona um gênero de aminas policíclicas que são úteis como moduladores de receptores de opioides. os compostos da invenção são úteis em métodos terapêuticos e de diagnóstico, incluindo para tratamento da dor, distúrbios neurológicos, distúrbios cardíacos, distúrbios intestinais, dependência de drogas e álcool, overdose de drogas, distúrbios urinários, distúrbios respiratórios, disfunção sexual, psoríase, rejeição de enxerto ou câncer.

Description

COMPOSTO TENDO UMA ESTRUTURA DE ACORDO COM A FÓRMULA I, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA OU AFEÇÃO E MÉTODO PARA IMUNOMODULAÇÃO, INIBIÇÃO OU PREVENÇÃO DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS DE ÓRGÃOS OU PELE OU TRATAMENTO DE TUMORES OU CÂNCER CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção se relaciona geralmente com aminas policiclicas úteis como moduladores, agonistas ou antagonistas, de receptores de opioides, e produtos farmacêuticos contendo os mesmos que podem ser úteis no tratamento ou profilaxia em uma variedade de indicações mediadas centralmente ou periféricas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O sistema opioide é composto por três famílias de peptídeos endógenos, as encefalinas, dinorfinas e β-endorfina, e três GPCR homólogos, o receptor opioide μ (MOR), receptor opioide δ (DOR) e receptor opioide κ (KOR) (Filizola e Deví, 2013; Cox et al.) e receptores de nocicepção (NOP) (Lord e Waterfield, 1977; Martin e Thompson, 1976) . O sistema opioide desempenha um papel fundamental na recompensa e motivação, regula respostas emocionais e cognição e modula a nocicepção, fisiologia neuroendócrina e funções autonômicas (ver Walwyn et al., 2010; Feng et al., 2012). Esses receptores opioides também podem formar complexos homodiméricos e heterodiméricos. Esses receptores de opioides (OR), incluindo complexos de monômeros, homodiméricos e heterodiméricos, sinalizam para cascatas de quinase e estruturas de uma variedade de proteínas.
[003] Os opiáceos têm sido objeto de intensa pesquisa desde o isolamento da morfina no início do século
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XIX. Opiáceos como morfina e fentanil, uma classe principal de analgésicos usados no tratamento clinico da dor que exerce seus efeitos através da ativação de receptores de opioides, estão entre os medicamentos mais comumente prescritos no mundo. Apesar de sua eficácia e utilidade, os efeitos secundários limitam bastante a utilidade. Esses efeitos secundários incluem depressão respiratória, prisão de ventre, tolerância a drogas, dependência física, recompensa e dependência.
[004] Existe uma necessidade contínua de novos moduladores de OR para o tratamento da dor com efeitos secundários reduzidos ou em menor número. Também existe uma necessidade contínua de novos moduladores de OR para cardioproteção e tratamento de distúrbios cardíacos, analgesia, dor funcional, dor inflamatória, dor mediada perifericamente e neuropática, dor não somática, artrite, doença mental, distúrbios cognitivos, depressão, doença de Parkinson, disfunção locomotora, distúrbios do trato urogenital, disfunção da bexiga, bexiga hiperativa, incontinência urinária, bexiga neurogênica, psoríase, prurido, dispepsia não ulcerogênica, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal funcional, diarréia, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial, disfunções sexuais, dependência de drogas, dependência de álcool, overdose de drogas, ejaculação precoce, asma, tosse, edema pulmonar, distúrbios da função respiratória, depressão respiratória, distensão funcional, distúrbios da motilidade ou secreção, e para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer.
SUMÁRIO
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3/323 [005] A presente invenção proporciona aminas policiclicas, pró-fármacos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (compostos da invenção), que são úteis no tratamento de doenças através da modulação de receptores de opioides.
[006] Os compostos da invenção têm uma estrutura de acordo com a Fórmula I e incluem sais farmaceuticamente aceitáveis desta estrutura, por exemplo, sais de HC1:
Figure BR112019018774A2_D0001
ds [007] em que:
[008] A inclui substituída ou não substituída:
alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e arilalquila;
[009] Y inclui substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[010] Q inclui: substituída ou não substituída:
arila, heteroarila e inexistente;
[011] W inclui substituído ou não substituído,
saturado ou insaturado: (i) anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros incluindo um substituinte N como um átomo do anel; e (ii) anéis bicíclicos ou heterobicíclicos em que cada anel tem
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4/323 a 10 membros, em que pelo menos um dos anéis incluem um substituinte N como um átomo do anel;
[012] G inclui alquila substituída ou não
substituída ou um átomo de N;
[013] Z inclui arila substituída ou não
substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e inexistente; Se Z é inexistente, então T é inexistente, mas se Z não é inexistente, T é selecionado de: (i) as porções H, OH, NH2, NO2, -SO2NH2, halogênio, (ii) substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;
[014] n é um número inteiro de 1 a 4 quando G é alquila e é 1 quando G é um átomo de N;
[015] R1 e R3 são membros selecionados independentemente de H e substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila com 3 a 7 membros, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, arila e heteroarila;
[016] m é um número inteiro de 0 a 8 e pode ser igual ou diferente para cada um de R2, R4, R5 e R6, e em que R2, R4, R5 e R6 são cada um selecionados independentemente de H e substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que m é maior que 1 para qualquer de R2, R4, R5 e R6, cada membro na referida cadeia multimembro R2, R4, R5 e R6 pode ser o mesmo ou diferente; e desde que o número total de R2, R4, R5 e R6 tendo um valor de m maior que 0 é sempre menor ou igual ao número de posições do anel W disponíveis para ligação covalente; e [017] R1 e R3, ou R1 ou R3 e Z, ou R2 e A, ou R2 e Y juntamente com os grupos aos quais podem ser ligados, formam
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5/323 opcionalmente um anel de 3 a 7 membros substituído ou não substituído.
[018] Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona processos para a preparação destes compostos.
[019] Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença através da modulação de receptores de opioides. Os compostos são úteis para prevenir ou tratar uma doença ou afeção selecionada do grupo consistindo em cardioproteção, distúrbios cardíacos, analgesia, dor funcional, dor inflamatória, dor mediada perifericamente e neuropática, dor não somática, artrite, doença mental, distúrbios cognitivos, depressão, doença de Parkinson, disfunção locomotora, distúrbios do trato urogenital, disfunção da bexiga, bexiga hiperativa, incontinência urinária, bexiga neurogênica, psoríase, prurido, êmese, acne, lesões na pele, dispepsia não ulcerogênica, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal funcional, diarréia, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial, disfunções sexuais, dependência de drogas, dependência de álcool, overdose de drogas, ejaculação precoce, asma, tosse, edema pulmonar, distúrbios da função respiratória, depressão respiratória, distensão funcional e distúrbios da motilidade ou secreção. Estes compostos também são úteis para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele, ou tratamento de tumores ou câncer. Todo este tratamento envolve a administração, a um paciente, de uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I.
[020] Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um
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6/323 transportador farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com a Fórmula I.
[021] Estes e outros aspectos e modalidades da invenção serão evidentes da descrição detalhada que se segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA
I. Abreviaturas e Definições [022] As abreviaturas aqui usadas têm seu significado convencional nas técnicas químicas e biológicas.
[023] Quando os grupos substituintes são especificados pelas suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, elas abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.
[024] O termo alquila, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada ou radical de hidrocarboneto cíclico ou uma sua combinação, que pode ser totalmente saturado, monoinsaturado ou poliinsaturado e pode incluir radicais divalentes e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos). Exemplos de radicais hidrocarbonetos saturados incluem, mas não se limitam a, grupos como metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, secbutila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropilmetila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, nheptila, n-octila e similares. Um grupo alquila insaturado é aquele que possui uma ou mais ligações duplas ou triplas. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, mas não estão limitados a vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2
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7/323 (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros maiores. 0 termo alquila inclui adicionalmente grupos alquila não substituídos, bem como substituídos, em que os substituintes dos grupos alquila substituídos podem incluir quaisquer substituintes estericamente aceitáveis que sejam compatíveis com tal composto de grupos alquila para sua utilidade pretendida. Exemplos de substituintes para grupos alquila substituídos incluem halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), amino, amido, alquila C1-C10, alcóxi CICIO, nitro, composto, etc.; grupos alquila saturados, bem como grupos alquila insaturados, estes últimos incluindo grupos como grupos alquila substituídos por alquenila (por exemplo, alila, metalila, propalila, butenilmetila, etc.), grupos alquila substituídos por alquinila e quaisquer outros grupos alquila contendo insaturação estereoquimicamente aceitável que é compatível com esses grupos alquila e que não impede a eficácia do composto para a utilidade pretendida; e grupos alquila, incluindo porções de ligação ou ponte, por exemplo, heteroátomos como nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc.
[025] O termo alquileno por isoladamente ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado, mas não limitado, por -CH2CH2CH2CH2-, e inclui adicionalmente os grupos descritos abaixo como heteroalquileno. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, sendo preferidos na presente invenção os grupos com 10 ou menos átomos de carbono. Uma alquila inferior ou alquileno inferior é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente tendo oito ou menos átomos de carbono.
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8/323 [026] Os termos alcóxi, alquilamina e alquiltio (ou tioalcóxi) são usados no sentido convencional e se referem aos grupos alquila ligados ao restante da molécula por um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente.
[027] O termo heteroalquila, isoladamente ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou suas combinações, consistindo no número indicado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N, S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição em que o grupo alquila está ligado ao restante da molécula, ou em ambos os terminais. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-C (=0) CH3, -CH2-CH2-CH2-C (=0)-0-C (CH3)-CH3, -CH2-CH2-CH2-C (=0)-NCH(CH3), -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3)-CH3, -CH2-S-CH2CH3, -CH2-CH2,-s (0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -ch=ch-o-ch3, Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N (CH3) -CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, acetamida, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-SÍ (CH3) 3. Da mesma forma, o termo heteroalquileno isoladamente ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente de uma heteroalquila acima, por exemplo, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-SCH2-CH2-NH-CH2-; e incluindo heteroátomos em um ou em ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenamino, alquilenodiamino e similares).
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9/323 [028] Os termos cicloalquila e heterocicloalquila, isoladamente ou em combinação com outros termos, representam, salvo indicação em contrário, versões cíclicas de alquila e heteroalquila, respectivamente. Assim, uma cicloalquila ou heterocicloalquila pode incluir ligações em anel saturadas e insaturadas. Além disso, para heterocicloalquila, um ou mais heteroátomos podem ocupar qualquer posição. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclohexenila, 3-ciclo-hexenila e ciclo-heptila. Exemplos de heterocicloalquila incluem, mas não se limitam a 1-(1,2,5,6tetra-hidropiridil) , 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetrahidrofuran2-ila, tetrahidrofuran-3-ila, tetrahidrotien-2-ila, tetrahidrotien-3-ila e 1-piperazinila, 2-piperazinila.
[029] Os termos halo ou halogênio, isoladamente ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que indicado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, haloalquila inclui monohaloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo halo (CiC4)alquila inclui, mas não se limita a, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila e 3-bromopropila.
[030] O termo arila inclui substituintes aromáticos, incluindo anéis simples e anéis múltiplos; e incluindo adicionalmente anéis fundidos e anéis ligados covalentemente em que pelo menos um dos anéis é aromático e se destina adicionalmente a se referir a grupos carbocíclicos (por exemplo, fenila, naftila), bem como a grupos aromáticos heterocíclicos (por exemplo, piridila, tienila, furanila, etc. ) e abranger grupos arila não substituídos, bem como
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10/323 substituídos, em que os substituintes de grupos arila substituídos podem incluir quaisquer substituintes estereoquimicamente aceitáveis que sejam compatíveis com tais grupos arila e que não excluam a eficácia do composto para sua utilidade pretendida. Exemplos de substituintes para grupos arila substituídos incluem um ou mais de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), amino, amido, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, nitro, trifluorometila, hidroxialquila contendo uma porção alquila C1-C4, etc.
[031] O termo heteroarila inclui todos os mesmos anéis simples e múltiplos, anéis fundidos e estruturas de anel covalentemente ligadas como arila, em que pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O e S, em que o nitrogênio e átomos de enxofre podem ser oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio pode(m) ser quaternizado(s). Um grupo heteroarila pode ser ligado como um anel fundido ou ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos arila e heteroarila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 2-tiazolila, 3-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 1pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5indolila, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. Substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila mencionados
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11/323 acima são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[032] Quando o termo arila é usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, arilalquila), o termo arila inclui grupos arila e heteroarila definidos acima. Assim, o termo arilalquila pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e similares) incluindo aqueles grupos alquila nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetila ou 3—(l— naftiloxi)propila)).
[033] O termo oxo, como aqui usado, significa um oxigênio que tem dupla ligação a um átomo de carbono.
[034] Substituintes preferidos para grupos alquila e heteroalquila ou radicais (incluindo aqueles grupos referidos como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais entre uma variedade de grupos selecionados entre, mas não limitado a: arila, heteroarila, alquila, flúor ou outro halogênio, -OR’, =0, =NR', =N-OR’, -NR'R,
SR’, -SiR’RR’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R,
-OC(O)NR’R, -NRC(O)R’, -NR’-C(0)NRR’, -NRC(0)2R’,
-NR-C(NR'RR')=NR, -NR-C(NR’R)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, S(O)2NR’R, -NRSO2R’, -CN e -N02. R’, -N3, -CH(Ph)2, fluoro (CiCYalcóxi e fluoro (C1-C4) alquila, em um número que varia de zero a (2m'+l), em que m' é o total número de átomos de carbono em tal radical. R', R, R' e R cada um preferencialmente
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12/323 independentemente se refere a hidrogênio, e substituídos ou não substituídos: grupos alquila, heteroalquila, arila, alcóxi, tioalcóxi ou arilalquila. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente, assim como cada dos grupos R', R, R' e R quando mais do que um desses grupos está presente. Quando R' e R'' estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R deve incluir, mas não estar limitado a, 1-pirrolidinila e 4morfolinila. 0 termo substituído deve incluir grupos onde átomos de carbono ou N estão ligados a grupos que não sejam grupos de hidrogênio, por exemplo, qualquer um dos substituintes preferidos listados aqui e incluindo ainda: haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C (0) CH2OCH3) .
[035] Substituintes preferidos para substituintes para os grupos arila e heteroarila podem ser um ou mais entre uma variedade de grupos selecionados de, mas não se limitando a: arila ou heteroarila, incluindo a formação de um anel fundido ou estrutura ligada covalentemente, alquila, flúor ou outro halogênio, -OR', =0, =NR', =N-QR', -NR'R, SR’, - -SiR'RR', -QC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R, 0C(0)NR'R, -NRC(0)R', -NR'-C(0)NRR', -NRC(0)2R', -NRC(NR'RR')=NR, -NR-C(NR'R)=NR', -S(O)R', -S(O)2R',
S(0)2NR'R, -NRS02R', -CN e -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro (CiC4) alcóxi e fluoro (C1-C4) alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anéis aromáticos; e onde R', R, R' e R cada um preferencialmente se refere independentemente a hidrogênio e substituídos ou não
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13/323 substituídos: grupos alquila, heteroalquila, arila, alcóxi, tioalcóxi ou arilalquila. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente, assim como os grupos R', R, R' e R quando mais de um desses grupos está presente. 0 termo substituído deve incluir grupos com átomos de carbono ou N ligados a grupos que não sejam grupos de hidrogênio, por exemplo, qualquer um dos substituintes preferidos listados aqui e incluindo ainda: haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, -C (0) CF3, -C (0) CH2OCH3) .
[036] Um exemplo de substituintes para anéis arila ou heteroarila inclui -TC (0) - (CRR' ) q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, -0-, -CRR'- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 3; -A-(CH2) r-B-, em que A e B são independentemente -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula -(CRR')S-X(CRR')d-, em que s e d são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- ou -S(0)2NR'-. Os substituintes R, R', R e R' são selecionados independentemente de hidrogênio ou alquila (Ci-Ce) substituída ou não substituída.
[037] Como aqui usado, o termo heterocíclico inclui anéis heterocicloalquila e heteroarila.
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14/323 [038] Como aqui usado, o termo heterobiciclico inclui dois anéis heterocicloalquila ou dois heteroarila, bem como anéis biciclicos em que um dos anéis é heterocicloalquila e o outro é um anel heteroarila, bem como anéis biciclicos em que um anel é heterocicloalquila ou heteroarila e o outro anel é cicloalquila ou arila.
[039] Como aqui usado, o termo heteroátomo inclui oxigênio (O), nitrogênio (N) , enxofre (S) e silício (Si) .
[040] O termo poli, como aqui usado, significa pelo menos 2. Por exemplo, um íon metálico polivalente é um íon metálico com uma valência de pelo menos 2.
[041] O termo inexistente significa que nenhum grupo ou porção está presente na posição indicada (embora um hidrogênio possa estar presente onde o grupo adjacente é um radical).
[042] Porção se refere ao radical de uma molécula que está ligado a outra porção.
[043] O símbolo ΓυΧΓυ , quer utilizado como uma ligação ou exibido perpendicular a uma ligação indica o ponto em que a porção exibida é anexada ao restante da molécula.
[044] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão incluídas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e devem estar dentro do escopo da presente invenção.
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15/323 [045] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ter átomos de carbono assimétricos ou ligações duplas na sua estrutura. Os compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, portanto, existir como estereoisômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros, diastereômeros e isômeros geométricos. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e suas misturas devem estar dentro do escopo da invenção. A configuração absoluta de determinados átomos de carbono dentro dos compostos, se conhecida, é indicada pelos descritores absolutos apropriados R ou S.
[046] As formas tautoméricas dos compostos de
Fórmula (I) devem compreender os compostos de Fórmula (I) em
que por exemplo um grupo enol é convertido em um grupo ceto
(tautomerismo ceto-enol).
[047] Os compostos de Fórmula (I), como preparados nos processos descritos abaixo, podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo o procedimento de resolução conhecido na técnica. Os compostos racêmicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas salinas diasteroméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diasteroméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são libertados das mesmas por álcalis. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas
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16/323 puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferencialmente, se for desejado um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
[048] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como por exemplo trítio (3H) , iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam elas radioativas ou não, estão incluídas no escopo da presente invenção.
[049] Terapêutico, como aqui usado, inclui prevenção, tratamento e/ou profilaxia para humanos, bem como outros animais.
[050] Dose ou quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz se refere a um nível de dosagem suficiente para induzir um resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser o atenuar dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração de um sistema biológico que seja desejada. A dosagem precisa irá variar de acordo com uma variedade de fatores, incluindo, mas não limitados a, a idade e o tamanho do sujeito, a doença e o tratamento efetuado.
[051] Um hospedeiro ou paciente ou sujeito é um mamífero vivo, humano ou animal, para quem a terapia é desejada. 0 hospedeiro, paciente ou sujeito geralmente se refere ao destinatário da terapia a ser praticada de acordo com o método da invenção. Deve-se notar que a invenção aqui
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17/323 descrita pode ser usada para aplicações veterinárias, bem como para seres humanos, e que o termo hospedeiro não deve ser interpretado de maneira limitativa. No caso de aplicações veterinárias, os intervalos de dosagem podem ser determinados como descrito abaixo, levando em consideração o peso corporal do animal.
[052] Como aqui usado, o termo farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência reguladora de um governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos. O termo transportador se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veiculo com o qual a terapêutica é administrada e inclui, mas não está limitado a líquidos estéreis, como água e óleos.
[053] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos entrando em contato com a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio ou um sal semelhante. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos entrando em contato com a forma neutra de tais compostos com uma
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18/323 quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogencarbônico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, diidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenossulfúrico, hidroiódico ou fosforoso e similares, bem como sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos, como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glicurônico ou galactunôrico e similares (ver, por exemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, Journal de Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)) . Determinados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.
[054] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas entrando em contato com o sal com uma base ou ácido e isolando o composto principal da maneira convencional. A forma principal do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares.
[055] Além das formas de sal, a presente invenção proporciona compostos que estão na forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que sofrem facilmente alterações químicas sob
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19/323 condições fisiológicas para proporcionar os compostos da presente invenção. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado. Os pró-fármacos geralmente são úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o medicamento original. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral, enquanto o medicamento original não é. 0 pró-fármaco também pode ter uma solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao medicamento original. Uma grande variedade de derivados de pró-fármacos é conhecida na técnica, como aqueles que dependem da clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró-fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção que é administrado como um éster (o prófármaco), mas depois é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados peptidil de um composto da invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e pretendem ser abrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes os usos contemplados pela presente invenção e devem estar dentro do escopo da presente invenção.
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20/323 [056] Uma composição farmacêutica é uma formulação compreendendo os compostos divulgados em uma forma adequada para administração a um sujeito. Uma composição farmacêutica da invenção é preferencialmente formulada para ser compatível com a via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem, entre outros, administração oral e parental, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, inalatória, tópica, transdérmica, transmucosal e retal.
II. Moduladores de Receptores de Opioides [057] Os compostos da invenção têm uma estrutura como na Fórmula I acima.
[058] Um aspecto amplo da presente invenção se refere a compostos, incluindo, inter alia, compreender os mesmos e métodos para fabricar e usar os mesmos.
[059] Esta invenção se refere a compostos de Fórmula I, e composições farmacêuticas que os incluem, úteis como moduladores de receptores de opioides - agonistas ou antagonistas, e tendo bioatividade e características específicas que os tornam úteis como agentes terapêuticos para tratamento ou profilaxia de uma ampla variedade de condições fisiológicas e patológicas, incluindo uma variedade de indicações mediadas centralmente ou periféricas, por exemplo, cardioproteção, distúrbios cardíacos, analgesia, dor funcional, dor inflamatória, dor neuropática mediada perifericamente, dor não somática, artrite, doença mental, distúrbios cognitivos, depressão, doença de Parkinson, disfunção locomotora, distúrbios do trato urogenital, disfunção da bexiga, bexiga hiperativa, incontinência urinária, bexiga neurogênica, psoríase, prurido, êmese, acne,
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21/323 lesões cutâneas, dispepsia não ulcerogênica, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal funcional, diarréia, doença inflamatória intestinal, sindrome do intestino irritável, cistite intersticial, disfunções sexuais, dependência de drogas, dependência de álcool, overdose de drogas, ejaculação precoce, asma, tosse, edema pulmonar, distúrbios da função respiratória, depressão respiratória, distensão funcional e distúrbios da motilidade ou secreção, bem como imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer.
[060] Em um método particularmente preferido da invenção, o tratamento ou profilaxia da dor central e periférica, enxaqueca, depressão e doença de Parkinson, bexiga hiperativa ou incontinência urinária, diarréia, sindrome do intestino irritável e distúrbios gastrointestinais, é efetuado pela administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento ou profilaxia uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um seu éster ou sal farmaceuticamente aceitável.
[061] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (1) incluem sais derivados de uma base apropriada, como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), um metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio), amônio e NR'ri (em que R' é alquila C1-C4) . Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (1) tendo um grupo amino incluem sais de: ácidos carboxilicos orgânicos tais como ácidos acético, lático, tartárico, málico, lactobiônico, fumárico e succinico; ácidos sulfônicos orgânicos tais como ácidos metanossulfônico, etanosulfônico, isetiônico, benzenossulfônico e p-toluenossulfônico; e ácidos
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22/323 inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (1) tendo um grupo hidroxila consistem no ânion de tais compostos em combinação com um cátion adequado como Na+, NHU ou NR'4+ (em que R' é por exemplo um grupo alquila C1-4) [062] Os compostos de Fórmula (1) têm utilidade como compostos de combinação ou complexação de receptores exógenos e podem ser usados para ligação com um receptor de opioides. Além disso, os compostos podem ser usados como um conjugado em um par agonista/antagonista que é empregado para o teste transducional da função do neurotransmissor na obtenção de sistemas celulares ou de tecidos diferenciados, bem como para o ensaio de receptores, ligação diferencial e aplicações específicas para monitorização celular, histológica e corporal e objetivos de avaliação.
[063] Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados para intervenção terapêutica em uma composição farmacêutica contendo o composto e um transportador farmaceuticamente aceitável. A invenção contempla o uso de qualquer meio e/ou modalidade de administração das composições da invenção.
[064] Os compostos da Fórmula geral acima (1) exibem seletividade de ligação para o(s) receptor(es) . Dependendo da estrutura e estereoespecificidade dos compostos específicos da Fórmula (1), tais compostos podem exibir capacidade de ligação ao(s) receptor(es) selecionado(s) do grupo consistindo em receptores delta, receptores mu, receptores kappa, receptores de nocicepção e combinações de tais receptores.
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23/323 [065] Os compostos contemplados pela invenção incluem os da Fórmula (1) per se, bem como seus derivados fisiologicamente funcionais. Derivado fisiologicamente funcional inclui um sal, éter, éster farmaceuticamente aceitável ou sal de um éter ou éster do composto de Fórmula (1) ou qualquer outro composto que, após administração ao destinatário, é capaz de proporcionar (direta ou indiretamente) o referido composto de Fórmula (1) ou um seu metabolito ativo ou resíduo. Os éteres fenólicos de alquila Ci-Ce são uma subclasse de derivados fisiologicamente funcionais dos compostos de Fórmula (1).
[066] Os compostos da presente invenção podem ser facilmente sintetizados dentro dos conhecimentos da técnica e tendo em vista os exemplos de síntese ilustrativos a seguir estabelecidos.
[067] Os compostos da invenção, quando usados em aplicações farmacêuticas ou de diagnóstico, são preferencialmente preparados em uma mistura racêmica ou em uma forma de enantiômero essencialmente puro, com uma enantiopureza de pelo menos 90% de excesso enantiomérico (EE), preferencialmente pelo menos 95% de EE, mais preferencialmente pelo menos 98% de EE e mais preferencialmente pelo menos 99% de EE. Os valores excedentes enantioméricos proporcionam uma medida quantitativa do excesso da quantidade percentual de um isômero principal sobre a quantidade percentual de um isômero menor que está presente com ele, e pode ser facilmente determinado por métodos adequados bem conhecidos e estabelecidos na técnica, como por exemplo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC), cromatografia gasosa
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24/323 quiral (GC), ressonância magnética nuclear (RMN) usando reagentes de deslocamento quiral, etc.
[068] Os sujeitos a serem tratados pelos métodos da presente invenção são preferencialmente sujeitos humanos, mas também incluem mamíferos não humanos e outros animais (por exemplo, pássaro, cão, gato, vaca, cavalo).
[069] Dependendo da afeção específica a ser tratada, os sujeitos podem ser administrados compostos de Fórmula (1) em qualquer dosagem terapeuticamente eficaz e segura adeguada, como pode ser prontamente determinado dentro da técnica, e sem experimentação indevida, com extrapolação das dosagens em animais aqui apresentadas nos exemplos. Em testes in vitro para atividade agonista/antagonista, tais como testes de afinidade de ligação a receptores e testes de inibição de contração muscular estimulada eletricamente, os compostos da presente invenção exibem potência em uma gama de concentrações de nanomolar a micromolar, dependendo do composto específico utilizado.
[070] Em geral, embora a dosagem eficaz dos compostos da invenção para uso terapêutico possa ser amplamente variada na ampla prática da invenção, dependendo da aplicação, condição ou estado de doença específico envolvido, como prontamente determinável dentro da técnica, as doses terapêuticas adequadas dos compostos da invenção, para cada uma das composições pertinentes aqui descritas e para obtenção de benefício terapêutico no tratamento de cada uma das afeções aqui descritas, estarão na gama de 10 microgramas (pg) a 100 miligramas (mg) por quilograma de peso corporal do destinatário por dia, preferencialmente na gama de 50 pg a 75 mg por quilograma de peso corporal por dia e mais preferencialmente
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25/323 na gama de 100 gg a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é preferencialmente apresentada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. Estas subdoses podem ser administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 10 gg a 1000 mg, preferencialmente de 50 gg a 500 mg, mais preferencialmente de 50 gg a 250 mg e mais preferencialmente de 50 gg a 10 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Alternativamente, se a afeção do destinatário assim o exigir, as doses podem ser administradas como uma infusão continua.
[071] O modo de administração e formas de dosagem irá afetar as quantidades terapêuticas dos compostos que são desejáveis e eficazes para a aplicação de determinado tratamento.
[072] Por exemplo, as dosagens administradas por via oral são tipicamente pelo menos duas vezes, por exemplo, 2-10 vezes, os níveis de dosagem usados nos métodos de administração parental, para o mesmo ingrediente ativo. Na administração oral, os níveis de dosagem para os compostos de ligação ao receptor delta da invenção podem ser da ordem de 5200 mg/70 kg de peso corporal/dia. Nas formas de dosagem de comprimidos, os níveis de dosagem típicos do agente ativo são da ordem de 10 a 100 mg por comprimido.
[073] Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados per se, bem como na forma de ésteres, sais e éteres farmaceuticamente aceitáveis, bem como outros derivados fisiologicamente funcionais desses compostos.
[074] A presente invenção também contempla composições farmacêuticas, tanto para uso médico veterinário
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26/323 e para seres humanos, que compreendem como agente ativo um ou mais composto(s) da invenção.
[075] Em tais composições farmacêuticas, o agente ativo é preferencialmente utilizado em conjunto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente quaisquer outros ingredientes terapêuticos. O(s) transportador(es) preferencialmente são compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não são indevidamente prejudiciais para o seu destinatário. O agente ativo está preferencialmente em uma quantidade farmaceuticamente aceitável eficaz para alcançar o efeito farmacológico desej ado.
[076] As formulações incluem aquelas adequadas para administração parenteral e não parenteral, e modalidades de administração específicas incluem administração oral, retal, tópica, sublingual, mucosa, transdérmica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinhal, intratecal, intra-articular, intraarterial, subaracnoide, bronquial, linfática e intrauterina. As formulações adequadas para administração oral são preferidas.
[077] Quando o agente ativo é utilizado em uma formulação compreendendo uma solução líquida, a formulação pode vantajosamente ser administrada parentericamente. Quando o agente ativo é empregado em uma formulação de suspensão líquida ou como um pó em uma formulação de transportador biocompatível, a formulação pode ser vantajosamente administrada por via oral, retal ou bronquial.
[078] Quando o agente ativo é utilizado diretamente na forma de um sólido em pó, o agente ativo pode
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27/323 ser vantajosamente administrado por oralmente. Alternativamente, pode ser administrado bronquialmente, através de nebulização do pó em um gás transportador, para formar uma dispersão gasosa do pó que é inspirada pelo paciente a partir de um circuito respiratório compreendendo um dispositivo nebulizador adequado.
[079] Em algumas aplicações, pode ser vantajoso utilizar o agente ativo em uma forma vetorizada, tal como por encapsulação do agente ativo em um lipossomo ou outro meio encapsulante, ou por fixação do agente ativo, por exemplo, por ligação covalente, quelação ou coordenação associativa, em uma biomolécula adequada, tal como aquelas selecionadas de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas e polissacarídeos.
[080] As formulações compreendendo o agente ativo da presente invenção podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitárias e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Tais métodos incluem geralmente a etapa de associar o(s) composto(s) ativo(s) a um transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Tipicamente, as formulações são preparadas associando uniformemente e intimamente o(s) composto(s) ativo(s) a um transportador líquido, um transportador sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto em formas de dosagem da formulação desejada.
[081] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias, comprimidos ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo como um pó ou grânulos; ou uma suspensão em
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28/323 um licor aguoso ou em um líquido não aquoso, como um xarope, um elixir, uma emulsão ou um draught.
[082] Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada, com o composto ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos que opcionalmente são misturados com um aglutinante, desintegrante, lubrificante, composto inerte, agente ativo de superfície ou agente de escoamento. Os comprimidos moldados constituídos por uma mistura do composto ativo em pó com um transportador adequado podem ser feitos moldando em uma máquina adequada.
[083] Um xarope pode ser feito adicionando o composto ativo a uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo sacarose, à qual também pode ser adicionado qualquer ingrediente (s) acessório (s) . Este(s) ingrediente (s) acessório (s) pode(m) incluir aromas, conservantes adequados, agentes para retardar a cristalização do açúcar e agentes para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, como um álcool poli-hidróxi, por exemplo glicerol ou sorbitol.
[084] As formulações adequadas para administração parental compreendem convenientemente uma preparação aquosa estéril do composto ativo, que é preferencialmente isotônica com o sangue do destinatário (por exemplo, solução salina fisiológica). Tais formulações podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes e lipossomos ou outros sistemas de micropartícuias que são projetados para direcionar o composto para componentes do sangue ou um ou mais
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29/323 órgãos. As formulações podem ser apresentadas em forma de dose unitária ou multidose.
[085] As formulações de pulverização nasal compreendem soluções aquosas purificadas dos compostos ativos com agentes conservantes e agentes isotônicos. Tais formulações são preferencialmente ajustadas a um pH e estado isotônico compatível com as membranas mucosas nasais.
[086] As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com um transportador adequado, tal como manteiga de cacau, gorduras hidrogenadas ou ácidos carboxílicos graxos hidrogenados.
[087] As formulações oftálmicas são preparadas por um método semelhante ao spray nasal, exceto que o pH e os fatores isotônicos são preferencialmente ajustados para coincidir com os do olho.
[088] As formulações tópicas compreendem o composto ativo dissolvido ou suspenso em um ou mais meios, como óleo mineral, petróleo, álcoois poli-hidróxi ou outras bases usadas para formulações farmacêuticas tópicas.
[089] As formulações transdérmicas podem ser preparadas incorporando o agente ativo em um transportador tixotrópico ou gelatinoso, tal como um meio celulósico, por exemplo, metilcelulose ou hidroxietilcelulose, com a formulação resultante sendo então acondicionada em um dispositivo transdérmico adaptado para ser fixado em contato dérmico com a pele de um usuário.
[090] Além dos ingredientes acima mencionados, as formulações desta invenção podem incluir ainda um ou mais ingredientes acessórios selecionados entre diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, desintegrantes, agentes
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30/323 ativos de superfície, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e similares.
[091] O estado da doença ou afeção fisiológica envolvida em tal intervenção terapêutica pode ser de qualquer tipo ou gênero observado acima, por exemplo, distúrbios mediados centralmente; dor, depressão, vício de drogas e dependência de drogas, dependência de álcool; e dor neuropática mediada perifericamente, tosse, edema pulmonar, distúrbios gastrointestinais, artrite, psoríase, asma, doença inflamatória intestinal, distúrbios da função respiratória, doença funcional do intestino, síndrome do intestino irritável, diarréia, distensão funcional, dor (por exemplo, dor funcional, dor no trauma, etc.), dispepsia não ulcerogênica, distúrbios do trato urogenital, ejaculação precoce, bexiga hiperativa, incontinência urinária, rejeição de transplante de órgãos, rejeição de enxerto de pele, doenças cardíacas, cardioproteção, êmese, acne e lesões de pele.
[092] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes esquemas de preparação não limitativos e outros exemplos.
III. Preparação dos Moduladores de Receptores de Opioides [093] Os esquemas exemplificativos a seguir ilustram métodos de preparação dos compostos da invenção. Estes métodos não se limitam à produção dos compostos listados, mas também podem ser usados para preparar outros substratos. Os compostos da invenção também podem ser produzidos por métodos não explicitamente ilustrados nos esquemas. Os compostos podem ser preparados usando materiais de partida prontamente disponíveis ou intermediários conhecidos.
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ESQUEMA 1 [094] Os compostos em que A da Fórmula I é uma porção alquila ou heteroalquila são sintetizados como ilustrado no Esquema 1. A síntese dos compostos 1-6 é exemplificada.
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[095] em que para o Esquema I acima, X é selecionado entre: Cl, Br, I, p-toluenossulfonila (Tos), metanossulfonila (Ms) e trifluorometanossulfonila (Tf) .
[096] No Esquema I, um éster cíclico substituído
1-1 é desprotonado na presença de uma base forte, tal como LDA, LHMDS ou similar, seguido por alquilação para produzir 12a. A redução de l-2a seguida de alquilação dá o éter 1-4. A desproteção do grupo Boc de 1-4 é realizada na presença de um ácido, tal como TEA, HC1 ou semelhante. A aminação redutiva de 1-5 com uma cetona adequada ou aldeído l-5a ou alquilação de 1-5 com l-5b em condições básicas dá 1-6. Os compostos com
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32/323 diferentes porções de R1 são exemplificados pela síntese de intermediários como l-2b, l-2c ou l-2d. A reação de 1-1 com uma cetona adequada ou aldeído 1-7 fornece o intermediário 12b. A ativação do grupo hidroxilo de l-2b usando MsCl seguida pela eliminação na presença de bases, tal como DBU ou similar, produz os intermediários insaturados l-2c. A hidrogenação de l-2c fornece o intermediário l-2d.
ESQUEMA 2 [097]
Os compostos em que A da
Fórmula I é um grupo alquila cíclico ou heteroalquila cíclico são sintetizados como ilustrado no Esquema 2.
A síntese dos compostos 2-6 é usada como um exemplo.
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Figure BR112019018774A2_D0002
L: ligantes alquila ou heteroalquila; Pr: grupos protetores [098] A oxidação de 1-3 a 2-1 é realizada por oxidação de Swern ou outros oxidantes, tais como Periodinano de Dess-Martin ou similares. A reação de Grignard do aldeido
2-1 com um reagente de Grignard insaturado ou saturado, seguida de alquilação com um reagente de alquilação insaturado ou saturado sob condição básica fornece 2-3. A fechamento de anel por metátese (RCM) de 2-3 com um catalisador, tal como complexos de Grubbs rutênio-carbeno ou similares, produz um
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34/323 heterociclico contendo oxigênio insaturado 2-4 ou um heterociclico contendo oxigênio saturado 2-4 após hidrogenação. Alternativamente, a síntese de 2-4 é alcançada por uma reação de Grignard de 2-1 com 2-la ou 2-lb, seguida por desproteção do intermediário 2-7 ou hidroboração da ligação dupla do intermediário 2-9 para dar o diol correspondente 2-
8. 0 diol 2-8 é convertido em 2-4 por ciclização intramolecular sob condição de reação de Mitsunobu ou deslocamento dos mesilatos, tosilatos correspondentes ou similares.
[099] Finalmente, a síntese de 2-6 a partir de 2-4 é alcançada usando a mesma metodologia que a conversão de 1-4 em 1-6 no Esquema 1.
ESQUEMA 3 [100] Os compostos onde A da Fórmula I é uma porção heteroarila são sintetizados como ilustrado no Esquema 3 e exemplificados pela síntese de 3-8.
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Figure BR112019018774A2_D0003
[101] O intermediário ciano 3-3 e o intermediário éster 3-5 são preparados a partir de 3-2 substituído por cinidação e 3-4 por alquilação, conforme
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36/323 descrito no Esquema 1. 0 grupo ciano de 3-3 e o grupo éster de
3-5 são convertidos em anéis heterocíclicos, tais como imidazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol 3-6 (3-6a, 3-6b, 3-6c e 3-6d), etc. através dos intermediários correspondentes, como amida, tioamida, hidrazida, tio-hidrazida ou N-hidroxiimidamida usando os métodos comuns exemplificados no esquema 3. A conversão de 3-6 em 3-8 é alcançada usando a metodologia ilustrada no Esquema 1.
ESQUEMA 4 [102] Os compostos onde A da Fórmula I é uma porção heteroalquila são sintetizados como ilustrado no
Esquema 4 e exemplificados pela síntese de 4-6.
Figure BR112019018774A2_D0004
Figure BR112019018774A2_D0005
Figure BR112019018774A2_D0006
[103] Uma amida cíclica substituída adequada 43 é preparada a partir do éster correspondente 4-1 por hidrólise usando bases, tais como NaOH, LiOH, KOH ou similares, seguida por acoplamento com uma amina na presença de reagentes de acoplamento, como EDCI/HOBt, DCC, HATU ou similares. A redução de 4-3 usando BH3 ou L1AIH4, seguida pela desproteção
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37/323 do grupo Boc de 4-4 e alquilação de 4-5 como descrito no Esquema 1, produz o composto 4-6.
ESQUEMA 5 [104] Como ilustrado no Esquema 5, são sintetizados compostos onde Y e Q de Fórmula I são certas porções.
Figure BR112019018774A2_D0007
8as®
Rs~Br
5-S
DMF
R3~CHO' r3~ch3x redução do grupo
CN ao aldeído 5-1, seguida pela reação de Wittig com um sal de fosfônio quaternário como produz o composto 5-2. A hidrogenação da ligação dupla de 5-2 seguida de desproteção ou desproteção de 5-2 seguida de alquilação fornece um composto insaturado ou saturado
5-8.
O sal de fosfônio quaternário 5-la é preparado a partir de um brometo adequado 5-9. A conversão de um brometo adequado
5-9 no aldeído correspondente 5-10, seguido de redução do aldeído com um agente redutor adequado, tal como NaBH4 ou similar, fornece o álcool 5-11. A halogenação do álcool 5-11,
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38/323 seguida do tratamento com PPhs, fornece um sal de fosfônio quaternário 5-la.
ESQUEMA 6 [106] Como ilustrado no Esquema 6, são sintetizados compostos em que Y e Q de Fórmula I são outras porções que não no Esquema 5.
Figure BR112019018774A2_D0008
[107] O álcool 2-2 é oxidado com oxidantes como Periodinano de Dess-Martin, PCC ou similares para formar cetona
6-1. A desproteção do grupo Boc de 6-1, seguida de alquilação gera 6-3.
ESQUEMA 7 [108] Como ilustrado no Esquema 7, são sintetizados compostos onde Z e T de Fórmula I são porções particulares.
Figure BR112019018774A2_D0009
Figure BR112019018774A2_D0010
= 8r, CN, NOí, COOH, COOEt, éster borônico de pínacot alquimia Rs = alquinlla. arila, heteroarila
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39/323 [109] Ο 7-1 inicial é um grupo de intermediários que são preparados de acordo com os esquemas 1 a 6. O grupo arila de 7-1 é um grupo arila substituído ou não substituído, tal como benzeno, tiazolila, tiofenila, furanila, imidazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila. O R4 é um grupo funcional como Br, I, CN, COOH, COOEt, ácido bórico. A conversão de R4 em Re é conseguida através do acoplamento de Suzuki de ácido bórico com Br ou I, ou a ciclização da hidrazida do éster com ácido ou a ciclização da N-hidroxi-imidamida com um cloreto de acila.
ESQUEMA 8 [110] O esquema 8 ilustra uma das abordagens para a síntese de estereoisômeros. Além disso, a síntese dos dois isômeros enantiomericamente puros também é alcançada pela separação quiral através de HPLC quiral, resolução quiral ou métodos de cromatografia em coluna.
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Figure BR112019018774A2_D0011
Figure BR112019018774A2_D0012
Figure BR112019018774A2_D0013
Μ Μ A?'
Figure BR112019018774A2_D0014
Μ MO Mt XS WSh ; : y
L £ grupe ,®ba«donahie:: Cl, Br, I Tas, Ms [111] No esquema 8, o éster 8-2, preparado de acordo com o esquema 1, é hidrolisado no ácido 8-3 usando bases inorgânicas, tais como LiOH, NaOH, KOH ou similares. O ácido 8-3 é ativado para o cloreto de ácido correspondente ou anidrido misto, seguido pela reação com sal auxiliar quiral litiado, proporcionando uma mistura de diastereômeros 8-4 e 85. A separação da mistura diastereomérica proporciona os enantiómeros únicos 8-4 e 8-5.
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41/323 [112] Os intermediários enantiomericamente puros, tais como 8-4 e 8-5, são transformados adicionalmente em uma variedade dos intermediários principais, tais como 8-8 e 8-10, na forma enantiomericamente pura, usando as metodologias ilustradas nos esquemas 1-7. Alguns exemplos são ilustrados nos Esquemas 9 e 10 abaixo.
ESQUEMA 9 [113] O Esquema 9 mostra um exemplo para a síntese de compostos enantiomericamente puros 9-8 a partir de 8-4 .
Figure BR112019018774A2_D0015
Figure BR112019018774A2_D0016
Figure BR112019018774A2_D0017
Figure BR112019018774A2_D0018
Figure BR112019018774A2_D0019
9-6 [114] O intermediário enantiomericamente puro 84 descrito no Esquema 8 é reduzido usando NaBH4 a um álcool quiral 9-1. A transformação do álcool 9-1 em 9-8 é realizada de acordo com as metodologias descritas nos esquemas 1 a 5.
