JP2024054409A - 心筋サルコメア阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】心筋サルコメア阻害剤を提供すること。【解決手段】式(I)の化合物:TIFF2024054409000704.tif2730式(I)またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R1、R2A、R2B、R3、R4、及びR5は、本明細書に記載される通りである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。また、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物を提供する。また、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
本出願は、「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」と題される2018年8月31日に出願された米国仮出願第62/726,162号の優先権を主張し、本出願の内容は、全ての目的のためにその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
(技術分野)
複素環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物による様々な心疾患及び状態の治療方法を本明細書で提供する。
本出願は、「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」と題される2018年8月31日に出願された米国仮出願第62/726,162号の優先権を主張し、本出願の内容は、全ての目的のためにその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
(技術分野)
複素環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物による様々な心疾患及び状態の治療方法を本明細書で提供する。
本開示は、心筋サルコメアを選択的に調節し、ある特定の化学エンティティに特異的であるある特定の化学エンティティ、種々の心疾患及び状態を治療する医薬組成物及び方法に関する。
心筋サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性及び構造タンパク質のネットワークからなる。心筋サルコメアの成分は、例えば、収縮性を増加させるかまたは完全な弛緩を促進して、収縮及び拡張機能をそれぞれ調節することによって、種々の心疾患及び状態の治療に対する標的を提示する。心筋収縮の力と速度は、臓器機能の主要な決定因子であり、アクチンとミオシンの周期的相互作用によって調節される。アクチンとミオシン結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質と細胞内Ca2+レベルとのネットワークによって決定される。トロポニン複合体とトロポミオシンは、アクチン結合部位のアベイラビリティを統治する細いフィラメントタンパク質であり、必須及び調節軽鎖と、ミオシン結合タンパク質Cとは、ミオシンの位置と機械的性質を調節する。
心筋サルコメアにおける異常は、肥大型心筋症(HCM)、及び左心室駆出率が保たれた心不全(HFpEF)などの種々の心疾患及び状態を推進する原因として特定されている。サルコメアのタンパク質における変異は、心筋を「過(hyper)」または「低(hypo)」収縮性のいずれかにさせることによって、疾患を引き起こす。心筋サルコメアの調節物質を使用して、収縮性のバランスを取り戻して、疾患の経過を停止または逆転することができる。
心筋サルコメアを標的にする現在ある薬剤、例えば、強心薬(心臓の収縮能力を増加させる薬物)は、心臓組織に対する選択性に乏しく、このことは、確認されている副作用を引き起こすので、その使用には限りがある。これらの副作用には、エネルギー消費率の増加、弛緩異常の悪化、及び等方的に刺激された心筋における細胞質Ca2+及びサイクリックAMP濃度の増加から生じ得る潜在的な不整脈源性副作用によって引き起こされる細胞損傷が含まれる。現在ある薬剤の限界を考慮すると、HCM及びHFpEFにおける心機能を改善するための新規のアプローチが必要である。
新しい作用機序を利用し、かつ、短期及び長期の両方において症状の軽減、安全性、及び、患者死亡率に関してより良い結果を生むことができる薬剤に対する大きなニーズが依然としてある。現在ある薬剤よりも改善された治療指数をもつ新規な薬剤は、これらの臨床結果を達成する手段を提供すると思われる。心筋サルコメアを標的とする(例えば、心筋ミオシンを標的とすることによる)薬剤の選択性が、この改善された治療指数を達成する上での重要な手段であることが確認された。本発明は、そのような薬剤(特に、心筋サルコメア阻害剤)、及びその使用方法を提供する。これらの薬剤は、心筋ミオシンのアロステリック阻害剤である。これらの化合物の利点には、広い治療指数、心臓の弛緩への影響の少なさ、良好な薬物動態、及び良好な安全性が含まれる。
本開示は、HCM及びHFpEFを含む、心不全の治療のための化学エンティティ、医薬組成物及び方法を提供する。組成物は、心筋サルコメアの阻害剤、例えば、心筋ミオシンの阻害剤である。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(I)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニル
であり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニル
であり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ia)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ib)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ic)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ic)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のピリジル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ic)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のピリジル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ic)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Id)
式中:
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、または2であり;
R3aは、ハロ及びシアノからなる群から選択され;及び
R4は、Hである、式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、または2であり;
R3aは、ハロ及びシアノからなる群から選択され;及び
R4は、Hである、式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ie)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ie)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R4は、Hであり;
式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ie)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R4は、Hであり;
式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ie)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(If)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(If)
式中:
G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリル環からなる群から選択され、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及び
R4は、Hであり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない、式(If)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリル環からなる群から選択され、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及び
R4は、Hであり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない、式(If)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ig)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ig)
式中:
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
R3aは、ハロ及びシアノからなる群から選択され;及び
R4は、Hである、式(Ig)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
R3aは、ハロ及びシアノからなる群から選択され;及び
R4は、Hである、式(Ig)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ih)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ih)
式中:
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及び
R4は、Hであり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない、式(Ih)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及び
R4は、Hであり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない、式(Ih)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;
R4は、Hであり;
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
Xは、-CH2-または-C(O)-であり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない、式(Ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;
R4は、Hであり;
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
Xは、-CH2-または-C(O)-であり;
式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない、式(Ii)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ij)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ij)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
各R2bは独立して、置換もしくは未置換のアルキルであり;
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
R4は、Hであり;
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
nは、0、1、または2であり;及び
qは、0または1であり、
式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、メチルまたはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ij)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
各R2bは独立して、置換もしくは未置換のアルキルであり;
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
R4は、Hであり;
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
nは、0、1、または2であり;及び
qは、0または1であり、
式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、メチルまたはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである、式(Ij)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ik-1)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ik-1)
式中:
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であり;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択され;及び
R4は、Hである、式(Ik-1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であり;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択され;及び
R4は、Hである、式(Ik-1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Ik-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Ik-2)
式中:
G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R2aは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロ、シアノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され、
R4は、Hであり;
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;及び
pは、0、1、または2である、式(Ik-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R2aは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロ、シアノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され、
R4は、Hであり;
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;及び
pは、0、1、または2である、式(Ik-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Il)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Il)
式中:
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であり;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロであり;及び
R4は、Hである、式(Il)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であり;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロであり;及び
R4は、Hである、式(Il)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(Im)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(Im)
式中:
Qは、-O-または-N(R2b)-であり;
R2bは、H及び置換もしくは未置換のアシルからなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であり;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロであり;及び
R4は、Hである、式(Im)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
Qは、-O-または-N(R2b)-であり;
R2bは、H及び置換もしくは未置換のアシルからなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であり;
各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;
各R3aは独立して、ハロであり;及び
R4は、Hである、式(Im)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(In-1)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(In-1)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(In-1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(In-1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式(In-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
(In-2)
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(In-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(In-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、表1の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、それを必要とする対象における、心疾患の治療方法であって、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、心疾患は、肥大型心筋症(HCM)である。いくつかの実施形態では、HCMは、閉塞性または非閉塞性であるか、またはサルコメア及び/または非サルコメア変異に起因する。いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である。いくつかの実施形態では、心疾患は、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞、狭心症、及び閉塞性肥大型心筋症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、心疾患は、高血圧性心疾患、先天性心疾患、心臓虚血、冠状動脈性心臓病、糖尿病性心疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、または浸潤性心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓老化及び/または加齢による拡張機能障害であるかまたはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室肥大及び求心性左心室リモデリングであるかまたはそれに関連する状態である。
他の態様では、それを必要とする対象における、HCMと関連する疾患または状態の治療方法であって、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、及びヌーナン症候群からなる群から選択される。
いくつかの態様では、それを必要とする対象における、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法であって、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、高血圧、心臓弁膜症(例えば、大動脈弁狭窄症及び僧帽弁逆流症)、メタボリック症候群(例えば、糖尿病及び肥満)、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、及びポンペ病からなる群から選択される。
他の態様では、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法である。筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー)または糖原病の治療方法も提供する。
心筋サルコメアの阻害方法であって、心筋サルコメアを、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式(I)の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む、方法も提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
(I)
またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:
(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R2Aが、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bが、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3が、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
R3が、置換もしくは未置換のフェニルである、項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
R3が、置換もしくは未置換のピリジルである、項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
R3が、F及びClからなる群から選択される1つ以上のハロ置換基で置換したフェニルである、項目2~4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。(項目6)
R3が、1つ、2つ、または3つの-CN置換基でさらに置換される、項目5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
R2Aが、置換もしくは未置換のアルキルである、項目2~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
R2Aが、Hである、項目2~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
R2Bが、置換もしくは未置換のアルキルである、項目2~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
R2Bが、メチル、ヒドロキシメチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、項目2~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
R2Bが、置換もしくは未置換のアルコキシで置換したアルキルである、項目2~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
R2Bが、置換もしくは未置換のオキセタニルで置換したアルキルである、項目2~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
R2Bが、未置換3-オキセタニルで置換したメチルである、項目12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
R2Bが、置換もしくは未置換のシクロアルキルである、項目2~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
R2Bが、シクロブタニルである、項目14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
R2Bが、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである、項目2~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R2Bが、オキセタニルである、項目16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
R2Bが、3-オキセタニルである、項目17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R2Aが、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bが、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3が、置換もしくは未置換のアルキルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
R2Aが、未置換アルキルである、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
R2Aが、Hである、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
R2Bが、置換フェニルまたは置換ピリジルである、項目19~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
R2Bが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、ハロ、アルコキシ、及び置換アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換された、項目19~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
R2Bが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、-CF3で置換された、項目19~23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
R2Bが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、メトキシで置換された、項目19~23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
R3が、未置換アルキルである、項目19~25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
R3が、イソプロピルである、項目19~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中
、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
G1が、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の2,3-ジヒドロ-1H-インデンからなる群から選択される、項目28に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
G1が、
からなる群から選択される置換もしくは未置換のシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、*が、親構造体への結合点を示す、項目28または29に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
G1が、置換もしくは未置換の
である、項目28~30のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
G1が、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換した、項目28~31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
G1が、
である、項目28~32のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
R3が、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換
もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される、項目28~33のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
R3が、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルである、項目28~34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
R3が、F及びCNで置換したフェニルである、項目28~35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
R3が、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したシクロアルキルである、項目28~34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
R3が、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したアルキルである、項目28~34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目39)
R4が、Hである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目40)
R4が、置換もしくは未置換のアルコキシで置換したアルキルである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
R5が、Hである、項目1~40のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
R1が、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々が、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換された、項目1~41のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目43)
R1が、トリフルオロメチルで置換したフェニルである、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目44)
表1の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目45)
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目46)
それを必要とする対象における、心疾患の治療方法であって、
項目11~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目47)
前記心疾患が、肥大型心筋症である、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記肥大型心筋症が、閉塞性または非閉塞性であるか、またはサルコメア及び/または非サルコメア変異に起因する、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記心疾患が、左心室駆出率が保たれた心不全である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記心疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞及び狭心症、閉塞性肥大型心筋症、高血圧性心疾患、先天性心疾患、心臓虚血、冠状動脈性心臓病、糖尿病性心疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、及び浸潤性心筋症からなる群から選択される、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記心疾患は、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大及び求心性左心室リモデリングからなる群から選択される1つ以上の状態であるかまたはそれに関連する、項目46に記載の方法。
(項目52)
それを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目53)
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、及びヌーナン症候群からなる群から選択される、項目52に記載の方法。
(項目54)
それを必要とする対象における、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目55)
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流症、メタボリック症候群、糖尿病、肥満、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、及びポンペ病からなる群から選択される、項目54に記載の方法。
(項目56)
それを必要とする対象における、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目57)
それを必要とする対象における、筋ジストロフィー及び糖原病から選択される疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目58)
心筋サルコメアの阻害方法であって、
前記心筋サルコメアを、項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:
(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R2Aが、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bが、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3が、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
R3が、置換もしくは未置換のフェニルである、項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
R3が、置換もしくは未置換のピリジルである、項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
R3が、F及びClからなる群から選択される1つ以上のハロ置換基で置換したフェニルである、項目2~4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。(項目6)
R3が、1つ、2つ、または3つの-CN置換基でさらに置換される、項目5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
R2Aが、置換もしくは未置換のアルキルである、項目2~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
R2Aが、Hである、項目2~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
R2Bが、置換もしくは未置換のアルキルである、項目2~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
R2Bが、メチル、ヒドロキシメチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、項目2~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
R2Bが、置換もしくは未置換のアルコキシで置換したアルキルである、項目2~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
R2Bが、置換もしくは未置換のオキセタニルで置換したアルキルである、項目2~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
R2Bが、未置換3-オキセタニルで置換したメチルである、項目12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
R2Bが、置換もしくは未置換のシクロアルキルである、項目2~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
R2Bが、シクロブタニルである、項目14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
R2Bが、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである、項目2~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R2Bが、オキセタニルである、項目16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
R2Bが、3-オキセタニルである、項目17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R2Aが、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bが、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3が、置換もしくは未置換のアルキルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
R2Aが、未置換アルキルである、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
R2Aが、Hである、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
R2Bが、置換フェニルまたは置換ピリジルである、項目19~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
R2Bが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、ハロ、アルコキシ、及び置換アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換された、項目19~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
R2Bが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、-CF3で置換された、項目19~23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
R2Bが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、メトキシで置換された、項目19~23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
R3が、未置換アルキルである、項目19~25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
R3が、イソプロピルである、項目19~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中
、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
G1が、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の2,3-ジヒドロ-1H-インデンからなる群から選択される、項目28に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
G1が、
(項目31)
G1が、置換もしくは未置換の
(項目32)
G1が、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換した、項目28~31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
G1が、
(項目34)
R3が、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換
もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される、項目28~33のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
R3が、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルである、項目28~34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
R3が、F及びCNで置換したフェニルである、項目28~35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
R3が、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したシクロアルキルである、項目28~34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
R3が、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したアルキルである、項目28~34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目39)
R4が、Hである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目40)
R4が、置換もしくは未置換のアルコキシで置換したアルキルである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
R5が、Hである、項目1~40のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
R1が、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々が、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換された、項目1~41のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目43)
R1が、トリフルオロメチルで置換したフェニルである、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目44)
表1の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目45)
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目46)
それを必要とする対象における、心疾患の治療方法であって、
項目11~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目47)
前記心疾患が、肥大型心筋症である、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記肥大型心筋症が、閉塞性または非閉塞性であるか、またはサルコメア及び/または非サルコメア変異に起因する、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記心疾患が、左心室駆出率が保たれた心不全である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記心疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞及び狭心症、閉塞性肥大型心筋症、高血圧性心疾患、先天性心疾患、心臓虚血、冠状動脈性心臓病、糖尿病性心疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、及び浸潤性心筋症からなる群から選択される、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記心疾患は、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大及び求心性左心室リモデリングからなる群から選択される1つ以上の状態であるかまたはそれに関連する、項目46に記載の方法。
(項目52)
それを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目53)
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、及びヌーナン症候群からなる群から選択される、項目52に記載の方法。
(項目54)
それを必要とする対象における、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目55)