ESQUEMA 10
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42/323 [115] 0 esquema 10 mostra um exemplo para a síntese de compostos enantiomericamente puros 10-8 a partir de 8-5.
Figure BR112019018774A2_D0020
[116] 0 composto enantiomericamente puro 10-8 é sintetizado a partir de 8-5, de acordo com as metodologias descritas no esquema 9.
ESQUEMA 11 [117] 0 esquema 11 mostra um exemplo para a síntese dos intermediários enantioméricos 10-3 e 9-1 a partir de 8-3 por resolução quiral.
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Figure BR112019018774A2_D0021
Figure BR112019018774A2_D0022
Figure BR112019018774A2_D0023
iV6
Figure BR112019018774A2_D0024
Figure BR112019018774A2_D0025
[118] 0 intermediário enantiomérico 10-3 e 9-1 foi sintetizado a partir de 8-3 de acordo com as metodologias descritas nos esquemas 9 e 10.
FORMULAÇÃO DOS COMPOSTOS (COMPOSIÇÕES) [119] Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um transportador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulamento.
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44/323 [120] Nos pós, o transportador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo é misturado com o transportador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
[121] Os pós e comprimidos contêm preferencialmente de 5% ou 10% a 70% do composto ativo. Os transportadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo preparação se destina a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como um transportador, proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem outros transportadores, é envolvido por um transportador, que está assim associado a ele. Da mesma forma, hóstias e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
[122] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicéridos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso de maneira homogênea, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e assim solidificar.
[123] As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propilenoglicol. Para injeção parental, as preparações
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45/323 liquidas podem ser formuladas em solução em uma solução aquosa de polietilenoglicol.
[124] As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, sabores, estabilizadores e agentes espessantes adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[125] Também estão incluídas preparações em forma sólida, que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, aromas, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e similares.
[126] A preparação farmacêutica está preferencialmente na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação acondicionada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, como comprimidos, cápsulas e pós acondicionados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia ou pastilha própria, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma delas na forma de embalagem.
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46/323 [127] A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada para proporcionar uma dosagem farmaceuticamente aceitável do componente ativo.
EXEMPLOS [128] Os exemplos a seguir são ilustrativos, mas não limitativos, dos métodos e composições aqui descritos. Outras modificações e adaptações adequadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados na terapia e que são óbvias para os especialistas na técnica estão dentro do espírito e do escopo dos compostos e métodos aqui descritos.
[129] Nos exemplos abaixo, salvo indicação em contrário, as temperaturas são indicadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura da sala ou ambiente ta ou TA (tipicamente uma gama de cerca de 18 a 25 °C); a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (tipicamente, 4,5-30 mm de Hg) com uma temperatura de banho de até 60 °C; o curso das reações foi tipicamente seguido por cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação são proporcionados apenas para exemplo; os pontos de fusão não são corrigidos; os produtos exibiram dados satisfatórios de 1H-RMN e/ou microanalíticos; os rendimentos são proporcionados apenas para exemplo; e também são usadas as seguintes abreviaturas convencionais: pf (ponto de fusão), L (litro), mL (mililitros), mmol (milimoles), g (gramas), mg (miligramas), min (minutos) e h (horas).
EXEMPLO 1
1.Síntese de N- (4- ((3- (etoximetil) -3fenetílpírrolídín-1-íl)metíl)feníl)acetamída
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Figure BR112019018774A2_D0026
1.1 Preparação de 3-metil 3-fenetilpirrolidina-1,3dicarboxilato de 1-terc-butíla [130] A uma solução de LHMDS (193,4 mL, 193,4 mmol, 1 M em solução de THF) em THF anidro (350 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionado gota a gota uma solução de (2-iodoetil)benzeno (44,87 g, 193,4 mmol) e 3-metil pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (22,2 g, 96,7 mmol) em THF anidro (350 mL) durante 1,5 h. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h, seguido de agitação a -40 °C durante 3 h antes de ser aquecida à TA e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a reação foi extinta com NH4CI aquoso e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (Hexano:EtOAc = 40:1) para dar 19,06 g de 3-metil 3fenetilpirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 356 [M+Na]+.
1.1 Preparação de 3-(hidroximetll)-3fenetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [131] A uma solução de 3-metil 3fenetilpirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (19,06 g, 57,2 mmol) em THF anidro (190 mL) sob atmosfera de N2 a 10 °C foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (3,26 g, 85,8
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48/323 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a -10 °C durante 2 h antes que a reação fosse extinta lentamente pela adição de água (3,2 mL), NaOH a 15% (3,2 mL) e água (9,6 mL). Depois de agitada durante 30 min, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de silica gel (Hexano: EtOAc = 10:1) para dar 18 g de 3-(hidroximetil)3-fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 328 [M+Na]+.
1.1 Preparação de 3-(etoximetíl)-3fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila [132] A uma solução de 3-(hidroximetil)-3fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (6 g, 19,7 mmol) em DMF (60 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (1,6 g, 39,4 mmol, 60% em óleo mineral) em porções e seguido pela adição de bromoetano (6,4 g, 59,1 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até à TA e agitada durante a noite. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de silica gel (Hexano:EtOAc = 50:1) para dar 6 g de 3-(etoximetíl)-3-fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-
butiia como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 334 [M+H]+.
1.2 Preparação de 3- (etoximetíl)-3-
fenetilpirrolidina
[133] A uma solução de 3-(etoximetíl)-3-
fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (6 g, 18 mmol) em DOM (30 mL) a 0 °C foi adicionado TEA (6 mL) gota a gota. A mistura reacional foi aquecida à TA e agitada durante 5 h
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49/323 antes de ter sido extinta com água. Após o pH da mistura ser ajustado para 8 com uma solução aquosa de Na2C0s, a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer 4,2 g do produto em bruto 3-(etoximetil)-3-fenetilpirrolidina como um óleo que foi usado diretamente durante a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 234 [M+H]+.
1.3 Preparação de HC1 de N-(4-((3-(etoximetil)-3fenetílpírrolldín-1-il)metil)feníl)acetamída [134] A uma mistura de 3-(etoximetil)-3f enetilpirrolidina (100 mg, 0,42 mmol) e N-(4formilfenil)acetamída (81,5 mg, 0,50 mmol) em DCM (10 mL) à TA foi adicionado TEA (80,8 mg, 0,8 mmol). Depois da mistura reacional ser agitada durante 5 min, NaBH(OAc)3 (356,2 mg, 1,68 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi tratada com NaHCCb aquoso e extraída com DCM/MeOH (10:1). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. Após purificação por cromatografia em coluna de silica gel, 42 mg de N-(4-( (3-(etoximetil)-3-fenetilpirrolidin-lil) metil)fenil)acetamída foram obtidos. O produto foi dissolvido em uma solução de Et2O/HCl (1 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min antes de ser concentrada e lavada com Et2O duas vezes para dar 40 mg de N-(4-((3-(etoximetil)-3fenetilpirrolidin-l-il)metil)fenil)acetamída sal de HC1 como um sólido amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 381 [M+H]+.
Síntese de N- (4- ((3- (etoximetil) -3fenetílazetídín-l-íl)metil)fenil)acetamída
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Figure BR112019018774A2_D0027
2.1 Preparação de 3-metil
3-(1 -hidroxi -2f eniletil)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila [135] A uma solução de 3-metil azetidina-1,3dicarboxilato de 1-terc-butila (1 g, 4,6 mmol) em THF seco (20 mL) a -78 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado LDA (9,3 mmol) durante 10 min. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 h antes de uma solução de 2-fenilacetaldeído (720 mg, 6 mmol) em THF (10 mL) ser adicionada durante 10 min. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 30 min e depois deixado aquecer até à TA durante 1 h. Após a conclusão da reação, a reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 800 mg de 3metil 3-(l-hidroxi-2-feniletil)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 358 [M+Na]+.
2.1 Preparação de 3-metil 3-(l-(metilsulfoniloxi)-
2-feniletil)azetídína-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila [136] A uma solução de 3-metil 3-(l-hidroxi-2- feniletil)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (800 mg, 2,38 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (600 mg, 5,91 mmol) e MsCl (545 mg, 4,76 mmol). A reação foi agitada à TA durante 24 h. Após a conclusão da reação, a reação foi extinta
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51/323 com água (20 mL) e extraída com DCM (100 mL x 2) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 900 mg de 3-metil 3-(1-(metilsulfoniloxi)-2feniletil)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila, que foi usada diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 414 [M+H]+.
2.1 Preparação de 3-metíl 3-estirilazetidina-l,3dicarboxilato de (E) -1-terc-butila [137] A uma solução de 3-metil 3—(l— (metilsulfoniloxi)-2-feniletil)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (900 mg, 2,18 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado DBU (1 g, 6,62 mmol). A reação foi agitada a 60 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 550 mg de 3metil 3-estirilazetidina-l,3-dicarboxilato de (E)-1-tercbutila. LC-MS (ESI+): m/z 340 [M+Na]+.
2.1 Preparação de 3-metíl 3-fenetilazetidina-l,3dicarboxilato de 1-terc-butila [138] A uma mistura de 3-metil 3estirilazetidina-1,3-dicarboxilato de (E)-1-terc-butila (500 mg, 1,58 mmol) e Pd/C (100 mg, 10%) em metanol (30 mL) foi borbulhada com hidrogênio (1 atm) durante 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 500 mg de 3-metil 3fenetilazetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila, que foi usada diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 342 [M+Na]+.
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 54/328
52/323
2.1 Preparação de 3- (hidroximetil) -3fenetilazetidina-l-carboxilato de terc-butíla [139] 0 composto do titulo foi preparado a partir de 3-metil 3-fenetilazetidina-1,3-dicarboxilato de 1-tercbutila de acordo com o procedimento 1.2. LC-MS (ESI+): m/z 314 [M+Na]+.
2.1 Preparação de 3-(etoximetíl)-3- fenetilazetidina-1-carboxilato de terc-butila [140] O composto do título foi preparado a partir de 3-(hidroximetil)-3-fenetilazetidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.3. LC-MS (ESI+): m/z 342 [M+Na]+.
2.1 Preparação de 3-(etoximetíl)-3-fenetilazetidina [141] O composto do título foi preparado a partir de 3-(etoximetíl)-3-fenetilazetidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 220 [M+H]+.
2.1 Preparação de N- (4- ((3- (etoximetíl) -3fenetilazetidin-l-il)metil)fenil)acetamida [142] O composto do título foi preparado a partir de 3-(etoximetíl)-3-fenetilazetidina de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 367 [M+H]+.
3. Síntese de N-(4-((4-(etoximetíl)-4fenetilazepan-1-il)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0028
4-etil
5-oxoazepano-lr4Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 55/328
53/323 dicarboxilato de 1- (terc-butila) [143] A uma solução de 4-oxopiperidina-lcarboxilato de terc-butila (18,1 g, 90,87 mmol) em Et2O (150 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionada gota a gota de 2-diazoacetato de etila (10,38 g, 90,87 mmol) e BF3/Et2O (27,7 g, 90, 87 mmol) . A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 h. Após a conclusão da reação, a reação foi extinta com a solução aquosa saturada Na2CO3 e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com NaCl aquoso duas vezes, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 23,66 g de 4-etil 5-oxoazepano-l,4dicarboxilato de 1-(terc-butila). LC-MS (ESI+): m/z 308 [M+Na]+.
3.1 Preparação de 4-etil 5-hidroxiazepano-l,4dicarboxilato de 1- (terc-butila) [144] A uma solução de 4-etil 5-oxoazepano-l,4dicarboxilato de 1-(terc-butila) (21,5 g, 75,4 mmol) em MeOH/THF (60 mL/120 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionado NaBH4 (2,85 g, 75,4 mmol) em porções. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Após a conclusão da reação, a reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 15,49 g de
4-etil 5-hidroxiazepano-l,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila). LC-MS (ESI+): m/z 310 [M+Na]+.
3.1 Preparação de 4-etil 5((metilsulfonil)oxi)azepano-1,4-dicarboxilato de 1-(tercbutila)
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 56/328
54/323 [145] A uma solução de 4-etil 5-hidroxiazepano1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (6,23 g, 21,68 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (5,47 g, 54,2 mmol) e MsCl (3,73 g, 32,52 mmol) sob atmosfera de N2 a -15 °C. A mistura reacional foi agitada a -15 °C durante 0,5 h antes de ser aquecida à TA e agitada durante a noite. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 5,0 g de 4-etil 5-((metilsulfonil)oxi)azepano-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI + ) : m/z 388 [M+Na]+.
3.1 Preparação de 4-etil 2,3,6,7-tetrahidro-lHazepina-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butila) [146] Uma solução de 4-etil 5((metilsulfonil) oxi)azepano-1,4-dicarboxilato de 1-(tercbutila) (5,0 g, 13,7 mmol) e DBU (10 mL) em tolueno (50 mL) foi aquecida a 60 °C e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (70 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 3,31 g de 4-etil 2,3,6,7-tetrahidro-lA-azepina-l,4dicarboxilato de 1-(terc-butila) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 292 [M+Na]+.
3.1 Preparação de 4-etil azepano-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butila) [147] O composto do título foi preparado a partir de 4-etil 2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepina-l,4-dicarboxilato de
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1-(terc-butila) de acordo com o procedimento 2.4. LC-MS (ESI+) : m/z 294 [M+Na] + .
3.1 Preparação de 4-etil 4-fenetilazepano-l,4dicarboxilato de 1-(terc-butila) [148] 0 composto do título foi preparado a partir de 4-etil azepano-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila) de acordo com o procedimento 1.1. LC-MS (ESI+): m/z 398 [M+Na]+.
3.1 Preparação de 4-(hidroximetil)-4- fenetilazepano-l-carboxilato de terc-butila [149] 0 composto do título foi preparado a partir de 4-etil 4-fenetilazepano-1,4-dicarboxilato de 1-(tercbutila) de acordo com o procedimento 1.2. LC-MS (ESI+) : m/z 356 [M+Na]+.
3.1 Preparação de 4- (etoximetil)-4-fenetilazepano1-carboxilato de terc-butila [150] O composto do título foi preparado a partir de 4-(hidroximetil)-4-fenetilazepano-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.3. LC-MS (ESI+): m/z 362 [M+H]+.
3.1 Preparação de 4-(etoximetil)-4-fenetilazepano [151] O composto do título foi preparado a partir de 4-(etoximetil)-4-fenetilazepano-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 262 [M+H]+.
3.1 Preparação de N- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetilazepan-1-il)metil)fenil)acetamida [152] O composto do título foi preparado a partir de 4-(etoximetil)-4-fenetilazepano de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 409 [M+H]+.
Síntese de 4- (1- (3- (etoximetil) -3Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 58/328
56/323 fenetilpirrolidin-1-il)etil)-1-metil-IH-pirazol
Figure BR112019018774A2_D0029
solução de
3-(etoximetil)-3fenetilpirrolidina (155 mg, 0,66mmol) e l-metil-lH-pirazol-4carbaldeido (55 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (5 mL) à TA foi adicionado L1CIO4 (23 mg, 0,22 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 0,5 h antes de ser adicionado brometo de metilmagnésio (0,66mL, 0,66 mmol, 1 M em THF) gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 21,8 mg de 4-(1-(3-(etoximetil)-3-fenetilpirrolidin-1il)etil)-1-metil-lH-pirazol como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 342 [M+H]+.
5. Síntese de 3- (1- (3- (etoximetil) -3fenetilpirrolidin-1-il)etil)piridina
Figure BR112019018774A2_D0030
5. IPreparação de 3-(l-cloroetil)piridina
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 59/328
57/323 [154] composto do título foi preparado a partir de 1-(piridin-3-il)etanol de acordo com o procedimento 2.2. LC-MS (ESI+): m/z 142 [M+H]+.
5.1 Preparação de 3- (1- (3- (etoximetil) -3fenetilpirrolidin-1-íl)etíl)pírídína [155] A uma solução de 3-(etoximetil)-3fenetilpirrolidina (50 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (86 mg, 0,63 mmol) e 3(1-cloroetil)piridina (30 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com DCM/MeOH = 15:1 (20 mL x3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 15:1) para dar 25 mg de 3-(1-(3-(etoximetil)-3fenetilpirrolidin-l-il)etil)piridina como um óleo amarelo claro. LC-MS (ESI+): m/z 339 [M+H]+.
Síntese de N-(4-((4-fenetil-4-(tetrahidrofuran
2-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0031
6.1 Preparação de 4-formil-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 60/328
58/323 [156] A uma solução de 4-(hidroximetil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (3 g, 9,4 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (5,98 g,
14,1 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com solução aquosa de tiossulfato de sódio e carbonato de sódio e agitada à TA durante 0,5 h antes de ser extraída com DCM (30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc /hexano =1:6) para dar 2,4 g de 4-formil-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+) : m/z 318 [M+H]+.
6. Preparação de 4-(1-hídroxíalíl)-4fenetílpíperídína-l-carboxílato de terc-butila [157] A uma solução de 4-formil-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,63 mmol) em éter anidro (20 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C foi adicionado brometo de vinilmagnésio (0,7mL, 1 M em THE) . A solução foi agitada a 0 °C durante 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:10) para dar 140 mg de 4-(1-hidroxialil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 346 [M+H]+.
6.1 Preparação de 4- (1-hidroxialil) -4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 61/328
59/323 [158] A uma solução de 4-(1-hidroxialil)-4- fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,57 mmol) em DMF (6 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado NaH (34 mg, 0,85 mmol, 60% em óleo mineral) . A mistura foi agitada à TA durante 0,5 h antes de ser adicionado 3-bromoprop-
1-eno (102 mg, 0,85 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 2 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano = 1:15) para dar 180 mg de 4-(l-(aliloxi)but-3-en-l-il)-4-fenetilpiperidina-l- carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 386 [M+H] + .
6.1 Preparação de 4- (2,5-diidrofuran-2-il) -4fenetílpíperídína-l-carboxílato de terc-butila [159] A uma solução de 4-(1-(aliloxi)but-3-en-lil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato (150 mg, 0,45 mmol) em DCM (5 mL) à TA foi adicionado catalisador de Grubbs II (15 mg) sob atmosfera de N2. A solução foi agitada à TA durante 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi diretamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:20) para dar 120 mg de 4-(2,5-diidrofuran-2il)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 358 [M+H]+.
6.1 Preparação de 4-fenetil-4-(tetrahidrofuran-2il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila [160] O composto do título foi preparado a partir de 4-(2,5-diidrofuran-2-il)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 62/328
60/323 de terc-butila de acordo com o procedimento 2.4. LC-MS (ESI+): m/z 360 [M+H]+.
6.1 Preparação de 4-fenetll-4-(tetrahldrofuran-211) piper!dina [161] O composto do titulo foi preparado a partir de 4-fenetil-4-(tetrahidrofuran-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 260 [M+H] + .
Preparação de N-(4-((4-fenetil-4-(tetrahidrofuran-
2-il)piperidin-1-11)metil)fenll)acetamlda [162] composto do titulo foi preparado a partir de 4-fenetil-4-(tetrahidrofuran-2-il)piperidina de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 407 [M+H]+.
7. Síntese de N- (4- ((4- (oxetan-2-il) -4fenetllplperIdin-1-11)metil)fenll)acetamlda
Figure BR112019018774A2_D0032
7.1 Preparação de 4- (oxiran-2-il)-4- fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila [163] Aunamisturadeicdetodetrinetilsulfânio (130 ng, 0,63 nmol) e NaH (38 mg, 0,96 mmol, 60% em óleo mineral) em DMSO (5 mL) foi adicionado 4-formil-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,32 mmol). A mistura reacional fol agitada à TA durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (10
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61/323 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano=l:10) para dar 90 mg de 4-(oxiran-2-il)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+) : m/z 332 [M+H]+.
7. Preparação de terc-butíla 4-(oxetan-2-íl)-4fenetilpiperidína-1-carboxilato
Uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (123 mg, 0,56 mmol) e terc-butilato de potássio (62 mg, 0,56 mmol) em 2-metilpropan-2-ol (5 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de 4-(oxiran-2-il)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,28 mmol) em 2-metilpropan-2-ol (2 mL) . A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 48 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano=l:8) para dar 30 mg de 4-(oxetan-2-il)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 346 [M+H]+.
6.1 Preparação de 4- (oxetan-2-il)-4fenetilpiperidina [164] O composto do título foi preparado a partir de 4-(oxetan-2-il)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 246 [M+H]+.
6.2 Preparação de N- (4- ((4- (oxetan-2-il) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
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62/323 [165] 0 composto do titulo foi preparado a partir de 4-(oxetan-2-il)-4-fenetilpiperidina de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 393 [M+H]+.
8. Síntese de N- (4- ((3- (3,3-dimetiloxetan-2-il) -3fenetílpírrolídín-1-11)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0033
7. 1 Preparação de 3- (3-etoxi-l-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxcprcpil) -
3-fenetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de isobutirato de etila (383 mg, 3,3 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LHMDS (3,3 mL, 3,3 mmol, 1 M em solução de THF) gota a gota sob atmosfera a N2 a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min antes de ser adicionado 3-formil-3-fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,6 mmol) em THF (2 mL). Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com solução de NH4CI (8 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/EtOAc = 6:1) para dar 540 mg de 3—(3 — etoxi-l-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-3fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo. LC-MS (ESI+): m/z 420 [M+H]+.
7.2 Preparação de 3- (1,3-di-hidroxi-2,2- dimetilpropil)-3-fenetilpirrolidina-1-carboxilato de tercbutila
A uma solução de 3-(3-etoxi-l-hidroxi-2,2-dimetil
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63/323
3-oxopropil)-3-fenetilpirrolidina-l-carboxilato de tercbutila (540 mg, 1,29 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado LiAlH4 (64 mg, 1,67 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada à TA durante 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e solução aquosa de NaOH (0,5 mL, 1 eq) . A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/EtOAc = 3:1) para proporcionar 320 mg de 3-(1,3-di-hidroxi-2,2dimetilpropil)-3-fenetilpirrolidina-l-carboxilato de tercbutila como um óleo. LC-MS (ESI+): m/z 378 [M+H]+.
7.3 Preparação de 3-(l-hidroxi-2,2-dimetil-3((metílsulfoníl)oxí)propíl)-3-fenetílpírrolídína-lcarboxilato de terc-butila composto do título foi preparado a partir de 3(1,3-di-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-fenetilpirrolidina-lcarboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 2.2. LC-MS (ESI+): m/z 456 [M+H]+.
7.4 Preparação de 3- (3,3-dimetiloxetan-2-il)-3fenetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 3-(l-hidroxi-2,2-dimetil-3((metílsulfoníl)oxi)propil)-3-fenetilpirrolidina-lcarboxilato (300 mg, 0,66 mmol) in t-BuOH (10 mL) foi adicionado t-BuOK (222 mg, 1,98 mmol) . A mistura foi agitada a 35 °C durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (8 mL) e extraída com EtOAc (8 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
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64/323 cromatografia em coluna de silica (hexano/EtOAc = 3:1) para dar 240 mg de 3-(3,3-dimetiloxetan-2-il)-3-fenetilpirrolidina1-carboxilato de terc-butila como um óleo. LC-MS (ESI+) : m/z
360 [M+H]+.
7.5 Preparação de 3- (33-dimetiloxetan-2-il) -3fenetílpírrolídína
O composto do título foi preparado a partir de 3(3,3-dimetiloxetan-2-il)-3-fenetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4. MS (ESI+) : m/z 260 [M+H] + .
7.6 Preparação de N- (4-((3-(3, ã-dimetiloxetan-Píl) -3-fenetílpírrolídín-l-11)metil)fenil)acetamida
O composto do título foi preparado a partir de 3(3,3-dimetiloxetan-2-il)-3-fenetilpirrolidina de acordo com o procedimento 1.5. MS (ESI+): m/z 407 [M+H]+.
5. Síntese de N- (4- ((4- (2-metóxietil) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0034
Figure BR112019018774A2_D0035
8.1 Preparação de 4- (2-metóxivinil) -4-fenetilpiperidina-lcarboxilato de terc-butila
A uma solução de cloreto de (etoximetil) trifenilfosfônio (357 mg, 1,04 mmol) em THE (5 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C foi adicionado LHMDS (2 mL, 1 M em solução de THE). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min
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65/323 antes de ser adicionado 4-formil-4-fenetilpiperidina-lcarboxilato de terc-butila (300 mg, 0,95 mmol) em THF. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer até à TA e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com solução saturada de NH4CI (8 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de silica gel (EtOAc/hexano = 1:10) para dar 120 mg de 4-(2-metóxivinil)-4-fenetilpiperidina-1carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro. LC-MS (ESI+): m/z 346 [M+H]+.
8.2 Preparação de 4- (2-metóxietil)-4fenetílpíperídína-l-carboxílato de terc-butila
O composto do título foi preparado a partir de 4-(2metóxivinil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 2.4. LC-MS (ESI+): m/z 348 [M+H]+.
8.3 Preparação de 4-(2-metóxietil)-4fenetilpiperidl na
O composto do título foi preparado a partir de 4-(2metóxietil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 248 [M+H]+.
8.4 Preparação de N- (4- ((4- (2-metóxietil) -4fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)acetamida
O composto do título foi preparado a partir de 4-(2metóxietil)-4-fenetilpiperidina de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 395 [M+H]+.
10. Síntese de N-(4-((4-((difluorometoxi)metil)-4fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)acetamida
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Figure BR112019018774A2_D0036
9.1 Preparação de 4-( (difluorometoxi)metil) -4-fenetilpiperidina1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 4-(hidroximetil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,30 g, 0,94 mmol) em CH3CN (10 mL) à TA foi adicionado Cul (36 mg, 0,19 mmol). A mistura foi aquecida a 45 °C antes de ser adicionado ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,34 g, 1,88 mmol) gota a gota durante 30 min. A mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 2 h. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com NaHCCb aquoso e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (Hexano:EtOAc=40:1) para dar 220 mg de 4-((difluorometoxi)metil)-4-fenetilpiperidinal-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 270 [M+H-Boc]+.
9.2 Preparação de 4-((difluorometoxi)metil)-4fenetilpiperidl na composto do título foi preparado a partir de 4((difluorometoxi)metil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 270 [M+H]+.
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9.3 Preparação de N-(4-( (4- ((difluorometoxi)metil)-4-fenetilpiperidin-l-11) metil)fenil)acetamida composto do titulo foi preparado a partir de 4((dífluorometoxí)metil)-4-fenetilpiperidina de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 417 [M+H]+.
11. Síntese de N- (4- ((4-fenetil-4- (piridin-2- il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0037
Figure BR112019018774A2_D0038
10.1 Preparação de 4-ciano-4- (piridin-2-il)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
A uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-ciano2,3,4,5-tetrahidropiridin-l-io (3,24 g, 15,43 mmol) e 2fluoropiridina (1,65 g, 16,97 mmol) em THF (20 mL) à TA foi adicionado LHMDS (18,5 mL, 18,5 mmol, 1 M em solução de THF). A mistura reacional foi agitada à TA durante 1,5 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 4 g de 4-ciano-4(piridin-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 288 [M+H]+.
10.2 Preparação de 4-formil-4-(piridin-2-
11)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
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A uma solução de 4-ciano-4-(piridin-2-il)piperidina1-carboxilato de terc-butila (2,07 g, 7,2 mmol) em DCM (20 mL) e tolueno (20 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado DIBAL-H (8 mL, 14,4 mmol, 1,5 M em tolueno) . A mistura reacional foi agitada à TA durante 1,5 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 660 mg de 4-formil-4-(piridin-2il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 291 [M+H]+.
10.3 Preparação de (E) -4-(piridin-2-11) -4estirilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de brometo de benziltrifenilfosfónio (839,2 mg, 1,94 mmol) em THE (20 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado NaH (129 mg, 3,22 mmol, 60% em óleo mineral) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min antes de uma solução de 4-formil-4-(piridin-2-il)piperidina-l-carboxilato de tercbutila (468 mg, 1,61 mmol) em THE ser adicionada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à TA e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 390 mg de (E)-4-(piridin-2-il)-4-estirilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 387 [M+Na]+.
10.4 Preparação de 4-fenetil-4- (piridin-2-
11) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
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69/323 composto do titulo foi preparado a partir de (E)4-(piridin-2-il)-4-estirilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 2.4. LC-MS (ESI+): m/z 367 [M+H]+.
10.5 Preparação de 2-(4-fenetilpiperidin-4íl)pírídína composto do título foi preparado a partir de 4fenetil-4-(piridin-2-il)piperidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 267 [M+H]+.
10.6 Preparação de N- (4-((4-f enetil-4-(piridin-2il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
A uma mistura de 2-(4-fenetilpiperidin-4-il)piridina (100 mg, 0,37 mmol) e N-(4-formilfenil)acetamida (123 mg, 0,75 mmol) em MeOH (5 mL) e água (1 mL) à TA foi adicionado Na2CO3 (80 mg, 0,75 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 15 min antes de ser adicionado NaH3BCN (24 mg, 0,37 mmol) . A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com DCM/MeOH (12:1, 30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na3SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 25,5 mg de N-(4-((4-fenetil-4-(piridin-2-il)piperidin-1il)metil)fenil)acetamida. O produto foi dissolvido em uma solução de mistura de MeOH (1 mL) e Et2O/HCl (2 mL) e a mistura foi agitada durante 20 min antes de concentrada e lavada com Et3O duas vezes para fornecer 10,3 mg de N-(4-( (4-fenetil-4(piridin-2-il)piperidin-l-il)metil)fenil)acetamida sal de HC1 como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 414 [M+H]+.
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12. Síntese de N- (4- ((4-fenetil-4- (tiofen-2-
11) piperidin-1-11)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0039
11.1 Preparação de 4-hidroxi-4-(tiofen-2-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
A uma solução de 2-bromotiofeno (5,61 g, 34,4 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionado nBuLi (15 mL, 37,6 mmol, 2,5 M em hexano) gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 60 min antes de ser permitida aquecer até à TA. Após a mistura reacional ser agitada à TA durante 30 min, esta foi novamente arrefecida até -78 °C e 1(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridin-l-io (6,23 g, 31,3 mmol) em THF foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (60 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 7,8 g de 4-hidroxi-4(tiofen-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 284 [M+H]+.
11.2 Preparação de 4- (tiofen-2-il)piperidina-4carbonitrila
Uma solução de 4-hidroxi-4-(tiofen-2-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (7,8 g, 27,5 mmol) e I2 (6,95 g,
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27,5 mmol) em DCM (50 mL) foi arrefecida para -25 °C e agitada durante 30 min. À mistura foi adicionado TMSCN (8,18 g, 82,7 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a -25 °C durante 15 min. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada para dar 6,4 g do produto em bruto, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 193 [M+H]+.
11.3 Preparação de 4-ciano-4-(tiofen-2-
11)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma mistura de 4-(tiofen-2-il)piperidina-4carbonitrila (6,4 g, 33,3 mmol) e Na2COs (7,07 g, 366,7 mmol) em THE (80 mL) e água (30 mL) à TA foi adicionado B0C2O (13,3 g, 66,7 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 0,66 g de 4-ciano-4-(tiofen-2-il)piperidina-l-carboxilato de tercbutila. LC-MS (ESI+): m/z 315 [M+H]+.
11.4 Preparação de N- (4- ((4-fenetil-4- (tiofen-211)piperidin-1-11)metil)fenil)acetamida composto do título foi preparado a partir de 4ciano-4-(tiofen-2-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 1.5. LCMS (ESI+): m/z 419 [M+H]+.
13. Síntese de N- (4- ((4- (lH-imidazol-2-il) -4- fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)acetamida
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Figure BR112019018774A2_D0040
Figure BR112019018774A2_D0041
12.1 Preparação de 4- (lH-imidazol-2-il) -4-fenetilpiperidina-lcarboxilato de terc-butíla
A uma solução de 4-formil-4-fenetilpiperidina-1carboxilato de terc-butila (188 mg, 0,59 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (0,6 mL, 4,90 mmol) e oxalaldeído (0,07 mL, 5,9 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com salmoura (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano = 5:1 a 2:1) para dar 163 mg de 4-(IH-imidazol2-il)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 356 [M+H]+.
12.2 Preparação de 4- (lH-imidazol-2-il) -4fenetílpíperídína composto do título foi preparado a partir de 4(lH-imidazol-2-il)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 12.2. LC-MS (ESI+): m/z 256 [M+H]+.
12.3 Preparação de N- (4-((4-(lH-imidazol-2-il) -4fenetílpíperídín-1-íl)-metil)fenil)acetamida composto do título foi preparado a partir de 4
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73/323 (lH-imidazol-2-il)-4-fenetilpiperidina de acordo com o procedimento 1.5.LC-MS (ESI+): m/z 403 [M+H]+.
14. Síntese de N-(4-((4-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4fenetilpiperidin-1-il) metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0042
Figure BR112019018774A2_D0043
13.1 Preparação de 4- (2-formilhidrazina-l-carbonil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4fenetilpiperidina-4-carboxilico (440 mg, 1,32 mmol), formohidrazida (79 mg, 1,32 mmol) e DIPEA (511 mg, 3,96 mmol) em DMF (3 mL) à TA foi adicionado HATU (552 mg, 1,45 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com DCM/MeOH (15:1) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por (EtOAc/hexano = 5:1 a 1:1) para fornecer 289, 7 mg de 4-(2-formilhidrazinal-carbonil )-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 376 [M+H]+.
13.2 Preparação de 2-(4-fenetilpiperidin-4-il)-
1,3,4-oxadiazol
Uma solução de 4-(2-formilhidrazina-l-carbonil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (141 mg, 0,376 mmol) e P2O5 (213 mg, 1,5 mmol) foi aquecida a 90 °C e agitada
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74/323 durante 22 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água gelada. Após o pH da mistura ser ajustado para pH = 8 com solução aquosa de Na2COs, a mistura foi extraída com DCM/MeOH (15:1) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 75 mg do produto em bruto, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 258 [M+H]+.
13.3 Preparação de N- (4-((4-(1,3, 4-oxadiazol -2-il) 4-fenetílpiperídín-l-íl)metil)fenil)acetamida composto do título foi preparado a partir de 2—(4— fenetilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 405 [M+H]+.
15. Síntese de N- (4-((4-fenetil-4-(1,3, 4-tiadi azol -
2-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0044
14.1 Preparação de 2- (4-fenetilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol
Uma solução de 4-(2-formilhidrazina-l-carbonil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (380 mg, 1,01 mmol) e P2S5 (562 mg, 2,5 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a refluxo e agitada durante 30 min. Após a conclusão da reação, o pH da mistura foi ajustado para 8 com solução aquosa de Na2CO3 e a mistura foi extraída com DCM/MeOH (15:1) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SÜ4 e
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75/323 concentrada sob pressão reduzida para fornecer 133 mg do produto em bruto, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 274 [M+H]+.
14.2 Preparação de N-(4-((4-fenetil-4-(l,3,4tiadiazol-2-il)piperidin-1-11)metil)feníl)acetamída composto do título foi preparado a partir de 2—(4— fenetilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 421 [M+H]+.
16. Síntese de N- (4-((4-(5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3- il)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)acetamída
Figure BR112019018774A2_D0045
15.1 Preparação de 4-(N ’-hidroxicarbamimidoil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de terc-butil-4-ciano-4fenetilpiperidina-l-carboxilato (1,1 g, 3,44 mmol) em EtOH (15 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,4 g, 34,4 mmol) e carbonato de sódio (1,8 g, 17,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano = 5:1 - 1:1) para dar 337 mg de 4- (N'~ hidroxicarbamimidoil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de
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76/323 terc-butila como um sólido branco. LC-MS (ESI+) : m/z 348 [M+H]+.
15.2 Preparação de 4- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-
11)-4-fenetilpiperi-dina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 4-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (196 mg, 0,6 mmol) em piridina (6,5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (110 mg, 1,4 mmol) . A reação foi agitada a 90 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano = 10:1 - 5:1) para dar 158 mg de 4- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-fenetilpiperidina-lcarboxilato de terc-butila como um óleo. LC-MS (ESI+): m/z 372 [M+H]+.
15.3 Preparação de 5-metil-3-(4-fenetilpiperidin-4-
11)-1,2,4-oxadiazol composto do título foi preparado a partir de 4—(5— meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-fenetilpiperi-dina-lcarboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4.LCMS (ESI+): m/z 272 [M+H]+.
15.4 Preparação de N-(4-((4-(5-metil-l ,2,4oxadiazol-3-11)-4-fenetilpiperidin-l-11)metil)fenil)acetamida composto do título foi preparado a partir de 5metil-3-(4-fenetilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 419 [M+H]+.
17. Síntese de N- (4- ((4- ((dimetilamino) metil) -4fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)acetamida
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Figure BR112019018774A2_D0046
Figure BR112019018774A2_D0047
16.1 Preparação de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4fenetilpiperidina-4-carboxílico
A uma solução de 4-etil 4-fenetilpiperidina-1,4dicarboxilato de 1-(terc-butila) (2,44 g, 6,75 mmol) em dioxano (30 mL) , metanol (15 mL) e água (15 mL) à TA foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (5,68 g, 135 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi arrefecida para a TA e extinta com solução de HC1 a 2 M até pH = 3 antes de ser extraída com DCM/MeOH (12:1) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 2,12 g de ácido l-(terc-butoxicarbonil)-4fenetilpiperidina-4-carboxílico. LC-MS (ESI-): m/z 332 [M-H]~
16.2 Preparação de 4-(dimetilcarbamoil)-4fenetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4fenetilpiperidina-4-carboxílico (271,7 mg, 0,81 mmol) e cloridrato de dimetilamina (99,7 mg, 1,22 mmol) em DMF (6 mL) à TA foi adicionado HOBt (313,3 mg, 1,63 mmol), EDC1 (220,2 mg, 1,63 mmol) e EtsN (250 mg, 2,5 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois de arrefecida até ta, a mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com DCM (20
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78/323 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 300 mg de 4-(dimetilcarbamoil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 361 [M+H]+.
16.3 Preparação de N,N-dimetil-4-fenetilpiperidina4-carboxamida composto do título foi preparado a partir de 4(dimetilcarbamoil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 261 [M+H]+.
16.4 Preparação de 4-((dimetilamino)metil)-4- fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de N,N-dimetil-4-fenetilpiperidina-4carboxamida (271 mg, 0,97 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado L1AIH4 (75 mg, 1,95 mmol). A reação foi agitada à TA durante a noite. Após a conclusão da reação, o pH da mistura foi ajustado para 14 com solução de NaOH a 2 M e Boc20 (312,6 mg, 1,56 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada durante a noite e depois extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 210 mg de 4((dimetilamino)metil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 347 [M+H]+.
16.5 Preparação de N- (4- ((4- ((dimetilamino) metil) 4-fenetilpiperidin-l-11)metil)fenil)acetamida composto do título foi preparado a partir de 4((dimetilamino)metil)-4-fenetilpiperidina-l-carboxilato de
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79/323 terc-butila de acordo com o procedimento 1.4 e 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 394 [M+H]+.
18. Síntese de 4-(2-(2,5-dimetiltiofen-3-il)etil)-
4- (etoximetil )-1-( (1 -metil-IH-pirazol -4-11) metil)piperidina
Figure BR112019018774A2_D0048
17.1 Preparação de 3-bromo-2,5-dimetiltiofeno
A uma solução de 4-bromo-2-metiltiofeno (2 g, 11,3 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionada diisopropilamida de litio (30 mL, 13,6 mmol, 1,2 eq.) em THF anidro. Depois de agitada a -78 °C durante 20 min, uma solução de iodometano (2,4 g, 16,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada à mistura de reação acima. Foi então permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura reacional foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (5 mL), extraída com hexano (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano) para dar 1 g de 3-bromo-2,5-dimetiltiofeno como um óleo incolor. GC-MS: 190/192 (M).
17.2 Preparação de 2r5-dimetiltiofeno-3-carbaldeldo
A uma solução de 3-bromo-2,5-dimetiltiofeno (1 g, 5,23 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionado n-butillítio (2,5 mL, 6,25 mmol, 2,5 M em hexano). Depois de 30 min, uma solução de DMF anidro (421 mg, 5,76 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado à mistura acima e agitada durante
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80/323 min. Depois de extinta com água (5 mL) , a solução aquosa foi extraída com hexano (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre Na2SO4. Após filtração e concentração, o óleo resultante foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. GC-MS: 14 0 (M+) .
17.3 Preparação de (2,5-dimetiltiofen-3-il)metanol
A uma solução agitada de 2,5-dimetiltiofeno-3carbaldeido (1 g, 7,14 mmol) em MeOH (5 mL) à TA foi adicionado NaBH4 (542 mg, 14,28mmol) em porções. Depois de 1 h, uma solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada para extinguir a reação e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:6) para dar 800 mg de (2,5-dimetiltiofen3-il)metanol como um óleo incolor. GC-MS: 142 (M+).
17.4 Preparação de 3- (bromometil)-2,5- dimetiltiofeno
A uma solução de (2,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (2 g, 14,3 mmol) em Et2O (30 mL) a 0 °C foi adicionada tribromofosfina (0, 679 mL) . Depois de agitada a 0 °C durante 20 min, água foi adicionada à mistura reacional e extraída com hexano (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar 2 g do produto em bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. GC-MS: 204/206 (M+).
17.5 Preparação de brometo de ((2,5-dimetiltiofen3-il)metil)trifenilfosfônio produto em bruto obtido acima 3-(bromometil)-2,5dimetiltiofeno (2 g, 9,8 mmol) e trifenilfosfina (2,5 g, 9,8
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81/323 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada à TA durante a noite. Ο sólido branco precipitado foi filtrado e lavado com tolueno (5 mL x 3) para dar 3,2 g de ((2,5-dimetiltiofen-3il)metil)trifenilfosfônio brometo como um sólido branco, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 387 [M-Br]+.
17.6 Preparação de 4- (2- (2,5-dimetiltiofen-3il) etil) -4- (etoximetil)-1-( (1 -metil-IH-pirazol -4- il)metil)piperidina composto do título foi preparado de acordo com o procedimento 11.3, 11.4, 11.5 e 11.6. LC-MS (ESI+) : m/z 376 [M+H]+.
19. Síntese de N- (4- ((4-benzoíla-4- (piridin-2- il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0049
Figure BR112019018774A2_D0050
composto do título foi preparado de acordo com o procedimento 6.2, 6.1, 1.4 e 1.5. LC-MS (ESI+) : m/z 414 [M+H] + .
20. Síntese de N- (4- ((4- (etoximetil)-4 fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
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Figure BR112019018774A2_D0051
19.1 Preparação de 4- (etoximetil)-1- (4-nitrobenzil)-4fenetílpíperídína composto do titulo foi preparado a partir de 4(etoximetil)-4-fenetilpiperidina e 4-nitrobenzaldeido de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 383 [M+H]+.
19.2 Preparação de 4- ((4- (etoximetil) -4- fenetílpíperídín-1-11)metil)anilina
A uma solução da solução saturada de cloreto de amônio (12 mL) em metanol (12 mL) a 60 °C foi adicionado pó de Fe (58,4 mg, 1,04 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min. Uma solução de 4-(etoximetil)-1-(4-nitrobenzil)-4 fenetilpiperidina (100 mg, 0,26 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado à solução acima e agitada durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com diclorometano (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. LC-MS (ESI+): m/z 353 [M+H]+.
19.3 Preparação de N- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A uma solução de 4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)anilina (58 mg, 0,16 mmol) e ácido
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2,2,2-trifluoroacético (18,8 mg, 0,16 mmol) em DMF (3 mL) à TA foi adicionado HOBt (44,4 mg, 0,33 mmol), EDC1 (63,2 mg, 0,33 mmol) e EtsN (50 mg, 0,49 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois de arrefecida até à TA, água foi adicionada e extraída com DCM/MeOH (15:1, 30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer
47,2 mg de N-(4-( (4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-lil)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida. O produto foi dissolvido em uma solução de MeOH (1 mL) e HCl/Et2O (2 mL) . Depois de agitada durante 2 min, a solução foi concentrada e lavada com Et2O duas vezes para fornecer 11,7 mg de 7V—(4—((4 — (etoximetil)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)-2,2,2trifluoroacetamida sal de HC1 como um sólido amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 449 [M+H]+.
21. Síntese de 4- ((4- (etoximetil) -4- fenetilpiperidin-1-11)metil)-N- (2,2,2-trifluoroetil)anilina
Figure BR112019018774A2_D0052
Figure BR112019018774A2_D0053
A uma solução de N-(4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (25,5 mg, 0,056 mmol) em THF (5 mL) sob uma atmosfera de N2 a 0 °C foi adicionado L1AIH4 (6,5 mg, 0,17 mmol) em porções. A reação foi agitada a 60 °C durante 1 h. A conclusão da reação foi monitorizada por TLC. A reação foi extinta com água
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84/323 lentamente e o pH ajustado para 9 com NaOH a 10% aq., extraída com DCM/MeOH (12:1, 20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer 12,4 mg de 4-((4(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)-N- (2,2,2 — trifluoroetil)anilina. O produto foi dissolvido em uma solução de MeOH (1 mL) e HCl/Et2O (2 mL) , e agitado durante 2 min. A suspensão resultante foi concentrada e lavada com Et2O duas vezes para dar 9,4 mg de 4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina sal de HC1 como um sólido amarelo. LC-MS (ESI+) : m/z 435 [M+H] + .
22. Síntese de 1- (4- ((4- (etoximetil) -4- fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)-3-metilureia
Figure BR112019018774A2_D0054
isoeianatometano g, 33,67 mmol) foi dissolvido em de reação equipado com uma cabeça (3,4 mg, 33, 67 mmol) foi adicionado °C durante 0,5 h. Fosforazidato foi adicionado lentamente gota completa, a mistura foi aquecida
h. O produto foi coletado como destilação, usado diretamente
21.1 Preparação de Ácido Acético (2,02 tolueno (15 mL) em um vaso de destilação. Trietilamina e a mistura foi aquecida a de difenila (12 g, 43,77 mmol) a gota. Depois da adição estar a 110 °C e agitada durante 2 uma solução em tolueno por durante a próxima etapa.
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21.2 Preparação de 1- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)-3-metilureia
A uma solução de 4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)anilina (52,3 mg, 0,14 mmol) em DCM (3 mL) à TA foi adicionado isocianatometano em tolueno (0,5 mL, 0,22 mmol) . Depois de agitada durante a noite, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer 15 mg de 1-(4-((4(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)-3metilureia. O produto foi dissolvido em uma solução de MeOH (1 mL) e HCl/Et2O (2 mL) e agitada durante 2 min. A suspensão resultante foi concentrada e lavada com Et2O duas vezes para dar 2,5 mg de 1-(4-( (4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-lil)metil)fenil)-3-metilureia sal de HC1 como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 410 [M+H]+.
23. Síntese de N- (4- ((3- (etoximetil) -3- fenetilpirrolidin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina
Figure BR112019018774A2_D0055
A uma solução de 1-(4-bromobenzil)-3-(etoximetil)3-fenetilpirrolidina (40 mg, 0,1 mmol) em tolueno (5 mL) sob uma atmosfera de N2 foi adicionada pirimidin-2-amina (15 mg, 0,15 mmol), BINAP (6 mg, 0,01 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) e t-BuOK (16 mg, 0,15mmol) . A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, água (10 mL) foi
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86/323 adicionada, extraída com etil acetato (10 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM: MeOH = 15:1) para dar 15 mg de N-(4-( (3-(etoximetil)-3-fenetilpirrolidin-lil)metil)fenil)pirimidin-2-amina como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 417 [M+H]+.
24. Síntese de 2- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetílpíperídín-1-11)metil)fenil)tiazol
Figure BR112019018774A2_D0056
Uma suspensão de 4-(etoximetil)-4-fenetil-l-(4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) benzil)piperidina (100 mg, 0,22 mmol), 2-bromotiazol (53,1 mg, 0,32 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (12,5 mg, 0,01 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de N2 à TA durante 30 min. Uma solução de carbonato de sódio (69,9 mg em 8 mL de H2O, 0,66 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, foi extinta com água e extraída com diclorometano (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel seguida de tratamento com HCl/Et2O (2 mL) para dar 11,3 mg de 2-(4-((4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-1il)metil)fenil)tiazol sal de HC1 como um sólido branco. LC-MS
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87/323 (ESI+): m/z 421 [M+H]+.
25.
Síntese de
2-(4-( (4 - (etoximetíl)-4fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol
Figure BR112019018774A2_D0057
24.1 Preparação de 4-( (4 - (etoximetíl) -4-fenetilpiperidin-l- il)metil)-N'-formilbenzo-hidrazida
A uma solução de ácido 4-((4-(etoximetíl)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)benzoico (690 mg, 1,81 mmol) e formo-hidrazida (108,5 mg, 1,81 mmol), DIPEA (701,3 mg, 5,42 mmol) em DMF (10 mL) à TA foi adicionado HATU (776,3 mg, 1,99 mmol) . Depois de agitada a 60 °C durante 4 h, a reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com DCM/MeOH (12:1, 20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 780 mg de 4-((4-(etoximetíl)-4-fenetilpiperidin-lil) metil)-N'-formilbenzo-hidrazida como um óleo. LC-MS (ESI+) : m/z 424 [M+H]+.
24.2 Preparação de 2- (4- ((4- (etoximetíl) -4fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol
Uma solução de 4-((4-(etoximetíl)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)-Ν'-formilbenzo-hidrazida (178,7 mg, 0,42 mmol) e P2O5 (239, 6 mg, 1,69 mmol em tolueno (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 22 h. Depois arrefecida até 50
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88/323 °C, a mistura reacional foi vertida em água gelada e neutralizada com NaHCO3 aq. até pH = 8, extraída com DCM/MeOH (12:1, 20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na3SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer 40 mg de 2-(4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol como um óleo. LC-MS (ESI+): m/z 406 [M+H]+.
26. Síntese de 1- (4- ((4- (etoximetil) -4- fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)etanona
Figure BR112019018774A2_D0058
25.1 Preparação de 4- (2-metil-l ,3-dioxolan-2-il) benzoato de metila A uma solução de 4-acetilbenzoato de metila (9 g, 50,56 mmol) e etilenoglicol em tolueno (180 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (961,8 mg, 5,5 mmol) em uma porção. Depois aquecida com uma armadilha Dean-Stark sob refluxo durante a noite, a reação foi depois deixada arrefecer até à TA e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na3SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM: hexano = 1:3) para dar 5 g de 4-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)benzoato de metila como um óleo incolor.
25.2 Preparação de
4- (2-metil-l, 3-dioxolan-2 il)benzaldeído
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A uma solução de diidro-bis-(2-metóxietoxi)aluminato de sódio (20 mL, 72 mmol, 70 % em solução de tolueno) em THF (10 mL) a 0 °C foi adicionado 1-metilpiperazina (9 g, 90 mmol), seguido pela adição de 4-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)benzoato de metila (4 g, 18 mmol) em THF (10 mL) gota a gota a 0 °C. Depois de agitada a 0 °C durante 1 h, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,61 g de 4-(2-metil-l,3dioxolan-2-il)benzaldeído como um óleo amarelo, que foi usado diretamente durante a próxima etapa.
25.3 Preparação de 4- (etoximetil) -1- (4- (2-metil-
1,3-dioxolan-2-il) benzil)-4-fenetilpiperidina composto do título foi preparado a partir de 4-(2metil-1,3-dioxolan-2-il)benzaldeído de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 424 [M+H]+.
25.4 Preparação de 1- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)fenil)etanona
A uma solução de 4-(etoximetil)-1-(4-(2-metil-l,3dioxolan-2-il) benzil)-4-fenetilpiperidina (50 mg, 0,118 mmol) em acetona (3 mL) foi adicionado HC1 a 5 N (1,2 mL, 5,9 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. Após a conclusão da reação, a acetona foi removida sob pressão reduzida. A solução aquosa residual foi extraída com MTBE (20 mL x 3). A camada de água separada foi ajustada a pH para 8 por adição de solução aquosa de Na2COs e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 40 mg de 1-(4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)etanona em bruto. Após purificação por cromatografia em coluna de silica gel, o
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90/323 produto foi dissolvido em uma solução de HCl/Et2O (2 mL) e agitada durante 5 min. A suspensão resultante foi concentrada e lavada com Et2O duas vezes para dar 30 mg de 1-(4-((4(etoximetíl)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)etanona sal de HC1 como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 380 [M+H]+.
27. Síntese de 1 - (4-(2H-1,2, 3-triazol-4-il)benzil)-
4- (etoximetíl)-4- fenetil- piperidina
Figure BR112019018774A2_D0059
Figure BR112019018774A2_D0060
NH
N
26.1 Preparação de 4-((trimetilsilil)etinil)benzaldeído Uma suspensão de 4-bromobenzaldeído (1 g, 5 mmol),
Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,2 mmol), Cul (95 mg, 0,5 mmol), trietilamina (2,02 g, 20 mmol) e etiniltrimetilsilano (0,79 g, 8 mmol) em THF (20 mL) sob uma atmosfera de N2 foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de silica gel para dar 1,2 g de 4((trimetilsilil)etinil)benzaldeído como um sólido marrom claro.
26.2 Preparação de 4-(etoximetíl)-4-fenetil-1-(4((trimetilsilil)etinil)benzil) piperidina composto do título foi preparado a partir de 4((trimetilsilil)etinil)benzaldeído de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 434 [M+H]+.
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91/323
26.3 Preparação de 4- (etoximetil) -1- (4- etinilbenzll)-4-fenetilpiperidina
A uma solução de 4-(etoximetil)-4-fenetil-l-(4( (trimetilsilil)etinil) benzil)piperidina (1 g, 2,3 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionada uma solução pré-dissolvida de KOH (136 mg, 2,4 mmol) em água (0,25 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 1 h. Após concentração, o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre anidro Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 820 mg de 4-(etoximetil)-1-(4etinilbenzil)-4-fenetilpiperidina como um óleo marrom. LC-MS (ESI+): m/z 362 [M+H]+.
26.4 Preparação de 1 -(4-(2H-1,2,3-triazol-4- il)benzil )-4-(etoximetil)-4-fenetil-piperidina
A uma solução de 4-(etoximetil)-1-(4-etinilbenzil)4-fenetilpiperidina (100 mg, 0,28 mmol) e azidotrimetilsilano (47,8 mg, 0,41 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) e MeOH (1 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado Cul (2,63 mg, 0,014 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Depois de arrefecida até à TA, a mistura reacional foi extinta pela adição de solução aquosa de amônia e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 35 mg de 1-(4-(2H-1,2,3-triazol4-il)benzil)-4-(etoximetil)-4-fenetil-piperidina como um sólido amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 405 [M+H]+.
28. Síntese de 1 -(4-(lH-tetrazol-5-il)benzí 1) -4(etoximetil)-4-fenetilpiperidina
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Figure BR112019018774A2_D0061
A uma solução de 4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)benzonitrila (50 mg, 0,138 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaNs (54 mg, 0,83 mmol) e NH4CI (45 mg, 0,83 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Depois de arrefecida até à TA, a mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, seguida de liofilização e formação de sal de HC1 em solução HCl/Et2O para dar 2,2 mg de 1-(4-(lH-tetrazol-5-il) benzil)-4(etoximetil)-4-fenetilpiperidina sal de HC1 como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 406 [M+H]+.
29. Síntese de 5- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetílpíperídín-1-íl)metil)fenil)-2r4-diidro-3H-lr2 r4triazol-3-ona
Figure BR112019018774A2_D0062
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28.1 Preparação de 4-( (4 - (etoximetil) -4-fenetilpiperidin-l-
11)metil)benzo-hidrazida
A uma solução de 4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)benzoato de metila (500 mg, 1,26 mmol) em etanol (20 mL) à TA foi adicionado hidrato de hidrazina (7 mL) . Depois de agitada a 80 °C durante 3 h a mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 800 mg de 4- ( (4 - (etoximetil)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)benzohidrazida como um sólido. LC-MS (ESI+): m/z 396 [M+H]+.
28.2 Preparação de 5- (4- ((4- (etoximetil)-4fenetilpiperidin-1-11)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol -2-amina
A uma solução de 4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)benzo-hidrazida (700 mg, 1,77 mmol) em dioxano (20 mL) à TA foi adicionado uma solução aquosa de Na2CO3 pré-preparada (148,7 mg, 1,77 mmol) em H2O (1 mL) . Depois de agitada durante 10 min, brometo de cianogênio (224 mg, 2,12 mmol) foi adicionado. Após a mistura reacional ser agitada à TA durante a noite, foi extinta pela adição de água (30 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 144 mg de 5-(4-( (4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 421 [M+H]+.
28.3 Preparação de 1 -(4-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-
3-11) benzil)-4-(etoximetil)-4- f enetilpiperidina
A uma solução de 5-(4-( (4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (110 mg, 0,26 mmol) em etanol (20 mL) à TA foi adicionado
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94/323 hidróxido de potássio (73,4 mg, 1,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida a refluxo durante a noite. Depois de arrefecida até à TA, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 65 mg de 1-(4-(5-etoxi-4H-l,2,4-triazol-3-il)benzí1)-4(etoximetil)-4-fenetilpiperidina como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 449 [M+H]+.
28.4 Preparação de 5- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetílpíperídín-1-íl)metil)fenil)-2r4-diidro-3H-l,2,4triazol-3-ona
Uma solução de 1-(4-(5-etoxi-4H-l,2,4-triazol-3il)benzil)-4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidina (50 mg, 0,11 mmol) em solução aquosa de HC1 a 10% (10 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Depois de arrefecida até à TA, a mistura foi ajustada para pH = 8 pela adição de solução aquosa saturada de Na2CO3 e extraída com diclorometano (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 20 mg de 5-(4-((4-(etoximetil)4-fenetilpíperidin-l-il)metil)fenil)-2,4-diidro-3H-l, 2,4triazol-3-ona como um sólido branco. LC-MS (ESI+) : m/z 421 [M+H]+.
[001] Síntese de 5- ((4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)-1,3-diidro-2H-benzo[d]imidazol2-ona
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Figure BR112019018774A2_D0063
1.1 Preparação de 5-bromo-l,3-diidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona
A uma solução de 4-bromobenzeno-l,2-diamina (3 g, 16 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionado CDI (3,1 g, 19,3 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 4 h. Após a mistura ser arrefecida até à TA, foi adicionada água (100 mL). O precipitado foi coletado por filtração e seco para dar 4 g de
5-bromo-l,3-diidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona como um sólido vermelho escuro. GC-MS: 212/214 (M).
1.2 Preparação de 5-vinil-l,3-diidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona
A uma solução de 5-bromo-l,3-diidro-2Hbenzo[d]imidazol-2-ona (500 mg, 2,35 mmol), 4,4,5,5tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioxaborolano (542 mg, 3,52 mmol) e Pd(PPh3)4 (136 mg, 0,12 mmol) em dioxano (10 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado Na2COs (1,1 g, 7,05 mmol) . A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Após a mistura ser arrefecida até à TA, foi adicionada água (20 mL) . O precipitado foi coletado por filtração e seco para dar 150 mg de 5-vinil-l,3diidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona como um sólido amarelo. GCMS: 160 (M).
1.3 Preparação de 2-oxo-2,3-diidro-lH- benzo[d]imidazol-5-carbaldeído
A uma solução de 5-vinil-l,3-diidro-2H
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96/323 benzo[d]imidazol-2-ona (150 mg, 0,94 mmol) em dioxano (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado OsCL (10 mg, 0,039 mmol) e NalCb (600 mg, 2,82 mmol) . Depois da reação ser agitada à TA durante 3 h, foi adicionada água (10 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3) e lavada com salmoura (10 mL) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 15:1 - 10:1) para dar 37 mg de 2-oxo-2,3diidro-lH-benzo[d]imidazol-5-carbaldeído como um sólido. LCMS (ESI-): m/z 161 [M-H]~.
1.4 Preparação de 5- ((4- (etoximetil) -4- fenetílpíperídín-1-11)metil)-1,3-diidro-2H-benzo[d]imidazol2-ona composto do título foi preparado a partir de 2oxo-2,3-diidro-lH-benzo[d]imidazol-5-carbaldeído de acordo com o procedimento 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 394 [M+H]+.
[002]Síntese de N-(4-((4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)ciclo-hexil)acetamída
Figure BR112019018774A2_D0064
2.1 Preparação de ácido 4- (terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxílico
A uma solução de ácido 4-aminociclohexanocarboxí lico (1,00 g, 6,99 mmol) em THE (20 mL) foi adicionado (Boc)20 (1, 68 g, 7,69 mmol) e 5 mL de solução aquosa saturada de NaHCOs. Depois de agitada à TA durante a noite, a
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97/323 mistura foi ajustada para pH = 3 com solução aquosa de HC1 a 10%. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar 2 g de ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxílico como um óleo, que foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS (ESI-): m/z 242 [M-H]~.
2.2 Preparação de 4-(tercbutoxícarbonílamíno)cíclo-hexanocarboxílato de metíla
A uma solução de ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxílico (1,70 g, 6,99 mmol) em MeOH (40 mL) à TA foi adicionado SOC12 (5 mL) . Depois de agitada à TA durante 2 h, a mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada ín vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (Hexano: EtOAc= 15: 1) para dar 1 g de 4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metíla como um óleo.
2.3 Preparação de 4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butila
A uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilato de metíla (0,90 g, 3,50 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado L1AIH4 (0,27 g, 7,00 mmol) em porções. Depois da reação ser agitada à TA durante 20 min, foram adicionados 0,3 mL de água e 0,9 mL de solução aquosa de NaOH a 15%. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 930 mg do produto em bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS (ESI+) : m/z 236 [M+Li]+.
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2.4 Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de (4(terc-but oxicarbonilamino)ciclo-hexil)metila
A uma solução do acima 4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butila em bruto (0,90 g, 3,93 mmol) em DCM (90 mL) a 0 °C foi adicionado DMAP (14,0 mg, 3%) e Et3N (0,79 g, 7,86 mmol). Após 10 min, uma solução em suspensão de TosCl (0,90 g, 4,72 mmol) em DCM foi adicionada. A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura reacional foi então extinta com salmoura e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na3SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (Hexano: EtOAc= 20:1) para dar 790 mg de 4-metilbenzenosulfonato de (4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclo-hexil)metila como um óleo. LC-MS (ESI+): m/z 384 [M+H]+.
2.5 Preparação de 4- ((4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)ciclo-hexilcarbamato de tercbutila
A uma solução de 4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidina (0,18 mg, 0,72 mmol) e 4-metilbenzenosulfonato de (4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclo-hexil)metila (0,25 g, 0,65 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado K3CO3 (0,18 g, 1,30 mmol) . A mistura foi agitada a 80 °C durante 20 h. Depois de arrefecida até TA, a mistura foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na3SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (Hexano: EtOAc= 10:1) para dar 170 mg de 4-((4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-lil)metil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 459 [M+H]+.
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2.6 Preparação de 4- ((4- (etoximetíl) -4- fenetilpiperidin-1-11)metil)ciclo-hexanamina composto do titulo foi preparado a partir de 4((4-(etoximetíl)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)ciclohexilcarbamato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4. LC-MS (ESI+): m/z 359 [M+H]+.
2.7 Preparação de N- (4- ((4- (etoximetíl) -4fenetilpiperidin-1-11)metil) ciclo-hexil)acetamida
A uma solução de 4-((4-(etoximetíl)-4fenetilpiperidin-l-il)metil)ciclo-hexanamina (0,28 g, 0,47 mmol) em DCM (10 mL) à TA foi adicionado EtsN (0,19 g, 1,89 mmol) . CH3COCI (44 mg, 0,56 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de agitada à TA durante 1 h, a mistura foi extinta com água e lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs, seguida por extração com DCM (3 x 100 mL) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. Ο resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc) para dar um óleo amarelo, que foi tratado com solução de HCl/Et2O para dar 32 mg de N-(4-((4-(etoximetíl)-4-fenetilpiperidin-lil)metil)ciclo-hexil)acetamida sal de HC1 como um sólido branco. LC-MS (ESI+): m/z 401 [M+H]+.
[003]Síntese de N- [4-(4-Etoximetil-4-fenetilpiperidin-1-11)-fenil]-acetamida
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Figure BR112019018774A2_D0065
Figure BR112019018774A2_D0066
Figure BR112019018774A2_D0067
3.1 Preparação de 4-etoximetil-l-(4-nitrofenil) -
4-fenetil-piperidina
A uma solução de 4-etoximetil-4-fenetil-piperidina (100 mg, 0,4 mmol) e 4-fluoronitrobenzeno (70 mg, 0,5 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado K2CO3 (100 mg, 0,75 mmol). A reação foi agitada a 90 °C durante a noite. Depois de arrefecida até TA, a mistura foi extinta com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com EtOAc (20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/MeOH=l0:1) para dar 200 mg de 4-etoximetil-l-(4nitrofenil)-4-fenetil-piperidina como um sólido amarelo. LCMS (ESI+): m/z 369 [M+H]+.
3.2 Preparação de 4- (4-etoximetil-4-fenetilpiperidin-1-il)-fenilamina composto do título foi preparado a partir de 4etoximetil-1-(4-nitrofenil)-4-fenetil-piperidina de acordo com o procedimento 20.2. LC-MS (ESI+): m/z 339 [M+H]+.
3.3 Preparação de N- [4-(4-etoximetil-4-fenetilpiperidin-1-il)-fenil]-acetamida composto do título foi preparado a partir de 4—(4— etoximetil-4-fenetil-piperidin-l-il)-fenilamina de acordo com
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101/323 o procedimento 31.7. LC-MS (ESI+): m/z 381 [M+H]+.
[004]Síntese de N- {4-[2-(4-Etoximetil-4-fenetilpíperídín-1-íl)-etil]-fenil}-acetamida
Figure BR112019018774A2_D0068
í
HN^O
4.1 Preparação de 4-etoximetil-l-[2- (4-nitrofenil) -etil]-4-fenetil-piperidina
Uma solução de 4-etoximetil-4-fenetil-piperidina (150 mg, 0,6 mmol), éster de tolueno-4-ácido sulfônico-2-(4nitro-fenil)-etila (208 mg, 0,72 mmol) e K2CO3 (157 mg, 1,14 mmol) em CH3CN (7 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa saturada de NH4CI e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc) para dar 250 mg de 4-etoximetil-l-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4-fenetilpiperidina como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 397 [M+H]+.
4.2 Preparação de 4-[2- (4-etoximetil-4-fenetilpiperidin-1-il)-etil]-fenilamina composto do título foi preparado a partir de 4etoximetil-1-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4-fenetil-piperidina de acordo com o procedimento 20.2. LC-MS (ESI+): m/z 367 [M+H]+.
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102/323
4.3 Preparação de N-{4-[2- (4-etoximetil-4-fenetilpíperídín-1-íl)-etil]-fenil}-acetamida
O composto do título foi preparado a partir de 4—[2— (4-etoximetil-4-fenetil-piperidin-l-il)-etil]-fenilamina de acordo com o procedimento 31.7. LC-MS (ESI+): m/z 409 [M+H]+.
[005] Síntese de N- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-il)metil)-2r 6-dimetilfenil)acetamida
Figure BR112019018774A2_D0069
5.1 Preparação de 1,3,5-trimetil-2-nitrobenzeno
A uma solução de mesitileno (3,23 g, 26,92 mmol) e H2SO4 concentrado (10 mL) a 0 °C foi adicionado HNO3 fumante (1 mL) . Depois da mistura ser agitada a 0 °C durante 2 h, foi adicionada água gelada (30 mL). A solução foi extraída com nhexano (50 mL x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 800 mg de 1,3,5-trimetil-2-nitrobenzeno.
5.2 Preparação de ácido 3r5-dimetil-4nitrobenzoico
Uma solução de 1,3,5-trimetil-2-nitrobenzeno (800 mg, 4,84 mmol) e óxido de crômio (VI) (1,65 g, 16,5 mmol) em ácido acético (10 mL) foi agitada à TA durante 4 h. A mistura foi vertida em água gelada. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para dar 362 mg de ácido 3,5-dimetil-4nitrobenzoico. LC-MS (ESI-): m/z 194 [M-H]~.
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103/323
5.3 Preparação de (3,5-dimetil-4-nitrofenil) (4- (etoximetil)-4-fenetílpíperídín-l-íl)metanona
A uma solução de 4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidina (458,5 mg, 1,85 mmol) e ácido 3,5-dimetil-4-nitrobenzoico (362 mg, 1,85 mmol) em DMF (10 mL) à TA foi adicionado EDC1 (712,8 mg, 3,71 mmol), HOBt (501,2 mg, 3,71 mmol) e EtsN (562,5 mg, 5,60 mmol) . A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a reação foi arrefecida até à TA e foi adicionada água (10 mL) . A solução aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 570 mg de (3,5-dimetil-4-nitrofenil)(4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidinl-il ) metanona . LC-MS (ESI+): m/z 425 [M+H]+.
5.4 Preparação de 1 - (3,5-dimetil-4-nitrobenzí1) -4(etoximetil)-4-fenetilpiperidina
A uma solução de (3,5-dimetil-4-nitrofenil)(4(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-l-il)metanona (577 mg, 1,36 mmol) em THF (20 mL) sob uma atmosfera N2 à TA foi adicionado L1AIH4 (129,2 mg, 3,40 mmol). Depois de agitada à TA durante 0,5 h, a mistura reacional foi extinta com água, seguido pela adição de solução aquosa de NaOH para ajustar o pH a 9 e extraída com EtOAc (30 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 274,8 mg de 1-(3,5-dimetil-4-nitrobenzil)-4(etoximetil)-4-fenetilpiperidina. LC-MS (ESI+): m/z 411 [M+H]+.
5.5 Preparação de 4- ((4- (etoximetil) -4- fenetilpiperidin-1-il)metil)-2r 6-dimeti 1anilina
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O composto do título foi preparado a partir de 1(3,5-dimetil-4-nitrobenzil)-4-(etoximetil)-4fenetilpiperidina de acordo com o procedimento 20.2. LC-MS (ESI+): m/z 381 [M+H]+.
5.6 Preparação de N- (4- ((4- (etoximetil) -4fenetílpíperídín-1-11)metil)-2r 6-dimetilfenil)acetamida composto do título foi preparado a partir de 4((4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-l-il)metil)-2,6dimetilanilina de acordo com o procedimento 31.7 LC-MS (ESI+): m/z 423 [M+H]+.
[006] Síntese de (R) -3- ((3- (etoximetil) -3- (2- (5metiltiofen-3-il)etil)pirrolidin-1-il)metil)piridina
Figure BR112019018774A2_D0070
6.1 Preparação de 3-metil 3((benziloxi)metil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-tercbutila
A uma solução de LHMDS (1,18 L, 1,18 mol, 1,0 M em solução de THE) em THE (1 L) a -78 °C sob atmosfera de N2 foi adicionada uma solução de 3-metil pirrolidina-1,3dicarboxilato de 1-terc-butila (180 g, 0,786 mol) e ((clorometoxi)metil)benzeno (184 g, 1,18 mol) em THE (0,5 L).
A mistura foi então deixada aquecer lentamente até à TA e agitada à TA durante a noite. A reação foi então extinta com água (1,5 L) e extraída com EtOAc (2 x 1 L). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 1,5 L) , seca sobre
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105/323
Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (EtOAc: Hexano= 1:40 - 1:20 - 1:10) para proporcionar 260 g de 3-metil 3((benziloxi)metil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-tercbutila como um óleo amarelo. LC-MS (ESI+): m/z 350 [M+H]+.
6.2 Preparação de ácido 3- ((benziloxi) metil) -1 (terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico
A uma solução de 3-metil 3((benziloxi)metil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-tercbutila (290 g, 0,83 mol) em MeOH (800 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (66,5 g, 1,66 mol) em H2O (800 mL). A reação foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido e a fase aquosa foi ajustada a pH de 5 - 6 usando solução aquosa de HC1 a 10%. A mistura foi extraída com DCM:MeOH (2 x 1 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 1,5 L), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi lavado com n-Hexano para proporcionar 195 g de ácido 3((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3carboxilico como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI-): m/z 334 [M-H]~.
6.3 Preparação de (R)-3-((benziloxi)metil)-3-((S)-
4-isopropii-2-oxooxazolidina-3-carbonil)pirrolidina-1carboxilato de terc-butila e (S)-3-((benziloxi)metil)-3-((S)4-isopropil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)pirrolidina-1carboxilato de terc-butila
A uma solução de ácido 3-((benziloxi)metil)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxilico (70 g, 0,21 mol) e TEA (43,4 mL, 0,31 mol) em THE (700 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C foi adicionado carbonocloridato de metila (17,8 mL, 0,23 mol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante
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106/323 lhe filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o anidrido misto em bruto, que foi dissolvido em THF (400 mL) para uso posterior.
A uma solução de (S)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (30 g, 0,23 mol) em THF (700 mL) sob atmosfera de N2 a -78 °C foi adicionado n-BuLi (100 mL, 0,25 mol, 2,5 M em hexano) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 2 h. À solução foi adicionada a solução pré-preparada de anidrido misto em THF (400 mL).
Depois de agitada a -78 °C durante 1 h, a mistura reacional foi extinta com água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 800 mL) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (EtOAc: n-hexano=l:40 - 1:20 - 1:10) para proporcionar 15 g de (R)-3-( (benziloxi)metil)-3- ( (S)-4-isopropil-2oxooxazolidina-3-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de tercbutila como sólido esbranquiçado e 23 g de (S) —3 — ((benziloxi)metil)-3-((S)-4-isopropil-2-oxooxazolidina-3carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo. LC-MS (ESI+): m/z 447 [M+H]+.
6.4 Preparação de (S) -3-((benziloxi) metil) -3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 3-( (benziloxi)metil)-3-( (S)-4isopropil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)pirrolidina-lcarboxilato de (R) -terc-butila (2 g, 4,48 mmol) em THF:MeOH (1:1, 20 mL) foi adicionado NaBH4 (340 mg, 8,96 mmol) em porções. Depois da reação ser agitada à TA durante 2 h, a solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi
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107/323 seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:3) para dar 1,2 g de (S) — 3 — ((benziloxi)metil)-3-(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+) : m/z 322 [M+H]+.
6.5 Preparação de (S) -3-((benziloxi) metil) -3- (etoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de (S)-3-( (benziloxi)metil)-3(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (1,2 g,
3,4 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado NaH (275 mg, 6,9 mmol) . Depois da reação ser agitada à TA durante 0,5 h, bromoetano (440 mg, 4,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da reação ser agitada à TA durante 12 h, foi adicionada água (50 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:6) para dar 1,2 g de (S)-3-( (benziloxi)metil)-3- (etoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 350 [M+H]+.
6.6 Preparação de (R) -3- (etoximetil) -3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Uma solução de (S)-3-( (benziloxi)metil)-3(etoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (1,2 g,
3,4 mmol) e Pd/C (100 mg) em MeOH (20 mL) foi mantida sob a atmosfera de hidrogênio a 1 atm durante 12 h. Após a conclusão da reação, Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:1) para dar 900 mg de
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108/323 (R)-3-(etoximetil)-3-(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+) : m/z 260 [M+H]+.
6.7 Preparação de 3-(etoximetil) -3- formilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
A uma solução de (R)-3-(etoximetil)-3(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (900 mg, 3,4 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Periodinano de DessMartin (2,1 g, 5,1 mmol,). Depois da reação ser agitada à ΤΑ durante 1 h, solução de tiossulfato de sódio (10 mL) foi adicionada e agitada por mais 0,5 h. A solução aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/hexano =1:3) para dar 800 mg de (R)-3-(etoximetil)-3-formilpirrolidina-l-carboxilato de tercbutila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 258 [M+H]+.
6.8 Preparação de (S) -3-(etoximetil) -3-(2-(5metiltiofen-3-il)vinil) pirrolidina-l-carboxilato de tercbutila
A uma solução de brometo de ((5-metiltiofen-3il) metil)trifenilfosfônio (500 mg, 1,11 mmol) em DCM (10 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C foi adicionada uma solução de NaOH a 50% (88 mg, 2,22 mmol) em água. Após 30 min, foi adicionado (R)-3-(etoximetil)-3-formilpirrolidina-l-carboxilato de tercbutila (287mg, 1,11 mmol) em DCM (5 mL) . Após conclusão da reação, foi adicionada água para diluir a mistura e extraída com DCM (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar 280 mg de (S)3- (etoximetil)-3-(2-(5-metiltiofen-3-il)vinil) pirrolidina-1
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109/323 carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+) : m/z 352 [M+H]+.
6.9 Preparação de (R) -3-(etoximetil) -3-(2-(5metiltiofen-3-il)etil)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutila
Uma solução de (S)-3-(etoximetil)-3-(2-(5metiltiofen-3-il) vinil)pirrolidina-l-carboxilato de tercbutila (280 mg, 0,79 mmol) e Pd/C (30 mg) em MeOH (10 mL) foi mantida sob atmosfera de hidrogênio a 1 atm durante 2 h. Após conclusão da reação, Pd/C foi removido por filtração. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc /hexano =1:1) para dar 280 mg de (R)-3-(etoximetil)-3-(2-(5-metiltiofen-3-il)etil)pirrolidinal-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 354 [M+H]+.
6.10 Preparação de (R) -3- (etoximetil) -3- (2- (5metiltiofen-3-il) etil)pirrolidina
A uma solução de (R)-3-(etoximetil)-3-(2-(5metiltiofen-3-il)etil)pirrolidina-l-carboxilato de tercbutila (280 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) . Depois da mistura reacional ser agitada à TA durante 2 h, solução aquosa saturada de Na2CC>3 foi adicionada para ajustar o pH para 8. A solução aquosa foi extraída com DCM/MeOH= (15:1, 20 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 254 [M+H]+.
6.11 Preparação de (R) -3- ((3- (etoximetil) -3- (2- (5metiltiofen-3-il)etil)pirrolidin-1-11)metil)piridina
A uma solução de (R)-3-(etoximetil)—3-(2-(5
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110/323 metiltiofen-3-il)etil)pirrolidina (50 mg, 0,2 mmol) e nicotinaldeido (42 mg, 0,4 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado EtsN (0,1 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 10 min. Triacetoxi-hidroborato de sódio (130 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. Depois de agitada à TA durante a noite, a mistura reacional foi extinta com a solução aquosa saturada de NH4CI (0,5 mL) e diluída com água (5 mL). A mistura foi extraída com DCM (15 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH=15:1) para dar 30 mg de (R)—3—((3 — (etoximetil)-3-(2-(5-metiltiofen-3-il)etil)pirrolidin-lil) metil)piridina como um óleo amarelo claro. LC-MS (ESI+) : m/z 345 [M+H]+.
[007] Síntese de ácido (R) -3- ((benziloxi) metil) -1 (terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxllico e ácido (S) -3((benziloxi)metil)-1 - (terc-but oxi carbon!1)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019018774A2_D0071
Figure BR112019018774A2_D0072
A uma solução de ácido 3-((benziloxi)metil)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (658 g, 1,96 mol) em i-PrOH:acetona = 11 (8 L) à TA foi adicionado (R)-1feniletanamina (237 g, 1,96 mol) e a solução foi agitada à TA durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para gerar 285 g de sólido branco. O sólido foi então recristalizado duas vezes em i-PrOH:acetona = 1:1 (1,6 L, 1,3 L) para dar 196 g de ácido (R)-3((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 113/328
111/323 carboxilico como sal de amina.
licor-mãe foi combinado e concentrado. 0 produto em bruto resultante foi lavado em MTBE para fornecer 390 g de sólido branco. O sólido branco foi dissolvido em i-PrOH:acetona = 1:1 (4,6 L) , (S)-1-feniletanamina (155 g, 1,3 mol) foi adicionada à solução acima e agitada à TA durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para gerar 303 g de sólido branco. O sólido foi então recristalizado duas vezes em i-PrOH:acetona = 1:1 (1,7 L, 1,5 L) para dar 227 g de ácido (S) —3 — ((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3carboxilico como sal de amina.
Foram dissolvidos 220 g de ácido (R)-3((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3carboxilico como sal de amina em DCM:H2O = 1:1 (2 L) . Foi adicionada solução de HC1 a 1 M para ajustar o pH para 4 e a solução foi extraída com DCM (1 L x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e em pasta com MTBE para fornecer 160 g ácido (R)-3((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3carboxilico como sólido branco.
A configuração absoluta (R) e (S) foi determinada por uma análise de estrutura de cristal de raios X de ácido (R)-3-((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina3-carboxilico e ácido (S)-3-( (benziloxi)metil)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxilico.
O ácido (R) e (S) foi derivado para o seu éster metílico correspondente para determinar o valor ee por análise por HPLC quiral sob as seguintes condições: ChIRALCEL OJ-R; Fase móvel: ACN/H2O; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Temperatura:
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112/323
ΤΑ.
[166]Ο raio X de ácido (S)-3-( (benziloxi)metil)-1(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carbóxilico:
Figure BR112019018774A2_D0073
Tabela 1. Dados de cristal e refinamento da estrutura
Código de identificação cu_20180103sgyl_ Om_a
Fórmula empírica C18 H25 N 05
Peso da Fórmula 335,39
Temperatur a 153(2) K
Compriment o de onda 1,54178 Â
Sistema cristalino Ortorrômbico
Grupo espacial P2i2i2i
Dimensões a = 6, 4758 (3) Â α
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113/323
da célula unitária = 90° .
b = 10, 9588(4) Â β = 90° .
c = 25,9930(10) Â Y = 90° .
Volume 1844, 65(13) Â3
Z 4
Densidade (calculada) 1,208 Mg/m3
Coeficient e de absorção 0,722 mm-1
F (000) 720
Tamanho do cristal 0,260 x 0,190 x 0,180 mm3
Intervalo de Teta para recolha de dados 4,378 a 68,153°.
Intervalos de índice -6<=h<=7, 12<=k<=13, -30<=l<=31
Reflexões recolhidas 8642
Reflexões independentes 3274 [R (int) = 0,0218]
Integralid ade para teta = 67,679° 99, 1%
Método de Mínimos
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114/323
refinamento quadrados de matriz completa em F2
Dados / restrições / parâmetros 3274 / 0 / 221
Qualidade do ajuste em F2 1, 079
índices R finais [I> 2sigma (D ] RI = 0,0295, wR2 = 0,0785
índices R (todos os dados) RI = 0,0299, wR2 = 0,0788
Parâmetro de estrutura absoluta 0,08 (5)
Coeficient e de extinção n/a
Maior pico diferencial e abertura 0,172 e -0,174 e .Â~3
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115/323 [167]0 raio X de ácido (R)-3-( (benziloxi)metil)-1(terc-butoxicarbon!1)pirrolidina-3-carboxilico:
Figure BR112019018774A2_D0074
Tabela 2. Dados de cristal e refinamento da estrutura
Código de identificação cu_20180103sgy2_ Om_a
Fórmula empírica C18 H25 N 05
Peso da Fórmula 335,39
Temperatur a 153(2) K
Compriment o de onda 1,54178 Â
Sistema cristalino Ortorrômbico
Grupo espacial P2i2i2i
Dimensões da célula unitária a = 6, 4767 (5) Â α = 90° .
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116/323
b = 10, 9368(7) β = 90° .
c = 25, 9500 (16) Y = 90° .
Volume 18 3 8,2(2) Â3
Z 4
Densidade (calculada) 1,212 Mg/m3
Coeficient e de absorção 0,724 mm-1
F (000) 720
Tamanho do cristal 0,220 x 0,180 x 0,160 mm3
Intervalo de Teta para recolha de dados 3,406 a 68,367°.
Intervalos de índice -5<=h<=7, 13<=k<=13, -28<=1<=31
Reflexões recolhidas 5373
Reflexões independentes 2961 [R(int) 0,0589]
Integralid ade para teta = 67,679° 97,4 %
Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz
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117/323
completa em F2
Dados / restrições / parâmetros 2961 / 0 / 221
Qualidade do ajuste em F2 1, 089
índices R finais [I> 2sigma (D ] RI = 0,0865, wR2 = 0,2382
índices R (todos os dados) RI = 0,0887, wR2 = 0,2411
Parâmetro de estrutura absoluta -0, 04(10)
Coeficient e de extinção n/a
Maior pico diferencial e abertura 0,562 e -0,309 e .Â~3
[168] Síntese de 3-metil (R)-3((benziloxi)metil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de l-(tercbutila)
Figure BR112019018774A2_D0075
[169] A uma solução de ácido (R)-3((benziloxi)metil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3
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118/323 carboxilico (169 g, 0,5 mol) em DMF (1,5 L) foi adicionado K2CO3 (150 g, 1,0 mol) . A solução foi agitada à TA durante 10 min. Mel (86 g, 0,6 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 4 h. Após conclusão da reação, foi adicionada água (4 L) e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL x3) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL) e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 184,9 g de 3-metil 3-( (benziloxi)metil)pirrolidina1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI+): m/z 350 [M+H]+.
[170] Síntese de (R) -5- (2- (3- (etoximetil) -3fenetilpirrolidin-1-il)propan-2-il)-2-metilpiridina
Figure BR112019018774A2_D0076
[171]Preparação de (R) - (3- (etoximetil) -3fenetilpirrolidin-1-il) (6-metilpiridin-3-il)metanona
Figure BR112019018774A2_D0077
solução de fenetilpirrolidina (205 mg,
0, 88 mmol) e ácido 6metilnicotínico (157 mg, 1,43 mmol) em DMF mL) foi adicionado HOBt (297 mg, 2,2 mmol) e EDC1 (422 mg, 2,2 mmol).
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119/323
Depois de agitada à TA durante a noite, a mistura reacional foi extinta com solução de hidróxido de sódio (2 N, 15 mL) , extraída com EtOAc (35 mL x3) e lavada com salmoura (20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica (EtOAc/n-hexano = 10:1 - 1:1) para dar 198 mg de (R) — (3 — (etoximetil)-3-fenetilpirrolidin-l-il)(6-metilpiridin-3il)metanona. LC-MS (ESI+): m/z 353 [M+H]+.
[ 172] Preparação de (R) -5- (2- (3- (etoximetil) -3fenetilpirrolidin-1-il)propan-2-il)-2-metilpiridina
Figure BR112019018774A2_D0078
fenetilpirrolidin-l-il)(6-metilpiridin-3-il)metanona (198 mg, 0,56 mmol) em THE (10 mL) sob atmosfera de N2 a -10 °C foi adicionada uma solução de isopropóxido de titânio (IV) (208 mg, 0,73 mmol) em THE (5 mL) gota a gota. MeMgl (1,25 mL, 3,5 M, 4,38 mmol) foi então adicionado à solução acima. Depois de agitada a 10 °C durante a noite, a mistura reacional foi extinta com solução saturada de NH4CI (8 mL) , extraída com EtOAc (10 mL x 3) e lavada com salmoura (10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica (EtOAc/n-hexano = 10:1 - 1:1) para dar 32 mg de (R)-5-(2-(3-(etoximetil)-3fenetilpirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-metilpiridina. LC-MS (ESI+): m/z 367 [M+H]+.
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120/323 [173] Síntese de (R) -5- (1- (3- (etoximetil) -3- (2 (tiofen-2-il)etil) pirrolidin-1-il)ciclopropil)-2[174] A uma solução de (R)-(3-(etoximetil)-3-(2(tiofen-2-il)etil)pirrolldin-1-11)(6-metilpiridin-3il)metanona (190 mg, 0, 53 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera de N2 a -10 °C foi adicionada uma solução de isopropóxido de titânio (IV) (165,0 mg, 0,58 mmol) em THF (10 mL) . Após agitação durante 15 minutos, uma solução de EtMgl (3,0 M em éter etílico, 1,12 mL, 3,36 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 15 min. Depois de arrefecida até 8 °C, a mistura reacional foi extinta com água, neutralizada com solução de Na2CO3 e extraída com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na3SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar 19,0 mg de (R)-5-(1-(3-(etoximetil)-3-(2-(tiofen-2il)etil)pirrolidin-l-il)ciclopropil)-2-metilpiridina como um óleo amarelo claro. LC-MS (ESI+): m/z 371 [M+H]+.