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流症、メタボリック症候群、糖尿病、肥満、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、及びポンペ病からなる群から選択される、項目54に記載の方法。
(項目56)
それを必要とする対象における、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目57)
それを必要とする対象における、筋ジストロフィー及び糖原病から選択される疾患または状態の治療方法であって、
項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目58)
心筋サルコメアの阻害方法であって、
前記心筋サルコメアを、項目1~44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目45に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
定義
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語及び句は、これらが使用された文脈において他に示されている場合を除いて、以下に記載の意味を有することを一般的に意図する。
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語及び句は、これらが使用された文脈において他に示されている場合を除いて、以下に記載の意味を有することを一般的に意図する。
本出願を通して、他に文脈が示さない限り、式(I)の化合物への言及は、本明細書中
で定義された式(I)の全てのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)を含み、これには、本明細書で定義及び/または記載された全ての下部構造、亜属、優先度、実施形態、例及び特定の化合物が含まれる。式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、そのイオンの形態、多形体、擬似多形体、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド(例えば、N-オキシド、S-オキシド)、エステル、プロドラッグ、アイソトープ及び/または保護された形態を含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その多形体、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体及び/またはオキシドを含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その多形体、塩、溶媒和物、及び/または共結晶を含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その異性体、互変異性体及び/またはオキシドを含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その溶媒和物を含む。
で定義された式(I)の全てのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)を含み、これには、本明細書で定義及び/または記載された全ての下部構造、亜属、優先度、実施形態、例及び特定の化合物が含まれる。式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、そのイオンの形態、多形体、擬似多形体、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド(例えば、N-オキシド、S-オキシド)、エステル、プロドラッグ、アイソトープ及び/または保護された形態を含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その多形体、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体及び/またはオキシドを含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その多形体、塩、溶媒和物、及び/または共結晶を含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その異性体、互変異性体及び/またはオキシドを含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物及びそのサブグループ、例えば、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)への言及は、その溶媒和物を含む。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、1~20個の炭素原子、または1~8個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝の炭素鎖を包含する。例えば、C1-6アルキルは、1~6個の炭素原子の直鎖及び分枝のアルキルの両方を包含する。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての分枝及び直鎖のバージョンが包含されることを意図する;よって、例えば、「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含み、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルを含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、及び3-メチルペンチルであるが挙げられるが、これらに限らない。
一連の値が与えられた場合(例えば、C1-6アルキル)、範囲内の各値並びに全ての途中にある範囲が含まれる。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3、及びC1-2アルキルを含む。
「アルケニル」は、示された数の炭素原子(例えば、2~8、または2~6個の炭素原子)及び少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の分枝または直鎖のアルキル基を指す。基は、二重結合(複数可)に対してシスまたはトランス配置(ZまたはE構成)のいずれかであってよい。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル(例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、プロパ-2-エン-2-イル)、及びブテニル(例えば、ブタ-1-エン-
1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル)が挙げられるが、これらに限らない。
1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル)が挙げられるが、これらに限らない。
「アルキニル」とは、示された数の炭素原子(例えば、2~8または2~6個の炭素原子)、及び少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝または直鎖のアルキル基を指す。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル(例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル)及びブチニル(例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル)が挙げられるが、これらに限らない。
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、3~10、または3~8、または3~6個の炭素環原子を有する、非芳香族、完全に飽和した炭素環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、並びに架橋された及びかご状の環基(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が挙げられる。さらに、多環式シクロアルキル基のうちの一つの環は、この多環式シクロアルキル基が、非芳香族炭素を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、シクロアルキル基であるが、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、シクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例を以下に記載する。
「シクロアルケニル」は、示された数の炭素原子(例えば、3~10、または3~8、または3~6個の炭素環原子)、及び少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含む、非芳香族炭素環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニル、並びに架橋された及びかご状の環基(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクテン)が挙げられる。さらに、多環式シクロアルケニル基のうちの一つの環は、この多環式アルケニル基が非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、インデン-1-イル(式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、シクロアルケニル基と見なされるが、インデン-4-イル(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、シクロアルケニル基と見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例を、以下に記載する。
「シクロアルキニル」とは、少なくとも1つのアセチレン不飽和部位を有する(すなわち、少なくとも1つの式C≡C部分を有する)シクロアルキル内の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルキニルは、シクロオクチンなどの1つの環、または複数の環からなり得る。1つのシクロアルキニル部分は、5~10個の環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素(「C5-C10シクロアルキニル」)である。例としては、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、シクロオクチン、シクロノニンなどが挙げられる。
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば、6~12または6~10個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。ある場合には、多環式アリール基の両方の環が芳香族である(例
えば、ナフチル)。他の場合には、多環式アリール基は、この多環式アリール基が、芳香族環において原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族環に縮合した非芳香族環を含んでもよい。よって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(式中、この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点に関わらず、本明細書中で定義された「ヘテロアリール」を包含しない、またはこれと重複しない(例えば、キノリン-5-イルとキノリン-2-イルは両方ともヘテロアリール基である)。ある場合には、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールは、フェニルである。非芳香環に縮合した芳香族炭素環を含む、アリール基のさらなる例を以下に記載する。
えば、ナフチル)。他の場合には、多環式アリール基は、この多環式アリール基が、芳香族環において原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族環に縮合した非芳香族環を含んでもよい。よって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(式中、この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点に関わらず、本明細書中で定義された「ヘテロアリール」を包含しない、またはこれと重複しない(例えば、キノリン-5-イルとキノリン-2-イルは両方ともヘテロアリール基である)。ある場合には、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールは、フェニルである。非芳香環に縮合した芳香族炭素環を含む、アリール基のさらなる例を以下に記載する。
「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原子を含有する芳香族環(例えば、5~12、または5~10員ヘテロアリール)を示す。ヘテロアリール基は、隣接するS及びO原子を含有しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基内のSとO原子の総数は、2以下である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基内のSとO原子の総数は、1以下である。他に指示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価により許されるならば、炭素または窒素原子により親構造体へ結合してもよい。例えば、「ピリジル」には、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、1-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリル基が含まれる。
ある場合には、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)、及びテトラジンが挙げられる。
ある場合には、多環式ヘテロアリール基の両方の環は、芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピ
リジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
リジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
他の場合には、多環式ヘテロアリール基は、この多環式ヘテロアリール基が、芳香族環において原子を介して親構造体に結合しているという条件で、ヘテロアリール環に縮合した非芳香族環を含んでもよい(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロアリール基と見なされるが、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロアリール基と見なされない。非芳香環に縮合したヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例を以下に記載する。
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原子を有する、非芳香族、完全に飽和した環(例えば、3~10、または3~7員ヘテロシクロアルキル)を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。例としては、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族炭素原子または窒素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい(例えば、アリールまたはヘテロアリール)。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合したヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例を以下に記載する。
「ヘテロシクロアルケニル」は、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子(
例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素であり、少なくとも一つの二重結合が、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素及び窒素原子からの水素一分子の除去によって得られる、示された数の原子を有する非芳香族環(例えば、3~10、または3~7員ヘテロシクロアルキル)を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピリジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい(例えば、アリールまたはヘテロアリール)。例えば,1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされるが、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされない。芳香族環に縮合したヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例を以下に記載する。
例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素であり、少なくとも一つの二重結合が、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素及び窒素原子からの水素一分子の除去によって得られる、示された数の原子を有する非芳香族環(例えば、3~10、または3~7員ヘテロシクロアルキル)を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピリジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい(例えば、アリールまたはヘテロアリール)。例えば,1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされるが、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされない。芳香族環に縮合したヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例を以下に記載する。
非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)に縮合した芳香族環(例えば、アリールまたはヘテロアリール)からなる多環式環の例としては、インデニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d]チアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、インドリン-2-オン、インドリン-3-オン、イソインドリン-1-オン、1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾフラン-3(2H)-オン、イソベンゾフラン-1(3H)-オン、ベンゾ[c]イソオキサゾール-3(1H)-オン、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3(2H)-オン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[b]チオフェン-2(3H)-オン、ベンゾ[b]チオフェン-3(2H)-オン、ベンゾ[c]チオフェン-1(3H)-オン、ベンゾ[c]イソチアゾール-3(1H)-オン、ベンゾ[d]イソチアゾール-3(2H)-オン、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン、4,5-ジヒドロピロロ[3,4-d]チアゾール-6-オン、1,2-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]チアゾール-3-オン、キノリン-4(3H)-オン、キナゾリン-4(3H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、キノキサリン-2(1H)-オン、キノキサリン-2,3(1H,4H
)-ジオン、シンノリン-4(3H)-オン、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン、1,2-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]チアゾール-3-オン及び4,5-ジヒドロピロロ[3,4-d]チアゾール-6-オンが挙げられる。本明細書中で論じられているように、各環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と見なされるかどうかは、この部分の親構造体への結合を経由している原子により決定される。
)-ジオン、シンノリン-4(3H)-オン、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン、1,2-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]チアゾール-3-オン及び4,5-ジヒドロピロロ[3,4-d]チアゾール-6-オンが挙げられる。本明細書中で論じられているように、各環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と見なされるかどうかは、この部分の親構造体への結合を経由している原子により決定される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環状」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、または不飽和の4~12員環を指す。他に指示されない限り、ヘテロ原子は、炭素または窒素結合していてもよく、-CH2-基は、C(O)-により任意選択で置き換えることができ、環硫黄原子は、任意選択で酸化されて、スルフィニルまたはスルホニル基を形成してもよい。複素環は、芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であってよい。さらに、多環式ヘテロシクリル基の全ての環が、芳香族でなくてもよい(例えば、アリールまたはヘテロアリール)。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基は両方とも、ヘテロシクリル基と見なされる。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環状」は、上記のヘテロ環状環のいずれかがアリール、シクロアルキル、及び複素環から独立して選択される1つまたは2つの環に縮合される二環式、三環式、及び四環式の基も含まれる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
他に指示されない限り、本明細書に開示及び/または記載された化合物には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体の混合物などを含めた全てのこのような可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立体異性の形態が含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立体異性の形態は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製でき、または従来の技術を使用して分解できる。特に指定のない限り、本明細書に開示及び/または記載された化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、この化合物は、EとZ異性体の両方を含むことを意図する。本明細書に記載の化合物が、互変異性化が可能な部分を含有する場合、別な規定がされた場合を除き、その化合物は、全ての可能な互変異性体を含むことを意図する。
「保護基」は、有機合成においてこれが通常関連している意味を有する、すなわち、別の保護されていない反応部位に対して化学反応を選択的に行うことができるように、多官能性化合物における1つ以上の反応部位を選択的に遮断し、この選択的反応が完了した後でこの基を容易に取り出すことができるような基である。様々な保護基は、例えば、T.H.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York(1999)において開示されている。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基で保護された少なくとも一つのヒドロキシ基を含有する。同じように、アミン及び他の反応性基を同様に保護することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性であることが知られており、かつ、医薬文献で一般的に使用される、本明細書の化合物のいずれかの塩を指す。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の理由で不適切ではない。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,January 1977,66(1),1-19において見出すことができる。薬学的に許容される酸性付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ステアリン酸及びサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン;自然発生の置換アミンを含めた置換アミン;環状アミン;及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択される。
本明細書に記載の化合物が、酸付加塩として得られる場合、この遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、化合物が遊離塩基の場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理することによって作製することができる(例えば、Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,January 1977,66(1),1-19を参照されたい)。当業者であれば、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法を認識していることになる。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。適切な溶媒としては、例えば、水及びアルコール(例えば、エタノール)が挙げられる。溶媒和物としては、化合物と水の任意の比率を有する水和物、例えば、一水和物、二水和物及び半水和物などが挙げられる。
「置換された」という用語は、特定の基または部分が、アルコキシ、アシル、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどの置換基を含むがこれらに限定されない、1つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。構造系を記述するために「置換された」という用語が使用される場合、置換は、系上の任意の結合価許容位置において生じるように意図される。基または部分が2個以上の置換基を有する場合、置換基は、互いに同じであっても異なってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、1~5個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、1個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、2個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、3個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、4個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、5個の置換基を有する。
キシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどの置換基を含むがこれらに限定されない、1つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。構造系を記述するために「置換された」という用語が使用される場合、置換は、系上の任意の結合価許容位置において生じるように意図される。基または部分が2個以上の置換基を有する場合、置換基は、互いに同じであっても異なってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、1~5個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、1個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、2個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、3個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、4個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、5個の置換基を有する。
「任意選択的」または「任意選択的に」は、その後に記載されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、かつ、かかる記載が、上記事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアルキル」は、本明細書中で定義された「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、このような基が、立体的に非現実的で、合成的に実現不可能であり、及び/または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図することではないことは、当業者であれば理解されよう。基または部分が任意選択で置換される場合、本開示は、基または部分が置換されている実施形態、基または部分が置換されていない実施形態の両方を含むことも理解されたい。
本明細書中に開示及び/または記載されている化合物は、強化された同位体の形態、例えば、2H、3H、11C、13C及び/または14Cなどの含有量が多い形態とすることができる。一実施形態では、化合物は、少なくとも1つの重水素原子を含有する。このような重水素化した形態は、例えば、米国特許第5,846,514号及び同第6,334,997号に記載の手順により作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書中に開示及び/または記載されている化合物の効力を向上させ、作用の持続時間を増加させることができる。重水素置換化合物は、様々な方法、例えば、Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for
Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000; 6(10); Kabalka,G.et al.,The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21;及びEvans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32などに記載のものなどを使用して合成することができる。
Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000; 6(10); Kabalka,G.et al.,The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21;及びEvans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32などに記載のものなどを使用して合成することができる。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗かび剤、等張剤並びに吸収遅延剤などを含む。医薬有効物質のためのこのような媒体及び物質の使用は、当技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体または物質が有効成分と不相容性でない限り、医薬組成物におけるその使用が想定される。補助的有効成分もまた医薬組成物に組み込むことが
できる。
できる。
「患者」、「個体」、及び「対象」という用語は、動物、例えば、哺乳動物、鳥、または魚などを指す。いくつかの実施形態では、患者または対象は、哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ及びヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、患者または対象は、ヒト、例えば、治療、観察または実験の対象であった、または対象となる予定のヒトである。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、ヒトへの治療と獣医の用途の両方に有用となり得る。
本明細書で使用する場合、「治療的」という用語は、心筋サルコメアを調節する能力を指す。本明細書で使用する場合、「調節」とは、本明細書に記載の化合物エンティティの存在に対する直接的または間接的応答として、化合物エンティティの非存在下での活性と比較した場合の、活性の変化を指す。この変化は、活性の増加または活性の低減であってよく、化合物エンティティと標的の直接的相互作用によるものであっても、それによって次に標的の活性が影響を受ける、化合物エンティティと1つ以上の他の要因の相互作用によるものであってもよい。例えば、化合物エンティティの存在は、標的に直接結合することによって、標的活性を増加または低下させる別の要因を(直接もしくは間接的に)もたらすことによって、または細胞もしくは生物体中に存在する標的の量を(直接もしくは間接的に)増加または減少させることによって標的活性を増加または低下させてもよい。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、このような治療を必要とする患者に投与した場合、本明細書中で定義されたように、治療に影響を及ぼすのに十分な、本明細書中に開示及び/または記載されている化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心筋サルコメアの調節に応答して疾患を治療するのに十分な量であってよい。治療有効量は、例えば、治療を受ける対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与方法に応じて異なることになり、これら全ては、当業者であれば容易に決定することができる。治療有効量は、実験的に、例えば、化合物エンティティの血中濃度をアッセイすることにより、または理論的に、例えばバイオアベイラビリティーを計算することによって、確定することができる。
「治療」(及び関連用語、例えば、「治療する」、「治療した」、「治療している」など)は、以下のうちの1個または複数を含む:疾患もしくは障害を阻害する;疾患もしくは障害の臨床症状の発症を遅延もしくは停止する;及び/または疾患もしくは障害を緩和する(すなわち、臨床症状からの軽減または回帰を引き起こす)。この用語は、状態または障害の完全及び部分的な低下または予防と、疾患または障害の臨床症状の完全または部分的な低下の両方をカバーする。よって、本明細書中に記載及び/または開示されている化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化することを防止し、疾患もしくは障害の管理を援助し、または疾患もしくは障害を低下または排除することができる。
「ATPase」は、ATPを加水分解する酵素を指す。ATPaseとしては、例えば、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「選択的結合」または「選択的に結合する」は、他のタイプに対抗して、1種類の筋または筋線維内の標的タンパク質に優先的に結合することを指す。例えば、遅筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンCと比較して、または心筋サルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンCと比較して、化合物が、速骨格筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンCに優先的に結合する場合、化合物は速骨格筋トロポニンCに選択的に結合する。
「を含む(comprising)」のように本明細書に記載されている実施形態は、
実施形態「からなる(consisting of)」及び「から本質的になる(consisting essentially of)」を含むことを理解されたい。
実施形態「からなる(consisting of)」及び「から本質的になる(consisting essentially of)」を含むことを理解されたい。
化合物
化合物及びそれらの塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、発明の概要及び添付の特許請求の範囲を含む本明細書において詳述されている。幾何異性体(シス/トランス)、E/Z異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含む任意の比率のそれらの混合物を含むあらゆる立体異性体を含む、本明細書において記載される全ての化合物、本明細書において記載される化合物の塩及び溶媒和物、並びにそのような化合物を調製する方法も提供される。本明細書において記載される任意の化合物が薬物と呼ばれることもある。
化合物及びそれらの塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、発明の概要及び添付の特許請求の範囲を含む本明細書において詳述されている。幾何異性体(シス/トランス)、E/Z異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含む任意の比率のそれらの混合物を含むあらゆる立体異性体を含む、本明細書において記載される全ての化合物、本明細書において記載される化合物の塩及び溶媒和物、並びにそのような化合物を調製する方法も提供される。本明細書において記載される任意の化合物が薬物と呼ばれることもある。
一態様では、式(I)の化合物:
(I)
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)のいくつかの実施形態では、R4及びR5は各々独立して、Hである。式(I)のいくつかの実施形態では、R4及びR5のうちの少なくとも1つは、H以外である。式(I)のいくつかの実施形態では、R4は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R4は、メチルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R4は、アルコキシで置換したアルキルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R4は、メトキシメチルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R5は、メチルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R5は、置換アルキルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R5は、ヒドロキシメチルである。
式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、未置換ピリジルまたは未置換フェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、F及びClからなる群から選択される1つまたは2つのハロで置換したピリジルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したピリジルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、F及びClからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメチルで置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のシアノで置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、1つのハロ及び1つのシアノで置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、1つのCl及び1つのFで置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、1つのハロ及び1つの-CF3で置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、ジアジリニルで置換したフェニルである。式(I)のいくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルで置換したジアジリニルで置換したフェニルである。
式(I)のいくつかの実施形態では、R2A及びR2B部分を持つ炭素は、「S」立体化学配置の中である。式(I)のいくつかの実施形態では、R2A及びR2B部分を持つ炭素「R」立体化学配置の中である。本明細書で提供される式(I)及びその部分式の実施形態のいずれかについて、本開示は、R2A及びR2B部分を持つ炭素が「S」立体化学配置の中である実施形態、及びR2A及びR2B部分を持つ炭素が「R」立体化学配置の中である実施形態を含むことを理解されたい。
本明細書に記載の変数の各々は、各々及び全ての組み合わせが、具体的かつ独立して列挙されるのと同程度に、他の変数と組み合わせてもよいことを理解されたい。例えば、式(I)の各R1は、個別的にまたは集合的のいずれかで、R2A、R2B、R3、R4、及びR5の各々と組み合わせてもよい。これが、本明細書に記載の式(I)及びその亜群:式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)の各々に適用することも理解されたい。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物:
(Ia)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びR5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びR5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R4及びR5は各々独立して、Hである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R4及びR5のうちの少なくとも1つは、H以外である。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、2-ピリジルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換フェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、F及びClからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロ置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、F及びClからなる群から選択される2つのハロ置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、2つのFで置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、2つのClで置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのF及び1つのClで置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のCN置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、2つのCN置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形
態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのハロ及び1つのCN置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのCl及び1つのCNで置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのF及び1つのCNで置換される。