[175] Síntese de
5-(1-(4- (etoximetil) -4fenetilpiperidin-1-il)ciclo-hexil)-2-metilpiridina
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121/323
Figure BR112019018774A2_D0079
solução de (4-(etoximetil)-4fenetilpiperidin-l-il)(6-metilpiridin-3-il)metanona (230 mg, 0,63 mmol) em tolueno (10 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado dibrometo de pentano-1,5-diil-dimagnésio (1,1 mL, 3,5 M, 3,77 mmol) . Após a conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida até 90 °C e agitada durante 15 min. Depois de arrefecida até TA, a mistura reacional foi extinta com solução saturada de NH4CI (8 mL) , extraída com EtOAc (10 mL x 3) e lavada com salmoura (10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica para dar 10,7 mg de 5-(1-(4-(etoximetil)-4-fenetilpiperidin-1-1)ciclohexil)-2-metilpiridina. LC-MS (ESI+): m/z 421 [M+H]+.
[177] Síntese de (S) -5- ((3- (etoximetil) -3(fenoximetil) pirrolidin-1-il)metil)-2-metilpiridina
Figure BR112019018774A2_D0080
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122/323 [ 178] Preparação de (S)-3- (etoximetil)-3(((metilsulfonil)oxí)metil)pírrolídína-1-carboxílato de tercbutila
Figure BR112019018774A2_D0081
Figure BR112019018774A2_D0082
Boc [179] A uma solução de (R)-3-(etoximetil)-3(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (410 mg, 1,58 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C foi adicionado EtsN (319,8 mg, 3,17 mmol) e a solução foi agitada durante 10 min. MsCl (362 mg, 3,17 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à TA durante 2 h. Após conclusão da reação, NH4CI aquoso (10 mL) foi adicionado. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3) e lavada com salmoura (10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI+): m/z 338 [M+H]+.
[ 180] Preparação de (S)-3- (etoximetil)-3(fenoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019018774A2_D0083
[181]A uma solução de fenol (119 mg, 1,26 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado NaH (151,9 mg,
6,3 mmol). Depois da mistura reacional ser agitada durante 10 min, 3-(etoximetil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)
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123/323 pirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-butila (533 mg, 1,58 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite. Após conclusão da reação, foi adicionada água (10 mL) . A solução aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3) e lavada com salmoura (10 mL) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de silica (EtOAc /n-Hex = 1:100 - 1:50) para dar 381,6 mg de (S)—3 — (etoximetíl)-3-(fenoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 336 [M+H]+.
[182]Preparação de (S) -5- ((3- (etoximetíl) -3- (fenoximetil)pirrolidin-1-11)metil)-2-metilpiridina
Figure BR112019018774A2_D0084
composto do título foi preparado a partir de (S)3-(etoximetíl)-3-(fenoximetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 1.4 e 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 341 [M+H]+.
[183]Síntese de (R)-N- ((3-(etoximetíl)-1-( feme ti lpiridin-3-il )metil)pirrolidin-3-il)metil)-N-metilanilina
Figure BR112019018774A2_D0085
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124/323 [184]Preparação de 3- (etoximetil) -3- ((metil(fenil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (8)terc-butila
Figure BR112019018774A2_D0086
Boc [185] A uma solução de N-metilanilina (166 mg, 1,56 mmol) e (S)-3-(etoximetil)-3-formilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,56 mmol) em DCM (8 mL) à TA foi adicionado EtsN (2 mL) e NaBH(OAc)3 (1,32 g, 6,2 mmol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, foi adicionada solução saturada de Na2COs (10 mL). A solução aquosa foi extraída com DCM:MeOH = 15:1 (15 mL x 3) e lavada com salmoura (10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica (EtOAc/n-hexano =1:50 - 1:20) para dar 149 mg de 3(etoximetil)-3-( (metil(fenil) amino)metil)pirrolidina-1carboxilato de (S)-terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 349 [M+H]+.
[186] Preparação de (R) -N- ( (3-(etoximetil) -1-( feme ti lpiridin-3-il )metil)pirrolidin-3-il)metil)-N-metilanilina
Figure BR112019018774A2_D0087
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125/323 [187] 0 composto do título foi preparado a partir de
3-(etoximetil)-3-( (metil(fenil) amino)metil) pirrolIdina-1carboxilato de (S)-terc-butila de acordo com o procedimento
1.4 e 1.5. LC-MS (ESI+): m/z 354 [M+H]+.
[188] Síntese de (R) -5- ( (3- (etoximetil) -3- (2- (tiofen-2-il) etil) pirrolidin-1 -il) metil)piridin-2 (1H) -ona [189]Uma solução de (R)-5-((3-(etoximetil)-3-(2- (tiofen-2-il)etil)pirrolldin-1-il)metil)-2-metoxipiridina (45 mg, 0,13 mmol), LiCl (52 mg, 1,25 mmol) e p-TSA (240 mg, 1,25 mmol) em DMF (lOmL) foi agitada a 120 °C durante 1 h. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta pela adição de água (30 mL), solução saturada de NaHCOs (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica para fornecer 31 mg de (R)-5-((3-(etoximetil)-3-(2-(tiofen-211)etil)pirrolidin-l-il)metil)piridin-2(1H)-ona. LC-MS (ESI+): m/z 347 [M+H]+.
[190] Síntese de (R) -2-(2-(3-(etoximetil) -1-(2-(6metilpiridln-3-il)propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)pirimidin4 (3H) -ona
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Figure BR112019018774A2_D0088
solução de
2-((tercbutildifenilsilil) oxi)-1-(6-metilpiridin-3-il) de metanossulfonato de etila (412 mg, 0,88 mmol) e 3-(etoximetil)3-fenetilpirrolidina (100 mg, 0,44 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitada a 80 °C durante 20 h. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta pela adição de água (30 mL), solução saturada de NaHCOs (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica para fornecer 23 mg de (R)—2—(2—(3— (etoximetil)-1-(2-(6-metilpiridin-3-il)propan-2il)pirrolidin-3-il)etil)pirimidin-4(3H)-ona . LC-MS (ESI+): m/z 385 [M+H]+.
[192] Síntese de (R) -8- (2- (3- (etoximetil) -1-(2-(6- metllplrldin-3-11) propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)-7H-purina
Figure BR112019018774A2_D0089
[193]Preparação de 8-metil-7H-purina
Figure BR112019018774A2_D0090
H
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127/323 [194]Uma solução de 4,5-dimetiltiazol (500 mg, 4,55 mmol) em ácido acético (30 mL) foi agitada por iniciação em micro-ondas a 140 °C durante 10 min. Após conclusão da reação, ácido acético foi removido sob pressão reduzida para fornecer
550 mg de 8-metil-7H-purina como um sólido vermelho.
[195]Preparação de 7-(4-metóxíbenzíl)-8-metil-7Hpurína
Figure BR112019018774A2_D0091
[196]Uma solução de 8-metil-7H-purina (1,5 g, 11,19 mmol) e 1-(clorometil)-4-metóxibenzeno (1,9 g, 12,31 mmol) e K2CO3 (4,6 g, 33,58 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada à TA durante 12 h. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água (250 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica (EtOAc/n-hexano = 1:1) para fornecer 900 mg de 7-(4-metóxibenzil)-8-metil-7H-purina. LC-MS (ESI + ): m/z 255 [M+H]+.
[ 197] Preparação de (S) -3- (etoximetil) -3- (2- (7- (4metóxíbenzíl)-7H-purin-8-il)vinil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019018774A2_D0092
[198] A uma solução de 7-(4-metóxibenzil)-8-metil-7H- purina (200 mg, 0,78 mmol) e (S)-3-(etoximetil)-3Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 130/328
128/323 formilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,78 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera de N2 à TA foi adicionado tButOK (250 mg, 2,34 mmol) . Após agitação durante 3 h, a mistura reacional foi extinta pela adição de água (300 mL) , solução saturada de NH4CI (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica para dar 350 mg de (S)-3(etoximetil)-3-(2-(7-(4-metóxibenzil)-7H-purin-8il)vinil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI+): m/z 494 [M+H]+.
[199] Preparação de (R) -8- (2- (3- (etoximetil) -1- (2(6-metilpiridin-3-il)propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)-7-(4metóxibenzil)-7H-purina
Figure BR112019018774A2_D0093
[200] O composto do título foi preparado a partir de (S)-3- (etoximetil)-3-(2-(7-(4-metóxibenzil)-7H-purin-8- il)vinil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila de acordo com o procedimento 2.4, 1.4, 38.1 e 38.2. LC-MS (ESI+) : m/z 529 [M+H]+.
[201 ] Preparação de (R) -8- (2- (3- (etoximetil) -1- (2(6-metilpiridin-3-il)propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)-7Hpurina
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Figure BR112019018774A2_D0094
[202] Uma solução de (R)-8-(2-(3-(etoximetil)-1-(2(6-metilpiridin-3-il)propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)-7-(4metóxibenzil)-7H-purina (52 mg, 0,01 mmol) em TFA (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 0,5 h. Após conclusão da reação, TFA foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH (10 mL) e NH3.H2O (20 mL). A solução aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica (DCM/MeOH =5:1) para fornecer
28,4 mg de (R)-8-(2-(3-(etoximetil)-1-(2-(6-metilpiridin-3il)propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)-7-(4-metóxibenzil)-7Hpurina.
[203] Uma solução de (R)-8-(2-(3-(etoximetil)-1-(2(6-metilpiridin-3-il)propan-2-il)pirrolidin-3-il)etil)-7Hpurina (28 mg, 0,09 mmol) e ácido cítrico (13 mg, 0,09 mmol) em MeOH (2 mL) foi agitada à TA durante 2 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi suspenso em éter dietílico anidro durante 0,5 h. O sólido foi coletado e seco para fornecer 29 mg de citrato de (R)—8—(2—(3— (etoximetil)-1-(2-(6-metilpiridin-3-il)propan-2- il)pirrolidin-3-il)etil)-7H-purina. LC-MS (ESI+): m/z 409 [M+H]+.
Exemplo 2
Antinocicepção e Teste da Placa Quente
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 132/328
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Animais [204] Ratos Sprague Dawley machos (200 g ~ 300 g) foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro com ração para roedores Purina e água disponível ad libitum, e foram alojados em grupos de dois até o teste.
[205] Teste da Placa Quente [206] O teste da placa quente é adaptado do descrito anteriormente (Tyers, 1980). Os ratos Sprague-Dawley machos (200-300 g) foram aclimatados ao biotério durante 48 horas. Os animais foram colocados individualmente em uma superfície aquecida (52 °C) e o intervalo de tempo (segundos) entre a colocação e uma lambida da pata traseira foi registrado como resposta de latência pré-fármaco. Este mesmo procedimento foi repetido 30 minutos após administração s.c. de um composto. Todos os compostos foram administrados s.c. em um volume de 2 mL/100 g. 0 tempo limite, projetado para evitar ferimentos nos animais, foi de 30 segundos (com latências do veículo de aproximadamente 8~15 segundos). A percentagem máxima possível de efeito antinociceptivo [% máxima possível de efeito (MPE)] foi determinado usando a fórmula: Percentagem de MPE = (Latência após fármaco - latência basal)/ (30 - latência basal) x 100 [207] A latência de pré-fármaco de cada animal e o tempo limite são usados a latência de pré-fármaco de cada animal e o tempo limite conforme observado acima. O experimentador era cego ao tratamento dos animais durante as observações comportamentais.
Exemplo 3
Antinocicepção e Teste de Retirada da Cauda (Tailflick)
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 133/328
131/323 [208] Animais [209] Camundongos machos C57BL/6 (20 a 30 g; 6 a 12 semanas) foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/escuro com ração para roedores e água disponível ad libitum, e foram alojados separadamente até o teste.
[210] Teste de Retirada da Cauda em Água Quente [211] A antinocicepção foi avaliada usando teste de retirada da cauda em água quente a 55 °C. A latência para o primeiro sinal de um movimento rápido da cauda foi tomada como o comportamento limite (Jannsen et al., 1963). Cada camundongo foi testado primeiro quanto à latência na linha de base, imergindo a sua cauda na água e registrando o tempo de resposta. Os camundongos não respondendo no período de de 2 s foram excluídos de mais testes. Os camundongos foram então administrados por s.c. com o composto de teste e testados para antinocicepção aos 30 min, 60 min, 90 min e 120 min depois. A antinocicepção foi calculada usando a seguinte fórmula: porcentagem de antinocicepção= 100 x (latência de teste latência de controle) / (latência de 20 controles) . Para evitar danos aos tecidos, foi atribuída uma pontuação máxima (100%) aos animais que não responderam no período de 20 s.
Resultados [212] A lista de determinados compostos e seus dados da presente invenção é apresentada na Tabela III, abaixo.
Tabela III
Compos to Estrutura Nome MS (ESI+) H-RMN
[M+H]+
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1 jO Vii H N— ( 4— ( ( 4 —(1Himidazol-211)-4fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)acetamida 403 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,17-7,00 (m, 5H), 3,60 (s, 2H) , 2,92 (d, J = 12,6 Hz, 2H) , 2,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,762,22 (m, 4H) , 2,13 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 4H)
2 jO s A H N- (4- ( (4- fenetil-4(tiofen-2- il)piperidin- 1- il)metil)feni 1) acetamida 419 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,337,07 (m, 6H), 7,036,94 (m, 4H) , 3,51 (s, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 2H), 2,39-2,20 (m, 4H), 2,12 (s, 3H),1,94-1,81 (m, 4H) .
3 jO s(XL \ Vi A H N- (4- ( (4- fenetil-4(tiofen-3- il)piperidin- 1- il)metil)feni 1) acetamida 419 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,347,26 (m, 3H), 7,227,12 (m, 3H), 7,106,96 (m, 4H) , 3,52 (s, 2H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,46-2,22 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 4H) .
4 /0 Sn A H N- (4- ( (4ί ene t i 1 — 4 — fenilpiperidi n-1- il)metil)feni 1) acetamida 413 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,457,43 (m, 4H), 7,38- 7,27 (m, 3H), 7,21- 7,09 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H) , 3,12- 3,08 (m, 2H) , 2,76- 2,73 (m, 2H), 2,49-
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 135/328
133/323
2,44 (m, 2H), 2,242,18 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,06-1,94 (m, 2H) , 1,90-1,85 (m, 2H).
5 ______h°_____________ N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin- 1- 11)metil)feni D acetamída 414 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,86 -7,83 (m, 1H) , 7, 637,54 (m, 3H), 7,387,29 (m, 3H), 7,207,09 (m, 3H) , 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H) , 3,153,11 (m, 2H), 2,72 2,67 (m, 4H), 2,232,17 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 4H)
6 ,ib ________>°_______________ N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-3il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamída 414 2Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 -7,46 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 -7,08 (m, 3H) , 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H) , 2,762,74 (m, 2H), 2,352,32 (m, 4H), 2,262,20 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 2,03-1,91 (m, 4H).
7 n Vii H N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-4il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamída 414 !ΗΗΜΝ (300 MHz, MeOD): 58,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H) , 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,49
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(s, 2H), 2,85-2,73 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 6H), 2,12 (s, 3H) , 1,98-1, 86 (m, 4H) .
8 A n~n ua A H N- (4- ( (4fenetil-4(1,3,4tiadiazol-211)piperidin- 1- 11)metil)feni D acetamida 443 [M+Na] + !Η RMN (300 MHz, MeOD): 59,47 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,277,21 (m, 4H), 7,ΙΟΙ, 12 (m, 1H), 7,097,03 (m, 2H) , 3,44 (s, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 4H), 2,29-2,18 (m, 2H), 2,12 (s, 3H) , 2,08-2,03 (m, 4H)
9 jO °>Ç ^i\r Vi a H N—(4—((4 — (1,3,4 — oxadiazol-2il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 405 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58,91 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,327,19 (m, 4H) , 7,157,06 (m, 3H) , 3,52 (s, 2H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),2,04-1,87 (m, 4H)
10 ó^z N—(4—((4 — (1,2,4— oxadiazol-3il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 405 !Η RMN (300 MHz, MeOD): 59,20 (s, 1H) , 7,55-7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,297,19 (m, 4H) , 7,157,04 (m, 3H) , 3,52 (s, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,45-2,23 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 4H)
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11 ΓΊ Ο-n -Λ1 J nA/ Sr Yl A Η N- ( 4- ( ( 4- ( 5metil-1,2,4oxadiazol-311)-4fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida 419 A RMN (300 MHz, MeOD): 57,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,06 (m, 5H), 3,74 (s, 2H), 3,012,98 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,83-1,98 (m, 4H)
12 n-n -Or Vi A H N- (4- ( (4- (5metil-1,3,4oxadiazol-2il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 419 A RMN (300 MHz, MeOD): 57,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 7,00 (m, 7H) , 3,48 (s, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H) , 2,47 - 2,43 (m, 5H), 2,39-2,35 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),2,04 - 1,99 (m, 2H) , 1,91-1,81 (m, 2H)
13 jO n~n -Ui ^rr Vi A H N- (4- ( (4- (5metil-1,3,4tiadiazol-2il)-4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 435 A RMN (300 MHz, MeOD): 57,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 3H), 3,67 (s, 2H) , 3,012,92 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H), 2,49-2,38 (m, 7H), 2,17 (s, 3H), 2,05-1,90 (m, 4H)
14 0 Ou N jXj ^isr Vi A H N- (4- ( (4benzil-4- (piridin-2il)piperidin- 1- il)metil)feni 1) acetamida 400 A RMN (300 MHz, CDCI3) : 5 9,3 (S, 1H) , 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H),7,61-7,56 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H),7,20 7,03 (m, 4H),6,89 (d, J = 8,4 Hz,
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N- (4- ( (4- (3fenilpropil) 4-(piridin-211)piperidin111)metil)feni
1) acetamida
428
N- (4- ( (4ί p i r i din— 2 — 11)-4- (2(piridin-2il)etil) piper idin-1il)metil)feni 1) acetamida
415
1H) , 6,50 (d, J = 9,9
Hz, 2H) , 3,88 (s,
2H) , 3,29-3,26 (m,
2H) , 2,97 (s, 2H) ,
2, 62 -2,35 (m, 6H) ,
2,25 (s, 3H)
!H RMN (3 0 0 MHz,
MeOD): δ 8,55- (d, J
= 3, 9 Hz, 1H), 7, 80-
7,78 - (m, 1H) , 7, 61
(d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,45 (d, J = 8, 1 Hz,
1H) , 7,35 (d, J =
8,4 Hz, 2H) , 7,29-
7, 10 (m, 4H) , 6,99
(d, J = 6,9 Hz, 2H) ,
3, 96 (s, 2H), 3, 18-
3, 14 (m, 2H) , 2,73-
2,59 (m, 4H) , 2,46-
2,41 (m, 2H) , 2,14
(s, 3H) , 1,95 -1, 66
(m, 4H), 1,31 -1,23
(m, 2H)
!H RMN (3 0 0 MHz,
MeOD) : δ 8, 60- (d, J
= 3, 6 Hz, 1H), 8,35-
(d, J = 4,5 Hz, 1H) ,
7, 87 -7,81- (m, 1H) ,
7,70 -7,54- (m, 4H) ,
7,36 (d, J = 8, 4 Hz,
2H) , 7,31-7,29 (m,
1H) , 7,27-7,17 (m,
1H) , 7,08 (d, J =
7, 8 Hz, 1H), 3, 93
(s, 2H) , 3,36 -3,32
(m, 2H) , 3,19 -3, 15
(m, 4H), 2,45 -2,41
(m, 2H), 2,14 (s,
3H) , 2,14-2,03 (m,
4H)
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17 xO nV 1 N-metil-N-(4( (4-fenetil4-(piridin-211)piperidin1- 11)metil)feni 1) acetamlda 428 Y RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8, 64 (d, J =3,3 Hz, 1H), 7,737,62 (m, 3H) , 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 6H), 6, 99 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,96-3,75 (m, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,64-2,46 (m, 4H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H) , 1,88 (s, 3H) , 1,621,48 (m, 4H).
18 X N XX^X o N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) isobutiramida 442 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 837,79 (m, 1H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,19-7,08 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H) , 2,98-2,94 (m, 2H) , 2,67 -2,51 (m, 5H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
19 X N Vi A H N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) propionamida 428 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7, 837,80 (m, 1H) , 7,597,50 (m, 3H) , 7,327,26 (m, 3H), 7,207,09 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H) , 2,95- 2.91 (m, 2H) , 2,572,36 (m, 6H), 2,222,16 (m, 2H), 2,00- 1.92 (m, 4H) , 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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20 Γ Ν- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin- 1- 11)metil)feni 1) pentanamida 456 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 887,83 (m, 1H) , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H) , 7,39-7,31 (m, 3H) , 7,18-7,09 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3.20- 3,15 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 4H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2.21- 2,18 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 0, 97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
21 αΧ Ν Sr A Η 1 4-metil-N-(4((4-fenetil4-(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) pentanamida 470 3H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,86- 7,81 (m, 1H) , 7,59- 7,50 (m, 3H) , 7,32- 7,29 (m, 3H) , 7,19- 7,08 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H) , 2,942,89 (m, 2H), 2,51- 2,36 (m, 6H), 2,22- 2,16 (m, 2H) , 1,97- 1,91 (m, 4H) , 1,62- 1,58 (m, 3H) , 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
22 Ν γΎ 0 IL JL JL Η 4- ( (4- fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni Icarbamato de etila 444 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,867,80 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,20-7,09 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H),
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3,63 (s, 2H) , 2,92- 2,88 (m, 2H) , 2,56- 2,41 (m, 4H), 2,22- 2,17 (m, 2H) , 1,97- 1,91 (m, 4H) , 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
23 N nA ° 11 J x NH H 1- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin- 1- il)metil)feni D ureia 415 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 857,80 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41-7,25 (m, 5H), 7,19-7,06 (m, 3H) , 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H),3,72 (s, 2H) , 3,03-2,80 (m, 2H), 2,71-2,30 (m, 4H) , 2,22-2,17 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 4H) .
24 jO Cl) N >< TlA 0 N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) benzamida 476 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,84-7,74 (m, 3H), 7,58-7,48 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,08 (m, 4H) , 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,99-2,95 (m, 2H), 2,61 -2,49 (m, 4H) , 2,21-2,15 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 4H)
25 jO Ckj N a! H N-metil-4- ((4-fenetil- 4-(piridin-2il)piperidin1- il)metil)anil ina 386 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 837,79 (m, 1H) , 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20-7, 08 (m, 5H) , 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,64 (s, 2H), 3,33-3,32
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Figure BR112019018774A2_D0095
Figure BR112019018774A2_D0096
Figure BR112019018774A2_D0097
Figure BR112019018774A2_D0098
Figure BR112019018774A2_D0099
2-(1-benzil4fenetilpiperi din-4il)piridina
1- (4acetamidobenz il)-3fenetilazetid ina-3carbóxilato de metila HC1
1- (4acetamidobenz
11)-3fenetilpirroli dina-3carbóxilato de metila
357
367
(m, 2H), 2,76 (s,
3H) , 2,58-2,51 (m,
4H) , 2,22-2,16 (m,
2H) , 2,00-1,91 (m,
4H)
2Η RMN (3 0 0 MHz,
MeOD) : δ 8,60 ( d, J
= 3,9 Hz, 1H), 7 , 87-
7, 82 (m, 1H) , 7,55
(d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
7,38 (s, 5H) , 7 , 32-
7,28 (m, 1H) , 7 ,20-
7, 07 (m, 3H) , 6, 97
(d, J = 6,9 Hz, 2H) ,
3, 80 (s, 2H), 3 , 03-
2,99 (m, 2H), 2 , 60-
2,56 (m, 4H) , 2 , 23-
2,17 (m, 2H), 2 , 02-
1,93 (m, 4H)
2Η RMN (3 0 0 MHz,
MeOD) : δ 7,68 ( d, J
= 8,4 Hz, 2H), 7,40
(d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,32- 7,19 (m, 5H) ,
4,38- 4,32 (m, 4H) ,
4, 02 (d, J = 11,4
Hz, 2H), 3,82 (s,
3H) , 2,59-2,54 (m,
2H) , 2,34-3,29 (m,
2H) , 2,15 (s, 3H).
381
2Η RMN (300 MHz,
CDCI3) : δ 7, 63 (brs,
1H) , 7,47 (d, J =
8,4 Hz, 2H) , 7,30-
7,28 (m, 4H) , 7,21-
7, 14 (m, 3H) , 3,70
(s, 3H) , 3, 62 (s,
2H) , 3,05 (d, J =
9, 9 Hz, 1H) , 2, 69-
2, 62 (m, 2H) , 2,59-
2,40 (m, 4H) , 2,18
(s, 3H) , 2,08 -2,01
(m, 2H) , 1,86 -1,77
(m, 1H)
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29 1 °Ά° \ Ί Q 1- (4acetamidobenz il)-3fenetilpiperid ina-3carbóxilato de metila 395 A RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,45- (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,29-7,11- (m, 7H), 3,69 (s, 3H) , 3,523,36 (m, 2H) , 2,91 (s, 1H), 2,57-2,39 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 5H), 2,04-1,97 (m, 1H) , 1,96-1,95 (m, 1H), 1,87-1,66 (m, 4H)
30 O Úlr N / 3 hr NH °U N- (4- ( (3fenetil-3(piridin-2il)pirrolidin -1- il)metil)feni 1) acetamida 400 0 RMN (300 MHz, MeOD): 58,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,40-7,28 (m, 3H) , 7,20-6, 98 (m, 5H), 4,11-3,95 (m, 2H) , 3,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,223,07 (m, 3H), 2,542,50 (m, 1H), 2,342,15 (m, 5H) , 2,13 (s, 3H).
31 jO Cl) nX ^isr H N- (4-(4fenetil-4(piridin-2il)piperidin- 1ilamino)fenil acetamida 415 0 RMN (300 MHz, MeOD): 58,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,807,86 (m, 1H) , 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H) , 7,07-7,12 (m, 1H) , 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,942,97 (m, 2H) , 2,502,54 (m, 4H), 2,192,25 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 4H) .
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32 ífT xLO N /=\ MljTT a N- (4- ( (3fenetil-3(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida 414
33 jO Ckj N Vl A H (E)-N-(4-((4(piridin-2il)-4estirilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 412 !Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,837,78 (m, 1H) , 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 4H), 7,31-7,18 (m, 4H) , 6, 38-6, 32 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 3,31-3,22 (m, 2H), 3,20-3,04 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,14 (s, 3H)
34 N >< i II Vi i H N- (4- ( (4-(1metil-lHimidazol-2il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 417 !H RMN (300 MHz, MeOD): 57,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15-7,03 (m, 5H) , 4,47 (s, 2H) , 3,44-3,28 (m, 4H), 3,12 (s, 3H) , 2,61 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 2,34-2,19 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 2,03-1,97 (m, 2H) .
35 jO n jxZ ^hT hn^o N- (4-(4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1-il)butil) acetamida 380 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,877,89 (m, 1H) , 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H) , 7,11-7,22 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,56-3, 60 (m,
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1H), 3,17-3,21 (m, 3H) , 2, 69-2,94 (m, 4H), 2,20-2,26 (m, 2H) , 1,99-2,06 (m, 5H) , 1,94 (s, 3H) , 1,67-1,70 (m, 2H), 1,51-1,57 (m, 3H) .
36 X) Ckj n 'X' HN^O N- (2- (4fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin1-11)etil) acetamída 352 !Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,62 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7,82- 7,88 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H) , 7,10-7,21 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3, 32- 3,33 (m, 2H) , 2,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,63-2,71 (m, 4H), 2,20-2,25 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 4H) , 1,96 (s, 3H) .
37 X) F NÇX Vna Η N- (4- ( (4-(6fluoropiridin -2-11)-4fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamída 432 !H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,78-7,75(m, 1H), 7,46-7,43(d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,247,15- (m, 5H), 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6, 79-6, 70 (m, 1H) , 3,4 (s, 2H) , 2,752,62 (m, 2H) , 2,412,36 (m, 2H), 2,282,22 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) , 1,99-1,93 (m, 4H)
38 '0^ X) XIX n χχξ τΤΧ 0 U J Π H N- (4- ( (4-(5metoxipiridin -2-il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamída 444 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,29-8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59-7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,467,38 (m, 2H), -7,347,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,15 (m,
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N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2ilmetil) piperidin-111)metil)feni 1) acetamida
428
2H), 7,11-7,06 (m,
1H) , -6, 98-6, 96 (d,
J = 7,2 Hz, 2H) , 3,9
(s, 3H), 2H), 3,02 10, 8 2,58-2,54 2,23-2,18 3,7 -2,98 Hz, (m, (m, 3H) , 4H) . (s, (d, J 2H) , 4H) , 2H) , 1, 97-
2,13 1, 89 (s, (m,
!H RMN (300 MHz,
CD30D): δ 8, 83 (d, J
= 6,0 Hz, 1H) , 8, 65-
8,58 (m, 1H) , 8, 06-
8, 02 (m, 2H) , 7, 68-
7, 66 (m, 2H) , 7,58-
7,46 (m, 2H) , 7,32
(d, 0 = 4 2 Hz, 3H) ,
7,25- -7, 17 (m, 2H) ,
4,27 (s, 2H) , 3, 54-
3,47 (m, 2H) , 3,31
(s, 2H) , 3,26 -3,21
(m, 2H) , 2,77 -2,72
(m, 2H) , 2,15 (s,
3H) , 1,96-1, 80 (m,
6H)
Figure BR112019018774A2_D0100
(E)-N-(4-((4(piridin-4il)-4estirilpiperi din-1il)metil)feni
1) acetamida
4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1il)metil) anil ina
412
372 !H RMN (300 MHz, CDC13) : 5 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,73 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,23-7,09 (m,
4H) , 6,96 (d, J =
6,9 Hz, 2H) , 6, 65 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
3,85 (s, 2H) , 3,32Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 147/328
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3,27 (m, 2H) , 2,66- 2,47 (m, 6H), 2,25- 2,19 (m, 2H) , 1,99- 1,94 (m, 2H)
42 0 /Λ n Sr Sn A H N- (4- ( (4benzoil-4(piridin-211)piperidin1- 11)metil)feni 1) acetamida 414 3Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,83 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 4H) , 7,377,27 (m, 5H) , 3,85 (s, 2H), 3,07 (m, 2H) , 2,77 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 2,632,46 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H).
43 jO N JXL H [ 1 Vl A 1 N— (4— ( (4 —(1Himidazol-2il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) -N- me tilacetamid a 417 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,08 (m, 7H), 4,69 (s, 2H), 3, 513,60 (m, 2H) , 3,273,54 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H), 2,65-2,43 (m, 4H), 2,31-2,28 (m, 2H), 2,17-2,12 (m, 5H)
44 A H (E)-N-(4-((4(piridin-2il)-4- (2(piridin-2il)vinil) pipe ridin-1- il)metil)feni 1) acetamida 413 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,297,22 (m, 2H) , 6,82 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,77 (s, 2H) , 2,96-2,93 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,65-2,52
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(m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) .
45 r^HO Vii H N- (4- ( (4(hidróxi(feni 1)metil)-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida 416 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,747,68 (m, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (m, 4H) , 7,11 (m, 3H) , 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,71 (s, 1H), 3,67 (s, 2H) , 3,05 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,652,50 (m, 2H), 2,382,13 (m, 4H) , 2,13 (s, 3H).
46 0 Cl j N rS ^hr Vl A H (E)-N-(4-((4(3-fenilprop1-enil)-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida 426 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7, ΟδΟ,75 (m, 1H), 7,557,51 (m, 3H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7, 07 (m, 4H) , 6, 75 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 5,88 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,624,87 (m, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 2,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H) , 2,59 (t, J = 10,1 Hz, 2H) , 2,29-2,13 (m, 4H), 2,13 (s, 3H).
47 y j ji H (E)-N-(4-((4(6- fluoropiridin -2-il)-4estirilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 430 !H RMN (300 MHz, CDC13) : 5 7, 61-7,58 (m, 1H) , 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,28- 7,23 (m, 2H) , 7,09- 7,03 (m, 4H) , 6,88- 6,85 (m, 2H) , 6,68- 6,66 (m, 2H) , 5,90 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 2,52-2,38 (m, 4H) ,
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2,18 (s, 3H),1,97- 2,02 (m, 4H) .
48 η Vl? H (E)-N-(4-((4(piridin-311)-4estirilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida
49 A f naxí Vl A H N- (4- ( (4alil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida 350 Y RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8, 62 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 65 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34-7,23 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,43-5,34 (m, 1H), 4,91-4,84 (m, 2H) , 2,76 (brs, 2H) , 2,43-2,38 (m, 4H), 2,31-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,021, 68 (m, 4H) .
50 jO Ckj Ν'χζ Via, H 2,2,2- trifluoro-N(4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida 468 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,867,81 (m, 1H) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,317,27 (m, 1H), 7,067,20 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H) , 2,95- 2,99 (m, 2H), 2,48- 2,55 (m, 4H), 2,17- 2,23 (m, 2H) , 1,93- 2,02 (m, 4H) .
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51 nX K1O'V H N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) metanosulfonam ida 450 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,797,84 (m, 1H) , 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 06-7,32 (m, 8H) , 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2,76- 2,80 (m, 2H), 2,47- 2,52 (m, 2H), 2,28- 2,35 (m, 2H) , 2,16- 2,22 (m, 2H) , 1,93- 1.96 (s, 4H) .
52 jO Clj n'x n l hci OL a J H N- (2-fluoro- 4- ( (4- fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida HCI 432 !H RMN (300 MHz, CDC13) : δ8, 85-8,71 (m, 1H), 8,58 (m,lH), 8,21-7,98 (m, 3H), 7,55-7,26 (m, 2H), 7,25-7,01 (m, 5H), 4,45-4,27 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 3H) , 2,98-2,94 (m, 2H), 2,62-2,41 (m, 4H), 2,23-2,17 (m, 5H) , 1,98-1,92 (m, 4H).
53 xO Ckj N >< Sn a H N- (3-fluoro4- ( (4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1) acetamida 432 X RMN (300 MHz, MeOD): δ8,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,82 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 7,35-7,06 (m, 6H) , 6, 96 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H) , 2,86-2,82 ( m, 2H), 2,55-2,35 ( m, 4H), 2,20-2,16 ( m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,03-1,90 (m, 4H) .
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54 /0 n >< Y*i h o N-metil-4- ((4-fenetil- 4-(piridin-2- 11)piperidin1-11)metil) benzamida 414 4Η RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8, 65 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,747,67 (m, 3H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,28 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H) , 2, 852,78 (m, 2H) , 2,50 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,37-2,21 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H) .
55 jO n 0 4- ( (4- fenetil-4(piridin-2- il)piperidin1-il)metil) benzamida 400 4Η RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8, 65 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H) ,7,42 (d, J = 7, 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,247,11 (m, 4H) , 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,11-5,83 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,692,68 (m, 2H) , 2,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 9,6 Hz, 4H), 2,00-1,91 (m, 4H) .
56 V VI A H N- (4- ( (4- ((dimetilamin o)metil)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 394 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,317,12 (m, 7H) , 3,55 (s, 2H), 2,60-2,44 (m, 6H), 2,34 (s, 8H) , 2,13 (s, 3H) , 1,74-1,70 (m, 2H), 1, 69-1, 61 (m, 4H) .
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57 0 A H N- ( (1- (4acetamidobenz 11)-4- fenetilpiperi din-4- 11) metil) -lime ti lace t amid a 422 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,13 (m, 5H), 4,06 (s, 2H) , 3,49 (s, 2H), 3,23-3,14 (m, 5H), 3,00-2,96 (m, 2H) , 2,66-2,61 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,74-1,66 (m, 6H) .
58 0 Xü A H acetato de (1(4acetamidobenz 11)-4fenetilpiperi din-4- 11) metiia 409 !H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,46 (d, J = 8, 1 Hz, 2H) , 7,357,17 (m, 7H) , 4,09 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,58-2,44 (m, 6H) , 2,19 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H), 1,721,59 (m, 6H).
59 V Sn a H N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida 395 !H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 3,51-3,45 (m, 4H), 3,32 (s, 2H) , 2,662,52 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H), 1,73-1,61 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
60 NH2 r^jl oyxC—-ΆΑ ^isr Tr a H 1- (4acetamidobenz 11)-4- fenetilpiperi dina-4carboxamida 380 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,182,96 (m, 2H) , 2,602,51 (m, 4H), 2,28-
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2,24 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 2H).
61 N Yi ^OH 4- ( (4- fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin- 1- 11)metil)feno 1 373 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7, 87(t, J = 7, 1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,347,10 (m, 6H) , 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 3,32-3,24 (m, 2H) , 2,82-2, 68 (m, 4H) , 2,25-2,20 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 4H) .
62 Z°\^\ lü ^NF S<Y ° Ua H (E)-N-(4-((4- (5- metoxipiridin -2-il)-4estirilpiperi din-1- il)metil)feni 1)acetamída 442 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,16 (m, 9H), 6, 37-6, 25 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 2,96-2,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) .
63 —o f] \ 3 ^iA — Vi A H (Z)-N-(4-((4- (5- metoxipiridin -2-il)-4estirilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamída 442 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,14 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,15 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 3H), 6, 78-6, 77 (m, 2H) , 6,69 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 5, 94 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 3, 85 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 2,90-2,75 (m,
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4H), 2,24-2,15 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,10-2,02 (m, 2H) .
64 jO nX ^81 'b o=s=o 1 N- (metilsulfoni 1)-N-(4-((4fenetil-4(piridin-2il)piperidin1- il)metil)feni 1)metanosulfo namida 528 !Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7, 857,81 (t, 1H) , 7,547,42 (m, 5H), 7,307,26 (m, 1H), 7,207,06 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H) , 3,44 (s, 6H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,23-2,17 (m, 2H) , 1,98-1,93 (m, 4H).
65 HN/ Vi i H 1- (4acetamidobenz il)-N-metil- 4- fenetilpiperid ina-4carboxamida 394 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 3H), 3,98 (s, 2H) , 3,233,13 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H), 2,74-2,70 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 2H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 4H) .
66 T jO ^isr Vi A H 1- (4acetamidobenz il)-N,Ndimetil-4fenetilpiperid ina-4carboxamida 408 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 3H), 3,89 (s, 2H) , 3,15- 3,02 (m, 8H), 2,77- 2,69 (m, 2H) , 2,52- 2,46 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 2,01-1,98 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H) .
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67 0 A H N- ( (1- (4acetamidobenz il)-4fenetilpiperi din-4- 11)metil) acetamida 408 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,11 (m, 5H), 3,65 (s, 2H) , 3,32 (s, 2H), 2,71-2,55 (m, 6H), 2,13 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 1,60-1,54 (m, 6H).
68 HOÇX A H N- (4- ( (4- (hidroximetil ) -4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida 367 2Η RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 3H) , 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,64-2,42 (m, 6H) , 2,21 (s, 3H) , 1,80-1,51 (m, 6H).
69 jO A H N- (4- ( (4- fenetil-4- (tetrahidrofu ran-2- 11)piperidin- 1- 11)metil)feni 1) acetamida 407 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,327,25 (m, 4H), 7,237,14 (m, 3H) , 3,903,72 (m, 3H) , 3,6 (s, 2H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,90-1,72 (m, 7H), 1,60-1,54 (m, 3H) .
70 jO Ό V>< A H N- (4- ( (4- fenetil-4- (tetrahidro2H-piran-211)piperidin1- 11)metil)feni 1) acetamida 421 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,317,25 (m, 4H), 7,237,14 (m, 3H) , 4,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H) , 3,403,32 (m, 1H) , 3,23 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,70-2,65 (m, 3H), 2,49-2,36 (m, 3H) , 2,13 (s, 3H) ,
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1,93-1,72 (m, 4H), 1, 66-1,52 (m, 8H) .
71 Pl YuO ο (E)-N-(4-( (3(piridin-2il)-3estirilpiperi din-1- il)metil)feni 1)acetamida
72 ΑΡχς Vl A H N- (4- ( (4(metoximetil) -4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 381 !H RMN (300 MHz, CDC13) : 57,51 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,367,27 (m, 4H) , 7,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,57-2,25 (m, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 1,72-1,66 (m, 6H).
73 A° N Li H N- (4- ( (4- (3,6-dihidro2H-piran-2il)-4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 419 !H RMN (300 MHz, MeOD): 57,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,317,23 (m, 4H) , 7,19- 7,12 (m, 3H) , 5,92- 5,82 (m, 1H) , 5,74- 5,73(m, 1H) , 4,27- 4,07 (m, 2H) , 3,56- 3,49 (m, 3H), 2,722,68 (m, 3H) , 2,67- 2,45 (m, 3H), 2,312,19 (m, 1H) , 2,13 (s, 3H) , 1,99-1,80 (m, 4H), 1,67-1,54 (m, 3H).
74 οχχζ Vl A H N— (4— ( (4— (2,5dihidrofuran2-il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 405 !H RMN (300 MHz, MeOD): 57,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,317,28 (m, 3H), 7,21- 7,17 (m, 4H) , 6,01- 5,99 (m, 1H) , 5,90- 5,88 (m, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 4,67-4,65 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,77-2,56 (m,
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4H), 2,31-2,24 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 1,76-1,46 (m, 6H).
75 AKxJO H N- ( 4- ( ( 4metóxi-4fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida 367 Y RMN (300 MHz, MeOD): 57,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 4,30 (s, 2H) , 3,55- 3,17 (m, 7H), 2,71- 2,60 (m, 2H) , 2,19- 1,16 (m, 5H) , 1,85- 1,68 (m, 4H) ,
76 ^κτ Sn i HCI H N- (4- ( (4- (2metóxietil)4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida HCI 395 Y RMN (300 MHz, MeOD): 51,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,497,45 (m, 2H) , 7,297,24 (m, 3H), 7,207,17 (m, 2H) , 4,30 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,35-3,17 (m, 7H), 2,76-2,55 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) , 1,96-1, 60 (m, 8H) .
77 0 A Λ t J ΆΑΆΟ/ν H 1 1 ^hr o 0 J JJ H d- (4acetamidobenz il)-4- fenetilpiperi din-4-il) metilcarbamat o de etila 438 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,12 (m, 5H) , 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,18 (s, 2H), 2,722,54 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 1,59-1,55 (m, 6H) , 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
78 jO ^rr o l-benzil-4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina 338 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,49-7,46 (m, 5H), 7,36-7,16 (m, 5H), 4,12 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,06 (s, 4H), 2,61-2,55
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(m, 2H) , 1,84-1,69 (m, 6H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
79 ^isr 1 4- (etoximetil)l-metil-4fenetilpiperid ina 262 0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,32-7, 18 (m, 5H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,94-2,89 (m, 4H), 2,60-2,54 (m, 5H), 1,88-1,86 (m, 4H), 1,75-1,72 (m, 2H) , 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
80 xO '-''AdAA l-alil-4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina 288 0 RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,32-7, 19 (m, 5H) , 6,07-5,94 (m, 1H), 5,31-5,25 (m, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2, 672,47 (m, 6H), 1,741,68 (m, 6H) , 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
81 ,ρΆ >° N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) propionamida 409 0 RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,26-7,16 (m, 5H), 4,23 (s, 2H), 3,533,50 (m, 2H) , 3,41 (s, 2H), 3,33-3,04 (m, 4H), 2,58-2,55 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 6H) , 1,27-1,20 (m, 6H) .
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82 N H N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) pentanamida 437 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25-7,15 (m, 5H), 4,00 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H) , 3,08- 2,98 (m, 4H) , 2,59- 2,53 (m, 2H), 2,42- 2.37 (m, 2H) , 1,80- 1,76 (m, 2H), 1,71- 1,64 (m, 6H) , 1,46- 1.38 (m, 2H),l,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0, 97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
83 iQ /χχ IL JL A NH· H 1- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) ureia 396 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,287,22 (m, 4H), 7,177,11 (m, 3H) , 3,61 (s, 2H), 3,49 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,33 (s, 2H), 2,59-2,51 (m, 6H), 1,71-1,52 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
84 A N γΑ 0 Va í h N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)-2fluorofenil) acetamida 413 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,377,14 (m, 7H) , 4,19 (s, 2H), 3,53 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H), 3,21-3,06 (m, 4H) , 2,62-2,56 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) , 1,93-1, 86 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 4H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
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85 >° N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)-3fluorofenil) acetamida 413 A RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7, 60-7,32 (m, 4H), 7,19 (d, J = 6,00 Hz, 3H) , 7, 08 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 3,65 (brs, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,35 (s, 2H) , 2,562,52 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H), 1,72-1,66 (m, 8H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
86 NH Ί HCI N- (5- ( (4- (etoximetil)4- fenetilpiperi din-1- il)metil)tiof en-2- il)acetamida HCI 401 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,28-7,11 (m, 6H) , 6,75-6,73 (m, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 3,55-3,42 (m, 3H), 3,36-3,31 (m, 8H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,17-1,65 (m, 6H), 1,24-1,17 (m, 3H) .
87 ^o/x) í'Oj NH ~~4 N- (5- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)tiaz 01-2- il)acetamida 402 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,66-7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 6H), 3,24-3,19 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,061,63 (m, 8H) , 1,321,17 (m, 3H),
88 n Sr Sri ^N-CF3 4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)-Ν- Α, 2, 2- trifluoroetil anilina 435 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,28-7,15 (m, 7H) , 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,893,80 (m, 4H) , 3,543,47 (q, 2H) , 3,37 (s, 2H), 3,02-2,91 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 2H) , 1,82-1,64 (m, 6H) ,1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
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89 ]T 0 X.NH2 0 4- ( (4- (etoximetíl)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil) benzamida 381 !H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,32- 7,28 (m, 2H), 7,21- 7,16 (m, 3H), 3,60 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 14,1, 7,2 Hz, 2H) , 2,59-2,46 (m, 6H), 1,74-1,53 (m, 8H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
90 A^ o Ί H .A/k 0 4- ( (4- (etoximetíl)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)-Nmetilbenzamid a 395 !H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 3H), 6,26 (brs, 1H) , 3,70 (s, 2H), 3,52-3,45 (q, J=13,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H) , 3,03 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,79-2,52 (m, 6H) , 1,73-1, 67 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
91 ^IsT X) h 0 H N- (4- ( (4(oxetan-2il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 393 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,337,26 (m, 4H), 7,23- 7,15 (m, 3H) , 4,93- 4,91 (m, 1H) , 4,67- 4,65 (m, 1H) , 4,39- 4,36 (m, 1H) , 3,61 (s, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,67-2,37 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 3H), 1,60-1,52 (m, 3H) .
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92 ΛΟχ u H N- (6- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)piri din-3- 11)acetamida 396 3Η RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55-752 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,58-2,52 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 1,98-1, 60 (m, 8H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 1H) .
93 iQ 0 Vna H N-(4-((4fenetil-4(propoximetil )piperidin-111)metil)feni 1) acetamida 409 3Η RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,357,27 (m, 4H) , 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,56 (s, 2H) , 3,38 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,582,52 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H), 1,71-1,55 (m, 10H) , 0, 96 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) .
94 oA^X) Sr Vi A H N- (4- ( (4- (óxiran-2- 11)-4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida 379 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,09 (m, 5H), 3, 92-3, 60 (m, 4H) , 2,94-2,73 (m, 7H), 2,13 (s, 3H), 2,051,47 (m, 6H).
95 jO Xl A H | N- (4- ( (4- (etoximetil)4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) isobutiramida 423 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28-7,12 (m, 5H) , 4,15 (s, 2H) , 3,543,47 (q, J=13,8 Hz, 2H) , 3,39 (s, 2H) ,
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3,19-3,08 (m, 4H), 2,69-2,54 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H) , 1,77-1, 68 (m, 4H) , 1,22-1,17 (m, 9H).
96 X) Ζ=ξ N- (4- ( (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirrol idin-1- 11)metil)feni D acetamida 381 !Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 3H), 3,61 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H) , 2,682,57 (m, 5H) , 2,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,781,68 (m, 4H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
97 n N Vii H HCI N- (4- ( (3- (etoximetil)- 3- fenetilazetid in-1- 11)metil)feni 1) acetamida HCI 367 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39-7,21 (m, 5H), 4,31 (d, J = 22,8 Hz, 2H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,87 (d, J = 10,5 Hz, 2H) , 3,75-3,60 (m, 2H), 3,49 (s, 2H) , 2,692,54 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 3H).
98 n N z=\ Γ N- (4- ( (4- (etoximetil)4- fenetilazepan -1- 11)metil)feni 1) acetamida 409 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,13 (m, 5H), 3,83 (s, 2H) , 3,503,43 (q, J=13,8 Hz, 2H) , 3,20 (s, 2H) , 2,86-2,83 (m, 4H), 2,54-2,48 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,77-
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1,54 (m, 8H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
99 jO ----- NZ 0 HN^O N-(4-(2-(3- (etoximetil)- 3- fenetilazetid in-1- 11)etil)fenil acetamlda 381 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 4,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,83 (d, J = 10, 8 Hz, 1H) , 3,69- 3,61 (m, 3H) , 3,47- 3,32 (m, 3H), 2,89- 2,87 (m, 2H) , 2,62- 2,56 (m, 2H) , 2,13(s, 3H) , 2,08- 2,02 (m, 2H) , 1,321,25 (m, 3H).
100 A H N- (4- ( (4- (but-3-enil)- 4- (etoximetil) piperidin-111)metil)feni 1) acetamlda 345 Y RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5, 05-4,92 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,47 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H) , 2,43 (s, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H) , 1,61-1,53 (m, 6H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
101 ^hr Vx A X^NX H N- ( 4-( ( 4- (2ciclopropilet 11)-4- (etoximetil) piperidin-111)metil)feni 1) acetamlda 359 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,65 (q, J = 6, 9 Hz,2H) , 3,50- 3,42 (m, 4H), 3,323,14 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 1,74-1,38 (m, 6H), 1,22-1,12
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(m, 6H), 0,48-0,43 (m, 2H) , 0,07-0,01 (m, 2H).
102 13 Vil H HCI N- (4- ( (4- (etoximetíl)4-(2-(tiofen2-il)etil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida HCI 401 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,96-6,81 (m, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 3,673,55 (m, 3H) , 3,333,10 (m, 5H) , 2,902,85 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,05-1,66 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
103 13 Y A H HCI N- (4- ( (4- (etoximetíl)4- (2-(tiazol2-il)etil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida HCI 402 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,15 (dd, J = 10,5 ,3,6 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,35 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,57- 3,47 (m, 4H), 3,32- 3,31 (m, 2H) , 3,25- 3,17 (m, 2H), 2,ΙΟΙ,15 (m, 5H), 2,04- 1,80 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
104 ζχ,Ε £ j] H N- (4- ( (4- (etoximetíl)- 4- (4- fluorofenetil piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida 413 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H) , 2,762,68 (m, 4H) , 2,582,52 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H), 1,71-1,61 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
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105 íj VÍ A H HCI N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- (4hidróxifeneti 1) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida HCI 411 A RMN (300 MHz, MeOD): 51,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,70 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H) , 3,54- 3.46 (m, 3H) , 3,36- 3,32 (m, 2H) , 3,33- 3,10 (m, 3H), 2,52- 2.46 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,97-1,61 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
106 ΓΤ Vi A H HCI N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- (4- metóxifenetil piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida HCI 425 A RMN (300 MHz, MeOD): 51,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3, 33- 3.10 (m, 6H), 2,56- 2,50 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,16-1,66 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
107 A jO F Sr Vi A H N- (4- ( (4- ((difluoromet óxi)metil)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1)acetamida 417 A RMN (300 MHz, MeOD): 51,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,17 (m, 5H) , 6,75-6,21 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 4,06 (s, 1H), 3,78 (s, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,24-3,09 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,051,65 (m, 6H)
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108 A L Η Ύ Ύ >θ Η 5- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)-1Hbenzo[d]imida zol-2(3H)-ona 394 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,27-7,18 (m, 7H), 7,02 (s, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 3,50 (q, J =7,1 Hz, 2H)), 3,47-3,30 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 5H), 1,75-1,52 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) .
109 η 1x^0=° Η 5- ( (4- (etoximetil) - 4- fenetilpiperi din-1- il)metil) indolin-2-ona 393 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,39-7,14 (m, 7H) , 6, 99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,65-3,42 (m, 3H), 3,33-3,32 (m, 3H), 3,23-3,15 (m,4H), 2,62-2,56 (m, 2H), 1,99-1,77 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
110 jQ Vx5 Η 5- ( (4- (etoximetil) - 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)-1Hindol 377 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,72 (s, 1H), 7,51-7,16 (m, 8H) , 6,54 (s, 1H) , 4,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,42 (s, 2H), 3,28-3,21 (m, 4H), 2,61-2,55 (m, 2H), 1,92-1,72 (m, 6H), 1,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
111 η ^hr Sq^°>° \ί^-“Ν Η 6- ( (4- (etoximetil) - 4- fenetilpiperi din-1- il)metil) benzo[d]oxazo 1-2(3H)-ona 395 !H RMN (300 MHz, MeOD) : 57,29-7, 01 (m, 8H), 3,79 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,34- 3,33 (m, 2H), 2,81- 2,71 (m, 4H), 2,55- 2,52 (m, 2H), 1,71- 1,58 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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112 YYÇ— TT '> H 5- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)-1Hbenzo[d]imida zol 378 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,36 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,267,16 (m, 5H) , 4,49 (s, 2H), 3,66-3,48 (m, 4H), 3,33-3,32 (m, 4H) , 2,62-2,56 (m, 2H) , 2,05-1,62 (m, 6H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
113 jO Sr 0 Una H N- (4- ( (4- (ciclopentilo ximetil)-4fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)acetamida 435 Y RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,79 (brs, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 -7,27 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 3H), 3,84 (s, 1H) , 3,71 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,69-2,52 (m, 6H) , 2,22 (s, 3H) , 1,72-1,54 (m, 14H).
114 n n ^rr Vi A H N- (4- ( (4fenetil-4(phenoximetil piperidin-1- 11)metil)feni 1) acetamida 443 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32-7,22 (m, 4H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,94 (s, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,63-2,57 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,90-1, 81 (m, 6H) .
115 /0 Sr |l J A ^nYf3 N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)-2,2,2trifluoroaceta 449 Y RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,17 (m, 5H) , 3,53-3,46 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,58-
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mida 2,24 (m, 6H), 1,731,53 (m, 6H) , 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
116 η 0 Π J II Η I 3- (4- ( (4- (etoximetil) - 4- fenetlipiperi din-1- 11)metil)feni 1)-1,1dimetilureia 424 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 3,85 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H) , 3,03 (s, 6H), 2,91-2,83 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 2H) , 1,76-1,61 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
117 n ^i\r 0 Ü J U Η H 1- (4- ( (4- (etoximetil) - 4- fenetlipiperi din-1- 11)metil)feni 1)-3metilureia 410 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,16 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 2H), 4,17 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,213,13 (m, 4H) , 2,78 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 2H) , 1,93-1,61 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
118 oKçjO Sr Vi A H N- (4- ( (4- (3metilóxiran2-il)-4fenetlipiperi din-1- 11)metil)feni 1) acetamida 393 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7, 08 (m, 5H) , 4,02 (s, 2H), 3,42- 3,38 (m, 2H) , 3,32- 2,85 (m, 6H) , 2,63- 2,52 (m, 1H) , 2,14 (s, 3H) , 1,95-1,64 (m, 5H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
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119 xQ H í 1 ΊΑ Η N-etil-4-((4((metilamino) metil)-4fenetilpiperi din-1il)metil)anil ina 366 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,28-7,22 (m, 4H), 7,17-7,07 (m, 3H) , 6, 62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,562,44 (m, 8H) , 2,38 (s, 3H) , 1,67-1,54 (m, 6H),1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
120 N—' b, hnX N- (4- ( (3(oxetan-2il)-3fenetilpirroli din-1- il)metil)feni 1) acetamida 379 X RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 3H), 4,90-4,84 (m, 1H) , 4,68-4,66 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 1H) , 3,67-3,64 (m, 2H), 2,83-2,47 (m, 6H), 2,19-2,18 (m, 3H), 2,05-1,63 (m, 6H) .
121 jO τ'η o H HCI N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil) ciclohexil) acetamida HCI 401 X RMN (300 MHz, CD3OD): δ7,16-7,28 (m, 5H) , 3,95 (brs, 1H), 3,57-3,46 (m, 6H), 3,33-3,09 (m, 4H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 9H), 1,88-1,64 (m, 7H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 3H)
122 p ^hr Ua H N- (4- ( (4- (benzilóxi)- 4- (etoximetil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida 397 X RMN (300 MHz, MeOD): 51,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,30 (m, 5H), 4,53 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,33-3,19 (m, 4H), 2,23-2,17
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(m, 5H), 2,15-1,80 (m, 2H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
123 rn ο Η Ν- (4- ( (4fenetil-4((piridin-2ilóxi)metil) piperidin-111)metil)feni 1) acetamida 444 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,707,64 (m, 1H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31-7,18 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 3H) , 6, 97-6, 93 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 8,4, 1H) , 4,22 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 2,59-2,55 (m, 6H) , 2,12 (s, 3H), 1,791, 62 (m, 6H) .
124 n9jO A Η N- (4- ( (4fenetil-4(piridin-2ilóxi)piperid in-1- 11)metil)feni 1) acetamida 430 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7, ΙΟΙ,64 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H) , 7,12-6,92 (m, 3H) , 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 6H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 2H) .
125 η ''ΆΑχζ''—'^ζ-' 9 ΗΝ^Ο N- (4-(4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)fenil) acetamida 381 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,18 (m, 5H), 3, 63-3,56 (m, 8H) , 2, 69-2, 63 (m, 2H) , 2,19-2,13 (m, 5H), 2,01-1,92 (m, 4H) , 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
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126 A \^NH 0 N- (4- (2- (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)etil)fenil acetamida 409 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 7,297,24 (m, 5H), 7,207,18 (m, 2H) , 3,693,08 (m, 12H), 2,582,50 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H), 1,86-1,59 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
127 jO \r 6 /N\ 4- (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-l-il)- N,N- dimetilanilin a 367 0 RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 3H) , 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6, 77 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 3,15-3,02 (m, 4H) , 2,88 (s, 6H) , 2,632,58 (m, 2H), 1,ΙΟΙ,66 (m, 6H) , 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
128 fjl ^l\T Έ1 4- (etoximetil)- 1- (4- (2metóxietil) benzil)-4fenetilpiperid ina 396 A RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,46-7,36 (m, 4H), 7,28-7,17 (m, 5H), 4,30 (s, 2H) , 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 9H), 2,92 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 2, 62-2,56 (m, 2H) , 1,98-1, 65 (m, 6H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
129 jO ^hr 4- (etoximetil)- 1- (4(metoximetil) benzil)-4fenetilpiperid ina HC 382 0 RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,54-7,47 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2H), 4,53 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 3,55-3,48 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,373,20 (m, 5H) , 2,62-
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2,56 (m, 2H), 2,041,60 (m, 6H) , 1,19 (t, J = 3,0 Hz, 3H).
130 1 Η N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)- 2, 6- dimetilfenil) acetamída 423 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,29-7,16 (m, 7H), 4,15 (s, 2H) , 3,54 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H), 3,26-3,12 (m, 4H), 2,61-2,55 (m, 2H) , 2,26 (s, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 1, 86-1,70 (m, 6H) , 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
131 jO —0>< Vxa 1- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) propan-2-ona 394 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,287,15 (m, 7H) , 3,77 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,33 (s, 2H), 2,58-2,52 (m, 6H), 2,16 (s, 3H),1,69-1,55 (m, 6H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
132 ΓΟ ^rr Vi A H HCI N- (4- ( (4- (benziloximet il)-4- (etoximetil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamída HCI 411 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,467,41 (m, 2H) , 7,367,29 (m, 5H) , 4,51 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,553,44 (m, 4H), 3,343,32 (m, 4H), 3,313,26 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,12-1,80 (m, 4H) , 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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133 A Ώ N /=x <r 1- (4- acetamidobenz il)-4- fenetilazepan e-4carbóxilato de etila 423 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,287,22 (m, 4H) , 7,13 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3, 66-3,57 (m, 2H) , 2, 66-2, 60 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,23-2,20 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,87-1,66 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
134 ^0 s-/ 2- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) tiazol 421 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,267,15 (m, 6H) , 4,07 (s, 2H), 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,02-2,94 (m, 4H), 2,60-2,54 (m, 2H) , 1,82-1,68 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
135 X) ^oçx; L HCI iX« 5- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)-3-metil- 1,2,4- oxadiazol HCI 420 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,26 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H) , 7,77 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz,2H), 7,26 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 7,18 (d, J = 6, 9 Hz, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3,57-3,50 (m, 3H), 3,40-3,31 (m, 4H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) , 2,01 (d, J = 6 Hz, 1H) , l,90-l,87(m, 3H) , l,85-l,63(m, 1H) , 1,23-1,18 (m, 3H)
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136 kxN V '0 N^/ HCI 3- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)-1,2,4oxadiazol HCI 406 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,34 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 5H), 4,43 (s, 2H) , 3,67- 3,53 (m, 6H), 3,24- 3,19 (m, 2H) , 2,63- 2,57 (m, 2H), 2,06- 2,01 (m, 1H) , 1,86- 1,70 (m, 5H) , 1,23 (t, J = 6, 3 Hz, 3H)
137 VXn oí/ 2- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)-1,3,4oxadiazol 406 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,02 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,14 (m, 5H) , 3,74 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
138 j3 ^isr S-^N 2- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)-1,3,4tiadiazol 422 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,45 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,13 (m, 5H), 3,83 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 4H), 2,56-2,51 (m, 2H) , 1,71-1,60 (m, 6H) , 1,19 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
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139 S-V 5- (4- ( (4- (etoximetíl)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) tiazol 421 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,98 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8, 1 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3.52 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 2,77 (m, 4H), 2,58- 2.52 (m, 2H), 1,741,63 (m, 6H) , 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
140 jO A» HN-2 1-(4-(1Himidazol-2- il) benzil)-4- (etoximetíl)- 4- fenetilpiperid ina 404 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,95 (d, J =8,40 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29-7,18 (m, 7H) , 4,12 (s, 2H) , 3,52 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,09-3,05 (m, 4H), 2,61-2,55 (m, 2H), 1,87-1,66 (m, 6H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
141 jO AA\ iQi r% HN--? 1-(4-(1Himidazol-5- il) benzil)-4- (etoximetíl)- 4- fenetilpiperid ina 404 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,78 (t, J = 3,90 Hz, 3H) , 7,51-7,46 (m, 3H), 7,24-7,13 (m, 5H), 4,09 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,093,04 (m, 4H), 2,582,52 (m, 2H) , 1,841,64 (m, 6H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
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142 2- (4- ( (4- (etoximetíl) - 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetic acid 396 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,40-7,37 (m, 4H) , 7,29-7,13 (m, 5H), 4,15 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 4H) , 3,38 (s, 2H) , 3,15-3,12 (m, 4H), 2,60-2,54 (m, 2H), 1,89-1, 66 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
143 X) Vii /0 2- (4- ( (4- (etoximetíl) - 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1)-N-metóxi- N- me tilacetamid a 439 4Η RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,32-7,28 (m, 6H), 7,23-7,18 (m, 3H), 3,77 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3,50-3,45 (m, 4H), 3,30 (s, 2H) , 3,21 (s, 3H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
144 jO ^cbhx? Vxx 0 4- ( (4- (etoximetíl)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil) benzoato de metila 396 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7, 67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25-7,19 (m, 5H), 4,42 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 3H), 3,49-3,09 (m, 5H), 2,62-2,57 (m, 2H) , 1,99-1,64 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
145 iQ \\»« 0 ácido 4-((4(etoximetíl)4- fenetilpiperi din-1- il)metil) benzoico 382 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,15-8,12 (m, 2H) , 7,70-7,66 (m, 2H) , 7,26-7,15 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 3,58-3,48 (m, 3H), 3,33-3,25 (m, 5H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,04-1,60 (m,
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6H), 1,23-1,18 (m, 3H) .
146 0 1- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) etanona 380 !Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,99-7,91 (m, 2H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 7,32-7,27 (m, 2H) , 7,21-7,16 (m, 3H), 3,57 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 2,63 (s, 3H), 2,61-2,59 (m, 2H), 2,58-2,44 (m, 4H),1,74-1,52 (m, 6H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
147 r-S Ll A H N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4-(2-(tiofen- 3- il)etil) piper idin-1- il)metil)feni 1) acetamida 401 !H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,72-7,68 (m, 2H) , 7,50-7,46 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 1H) , 7,10-6,91 (m, 2H), 4,29 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,433,38 (m, 2H) , 3,343,18 (m, 4H) , 2,672,61 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H), 1,89-1,80 (m, 4H) , 1,69-1,61 (m, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
148 ΠΠ Sr >A 0 Una H N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- (2- (naftalen-2il)etil) piper idin-1- il)metil)feni 1) acetamida 445 !H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,71-7,82 (m, 2H), 7,68-7,70 (m, 4H), 7,42-7,50 (m, 5H), 4,36-4,25 (m, 2H) , 3,61-3,57 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,21-3,19 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H) , 1,95-1,85 (m, 4H), 1,81-1,74 (m, 2H) , 1,18 (t, J =
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6,9 Hz, 3H)
149 0 N Vx i H Ν- (4- ( (4- (etoximetil) 4- (2(piridin-2il)etil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida 396 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,78 -7,69 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,19 (s, 2H) , 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H) , 3,19 (m, 4H), 2,80-2,74 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,89-1,74 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
150 ^0 Ό—xjj Sr ΎΑ -^'Br 1- (4bromobenzil)- 4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina 417, 419 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,68 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,26-7,18 (m, 5H), 3,53-3,46 (m, 4H), 3,33 (s, 3H) , 2,62- 2,56 (m, 2H), 2,54- 2,37 (m, 4H), 1,73- 1,61 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
151 jO -''''''σ'—>< Sr ΎΑ ^ΈΝ 4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil) benzonitrila 363 3Η RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 61 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33-7,19 (m, 5H), 3,55 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H) , 2,592,06 (m, 6H), 1,741,54 (m, 6H) , 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
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152 to 4- (etoximetil)- 4-fenetil-1(4-(4,4,5,5tetrametil- 1,3,2dioxaborolan2-11) benzil) piperidina 464 Y RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,57 (t, J = 6,3 Hz,2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 4,35-4,33 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 3H), 3,32-3,06 (m, 6H), 1,76-1,67 (m, 7H), 1,31-1,19 (m, 12H), 1,16-1,12 (m, 3H).
153 xO VXn 1 'N 1-(4-(2H- 1,2,3triazol-4- 11) benzil)-4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina 405 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,24 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,28-7,17 (m, 5H), 4,17 (s, 2H) , 3,53 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,113,06 (m, 2H) , 2,682,58 (m, 4H) , 1,961,72 (m, 6H) , 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
154 X) Sr ^CLn r ,'n hn~n HCI 1-(4-(1Htetrazol-5- 11) benzil)-4(etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina HCI 406 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,2 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,78 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 2H), 7,28-7,15 (m, 5H), 4,45 (s, 2H) , 3,57 - 3,53 (m, 4H), 3,31-3,19 (m, 4H), 2,63-2,57 (m, 2H) , 1,90-1, 63 (m, 6H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
155 Ό ^i\r V NH HNto 0 3- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1)-1H-1,2,4triazol- 421 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26-7,12 (m, 5H) , 3,66 (s, 2H) , 3,548 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H),
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5(4H)-ona 2,56-2,51 (m, 6H) , 1, 68-1,53 (m, 6H) , 1,19 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
156 aO Sr OH HCI 1- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil)feni 1) etanol HCI 382,3 H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,60-7,50 (m, 4H), 7,29-7,15 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 3,55-3,49 (m,3H), 3,33-3,10 (m, 5H), 2,62-2,56 (m,2H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,90-1,55 (m, 6H), 1,50-1,40 (m, 3H), 1,23-1,17 (m, 3H).
157 n ^cax; Sr A HCI 1-(4-(1H- 1,2,3- triazol-1- 11) benzil)-4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina HCI 442 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,69 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 3H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 5H) , 4,46 (s, 2H) , 3,58-3,51 (m, 3H) , 3,38-3,31 (m, 3H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 6H), 1,24-1,18 (m, 3H).
158 aO ^tr 1-(4-(2H- 1,2,3- triazol-2- 11) benzil)-4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperid ina 405 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7, 947,91 (m, 3H) , 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26-7,14 (m, 5H) , 3,96 (s, 2H) , 3,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H) , 2,902,85 (m, 4H) , 2,672,55 (m, 2H), 1,751,68 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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159 I JO Sr lí^l θ Ua H HCI N- (4- ( (4-(1etóxietil)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida HCI 409 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,497,45 (m, 2H) , 7,327,15 (m, 5H) , 4,28 (s, 2H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H) , 2,16-1,94 (m, 7H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,22-1,12 (m, 6H) .
160 -Ό ü Vi A H N— (4— ( (4— (5 — metiltetrahid rofuran-2- il)-4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 421 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 5H) , 4, 12 -3, 92 (m, 4H) , 3,15-3,12 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,59-2,57 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 1,991,81 (m, 6H) , 1,661,60 (m, 4H) , 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
161 X) Vi A 2- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 395 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,40 -7,37 (m, 4H), 7,34-7,15 (m, 5H), 3,87 (s, 2H), 3,55-3,47 (m, 4H) , 3,37 (s, 2H) , 2,88-2,79 (m, 4H), 2,59 -2,53 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
162 A ^hl· Ό ? H 2- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) -N- me tilacetamid 409 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,33-7,22 (m, 6H), 7,17-7,14 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,50-3,46 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 2,73 (s, 3H), 2,572,52 (m, 6H) , 1,69-
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a 1,52 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
163 1- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) propan-2-ol 396 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,3-7,15 (m, 9H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 2,79-2,77 (m, 6H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 6H), 1,23-1,15 (m, 6H) .
164 jO Ό θ Χλχ H HCI N- (4- ( (4- (2metil-3,6dihidro-2Hpiran-2-il)4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida HCI 433 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,13 (m, 5H), 5,79-5,77 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,244,01 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95-2,52 (m, 3H) , 2,46 (m, 1H) , 2,15 (s, 3H), 2,101,88 (m, 6H) , 1,30 (s, 3H)
165 Qç jO oÇXÇ— Xx A H N- (4- ( (4- (2metiltetrahid ro-2H-piran2-il)-4fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 435 A RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,48-7,37 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 3H) , 3,68-3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,87-2,65 (m, 4H), 2,26-2,04 (m, 5H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 4H), 1,54-1,41 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 5H) .
166 /qÇxÇ^n ^rr Yx A H (E)-N-(4-((4(etoximetil)4- (2(piridin-2il)vinil) pipe ridin-1- 394 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53
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11)metil)feni 1) acetamida (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H) , 6,65 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 3,53- 3,47 (m, 2H), 3,38- 3,63 (m, 2H) , 3,33- 3,21 (m, 2H) , 3,05- 2,96 (m, 2H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
167 rS A XV Sr Vi A H (E)-N-(4-((4(etoximetil)4-(2-(tiofen3-il)vinil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida 399
168 no S^ IAa H (E)-N-(4-((4(etoximetil)4- (2- (naftalen-2il)vinil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida 443
169 fjl / oQXQ— HCI ιί^Ί h U^n y 0 N- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)benz il)acetamida HCI 409 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,52-7,48 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 5H), 4,41 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 3,55-3,50 (m, 4H), 3,32-3,19 (m, 3H), 2, 62-2,56 (m, 2H) , 2,02-1,98 (m, 4H) , 1, 88-1,59 (m, 6H) , 1,19-1,17 (m, 3H) , Sal de HCI
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170 A í j /0 A H N- (4- ( (4- (etoximetil) - 4- (2- metóxifenetil piperidin-1- 11)metil)feni 1) acetamida 425 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H) , 6,94-6,84 (m, 2H), 4,29 (s, 2H) , 3,82 (d, J = 6, 0 Hz, 3H) , 3, 553,51 (m, 3H), 3,443,31 (m, 5H), 2,592,56 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 1H), 1,86-1,50 (m, 5H), 1,23-1,17 (m, 3H) .
171 n £> Vi A H N- (4- ( (4(oxetan-211)-4- (2(tiofen-211)etil) piperidin-111)metil)feni 1) acetamida 399 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,81- 6,80 (m, 1H) , 4,90- 4,86 (m, 1H) , 4,66- 4,64 (m, 1H) , 4,38- 4,35 (m, 1H) , 3,64 (s, 2H), 2,85-2,65 (m, 5H), 2,53-2,44 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,56-1,52 (m, 2H) .
172 Cl £5 θΑΑ^8 ^ixr LA â H N- (4- ( (4- (tetrahidrofu ran-2-il)-4(2-(tiofen-2il)etil) piperidin-1il)metil)feni 1) acetamida 413 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,58 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,35 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 6, 90-6, 87 (m, 1H) , 6, 82-6, 80 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 5H), 2,93-2,84 (m, 4H), 2,82-2,65 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,92-1, 62 (m, 8H) ,
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1,60-1,48 (m, 2H).
173 NH í N- (5- ( (4- (etoximetil)4- fenetiipiperi din-1- 11)metil)tiof en-2- 11)formam!da 387 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,28 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 5H) , 6,88 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 6,676,59 (m, 1H) , 4,013,97 (m, 2H) , 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H) , 2,842,78 (m, 4H), 2,582,53 (m, 2H), 1,731,65 (m, 6H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
174 jJj] NH N- (4-(4- (etoximetil)- 4- fenetiipiperi din-1- il) benzil) acetamida 395 !H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,32-7,26 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 5H) , 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,78 (brs, 1H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,52 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 3,23-3,13 (m, 4H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,791,63 (m, 6H) , 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
175 -Ο 1Ω) Sn i H N- (4- ( (4-(5metil-2,5dihidrofuran2-il)-4- fenetiipiperi din-1- il)metil)feni 1) acetamida 419 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,17 (m, 5H) , 6, 05-5, 90 (m, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3,363,08 (m, 4H), 2,712,56 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 1,97-1,74 (m, 8H), 1,35-1,24 (m, 3H).
176 jO Ϊ H o N- (3- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetiipiperi din-1- 395 !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,32-7,29 (m, 1H), 7,26 (d, J
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il)metil)feni 1) acetamida = 4,3 Hz, 1H), 7,237,15 (m, 3H) , 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,582,50 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 1,73-1,52 (m, 6H) , 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
177 Ã|M _ 0 Xj-N N- (4- ( (3- (etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)feni 1) acetamida 387 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H) , 6, 89-6, 86 (m, 1H) , 6, 80-6, 79 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,54- 3,47 (m, 2H) , 3,36- 3,34 (m, 4H), 2,83- 2,78 (m, 4H) , 2,12 (s, 3H) , 1,89-1,78 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
178 ___ ^s. L'-n __ Q N- (4- ( (3- (etoximetil)3-(2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil)feni 1) acetamida 387 X RMN (300 MHz, MeOD): δ7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,03 (s, 1H) , 6,976,95 (m, 1H) , 4,224,17 (m, 2H) , 3,573,41 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H) , 3, 08- 2,85(m, 2H) , 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,111,88 (m, 4H) , 1,21 (t, J = 9,0 Hz, 3H).
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179 rA ΧΛ __ O vXn N- (4- ( (3- (2,5dihidrofuran2-11)-3fenetilpirroli din-1- 11)metil) fenil)acetami da 391 A RMN (300 MHz, MeOD): 57,55 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23-7,12 (m, 5H) , 6,10-6,08 (m, 1H) , 5, 93-5, 86 (m, 1H) , 4,91 (m, 1H) , 4,61-4,57 (m, 2H) , 3,79-3,73 (m, 2H), 2,92-2,55 (m, 6H), 2,11 (s, 3H) , 1,951,72 (m, 4H)
180 O XX O-A VsZ ^~N /=\ \ H N- (4- ( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1- 11)metil)feni 1) acetamída 393 A RMN (300 MHz, MeOD): 57,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27-7,14 (m, 5H), 4.12- 3,76 (m, 4H) , 3.12- 2,61 (m, 5H) , 2,13 (s, 3H), 2,041,71 (m, 10H).
181 jO ^rr Sn i 2- (4- ( (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- 11)metil) fenil)acetato de metila 410 A RMN (300 MHz, MeOD): 5 7,50-7,40 (m, 4H), 7,27-7,14 (m, 5H), 4,32 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34-3,31 (m, 6H), 2, 62-2,56 (m, 2H) , 2,15-1,52 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
182 O jry o Yl A H N— (4— ( (4— (2,5 — dihidrofuran2-11)-4- (2- (tiofen-2- 11)etil) piperidin-1- 11)metil)feni 1) acetamída 411 A RMN (300 MHz, MeOD) : 5 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,34 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 6, 90-6, 87 (m, 1H) , 6,81-6,80 (m, 1H) , 6, 09-6, 06 (m, 1H) , 5, 95-5, 94 (m, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H) , 4, 62-4, 60 (m,
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2H) , 3,79 (s, 2H) , 2,91-2,81 (m, 4H), 2,82-2,55 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,811,73 (m, 4H) , 1,621,48 (m, 2H).
183 Q XN'jXX/XS LA H N- (4- ( (4(piridin-211)-4- (2(tiofen-211)etil) piperidin-111)metil)feni D acetamida 420 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,61-8,59 (dd, J = 3,3, 0,3 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,10-7,08 (m, 1H) , 6,83-6,80 (m, 1H) , 6, 64-6,62 (m, 1H), 3,90 (s, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 2,80-2, 60 (m, 4H) , 2,46-2,41 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H), 2,061,94 (m, 4H) .
184 LA JO3 ν \A A H N- (4- ( (4(piridin-211)-4- (2(tiofen-311)etil) piperidin-111)metil)feni D acetamida 420 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,57-8,55 (m, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 4H) , 6,83-6,74 (m, 2H) , 3,62 (s, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,68-2,39 (m, 4H), 2,24-2,20 (m, 2H) , 2,11 (s, 3H) , 2,01-1,92 (m, 4H) .
185 A H N- (4- ( (4(oxetan-211)-4- (2(tiofen-311)etil) piperidin-111)metil)feni D acetamida 399 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,67 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,06 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 6,00 Hz, 1H) , 4,92 (s, 1H) , 4,67-4,63 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,51-3,34 (m,
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2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,66-2,53 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 2,11-1, 69 (m, 6H) .
186 ο ΑΧ—\Α Vi Λ χ^Ν·^ Η Ν- (4- ( (4- (tetrahidrofu ran-2-il)-4(2-(tiofen-311)etil) piperidin-111)metil)feni 1) acetamída 413 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,62 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 9,00 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 3,00 Hz, 1H) , 7, 06- 6, 98 (m, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 3,823,71 (m, 3H) , 3,35 (s, 2H) , 3,12-3,09 (m, 2H) , 2,67-2,63 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 1,99-1, 88 (m, 6H) , 1,76-1, 65 (m, 4H) .
187 νθ \χΝ ν ,'ν Μ νη2 5- (4- ( (4- (etoximetil) - 4- fenetilpiperi din-1- il)metil)feni 1)-1,3,4oxadiazol-2amina 421 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 3H), 3,64 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,572,51 (m, 6H), 1,751,47 (m, 6H) , 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
188 X) VXn. ην-^Ν 1-(4-(5etóxi-4H- 1,2,4triazol-3- il) benzil)-4- (etoximetil) - 4- fenetilpiperid ina 449 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24-7,13 (m, 5H), 4,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 2,86 (m, 4H), 2,582,52 (m, 2H), 1,741,64 (m, 6H) , 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz,
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3H) .
189 -fl jO '—Μ /=, KM N- (4- ( (3- (furan-2-il)- 3- fenetilpirrol idin-1- 11)metil) fenil)acetami da 389 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,45 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,207,04 (m, 5H) , 6,35 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H) , 6,20 (d, J =3,0 Hz, 1H), 3,713,70 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 3,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,862,76 (m, 3H), 2,362,25 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 2H) .
190 Ol JO nÇPX''·^'''7 uN /=. UrL 0^ N- (4- ( (3(piridin-2il)-3- (2(tiofen-3il)etil) pirrolidin-1il)metil)feni 1) acetamida 406 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7, 837,77 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,297,21 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,12-2,89 (m, 3H), 2,56-2,41 (m, 1H) , 2,38-2,14 (m, 5H), 2,12 (s, 3H).
191 Γλ £T,s ^-N /=\ Hr u <T N- (4- ( (3(oxetan-2il)-3- (2(tiofen-3il)etil) pirrolidin-1il)metil)feni 1) acetamida 385 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,65-7,59 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6, 95- 6,93 (m, 1H) , 4,96- 4,92 (m, 1H) , 4,75- 4,65 (m, 1H) , 4,48- 4,39 (m, 1H) , 4,28- 4,09 (m, 2H) , 3,31-
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3,30 (m, 2H) , 3,16- 2,89 (m, 2H) , 2,62- 2,53 (m, 4H) , 2,12 (s, 3H), 2,12-1,78 (m, 4H) .
192 o. η ,N~f Nn'N^ l-etil-4-(2- (3-fenetil-3(tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)etil)IH-tetrazol5(4H)-ona 386 !Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,28-7,17 (m, 5H), 4,49-4,41 (m, 2H) , 4,05-3,92 (m, 3H), 3,90-3,58 (m, 6H), 3,01-2,86 (m, 1H) , 2,69-2,60 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H),2,05-1,99 (m, 4H), 1,90-1,59 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 3H).
193 O £j) N 3- (2- ( (3fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil)IH-pirrol-l- 11)piridina 402 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,74 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 5,4, 2,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 3H), 6, 93-6, 94 (m, 1H) , 6,25 (dd, J = 7,7, 4.7 Hz, 2H) , 3,83- 3,18 (m, 4H), 2,47- 2,55 (m, 6H) , 1,86- 1,80 (m, 3H) , 1,62- 1,54 (m, 6H).
194 O L N fW] \=/ 3-fenetil-3(tetrahidrofu ran-2-il)-1(2-(tiofen-211) benzil) pirrolidina 418 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,59-7,57 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,29-7,16 (m, 7H), 4,49-4,34 (m, 2H), 3,91-3,37 (m, 3H), 3,20-3,01 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 3H) , 1,98-1,91 (m, 5H), 1,89-1,81 (m, 4H).
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195 O Ο L- N \=/ o 1- (2-(furan- 2- il) benzil)- 3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin a 402 2Η RMN (300 MHz, MeOD): 57,82 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 2H) , 7,63-7,51 (m, 2H) , 7,48 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H) , 7,367,16 (m, 5H) , 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 4,58 (t, J = 10,3 Hz, 2H) , 4, 05 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H) , 3,91-3,80 (m, 1H), 3.78- 3,69 (m, 1H), 3, 68-3, 60 (m, 2H) , 3,55-3,36 (m, 2H), 2.78- 2,66 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 1H), 2,05-1,86 (m, 6H), 1,68-1,58 (m, 1H).
196 O O V N Xa 1- (2clorobenzil)3-fenetil-3(tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin a 370 2Η RMN (300 MHz, MeOD): 5 7,56-7,55 (m, 1H) , 7,47-7,36 (m, 1H) , 7,35-7,16 (m, 7H) , 3,99-3,76 (m, 5H) , 2,94-2,65 (m, 6H), 1,96-1,75 (m, 8H).
197 O O '—N N^/ Cs 2- metil-4- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1- 11)metil)tiaz oi 357 2Η RMN (4 00 MHz, MeOD): 5 7,61-7,59 (m, 1H) , 7,31-7,19 (m, 5H), 4,77-4,47 (m, 2H) , 4,04-3,96 (m, 2H), 3,84-3,54 (m, 4H), 3,37-3,33 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 6H) ,
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198 X^N l-metil-4- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil)IH-pirazol 340 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,82 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 4,62-4,21 (m, 2H) , 4,01-3,79 (m, 5H) , 3,41-3,34 (m, 2H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,38-2,18 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 6H), 1,81-1,50 (m, 1H).
199 O ü \ / F G 1- (4-fluoro- 2- ( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1- 11)metil)feni 1)-IH-pirazol 420 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,11 (d, J =9,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,64-7,41 (m, 2H) , 7,23-7,15 (m, 6H), 6,59 (s, 1H) , 3, 95-3, 64 (m, 5H), 3,46-3,42 (m, 1H) , 2, 69-2, 63 (m, 3H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,05-1,56 (m, 9H) .
200 VO ^ήη N- (4- ( (3- (2metiltetrahid rofuran-2- 11)-3- fenetilpirroli din-1- 11)metil) fenil)acetami da 407 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,68-6,64 (m, 2H) , 7,47-7,43 (m, 2H) , 7,29-7,16 (m, 5H) , 4,34-4,25 (m, 1H) , 4,17-4,13 (m, 1H) , 3,89-3,85 (m, 2H) , 3,48-3,89 (m, 1H), 3,23-2,91 (m, 3H) , 2,67-2,61 (m, 2H), 2,13-1,93 (m, 7H), 1,79-1,69 (m, 4H), 1,17 (d, J = 12,0 Hz, 3H).
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201 Xxo li χ-'Άη Αφ N- (4- ( (3- (3,3dimetiloxetan -2-il)-3fenetilpirroli din-1- 11)metil) fenil)acetami da 407 A RMN (400 MHz, MeOD): δ 7,58-7,54 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 4, 814,59 (m, 1H), 4,274,01 (m, 4H), 3,323,10 (m, 3H), 2,712,45 (m, 3H) , 2,04 (s, 3H), 1,95-1,70 (m, 4H), 1,28 (s, 3H) , 1, 19 (s, 3H) .
202 XOl AAh Α·ο N- (4- ( (3- (4metil-2,5dihidrofuran2-il)-3fenetilpirroli din-1- il)metil) fenil)acetami da 406 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29-7,12 (m, 5H) , 5,51 (s, 1H) , 4,58- 4,36 (m, 2H) , 4,10- 3,88 (m, 2H) , 3,05- 2,63 (m, 7H) , 2,18- 2,11 (m, 3H), 2,08- 1,90 (m, 2H) , 1,85- 1,70 (m, 6H).
203 TjO ΎΑ Az^NH Aq N- (4- ( (3- (4metilfuran-2il)-3fenetilpirroli din-1- il)metil)feni 1) acetamida 403 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,81-7,65 (m, 1H), 7,57-7,30 (m, 3H), 7,22-7,05 (m, 6H), 6,12 (s, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H) , 2,89 (m, 4H) , 2,38-2,01 (m, 12H).
204 XjO <‘NZ CX^nh Αθ (S)-N-(4-((3(etoximetil)3- fenetilpirroli din-1- il)metil) fenil)acetami da 381 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,15 (m, 5H), 4,26 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 3,56-3,53 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 3H), 3,22-3,29 (m, 2H),
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3,06 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
205 A N CX~nh /^0 (R)-N-(4-((3(etoximetíl)3- fenetilpirroli din-1- il)metil)feni 1) acetamida 381 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,14 (m, 5H) , 3, 95-3, 92 (m, 2H) , 3,52 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,12-2,90 (m, 3H), 2,74 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,86-1,76 (m, 4H) , 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
206 ''θ AJJ Sa a H N- (4- ( (3- (etoximetíl)- 3- fenetilpirroli din-1- il)metil)feni D pirazin-2amina 417 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,747,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36-7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,247,12 (m, 5H) , 3,863,85 (m, 2H) , 3,523,46 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H), 2,97-2,85 (m, 3H) , 2,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 2,55-2,50 (m, 2H) , 1,82-1,75 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
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207 Wo H N- (4- ( (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)metil)feni 1) pirimidin-2amina 417 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,65 (d, J = 3,9 Hz, 2H) , 7,98 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,29-7,08 (m, 6H), 4,46-4,34 (m, 2H) , 3,62-3,37 (m, 8H) , 2,65-2,62 (m, 2H), 2,22-1,78 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
208 Sr N- (4- ( (3fenetil-3(tetrahidro2H-piran-2il)pirrolidin -1- il)metil)feni 1) acetamida 407 !H RMN (4 00 MHz, MeOD): δ 7,71 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 2H) , 7,50-7,42 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 5H), 4,45-4,02 (m, 3H), 3,72-3,46 (m, 4H), 3,34-3,01 (m, 2H), 2,63-2,16 (m, 4H), 2,17 (s, 3H) , 1,941,60 (m, 5H) , 1,591,55 (m, 3H).
209 Lo 3-fenetil-3(tetrahidro2H-piran-2il)-1-(2(tiofen-2il) benzil) pirrolidina 432 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,65-7,61 (m, 2H) , 7,51-7,61 (m, 3H), 7,29-7,15 (m, 7H), 4,49 (s, 2H) , 3,98-3,91 (m, 1H), 3,41-3,22 (m, 5H), 2,94-2,74 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,28-2,04 (m, 2H), 1,89-1,51 (m, 8H) .