態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのハロ及び1つのCN置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのCl及び1つのCNで置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、1つのF及び1つのCNで置換される。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のメチルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルである。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、Hである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、メチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から選択される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシルで置換したアルキル、または置換もしくは未置換のアルコキシである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシメチルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換アルコキシアルキルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、トリフルオロメトキシメチルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C7シクロアルキルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、シクロブタニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C7ヘテロシクリルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C7ヘテロシクリルであり、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のNまたはO環原子を含む。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、オキセタニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Bは、3-オキセタニルである。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、未置換フェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、アルコキシ、-CF3、アルキル、及びジアジリニルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、置換アルキルで置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、-CF3で置換される。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、4-CF3で置換したフェニルである。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R3は、2つのハロ置換基で置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R3は、1つのハロ及び1つのCNで置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のピリジルであり、R3は、2つのハロで置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のピリジルであり、R3は、1つのハロ及び1つのCNで置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルであり、R3は、2つのハロで置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルであり、R3は、1つのハロ及
び1つのCNで置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R3は、フェニルである。
び1つのCNで置換したフェニルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R3は、フェニルである。
式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、R3は、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、R3は、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R2Aは、Hであり、R2Bは、イソプロピルであり、R3は、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R2Aは、Hであり、R2Bは、イソプロピルであり、R3は、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。
式(Ia)のいくつかの実施形態では:R4及びR5は各々独立して、Hであり;R3は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、F及びClからなる群から選択される2つのハロ置換基で置換され;R2Aは、Hまたはメチルであり;R2Bは、メチル、イソプロピル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、シクロブタニル、及び3-オキセタニルからなる群から選択され;及びR1は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、-CF3で置換される。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ib)の化合物:
(Ib)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びR5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びR5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R4及びR5は各々独立して、Hである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R4及びR5のうちの少なくとも1つは、H以外である。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のメチルである。式(Ia)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルである。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、2-ピリジルである。いくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のアルコキシで置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメトキシで置換したフェニルである。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のC1-C10アルキルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換C1-C10アルキルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換C2-C6アルキルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換C3-C5アルキルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換C3アルキルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換イソプロピルである。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CNで置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメチルで置換したフェニルである。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2
Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、2-ピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換した2-ピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、4-Clで置換したフェニルである。
Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、2-ピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換した2-ピリジルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、4-Clで置換したフェニルである。
式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、ハロ及び-CF3からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R2Aは、Hであり、R2Bは、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R3は、イソプロピルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、ハロ、-CF3、-CN、及びメチルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R2Aは、Hであり、R2Bは、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R3は、イソプロピルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、ハロ及び-CF3からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R2Aは、メチルであり、R2Bは、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R3は、イソプロピルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。式(Ib)のいくつかの実施形態では、R1は、ハロ、-CF3、-CN、及びメチルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R2Aは、メチルであり、R2Bは、F及びClからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジルであり、R3は、イソプロピルであり、R4は、Hであり、R5は、Hである。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ic)の化合物:
(Ic)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、及び置換もしくは未置換のフェニルからなる群から選択され;R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びR5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、及び置換もしくは未置換のフェニルからなる群から選択され;R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びR5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4及びR5は各々独立して、Hである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4及びR5のうちの少なくとも1つは、H以外であ
る。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、メチルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、アルコキシで置換したアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、メトキシメチルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、メチルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、置換アルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、ヒドロキシメチルである。
る。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、メチルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、アルコキシで置換したアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R4は、メトキシメチルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、メチルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、置換アルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R5は、ヒドロキシメチルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の2,3-ジヒドロ-1H-インデンからなる群から選択される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のC3-C6シクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のC3-C6ヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロプロピルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロブタニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のテトラヒドロフラニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピロリジニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピロリジン-2-オン-イルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のフェニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ハロで置換されるフェニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のヘテロアリールで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピリジルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキル、CN、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるピリジルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピリミジルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピラゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるピラゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のチアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アミノアシルで置換されるチアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、メトキシカルボニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、メチルアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピラゾリル、及びアルコキシアルキ
ルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピリジン-オン-イルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるピリジン-オン-イルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるオキサジアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換の9員の二環式ヘテロシクリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、-C(O)Hで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピリダジニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるピリダジニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノチオニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるアミノチオニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロアルキル、アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、モルホリニルで置換されるアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノカルボニルアミノで置換したヘテロシクリルである。
ルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピリジン-オン-イルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるピリジン-オン-イルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるオキサジアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換の9員の二環式ヘテロシクリルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、-C(O)Hで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピリダジニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるピリダジニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノチオニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるアミノチオニルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロアルキル、アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、モルホリニルで置換されるアシルで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノで置換したヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノカルボニルアミノで置換したヘテロシクリルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のフェニルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のチアゾリルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるチアゾリルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のオキサゾリルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるオキサゾリルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノアシルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるオキサジアゾリルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアシルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ヘテロシクリルで置換されるアシルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアミノ
カルボニルアミノで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノカルボニルアミノで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるアルコキシカルボニルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアルキルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ヒドロキシルで置換されるアルキルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ヒドロキシルで置換したシクロアルキルである。
カルボニルアミノで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換されるアミノカルボニルアミノで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、アルキルで置換されるアルコキシカルボニルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアルキルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ヒドロキシルで置換されるアルキルで置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、ヒドロキシルで置換したシクロアルキルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R3は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R3は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したシクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R3は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアルキルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメチルで置換したフェニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のジアジリニルで置換したフェニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルジアジリニルで置換したフェニルである。
式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、Clで置換したフェニルであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、Fで置換したフェニルであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3で置換したフェニルであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルジアジリニルで置換したフェニルであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Id)の化合物:
(Id)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;nは、0、1、または2であり;各R3aは独立して、ハロ及びシアノからなる群から選択され;及びR4は、Hである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;nは、0、1、または2であり;各R3aは独立して、ハロ及びシアノからなる群から選択され;及びR4は、Hである。
式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のメチルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルである。
式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、Hである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、メチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から選択される。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシルで置換したアルキル、または置換もしくは未置換のアルコキシである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシメチルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換アルコキシアルキルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、トリフルオロメトキシメチルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C7シクロアルキルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、シクロブタニルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C7ヘテロシクリルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C7ヘテロシクリルであり、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のS、N、またはO原子を含む。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、オキセタニルである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Bは、3-オキセタニルである。
式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、0である。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、1である。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2である。式(Id)のいくつかの実施形態では、各R3aは、ハロ、例えば、ClまたはFである。式(Id)のいくつかの実施形態では、各R3aは、シアノである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、1つのR3aは、ハロであり、1つのR3aは、シ
アノである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、両方のR3aは、ハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、両方のR3aは、シアノである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-Fである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-Cl及び4-Clである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-Clである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-CNである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-Cl及び4-CNである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-Clである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-Fである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-CNである。
アノである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、両方のR3aは、ハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、両方のR3aは、シアノである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-Fである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-Cl及び4-Clである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-Clである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-CNである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-Cl及び4-CNである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-Clである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-Fである。式(Id)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-CNである。
式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、トリフルオロメトキシメチルであり、nは、1であり、R3aは、シアノまたはハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、nは、1であり、R3aは、シアノまたはハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、シクロブタニルであり、nは、1であり、R3aは、シアノまたはハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、トリフルオロメトキシメチルであり、nは、2であり、各R3aは独立して、シアノまたはハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、nは、2であり、各R3aは独立して、シアノまたはハロである。式(Id)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、シクロブタニルであり、nは、2であり、各R3aは独立して、シアノまたはハロである。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ie)の化合物:
(Ie)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及びR4は、Hであり;式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及びR4は、Hであり;式中、R2Bが、4-メトキシフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のメチルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルである。
式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、2-ピリジルである。いくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ie)のいくつか
の実施形態では、R2Bは、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のアルコキシで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメトキシで置換したフェニルである。
の実施形態では、R2Bは、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換される。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のアルコキシで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメトキシで置換したフェニルである。
式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、2-ピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、未置換フェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の-CF3で置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のCNで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のメチルで置換したフェニルである。
式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、2-ピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換した2-ピリジルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のハロで置換したフェニルである。式(Ie)のいくつかの実施形態では、R2Bは、4-メトキシフェニルであり、R1は、4-Clで置換したフェニルである。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(If)の化合物:
(If)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリル環からなる群から選択され、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;各R2aは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;nは、0、1、2、または3であり;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及びR4は、Hであり;式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリル環からなる群から選択され、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;各R2aは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;nは、0、1、2、または3であり;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及びR4は、Hであり;式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない。
G1基が、ピペラジンジオン環と共有する炭素原子を含む環であることを理解されたい。
式(If)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の2,3-ジヒドロ-1H-インデンからなる群から選択される。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のC3-C6シクロアルキルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のC3-C6ヘテロシクリルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロプロピルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロブタニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のテトラヒドロフラニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピロリジニルである。式(Ic)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピロリジン-2-オン-イルである。
式(If)のいくつかの実施形態では、G1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のR2aで置換したヘテロシクリルである。各R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したフェニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のヘテロアリールで
ある。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、CN、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリジルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリミジルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピラゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したピラゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アミノアシルで置換したチアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピラゾリル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジン-オン-イルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したピリジン-オン-イルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル及びフェニルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換の9員の二環式ヘテロシクリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、-C(O)Hである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリダジニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリダジニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノチオニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノチオニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル、アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、モルホリニルで置換したアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。
ある。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、CN、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリジルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリミジルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピラゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したピラゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アミノアシルで置換したチアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピラゾリル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジン-オン-イルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したピリジン-オン-イルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル及びフェニルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換の9員の二環式ヘテロシクリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、-C(O)Hである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリダジニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリダジニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノチオニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノチオニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル、アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、モルホリニルで置換したアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。
式(If)のいくつかの実施形態では、G1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のR2aで置換したシクロアルキルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したチアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したオキサゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置
換のアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。
換のアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。
式(If)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式(If)のいくつかの実施形態では、R3は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R3は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したシクロアルキルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R3は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアルキルである。
式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、ハロである。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、-CF3である。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、メチルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、ジアジリニルである。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、Clであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、Fであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、-CF3であり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。式(If)のいくつかの実施形態では、R1aは、トリフルオロメチルジアジリニルであり、R3は、4-メトキシフェニルメチルで置換される。
式(I)、式(Ic)、及び式(If)のいくつかの実施形態では、G1は、
からなる群から選択され、
式中、*は、親構造体への結合点を示し、
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;及び
nは、0、1、2、または3である。
式中、*は、親構造体への結合点を示し、
R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;及び