210 O—Ç jO 1- (2clorobenzil)3-fenetil-3(tetrahidro2H-piran-2il)pirrolidin a 384 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,57-7,49 (m, 2H), 7,41-7,18 (m, 7H), 4,72 (s, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,15-2,58 (m, 5H), 2,28-2,04 (m, 2H), 1,84-1,28 (m,
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8H) .
211 X V 2- metil-4- ((3-fenetil- 3- (tetrahidro2H-piran-2- 11)pirrolidin -1- 11)metil)tiaz oi 371 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,59-7,58 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 4,51-4,38 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,73-3,45 (m, 5H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,65-2,26 (m, 4H) , 1,94-1,59 (m, 8H) .
212 O O ΝνΗΧ'ΙΗ \^N 4- ( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil)IH-pirazol 326
213 O jO ÍnX \^N l-metil-4- ((3-fenetil- 3- (tetrahidro2H-piran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil)IH-pirazol 354 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,81 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 7,30-7,19 (m, 5H), 4,51-4,38 (m, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3,64- 3,44 (m, 4H), 2,74- 2,61 (m, 2H) , 2,45- 2.31 (m, 2H), 2,15- 1,74 (m, 6H), 1,57- 1.31 (m, 4H).
214 O jO l-metil-3- ( (3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil)IH-pirazol 340 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,65-7,55 (m, 1H) , 7,31-7,19 (m, 6H), 4,53-4,35 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,78-3,55 (m, 4H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,67-2,25 (m, 3H) , 1,94-1,59 (m, 8H)
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215 O ίΠ O-'jyWV' A l-metil-5- ( (3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil) IH-pirazol 340
216 0-~x A H N- (4- ( (3-(3me til-2,5dihidrofuran2-il)-3fenetilpirroll din-1- il)metil) fenil)acetami da 405 4Η RMN (4 00 MHz, MeOD): δ 7,55-7,53 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,25- 7,23 (m, 2H) , 7,16- 7,12 (m, 3H) , 5,68- 5.66 (m, 1H) , 4,69- 4.67 (m, 1H) , 4,49- 4,47 (m, 2H) , 3,64- 3,61 (m, 2H) , 2,79- 2,52 (m, 6H) , 2,13 (s, 3H) , 2,12-2,00 (m, 1H) , 1,93-1,61 (m, 6H) .
217 N— 4- ( (3- (etoximetíl) - 3- fenetilpirroll din-1- il)metil)-1metil-lHpirazol 328 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,71 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7.28- 7,15 (m, 5H), 3, 98-3, 97 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,54 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49-3,31 (m, 2H), 3.29- 3,07 (m, 3H), 2,87-2,75 (m, 1H) , 2,57-2,54 (m, 2H) , 1,91-1,77 (m, 4H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
218 θΛ Vi A H N- (4- ( (3- (2clorofenetil) -3- (etoximetíl) pirrolidin-1il)metil)feni 1) acetamida 416 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,58-7,52 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,82-2,59 (m,
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2H), 2,58-2,52 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 2,11-2,01 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
219 fl O '—hi °C 1- (3-(furan- 2- il) benzil)- 3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2-il) pirrolidina 402 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,85-7,83 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 607,58 (m, 1H) , 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,7, 3,9 Hz, 1H) , 7,25- 7,14 (m, 5H) , 6,86- 6,84 (m, 1H) , 6,56- 6,53 (m, 1H) , 4,37- 4,22 (m, 1H) , 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 3, 96-3, 86 (m, 2H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,49-3,33 (m, 1H), 3,25-3,00 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 2H), 2,04-1,73 (m, 6H), 1,66-1,48 (m, 1H) .
220 ο jO N /= CX 1- (4-(furan- 2- il) benzil)- 3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2-il) pirrolidina 402 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,71 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 2H) , 7,56-7,55 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H) , 6, 80-6, 77 (m, 1H) , 6, 52-6, 50 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 4H) , 3,76 (m, 1H) , 2,99 (m, 2H) , 2,87- 2,75 (m, 1H), 2,64- 2,62 (m, 2H) , 1,97- 1,91 (m, 6H) , 1,80- 1,66 (m, 2H) , 1,63- 1,52 (m, 1H).
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221 Ο Cnxn hr / l-metil-5- ( (3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil)IH-imidazol 340 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,57 (s, 1H), 7,25-7,12 (m, 5H) , 6,84 (s, 1H) , 3,86-3,72 (m, 2H), 3,71 (s, 3H) , 3,61- 3,59 (m, 3H) , 2,66- 2,44 (m, 6H), 1,92- 1, 62 (m, 8H) .
222 oA/h/ *~-N hK m3 hr / l-metil-2- ( (3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil)IH-imidazol 340 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,30-7,22 (m, 5H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 4,14-3,94 (m, 4H) , 3,77 (d, J = 7,8 Hz, 3H) , 3, 34- 3,32 (m, 1H) , 2,95- 2,80 (m, 3H), 2,75- 2,56 (m, 2H) , 2,20- 2,05 (m, 2H), 2,03- 1,92 (m, 3H) , 1,89- 1,68 (m, 3H) , 1,59- 1,50 (m, 1H).
223 —0 1- ( (3metóxitiofen- 2- il)metil)- 3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin a 372
224 ysxAz '-~n l-metil-3- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil)IH-pirrol 339 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,28-7,16 (m, 5H) , 6, 85 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,71 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 4,9, 2,7 Hz, 1H) , 4,294,16 (m, 1H) , 4,113,82 (m, 3H), 3,823,72 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,20-3,07 (s, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,29-1,89
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(m, 5H), 1,83-1,46 (m, 4H).
225 Am /=. 2- ( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 337 !Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,47 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,54 (d, J =7, 8 Hz, 1H) , 7,32-7,23 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 5H), 3,99-3,81 (m, 2H) , 3,82-3,66 (m, 3H), 2,87-2,53 (m, 6H), 1,93-1, 67 (m, 8H) .
226 O oX/'U/'X' Ahl /=. V? 3-( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 337 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,56 (s, 1H), 8,55-8,45 (m, 1H), 7,87-7,77 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 1H), 7,27-7,13 (m, 5H), 3,91-3,75 (m, 5H), 2,86-2,60 (m, 6H), 1,97-1,72 (m, 8H) .
227 Ο jY OX/X/A/ hr / l-metil-2- ( (3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) IH-pirrol 339 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,28-7,15 (m, 5H) , 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,97-3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,30-3,09 (m, 4H), 2,82-2,60 (m, 2H), 2,03-1,80 (m, 4H), 1,78-1,75 (m, 4H).
228 Ο jO οΧ/ΧΧ/ Ν'Ν ό 5-( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) 1-fenil-lHpirazol 402 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,64-7,61 (m, 3H) , 7,61-7,41 (m, 3H) , 7,26-7,21 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 3,81-3,80 (m, 3H) , 3,66 (s, 2H) ,
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2,61-2,42(m, 6H) , 1,97-1, 64 (m, 8H) .
229 Cl d 3-fenetil-3(tetrahidrofu ran-2-il)-1((tetrahidrof uran-2- 11)metil) pirrolidina 330 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,27-7,17 (m, 5H), 4,11-3,78 (m, 6H), 3,59-3,13 (m, 6H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,13-2,01 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 7H), 1,81-1,79 (m, 2H).
230 O XI ^Nv_0 3-fenetil-3(tetrahidrofu ran-2-il)-1((tetrahidrof uran-3il)metil) pirrolidina 330 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,27-7,17 (m, 5H), 5,49 (s, 2H) , 3, 98-3,45 (m, 9H), 3,32-3,13 (m, 2H), 2,71-2,66 (m, 3H), 2,03-1,82 (m, 10H) .
231 Ci XI YN S-X X Cn 2- metil-5- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1- il)metil)tiaz ol 367 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,47 (s, 1H), 7,26-7,13 (m, 5H), 3,92-3,74 (m, 5H), 2,67-2,33 (m, 8H) , 2,06-1, 62 (m, 9H) .
232 N— 4- (etoximetil)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2-(tiofen-3il)etil) piperidina 348 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,55 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7.28 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6, 92 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,52-3,42 (m, 4H), 3.29 (s, 2H) , 2,612,51 (m, 6H), 1,ΙΟΙ,48 (m, 6H) , 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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233 £3 — s 4- (etoximetil)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2-(tiofen-2il)etil) piperidina 348 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,68 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,15 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 3,85 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 2,87-2,77 (m, 6H) , 1,79-1, 67 (m, 4H) , 1, 65-1,58 (m, 2H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
234 ^=N (R)-4-((3- (etoximetil)- 3- fenetilpirrol idin-1- il)metil)-1metil-lHpirazol 328 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,71 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,27-7,22 (m, 2H), 7.18- 7,14 (m, 3H), 4, 00-3, 98 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3.19- 3,09 (m, 3H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,98-1,77 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
235 ^=N (S)-4- ( (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)metil)-1metil-lHpirazol 328 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,67 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,29-7, 07 (m, 5H) , 3,91-3,80 (m, 5H) , 3,56-3,46 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H) , 3,10-2,88 (m, 3H), 2,72 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H) , 1,92-1,67 (m, 4H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
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236 o jX to-N /=ξ 4- ( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 337 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,46 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,45-7,43 (m, 2H), 7,27-7,13 (m, 5H), 3, 86-3, 67 (m, 5H) , 2,70-2,35 (m, 6H), 1,94-1, 67 (m, 8H) .
237 ο ιΠ /=N to'> 5-( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-il)metil) pirimidine 338 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 9,06 (s, 1H) , 8,78 (s, 2H) , 7,26-7,12 (m, 5H) , 3, 95-3, 92 (m, 2H) , 3,75-3,64 (m, 3H), 2,97-2,45 (m, 6H), 1,93-1,81 (m, 5H), 1,74-1,64 (m, 3H).
238 o jO Â-N /=N 2- ( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-il)metil) pirazina 338 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,59- 8,50 (m, 2H), 7,27- 7,13 (m, 5H) , 3,95- 3,64 (m, 5H) , 2,97- 2,59 (m, 6H), 2,00- 1, 69 (m, 8H) .
239 ΟΑγΛ XXnh N- (4- ( (3(benziloximet 11)-3fenetilpirroli din-1- 11)metil) fenil)acetami da 443 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,53-7,49 (m, 2H), 7,34-7,20 (m, 9H), 7,14-7,10 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 3,57-3,56 (m,2H), 3,37 (s, 2H), 2,61-2,32 (m, 6H) , 2,11 (s, 3H) , 1,90-1, 65 (m, 4H) .
240 VN 4- ( (3(benziloximet 11)-3fenetilpirroli din-1- 11)metil)-1metil-lHpirazol 390 Y RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,39- 7,13 (m, 9H), 4,58- 4,53 (m, 3H), 4,28- 4,23 (m, 2H) , 4,04
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Figure BR112019018774A2_D0101
Figure BR112019018774A2_D0102
Figure BR112019018774A2_D0103
Figure BR112019018774A2_D0104
241
242
243
244
Figure BR112019018774A2_D0105
3-fluoro-5( (3-fenetil3(tetrahidrofu ran-2il)pirrolidin -1-il)metil) piridina
3-metóxi-5((3-fenetil3(tetrahidrofu ran-2il)pirrolidin -1-il)metil) piridina
3-cloro-5((3-fenetil3(tetrahidrofu ran-2il)pirrolidin -1-il)metil) piridina
3- ( (4- (etoximetil) - fenetiipiperi din-1il)metil) piridina
355
367
(S, 2H) , 3,92-3,88
(m, 3H) , 3,54-3,42
(m, 4H) , 2,58-2,45
(m, 2H) , 2,20-1,75
(m, 3H)
!H RMN (300 MHz,
MeOD): δ 8,40-8,37
(m, 2H) , 7,66 (d, J
= 9, 0 Hz, 1H) , 7,26-
7, 13 (m, 5H), 3,87-
3,74 (m, 3H) , 3,72
(s, 2H) , 2,71-2,49
(m, 6H) , 1,94-1,67
(m, 8H) .
Figure BR112019018774A2_D0106
!H RMN (300 MHz,
MeOD): δ 8, i: 3-8,11
(m, 2H), 7,45 (dd, J
= 4,5, 1, 8 Hz, 1H) ,
7,45-7,43 (m, 2H) ,
7,26-7,12 (m, 3H) ,
3,93-3,74 (m, 6H) ,
3,66 (s, 2H) , 2,71-
2,47 (m, 6H) , 1, 93-
1,65 (m, 8H) .
!H RMN (300 MHz,
MeOD): δ 8,45 (s,
2H) , 7,88 (s, 1H) ,
7,26-7,12 (m, 5H) ,
3,95-3,92 (m, 2H) ,
3,75-3,64 (m, 3H) ,
2,71-2,57 (m, 4H) ,
2,55-2,47 (m, 2H) ,
1,92-1,65 (m, 8H) .
Figure BR112019018774A2_D0107
!Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5
Hz, 1H) , 7,85 (d, J
= 7, 8 Hz, 1H), 7,43
(m, 1H) , 7,26-7,21
(m, 2H) , 7,16-7,12
(m, 3H) , 3,59 (s,
2H) , 3,48 (q, J =
6, 9 Hz, 2H) , 3,32-
3,30 (m, 2H), 2,56-
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2,47 (m, 6H), 1,681,53 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
245 N— 4- (etoximetil)1-((1-metillH-pirazol-411)metil)-4fenetilpiperid ina 342 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,58 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,26-7,21 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 3H), 3,87 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H), 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 323,30 (m, 2H) , 2,612,51 (m, 6H) , 1,671,56 (m, 6H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
246 jO ϊ ' W1 4- (etoximetil)- 1-((1-metillH-pirazol-5- 11)metil)-4fenetilpiperid ina 342 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,59 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 3H) , 6,87 (s, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,54- 3.47 (m, 4H), 3,45- 3,32 (m, 2H) , 2,56- 2.47 (m, 6H), 1,68- 1,49 (m, 6H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
247 13 ^isr 3- ( (4- (etoximetil)- 4- (2-(tiofen- 2- 11)etil) piper idin-1- 11)metil) piridina 345 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,457,44 (m, 1H) , 7,14 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 1H) , 3,68 (s, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,32 (s, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 2H) , 1,69-1,59 (m, 2H), 1,54-1,50
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(m, 2H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
248 O A 1N N=/ 3- (2- (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1- il)etil)pirid ina 351 !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,50 (s, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,27-7,13 (m, 6H) , 4,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88-3,21 (m, 7H), 3,11-2,88 (m, 1H), 2,68-2,49 (m, 2H), 2,21-1,54 (m, 4H) , 1,26-0, 97 (m, 4H) .
249 3-( (3- (etoximetíl) - 3- fenetilpirrol idin-1- il)metil) piridina 325 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,447,41 (m, 1H), 7,257,12 (m, 5H) , 3,69 (s, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz,2H), 3,34 (s, 2H), 2,68-2,53 (m, 5H) , 2,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 1,761,67 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
250 A N— 4- ( (3- (etoximetíl) - 3-(2-(tiofen- 3- il)etil)pirro lidin-1- il)metil)-1metil-lHpirazol 334 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,58 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7.29 (dd, J = 4,9, 3,0 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 7, 0 Hz, 2H) , 3, 33- 3.30 (m, 2H), 2,772,46 (m, 6H) , 1,901,67 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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251 N X 3-( (3- (etoximetil)- 3-(2-(tiofen- il)etil)pirro lidin-1- il)metil) piridina 331 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 5,1, 3.4 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H) , 2,80 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2, 63- 2,53 (m, 3H) , 2,24 (d, 9,6 Hz, 1H) , 1, 86-1, 68 (m, 2H) , 1,66 (t, J = 6, 8 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
252 3-( (3- (etoximetil)- 3-(2-(tiofen- 3- il)etil)pirro lidin-1- il)metil) piridina 331 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 4,9, 3,0 Hz, 1H) , 6,996,98 (m, 1H) , 6,93 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,33 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,70-2,57 (m, 5H) , 2,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,80-1,77 (m, 2H) , 1,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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253 X Vn 5-( (3- (etoximetil)- 3-(2-(tiofen3-11)etil) pirrolidin-1- 11)metil)-2metiltiazol 351 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,27 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,36 (s, 2H), 2,72-2,70 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H), 2,64-2,54 (m, 3H), 2,47-2,44 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H) , 1,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
254 n /^o'ÇxÇ— s X/>- 5- ( (4- (etoximetil)4-(2-(tiofen2-11)etil) piperidin-111)metil)-2metiltiazol 365 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,24 (s, 1H) , 7, 13 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H) , 3,47 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,31 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2.68 (s, 3H) , 2,55- 2,51 (m, 4H), 1,76- 1.69 (m, 2H) , 1,62- 1,46 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
255 o 'X'— X >- N 5- ( (4- (etoximetil)4-(2-(tiofen3-11)etil) piperidin-111)metil)-2metiltiazol 365 !H RMN (300 MHz, MeOD):δ 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,327,29 (m, 1H) , 7,076,93 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H), 3,52-3,41 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,29-3,10 (m, 3H), 2,73 (d, J = 1,7 Hz, 3H) , 2, 652,60 (m, 2H) , 2,02-
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1,89 (m, 1H) , 1,87- 1,80 (m, 3H) , 1,69- 1,63 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
256 A N\ 4- (etoximetil)1- ( (1-etillH-pirazol-411)metil)-4(2-(tiofen-211)etil) piperidina 362 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,71 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,15 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H) , 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 2,83-2,77 (m, 6H) , 1,79-1,69 (m, 4H), 1, 65-1, 62 (m, 2H) , 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
257 Yn /=/ 3-metil-5- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- 11)pirrolidin -1-11)metil) piridina 351 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,30 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 7, 67 (s, 1H) , 7,26-7,13 (m, 5H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,73-2,54 (m, 6H) , 2,36 (s, 3H) , 1,93-1, 65 (m, 8H) .
258 Ò 0^ A-N~ N- (4- ( ( (R)-3( (S)-2,5dihidrofuran2-11)-3fenetilpirrol idin-1- 11)metil) fenil)acetami da 391 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,15 (m, 5H), 6, 23-6, 04 (m, 1H) , 6,01-5,94 (m, 1H) , 5,06 (m, 1H) , 4,884,32 (m, 4H) , 3,683,34 (m, 2H) , 3,16 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,06-2,83 (m, 1H), 2,71-2,66 (m,
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2H), 2,30-2,27 (m, 1H) , 2,13 (s, 3H) , 2,12-2,11 (m, 1H), 1, 82-1,78 (m, 2H) .
259 H N- (4- ( ( (R)-3- ( (R)-2,5dihidrofuran2-11)-3fenetilpirroli din-1- 11)metil) fenil)acetami da 391 0 RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27-7,17 (m, 5H) , 6,12-6,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 6,015,89 (m, 1H) , 5,03- 5,10 (m, 1H) , 4,88- 4,64 (m, 2H) , 4,44- 4,14 (m, 2H), 3,493,34 (m, 3H), 3,22- 3,29 (m, 1H) , 2,69- 2,66 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H), 2,09-1,83 (m, 4H) .
260 íD p K __ 0 V H N- (4- ( (3- ( (S)-2,5dihidrofuran2-il)-3fenetilpirroli din-1- il)metil)feni 1) acetamida N- (4- ( ( (S)-3- ( (S)-2,5dihidrofuran2-il)-3fenetilpirroli din-1- il)metil) fenil)acetami da 391 0 RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27-7,15 (m, 5H), 6,15-5,85 (m, 1H) , 5, 93-5, 86 (m, 1H) , 5,10-4,94 (m, 1H) , 4,65-4,19 (m, 4H) , 3,49-3,31 (m, 1H), 3,16 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,26-2,30 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,83-1,78 (m, 3H) .
261 Π> o,,/ P/ ___ Q V /~N N- (4- ( ( (S)-3- ( (R)-2,5dihidrofuran2-il)-3fenetilpirroli din-1- il)metil)feni 391 0 RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7.27- 7,17 (m, 5H) , 6.28- 6,12 (m, 1H) , 6,01-5,84 (m, 1H) ,
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1) acetamída 5, 02-4,95 (m, 1H) , 4,69-4,71 (m, 2H), 4,49-4,11 (m, 2H) , 3,39-3,35 (m, 1H) , 3,32-3,31 (m, 1H) , 3,29-3,26 (m, 2H), 2,67 (m, 2H) , 2,212,08 (m, 3H) , 1,921,83 (m, 4H).
262 O ü N Yy V? 4-metil-3- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 351 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,36 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,267,12 (m, 6H) , 3,953, 92 (m, 3H) , 3,63 (s, 2H), 2,67-2,57 (m, 6H), 2,48 (s, 3H) , 1,92-1, 65 (m, 8H) .
263 k-N /=. 2- metil-3- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 351 2Η RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H) , 7,11-7,06 (m, 1H) , 3,88-3,83 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,732,42 (m, 9H), 1,881,78 (m, 5H), 1,721, 63 (m, 3H) .
264 O ü O'jAnZV' wN /=\ V 2- metil-5- ((3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 351 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,37 (s, 1H) , 7,79 (d,J = 9, 0 Hz, 1H), 7,26-7,13 (m, 6H), 3,97-3,74 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,81-2,79 (m, 4H) , 2,56 (s, 3H) , 2,49-2,37(m, 2H), 1,94-1, 67 (m, 8H) .
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265 \^N 3- (4- ( (3fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil)IH-pirazol-lil)piridina 403 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,06-9,04 (m, 1H) , 8,55-8,52 (m, 2H) , 8,27-8,24 (m, 1H) , 7,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,597,42 (m, 1H), 7,25- 7,14 (m, 5H), 4,26- 4,18 (m, 2H) , 3,93- 3,71 (m, 3H), 3,45- 3,29 (m, 4H) , 2,68- 2,63 (m, 2H) , 2,00- 1,78 (m, 8H).
266 jry N— 4- (etoximetil)- 1- ((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2-(5metiltiofen- 2- il)etil) piperidina 362 X RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,59 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 6, 53-6, 50 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,31 (s, 2H), 2,71-2,61 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,73-1,50 (m, 6H), 1,17 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
267 JO ^isr N— 4- (etoximetil)- 1- ((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2- (4metiltiofen- 2- il)etil) piperidina 362 X RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,58 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 3,87 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H) , 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 2,74-2,58 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H), 1,741,51 (m, 6H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
268 4- (etoximetil)- 1- ((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2- (3metiltiofen- 2- il)etil) 362 X RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,82 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H), 3,52 (q, J =
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piperidina 6,9 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H), 3,25-3,02 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 1,92-1, 62 (m, 6H), 1,19 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
269 N (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- fenetilpirrol idin-1- il)metil) piridina 325 !H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,49 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,297,14 (m, 6H) , 3,59 (s, 2H), 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,31 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2, 63-2,50 (m, 5H) , 2,30-2,27 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
270 n |)N—\ HCI 4- (etoximetil)i-((iisopropil-lHpirazol-4il)metil)-4(2-(tiofen-2il)etil) piperidina HCI 376 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,97 (d, J =3,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,91-6,80 (m, 2H) , 4,58-4,50 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,523,41 (m, 3H), 3,38- 3,31 (m, 3H), 3,24- 3,01 (m, 2H), 2,85- 2,80 (m, 2H) , 1,94- 1,68 (m, 6H) , 1,51 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 6H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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271 £5 N< O 1- ((1-benzillH-pirazol-4- 11)metil)-4- (etoximetil)- 4- (2-(tiofen- 2- il)etil) piperidina 424 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,68 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,31-7,28 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H) , 6,78-6,76 (m, 1H), 5,34 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,65-2,44 (m, 4H), 1,76-1,54 (m, 6H), 1,17 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
272 ΓΑ Í^S OA \=J 3-((3- (2,5 — dihidrofuran2-il)-3- (2(tiofen-3il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 341 Y RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,55 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,77 (brs, 1H), 7,29- 7,24 (m, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 6,05-5,95 (m, 1H), 5,84-5,82 (m, 1H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,64 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,78-2,40 (m, 6H) , 1,97-1, 67 (m, 4H) .
273 O O oy AY A Vy~-N 2,6-dimetil- 3-( (3- fenetil-3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 365 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,267,11 (m, 6H) , 3,913,29 (m, 5H), 2,842,65 (m, 6H) , 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,96-1,71 (m, 8H) .
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274 Π Π ay % te-N \ 2- metóxi-5- ( (3-fenetil- 3- (tetrahidrofu ran-2- il)pirrolidin -1-il)metil) piridina 367 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 2H) , 7,63 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H) , 6,76 (d, J =9,0 Hz, 2H), 4,63 (s, 4H) , 3,94-3,89 (m, 6H), 2,86-2,57 (m, 2H) , 1,92-1,65 (m, 10H).
275 \ιχχ> (R)-3-((3(etoximetil)3- (2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 331 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 6, 85 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H) , 3.89- 3,88 (m, 2H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 2.90- 2,80 (m, 2H), 2,79 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,60-2,50 (m, 3H), 1,76-1,70 (m, 4H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
276 ΎΧ Ν 5-( (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)metil)-2metilpiridina 339 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,74 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H) , 7,32-7,13 (m, 6H), 3,76 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36-3,31 (m, 3H), 2,79-2,47 (m, 8H), 1,78-1,72 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
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277 QVYs N Vx 5-( (3- (etoximetíl)- 3-(2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1- il)metil)-2metilpiridina 345 4Η RMN (300 MHz, CDC13): δ 8,42 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,22-7,17 (m, 2H), 6,94 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H), 3,51-3,31 (m, 4H), 2,91-2,76 (m, 4H), 2,59-2,55 (m, 5H), 2,00-1,84 (m, 4H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
278 N-s N— 4- (etoximetíl)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2- (2metiltiofen3-il)etil) piperidina 362 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,82 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 3H), 3,40-3,12 (m, 5H), 2,53-2,47 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,04-1, 60 (m, 6H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
279 r-S 4- (etoximetíl)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2-(5metiltiofen3-il)etil) piperidina 362 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,54 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 27,0 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,50-3,42 (m, 4H) , 3,313,27 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,572,38 (m, 8H), 1,72-1,44 (m, 6H), 1,17 (t, J = 7,0Hz, 3H) .
280 ^rr N-- 4- (etoximetíl)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil)-4(2- (4metiltiofen- 362 4Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 6, 98-6, 93 (m, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,49 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,40
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3-11)etil) piperidina (s, 2H), 3,29-3,09 (m, 4H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,17 (s, 3H) , 1,91-1,65 (m, 6H), 1,16 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
281 \-s N— 4- (2- (2,5 — dimetiltiofen -3-11)etil)4- (etoximetil)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil) pipe ridina 376 3H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,54 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H),3,43 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,47-2,42 (m, 4H), 2,39-2,33 (m, 5H) , 2,26 (s, 3H) , 1, 68-1,50 (m, 6H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
282 \^s N— 4- (2- (2,4dimetiltiofen -3-il)etil)4- (etoximetil)1-((1-metillH-pirazol-4il)metil) piperidina 376 3H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,55 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,53-3,34 (m, 4H), 2,54-2,38 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 3H), 1,63-1,58 (m, 8H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
283 Ν V 3-( (3- (etoximetil)3-(2- (3metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,467,42 (m, 1H) , 7,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 2,81-2,54 (m, 5H),
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2,43-2,30 (m, 1H), 2,12 (s, 3H) , 1,891,58 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
284 χ 3-( (3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H), 3,64-3,57 (s, 4H), 3,50 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 2,812,54 (m, 5H), 2,432,30 (m, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 1,89-1,78 (m, 2H), 1,75- l,58(m, 2H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
285 N X 3-( (3- (etoximetil)3- (2-(5metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 6, 54-6,50 (m, 2H), 3,85 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,343,32 (m, 2H), 2,842,68 (m, 5H) , 2,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 1,86-1,74 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
286 3-( (3- (etoximetil)- 3- (2- (2metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1- 345 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,44
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11)metil) piridina (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J =5,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 3H), 2,51-2,45 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,761,64 (m, 4H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
287 A A 3-( (3- (etoximetil) 3- (2-(5metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,437,41 (m, 1H) , 6,686,59 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,47 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 2, 632,29 (m, 11H), 1,791,63 (m, 4H) , 1,17 (t, J = 9,0 Hz, 3H).
288 A 3-( (3- (etoximetil) 3- (2- (4metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 4,8, 0,3 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,39 (s, 2H), 2,88-2,80 (m, 3H) , 2,61 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 2,51-2,47 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) , 1,831,75 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
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289 ο Ν 3- ( (3- (4clorofenetil) -3- (etoximetil) pirro1Idin-111)metil) piridina 359 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4, 8, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,447,42 (m, 1H), 7,207,02 (m, 4H) , 3,65 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 453,34 (m, 2H), 2,832,48 (m, 6H), 1,891,78 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
290 CZXF τ 3-( (3- (etoximetil) - 3- (4- fluorofenetil pirrolidin-111)metil) piridina 343 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,51 (d, J =5,7 Hz, 1H), 9,32 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,32 (m, 1H), 7,20-7,02 (m, 2H) , 7,01-6,83 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,61 (q, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 2,83-2,48 (m, 6H), 1,89-1,78 (m, 4H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
291 τ 3-( (3- (etoximetil) 3- (4- metilfenetil) pirrolidin-111)metil) piridina 339 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,447,42 (m, 1H), 7,207,02 (m, 4H) , 3,65 (s, 2H), 3,52-3,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,45-3,34 (m, 2H) , 2,83-2,48 (m, 5H), 2,43-2,30 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1,891,78 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
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292 (. > 4 /)—OMe N ^—7 c 3-( (3- (etoximetil)- 3- (4- metóxifenetil pirrolidin-1- 11)metil) piridina 355 A RMN (300 MHz, MeOD): 58, 60 (s, 1H) , 8,55 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,80 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 4,06-4,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,29 (s, 2H), 3,20-2,87 (m, 3H), 2,80-2,47 (m, 3H), 1,89-1,78 (m, 4H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
293 η ΓΧ oÇxÇ^^s N 3-((4- (2,5 — diidrofuran2-11)-4- (2(tiofen-211)etil) piperidin-111)metil) piridina 355 A RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,54-8,50 (m, 2H) , 7,68 (brs, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,12-7,10 (m, 1H), 6, 92 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6, 00 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 1H) , 5,875,84 (m, 1H) , 4,824,76 (m, 1H) , 4,654,63 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H), 1,82-1,59 (m, 6H) .
294 XX Xq 5-(1- (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- 11)etil)-2metilpiridina 353 A RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,567,54 (m, 1H) , 7,297,08 (m, 6H), 3,503,43 (m, 2H), 3,293,28 (m, 2H) , 3,193,17 (m, 1H), 2,772,51 (m, 6H), 2,47-
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2,39 (m, 2H), 2,25- 2,22 (m, 1H), 1,77- 1,62 (m, 4H) , 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
295 X fr O Xn N X 5-(1- (3- (etoximetíl)- 3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1il)etil)-2metilpiridina 371 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 187,11 (m, 2H) , 6,986,91 (m, 2H) , 3,513,44 (m, 2H), 3,313,30 (m, 2H), 2,722,65 (m, 1H) , 2,542,50 (m, 6H), 2,432,40 (m, 2H), 2,332,14 (m, 1H), 1,721,62 (m, 4H) , 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
296 X fr f \x 5-( (3- (etoximetíl)- 3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1- il)metil)-2- metilpiridina 357 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,48 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H) , 6,97 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 4, 114,09 (m, 2H) , 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,152,81 (m, 4H), 2,582,56 (m, 5H) , 1,901,78 (m, 4H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
297 XÁ N XX N x 5-( (3- (etoximetíl)- 3- (2- (4metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1- 359 !H RMN (300 MHz, MeOD) : õ 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) ,
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il)metil)-2metilpiridina 6,58 (s, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 343,05 (m, 2H), 2,812,54 (m, 5H) , 2,52 (s, 3H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,12 (s, 3H) , 1,89-1, 63 (m, 4H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
298 5-(1- (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)propil)-2metilpiridina 367 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,44 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 5H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,52 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,11-2,90 (m, 2H), 62-2,51 (m, 5H), 2,20-1, 60 (m, 8H) , 1,19 (t, J = 6, 7 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) .
299 Vx N 5- ( (4- (etoximetil)4- (2- (4metiltiofen2-il)etil) piperidin-1il)metil)-2metilpiridina 373 A RMN (300 MHz, MeOD):δ 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 4H), 2,72-2,69 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 1,781,57 (m, 6H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
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300 '°D 0^1 TI 5-( (3- (etoximetil)- 3- (2-(5- fluorotiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 363 !H RMN (300 MHz, MeOD):δ 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 42 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,9, 2,1 Hz, 1H) , 4,043,83 (m, 2H) , 3,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H) , 3,002,87 (m, 3H) , 2,692,66 (m, 3H) , 2,54 (s, 3H), 1,89-1,76 (m, 4H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
301 ΓΤμΠΠ N TX 5- ( (3- (2(benzo[b]tiof en-2- il)etil)-3(etoximetil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 395 !H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 4H) , 7,02 (s, 1H) , 4,14-3,90 (m, 2H) , 3,57-3,30 (m, 6H) , 2,97-2,86 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,191,87 (m, 6H) , 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
302 V V TX 5- ( (3- (2(benzo[b]tiof en-3- il)etil)-3(etoximetil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 395 !H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,43 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 4,11-3,87 (m, 2H), 3,60-3,38 (m, 4H), 3,21-2,90 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,102,00 (m, 6H) , 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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303 HClí X 5-(1- ( (R)-3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- 11)etil)-2metilpiridina HCI 353 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,04 (s, 1H), 8,75 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.28- 7,15 (m, 5H), 4,71-4,69 (m, 1H) , 3, 90-3,39 (m, 6H) , 3.29- 3,01 (m, 2H), 2,83 (s, 3H) , 2,652,60 (m, 2H), 2,ΙΟΙ,88 (m, 4H) , 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28-1,11 (m, 3H), sal de HCI
304 XV ul N 5- ( (4- (etoximetil)- 4- (2-(5metiltiofen- 2-il)etil) piperidin-111)metil)-2metilpiridina 373 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : õ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 556,51 (m, 2H) , 4,01 (s, 2H), 3,48 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,33 (s, 2H), 3,01-2,89 (m, 4H), 2,80-2,68 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 1,78-1,58 (m, 6H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
305 0^ 3- (1-(3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- 11)etil)-2,6dimetilpiridi na 367 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,78 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H) , 7,26-7,20 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 4H), 3,53-3,46 (m, 3H), 3,35-3,32 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 5H), 2,49-2,38 (m, 5H), 2,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,75-1,63 (m, 4H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,21-
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1, 67 (m, 3H) .
306 Sn 3-( (3- (etoximetil)3-(2-(tiofen3-11)etil) pirrolidin-111)metil)- 2, 6dimetilpiridi na 359 !H RMN (300 MHz, MeOD):δ 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,9, 3,0 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 2,66-2,47 (m, 8H), 2,46 (s, 3H) , 2,29 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
307 V (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- 11)metil)- 2, 6dimetilpiridi na 353 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,257,14 (m, 2H) , 7,127,05 (m, 4H) , 3,58 (s, 2H), 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 353,29 (m, 2H) , 2,642,56 (m, 8H) , 2,47 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
308 2- (2- (3- (etoximetil)1-(piridin-3ilmetil) pirrolidin-311)etil)benzo [d]oxazol 366 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,50 (s, 1H) , 8,43 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 62-7,54 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,36-3,35 (m, 2H) , 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,652,55 (m, 2H) , 2,57
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(d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H) , 1,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
309 v VS X 3- ( (3- (2- (benzo[b]tiof en-3- 11)etil)-3- (etoximetil) pirrolidin-111)metil) piridina 381 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,56 (s, 1H), 8,50-8,49 (m, 1H), 7,89-7,77 (m, 3H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 3,87 (s, 2H) , 3,55 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2.88- 2,79 (m, 5H), 2,75-2, 63 (m, 1H) , 2,18-1,95 (m, 2H) , 1.89- 1,79 (m, 2H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
310 η n XX 2,6-dimetil- 3- ( (4- fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin1-11)metil) piridina 386 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,60 (dd, J = 4,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 4H) , 6, 98-6, 95 (m, 2H) , 3,77 (s, 2H), 3,002,97 (m, 2H) , 2,612,54 (m, 7H) , 2,49 (s, 3H) , 2,22-2,17 (m, 2H) , 1,99-1,93 (m, 4H).
311 CZXF Vx 3-( (3- (etoximetil)- 3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1- 11)metil)- 371 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 197,14 (m, 2H) , 7,097,06 (m, 1H) , 7,006,94 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,46 (q, J
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2, 6dimetilpiridi na = 6,9 Hz, 2H) , 3,363,34 (m, 4H) , 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,33-2,29 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
312 \ N— 4- ( (3- (2- (2,5dimetiltiofen -3-11)etil)- 3- (etoximetil) pirrolidin-111)metil)-1metil-lHpirazol 362 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,49 (s, 1H), 4,27-4,16 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,58-3,49 (m, 2H) , 3,56-3,26 (m, 5H), 3,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 2,43 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,06-1,92 (m, 2H) , 1,80-1,66 (m, 2H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
313 Ο.θ<- rí-N —. 3-( (3- (etoximetil)3-(piridin-211)pirrolidin -1-il)metil)2, 6dimetilpiridi na 326 2Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,737,58 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 -7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 3,63-3,51 (m, 2H) , 3,38-3,25 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 2H), 3,04-2,73 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,28-2,05 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
314 CX/0 /=\ 3- ( (3- (2metóxietil)- 3-(piridin-2- 11)pirrolidin -1-il)metil)- 2, 6- 326 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : 58,47-8,45 (m, 1H), 7,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H) , 7,04-
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dimetilpiridi na 7,02 (m, 1H) , 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 2,1 Hz, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3, 08-2,93 (m, 2H) , 2,76-1,97 (m, 14H) .
315 d 3- (2- ( (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)metil)-1Hpirrol-1- 11)piridina 390 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,74 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 8,11-8,01 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,25-7,09 (m, 5H) , 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,23 (s, 2H), 3,52-3,38 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,51-2,41 (m, 5H), 2,30- 2,15(m, 1H) , 1,65- 1,53 (m, 4H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
316 --X jO toN fyXl 3- (etoximetil)3-fenetil-1- (2-(tiofen-211) benzil) pirrolidina 406 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,59-7,56 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,21-7,14 (m, 4H), 4,10 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, ΟδΟ,31 (m, 2H), 2,88- 2,73 (m, 3H), 2,58- 2,51 (m, 3H), 1,82- 1,72 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
317 jO ojxj— G-n γηί \=/ cto 3- (etoximetil)- 1- (2-(furan- 2- 11) benzil)- 3- fenetilpirroli dina 390 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,77-7,74 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 5H) , 6,90-6,88 (m, 1H) , 6,64-6,62 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,54-3,38 (m, 4H), 3,34-2,87 (m, 4H), 2,85-2,75
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(m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
318 ΑΧ Ν (R)-5-((3- (etoximetil)- 3-(2-(tiofen3-11)etil) pirrolIdin-1- 11)metil)-2metilpiridina 345 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H) , 7,01-6,95 (m, 2H), 3,83 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,37 (s, 2H), 2,89-2,80 (m, 2H) , 2,76 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 2, 65-2,57 (m, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 1,891,76 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
319 A ΑΧ Ν (R)-5-((3- (etoximetil) - 3- fenetilpirroll din-1- 11)metil)-2metilpirIdina 339 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,33 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,247,05 (m, 6H) , 3,77 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,21 (s, 2H), 2,84-2,70 (m, 3H), 2,52-2,44 (m, 6H), 1,73-1,60 (m, 4H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
320 XcrF ΑΧ Ν (R)-5-((3- (etoximetil) - 3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1- 11)metil)-2metilpirIdina 357 Y RMN (300 MHz, MeOD): 58,41 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,217,15 (m, 2H) , 7,006,94 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H), 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 373,32 (m, 2H), 2,822,71 (m, 3H), 2,612,51 (m, 6H), 1,81-
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1,73 (m, 4H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
321 X XX N (R)-5-((3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 359 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,33-3,32 (m, 2H), 2,77-2,63 (m, 4H) , 2,59 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 2,53 (s, 3H), 2,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 2,18 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,91-1,76 (m, 2H) , 1,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
322 VzrF N (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (4- fluorofenetil )pirrolidin1- il)metil)piri dina 343 3Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H) , 6,90-6,84 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3,28 (s, 2H), 2,79-2,68 (m, 3H), 2,50-2,44 (m, 3H), 1,72-1,63 (m, 4H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
323 N (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (2- (5metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1- 345 3Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,35 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32
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324
325
Figure BR112019018774A2_D0108
H il)metil) piridina
387 (R)-N-(4-((3(etoximetil) 3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)feni 1) acetamida
387
(dd, J = 7,8, 4, 8
Hz, 1H) , 6, 59 (s,
1H) , 6,49 (s, 1H) ,
3, 60 (s, 2 Ή) , 3,37
(q, J = 6, 9 Hz, 2H) ,
3,22 -3, 19 (m, 2H) ,
2,59 -2,50 (m, 3H) ,
2,40 (t, J = 8,4 1 Hz,
2H) , 2,31- 2,29 (m,
4H) , 1, ΙΟ- 1,55 (m,
4H) , Ι, 07 (t, J =
6, 9 Hz, 3H) •
A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,55 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,21 (dd, J = 5,1,
3, 0 Hz, 1H) , 6,94
(s, 1H) , 6,86 (d, J
= 4, 8 Hz, 1H) , 4, 11-
4, 07 (m, 2H) , 3,45
(q, J = 6, 9 Hz, 2H),
3,31 (s, 2H), 3,24-
3,22 (m, 1H), 3,21-
3, 06 (m, 2H) , 2,88
(d, J = 11,6 Hz,
1H) , 2,54 (t, J =
7, 8 Hz, 2H), 2,04
(s, 3H) , 1,93-1,75
(m, 4H) , 1,10 (t, J
= 6, 9 Hz, 3H) .
A RMN (300 MHz,
MeOD): δ 7,61 (d, J
= θ, 4 Hz, 2H) , 7,38
(d, J = 8, 7 Hz, 2H),
7, 12 (dd, J = 5,1,
0, 9 Hz, 1H) , 6,84
(dd, J = 5,1, 1,8
Hz, 1H) , 6,78 (d, J
= 3, 3 Hz, 1H), 4,54
(s, 2H) , 4,22-4,17
(m, 2H) , 3,48 (q, J
= 6, 9 Hz, 2H) , 3, 37-
3,34 (m, 2H), 3,25-
3, 18 (m, 1H) , 3,00
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Figure BR112019018774A2_D0109
Figure BR112019018774A2_D0110
(R)-3- ( (3(etoximetil) 3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina
327
Figure BR112019018774A2_D0111
3- (1-(4- (etoximetil) - fenetilpiperi din-1il)etil)pirid ina
Figure BR112019018774A2_D0112
331
353
(d, J = 11,7 Hz,
1H) , 2,78 (t, J =
7, 8 Hz, 2H) , 2,09
(s, 3H) , 1,98 -1,86
(m, 4H) , 1, 13 (t, J
= 6, 9 Hz, 3H) .
!H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5
Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 7,8, 1,8
Hz, 1H), 7,05 (dd, J
= 5,1, 1,2 Hz, 1H) ,
6,78 (dd, J = 5,1,
3, 6 Hz, 1H) , 6,71
(dd, J = 3,3, 0,9
Hz, 1H) , 3,90-3,88
(m, 2H) , 3,41 (q, J
= 6, 9 Hz, 2H) , 3,33
(s, 2H) , 2,89-2,70
(m, 5H) , 2,59 (d, J
10, 6 Hz, 1H),
1, 81 -1,73 (m, 4H),
1, 09 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
!H RMN (300 MHz,
MeOD): δ 8,51 (d, J
= 1, 8 Hz, 1H), 8,45
(dd, J = 4,8, 1,8
Hz, 1H) , 7,86 (d, J
= 7, 8 Hz, 1H), 7,44
(dd, J = 4,8, 1,8
Hz, 1H) , 7,27-7,22
(m, 2H) , 7,15-7,12
(m, 3H) , 3,57 (q, J
= 6, 9 Hz, 1H), 3,47
(q, J = 6 9 Hz, 2H),
3,30 (s, 2H), 2,55-
2,49 (m, 4H), 2,46-
2,34 (m, 2H) , 1,64-
1,53 (m, 6H) , 1,44
(d, J = 6 9 Hz, 3H),
1, 19 (t, J = 6,9 Hz,
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3H) .