nは、0、1、2、または3である。
式(I)、式(Ic)、及び式(If)のいくつかの実施形態では、G1は、
からなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のR2aで置換され、
式中、nは、0~3であり、各Xは独立して、H、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノチオニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
式中、nは、0~3であり、各Xは独立して、H、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノチオニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
別の態様では、式(Ig)の化合物:
(Ig)
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置
換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;nは、0、1、2、または3であり;各R3aは独立して、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、ハロ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択され;及びR4は、Hである。
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置
換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;nは、0、1、2、または3であり;各R3aは独立して、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、ハロ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択され;及びR4は、Hである。
式(Ig)のいくつかの実施形態では、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R1aは、ハロである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R1aは、-CF3である。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R1aは、メチルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R1aは、ジアジリニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R1aは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、0である。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、1である。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2である。式(Ig)のいくつかの実施形態では、各R3aは、ハロ、例えば、ClまたはFである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、各R3aは、シアノである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、1つのR3aは、ハロであり、1つのR3aは、シアノである。式(If)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、両方のR3aは、ハロである。式(If)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、両方のR3aは、シアノである。式(If)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-Fである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-Cl及び4-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、3-F及び4-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、3-F及び4-CNである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、4-F及び3-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-F及び4-CNである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-Cl及び4-CNである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-Fである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、2-CN及び4-CNである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R3aは、ニトロである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R3aは、4-ニトロである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R3aは、4-Clまたは3-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R3aは、4-Fまたは3-Fである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R3aは、4-CNまたは3-CNである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R3aは、ジフルオロメトキシである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R3aは、プロペニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R3aは、メチルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、3-メチル及び4-Clである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、3-メチル及び4-CNである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、nは、2であり、R3aは、3-F及び4-ジフルオロメトキシである。
式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のフェニルであ
る。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリールで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、CNまたはハロで置換したピリジルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したアルキルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。
る。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリールで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、CNまたはハロで置換したピリジルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したアルキルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式(Ig)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。
別の態様では、式(Ih)の化合物:
(Ih)
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及びR4は、Hであり;式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1a
は、メチルまたはメトキシではない。
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;及びR4は、Hであり;式中、R3が、4-メトキシフェニルメチルである場合、R1a
は、メチルまたはメトキシではない。
式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、ハロである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、-CF3である。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、メチルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、ジアジリニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリールで置換したアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、CNまたはハロで置換したピリジルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したアルキルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したチアゾリルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したオキサゾリルである。
式(Ih)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R3は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換し
たフェニルである。いくつかの実施形態では、R3は、CN及びFで置換したフェニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R3は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、イソプロピルである。
たフェニルである。いくつかの実施形態では、R3は、CN及びFで置換したフェニルである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R3は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、イソプロピルである。
別の態様では、式(Ii)の化合物:
(Ii)
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;R4は、Hであり;R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びX及びYは独立して、-CH2-または-C(O)-であり;式中、R3が4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない。
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;R2aは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され;R4は、Hであり;R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及びX及びYは独立して、-CH2-または-C(O)-であり;式中、R3が4-メトキシフェニルメチルである場合、R1aは、メチルまたはメトキシではない。
式(Ii)のいくつかの実施形態では、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R1aは、ハロである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R1aは、-CF3である。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R1aは、メチルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R1aは、Clである。式(Ih)のいくつかの実施形態では、R1aは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、CNまたはハロで置換したピリジルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリミジルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリダジニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリダジニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から選択さ
れる1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピラゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したピラゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリールで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したチアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したオキサゾリルである。
れる1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピラゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したピラゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アリールで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したチアゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルキルで置換したオキサゾリルである。
式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、CN及びFで置換したフェニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、CNまたはClで置換したフェニルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したシクロアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、アルキルで置換したシクロプロピルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、イソプロピル、メチル、またはエチルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R3は、フラニルである。
式(Ii)のいくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R5は、メチルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R5は、置換アルキルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R5は、ヒドロキシメチルである。式(Ii)のいくつかの実施形態では、R5は、Hである。
式(Ii)のいくつかの実施形態では、X及びYは独立して、-CH2-または-C(O)-である。式(Ii)のいくつかの実施形態では、X及びYは両方とも、-CH2-である。式(Ii)のいくつかの実施形態では、Xは、-CH2-であり、Yは、-C(O)-である。式(Ii)のいくつかの実施形態では、Yは、-CH2-であり、Xは、-C(O)-である。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ij)の化合物:
(Ij)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニルであり;各R2bは独立して、置換もしくは未置換のアルキルであり;R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;R4は、Hであり;R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;nは、0、1、または2であり;及びqは、0または1であり;式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R1は、置換もしくは未置換のフェニルであり;各R2bは独立して、置換もしくは未置換のアルキルであり;R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;R4は、Hであり;R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;nは、0、1、または2であり;及びqは、0または1であり;式中、R3が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルである。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、ハロ、未置換アルキル、及び1つ以上のハロ基で置換したアルキルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、ハロで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、FまたはClで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、未置換アルキルで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、メチルまたはエチルで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換したアルキルで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、-CHF2または-CF3で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、4-Clで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、4-CF3で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル及び-CF3からなる群から選択される2つ以上の基で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、2つのF基で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F及びClで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F及びメチルで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F及び-CF3で置換したフェニルである。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、nは、0、1、または2である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、nは、0である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、nは、1である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R2bは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R2bは、未置換アルキルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、nは、1であり、R2bは、メチルである。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、ハロ及びシアノからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、ハロで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F、Cl、またはBrで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、シアノで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F、Cl、Br、及びシアノからなる群から選択される2つ以上の基で置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F及びClで置換したフェニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F及びBrで置換したフェニルである。式(Ij)の実施形態のいくつかの実施形態では、R3は、F及びシアノで置換したフェニルである。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、ハロ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、ハロで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、FまたはClで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換アルキルで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、メチルで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、未置換アルケニルで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、-CH=CH2で置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、ハロで任意選択的に置換されたアルコキシで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、メトキシまたは-OCHF2で置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、ハロ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択される2つ以上の基で置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F及びClで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、Cl及びメチルで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F及びメトキシで置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F及び-OCHF2で置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、F及び-CH=CH2で置換したピリジニルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは未置換のピリジン-2-イルである。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、R5は、Hである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R5は、メチルである。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、qは、0である。式(Ij)のいくつかの実施
形態では、qは、1である。
形態では、qは、1である。
式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、0であり、R3は、F、Cl、メチル、-CH=CH2、メトキシ、及び-OCHF2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、R5は、Hであり、qは、0である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、0であり、R3は、F、Cl、Br、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R5は、Hであり、qは、0である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、1であり、R2bは、メチルであり、R3は、F、Cl、メチル、-CH=CH2、メトキシ、及び-OCHF2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、R5は、Hであり、qは、0である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、1であり、R2bは、メチルであり、R3は、F、Cl、Br、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R5は、Hであり、qは、0である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、0であり、R3は、F、Cl、メチル、-CH=CH2、メトキシ、及び-OCHF2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、R5は、Hであり、qは、1である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、0であり、R3は、F、Cl、Br、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R5は、Hであり、qは、1である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、1であり、R2bは、メチルであり、R3は、F、Cl、メチル、-CH=CH2、メトキシ、及び-OCHF2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、R5は、Hであり、qは、1である。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、メチル、-CHF2、及び-CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、nは、1であり、R2bは、メチルであり、R3は、F、Cl、Br、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換したフェニルであり、R5は、Hであり、qは、1である。
式(Ij)のいくつかの実施形態では:R1は、F、Cl、メチル、エチル、-CHF2または-CF3からなる群から選択される1つの置換基で置換したフェニルであり;nは、0であるかまたはnは、1であり、R2bは、メチルであり;R3は、F、Cl、メチル、-CH=CH2、メトキシ、及び-OCHF2からなる群から選択される2つの置換基で置換したピリジニルであり;R5は、Hであり;及びqは、0または1である。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ik-1)の化合物:
(Ik-1)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;mは、0、1、または2であり;pは、0、1、または2であり;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択され;及びR4は、Hである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2Bは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;mは、0、1、または2であり;pは、0、1、または2であり;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択され;及びR4は、Hである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは未置換のメチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、イソプロピルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換アルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ハロで置換したアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CHF2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-OHで置換したアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CH(OH)CH3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CH2OHである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CH2CH2SCH3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CH2CH2S(O)2CH3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CH2N(H)C(O)CH3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、-CH2CH2C(O)NH2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヘテロシクリルで置換したアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヘテロシクリルで置換したC1-C2アルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、オキセタニルで置換したメチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、アゼチジニルで置換したメチルである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のC3-C5シクロアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、未置換シクロプロピルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、未置換シクロブチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシルで置換したシクロブチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、メトキシで置換したシクロブチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、多環式シクロアルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形
態では、R2Bは、置換もしくは未置換のビシクロ[1.1.1]ペンタニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される基によって置換されるビシクロ[1.1.1]ペンタニルである。
態では、R2Bは、置換もしくは未置換のビシクロ[1.1.1]ペンタニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される基によって置換されるビシクロ[1.1.1]ペンタニルである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換の4員~7員ヘテロシクリルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のN、O、またはS原子を含有する置換もしくは未置換の4員~7員ヘテロシクリルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つのN原子を含有する置換もしくは未置換の4~6員ヘテロシクリルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、アミノアシルまたはアシルで置換した3-アゼチジニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つのO原子を含有する置換もしくは未置換の4~6員ヘテロシクリルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のオキセタニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、未置換3-オキセタニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、メチルで置換した3-オキセタニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換のテトラヒドロ-2H-ピラニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、未置換テトラヒドロ-2H-ピラニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、1つのS原子を含有する置換もしくは未置換の4~6員ヘテロシクリルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Bは、置換もしくは未置換の4-テトラヒドロ-2H-チオピラニルである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、両方のR2A及びR2Bは、メチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、置換メチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、-CH2OHである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、-CH2N(H)C(O)CH3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、-CHF2である。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、0である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、フェニル部分の4位である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、ハロである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Fである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Clである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、置換もしくは未置換のC1-C3アルキルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-メチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-エチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CHF2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CF3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、2つのR1a基は、フェニル部分の3位及び4位である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-F及び4-Fである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-F及び4-Clであ
る。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-F及び4-メチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-F及び4-CF3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-Cl及び4-Fである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-メチル及び4-Fである。
る。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-F及び4-メチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-F及び4-CF3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-Cl及び4-Fである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、mは、2であり、R1aは、3-メチル及び4-Fである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、0である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、1である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のC1-C3アルキル、置換もしくは未置換のC2-C3アルケニル、及び置換もしくは未置換のC1-C3アルコキシからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、Br、シアノ、メチル、-CH=CH2、-OCH3、または-OCHF2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、少なくとも1つのR3aは、Fである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、少なくとも1つのR3aは、3-Fである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、1つのR3aは、3-Fであり、1つのR3aは、ピリジニル部分の5位であり、ハロ、シアノ、未置換C1-C3アルキル、未置換C2-C3アルケニル、及び置換もしくは未置換のC1-C3アルコキシからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Clである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Brである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-シアノである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-メチルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-エテニルである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-メトキシである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-OCH3である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-OCHF2である。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-メチル及び5-Clである。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、イソプロピルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、メチルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、イソプロピルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、メチルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群
から選択される。
から選択される。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、イソプロピルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、メチルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、イソプロピルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hであり、R2Bは、3-オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、R2Aは、メチルであり、R2Bは、メチルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択される。
式(Ik-1)のいくつかの実施形態では:R2Aは、Hまたはメチルであり;R2Bは、イソプロピル、-CHF2、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2N(H)C(O)CH3、-CH2CH2C(O)NH2、オキセタニルまたはアゼチジニルで置換したメチル、シクロプロピル、シクロブチル、アミノアシルまたはアシルで置換した3-アゼチジニル、3-オキセタニル、メチルで置換した3-オキセタニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、及び4-テトラヒドロ-2H-チオピラニルからなる群から選択され;mは、1であり;R1aは、4-F、4-Cl、4-メチル、4-CHF2、及び4-CF3であり;pは、2であり;及び2つのR3a基は、3-F及び5-Cl、3-F及び5-Br、3-F及び5-シアノ、3-F及び5-メチル、3-F及び5-エテニル、3-F及び5-メトキシ、3-F及び5-OCH3、3-F及び5-OCHF2、及び3-メチル及び5-Clからなる群から選択される。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ik-2)の化合物:
(Ik-2)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテ
ロシクリルからなる群から選択され;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R2aは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロ、シアノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;R4は、Hであり;R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;mは、0、1、または2であり;nは、0、1、または2であり;及びpは、0、1、または2である。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテ
ロシクリルからなる群から選択され;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R2aは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロ、シアノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;R4は、Hであり;R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;mは、0、1、または2であり;nは、0、1、または2であり;及びpは、0、1、または2である。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロプロピルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のシクロブタニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)のNまたはO原子を含有する置換もしくは未置換の4員~6員ヘテロシクリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、1つのN原子を含有する置換もしくは未置換の4員~6員ヘテロシクリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のピペリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、1つのO原子を含有する置換もしくは未置換の4員~6員ヘテロシクリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のオキセタニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、置換もしくは未置換のテトラヒドロフラニルである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、0である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、フェニル部分の4位である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Fである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Clである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、ハロで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CHF2である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CF3である。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、nは、0である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、nは、1である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、nは、2である。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、各R2aは独立して、ハロ、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアルキル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、例えば、フルオロである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアリールである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、アルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノ、及び置換もしくは未置換のアミノアシルからなる群から選択
される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルコキシカルボニルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノアシルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニル、メチルアミノ、及びメチルアミノアシルからなる群から選択される2つの置換基で置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のヘテロアリールである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換オキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキルで置換したオキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロプロピルで置換したオキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換ピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、例えば、Fで置換したピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シアノで置換したピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジン-2-イルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、エトキシカルボニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換アミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、及び4員~7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、C1-C3アルキルで置換したアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノアシル、エチルアミノアシル、またはイソプロピルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ジメチルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロプロピルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、テトラヒドロピラニルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換アシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキル及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルで置換したアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルであり、式中、フェニルは、アミノで任意に置換される。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したC1-C3アルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、2つのフルオロ基、例えば、-CH2CHF2で置換したエチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシである。
される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、アルコキシカルボニルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノアシルで置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニル、メチルアミノ、及びメチルアミノアシルからなる群から選択される2つの置換基で置換したフェニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のヘテロアリールである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換オキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロアルキルで置換したオキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロプロピルで置換したオキサジアゾリルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換ピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロ、例えば、Fで置換したピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シアノで置換したピリジニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のピリジン-2-イルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メトキシカルボニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、エトキシカルボニルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換アミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、及び4員~7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、C1-C3アルキルで置換したアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルアミノアシル、エチルアミノアシル、またはイソプロピルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ジメチルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、シクロプロピルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、テトラヒドロピラニルアミノアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、未置換アシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキル及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される1つ以上(例えば、1または2または3または1~4または1~3または2~4)の置換基で置換したアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、メチルで置換したアシルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、フェニルで置換したアシルであり、式中、フェニルは、アミノで任意に置換される。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ハロで置換したC1-C3アルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、2つのフルオロ基、例えば、-CH2CHF2で置換したエチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R2aは、ヒドロキシである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、0である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、1である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、1であり、R3aは、ハロである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、1であり、R3aは、5-Clである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2である。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、ハロ、シアノ、または置換もしくは未置換のC1-C3アルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、Br、シアノ、またはメチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、少なくとも1つのR3aは、Fまたはメチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、少なくとも1つのR3aは、3-Fまたは3-メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、1つのR3aは、ピリジニル部分の3位であり、F及びメチルからなる群から選択され、1つのR3aは、ピリジニル部分の5位であり、ハロ、シアノ、及び未置換C1-C3アルキルからなる群から選択される。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Clである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Brである。式(Ik-1)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-シアノである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-メチル及び5-Clである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-メチル及び5-シアノである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは未置換のアルキルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、R5は、メチルである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルで
あり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。
あり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、1であり、R1aは、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、1であり、R3aは、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。
式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、Hである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、シクロブタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であ
り、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。
り、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、アゼチジニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。式(Ik-2)のいくつかの実施形態では、G1は、オキセタニルであり、mは、2であり、各R1aは独立して、F、Cl、及び-CF3からなる群から選択され、nは、0であり、pは、2であり、各R3aは独立して、F、Cl、及びシアノからなる群から選択され、R5は、メチルである。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Il)の化合物:
(Il)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択され;mは、0、1、または2であり;pは、0、1、または2であり;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロであり;及びR4は、Hである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;R2bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択され;mは、0、1、または2であり;pは、0、1、または2であり;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロであり;及びR4は、Hである。
式(Il)のいくつかの実施形態では、R2Aは、Hである。
式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、置換C1-C3アルキル、未置換C1-C3アルコキシカルボニル、未置換アミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、ヒドロキシで置換したC1-C3アルキルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、-CH2OHである。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、メトキシカルボニルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、エトキシカルボニルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、未置換アミノアシルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、R2bは、ヒドロキシである。
式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、フェニル部分の4位である。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Fである。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Clである。式(Il)のいくつかの実施形態で
は、mは、1であり、R1aは、ハロで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-メチルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CHF2。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CF3である。
は、mは、1であり、R1aは、ハロで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-メチルである。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CHF2。式(Il)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CF3である。
式(Il)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、ハロである。式(Il)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、FまたはClである。式(Il)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、1つのR3aは、3-ハロであり、1つのR3aは、5-ハロである。式(Il)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Clである。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(Im)の化合物:
(Im)
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Qは、-O-または-N(R2b)-であり;R2bは、H及び置換もしくは未置換のアシルからなる群から選択され;mは、0、1、または2であり;pは、0、1、または2であり;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロであり;及びR4は、Hである。
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Qは、-O-または-N(R2b)-であり;R2bは、H及び置換もしくは未置換のアシルからなる群から選択され;mは、0、1、または2であり;pは、0、1、または2であり;各R1aは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;各R3aは独立して、ハロであり;及びR4は、Hである。
式(Im)のいくつかの実施形態では、Qは、-O-である。式(Im)のいくつかの実施形態では、Qは、-N(R2b)-である。
式(Im)のいくつかの実施形態では、R2bは、置換もしくは未置換のアシルである。式(Im)のいくつかの実施形態では、R2bは、未置換アシルである。式(Im)のいくつかの実施形態では、R2bは、アルキルで置換したアシルである。式(Im)のいくつかの実施形態では、R2bは、メチルで置換したアシルである。
式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、フェニル部分の4位である。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Fである。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-Clである。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、ハロで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-メチルである。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CHF2である。式(Im)のいくつかの実施形態では、mは、1であり、R1aは、4-CF3である。
式(Im)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、ハロである。式(Im)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、各R3aは独立して、FまたはClである。式(Im)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、1つのR3
aは、3-ハロであり、1つのR3aは、5-ハロである。式(Im)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Clである。
aは、3-ハロであり、1つのR3aは、5-ハロである。式(Im)のいくつかの実施形態では、pは、2であり、R3aは、3-F及び5-Clである。
別の態様では、式(I)の化合物は、式(In-1)または式(In-2)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:
(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである。
式中:
R1は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R2A、R2B、及びR3は、(i)~(iii)のいずれか1つによって定義され:
(i)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、H、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;及び
R3は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;
または
(ii)R2Aは、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
R2Bは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキルであり;
または
(iii)R2A及びR2Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、G1を形成し、式中、G1は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され;及び
R3は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;及び
R5は、H、または置換もしくは未置換のアルキルであり;
式中、規定(a)~(c)のうちの1つ以上を適用する場合、R1は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも1つの置換基で置換したフェニルであり;
(a)R2A及びR2Bは、(i)によって定義され、R3は、置換もしくは未置換のフェニルであり;
(b)R2A及びR3は、(ii)によって定義され、R2Bは、4-メトキシフェニルであり;
(c)R2A、及びR2Bは、(iii)によって定義され、R3は、4-メトキシフェニルメチルである。
いくつかの変形では、本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、またはその任意の変形、または表1の化合物は、重水素化され得る(例えば、水素原子が、重水素原子に置き換わる)。これらの変形のいくつかでは、化合物は、単一部位で重水素化される。他の変形では、化合物は、複数部位で重水素化される。重水素化化合物は、対応する非重水素化化合物の調製と同様の方法で、重水素化出発材料から調製することができる。また、水素原子は、当該技術分野で公知の他の方法を用いて、重水素原子と置き換えてもよい。
本明細書で与えられる任意の式、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)は、構造式によって示される構造、並びにある特定の変形または形態を有する化合物を表すものとする。特に、本明細書中で与えられる任意の式の化合物も不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、及び任意の比率のそれらの混合物は、式の範囲内にあると考えられる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、1つ以上のアトロプ異性体形態、及び任意の比率のそれらの混合物を表すものとする。表1の化合物を特定の立体化学配置で示す場合、化合物の任意の代替の立体化学配置、並びに化合物の立体異性体の任意の比の混合物も本明細書で提供する。例えば、表1の化合物が、「S」立体化学配置の中にある立体中心を有する場合、立体中心が「R」立体化学配置の中にある化合物のエナンチオマーも本明細書で提供する。同様に、表1の化合物が、「R」立体化学配置の中にある立体中心を有する場合、立体中心が「S」立体化学配置の中にある化合物のエナンチオマーも本明細書で提供する。また、「S」及び「R」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物を提供する。さらに、表1の化合物が、2つ以上の立体中心を有する場合、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーも提供する。例えば、表1の化合物が、「R」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する第1の立体中心及び第2の立体中心を含む場合、「S」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する、「S」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「R」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する、第1及び第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。表1の化合物が、「S」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する第1の立体中心及び第2の立体中心を含む場合、「R」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する、「S」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「R」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する、第1及び第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。表1の化合物が、「S」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する第1の立体中心及び第2の立体中心を含む場合、「R」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する、「R」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「S」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する、第1及び第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。同様に、表1の化合物が、「R」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する第1の立体中心及び第2の立体中心を含む場合、「S」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する、「R」及び「R」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「S」及び「S」立体化学配置をそれぞれ有する、第1及び第2の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体(すなわち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、水和物、溶媒和物、及び非晶質及び多形体のような形態が明示的に列挙されないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物及び非晶質及び多形体の任意の1つ、及びそれらの混合物をも指すものとする。いくつかの実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。
中間体及び最終化合物を含む、本明細書で詳述される化合物の代表的な例は、表及び本明細書の他の箇所に示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、個体または対象に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で詳述される方法において使用され得ることを理解されたい。
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本明細書で提供される組成物及び方法は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩及び溶媒和物、並びに化合物の非塩及び非溶媒和物形態を包含することを理解されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
1つの変形では、本明細書の化合物は、個体または対象に投与するために調製された合成化合物である。別の変形では、化合物を実質的に純粋な形態で含有する組成物を提供する。別の変形では、本明細書で詳述される化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。別の変形では、化合物の投与方法を提供する。純粋な形態、医薬組成物、及び化合物の投与方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
本明細書で提供されるG1、R1、R2A、R2B、R3、R4、及びR5の任意の変形または実施形態は、各々の組み合わせが個々及び具体的に記載されているかのように、G1、R1、R2A、R2B、R3、R4、及びR5のあらゆる他の変形または実施形態と組み合わせることができる。
本明細書で提供されるG1、R1、R2A、R2B、R3、R4、R5、R1a、R2a、R2b、R3a、m、n、p、q、X、及びQの任意の変形または実施形態は、各々の組み合わせが個々及び具体的に記載されているかのように、G1、R1、R2A、R2B、R3、R4、R5、R1a、R2a、R2b、R3a、m、n、p、q、X、及びQのあらゆる他の変形または実施形態と組み合わせることができる。
本明細書で使用する場合、任意の変数が化学式において1回より多く生じる場合、各出現に対するその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは無関係である。
式(I)は、その全ての部分式を含む。例えば、式(I)は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)の化合物を含む。
表1を含む、本明細書で提供されるある特定の化合物名称は、ChemBioDraw
Professional 15.0.0.106によって提供される。化合物は、様々な一般的に認識されている命名法システム及び記号を使用して命名または特定することができることを当業者であれば理解している。例として、化合物は、一般的名称、系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学の当該技術分野で一般的に認識されている命名法システム及び記号としては、例えば、Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra、及びInternational Union of Pure and Applied
Chemistry(IUPAC)が挙げられる。
Professional 15.0.0.106によって提供される。化合物は、様々な一般的に認識されている命名法システム及び記号を使用して命名または特定することができることを当業者であれば理解している。例として、化合物は、一般的名称、系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学の当該技術分野で一般的に認識されている命名法システム及び記号としては、例えば、Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra、及びInternational Union of Pure and Applied
Chemistry(IUPAC)が挙げられる。
組成物
また、本明細書に開示及び/または記載の化合物、及び1つ以上の追加の薬剤、薬理学剤、アジュバント、担体、賦形剤などを含む、組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
適当な薬剤及び薬理学剤としては、本明細書に記載のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、及び本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティを含む。薬学的に許容される賦形剤の例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、組成物、例えば、本明細書に記載の1つ以上の化合物を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
また、本明細書に開示及び/または記載の化合物、及び1つ以上の追加の薬剤、薬理学剤、アジュバント、担体、賦形剤などを含む、組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
適当な薬剤及び薬理学剤としては、本明細書に記載のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、及び本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティを含む。薬学的に許容される賦形剤の例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、組成物、例えば、本明細書に記載の1つ以上の化合物を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、本明細書に記載の化合物の調製に使用され得る合成中間体を含んでもよい。本明細書に記載の組成物は、任意の他の適当な活性剤または不活性剤を含んでもよい。
本明細書に記載の組成物のいずれかは、無菌であってもよく、または無菌成分を含んでもよい。無菌は、当該技術分野で公知の方法によって達成することができる。本明細書に記載の組成物のいずれかは、実質的に純粋な1つ以上の化合物またはコンジュゲートを含んでもよい。
また、本明細書に記載される医薬組成物、及び本明細書に記載の疾患または状態に罹患している患者を治療するために組成物を使用する説明書を含む、包装医薬組成物を提供する。
使用方法
本明細書の化合物及び医薬組成物を使用して、個体または対象における疾患または状態を治療または予防することができる。
本明細書の化合物及び医薬組成物を使用して、個体または対象における疾患または状態を治療または予防することができる。
予防目的で使用する場合、本明細書に開示及び/または記載の化合物は、疾患または障害の発症を予防することができるかまたは、疾患または障害を発症するリスクがある個体または対象において発症し得る疾患または障害の程度を低下させることができる。
理論に拘るわけではないが、本明細書に開示の化合物及び医薬組成物は、ミオシンを抑制するように作用すると考えられる。この抑制は、アクチンフィラメントと相互作用する独立したミオシン頭部の数を潜在的に減少させて、収縮量を低下させる。心筋収縮の低下は、過剰収縮が問題になる心疾患の治療に重要であり得る。いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における心疾患の治療または予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の治療または予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における確立または診断された心疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載
される少なくとも1つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の予防方法を提供する。
される少なくとも1つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の予防方法を提供する。
また、対象における心疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。いくつかの態様では、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用される、本明細書に記載される化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、心疾患の治療または予防に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、心疾患の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、確立または診断された心疾患の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心疾患の予防に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、HCMと関連する疾患または状態の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、心疾患と関連する症状の改善に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心疾患と関連する症状のリスクの低下に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、小左心室内腔、内腔閉鎖、左心室過剰収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、小心一回拍出量、左心室の弛緩障害、高い左心室充満圧、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。ある特定の実施形態では、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(
Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーの治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、糖原病の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心筋サルコメアの調節、例えば、心筋サルコメアの抑制に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。さらに他の実施形態では、心筋ミオシンの増強に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーの治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、糖原病の治療に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心筋サルコメアの調節、例えば、心筋サルコメアの抑制に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。さらに他の実施形態では、心筋ミオシンの増強に使用される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、確立または診断された心疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、確立または診断された肥大型心筋症(HCM)を有する。いくつかの実施形態では、対象は、心疾患を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、心疾患のリスクを増加させる変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肥大型心筋症(HCM)のリスクを増加させる変異を有する。いくつかの実施形態では、変異は、サルコメア変異である。いくつかの実施形態では、変異は、ミオシン重鎖β(MHC-β)、心筋トロポニンT(cTnT)、トロポミオシンα1鎖(TPM1)、心筋型ミオシン結合タンパク質C(MYBPC3)、心筋トロポニンI(cTnI)、ミオシン必須軽鎖(ELC)、チチン(TTN)、ミオシン制御軽鎖2心室/心筋アイソフォーム(MLC-2)、心筋αアクチン、筋LIMタンパク質(MLP)、またはプロテインキナーゼAMP活性化非触媒サブユニットγ2(PRKAG2)の変異である。いくつかの実施形態では、変異は、MHC-βの変異である。いくつかの実施形態では、対象は、確認された遺伝的病因がない、確立または診断された肥大型心筋症を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、高リスクの進行性症状を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高リスクの心房細動、心室性頻脈性不整脈、脳卒中、及び/または突然死を有する。いくつかの実施形態では、対象は、運動能力の低下を有する。いくつかの実施形態では、運動能力の低下は、同年齢の対照集団と比較してである。いくつかの実施形態では、対象は、心疾患を治療するための外科的介入または経皮アブレーションに適格である。
いくつかの実施形態では、心疾患は、肥大型心筋症(HCM)である。いくつかの実施形態では、心疾患は、閉塞性HCMである。いくつかの実施形態では、心疾患は、非閉塞性HCMである。いくつかの実施形態では、HCMは、サルコメア変異と関連する。いくつかの実施形態では、HCMは、非サルコメア変異と関連する。いくつかの実施形態では、心疾患は、サルコメア及び/または非サルコメア変異によって引き起こされる閉塞性または非閉塞性HCMである。いくつかの実施形態では、サルコメア変異は、ミオシン重鎖β(MHC-β)、心筋トロポニンT(cTnT)、トロポミオシンα1鎖(TPM1)、心筋型ミオシン結合タンパク質C(MYBPC3)、心筋トロポニンI(cTnI)、
ミオシン必須軽鎖(ELC)、チチン(TTN)、ミオシン制御軽鎖2心室/心筋アイソフォーム(MLC-2)、心筋αアクチン、または筋LIMタンパク質(MLP)の変異である。いくつかの実施形態では、サルコメア変異は、MHC-βの変異である。いくつかの実施形態では、非サルコメア変異は、プロテインキナーゼAMP活性化非触媒サブユニットγ2(PRKAG2)の変異である。
ミオシン必須軽鎖(ELC)、チチン(TTN)、ミオシン制御軽鎖2心室/心筋アイソフォーム(MLC-2)、心筋αアクチン、または筋LIMタンパク質(MLP)の変異である。いくつかの実施形態では、サルコメア変異は、MHC-βの変異である。いくつかの実施形態では、非サルコメア変異は、プロテインキナーゼAMP活性化非触媒サブユニットγ2(PRKAG2)の変異である。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、HCMと関連する疾患または状態の治療方法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、またはヌーナン症候群である。
また、HCMと関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室駆出率が保たれた心不全(HFpEF)である。いくつかの実施形態では、心疾患は、拡張機能障害である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、虚血性心疾患によって引き起こされる状態または症状である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心筋梗塞または狭心症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、閉塞性肥大型心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、高血圧性心疾患である。いくつかの実施形態では、心疾患は、先天性心疾患である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓虚血及び/または冠状動脈性心臓病である。いくつかの実施形態では、心疾患は、糖尿病性心疾患である。他の実施形態では、心疾患は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心疾患は、心腎症候群である。いくつかの実施形態では、心疾患は、浸潤性心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓老化または加齢による拡張機能障害であるかまたはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室肥大及び/または求心性左心室リモデリングであるかまたはそれに関連する状態である。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症(大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流症)、メタボリック症候群(糖尿病、肥満)、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、またはポンペ病である。