328 Qr-/ Sr 2,6-dimetil- 3- (1-(4fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin- 1- 11)etil)pirid ina 400 !H RMN (300 MHz, CDC13) : 58,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,05 (m, 5H) , 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 4, 08-3, 99 (m, 1H), 3,85-3,61 (m, 1H) , 3,49 (s, 1H) , 3,12-2,93 (m, 1H) , 2,81-2,61 (m, 2H) , 2,60-2,43 (m, 8H), 2,42-2,17 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 2H) , 1,70 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
329 λ J'S Xa /'N (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-111)metil)- 2, 6dimetilpiridi na 373 !H RMN (300 MHz, MeOD): 57,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 3,54 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H) , 3,072,92 (m, 3H) , 2,80- 2.72 (m, 3H) , 2,60 (s, 3H), 2,52 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,96-1, 86 (m, 4H) , 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
330 /'N (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (2- (5metiltiofen- 3- 11)etil)pirro lidin-1- 11)metil)- 373 !H RMN (300 MHz, MeOD): 57,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,27
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2, 6dimetilpiridi na (s, 2H), 2,91-2,75 (m, 3H), 2,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 5H), 2,31 (s, 3H) , 1,76-1, 64 (m, 4H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
331 I >' A/s <'N/ (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil)- 2, 6dimetilpiridi na 373 Y RMN (300 MHz, MeOD) : 5 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H), 3,93 (s, 2H) , 3,54 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,42 (s, 2H), 2,98-2,86 (m, 3H) , 2,68-2,65 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52-2,50 (m, 5H) , 2,19 (s, 3H) , 1,88-1,77 (m, 4H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
332 4- (1-(3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)etil)-1metil-lHpirazol 342 Y RMN (300 MHz, CDCI3) : 57,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19-7,05 (m, 5H), 4,37-4,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,623,37 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 3,18-3,14 (m, 2H), 2,59-2,39 (m, 2H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1, 67 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 3H) , 1,16 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
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333 X XX (R)-5-((3- (etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 345 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J =9,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H) , 6, 68 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 3,39 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,23 (s, 2H) , 2,70 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,70-2,48 (m, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,29 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H) , 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
334 X n> /—Ι-''X^s XX /'N (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)- 2, 6dimetilpiridi na 359 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 047,00 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 3,40 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,24 (s, 2H) , 2,73-2, 68 (m, 2H) , 2, 62-2,52 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H), 2,382,24 (m, 4H), 1,771,74 (m, 2H) , 1,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
335 'X X TX N (R)-5-((3- (etoximetil)- 3- (2-(5metiltiofen- 3- il)etil)pirro lidin-1- il)metil)-2- 359 A RMN (300 MHz, MeOD): 58,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 58 (s, 1H), 6,49 (s, 1H) , 3,58 (s, 2H) ,
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metilpiridina 3,37 (q, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,22-3,20 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,48-2,42 (m, 5H), 2,39-2,30 (m, 4H), 1,71-1,57 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .
336 /'N (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil)- 2, 6dimetilpiridi na 359 X RMN (300 MHz, MeOD): 57,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 6, 88 - 6, 82 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,39 (q, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,28- 3,20 (m, 2H), 2,79-2,59 (m, 3H), 2,53-2,34 (m, 6H) , 2,32 (s, 3H) , 1,79 - 1,62 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
337 Xs HCI lí J N (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina HCI 345 X RMN (300 MHz, MeOD) : δ 9,16 (s, 1H) , 8,91-8,83 (m, 2H), 8,14 -8,09 (m, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 3, 63 - 3,35 (m, 8H) , 2,70 -2,67 (m, 2H), 2,06 (s, 3H) , 1,901,82 (m, 4H) , 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
338 O — N H0--\ O N=X 2- (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirrol idin-l-il)— 1 — (6- metilpiridin- 3-il)etanol 369 X RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,74 (s, 1H), 8,54 - 8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,89 - 7, 86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,157,06 (m, 5H) , 5,28 (s, 1H) , 3,83- 3, 67 (m, 2H) , 3,55- 3,35 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,57-2,51 (m,
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2H), 2,09-2,05 (m, 2H) , 1,89 - 1,73 (m, 2H) , 1,21-1,16 (m, 3H) .
339 CL·) N >< N N, 2,6- trimetil-N- (4-fenetil-4(piridin-2- 11)piperidin1-11)piridin3-amina 401 3H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 84 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H) , 7,20 - 7, 09 (m, 4H) , 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,88 2,85 (m, 2H), 2,73 2,68 (m, 5H) , 2,58 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 5H), 2,21-2,15 (m, 2H) , 1,96-1,88 (m, 4H).
340 jO 'N N^/ V-S 4- ( (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)metil)-2metiltiazol 345 3H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,41 (s, 1H) , 7,18-7,05 (m, 5H) , 4,18 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 3,24 - 3, 09 (m, 4H) , 2,63 (s, 3H), 2,53- 2,46 (m, 2H) , 1,96- 1,90 (m, 2H), 1,78- 1,69 (m, 2H) , 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
341 ^~N N^/ ? ^-S 4- (1-(3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-1- il)etil)-2metiltiazol 359 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,41 (s, 1H) , 7,18-7,07 (m, 5H), 4,41-4,38 (m, 1H) , 3,45 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,37 3,29 (m, 4H), 3,163,12 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H), 2,48 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,93 - 1,65 (m, 4H), 1,59 -1,57 (m, 3H) , 1, 15 (t, J = 6, 9 Hz, 3H)
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342 XX Ν 2- (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroll din-l-il) -2(6- me tilpiridin- 3-11)etanol 369 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,98 8,93(m, 1H), 8,74 8,65 (m, 1H), 7,967,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,08(m, 5H), 4,73 - 4,62 (m, 2H) , 4,19 - 4,14 (m, 1H), 3,91- 3,83 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 5H), 3,05- 3,28 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 2,57-2,49 (m, 2H), 2,00 - 1, 68 (m, 4H) , 1,16 -1,12 (m,3H)
343 Α '—Ν /=\ 3-(2- (3- (etoximetil) - 3- fenetilpirroll din-l- il ) propan-2- 11)piridina 353 N/A
344 \ ryF /—— S ΉΖ ΈΧ Ν (R)-5-((3- (etoximetil) - 3- (2- (5- fluorotiofen2-11)etil) pirrolidin-111)metil)-2metilpirIdina 363 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58,31 (s, 1H) , 7, 66 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,31 (t, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,196,17 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,24 (s, 3H), 2,75 -2,55 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 1,73 - 1,62 (m, 4H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
345 \ ryF /—1·' Ν (R)-3-((3- (etoximetil) 3- (2- (5fluorotiofen2-11)etil) pirrolidin-111)metil)piri 349 !H RMN (300 MHz, MeOD) : 58,78 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 6,43 (br s, 1H) ,
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dina 6,29 (br s, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H) , 2,922,58 (m, 6H), 1,901,75 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
346 fj| An s^z Ml 5-(1- (3- (etoximetil) - 3- fenetilpirroll din-1- 11)etil)-2metiltiazol 359 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 57,37 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H) , 7,19-7,14 (m, 3H), 3,65 - 3,63 (m, 1H), 3,47 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,323,24 (m, 2H), 2,732,67 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H), 2,59-2,43 (m, 4H), 2,36-2,27 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 2H) , 1,65 - 1, 61 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1, 18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
347 XX A/— an H0 o N=( 2- (3- (etoximetil) - 3- fenetilpirroll din-1-11)— 1 — (6- me tilpiridin- 3-11)propanl-ol 383 A RMN (300 MHz, MeOD) : 58,75 (s, 1H) , 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27-7,01 (m, 5H), 4,89 - 4,82 (m, 1H) , 3.72 - 3,05 (m, 9H), 2.73 (s, 3H) , 2,57 (dd, J = 16,1, 8,3 Hz, 2H), 2,21-2,00 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 2H) , 1,32-1,15 (m, 6H) .
348 Lvt HCI IL C N 2-metil-5- (((R)-3-((R)tetrahidrofur an-2-il)-3(2-(tiofen-311)etil) pirrolidin-111)metil) 357 A RMN (300 MHz, MeOD): 59,05 - 9,01 (m, 1H) , 8,81 - 8, 65 (m, 1H), 8,07-8,02 (m, 1H) , 7,36-7,31 (m, 1H) , 7,09-7,01 (m, 2H) , 4,81-4,59 (m, 2H) , 4,02- 3,33
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piridina HC1 (m, 7H), 2,86 (s, 3H) , 2,84 - 2, 69 (m, 2H) , 2,05 - 1, 89 (m, 8H)
349 Χν /=\ ΧνΧ 5-(1- (3- (etoximetíl)3- (2(piridin-2il)etil) pirrolidin-1il)etil)-2metilpiridina 354 4Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,35 - 8,23 (m, 2H), 7,71-7,57 (m, 2H) , 7,27-7,06 (m, 3H) , 3,46- 3,31 (m, 3H), 3,24- 3,20 (m, 2H), 2,82-2,50 (m, 4H), 2,49-2,28 (m, 5H), 1,75-1,71 (m, 2H) , 1,64 - 1,59 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,06 (m, 3H).
350 Π ν /=\ ΗΧ 5-(1- (3- (etoximetíl) 3- (2(piridin-3il)etil) pirrolidin-1il)etil)-2metilpiridina 354 4Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,28 -8,23 (m, 3H) , 7,69-7,59 (m, 2H) , 7,27-7,19 (m, 2H), 3,43- 3,35 (m, 3H), 3,26- 3,21 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) , 1,69-1,61 (m, 4H) , 1,36 - 1,34 (m, 3H) , 1,09 - 1,05 (m, 3H)
351 Χ Ν Χν /=\ λΧΧ 2- (2- (3- (etoximetíl) 1-(1-(6me tilpiridin- 3- il)etil) pirrolidin-3il)etil) pirimidina 355 4Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,61 - 8,58 (m, 2H) , 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29-7,11 (m, 2H) , 3,30 - 3,22 (m, 6H), 2,85 - 2, 68 (m, 3H) , 2,48-2,27 (m, 5H), 1,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,29 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08-1,02 (m, 3H).
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352 (R)-5-(2-(3(etoximetil)3-(2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 373 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,32 - 3,25 (m, 2H) , 2,71 (s, 2H) , 2,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 2,48 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,37 (s, 1H), 1,731,50 (m, 4H) , 1,43 (s, 6H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
353 \ A ,—Ϋ — s AAl N (R)-5-(2-(3(etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 373 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 3,21 (m, 2H) , 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,71-2,65 (m, 3H), 2,45 (s, 3H) , 1,81-1,66 (m, 4H) , 1,63 (s, 6H) , 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
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Figure BR112019018774A2_D0113
(R)-5-(2-(3(etoximetil) 3- (2- (5metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina
387
355 (R)-5-(2-(3(etoximetil) 3- (2- (4metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina
387 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,49 (s,
1H), 3,34 (q, J =
7,0 Hz, 2H), 3,22 -
3,21 (m, 2H) , 2,97
(t, J = 6 , 7 Hz, 2H) ,
2,83 (d, J = 10, 9
Hz, 1H) , 2, 61 (d, J
= 10 , 7 Hz , 1H) , 2,45
(s, 3H) , 2,37 (t, J
= θ, 3 Hz, 2H) , 2,31
(s, 3H) , 1,78- 1,57
(m, 10H) , 1, 03 (t, J
= 7, 0 Hz, 3H) .
!H RMN (300 MHz,
MeOD): δ 8, 63 (d, J
= 2, 2 Hz, 1H) , 7,96
(dd, J = = 8,2, 2,4
Hz, 1H) , 7,35 (d, J
= θ, 2 Hz, 1H) , 6,71
(s, 1H) , 6, 60 (s,
1H) , 3,47 (q, J =
6, 9 Hz, 2 ’H) , 3 ,36 -
3,33 (m, 2H) , 2 , 94 -
2,91 (m, 2H) , 2,81
(d, J = 10,2 Hz,
1H) , 2,72 (t, J =
8,4 Hz, 2 ’H) , 2 , 61 -
2,58 (m, 1H) , 2,55
(s, 3H) , 2,18 (s,
3H) , 1, 85 -1,68 (m,
4H) , 1,62 (s, 6H) ,
1,16 (t, J = 7, 0 Hz,
3H) .
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356 nfX N (S)-5-(2-(3(etoximetíl)3-(2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 373 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58, 62 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H) , 6, 99 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6, 94 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,36 - 3,33 (m, 2H) , 2,89 (s, 2H) , 2,76 (d, J =9,8 Hz, 1H), 2,62 -2,54 (m, 6H) , 1, 82 -1,68 (m, 4H) , 1,59 (s, 6H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
357 N /=\ Kr HCI 2- (2- (3- (etoximetíl)1-(1-(6metilpiridin- 3- il)etil) pirrolidin-3il)etil)piraz inaHCl 355 !H RMN (300 MHz, MeOD): 59, 15 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,78 8,60 (m, 3H) , 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3, 95 - 3,42 (m, 10H), 3,19 - 2,92 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,25-2,03 (m, 4H) , 1,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,23 (t, J = 7, 0 Hz, 3H)
358 n Am ,=. A 5-(1- (3- (etoximetíl)- 3- (2- (1metil-lHimidazol-2- il)etil) pirrolidin-1il)etil)-2metilpiridina 357 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1, 1H) , 6, 90 - 6, 88 (m, 1H) , 6, 76 - 6, 74 (m, 1H) , 3,57 - 3,56 (m, 3H), 3,45- 3,40 (m, 2H) , 3,28 - 3,26 (m, 2H) , 2, 66 - 2,50 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) , 2,40-2,17 (m, 3H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,62 - 1,58 (m, 2H),
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1,34-1,32 (m, 3H), 1,14 - 1,07 (m, 3H)
359 —\ / N u >—c // '\ X—N HCI (R)-5-(2-(3(etoximetil)3- (2(piridin-2il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina HCI 358 0 RMN (300 MHz, MeOD): δ9, 10 (s, 1H) , 8,93 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,49- 3,29 (m, 8H), 3,01 - 2,95 (m, 2H) , 2,74 (s, 3H) , 2,05 - 1,94 (m, 4H) , 1,89 (s, 6H) , 1,05 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
360 “Λ _)=N Χ-Γ (R)-2- (2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3- il)etil)pirim idina 369 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,36 3,33 (m, 2H) , 2,92 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,72 - 2, 62 (m, 2H) , 2,61 (d, J = 9, 4 Hz, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 2,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 1,96 - 1, 89 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,48 (s, 6H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
361 HCI 0 N (R)-4-(2-(3(etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin 398 0 RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,24 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,278,23 (m, 1H) , 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,46
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-3-il)etil)- 2metoxipiridin a HCI (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H) , 3,673,28 (m, 8H) , 2,972,87 (m, 5H), 2,172,02 (m, 10H), 1,261,20 (m, 3H) .
362 λ L-N ,. HCI (R)-5-(2-(3(2-(5,6diidro-4Hciclopenta[b] tiofen-211) etil) -3(etoximetil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina HCI 413 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,95 - 8,89 (m, 1H) , 8,61-8,58 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,50- 3,25 (m, 6H), 2,67 -2,53 (m, 11H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,97 - 1,71 (m, 10H), 1,08 - 1,04 (m, 3H)
363 sX —\ XN X r-. (R)-2- (2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3- il)etil)tiazo 1 374 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J =3,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 3,21 (m, 2H) , 2,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H) , 2,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H) , 2,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1, 86 - 1,74 (m, 2H) , 1,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,36 (s, 6H) , 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
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364 y.xrF <N/ N (R)-5-(2-(3(etoximetil)3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1- 11)propan-211)-2metilpiridina 385 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,16 -7,12 (m, 2H) , 7, 00 - 6,94 (m, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 - 3,33 (m, 2H) , 2, 68 - 2, 62 (m, 2H) , 2,57-2,50 (m, 6H), 2,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 1,73 - 1, 66 (m, 2H) , 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,44 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
365 Λ nTX N (R)-5-(2-(3(etoximetil)3- (2- (5fluorotiofen2-11)etil) pirrolidin-111)propan-211)-2metilpiridina 391 1H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,41 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6, 30 (dd, J = 3,8, 2,2 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 2,77-2,72 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,452,42 (m, 1H), 1,821,58 (m, 4H) , 1,52 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
366 yo N (R)-5-(2-(3(etoximetil)3- fenetilpirroli din-1- 11)propan-211)-2metilpiridina 367 !H RMN (300 MHz, MeOD) : õ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H) , 7,19-7,11 (m, 3H) , 7,05-7,00 (m, 3H) , 3,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,25 - 3,21 (m, 2H) , 2, 62
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367
Figure BR112019018774A2_D0114
(R)-4-(2-(3(etoximetil) -
1- (2-(6- me tilpiridin3-11)propan-
11)pirrolidin -3il)etil)pirid in-2 (1H)-ona HC1
368
Figure BR112019018774A2_D0115
(R)-4-(2-(3(hidroximetil ) -1- (2-(6me tilpiridin3-11)propan211)pirrolidin -311)etil)pirid in-2 (1H)-ona HC1
369
HO
HCI
N
Ao (R)-(3-(2- (2metoxipiridin -4-11)etil)-
1- (2-(6- me tilpiridin3-11)propan-
11)pirrolidin -3-11) metanol HCI
Figure BR112019018774A2_D0116
384
356
370
2H) , 2,48-2,38
(m, 6H) , 2,30 (s,
1H) , 1,68- -1,50 (m,
4H) , 1,38 (s, 6H) ,
1, 07 (t, J = 7,0 Hz,
3H) .
Y RMN
MeOD): δ (m, 1H), (m, 1H), = 8,4 Hz (d,
6, 82
3,50
2,75
2,55
1, 82
- 1,06 (m (300
9, 10
8,92
7,95 . 1H) ,
J = 6, 3 Hz
- 6,72 (m
- 3,20 (m
3H) , :
2H) , : 10H) ,
3H) (m, (m
MHz, - 9, 09 -8,88 (d, J , 7,68 , 1H) , ., 2H) , ., 9H) , 2,602,02, 1,14
Y RMN (3 0 0 MHz,
MeOD): δ 9,21 (s,
1H) , 9,04 (d, J =
7, 8 Hz, 1H), 8, 07
(d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7, 88 (s, 1H), 7, 07-
7, 00 (m, 2H), 3 , 95 -
3,49 (m, 5H) , 3, 33-
3, 09 (m, 1H) , 2,87
(s, 3H), 2,82 -2,74
(m, 2H), 2,22 -2,02
(m, 10H) .
Y RMN (3 0 0 MHz,
MeOD): 59,23 (s,
1H) , 9,08 (d, J =
7, 8 Hz, 1H), 8,25
(t, J = 5,7 Hz, 1H) ,
8, 08 (d, J = 8, 4 Hz,
1H) , 7,68 (d, J =
9, 0 Hz, 1H), 7,53-
7,48 (m, 1H) , 4,30
(s, 3H) , 3,68 -3,40
(m, 4H), 3,33 -3,25
(m, 2H) , 3,00 -2,88
(m, 5H), 2,17 -2,01
(m, 10H) .
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370 X Ω Ο / (R)-5-(2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- 11)pirrolidin -3-il)etil)2metoxipiridin a HCI 398 2Η RMN (300 MHz, MeOD): 58,84-8,77 (m, 1H) , 8,39-8,24 (m, 1H) , 7,90-7,81 (m, 1H),7,62-7,46 (m, 2H) , 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,43-3,25 (m, 7H) , 3,06-2,90 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,47-2,35 (m, 2H), 2,01-1,87 (m, 2H) , 1,83 (s, 6H) , 1,78-1,49 (m, 2H), 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
371 \ Ο <'ν/ Ν (R)-5-(2-(3- (etoximetil) - 3- (2(piridin-3- 11)etil) pirrolidin-1- 11)propan-2- 11)-2metilpirIdina 368 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,52 (s, 1H) , 8,30 (s, 2H) , 7, 85 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,317,22 (m, 2H) , 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3.27- 3,25 (m, 2H), 2.27- 2,52 (m, 5H), 2,46-2,30 (m, 4H) , 1,75-1,54 (m, 4H) , 1,46 (s, 6H) , 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
372 L Κ / \ Ν χΓΧ Ν^ (R)-2-(2-(3- (etoximetil) - 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- 11)pirrolidin -3-il)etil)5- fluoropiridin a 386 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,50 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 2H) , 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H) , 2,64 (t, J = 8,4 Hz, 3H) , 2,502,44 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 1,78-1,58
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(m, 4H), 1,47 (s, 6H), 1,05 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
373 níX (R)-5-(2-(3(etoximetil)3- (2- (5metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 387 !H RMN (300 MHz, MeOD): õ 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,41 (s, 2H) , 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 183,15 (m, 2H) , 2,602,47 (m, 5H) , 2,41 (s, 3H) , 2,28-2,26 (m, 4H) , 1,69-1,60 (m, 2H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,05 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) .
374 vO- 5- (1-(3- (2- (2,5dimetiltiofen -3-il)etil)- 3- (etoximetil) pirrolidin-1il)ciclopropi l)-2metilpiridina 399 !H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,35 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H) , 3,35 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,47 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H), 2,262,17 (m, 3H) , 2,16 (s, 3H), 1,57 (s, 2H) , 1,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 1,08 (t, J= 6,6 Hz, 3H) , 0, 88-0,79 (m, 2H) , 0, 68 (s, 2H) .
375 N Xo Knh X N /=\ (R)-2- (2-(3(etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil) pirimidin- 385 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,11 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,493,38 (m, 4H) , 3,38-
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4(3H)-ona 3,25 (m, 4H), 2,892,78 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,08-1,94 (m, 4H), 1,90 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
376 \ rr° __Ϊ HCI UA N (R)-5-(2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3- il)etil)pirid in-2 (1H)-ona HCI 384 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,10-9,09 (m, 1H) , 8,98-8,91 (m, 1H), 8, 11 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,98-7,92 (m, 2H) , 7, 05-6, 99 (m, 1 H) , 3,50-3,27 (m, 7H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,592,50 (m, 2H) , 2,061,94 (m, 2H) , 1,89 (s, 6H), 1,85-1,79 (m, 2H) , 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
377 n HCI ML A a (R)-2- (2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin- 3- il)propan- 2- il)pirrolidin -3-11)etil)- 4metoxipirimid ina HCI 399 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,11 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,14 (s, 3H), 3,48-3,32 (m, 8H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 4H) , 1,91 (s, 6H) , 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
378 X A °A A/ Q /M 4- (1- ( (R)-3- (etoximetil)- 3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1- 11)etil)-1,5dimetil-lHpirazol 362 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,48 (s, 1H), 7,13-7,03 (m, 1H) , 6,81-6,78 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,15 (s, 1H), 3,453,38 (m, 2H) , 3,30 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 3,20-3, 09 (m, 4H) ,
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2,98 (s, 2H) , 2,72 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,901,68 (m, 4H) , 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 6,3 Hz, 3H) .
379 V. S--5\ /=\ (R) -5-(1- (3(etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-111)ciclopropi l)-2metilpiridina 371 2Η RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,43 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,207,04 (m, 2H) , 6,88 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 3,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,56 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H), 2,30 (s, 2H) , 1,71 (s, 4H) , 1,12 (t, J = 6,4 Hz, 3H) , 1, 06-0, 90 (m, 2H), 0,77 (s, 2H).
380 A..XIF J. N (R)-(3- (etoximetil)- 3- (2-(5- fluoropiridin -2-il)etil) pirrolidin-1- 11) (6metilpiridin- 3-11)metanona 372 2Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,48 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 2H), 3,67-3,40 (m, 4H), 3,38-3,23 (m, 4H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H) , 2,49 (s, 3H) , 1,95-1, 67 (m, 4H) , 1, 14-1, 02 (m, 3H) .
381 / % rv ^l\T οΛπ (R)-(3(metoximetil) -3- (2- (5metiltiofen3-11)etil) pirrolidin-111) (6- 359 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,55 (dd, J =11,1, 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 74-6, 57 (m, 2H) , 3, 66-3,58 (m,
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metilpiridin- 3-il)metanona 2H), 3,42-3,37 (m, 3H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,58-2,45 (m, 5H), 2,41-2,38 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 4H) .
382 °X n-N η^Ν> οΛΠ (R)-(3- (etoximetil)- 3- (2- (4metil-4H- 1,2,4triazol-3- il)etil) pirrolidin-1- il) (6metilpiridin- 3-il)metanona 380 [M+Na] + Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,62-8,60 (m, 1H), 8,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7, 927,89 (m, 1H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3, 80-3,59 (m, 6H) , 3,58-3,36 (m, 5H) , 2,90-2,83 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,081,83 (m, 4H), 1,251, 12 (m, 3H) .
383 /A N (R)-5-(2-(3(metoximetil) -3- (2-(5metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 373 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,28 (s, 2H) , 3,02- 2,94 (m, 2H) , 2,91- 2,81 (m, 1H) , 2,63- 2,59 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H), 2,48 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H) , 1,83-1,70 (m, 4H), 1,65 (s, 6H) .
384 Ao A HCI *=N (R)-4-((3- (etoximetil)3-(2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil)-1metil-lHpirazol HCI 334 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 1H), 7,15-6,90 (m, 2H) , 4,36-4,19 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,683,36 (m, 6H) , 3,30-
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3,21 (m, 1H), 3,02- 2,88 (m, 1H) , 2,67- 2,64 (m, 2H) , 2,11- 1,79 (m, 4H), 1,28- 1,10 (m, 3H).
385 i k ,s (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-111)metil) piridina 345 !Η RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,53 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 6,92 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,63 (d, J = 9, 9 Hz, 1H) , 2,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H) , 1,831,65 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
386 ''o. Τ'* HCI /V^N^ Sn (R)-4-(2-(3(etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-111)propan-211)-1-metilIH-pirazol HCI 362 !H RMN (300 MHz, MeOD): 5 7,87 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7, 08 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H) , 6,85- 6.77 (m, 1H) , 6,74- 6.70 (m, 1H) , 3,83- 3.78 (m, 3H), 3,52- 3,39 (m, 2H) , 3,38- 3,28 (m, 2H) , 3,17- 3,02 (m, 4H), 2,77- 2.70 (m, 1H), 2,63- 2,51 (m, 1H) , 1,99- 1,86 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,67 (s, 6H), 1,25-1,20 (m, 3H) .
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387 \ A 3- (1- ( (R)-3- (etoximetil)- 3-(2-(tiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)etil)pirid ina 345 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,41 (s, 1H) , 8,33 (dd, J = 4.9, 1,5 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 7.9, 4,9 Hz, 1H) , 7,20-7,15 (m, 1H), 6,88 (s, 1H) , 6,83 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H), 2,702,58 (m, 1H), 2,542,44 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2,2 6-2,08 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 2H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,111, 04 (m, 3H) .
388 ΧΓ s-a (R)-3-((3- (isopropoximet il)-3- (2- (tiofen-2- il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 4.9 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 92-6, 84 (m, 1H) , 6, 77 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 3,65 (s, 2H) , 3,58-3,49 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 2H), 2,80 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,68-2,51 (m, 3H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,91-1,75 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,130,89 (m, 6H) .
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389 3 p —o '—J (R)-3-((3(metoximetil) -3- (2- (tiofen-2- il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 317 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,50 (s, 1H) , 8,43 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7, 13 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J =3,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H) , 2,85-2,7 9 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,54-2,53 (m, 1H), 2,33-2,32 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H) , 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H) .
390 L-N '~~-N 2- (1(piridin-3ilmetil)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3 -il)piridina 350 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,51 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 8,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,836,81 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 3H), 2,28-2,22 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H) .
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391 Q ™ 2-metil-5- (((3R)-3- (tetrahidrofu ran-2-il)-3(2-(tiofen-311)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina HCI 357 A RMN (300 MHz, MeOD):δ 9,17-9,01 (m, 1H) , 8,85-8,60 (m, 1H) , 8,10-8,02 (m, 1H) , 7,36-7,31 (m, 1H) , 7,09-7,01 (m, 2H) , 4,92-4,59 (m, 2H), 4,02-3,78 (m, 4H), 3,59-3,36 (m, 3H), 2,86-2,80 (m, 3H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,12-1,90 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 1H).
392 (R)-3-((3- ((difluorometo xi)metil)-3- (2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 353 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,50-8,42 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H) , 6, 88 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63-6,12 (m, 1H) , 3,79 (q, J = 9,3 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,83 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,75-2,53 (m, 3H), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H) .
393 V íTX a 3-((3-etoxi- 3-(2-(tiofen- 2-il)etil) pirrolidin-1- il)metil) piridina 317 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,46 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,467,43 (m, 1H) , 7,16 (dd, J = 5,3, 1,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H) , 6,83-6,81 (m, 1H) ,
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395
Figure BR112019018774A2_D0117
Figure BR112019018774A2_D0118
3-( (3(etoximetil) 3-(2-(tiofen2il)etil)azeti din-1il)metil) piridina
317
Figure BR112019018774A2_D0119
(R)-3-(1-(3(etoximetil) 3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi 1) piridina
357
3,73-3,70 (m, 2H) ,
3,46-3,43 (m, 2H) ,
2,88-2,78 (m, 4H) ,
2,56-2,52 (m, 2H) ,
2,07-2,01 (m, 3H) ,
1,88-1,77 (m, 1H) ,
1,19 (t, J = 6, 9 Hz,
3H) .
X RMN (300 MHz, MeOD): 58,42-8,38 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8
Hz, 1H), 7,07 (dd, J
= 5,0, 0,8 Hz, 1H) ,
6, 87 -6,70 (m, 2H) ,
3, 80 (s, 2H) , 3, 55-
3, 42 (m, 4H) , 3,36-
3, 32 (m, 2H) , 3, 22-
3, 18 (m, 2H) , 2, 85-
2, 66 (m, 2H) , 2, 00-
1, 94 (m, 2H) , 1,25-
1, 02 (m, 3H) .
X RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,54 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 8,48
(dd, J = 7,8, 1,5
Hz, 1H) , 7,64- 7,53
(m, 1H), 7,24 ( d, J
= 5, 1 Hz, 1H), 7, 07
(dd, J = 5,3, 1, 1
Hz, 1H), 6,88 (dd, J
= 5, 1, 3,3 Hz, 1H) ,
6, 74 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 3,42-3,37 (m,
2H) , 3, 15-3,13 (m,
2H) , 2,81-2,68 (m,
2H) , 2,56-2,49 (m,
3H) , 2,31-2,27 (m,
1H) , 1,90-1,66 (m,
2H) , 1,49-1,45 (m,
2H) , 1,14 (t, J =
7, 1 Hz, 3H), 1 , 02-
0, 95 (m, 2H), 0 , 80-
0,76 (m, 2H).
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396 ζτ-ω \ A XXX \ Z zaK z—X Ci 2- (1- (2(piridin-3il)propan-2il)-4- (2(tiofen-2il)etil) piper idin-4- il)piridina 392 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,578,49 (m, 1H) , 8,36 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,03-7,94 (m, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H) , 6, 82 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6, 75 (dd, J = 4,8, 0,9 Hz, 1H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,44-2,26 (m, 4H), 2,21-2,18 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2 Η) , 1,90-1,81 (m, 2H), 1,33 (s, 6H) .
397 o n — vÇ/ (Cl Ή 8-((6metilpiridin3-il)metil)3-(piridin-2il)-3- (2(tiofen-211) etil) -8azabiciclo [3.2.1]octana 404 3H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51-8,50 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1H) , 7,157,07 (m, 1H) , 6,83 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 1H) , 6, 65 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 3,88 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H) , 2,60- 2,51 (m, 5H), 2,50- 2,41 (m, 2H), 2,39- 2,21 (m, 6H), 2,ΙΟΙ, 08 (m, 2H).
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398 Axr Si μΎΧ (R)-3- (1-(3(etoximetil)3- (2-(5fluoropiridin -2-il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi 1)-5,6,7, 8tetrahidroquino lina 424 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,27 (dd, J = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 223,13 (m, 2H) , 2,91- 2.77 (m, 4H), 2,732,64 (m, 2H) , 2,632,51 (m, 3H), 2,362,32 (m, 1H) , 1,97- 1.77 (m, 4H), 1,76- 1,59 (m, 2H) , 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,03-0, 95 (m, 2H), 0,78-0,77 (m, 2H) .
399 Ο ^0_\/— J W 5- (3- (4- (etoximetil) - 4- fenetilpiperi din-1- 11)pentan-3- 11)-2metilpiridina 409 A RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 7, 09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 9H), 1,87-1,79 (m, 4H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,54-1,39 (m, 4H) , 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
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400 ^to/— X 5- (1- (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)propil)-4etil-2metilpiridina 409 Y RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 3H) , 6,96 (s, 1H) , 3,45 (q, J = 6,9 Hz, 3H) , 3,28 (s, 2H) , 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60-2,46 (m, 7H), 2,37-2,22 (m, 2H), 2,01-1,69 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 6H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
401 V— XrO— A/ 5- (1- (4- (etoximetil)- 4- fenetilpiperi din-1- il)ciclohexil)-2metilpiridina 421 Y RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7, 197,05 (m, 4H) , 3, ΙΟ,35 (m, 2H) , 3,11 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 4H), 2,01-1,95 (m, 4H) , 1, 69-1, 60 (m, 4H), 1,57-1,41 (m, 8H), 1,20-1,07 (m, 3H) .
402 1X nxi N (R)-5-(2-(3(2etoxipropan2-il)-3- (2(tiofen-2il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 401 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,69 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5, 1 Hz, 1H) , 6, 96-6, 85 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 3,43-3,38 (m, 2H), 3,30-2,91 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,311,96 (m, 2H) , 1,76 (s, 8H), 1,18-1,10
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(m, 6H), 1,10-1,02 (m, 3H) .
403 r 3- (1- ( (R)-3(2etoxipropan2-il)-3- (2(tiofen-2- il)etil) pirrolidin-1il)etil)-2,6dimetilpiridi na 401 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H) , 3,90 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,78-3,57 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 4H), 3,09-2,85 (m, 2H), 2,52 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,32 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,01-1,74 (m, 4H), 1,26-1,06 (m, 12H).
404 \ A 1 jíj /N (R)-3-((3- (etoximetíl)3- (2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)- 2,4dimetilpiridi na 359 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,02 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,21-3,12 (m, 2H) , 2,69 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 2H) , 1,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
405 X N X (R)-3-((3- (etoximetíl)3- (2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridazina 332 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,00 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H) ,
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406 (R)-3- (2-(3(etoximetil) 1-(piridin-3ilmetil) pirrolidin-311)etil) piridazina
407
Figure BR112019018774A2_D0120
(R)-4-((3(etoximetil) 3- (2-(5metiltiofen2-11)etil) pirrolidin-111)metil)-1metil-lHpirazol
348
6,78 (dd, J = 5, 1,
3,4 Hz, 1H) , 6, 74-
6, 64 (m, 1H) , 3,86
(s, 2H), 3, 39 (q, J
= 7,0 Hz, 8H) , 3,25
(d, J = 2,3 Hz, 2H) ,
2,75-2,70 (m, 2H) ,
2,67-2,57 (m, 2H) ,
2,55-2,52 (m, 1H) ,
2,35-2,33 (m, 1H) ,
1,77-1,75 (m, 2H) ,
1,60 (t, J = 6, 9 Hz,
2H) , 1,08 (t, J =
7,0 Hz, 3H) •
!H RMN (3 0 0 MHz,
MeOD) : δ 9,02 (t, J
= 3,3 Hz, 1H), 8,53
(s, 1H), 8,47 (s,
1H) , 7,86 (d, J =
7, 8 Hz, 1H), 7 , 64
(d, J r = 3,2 Hz, 2H) ,
7,47- 7,37 (m, 1H) ,
3,76 (s, 2H), 3,48
(q, J r = 7,0 Hz, 2H) ,
3,38 (s, 2H), 2, 99-
2,91 (m, 2H), 2, 81-
2, 68 (m, 2H), 2,49-
2,47 (m, 1H) , 2, 04-
1,96 (m, 1H) , 1, 97-
1, 85 (m, 2H) , 1,76
(t, J r = 6,9 Hz, 2H) ,
1, 17 (t, J = 7, 0 Hz,
3H) .
!H RMN (3 0 0 MHz,
MeOD) : δ 7,53 (s,
1H) , 7,42 (s, 1H) ,
6, 52 (d, J = 3, 6 Hz,
2H) , 3,86 (s, 3H) ,
3,52 (s, 2H), 3,48-
3,45 (m, 2H), 3, 33-
3,28 (m, 2H) , 2, 65
(m, 5H), 2,38 (s,
3H) , 2,36-2,34 (m,
1H) , 1,89-1,72 (m,
2H) , 1, 68-1,62 (m,
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2H), 1,17 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
408 Ν (R)-5-((3- (etoximetil)- 3- (2-(5metiltiofen- 2-11)etil) pirrolidin-1- 11)metil)-2metilpirIdina 359 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,606,41 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 313,28 (m, 2H), 2,762,69 (m, 2H) , 2,682,59 (m, 2H), 2,582,50 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H), 2,32-2,30 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 2H) , 1,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1, 17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
409 X Ν jOl (R)-3-((3- (etoximetil) 3- (2- (5metiltiofen2-11)etil) pirrolidin-111)metil) - 2, 6dimetilpiridi na 373 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H) , 3,56 (s, 2H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,363,31 (m, 2H) , 2,762,69 (m, 2H) , 2,632,60 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,31-2,28 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1, 62 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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410 /=\ Cs n — 2- (1(piridin-3ilmetil)-4(2-(tiofen-2- 11)etil) piperidin-4il)piridina 364 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,56 (dd, J = 4,9, 1,0 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,43 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,80-7,77 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H) , 7,29-7,20 (m, 1H), 7, 07 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H) , 6, 62 (d, J = 2.,5 Hz, 1H) , 3,49 (s, 2H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 4H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H) , 1,96-1,82 (m, 2H).
411 HCk N s (R) - (1- (2-(6metilpiridin3-il)propan2-il)-3- (2(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3il)metanol 345 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 92-6, 84 (m, 1H) , 6,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 2,85-2,75 (m, 2H), 2, 66-2, 60 (m, 2H) , 2,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 2,50 (s, 3H) , 2,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,82-1,73 (m, 2H) , 1, 67-1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 6H).
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412 HC> ___ A (R)- (1(piridin-3ilmetil)-3(2-(tiofen-211)etil) pirrolidin-3il)metanol 303 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (s, 1H) , 8,43 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H) , 6, 89-6, 86 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3, 65 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 3H) , 2,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 1,881,81 (m, 2H) , 1,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
413 HO. ,____ p N ifX (R) - d- ( (6metilpiridin3-il)metil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-3il)metanol 317 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H) , 6,89-6,87 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,32 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,87-1,84 (m, 2H) , 1,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H) .
414 HOK ___ N υΠ N ((3R)-1-(1(piridin-3il)etil)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3il)metanol 317 0 RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6, 92-6, 84 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) ,
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3,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 2H) , 2,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 1,851,80 (m, 2H), 1,781,66 (m, 2H) , 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
415 HO r—\ N AO N (R) - d- (2(piridin-3il)propan-211)-3-(2(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3il)metanol 331 !H RMN (300 MHz, MeOD) : õ 8,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02-7,93 (m, 1H) , 7,41-7,39 (m, 1H) , 7,14-7,11 (m, 1H), 6, 89-6, 86 (m, 1H) , 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,53-3,41 (m, 2H) , 2,81 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,642,60 (m, 2H) , 2,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,84-1,78 (m, 2H) , 1, 64-1,59 (m, 2H), 1,45 (s, 6H).
416 I ju (R)-3-((3- (etoximetíl)3- (2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)- 2,4,6trimetilpirid ina 373 !H RMN (300 MHz, MeOD): 5 7,13-7,11 (m, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6, 88-6, 85 (m, 1H) , 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,60 (s, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,28-3,27 (m, 2H), 2,79 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2, 612,48 (m, 6H) , 2,39 (d, J = 7, 8 Hz, 6H) , 2,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H) , 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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417 \\ /) / ' N — n—· 2- (1- ( (1metil-lHpirazol-4- 11)metil)-4fenetilpiperi din-4- 11)piridina 361 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,57-8,55 (m, 1H) , 7,80-7,76 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H) , 6, 96-6, 93 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,37 (s, 2H), 2,78- 2,64 (m, 2H) , 2,50- 2,44 (m, 2H), 2,29- 2,12 (m, 4H) , 1,98- 1, 82 (m, 4H) .
418 F (X-P 5-( ( (2S,6S) - 4- (4- fluorofenetil )-2,6- dimetil-4(piridin-2- 11)piperidin- 1- il)metil)- 2- metilpiridina 418 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 8,34 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H) , 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6, 97-6, 85 (m, 4H) , 3,91 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 14,1 Hz, 1H) , 3,19-3,05 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,65 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H) , 1,81-1,69 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 1H) , 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
419 N Γ ií (S)-5- ( (3- (etoximetil)- 3- (fenoximetil) pirrolidin-111)metil)-2metilpiridina 341 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,36 (s, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) , 7,28-7,21 (m, 3H), 6,91-6,81 (m, 3H) , 3,87 (s, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,46 (q, J
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= 7,1 Hz, 4H) , 2, 682,63 (m,2H), 2,59- 2,45 (m, 5H), 1,781,73 (m, 2H) , 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
420 N (R)-2- (2-(3(etoximetil)1-(piridin-3ilmetil) pirrolidin-3il)etil)pirid ina 326 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,52 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 2H) , 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 3,73 (s, 2H) , 3,48 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 5H) , 2,42 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 1, 881,80 (m, 2H) , 1,73 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
421 N (R)-N-((3- (etoximetil)1-((6metilpiridin3-il)metil) pirrolidin-3il)metil)-Nmetilanilina 354 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,36 (s, 1H) , 7,71 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,59 (q, J = 12,6 Hz, 2H), 3,493,42 (m, 2H), 3,383,30 (m, 3H), 3,273,25 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,58 (d, J =9,7 Hz, 1H), 2,552,44 (m, 4H) , 2,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,68 (t, J = 6, 9 Hz,
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2H) , 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
422 'Q (S)-1- ( (R)-1(piridin-3ilmetil)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3il)etan-l-ol 317 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H) , 7,18-7,11 (m, 1H) , 6, 94-6, 84 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 3,79- 3,75 (m, 1H) , 3,66- 3,56 (m, 2H) , 2,88- 2.81 (m, 2H) , 2,69- 2,59 (m, 3H), 2,46- 2,34 (m, 1H), 2,03- 1,53 (m, 4H), 1,20- 1, 12 (m, 3H) .
423 HO ou 1 ·$ 'V'' χ· (S)-1- ( (S)—l— (piridin-3ilmetil)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3il)etan-l-ol 317 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,187,11 (m, 1H) , 6,896,84 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H) , 3,66-3,56 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H) , 2,69-2,60 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,03-1,53 (m, 4H), 1,19-1,12 (m, 3H).
424 HO V Ά Χ3 (R)-1-((R)-1(piridin-3ilmetil)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-3il)etan-l-ol 317 X RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,51 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6, 94-6, 85 (m, 1H) , 6,79 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 3,82
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425
5- (2- ( (R)-3( (S)-letóxietil)-3(2-(tiofen-211)etil) pirrolidin-111)propan-211)-2metilpirIdina
387
426
Figure BR112019018774A2_D0121
(S)-5- ( (3(etoximetil) 3- ( (4fluorofenoxi) metil)pirroli din-111)metil)-2metilpirIdina
359
(q, J = 6 , 2 Hz, 1H) ,
3,70 (s, 2H) , 2, 91-
2,80 (m, 2H) , 2,78-
2,58 (m, 3H) , 2,46-
2,42 (m, 1H) , 2, 09-
1,94 (m, 1H) , 1, 93-
1,72 (m, 2H) , 1, 69-
1,52 (m, 1H) , 1, 14
(d, J = 6 , 3 Hz, 3H) .
!H RMN (300 MHz,
MeOD) : δ 8 , 54 (d, J =
2,1 Hz, 1H) , 7,87
(dd, J = 8,2, 1,7
Hz, 1H) , 7,25 (d, J
= 8, 2 Hz, 1H), 7,13
(d, J = 5 1 Hz, 1H),
6, 93 -6, 85 (m, 1H),
6, 77 (s, 1H), 3,71-
3,57 (m, 1H) , 2,99-
2,83 (m, 2H), 2,70-
2,52 (m, 5H) , 2,49
(s, 3H) , 2,41-2,30
(m, 1H) , 1,99-1,74
(m, 2H) , 1,74-1,56
(m, 2H) , 1,43 (s,
6H) , 1,2 3-1,04 (m,
6H) .