また、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に
許容される塩の使用を本明細書で提供する。
許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、対象における心疾患と関連する症状の改善方法であって、症状は、心臓弾力性の貧弱または減少、拡張期左心室弛緩の貧弱または減少、異常な左心房圧(例えば、異常に高い左心房圧)、発作性または永続性心房細動、左心房及び肺毛細血管楔入圧の増加、左心室拡張期圧の上昇、失神、心拡張期の心室弛緩、心室性線維症、左心室肥大、左心室心筋重量、左心室壁厚の増大、左心室中部閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増加、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感から選択される1つ以上である、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、対象における心疾患と関連する症状のリスクの低下方法であって、症状は、心臓突然死、心臓弾力性の貧弱または低下、拡張期左心室弛緩の貧弱または低下、異常な左心房圧(例えば、異常に高い左心房圧)、発作性または永続性心房細動、左心房及び肺毛細血管楔入圧の増加、左心室拡張期圧の上昇、失神、心拡張期の心室弛緩、心室性線維症、左心室肥大、左心室心筋重量、左心室壁厚の増大、左心室中部閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増加、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感から選択される1つ以上である、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、または(Ik-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における小左心室内腔、内腔閉鎖、左心室過剰収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、小心一回拍出量、左心室の弛緩障害、高い左心室充満圧、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法を提供する。
また、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化
合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー)の治療方法を提供する。また、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー)の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー)の治療方法を提供する。また、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー)の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における糖原病の治療方法を提供する。また、糖原病の治療のための薬剤の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
また、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における心筋サルコメアの調節方法を提供する。いくつかの実施形態では、心筋サルコメアに、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティ、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、心筋サルコメアの阻害方法を提供する。さらに、個体または対象の心筋サルコメアの阻害のための薬剤の製造における、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティ、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
また、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティ、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における心筋ミオシンの増強方法を提供する。さらに、個体または対象における心筋ミオシンの増強のための薬剤の製造における、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物エンティティ、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、または(In-2)の化合物、または表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療の有効性をモニタリングすることをさらに含む。指標の例としては、以下のものの1つ以上における改善が挙げられるが、これらに限定されない:ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類、運動能力、心筋弾力性、拡張期左心室弛緩、左房圧、発作性または永続性心房細動、左心房及び肺毛細血管楔入圧、左室拡張期圧、失神、心拡張期の心室弛緩、心室性線維症、左心室肥
大、左心室心筋重量、左心室壁厚、左心室中部閉塞、僧帽弁収縮期前方運動、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感。これらの指標は、自己申告;ECG、例えば、外来ECG;心エコー検査;心臓MRI;CT;生検;心肺運動負荷試験(CPET);及びアクチグラフィーを含む、当該技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
大、左心室心筋重量、左心室壁厚、左心室中部閉塞、僧帽弁収縮期前方運動、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感。これらの指標は、自己申告;ECG、例えば、外来ECG;心エコー検査;心臓MRI;CT;生検;心肺運動負荷試験(CPET);及びアクチグラフィーを含む、当該技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を低下させる。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を40%超、例えば、45%、50%、60%、70%、80%、または90%超低下させる。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を40%~90%、例えば、40%~80%、40~70%、50%~90%、50%~80%、または50%~70%低下させた。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるカルシウム輸送を著しく変化させない。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるATPアーゼ活性を減少させる。収縮性、ATPアーゼ活性、及びカルシウム輸送の測定方法は、例えば、カルシウムラベリング、電気生理学的記録、及び顕微鏡イメージングによって、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、化合物は、シトクロムP450(CYP)タンパク質を著しく抑制または誘発しない。
理論に拘るわけではないが、R2A及びR2B部分を持つ炭素が「S」立体化学配置の中である式(I)の化合物またはその任意の変形の立体異性体は、筋原線維アッセイ(例えば、実施例B-1に記載のアッセイ)によって測定されるように、R2A及びR2B部分を持つ炭素が「R」立体化学配置の中である対応する立体異性体よりも活性であると考えられる。結晶構造は、式(I)の代表的な化合物について得られ、「S」異性体と「R」異性体の間のように、より活性な立体異性体は、実施例B-1に記載の筋原線維アッセイによって測定されるように、R2A及びR2B部分を持つ炭素が「S」立体化学配置の中である立体異性体であることを示している。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、正常より厚い左心室壁を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、15mm超、例えば、18mm、20mm、22mm、25mm、または30mm超の左心室壁厚を有する。いくつかの実施形態では、左心室壁厚は、治療後に、5%超、例えば、8%、10%、12%、15%、20%、または30%超低下する。左心室壁厚は、心エコー検査、CTスキャン、または心臓MRIなどの当該技術分野で公知の方法によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、異常な心筋線維症を有する。いくつかの実施形態では、異常な心筋線維症は、治療後に、5%超、例えば、8%、10%、12%、15%、20%、または30%超低下する。心筋線維症は、生検または心臓MRIなどの当該技術分野で公知の方法によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、運動能力の低下を有する。いくつかの実施形態では、対象の運動能力は、治療後に、5%超、例えば、8%、10%、12%、15%、20%、または30%超増加する。いくつかの実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験(CPET)によって測定される。CPETは、酸素消費(VO2max)の変化を測定する。CPET及びVO2maxの測定方法は、当該技術分野で周知である(Malhotra et al.,JACC:Heart Failure,2016,4(8):607-616;Guazzi et al.,J Amer College Cardiol,2017,70(13):1618-1636;Rowin et
al.,JACC:Cariovasc Imaging,2017,10(11):1374-1386)。いくつかの実施形態では、VO2maxは、治療後に、1mL/kg/m2超、例えば、1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL
/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2、または3.5mL/kg/m2超改善する。
al.,JACC:Cariovasc Imaging,2017,10(11):1374-1386)。いくつかの実施形態では、VO2maxは、治療後に、1mL/kg/m2超、例えば、1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL
/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2、または3.5mL/kg/m2超改善する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、II、III、またはIVのニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、IIIまたはIVのニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、IVのニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療後に、同じNYHA機能分類のままであるか、またはNYHA機能分類の低下を有する。
いくつかの実施形態では、VO2maxは、治療後に、1mL/kg/m2超、例えば、1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2、または2mL/kg/m2超改善し、対象は、NYHA機能分類の低下を有する。いくつかの実施形態では、VO2maxは、治療後に、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2、または3.5mL/kg/m2超改善し、対象は、同じNYHA機能分類であるか、またはNYHA機能分類の低下を有する。
いくつかの実施形態では、対象の日々の機能及び/または活性レベルは、治療後に改善する。日々の機能及び/または活性レベルの改善は、ジャーナリングまたはアクチグラフィー、例えば、FitBitまたはFitBit様モニターによって測定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、治療後に、息切れの減少、胸痛の軽減、不整脈負荷、例えば、心房細動及び心室性不整脈の軽減、心不全の発生率の低下、及び心室流出路閉塞の減少のうちの1つ以上を有する。
投与量
本明細書に開示及び/または記載の化合物及び組成物は、治療有効投与量、例えば、疾患状態の治療をもたらすのに十分な投与量で投与される。ヒトの投与量レベルは、本明細書に記載の化学エンティティについてまだ最適化されていないが、一般的に、1日用量は、約0.01~100mg/kg体重;いくつかの実施形態では、約0.05~10.0mg/kg体重、及びいくつかの実施形態では、約0.10~1.4mg/kg体重の範囲である。したがって、70kgのヒトに投与する場合、いくつかの実施形態では、投与量の範囲は、約0.7~7000mg/日;いくつかの実施形態では、約3.5~700.0mg/日、及びいくつかの実施形態では、約7~100.0mg/日である。投与される化合物エンティティの量は、例えば、治療される対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の方法及びスケジュール、及び処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与の例示的な投与量範囲は、約5mg~約500mg/日であり、及び例示的な静脈内投与の投与量は、約5mg~約500mg/日であり、化合物の薬物動態にそれぞれ依存する。
本明細書に開示及び/または記載の化合物及び組成物は、治療有効投与量、例えば、疾患状態の治療をもたらすのに十分な投与量で投与される。ヒトの投与量レベルは、本明細書に記載の化学エンティティについてまだ最適化されていないが、一般的に、1日用量は、約0.01~100mg/kg体重;いくつかの実施形態では、約0.05~10.0mg/kg体重、及びいくつかの実施形態では、約0.10~1.4mg/kg体重の範囲である。したがって、70kgのヒトに投与する場合、いくつかの実施形態では、投与量の範囲は、約0.7~7000mg/日;いくつかの実施形態では、約3.5~700.0mg/日、及びいくつかの実施形態では、約7~100.0mg/日である。投与される化合物エンティティの量は、例えば、治療される対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の方法及びスケジュール、及び処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与の例示的な投与量範囲は、約5mg~約500mg/日であり、及び例示的な静脈内投与の投与量は、約5mg~約500mg/日であり、化合物の薬物動態にそれぞれ依存する。
1日用量は、1日に投与される総量である。1日用量は、限定されないが、毎日、1日置き、毎週、2週間置き、1ヵ月、または様々な間隔で投与してもよい。いくつかの実施形態では、1日用量は、1日から対象の一生までの範囲の期間で投与される。いくつかの実施形態では、1日用量は、1日1回投与される。いくつかの実施形態では、1日用量は、複数の分割用量、例えば、2、3、または4回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、1日用量は、2回の分割用量で投与される。
本明細書に開示及び/または記載の化合物及び組成物の投与は、限定されないが、経口
、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋内、肺内、膣、直腸、または眼内投与を含む、治療剤の投与の許容された様式のいずれかによることができる。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示及び/または記載の化合物または組成物は、経口投与される。
、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋内、肺内、膣、直腸、または眼内投与を含む、治療剤の投与の許容された様式のいずれかによることができる。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示及び/または記載の化合物または組成物は、経口投与される。
薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体及びエアロゾル投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液体、懸濁液、坐剤、及びエアロゾル形態が含まれる。本明細書に開示及び/または記載の化合物は、所定の速度での長期、及び/またはパルス投与のための持続または制御型放出投薬形態(例えば、制御/持続放出型ピル、デポー注射、浸透圧ポンプ、または経皮(電気輸送を含む)パッチ形態)で投与することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投薬形態で提供される。
本明細書に開示及び/または記載の化合物は、単独で、または、1つ以上の従来の医薬担体または賦形剤(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム)と組み合わせて投与することができる。所望の場合、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエートなど)も含むことができる。一般的に、投与の意図された様式に応じて、医薬組成物は、本明細書に開示及び/または記載の化合物の約0.005重量%~95重量%、または約0.5重量%~50重量%を含む。このような投薬形態を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者に明らかであり;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvaniaを参照されたい。
いくつかの実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態を取り、したがって、組成物は、本明細書に開示及び/または記載の化合物と一緒に、1つ以上の希釈剤(例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、及び/または結合剤(例えば、デンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体)を含み得る。別の固体投薬形態には、ゼラチンカプセルにカプセル化される散剤、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中)が含まれる。
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に開示及び/または記載の化合物、及び任意選択の医薬品添加物を担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)に溶解、分散、または懸濁などさせて、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。注射剤は、慣用的な形態で、液体の溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁に適した固体形態のいずれかで調製され得る。このような非経口組成物に含まれる化合物のパーセントは、例えば、化合物の物理的性質、化合物の活性、及び対象の必要性に依存する。しかしながら、溶液中0.01%~10%の有効成分のパーセントは使用可能であり、組成物がその後に別の濃度に希釈される固体である場合は、より高い場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、溶液中に約0.2%~約2%の本明細書に開示及び/または記載の化合物を含む。
本明細書に開示及び/または記載の化合物の医薬組成物はまた、単独でまたは不活性担
体、例えば、ラクトースと組み合わせて、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または吹送のための超微細粉末として呼吸器に投与されてもよい。このような場合、医薬組成物の粒子は、50ミクロン未満、またはいくつかの実施形態では、10ミクロン未満の直径を有し得る。
体、例えば、ラクトースと組み合わせて、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または吹送のための超微細粉末として呼吸器に投与されてもよい。このような場合、医薬組成物の粒子は、50ミクロン未満、またはいくつかの実施形態では、10ミクロン未満の直径を有し得る。
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示及び/または記載の化合物、及び1つ以上の追加の薬剤、薬理学剤、アジュバントなどを含み得る。適切な薬剤及び薬理学剤には、本明細書に記載のものが含まれる。
キット
また、本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含有する製造物品及びキットを提供する。製造物品は、ラベルの付いた容器を含み得る。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、及び試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載の状態の予防、治療、または抑制に使用されることを示すことができ、かつ、インビボまたはインビトロでの使用のいずれかのための指示を示すこともできる。
一態様では、本明細書に記載の化合物または組成物、及び使用説明書を含むキットを本明細書で提供する。キットは、それを必要とする個体または対象における心疾患の治療に使用される説明書を含んでもよい。キットは、バイアル、シリンジ、またはIVバッグなど、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または器具をさらに含んでもよい。キットは、無菌包装も含んでもよい。
また、本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含有する製造物品及びキットを提供する。製造物品は、ラベルの付いた容器を含み得る。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、及び試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載の状態の予防、治療、または抑制に使用されることを示すことができ、かつ、インビボまたはインビトロでの使用のいずれかのための指示を示すこともできる。
一態様では、本明細書に記載の化合物または組成物、及び使用説明書を含むキットを本明細書で提供する。キットは、それを必要とする個体または対象における心疾患の治療に使用される説明書を含んでもよい。キットは、バイアル、シリンジ、またはIVバッグなど、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または器具をさらに含んでもよい。キットは、無菌包装も含んでもよい。
組み合わせ
本明細書に記載及び/または開示の化合物及び組成物は、単独で、または、上述の障害、疾患、または状態の治療に有用な他の治療及び/または治療剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載及び/または開示の化合物及び組成物は、単独で、または、上述の障害、疾患、または状態の治療に有用な他の治療及び/または治療剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載及び/または開示の化合物及び組成物を1つ以上の他の治療と組み合わせて、心疾患、例えば、HCMまたはHFpEFを治療することができる。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療には、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによる心不全の進行を遅延させ、かつ、心臓のリモデリングを予防しようとする治療(例えば、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、β遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤)が含まれる。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療には、心筋収縮を刺激することによって心臓機能を改善する治療(例えば、βアドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノンのような、陽性変力剤)が含まれる。他の実施形態では、1つ以上の治療には、心前負荷(例えば、フロセミドのような利尿薬)または心後負荷(以下に限定されないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤または平滑筋ミオシンモジュレーターを含めた任意のクラスの血管拡張薬)を低減する治療が含まれる。
本明細書に記載及び/または開示の化合物及び組成物を1つ以上の他の治療と組み合わせて、HCMまたはHFpEFを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、β遮断薬、ベラパミル、及び/またはジソピラミドと組み合わせてもよい。
一般的な合成方法
以下の一般的な調製、及び次に続く具体的な実施例についての例示的な合成スキームを参照することにより、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、
(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)の化合物を説明する。熟練者は、本明細書の様々な化合物を得るために、所望の生成物をもたらすのに適切な場合、保護ありまたはなしで、最終的に所望される置換基が反応スキームを通じて運ばれるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて運ばれ得、必要に応じて所望の置換基で置換され得る適切な基を使用することが必要であり得るかまたは所望され得る。さらに、当業者は、反応条件からある特定の官能基(アミノ、カルボキシ、または側鎖基)を保護するために、保護基を使用し得ること、及び必要に応じて標準的な条件下でこのような基が除去されることを認識するであろう。他に指示されない限り、変数、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)に関して上記で定義した通りである。
以下の一般的な調製、及び次に続く具体的な実施例についての例示的な合成スキームを参照することにより、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、
(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)の化合物を説明する。熟練者は、本明細書の様々な化合物を得るために、所望の生成物をもたらすのに適切な場合、保護ありまたはなしで、最終的に所望される置換基が反応スキームを通じて運ばれるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて運ばれ得、必要に応じて所望の置換基で置換され得る適切な基を使用することが必要であり得るかまたは所望され得る。さらに、当業者は、反応条件からある特定の官能基(アミノ、カルボキシ、または側鎖基)を保護するために、保護基を使用し得ること、及び必要に応じて標準的な条件下でこのような基が除去されることを認識するであろう。他に指示されない限り、変数、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)に関して上記で定義した通りである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、エナンチオマーを分離または分割するのに適した任意の従来の手順を用いて、対応するエナンチオマー混合物から達成し得る。したがって、例えば、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物とを反応させることによって、ジアステレオマー誘導体を作製することができる。例えば、結晶化による任意の従来の手段によってジアステレオマーを分離し、所望のエナンチオマーを回収することができる。別の分割プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて、ラセミ体を分離することができる。あるいは、所望の場合、上記のプロセスの1つで適切なキラル中間体を用いることによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。
化合物の特定の異性体を得ること、またはあるいは反応の生成物を精製することが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手順を中間体または最終生成物に使用してもよい。
本明細書に記載の化合物を調製する一般的方法を、以下の例示的な方法で示す。本明細書で提供されるスキームの変数基は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik-1)、(Ik-2)、(Il)、(Im)、(In-1)、及び(In-2)、またはその任意の変形として定義される。本明細書に記載の他の化合物は、同様の方法によって調製することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム1に従って合成することができる。
スキーム1
式中、R1、R2A、R2B、R3、R4、及びR5は、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム1
スキーム1における調製方法の例示的な実施形態をスキーム1aに示す。
スキーム1a
式中、R2A及びR2Bは、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りであり;及び式中、R1aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム1a
スキーム1における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム1bに示す。
スキーム1b
式中、R1、R3、R4、及びR5は、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りであり、及び式中、R2aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム1b
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム2に従って合成することができる。
スキーム2における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム2aに示す。
スキーム2a
式中、R2A及びR2Bは、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りであり;及び式中、R1aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム2a
スキーム2における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム2bに示す。
スキーム2b
式中、R1、R3、R4、及びR5は、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りであり、式中、R2aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りであり、及び式中、Xは、ハロゲンである。
スキーム2b
(例えば、スキーム2における調製方法の)別の例示的な実施形態をスキーム2cに示す。
スキーム2c
式中、R1、R3、R4、及びR5は、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム2c
スキーム2における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム2gに示す。
スキーム2g
式中、Xは、ハロゲン化物であり;式中、R2A及びR3は、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りであり;及び式中、R1a及びmは、本明細書で詳述される式(Ik-1)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム2g
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム3に従って合成することができる。
スキーム3
式中、R1、R2A、R2B、R3、R4、及びR5は、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム3
スキーム3における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム3aに示す。
スキーム3a
式中、R1aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りであり;及び式中、Ra及びRbは独立して、HまたはC1-C6アルキルである。
スキーム3a
スキーム3における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム3b-1に示す。
スキーム3b-1
式中、Xは、CHまたはNであり;及び式中、R1aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム3b-1
スキーム3における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム3b-2に示す。
スキーム3b-2
式中、Xは、CHまたはNであり;及び式中、R1aは、本明細書で詳述される式(If)またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム3b-2
スキーム3における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム3dに示す。
スキーム3d
式中、R2Aは、本明細書で詳述される式(I)またはその任意の変形で定義される通りであり;及び式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択される。
スキーム3d
スキーム3における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム3eに示す。
スキーム3e
式中、R1aは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択される。
スキーム3e
スキーム3における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム3fに示す。
スキーム3f
式中、R1aは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され;及び式中、mは、0、1、または2である。
スキーム3f
特定の非限定例は、以下の実施例セクションで提供される。
以下の実施例は、本明細書で提供される組成物、使用、及び方法を示すが、それを限定しないように提供される。化合物は、上述の一般的な方法を用いて調製される。以下の実施例では、特定の文字の後に続く化合物番号を用いた化合物の指定は、特定の実施例の文脈から明らかなように、そのような化合物の立体異性体形態または立体異性体の混合物を示す。したがって、化合物、例えば、化合物288が、2つの個々の立体異性体形態として存在し得る場合、2つの文字指定、288A及び288Bは、個々の立体異性体形態を指すように本明細書で使用され得ることが理解されるであろう。同様に、個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物は、以下の実施例から明らかなように、858A、858B、858C、及び858Dとして指定され得る。本明細書で提示されるデータ表、例えば、表Aは、該当する場合、これらの実施例で示される指定を用いることによって、特定の立体異性体と関連するデータを提供することが理解されるであろう。本明細書で使用される専門用語により、文字指定によるこれらの実施例における特定の立体異性体形態で言及されるある特定の化合物が、そのような化合物が構造及び名称で示される表1において対応物を見つけ得ることも理解されるであろう。
以下の略称は、実施例全体にわたって使用される:TEA(トリメチルアミン)、DCM(ジクロロメタン)、(Boc)2O(脱炭酸ジ-tert-ブチル)、EA(酢酸エチル)、PE(石油エーテル、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、DIEA(N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン)、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート)、HOAt(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)、HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、EDCI(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロパイル)カルボジイミド)、MeOH(メタノール)、EtOH(エタノール)、IPA(iPrOH;プロパン-2-オール)、NMP(1-メチルピロリジン-2-オン)、STAB(トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム)、ACN(アセトニトリル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、DPPA(ジフェニルホスホリルアジド)、DBU(1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン)、THF(テトラヒドロフラン)、PPh3(トリフェニルホスファン)、SM(出発材料)、Hex(ヘキサン)、NCS(N-クロロスクシンイミド)、r.t.(室温)、DC
E(ジクロロエタン)、FA(ギ酸)、CHCl3(クロロホルム)、BnBr(臭化ベンジル)、HCl(塩化水素)、equiv(当量)、RT(保持時間)、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)、及びDSC(ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート)。
E(ジクロロエタン)、FA(ギ酸)、CHCl3(クロロホルム)、BnBr(臭化ベンジル)、HCl(塩化水素)、equiv(当量)、RT(保持時間)、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)、及びDSC(ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート)。
実施例1:化合物288の合成
1.中間体1-2の合成:
室温のDCE(20mL)中の2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)酢酸メチル(1.5g、7.51mmol、1.0当量)の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(1.05g、7.47mmol、1.00当量)、酢酸(900mg、14.99mmol、2.00当量)及びSTAB(2.4g、11.32mmol、1.50当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、EA(100mL)で希釈し、ブライン(50mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2.4g(99%)の2-(4-クロロフェニル)-2-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミノ]酢酸メチルを茶色油として得た。
1.中間体1-2の合成:
2.中間体1-3の合成:
室温のDCM(30mL)中の2-(4-クロロフェニル)-2-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミノ]酢酸メチル(2.4g、7.40mmol、1.00当量)の溶液に、TEA(1.5g、14.82mmol、2.00当量)及び2-塩化クロロアセチル(1g、8.85mmol、1.20当量)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ACN及び水(3:1)を有するシリカゲルカラムで精製し、2g(67%)の2-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]-2-(4-クロロフェニル)酢酸メチルを茶色油として得た。
3.化合物288の合成:
室温のACN(10mL)中の2-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]-2-(4-クロロフェニル)酢酸メチル(150mg、0.37mmol、1.0当量)の溶液に、プロパン-2-アミン(66.5mg、1.1mmol、3.0当量)及びTEA(115mg、1.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間、80℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH3H2O)、及びACN(8分かけて48.0%から最大で68.0% ACN);検出器、UV220nm)による分取HPLCで精製し、100mgの3-(4-クロロフェニル)-4-[(4-クロロフェニル)メチル]-1-(プロパン-2-イル)ピペラジン-2,5-ジオンを得た。LRMS(ES)m/z 391(M+H)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.44-7.33(m,2H),7.36-7.22(m,4H),7.22-7.13(m,2H),4.95(s,1H),4.88(d,J=15.1Hz,1H),4.40(h,J=6.9Hz,1H),4.15(d,J=17.7Hz,1H),3.98(d,J=17.8Hz,1H),3.86(d,J=15.1Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H).
4.化合物288エナンチオマー:エナンチオマー288A及び288Bの分離
ラセミ化合物3-(4-クロロフェニル)-4-[(4-クロロフェニル)メチル]-1-シクロペンチルピペラジン-2、5-ジオン(80mg、0.19mmol、1.0当量)は、以下の条件(カラム:キラルARTセルロース-SB、2*25cm、5um;移動相A:Hex--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流量:20mL/分;勾配:30Bから30Bで10分;220/254nm)によるキラルHPLCによって分離し、25.4mg(第1の溶出ピーク)のエナンチオマー288A、及び32mg(第2の溶出ピーク)のエナンチオマー288Bを得た。キラル分析データ(カラム:キラルセルロース-SB;0.46cm×15cm;5ミクロン;1ml/分でHex(0.2% IPアミン):EtOH=70:30)は、エナンチオマー288Aが、第1の溶出ピーク(RT 3.3分)であり、エナンチオマー288Bが、第2の溶出ピーク(RT 4.0分)であることを示す。
エナンチオマー288A:LRMS(ES)m/z 391(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.34(m,2H),7.39-7.22(m,4H),7.27-7.13(m,2H),4.95(s,1H),4.87(d,J=15.1Hz,1H),4.39(h,J=6.8Hz,1H),4.15(d,J=17.7Hz,1H),3.97(d,J=17.8Hz,1H),3.86(d,J=15.1Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H).
エナンチオマー288B:LRMS(ES)m/z 391(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.33(m,2H),7.36-7.22(m,4H),7.22-7.13(m,2H),4.95(s,1H),4.87(d,J=15.1Hz,1H),4.41(p、J=6.8Hz,1H),4.15(d,J=17.7Hz,1H),3.97(d,J=17.8Hz,1H),3.86(d,J=15.1Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H).
実施例2:化合物20の合成
-78℃の乾燥THF(2mL)中の5-(4-クロロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(20.5mg、0.049mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中で1M、54μL、0.054mmol、1.1当量)を加えた。混合物を-78℃で2分間攪拌し、MeI(エーテル中で2M、30μL、0.059mmol、1.2当量)を混合物に加え、-78℃で5分間攪拌し、室温にゆっくり温め、水及びEAで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中の0~60% EtOAc)で精製し、9.9mg(
47%)の5-(4-クロロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-8-イソプロピル-7-メチル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 430.1(M+H)。1H-NMR(塩化メチレン-d2、400MHz,ppm)δ7.40-7.28(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.06-6.91(m,2H),6.46-6.37(m,2H),5.29(d,J=16.2Hz,1H),4.87(d,J=16.3Hz,1H),4.72(d,J=8.6Hz,1H),4.44(ヘプタ,J=6.8Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),4.03(dd,J=9.8,8.2Hz,2H),1.49(d,J=7.0Hz,3H),1.33(dd,J=6.9,5.0Hz,6H).
47%)の5-(4-クロロベンジル)-2-(4-フルオロフェニル)-8-イソプロピル-7-メチル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 430.1(M+H)。1H-NMR(塩化メチレン-d2、400MHz,ppm)δ7.40-7.28(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.06-6.91(m,2H),6.46-6.37(m,2H),5.29(d,J=16.2Hz,1H),4.87(d,J=16.3Hz,1H),4.72(d,J=8.6Hz,1H),4.44(ヘプタ,J=6.8Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),4.03(dd,J=9.8,8.2Hz,2H),1.49(d,J=7.0Hz,3H),1.33(dd,J=6.9,5.0Hz,6H).
実施例3:化合物65の合成
1.中間体3-2の合成
MeOH(50mL)中の3-メチル-3-アミノアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)(5.0g、21.7mmol、1.0当量)の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(4.5g、32.6mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、NaCNBH3(1.4g、21.7mmol、1.0当量)及びAcOH(1mL)を加えた。この混合物を4時間攪拌し続け、減圧下で濃縮し、DCM(60mL)及び飽和水性重炭酸ナトリウム(60mL)で希釈した。水性層をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、ヘキサン中の0~100% EtOAc)で精製し、6.0g(78%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(ES)m/z 355.2(M+H)。1H-NMR(塩化メチレン-d2、400MHz,ppm)δ7.35(s,4H),4.19(d,J=8.8Hz,2H),3.86(d,J=8.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.68(s,2H),1.46(s,9H).
1.中間体3-2の合成
2.中間体3-3の合成
0℃に冷却したDCM(50mL)中の3-((4-クロロベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(6.0g、16.9mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(7.1mL、50.7mmol、3.0当量)及び塩化クロロアセチル(2.7mL、33.8mmol、2.0当量)を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間攪拌し後、飽和水性NH4Cl(200mL)に注いだ。水性層をDCM(100mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、中間生成物3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(ES)m/z 431.1(M+H)。
3.中間体3-4の合成
ACN(300mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(16.9mmol、100%収率を想定して1.0当量)の溶液に、イソプロピルアミン(2.9mL、33.9mmol、2.0当量)及びTEA(7.1mL、50.8mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃に15時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、6.5g(91%)の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを有色固体として得た。LRMS(ES)m/z 366.1(M+H-tBu)。
4.中間体3-5の合成
DCM(40mL)中の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(6.5g、15.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(12mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、飽和水性NaHCO3(200mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、DCM中で0~50% MeOH)で精製し、4.1g(83%)の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンをオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 322.1(M+H)。1H-NMR(ジクロロメタン-d2,400MHz,ppm)δ7.36-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.85(p,J=6.9Hz,1H),4.30-4.19(m,4H),4.00(s,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).
5.化合物65の合成
DCM(0.2mL)中の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(20mg、0.062mmol、1.0当量)の溶液に、DIEA(22μL、0.12mmol、2.0当量)及びイソシアン酸メチル(5.0mg、0.093mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~70%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、8.6mg(37%)の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-N-メチル-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。LRMS(ES)m/z 379.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4,400MHz,ppm)δ7.39-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,2H),4.98(s,2H),4.75(ヘプタ,J=6.9Hz,1H),4.41-4.37(m,2H),4.08(s,2H),4.07-4.04(m,2H),2.69(s,3H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).
実施例4:化合物373の合成
1.中間体4-2の合成
室温のDCE(30mL)中の3-アミノピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(1.9g、7.78mmol、1.0当量)の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(1.1g、7.83mmol、1.0当量)及び酢酸(934mg、15.55mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。この混合物に、STAB(2.5g、11.80mmol、1.50当量)を小分けして加えた。混合物を1.5時間攪拌し続け、水(20mL)で急冷し、DCM(20mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層を水性NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件:(カラム、C18シリカゲル;移動相、A:水(10mmol/L NH4HCO3)、B:ACN、65% Bから75% B勾配で20分;検出器、UV210/254nm)による逆相HPLCで精製し、2.2g(77%)の3-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミノ]ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチルを茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 313(M+H-56)。
1.中間体4-2の合成
2.中間体4-3の合成
0℃に冷却したDCM(30mL)中の3-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミ
ノ]ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(2.28g、6.18mmol、1.0当量)の溶液に、2-塩化クロロアセチル(3.12g、27.62mmol、4.50当量)及びTEA(5.63g、55.64mmol、9.00当量)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水(20mL)で急冷し、DCM(20mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2.9gの3-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチルを茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 389(M+H-56)。
ノ]ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(2.28g、6.18mmol、1.0当量)の溶液に、2-塩化クロロアセチル(3.12g、27.62mmol、4.50当量)及びTEA(5.63g、55.64mmol、9.00当量)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水(20mL)で急冷し、DCM(20mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2.9gの3-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチルを茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 389(M+H-56)。
3.中間体4-4の合成
室温のACN(30mL)中の3-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(2.9g、6.51mmol、1.0当量)の溶液に、プロパン-2-アミン(1.9g、32.14mmol、5.00当量)及びTEA(5.3g、8.00当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、80℃に一晩加熱した。翌日、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、以下の条件:カラム、C18シリカゲル;移動相、A:水(10mmol/L NH4HCO3)、B:ACN、20% Bから25% B勾配で20分;検出器、UV210/254nmによる逆相HPLCで精製し、2.4g(85%)の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,10-ジオキソ-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを茶色固体として得た。LRMS(ES)m/z 380(M+H-56)。
4.中間体4-5の合成
室温のDCM(30mL)中の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,10-ジオキソ-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(2.4g、5.51mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(8mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶液のpHを水酸化ナトリウム(6N、約3mL)で9に調整した。混合物を水で希釈し、DCM(20mL)で
2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.7g(92%)の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを茶色固体として得た。LRMS(ES)m/z 336(M+H)。
2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.7g(92%)の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを茶色固体として得た。LRMS(ES)m/z 336(M+H)。
5.化合物373の合成
ジオキサン(5mL)中の2-ブロモピリジン(200mg、1.27mmol、1.0当量)の溶液に、6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(94mg、0.28mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3CHCl3(62mg、0.06mmol、0.10当量)、Xphos(57mg、0.12mmol、0.20当量)及びCs2CO3(389mg、1.19mmol、2.0当量)を窒素下で加えた。混合物を90℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去し、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mmol/L
NH4HCO3)、及びACN(8分かけて39.0%から最大で53.0%のACN勾配);検出器、UV254nmによる分取HPLCで精製し、15mg(6%)の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2-(ピリジン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H-NMR:(300MHz,メタノール-d4、ppm):δ8.01-7.93(m、1H),7.50(ddd,J=8.9、7.2、1.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.61(dd,J=6.9、5.2Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),4.76-4.54(m,3H),4.16(s,2H),3.97(d,J=11.9Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.8、1.4Hz,6H).
NH4HCO3)、及びACN(8分かけて39.0%から最大で53.0%のACN勾配);検出器、UV254nmによる分取HPLCで精製し、15mg(6%)の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2-(ピリジン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H-NMR:(300MHz,メタノール-d4、ppm):δ8.01-7.93(m、1H),7.50(ddd,J=8.9、7.2、1.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.61(dd,J=6.9、5.2Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),4.76-4.54(m,3H),4.16(s,2H),3.97(d,J=11.9Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.8、1.4Hz,6H).
6.化合物373エナンチオマーの分離
ラセミ化合物6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2-(ピリジン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(80mg、0.19mmol、1.0当量)は、以下の条件(分取HPLC-009):カラム:キラルパックIC、2*25cm、5um;移動相A:Hex--HPLC、移動相B:EtOH-HPLC;流量:15mL/分;均一濃度溶離 21分間;220/254nm)によるキラルHPLCによって分離し、28.7mg(36%、第1の溶出ピーク)のエナンチオマー373A及び29mg(第2の溶出ピーク)のエナンチオマー373Bを白色固体として得た。キラル分析データ(キラルパックIC-3;0.46cm×5cm;3μm;1ml/分で、Hex(0.1% DEA):EtOH=55:45)は、エナンチオマー373Aが、第1の溶出ピーク(RT 2.2分)であり、エナンチオマー373Bが、第2の溶出ピーク(RT 3.2分)であることを示す。エナンチオマー373A:LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H-NMR:(300MHz,メタノール-d4,ppm)δ7.97(ddd,J=5.2,1.9,0.9Hz,1H),7.50(ddd,J=8.8,7.1、1.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.61(ddd,J=7.2,5.1,0.9Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),4.86(s,1H),4.76-4.54(m,2H),4.15(s,2H),3.97(d,J=11.8Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.8,1.4Hz,6H).
エナンチオマー373B:LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H NMR:(300MHz,メタノール-d4)δ8.01-7.93(m、1H),7.50(ddd,J=8.8,7.2,1.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.61(dd,J=6.9、5.4Hz,1H),6.41(d,J=8.5Hz,1H),4.76-4.54(m,2H),4.16(s,2H),3.97(d,J=11.8Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.9,1.4Hz,6H).
実施例5:化合物108の合成
1.中間体5-2の合成
MeOH(80mL)中の3-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(7.0g、30.4mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.6g、31.9mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、NaCNBH3(2.9g、45.6mmol、1.5当量)及びAcOH(0.5mL)を加え、2時間攪拌した。1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジ
ン-3-カルボン酸を含有する混合物を次工程で直接使用した。LRMS(ES)m/z
389.2(M+H)。
1.中間体5-2の合成
ン-3-カルボン酸を含有する混合物を次工程で直接使用した。LRMS(ES)m/z
389.2(M+H)。
2.中間体5-3の合成
前の反応から得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(30.4mmol、1.0当量)を含有する溶液に、DCM(100mL)及び(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中で2M、45.6mL、91.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、AcOH(5.0g)を加え、シリカ(30g)上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(120g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、7.4g(工程かけて、61%)の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 403.2(M+H)。
3.中間体5-4の合成
0℃に冷却したDCM(50mL)中の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(7.4g、18.4mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(7.7mL、84.9mmol、3.0当量)及び塩化クロロアセチル(2.9mL、36.8mmol、2.0当量)を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間攪拌した後、飽和水性NH4Cl(200mL)に注いだ。水性層をDCM(100mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、中間生成物、3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(ES)m/z 379.1(M+H-Boc)。
4.中間体5-5の合成
ACN(300mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(18.4mmol、100%収率を想定して1.0当量)の溶液に、イソプロピルアミン(4.7mL、55.1mmol、3.0当量)及びTEA(7.7mL、55.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で15時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを含有する中間混合物を得た。LRMS(ES)m/z 414.2(M+H-tBu)。
5.中間体5-6の合成
DCM(40mL)中の9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(18.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(20mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、飽和水性NaHCO3(200mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、1% TEAを有するDCM中で0~50% MeOH)で精製し、2.8g(3工程かけて、41%)の9-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを固体として得た。LRMS(ES)m/z 370.2(M+H)。1H-NMR(ジクロロメタン-d2,400MHz,ppm)δ7.65-7.60(m,2H),7.39-7.33(m,2H),4.93-4.65(m,3H),4.02(s,2H),3.46-3.40(m、1H),3.16(ddd,J=11.3,8.2,5.3Hz,1H),3.00(ddd,J=11.3,8.1,6.7Hz,1H),2.92(d,J=12.1Hz,1H),2.45(ddd,J=13.6,8.3,6.7Hz,1H),1.98(ddd,J=13.5,8.0,5.2Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H).
6.化合物108の合成
DCM(2mL)中の9-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(50mg、0.14mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(27mg、0.27mmol、2.0当量)及びイソシアン酸メチル(15mg、0.27mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、49mg(85%)の9-イソプロピル-N-メチル-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。LRMS(ES)m/z 327.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4,400MHz,ppm)δ7.67-7.62(m,2H),7.43-7.36(m,2H),4.95(d,J=17.0Hz,1H),4.79-4.65(m,2H),4.18(d,J=2.1Hz,2H),3.95(d,J=11.7Hz,1H),3.59(d,J=11.7Hz,1H),3.52-3.43(m,2H),2.69(s,3H),2.49-2.33(m,2H),1.24(dd,J=6.8,1.3Hz,6H).
実施例6:化合物76の合成
1.中間体6-2の合成
MeOH(80mL)中の3-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(7.0g、30.4mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.6g、31.9mmol、1.05当量)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、NaCNBH3(2.9g、45.6mmol、1.5当量)及びAcOH(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸を含有する溶液を得た。これを後処理せずに次の反応で使用した。LRMS(ES)m/z 389.2(M+H)。
1.中間体6-2の合成
2.中間体6-3の合成
前の工程から得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(30.4mmol、1.0当量)を含有する溶液に、DCM(100mL)及び(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中で2M、45.6mL、91.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、AcOH(5g)で急冷し、30g SiO2上で濃縮し、
シリカゲルクロマトグラフィー(120g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、7.4g(2工程かけて、61%)の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 403.15(M+H)。
シリカゲルクロマトグラフィー(120g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、7.4g(2工程かけて、61%)の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 403.15(M+H)。
3.中間体6-4の合成
0℃のDCM(50mL)中の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(7.4g、18.4mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(7.7mL、84.9mmol、3.0当量)及び塩化クロロアセチル(2.9mL、36.8mmol、2.0当量)を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を飽和水性NH4Cl(200mL)溶液に注ぎ、層を分離した。水性層をDCM(100mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、中間生成物、3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(ES)m/z 379.1(M+H-Boc)。
4.中間体6-5の合成
ACN(300mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(18.4mmol、100%収率を想定して1.0当量)の溶液に、イソプロピルアミン(4.7mL、55.1mmol、3.0当量)及びTEA(7.7mL、55.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で15時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、中間生成物、9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色固体として得た。LRMS(ES)m/z 414.15(M+H-tBu)。
5.中間体6-6の合成
DCM(40mL)中の前の工程から得られた9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(18.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(20mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、飽和NaHCO3(200mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、1% TEAを有するDCM中で0~50% MeOH)で精製し、2.8g(3工程かけて、41%)の9-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを暗色の粘る固体として得た。LRMS(ES)m/z 370.2(M+H)。1H-NMR(ジクロロメタン-d2,400MHz,ppm)δ7.65-7.60(m,2H),7.39-7.33(m,2H),4.93-4.65(m,3H),4.02(s,2H),3.46-3.40(m、1H),3.16(ddd,J=11.3,8.2,5.3Hz,1H),3.00(ddd,J=11.3,8.1,6.7Hz,1H),2.92(d,J=12.1Hz,1H),2.45(ddd,J=13.6,8.3,6.7Hz,1H),1.98(ddd,J=13.5,8.0,5.2Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H).
6.化合物76の合成
5mLマイクロ波バイアル(5mL)中で組み合わせた9-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(50mg、0.14mmol、1.0当量)、カリウム tert-ブトキシド(61mg、0.54mmol、4.0当量)、Pd2(dba)3(12mg、0.014mmol、0.1当量)及びキサントホス(16mg、0.027mmol、0.2当量)の混合物に、4-ブロモピリジン-2(1H)-オン(47mg、0.27mmol、2.0当量)及びジオキサン(2mL)を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で150℃に30分間加熱し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5μm C18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、4.8mg(8%)の
9-イソプロピル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを泡状の固体として得た。LRMS(ES)m/z 463.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ8.18(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),5.88(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),5.30(d,J=2.4Hz,1H),4.99(d,J=16.9Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.23(d,J=2.0Hz,2H),3.88(d,J=11.8Hz,1H),3.66(d,J=11.7Hz,1H),3.57-3.49(m,2H),2.67-2.46(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
9-イソプロピル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを泡状の固体として得た。LRMS(ES)m/z 463.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ8.18(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),5.88(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),5.30(d,J=2.4Hz,1H),4.99(d,J=16.9Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.23(d,J=2.0Hz,2H),3.88(d,J=11.8Hz,1H),3.66(d,J=11.7Hz,1H),3.57-3.49(m,2H),2.67-2.46(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
実施例7:化合物49の合成
1.中間体7-2の合成
MeOH(50mL)中の1-(tert-ブチル)3-メチル-3-アミノアゼチジン-1,3-ジカルボン酸(5.0g、21.7mmol、1.0当量)の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(4.5g、32.6mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に、NaCNBH3(1.4g、21.7mmol、1.0当量)及びAcOH(1mL)を加えた。混合物を4時間攪拌し続け、減圧下で濃縮し、DCM(60mL)と飽和重炭酸ナトリウム(60mL)の間に分画した。層を分離し、水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、6.0g(78%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(ES)m/z 355.2(M+H)。1H-NMR(塩化メチレン-d2、400MHz,ppm)δ7.35(s,4H),4.19(d,J=8.8Hz,2H),3.86(d,J=8.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.68(s,2H),1.46(s,9H).