!H RMN (300 MHz,
MeOD): δ 8,36 (d, J
= 1, 5 Hz, 1H), 7,72
(dd, J = 7,8, 2,1
Hz, 1H) , 7,27 (d, J
= θ, 0 Hz, 1H) , 6,97
(t, J = 8 7 Hz, 2H),
6, 92 -6, 85 (m, 2H),
3, 90 -3, 82 (m, 2H),
3, 64 (s, 2H) , 3,53-
3,40 (m, 4H), 2,73-
2, 61 (m, 2H), 2,58-
2,45 (m, 5H) , 1,74
(t, J = 6 9 Hz, 2H),
1, 11 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
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427 ^-N 5- ( (3- (2ciclopropilet il)-3- (etoximetil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 303 A RMN (300 MHz, MeOD):δ 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 303,14 (m, 2H), 2,812,59 (m, 3H) , 2,53 (s, 3H), 2,45-2,28 (m, 1H), 1,79-1,49 (m, 4H), 1,20-1,05 (m, 5H), 0,75-0,54 (m, 1H), 0,48-0,26 (m, 2H) , 0,09-0,07 (m, 2H).
428 N jO (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)-2metilpiridina 345 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,29-8,27 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H) , 6,88-6,86 (m, 1H) , 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 39- 3.32 (m, 2H) , 2,79 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2, 67-2,48 (m, 6H) , 2.32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,96-1,73 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
429 SX \°^/—' 5-( (3- (etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) azetidin-1il)metil)-2metilpiridina 331 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,35-8,27 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,247,20 (m, 1H) , 7,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6, 87 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
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3,62 (s, 2H) , 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,39-3,32 (m, 2H), 2,79 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,67-2,48 (m, 4H) , 2,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 1,961,73 (m, 2H) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
430 A HCI UN \ (R)-4-( (3- (etoximetil)3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)-1metil-lHpirazol HCI 334 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,83 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,25-7,13 (m, 1H), 7,00-6,78 (m, 2H), 4,41-4,17 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H), 3,71-3,34 (m, 6H), 3,30-3,12 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,22-1,99 (m, 2H) , 1,97-1,81 (m, 2H) , 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 3H) .
431 V) A nfX N 5-(2- (3- (2ciclopropilet il)-3- (etoximetil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 331 A RMN (300 MHz, MeOD):δ 8,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3, 503,37 (m, 2H) , 3,19 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2, 66-2,54 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,61-1,44 (m, 4H), 1,32-1,27 (m, 6H), 1,19-1,06 (m, 5H) , 0, 69-0,52 (m, 1H), 0,40-0,37 (m, 2H) , 0,13-0,08 (m, 2H) .
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432 2-metil-5( (4-fenetil4- (piridin-2il)piperidin1-il)metil) piridina 372 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,57 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H) , 7, 69 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,46 (s, 2H), 2,78-2,60 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,31-2,12 (m, 4H) , 1,99-1, 86 (m, 4H) .
433 Sr /Ύ^Ν L η 2-(4-fenetil- 1- (2(piridin-3- il)propan-2- il)piperidin- 4-il)piridina 386 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,568,54 (m, 1H) , 8,36 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,867,79 (m, 1H) , 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H) , 7,25-7,24 (m, 1H) , 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,712,58 (m, 2H), 2,35- 2,30 (m, 4H), 2,18- 2,13 (m, 2H) , 1,98- 1,82 (m, 4H) , 1,36- 1,29 (m, 6H).
434 X (R) -5-(1- (3(etoximetil)3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1- 383 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 09-
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il)ciclopropi l)-2metilpiridina 7,06 (m, 2H) , 6,966,90 (m, 2H) , 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,17 (m, 2H), 2,68-2,53 (m, 3H), 2,50-2,48(m, 3H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,59-1,45 (m, 4H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,010,98 (m, 2H) , 0,800,78 (m, 2H).
435 'X] F (R) -5-(1- (3(etoximetil)3- (2-(5fluorotiofen2-11)etil) pirrolidin-111)ciclopropi l)-2metilpiridina 389 2Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,34 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 346,33 (m, 1H) , 6,26 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 3,46-3,32 (m, 2H) , 3,15 (q, J = 9,3 Hz, 2H) , 2, 68- 2.54 (m, 5H) , 2,51 (s, 3H), 2,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 1,78- 1.55 (m, 2H) , 1,54- 1,40 (m, 2H) , 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01-0,98 (m, 2H) , 0,80-0,79 (m, 2H).
436 N ZVN 1___fí \\____ (R) -5-(1- (3- (etoximetil)3- (4- fluorofenetil pirrolidin-1- 11)ciclopropi 1)-4-etil-2metilpiridina 411 2Η RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,30 (s, 1H) , 7,17-6,99 (m, 3H) , 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,15 (q, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,662,39 (m, 8H) , 2,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1, 69-1,53 (m, 2H) , 1,44 (t, J = 6,9 Hz,
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2H), 1,25-1,20 (m, 3H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,041,02 (m, 2H) , 0,880,71 (m, 2H).
437 (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (4- metilfenetil) pirrolidin-111)metil) piridina 339 3Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 7,09-6,98 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,343,30 (m, 2H), 2,722,46 (m, 5H) , 2,32 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,811,62 (m, 4H) , 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
438 ''o 1 T1 N- (3- (etoximetil)- 3- fenetilpirroli din-l-il)- N, 6dimetilpiridi n-3-amina 354 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : õ 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,317,06 (m, 7H) , 3,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,91-2,81 (m, 4H) , 2, 67-2, 60 (m, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1, 84-1, 69 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
439 Xa (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (2- (5- fluoropiridin -2-11)etil) pirrolidin-111)metil) quinolina 394 3Η RMN (300 MHz, MeOD) : õ 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,80- 7,73 (m, 1H) , 7,64- 7,62 (m, 1H) , 7,52- 7,51 (m, 1H), 7,34-
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440 (R)-3-( (3(etoximetil) 3- (2fluorofenetil pirrolidin-1il)metil) piridina
441
Figure BR112019018774A2_D0122
(R)-3-((3(etoximetil) 3- (3fluorofenetil pirrolidin-1il)metil) piridina
343
7,29 (m, 1H) , 3, 84
(s, 2H) , 3,47 (q, J
= 7, 0 Hz, 2H) , 3, 35-
3,30 (m, 2H) , 2, 82-
2, 60 (m, 5H) , 2,40
(d, J = 9 , 6 Hz, 1H) ,
1,90 -1,79 (m, 2H) ,
1,71 (t, J = 6, 9 Hz,
2H) , 1,15 (t, J =
6,9 Hz, 3H) .
343
3H RMN (300 MHz,
MeOD) : δ 8,51 (s,
1H) , 8,45-8,43 (m,
1H) , 7, 8 4 (d, J =
8,1 Hz, 1H) , 7,43-
7,41 (m, 1H) , 7,23-
7, 14 (m, 2H) , 7, 08-
6, 95 (m, 2H) , 3, 66
(s, 2H), 3,49 (q, J
= 6,9 Hz, 2H) , 3, 35-
3,30 (m, 2H) , 2,73-
2,51 (m, 5H) , 2,35
(d, J = 9 , 6 Hz, 1H) ,
1, 84- 1, 62 (m, 4H) ,
1, 18 (t, J = 6, 9 Hz,
3H) .
3Η RMN (300 MHz,
MeOD) : δ 8,51 (s,
1H), 8,45-8,43(m,
1H), 7,84 (d, J =
7,7 Hz, 1H),7,42 (d, J = 7, 8, 4,2 Hz,
1H), 7,25-7,21(m,
1H) , 6,98 (d, J =
7,5 Hz, 1H) , 6, 92-
6,86 (m, 2H) , 3, 66
(s, 2H) , 3,49 (q, J
= 6, 9 Hz, 2H) , 3, 35-
3,30 (m, 2H) , 2,73-
2,50 (m, 5H) , 2,34
(d, J = 9 , 6 Hz, 1H) ,
1,79 -1, 66 (m, 4H) ,
1, 18 (t, J = 6, 9 Hz,
3H) .
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442 ’h0 \ HC uL (S)-N-((3- (etoximetil)1-((6metilpiridin3-11)metil) pirrolidin-311)metil)anil ina HCI 340 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,08 (s, 1H) , 8,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,28-7,18 (m, 3H) , 4,72 (s, 2H), 3,803,35 (m, 8H) , 2,84 (s, 3H), 2,30-2,02 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 5H) .
443 ςΑ ? HCI N (R)-N-((3- (etoximetil)1-(piridin-3ilmetil) pirrolidin-311)metil)-Nmetilanilina HCI 340 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,12 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,828,73 (m, 1H) , 8,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6, 98-6, 92 (m, 1 H) , 4,67 (s, 2H) , 3,803,42 (m, 10H), 3,13 (s, 3H) , 2,30-2,00 (m, 2H) , 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
444 l HCI N (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (fenoximetil) pirrolidin-111)metil) piridina HCI 327 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,24 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8, 19 (dd, J = 7,8, 6,0 Hz, 1H) , 7,357,20 (m, 2H), 7,036,96 (m, 3H) , 4,76 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,85-3,35 (m, 8H), 2,30-2,05 (m, 2H), 1,45-1,15 (m, 3H) .
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445 HCI (R)-5-(2-(3(etoximetil)3- (2- (1metil-ΙΗimidazol-2il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina HCI 371 A RMN (300 MHz, MeOD) : δ 9,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H), 3,61-3,42 (m, 8H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 4H) , 2,00 (s, 6H) , 1,29-1,24 (m, 3H).
446 ''ο. Ν HCI ifX Ν 5-(1- ( (R)-3- (etoximetil) 3- (2- (1metil-lHimidazol-2il)etil) pirrolidin-1il)etil)-2metilpiridina HCI 357 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,18-9,13 (m, 1H) , 8,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 3, 96-3, 85 (m, 4H) , 3,51-3,30 (m, 6H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,06-2,85 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,252,06 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 3H).
447 Ν 2- (1-(1(piridin-3il)etil)-4(2-(tiofen-2- il)etil) piperidin-4il)piridina HCI 378 A RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,22 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46-8,41 (m, 1H), 8,19 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,917,82 (m,lH), 7,10 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1, 3,3 Hz, 1H) , 6,68 (s,lH), 2,65- 2,10 (m,8H), 1,86 (s,3H), 1,40-1,25 (m, 5H) .
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448 Γ J HCI N— 2-(1- ( (1metil-lHpirazol-4- 11)metil)-4(2-(tiofen-2- 11)etil) piperidin-4- 11)piridina HCI 367 !H RMN (300 MHz, MeOD): 58,82-8,73 (m, 1H) , 8,56-8,54 (m, 1H),8,1O (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,96-7, 88 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,69- 7,60 (m, 1H) , 7,12- 7,09 (m, 1H) , 6,81- 6,78 (m, 1H) , 6,71- 6,66 (m, 1H) , 4,35 (s, 1H), 4,16 (s, 1H) , 3,92 (d, J = 4, 6 Hz, 3H) , 3, 62- 3.50 (m, 2H) , 3,35- 3,30 (m, 1H) , 2,96- 2,80 (m, 2H), 2,70- 2.50 (m, 4H), 2,35- 2,19 (m, 3H).
449 k. S%\ JkAC _ϊ __ HCI πΓΧ N (R)-2-(2-(3- (etoximetil) - 1- (2-(6metilpiridin- 3- 11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)etil)- 4- metiltiazol HCI 388 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,11 (s, 1H) , 9,01-8,95 (m, 1H) , 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,51-3,15 (m, 10H), 2,77 (s, 3H), 2,48-2,43 (m, 3H), 2,11-1,89 (m, 10H) , 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
450 X Ησ _ 1 HCI N (R)-2-(2-(3- (etoximetil) - 1- (2-(6metilpiridin3-11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)etil)4,5dimetiltiazol HCI 402 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,04 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3, 593,40 (m, 8H), 3,293,22 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,18-2,09 (m, 4H), 2,01 (s, 6H) , 1,22 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
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451 X 0 HCI 3- ( (2- (etoximetil)2-(2-(tiofen2-11)etil) pirrolidin-111)metil) piridina HCI 331 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,28-9,16 (m, 1H), 9,00-8,86 (m, 2H), 8,25-8,17 (m, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7, 04-6, 93 (m, 2H) , 5,10-5,00 (m, 1H), 4,64-4,53 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,89-3,39 (m, 5H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,81-2,46 (m, 1H), 2,37-1,99 (m, 5H), 1,39-1,29 (m, 3H) .
452 HCI VX / ^ISL θ (R)-5-((3- (etoximetil)3-(2-(tiofen2-11)etil) pirrolidin-111)metil)-2metoxipiridin a HCI 361 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,45 (s, 1H), 8,32-8,26 (m, 1H) , 7,28 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H) , 7, 07 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H) , 6,826,73 (m, 2H) , 4,454,32 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,51-3,26 (m, 7H), 3,18-2,94 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,12-1,83 (m, 4H), 1,18-1,06 (m, 3H) .
453 N HCI nTX / 0 0 (R)-5-(2-(3(etoximetil)3-(2-(tiofen2-11)etil) pirrolidin-111)propan-211)-2metoxipiridin a HCI 389 1 H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,67-8,62 (m, 1H) , 8,58-8,52 (m, 1H) , 7,37-7,30 (m, 1 H) , 7,20-7, 15 (m, 1H) , 6,91-6,80 (m, 2 H), 4,17-4,11 (m, 3H), 3,56-3,34 (m, 7H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,92 (s, 6H), 1,87-1,70 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 3H) .
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454 HCI VX y 0 H (R)-5-((3- (etoximetíl) 3-(2-(tiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil)piri din-2 (1H)-ona HCI 347 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,20-8,11 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H) , 6, 82-6, 74 (m, 2H) , 4,37-4,25 (m, 2H), 3,56-3,26 (m, 7H), 3,15-2,93 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,10-1,82 (m, 4H), 1,17-1,06 (m, 3H).
455 CJ ά ” 3- ( (2- (etoximetíl)- 2- (2- (tetrahidrotio fen-2- il)etil) pirrolidin-1- il)metil) piridina HCI 335 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,30-9,14 (m, 1H) , 9,01-8,84 (m, 2H), 8,23 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 5, 08- 4,98 (m, 1H) , 4,61- 4,50 (m, 1H) , 3,99- 3,84 (m, 1H), 3,803,55 (m, 4H) , 3,50- 3,37 (m, 2H) , 2,95- 2,79 (m, 2H), 2,401,52 (m, 12H), 1,381, 19 (m, 3H) .
456 Ví Χχϋ V i ,.'χ. citrato citrato de (R)-8-(2- (3(etoximetíl)- 1- (2-(6- me tilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil)7H-purina 409 4Η RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,94 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,47-3,35 (m, 6H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 6H) , 2,56 (s, 3H) , 2,14-1,98 (m, 4H) , 1,90 (s, 6H) , 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
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457 A Ο Υχ Μ citrato de (R)-5-(2- (3(2ciclopropilet il)-3- (etoximetil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina 331 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,76 (s, 1H) , 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 4H), 3,26-3,21 (m, 3H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,93-2,75 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,031,94 (m, 1H) , 1,90 (s, 6H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,14-1,04 (m, 5H) , 0,65-0,54 (m, 1H), 0,44-0,36 (m, 2H) , 0,03-0,00 (m, 2H).
458 3-ό /rill HCI (R)-5-(2-(3( (benziloxi)m etil)-3- (etoximetil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina HCI 383 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 9,15 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 8,97 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 4.54- 4,43 (m, 2H) , 3.55- 3,36 (m, 8H) , 3,32-3,24 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 3H), 2,07-1,89 (m, 8H) , 1, 18-1,09 (m, 3H) .
459 A N HCI nfX N (R)-5-(2-(3- (etoximetil) - 3- pentilpirroli din-1- il)propan-2- il)-2metilpiridina HCI 333 Y RMN (300 MHz, MeOD): δ 9,21-9,15 (m, 1H) , 9,03-8,96 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3, 533,42 (m, 3H), 3,393,30 (m, 4H), 3,082,95 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 8H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,37-1,18 (m, 9H) , 0,93-0,86 (m, 3H).
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460 0 HCI nfX N 5- (2- (3- (etoximetil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina HCI 263 Y RMN (300 MHz, MeOD) : õ 9,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,513,29 (m, 7H) , 3,163,04 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,19-1,10 (m, 3H) .
461 \ cí Γ) Ys Xe4. citrato de (R)-8-(2- (3(etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil)7- (4metóxibenzil) -7H-purina 529 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,99 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H),3,26-3,17 (m, 3H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,92-2,74 (m, 10H), 2,56 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 4H) , 1,87 (s, 6H) , 1,06 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
462 X (R)-3-((3- (etoximetil)3-(2- (3metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 Y RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,52 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,01 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 2,62-2,61
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(m, 4H), 2,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 2,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,16-2,12 (m, 3H), 1, 86-1, 65 (m, 4H) , 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
463 N ri (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (5metiltiofen2-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 5,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H) , 6,52-6,50 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,48 (q, J = 7, 0 Hz, 2H) , 3, 323,30 (m, 2H), 2,792,55 (m, 5H) , 2,38 (s, 3H), 2,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 1, 881,74 (m, 2H) , 1,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
464 X yj N (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (2metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 !H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J =5,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,54-2,40 (m, 2H) , 2,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 2,32 (s, 3H), 1,71-1,56
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(m, 4H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
465 X ΎΧ N (R)-3-((3- (etoximetíl)3- (2- (5metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina 345 !H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,56 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 3,56 (s, 2H) , 3,34 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 223,18 (m, 2H) , 2,602,34 (m, 5H) , 2,28 (s, 3H), 2,23 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 1,711,52 (m, 4H) , 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
466 XQ N (R) -5-(1- (3- (2ciclopropilet ii)-3- (etoximetíl) pirrolidin-1il)ciclopropi l)-2metilpiridina 1H RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,66 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 3,41-3,37 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 3H), 3,20-3,15 (m, 3H), 2,95-2,79 (m, 4H), 2,62 (s, 3H) , 1,90- 1,75 (m, 2H), 1,70- 1,50 (m, 4H), 1,25- 1,20 (m, 2H), 1,ΙΟΙ, 02 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0, 69-0,58 (m, 1H), 0,47-0,40 (m, 2H) , 0, 08-0, 00 (m, 2H) .
467 cjaxx nÇxA^n XX N 2- (2- ( (2S, 6S) -2, 6dimetil-1- ( (6metilpiridin- 3- il)metil)- 4- (piridin-2il)piperidin- 1H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J =
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4-il)etil)-5fluoropiridin a 8,4 Hz, 1H) , 7,527,35 (m, 2H) , 7,327,29 (m, 1H) , 7,197,10 (m, 1H) , 4,654,61 (m, 1H) , 4,184,15 (m, 1H) , 3,993,83 (m, 1H), 3,453,32 (m, 2H) , 3,123,05 (m, 1H) , 2,892,72 (m, 4H), 2,702,59 (m, 1H) , 2,59 (s, 3H), 2,35-1,89 (m, 5H) , 1, 61 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0, 60(d, J = 6,9 Hz, 3H) .
468 A 7 s-^. o—Ç y ti aTX 5- (2- ( (R)-3- ( (R)-5,5dimetiltetrahidrofuran-2il)-3- (2- (tiofen-2- il)etil) pirrolidin-1- il)propan-2il)-2metilpiridina 1H RMN (300 MHz, MeOD): δ 8,74-8,72 (m, 1H), 8,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6, 90-6, 89 (m, 1H) , 6, 82-6, 78 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 8H) , 2,57 (s, 3H) , 2,25-2,02 (m, 2H) , 1,99-1,72 (m, 12H), 1,29-0, 99 (m, 6H)
469 X (R)-3-((3- (etoximetil)3- (2- (4metiltiofen3-il)etil) pirrolidin-1il)metil) piridina
470 λ rrF ti N (R)-2-(2-(3(etoximetil)1-(piridin-3ilmetil) pirrolidin-3il)etil)-5fluoropiridin
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a
471 (R)-3-(2-(3(etoximetil)1-(piridin-3ilmetil) pirrolidin-311)etil)pirid ina
472 í^n Ί X. j (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (2- (piridin-4- 11)etil) pirrolidin-1- 11)metil) piridina
473 (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (2- metilfenetil) pirrolidin-111)metil) piridina
474 Va vJ N (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (3- metilfenetil) pirrolidin-111)metil) piridina
475 (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (2- metóxifenetil pirrolidin-1- 11)metil) piridina
476 X £1 (R)-3-((3- (etoximetil)- 3- (3- metóxifenetil pirrolidin-1-
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il)metil) piridina
477 W VJ N (R)-3-((3- (etoximetil) - 3- (4- metóxifenetil pirrolidin-1il)metil) piridina
478 (R)-3-((3-(2clorofenetil) -3- (etoximetil) pirrolidin-1il)metil) piridina
479 N (R)-3-((3-(3clorofenetil) -3- (etoximetil) pirrolidin-1il)metil) piridina
480 X (R)-3-( (3- (4clorofenetil) -3- (etoximetil) pirrolidin-1il)metil) piridina
481 (R)-3-((3-(2ciclopropilet il)-3- (etoximetil) pirrolidin-1il)metil) piridina
482 % Η H Λ-ΎΝη TfX (R)-1-(2-(3- (etoximetil) 1-(1-(6metilpiridin- 3-
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11)ciclopropi 1) pirrolIdin-3- 11)etil)-3fenilureia
483 % Η Η V ° u πΓΧ Ν (R)-1-(2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)etil)- 3- fenilureia
484 Η Η y ° /XX Ν (R)-1-(2-(3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)etil)- 3- metilureia
485 °·» Η Η γΗΧ V 0 Χχχ Ν (R)-1-(2-(3(etoximetil)1-(1-(6metilpiridin- 3- 11)ciclopropi 1) pirrolidin-3- 11)etil)-3metilureia
486 Ãu? XX Ν (R)-3-((3-(2etoxipropan2-11)-3- (2(tiofen-211)etil) pirrolidin-111)metil) piridina
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487 V JO rfX N (R)-5-(2-(3- (5, 5dimetiltetrah idrofuran-211)-3- (2- (tiofen-2- il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina
488 Ύ JD (R) -5-(1- (3(5, 5dimetiltetrah idrofuran-2il)-3- (2(tiofen-2il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi l)-2metilpiridina
489 P N=\ Q a N (R)-8- (2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)7H-purina
490 P N=\ μ N (R)-8- (2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil)7-metil-7Hpurina
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491 nfX Ν (R)-8- (2-(3(5, 5dimetiltetrah idrofuran-211)-1- (2-(6metilpiridin3-il)propan2- 11)pirrolidin -3-il)etil)7H-purina
492 S-\ yN==\ °Y Pd //' N (R)-8-(2-(3(5, 5dimetiltetrah idrofuran-211)-1- (2-(6metilpiridin3-il)propan2- 11)pirrolidin -3-il)etil)7-metil-7Hpurina
493 X' N /d 2- (2- ( (R)-3- ( (R)-5,5dimetiltetrah idrofuran-211)-1- (2-(6metilpiridin- 3- il)propan2- 11)pirrolidin -3-il)etil)- 5- fluoropiridin a
494 X nfX N (R)-2-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- 11)pirrolidin
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-3-11)etil)- 5- fluoropiridin a
495 O N N 2- (2- ( (R)-3- ( (R)-5,5dimetiltetrah idrofuran-2il)-1- (1-(6metilpiridin- 3- il)ciclopropi 1) pirrolidin-3- 11)etil)-5fluoropiridin a
496 AXX XfX N (R)-2-(2-(3- (2etoxipropan- 2- 11)-1- (1- (6metilpiridin- 3- il)ciclopropi 1)pirrolidin- 3-il)etil)-5fluoropiridin a
497 --\ N—k N /=^. Xr (S)-1-(2- (3(etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-il)propan- 2- 11)pirrolidin -3-il)etil)1H- benzo[d]imida zol-2(3H)-ona
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498 ΑΆη —\ N-Á A A-n (S)-1- (2- (3(etoximetil)1-(1-(6metilpiridin- 3- 11)ciclopropi 1) pirrolidin-311)etil)-1Hbenzo[d]imida zol-2(3H)-ona
499 c K Ά-Γ (S)-1-(2- (3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)etil)5-fIuoro-1Hbenzo[d]imida zol
500 X °A AA (S)-1-(2- (3(etoximetil)1-(1-(6metilpiridin3- 11)ciclopropi 1) pirrolidin-311)etil)-5fIuoro-1Hbenzo[d]imida zol
501 ^NH —x N—k A Ar (S)-1-(2- (3- (etoximetil)- 1- (2-(6metilpiridin3-11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)etil)IH-imidazol- 2 (3H)-ona
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502 ^NH —\ N-Á Ai (S)-1- (2- (3(etoximetil)1-(1-(6metilpiridin- 3- il)ciclopropi 1) pirrolidin-3il)etil)-1Himidazol- 2(3H)-ona
503 AT (S)-5-(2-(3(2-(1Himidazol-111)etil)-3(etoximetil) pirrolidin-1il)propan-2il)-2metilpiridina
504 An —\ N-^ °A N /=\ χΑ-Α (S)-5- (1-(3(2-(1Himidazol-1il)etil)-3(etoximetil) pirrolidin-1il)ciclopropi l)-2metilpiridina
505 V 2-metil-5-(2( (R)-3- ( (R)tetrahidrofur an-2-il)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-1il)propan-2il)piridina
506 N AÍi N^ 5- (1- ( (R)-3- ( (S)-1etóxietil)-3(2-(tiofen-2il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi
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l)-2- metilpiridina
507 χ 5- (1- ( (R)-3- ((R)-1etóxietil)-3(2-(tiofen-2- 11)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi l)-2metilpiridina
508 ίΐΥΐ N Ln 2- (2- ((2S,6R)-2,6dimetil-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan2-il)-4(piridin-2il)piperidin- 4- il)etil)-5fluoropiridin a
509 ÍLJA N N ^hT'' Lq N 2- (2- ((2S,6S)-2,6dimetil-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan2-il)-4(piridin-2il)piperidin- 4- il)etil)-5fluoropiridin a
510 ^x íjuít Ngxg^N Ln 2- (2- ((2S,6R)-2,6dimetil-1- (1(6- metilpiridin- 3- il)ciclopropi 1) -4- (piridin-2- il)piperidin-
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4-11)etil)-5fluoropiridin a
511 ÍXÍJ '''' 2- (2- ( (2S, 6S) -2, 6dimetil-1-(1(6- me tilpiridin- 3- il)ciclopropi 1)-4(piridin-2il)piperidin- 4- il)etil)-5fluoropiridin a
512 íljj ^Yl N 2- (2- ((2S,6R)-2,6dimetil-1-(1(6- me tilpiridin- 3- il)etil)-4(piridin-2- il)piperidin- 4- il)etil)-5fluoropiridin a
513 ucuu Νχρχ-^Ν Xrx Ν 2- (2- ( (2S, 6S) -2, 6dimetil-1-(1(6- me tilpiridin- 3- il)etil)-4(piridin-2- il)piperidin- 4- il)etil)-5fluoropiridin a
514 X\zF cX/Xíy Ν Ν Αχ^>» Τχ Ν 2- (2- ((2S,6R)-2,6dimetil-1- ( (6- me tilpiridin- 3- il)metil) - 4- (piridin-2-
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il)piperidin4-11)etil)-5fluoropiridin a
515 X χχ 5- ( (4- (etoximetil) - 4- (2-(5- fluoropiridin -2-11)etil)- 2,2dimetilpirroli din-1- 11)metil)-2metilpirIdina
516 XaXX XI 5-(1- (4- (etoximetil) - 4- (2-(5fluoropiridin -2-11)etil)- 2,2dimetilpirroli din-1- 11)ciclopropi 1)-2metilpirIdina
517 F <fS —\ / N X AD (R)-3- (2-(3- (etoximetil) - 3- (2-(5- fluoropiridin -2-11)etil) pirrolidin-111)propan-2- 11)quinolina
518 F —\ / N X AD Mr (R)-3-(1-(3- (etoximetil) - 3- (2-(5- fluoropiridin -2-11)etil) pirrolidin-1- 11)ciclopropi 1) quinolina
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519 ' OCM-/ N Sr Χχ N (IR,5S)-3- (etoximetil)- 3- (2- (5fluoropiridin -2-il)etil)- 8- (2-(6me tilpiridin3-il)propan2-il)-8azabiciclo [3.2.1]octana
520 ' o N Xx N'^ (IR,5S,8r)-8(etoximetil)8- (2- (5fluoropiridin -2-il)etil)3- (2-(6me tilpiridin3-il) propan-2-il)3-azabiciclo [3.2.1]octana
521 F χ —\ /n c N /=\ χί-Γ (R)-2-(2-(3(etoximetil)1-(1-(6me tilpiridin3- il)ciclopenti 1) pirrolidin-3il)etil)-5fluoropiridin a
522 F χ —\ / N N /=\ (Χ-Ν (R)-2-(2-(3(etoximetil)1-(1-(6me tilpiridin3-il)ciclohexil)pirroli din-3il)etil)-5fluoropiridin a
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523 F —\ / n Y N /=\ ÁyvA (R)-2- (2-(3- (etoximetil)1- (3-(6metilpiridin3-il)pentan3- il)pirrolidin -3-il)etil)5- fluoropiridin a
524 F rS —\ / n ArO <J ^-N (R)-7-(1-(3(etoximetil)3- (2- (5fluoropiridin -2-il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi 1)-2,3diidro- [1,4]dioxina [2,3b]piridina
525 F A —\ / N ’K N /=\ Μ.Γ (R) -5-(1- (3(etoximetil)3- (2-(5fluoropiridin -2-il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi 1)-2,4dimetilpiridi na
526 F --\ / N 0^v— N A=\ —¢. // Y-N (R)-4-(1-(3(etoximetil)3- (2- (5fluoropiridin -2-il)etil) pirrolidin-1il)ciclopropi 1)-5,6,7, 8tetrahidroiso quinolina
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527 A Ν. Ν Ύ --\ χΧγ (R)-2- (2-(3- (etoximetíl)- 1- (2-(6- me tilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3- il)etil)imida zo [5, 1b] [1,3,4] tiadiazol
528 nÇn —\ Vs χνΓ (R)-2-(2-(3(etoximetíl) - 1- (2-(6- me tilpiridin3-il)propan- 2- il)pirrolidin -3- il)etil)imida zo [2,1-b]tiazol
529 /Χν —\ / s y Χχ-Γ (R)-2-(2-(3(etoximetíl) 1-(1-(6me tilpiridin3- il)ciclopropi 1) pirrolidin-3il)etil)imida zo [2,1-b]tiazol
530 Ν J -χ _J-S δΐ Ν /=\ χ-ν-Γ (R)-2-(2-(3(etoximetíl) 1-(1-(6me tilpiridin3- il)ciclopropi 1) pirrolidin-3il)etil)imida zo
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[5, 1- b] [1,3,4] tiadiazol
531 X (R)-1-(2-(3- (2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6- metilpiridin- 3- 11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-il)etil)- 3metilguanidin a
532 O N-. N (R,E)-1-(2- (3- (2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil)- 2,3- dimetiIguanid ina
533 Q xh lCy~~ ^-N (R,E)-1-(2- (3- (2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)2-hidroxi-3metilguanidin a
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534 (S)-5-(2-(3(2-(1Himidazol-1il)etil)-3(2etoxipropan- 2- il)pirrolidin -1-il)propan2-il)-2metilpiridina
535 '=^ZXNH -\ \ NA c (S)-1-(2- (3- (2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)- 1,3-diidro2H- benzo[d]imida zol-2-ona
536 ^NH —\ \ NA Ά- (S)-1-(2- (3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)- 1,3-diidro2H-imidazol2-ona
537 X 1 V X LN /==0 (S)-1-(2- (3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan-
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2- 11)pirrolidin -3-11)etil)5-fluoro-ΙΗbenzo[d]imida zol
538 ν ϊ ΐ Ν ^0 \ 7 Η Ν /=\ (R)-2-(2-(3- (2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6- metilpiridin- 3- 11)propan2- 11)pirrolidin -3-11)etil) pirimidin- 4 (3H)-ona
539 Ν /=\ Mr (S)-1- ( (3-(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6- metilpiridin- 3- 11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)metil)- 3- metilureia
540 /χ χ Â jO \ / Η Η Ν /=\ (S)-1- ( (3-(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6- metilpiridin- 3- 11)propan- 2- 11)pirrolidin -3-11)metil)- 3- fenilureia
541 X Λ ' 0 ζΑ Ν 0 Ν /=\ Ύν,Τ (R)-2-(2-(3(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6metilpiridin- 3- 11)propan-
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2- il)pirrolidin -3-il)etil)4- metoxipirimid ina
542 (S)-3- (2etoxipropan- 2- il)-3- (2(4metoxipirimid in-2- il)etil)-1(2-(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -2-ona
543 N /=\ (R)-5-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil)- 1,3-dimetil- 1,6-diidro7H- pirazolo[4,3d]pirimidin7-ona
544 j? ! ' 0 N CC (R)-5-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan- 2- il)pirrolidin -3-il)etil)-
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1-metil-l,6diidro-7Hpirazolo[4,3d]pirimidin7-ona
545 X xOÓ S- Ν /=\ (R)-5-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)1-metil-lHpirazolo[4,3d]pirimidina
546 Η a . ΧΊΟ '—hl /=χ (R)-5-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- 11)pirrolidin -3-il)etil)1H- pirazolo[4,3d]pirimidina
547 \ζ rw 0-Ν /=\ (R)-2-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- 11)pirrolidin -3- 11)etil)benzo [d]tiazol
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307/323
548 n /=\ A (R)-2- (2-(3(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-11)etil)1H- benzo[d]imida zol
549 v xP AH >—N /=\ A (R)-2-(2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)IH-indol
550 O \/ JZ NH N z=\ A (R)-3- (2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)IH-indol
551 Q \x X nh AHAA N /=\ Hr (R)-3- (2-(3(2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil)-
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308/323
IH-indazol
552 \z ryA N /=\ (R)-2-(2-(3(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3- 11)etil)benzo [d]oxazol
553 ν IX N 7=\ Mr (R)-2-(2-(3(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6metilpiridin- 3- 11)propan- 2- 11)pirrolidin -3- 11)etil)tiazo 1
554 ν JD N /=\ (R)-2- (2-(3(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6metilpiridin- 3- 11)propan2- 11)pirrolidin -3- 11)etil)oxazo 1
555 N /=\ (R)-2- (2-(3(2etoxipropan- 2- 11)-1- (2(6metilpiridin- 3- 11)propan- 2-
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309/323
il)pirrolidin -3-il)etil) quinolina
556 N z=x (R)-2-(2-(3- (2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan2- il)pirrolidin -3-il)etil) quinazoline
557 ' Ο ΊΧ. N N Μ ,=,. (R)—2—(2—(3 — (2etoxipropan- 2- il)-1- (2(6- metilpiridin- 3- il)propan- 2- il)pirrolidin -3- il)etil)pteri dina
A atividac e de certos compostos da presente invenção
é apresentada na Tabela IV abaixo.
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 312/328
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Tabela IV
Composto ED50 (mg/kg)
aos 30 Método Flick) min em camundongos C57BL/6 no De Retirada Da Cauda (Tailem Água Quente
1 +
2 +
3 +
4 +
5 + +
6 +
7 +
8 +
9 +
10 +
11 +
12 +
13 +
14 +
15 +
16 +
17 +
18 +
19 +
20 +
21 +
22 +
23 +
24 +
25 +
26 +
27 +
28 + +
29 +
30 +
31 +
32 +
33 +
34 +
35 +
36 +
37 +
38 +
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40 +
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42 +
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47 +
48 +
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51 +
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57 +
58 +
59 + +
60 +
61 +
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79 +
80 +
81 +
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91 + +
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100 +
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105 +
106 +
107 +
108 +
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122 +
123 +
124 +
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177 + +
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179 + + +
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210 +
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344 + +
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354 + +
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356 + +
357 + +
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366 + +
367 + +
368 + +
369 + +
370 + +
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467 +
468 + +
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Chave :
+ indica ED50> 10 mg/kg;
++ indica ED50 </= 10 mg/kg [213] Com base nos resultados da Tabela IV e nas características dos compostos testados na Tabela IV que provavelmente são mais seguros e eficazes em ensaios clínicos em humanos, foram identificados 23 compostos principais. Estes 23 são os Compostos Números 234, 269, 275, 321, 322, 326, 329, 330, 333, 335, 336, 345, 352, 379, 385, 389, 409, 413, 426, 434, 462, 463 e 465 da Tabela III.
[214] Os métodos, processos, compostos e composições específicos aqui descritos são representativos de modalidades preferidas e outras, e são exemplificativos e não pretendem ser limitações no escopo da invenção. Outros objetivos, aspectos e modalidades ocorrerão aos especialistas na técnica após consideração desta especificação e estão incluídos no sentido da invenção, conforme definido pelo escopo das reivindicações. Será prontamente aparente para um especialista na técnica que podem ser feitas várias substituições e modificações na invenção aqui divulgada sem se afastar do escopo e sentido da invenção. A invenção ilustrativamente aqui descrita adequadamente pode ser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, ou limitação ou limitações, que não são aqui especificamente divulgados como essenciais. Assim, por exemplo, em cada exemplo deste documento, em modalidades ou exemplos da presente invenção, qualquer um dos termos compreendendo, incluindo, contendo , tendo, etc. deve ser lido de forma expansiva e sem limitação. Os métodos e processos ilustrativamente aqui descritos adequadamente podem ser praticados em diferentes ordens de etapas e que eles
Petição 870190106355, de 21/10/2019, pág. 324/328
322/323 não são necessariamente restritos às ordens das etapas aqui indicadas ou nas reivindicações. Também é de notar que, conforme aqui usado e nas reivindicações anexas, o singular as formas um/uma e o/a incluem referência plural e o plural inclui formas singulares, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Sob nenhuma circunstância a patente pode ser interpretada como limitada a exemplos, modalidades ou métodos específicos divulgados especificamente aqui. Sob nenhuma circunstância a patente pode ser interpretada como limitada por qualquer declaração feita por qualquer Examinador ou por qualquer outro agente ou funcionário do Escritório de Marcas e Patentes, a menos que tal declaração seja específica e sem qualificação ou reserva expressamente adotada por escrito pelos Requerentes.
[215] A invenção foi descrita amplamente e genericamente aqui. Cada uma das espécies mais restritas e agrupamentos subgenéricos que se enquadram na divulgação genérica também fazem parte da invenção. Os termos e expressões que foram empregados são usados como termos de descrição e não de limitação, e não há intenção no uso de tais termos e expressões de excluir qualquer equivalente das características mostradas e descritas ou suas porções, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção como reivindicado. Assim, deve ser entendido que, embora a presente invenção tenha sido especificamente divulgada por modalidades preferenciais e características opcionais, a modificação e a variação dos conceitos aqui divulgados podem ser reordenadas pelos especialistas na técnica, e que essas modificações e variações são consideradas como estar dentro do

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO TENDO UMA ESTRUTURA DE ACORDO COM A
FÓRMULA I:
Figure BR112019018774A2_C0001
(D caracterizado por:
A ser substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e arilalquila;
Y ser substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Q ser substituída ou não substituída: arila, heteroarila e inexistente;
W ser substituído ou não substituído, saturado ou insaturado: (i) anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros incluindo um substituinte N; ou (ii) anéis bicíclicos ou heterobicíclicos de 4 a 10 membros, em que pelo menos um ou os anéis incluem um substituinte N;
G ser alquila substituída ou não substituída ou um átomo N;
Z incluir arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e inexistente;
Petição 870190089625, de 10/09/2019, pág. 8/25
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação1, caracterizado por m ser 1 para R2 e m ser 0 para R4, R5 e R6.
2/6
Se Z for inexistente, então T é inexistente, mas se Z não for inexistente, T é selecionado de: (1) as porções H, OH, NH2, NO2, -SO2NH2, halogênio e (ii) substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;
n ser um número inteiro de 1 a 4 quando G é alquila e é 1 quando G é um átomo N;
R1 e R3 são membros selecionados independentemente de H e substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, arila e heteroarila;
m ser um número inteiro de 0 a 8 e pode ser igual ou diferente para cada um de R2, R4, R5 e R6, e em que R2, R4, R5 e R6 são cada um selecionados independentemente de H e substituída ou não substituída: alquila, heteroalquila, cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que m é maior que 1 para qualquer de R2, R4, R5 e R6, cada membro na referida cadeia multimembro R2, R4, R5 e R6 pode ser o mesmo ou diferente; e ainda desde que o número total de R2, R4, R5 e R6 para o qual m é maior que 0 é sempre menor ou igual ao número de posições do anel W disponíveis para ligação covalente; e
R1 e R3, ou R1 ou R3 e Z, ou R2 e A, ou R2 e Y juntamente com os grupos aos quais podem ser ligados, formam opcionalmente um anel de 3 a 7 membros substituído ou não substituído.
3/6
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação1, caracterizado por m ser 1 para R2 e para R4, e m ser 0 paraR e R6.
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4/6
Figure BR112019018774A2_C0005
Figure BR112019018774A2_C0006
10. MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA OU AFEÇÃO, caracterizado por ser selecionada do grupo consistindo em cardioproteção, distúrbios cardíacos, analgesia, dor funcional, dor inflamatória, dor mediada perifericamente e neuropática, dor não somática, artrite, doença mental, distúrbios cognitivos, depressão, doença de Parkinson, disfunção locomotora, distúrbios do trato urogenital, disfunção da bexiga, bexiga hiperativa, incontinência urinária, bexiga neurogênica, psoríase, prurido, êmese, acne, lesões na pele, dispepsia não ulcerogênica, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal funcional, diarréia, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial, disfunções sexuais, dependência de drogas, dependência de álcool, overdose de drogas, ejaculação precoce, asma, tosse, edema pulmonar, distúrbios da função respiratória, depressão respiratória, distensão funcional e distúrbios da motilidade ou secreção, em
Petição 870190089625, de 10/09/2019, pág. 11/25
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por G ser um grupo metila e Z ser um anel piridina, em que T é um H.
5/6 que o referido método compreende a administração a um mamífero tendo a referida doença ou afeção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1.
11. MÉTODO PARA IMUNOMODULAÇÃO, INIBIÇÃO OU PREVENÇÃO DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS DE ÓRGÃOS OU PELE OU TRATAMENTO DE TUMORES OU CÂNCER, caracterizado por compreender a administração a um mamífero tendo a referida doença ou afeção, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1.
12. MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA OU AFEÇÃO, caracterizado por ser selecionada do grupo consistindo em cardioproteção, distúrbios cardíacos, analgesia, dor funcional, dor inflamatória, dor mediada perifericamente e neuropática, dor não somática, artrite, doença mental, distúrbios cognitivos, depressão, doença de Parkinson, disfunção locomotora, distúrbios do trato urogenital, disfunção da bexiga, bexiga hiperativa, incontinência urinária, bexiga neurogênica, psoríase, prurido, êmese, acne, lesões na pele, dispepsia não ulcerogênica, distúrbios gastrointestinais, doença intestinal funcional, diarréia, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial, disfunções sexuais, dependência de drogas, dependência de álcool, overdose de drogas, ejaculação precoce, asma, tosse, edema pulmonar, distúrbios da função respiratória, depressão respiratória, distensão funcional e distúrbios da motilidade ou secreção, em que o referido método compreende a administração a um mamífero tendo a referida doença ou afeção, de uma quantidade
Petição 870190089625, de 10/09/2019, pág. 12/25
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os grupos substituídos em A poderem incluir um ou mais flúores.
6. SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, caracterizado por ser do composto, conforme definido na reivindicação 1.
7 . SAL, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser um sal de HCI. 8 . COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um dos seguintes:
Figure BR112019018774A2_C0002
Figure BR112019018774A2_C0003
Figure BR112019018774A2_C0004
Petição 870190089625, de 10/09/2019, pág. 10/25
6/6 terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 8 .
BR112019018774A 2017-03-12 2018-03-12 composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença ou afeção e método para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer BR112019018774A2 (pt)

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