1.中間体7-2の合成
2.中間体7-3の合成
0℃に冷却したDCM(50mL)中の3-((4-クロロベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(6.0g、16.9mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(7.1mL、50.7mmol、3.0当量)及び塩化クロロアセチル(2.7mL、33.8mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、飽和水性NH4Cl(200mL)溶液に注いだ。水性層をDCM(100mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、中間生成物、3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(ES)m/z 431.1(M+H)。
3.中間体7-4の合成
ACN(300mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(16.9mmol、1.0当量)の溶液に、イソプロピルアミン(2.9mL、33.9mmol、2.0当量)及びTEA(7.1mL、50.8mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で15時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、6.5g(91%)の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色固体として得た。LRMS(ES)m/z 366.1(M+H-tBu)。
4.中間体7-5の合成
DCM(40mL)中の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチ
ル(6.5g、15.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(12mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、飽和NaHCO3(200mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、DCM中で0~50% MeOH)で精製し、4.1g(83%)の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンをオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 322.1(M+H)。1H-NMR(ジクロロメタン-d2,400MHz,ppm)δ7.36-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.85(p,J=6.9Hz,1H),4.30-4.19(m,4H),4.00(s,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).
ル(6.5g、15.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(12mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、飽和NaHCO3(200mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、DCM中で0~50% MeOH)で精製し、4.1g(83%)の5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンをオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 322.1(M+H)。1H-NMR(ジクロロメタン-d2,400MHz,ppm)δ7.36-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.85(p,J=6.9Hz,1H),4.30-4.19(m,4H),4.00(s,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).
5.化合物49の合成
マイクロ波バイアル(5mL)中で組み合わせた5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(50mg、0.16mmol、1.0当量)、カリウム tert-ブトキシド(70mg、0.62mmol、4.0当量)、Pd2(dba)3(7mg、0.008mmol、0.05当量)及びキサントホス(9mg、0.016mmol、0.1当量)の混合物に、4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(58mg、0.31mmol、2.0当量)及びジオキサン(2mL)を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で150℃に10分間加熱し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5μm C18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、7.1mg(10%)の5-(4-クロロベンジル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-8-イソプロピル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを白色の泡状固体として得た。LRMS(ES)m/z 427.15(M+H)。1H-NMR(塩化メチレン-d2、400MHz,ppm)δ7.42-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.07(s,2H),4.95(s,2H),4.84(p,J=6.9Hz,1H),4.62(dd,J=9.5,1.1Hz,2H),4.25(dd,J=9.5,1.1Hz,2H),4.06(s,2H),2.57(s,6H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
実施例8:化合物142の合成
1.中間体8-2の合成
セプタムを有するフラスコ中で組み合わせたアゼチン-3-オールヒドロクロリド(1.3g、11.9mmol、1.0当量)、L(-)-ピロリン(0.55g、4.8mmol、0.4当量)、ヨウ化銅(I)(0.45g、2.4mmol、0.2当量)及び炭酸セシウム(9.7g、29.7mmol、2.5当量)の混合物を真空下で3回窒素パージした。この容器に、ヨードベンゼン(2.0mL、18mmol、1.5当量)
及び乾燥DMSO(30mL)を加えた。混合物を90℃で15時間加熱し、水で希釈し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(40g、60.5μm、14分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)を得た。1.6g(90%)の1-フェニルアゼチジン-3-オールを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 150(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.27-7.20(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.80-4.72(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.71-3.65(m,2H).
1.中間体8-2の合成
及び乾燥DMSO(30mL)を加えた。混合物を90℃で15時間加熱し、水で希釈し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(40g、60.5μm、14分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)を得た。1.6g(90%)の1-フェニルアゼチジン-3-オールを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 150(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.27-7.20(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.80-4.72(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.71-3.65(m,2H).
2.中間体8-3の合成
乾燥DCM(15mL)中の塩化オキサリル(1.5mL、17mmol、1.7当量)の溶液に、DMSO(2.4mL、34mmol、3.3当量)を-78℃で滴下して加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌した後、乾燥DCM(15mL)中の1-フェニルアゼチジン-3-オール(1.5g、10.3mmol、1.0当量)を滴下して加え、1時間攪拌した。-78℃のこの混合物に、TEA(10.0mL、71.9mmol、7.0当量)を加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌し続け、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機抽出をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(40g、60um、28分かけて0~10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.96g(63%)の1-フェニルアゼチジン-3-オンを透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 148(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.36-7.29(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.69-6.63(m,2H),4.70(s,4H).
3.中間体8-4の合成
1-フェニルアゼチジン-3-オン(0.31g、2.1mmol、1.0当量)及び(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-1-アミン(0.44g、2.3mmol、1.1当量)を乾燥MeOH(3mL)中で組み合わせ、混合物を60℃で1時間加熱した。0℃に冷却したこの混合物に、酢酸(0.13mL、2.3mmol、1.1当量)及びシアン化ナトリウム(0.11g、2.3mmol、1.1当量)を順次加えた。混合物を60℃で15時間加熱し、水で希釈し、EAで3回抽出した
。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.46g(62%)の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.69-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.42-6.38(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.26(q,J=6.6Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.38-3.34(m,1H),1.48(d,J=6.6Hz,3H).
。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.46g(62%)の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.69-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.42-6.38(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.26(q,J=6.6Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.38-3.34(m,1H),1.48(d,J=6.6Hz,3H).
4.中間体8-5の合成
乾燥MeOH(2mL)中の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボニトリル(0.20g、0.58mmol、1.0当量)の溶液に、水性水酸化ナトリウム(1N、1.2mL、1.2mmol、2.0当量)を加えた。混合物を100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、HCl(1M、1.2mL、1.2mmol、2.0当量)で中和し、EAで2回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、89mg(42%)の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸を淡黄色固体として得た。
5.中間体8-6の合成
DCM(1mL)及びメタノール(1mL)の混合物中の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸(89mg、0.24mmol、1.0当量)の溶液に、ヘキサン(2M、0.37mL、0.74mmol、3.0当量)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタンを滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60ミクロン、22分かけて0~30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、
79mg(86%)の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸メチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 379(M+H)。
79mg(86%)の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸メチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 379(M+H)。
6.中間体8-7の合成
DCM(1mL)中の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸メチル(79mg、0.21mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.18mL、1.2mmol、6.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.067mL、0.84mmol、4.0当量)を滴下して加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、140mgの(S)-3-(2-クロロ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド)-1-フェニルアゼチジン-3-カルボン酸メチルを赤色油として得た。LRMS(ES)m/z 455(M+H)。
7.化合物142の合成
乾燥ACN(7.5mL)中の(S)-3-(2-クロロ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド)-1-フェニルアゼチジン-3-カルボン酸メチル(0.21mmol、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol、4.5当量)及びイソプロピルアミン(0.053mL、0.62mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で15時間加熱し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、19mg(2工程かけて、20%)の(S)-8-イソプロピル-2-フェニル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを得た。LRMS(ES)m/z 446(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.67-7.62(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.
79-6.73(m,1H),6.49-6.44(m,2H),5.74-5.65(m,1H),4.73(ヘプタ,J=6.8Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.07-3.96(m,2H),2.01(d,J=7.0Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H).
79-6.73(m,1H),6.49-6.44(m,2H),5.74-5.65(m,1H),4.73(ヘプタ,J=6.8Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.07-3.96(m,2H),2.01(d,J=7.0Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H).
実施例9:化合物327の合成
1.中間体9-2の合成
0℃に冷却したDCM(10mL)及びMeOH(10mL)の混合物中の1-フェニル-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸(0.95g、4.6mmol、1.0当量)の溶液に、ヘキサン(2M、7.0mL、14mmol、3.0当量)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタンを滴下して加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24g、11.5分かけて0~10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、1.02g(100%)のメチル 2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 220(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.66-7.61(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.25-7.19(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.63(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.48-2.38(m,1H).
1.中間体9-2の合成
2.中間体9-3の合成
EA(9mL)中の2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸メチル(0.30g、1.4mmol、1.0当量)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(0.255g、0.41mmol、0.30当量)の混合物に、NBS
(0.244g、1.4mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24g、11.5分かけて0~30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、408mg(100%)の3-ブロモ-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 298(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.68-7.62(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.30-7.24(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.94-3.88(m,4H),3.19-3.10(m,1H),2.72-2.64(m,1H).
(0.244g、1.4mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24g、11.5分かけて0~30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、408mg(100%)の3-ブロモ-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 298(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.68-7.62(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.30-7.24(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.94-3.88(m,4H),3.19-3.10(m,1H),2.72-2.64(m,1H).
3.中間体9-4の合成
DMF(1mL)中の3-ブロモ-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸(0.113g、0.38mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.21mL、1.5mmol、4.0当量)及び4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.11mL、0.76mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、50℃で1時間加熱し、水で希釈し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機抽出をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で再精製し、24mg(16%)の2-オキソ-1-フェニル-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 393(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.59-7.54(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.15-7.09(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.81-3.69(m,5H),2.68-2.61(m,1H),2.24-2.14(m,1H).
4.中間体9-5の合成
DCM(1mL)中の2-オキソ-1-フェニル-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(0.024g、0.061mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.051mL、0.36mmol、6.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.022mL、0.24mmol、4.0当量)を加えた。混合物を15分間攪拌した。この混合物に、TEA(0.051mL、0.36mmol、6.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.022mL、0.24mmol、4.0当量)をさらに2回加えた。混合物を15分間攪拌し、ジクロロエタン(2mL)で希釈し、83℃で一晩加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。その後、組み合わせた有機抽出をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、29mg(定量的)の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸メチルを茶色固体として得た。LRMS(ES)m/z 469(M+H)。
5.化合物327の合成
ACN(4mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸メチル(29mg、0.079mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.067mL、0.48mmol、7.8当量)及びイソプロピルアミン(0.027mL、0.32mmol、6.3当量)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、15mg(20%)の9-イソプロピル-2-フェニル-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,7,10-トリオンを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 460(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.64-7.59(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.27-7.21(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.76-4.67(m,2H),4.33-4.16(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.87-3.78(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.59-2.48(m,1H),1.28-1.20(m,6H).
実施例10:化合物328の合成
1.中間体10-2の合成
アゼチン-3-オールヒドロクロリド(1.3g、11.9mmol、1.0当量)、L(-)-ピロリン(0.55g、4.8mmol、0.4当量)、ヨウ化銅(I)(0.45g、2.4mmol、0.2当量)及び炭酸セシウム(9.7g、29.7mmol、2.5当量)を、セプタムを有するフラスコ中で組み合わせた後、真空下で3回窒素パージした。この容器に、ヨードベンゼン(2.0mL、18mmol、1.5当量)及び乾燥ジメチルスルホキシド(30mL)を加えた。混合物を90℃で15時間加熱し、水で希釈し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(40g、60um、14分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、1.6g(90%)の1-フェニルアゼチジン-3-オールを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 150(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.27-7.20(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.80-4.72(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.71-3.65(m,2H).
1.中間体10-2の合成
2.中間体10-3の合成
乾燥DCM(15mL)中の塩化オキサリル(1.5mL、17mmol、1.7当量)の溶液に、DMSO(2.4mL、34mmol、3.3当量)を-78℃で滴下して加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌し、乾燥DCM(15mL)中の1-フェニルアゼチジン-3-オール(1.5g、10.3mmol、1.0当量)を滴下して加え、1時間攪拌し、TEA(10.0mL、71.9mmol、7.0当量)を加え、-78℃で1時間攪拌し続け、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機抽出をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(40g、60um、28分かけて0~10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.96g(63%)の1-フェニルアゼチジン-3-オンを透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 148(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.36-7.29(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.69-6.63(m,2H),4.70(s,4H).
3.中間体10-4の合成
1-フェニルアゼチジン-3-オン(0.31g、2.1mmol、1.0当量)及び(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-1-アミン(0.44g、2.3mmol、1.1当量)を乾燥MeOH(3mL)中で組み合わせ、混合物を60℃で1時間加熱した。0℃に冷却したこの混合物に、酢酸(0.13mL、2.3mmol、1.1当量)及びシアン化ナトリウム(0.11g、2.3mmol、1.1当量)を順次加えた。混合物を60℃で15時間加熱し、水で希釈し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.46g(62%)の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.69-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.42-6.38(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.26(q,J=6.6Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.38-3.34(m,1H),1.48(d,J=6.6Hz,3H).
4.中間体10-5の合成
DCM(3mL)中の(S)-1-フェニル-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アゼチジン-3-カルボニトリル(0.272g、0.787mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.33mL、2.4mmol、3.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.12mL、1.6mmol、2.0当量)を滴下して加えた。混合物を15分間攪拌した。この混合物に、TEA(0.33mL、2.4mmol、3.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.12mL、1.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで2回抽出した。組み合わせた抽出を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、332mg(100%)の(S)-2-クロロ-N-(3-シアノ-1-フェニルアゼチジン-3-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミドを赤色油として得た。LRMS(ES)m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.72-7.67(m,2H),7.59-7.
54(m,2H),7.28-7.21(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.45-6.41(m,2H),5.19-5.11(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.07-3.94(m,3H),3.83-3.79(m,1H),1.96(d,J=7.1Hz,3H).
54(m,2H),7.28-7.21(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.45-6.41(m,2H),5.19-5.11(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.07-3.94(m,3H),3.83-3.79(m,1H),1.96(d,J=7.1Hz,3H).
5.中間体10-6の合成
乾燥DCM(3mL)中の(S)-2-クロロ-N-(3-シアノ-1-フェニルアゼチジン-3-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド(0.332g、0.787mmol、1.0当量)の溶液に、イソプロピルアミン(3.4mL、39mmol、50当量)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~10%メタノール/ジクロロメタン勾配)で精製し、314mg(90%)の(S)-N-(3-シアノ-1-フェニルアゼチジン-3-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)
アセトアミドを透明な淡黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.64-7.60(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.82-6.77(m,1H),6.43-6.39(m,2H),5.90-5.80(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.79-3.73(m,1H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),1.28-1.21(m,6H).
アセトアミドを透明な淡黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.64-7.60(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.82-6.77(m,1H),6.43-6.39(m,2H),5.90-5.80(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.79-3.73(m,1H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),1.28-1.21(m,6H).
6.化合物328の合成
乾燥トルエン(0.5mL)中の(S)-N-(3-シアノ-1-フェニルアゼチジン-3-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド(54mg、0.12mmol、1.0当量)の溶液を、マイクロ波反応器中で150℃に30分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(
Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、28mg(52%)の(S)-9-イミノ-8-イソプロピル-2-フェニル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6-オンを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.38(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.56-6.48(m,2H),5.73-5.61(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.32-4.14(m、5H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.46-1.39(m,6H).
Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、28mg(52%)の(S)-9-イミノ-8-イソプロピル-2-フェニル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6-オンを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.38(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.56-6.48(m,2H),5.73-5.61(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.32-4.14(m、5H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.46-1.39(m,6H).
実施例11:化合物332の合成
1.中間体11-2の合成
NaOH(1M、15mL)中のラセミ3-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(2.00g、8.69mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(15mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(3.79g、17.37mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。pHを、3M水性HClを用いて3に調整し、得られた混合物をEA(全体積=125mL)で2回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(2.93g、7.98mmol、92%収率)を粘る泡として得た。これをさらに精製することなく以下の工程で使用した。LRMS(APCI)m/z 329.1(M-H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),7.54(s,1H),3.74-3.66(m,1H),3.51(dd,J=20.3、11.4Hz,1H),3.34-3.26(m,2H),2.21-2.04(m,2H),1.39(s,18H).
1.中間体11-2の合成
2.中間体11-3の合成
DCM(40mL)及びMeOH(20mL)の混合物中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸(2.93g、7.98mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(ヘキサン中の2.0Mの11.97mL、23.95mmol、3.0当量)を小分けして加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、ガス発生が無くなるまで氷酢酸(1mL)で急冷し、減圧下で濃縮した。残った残渣をDCM(100mL)中で溶解し、2M水性K2CO3(25mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
、30% EA/Hexを用いたシリカゲルで精製し、2.12g(77%)の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを無色の粘る固体として得た。LRMS(APCI)m/z 245.2(M+H)(Boc損失)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ3.84-3.75(m,1H),3.64(s,3H),3.57-3.44(m,1H),3.43-3.30(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.41-1.32(m,18H).
、30% EA/Hexを用いたシリカゲルで精製し、2.12g(77%)の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを無色の粘る固体として得た。LRMS(APCI)m/z 245.2(M+H)(Boc損失)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ3.84-3.75(m,1H),3.64(s,3H),3.57-3.44(m,1H),3.43-3.30(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.41-1.32(m,18H).
3.中間体11-4A及び11-4Bの合成
この工程は、Chem.Pharm.Bull.42(8)1302-1306,1995における公開された方法に従った。丸底フラスコ(250mL)中の酸化ルテニウム水和物(386mg、2.90mmol、0.5当量)及び過ヨウ素酸ナトリウム(6.21g、29.04mmol、5.0当量)の混合物に、EA(25mL)中の水(25mL)、及び3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(2.00g、5.81mmol、1.0当量)を加えた。得られた二相性混合物を3時間激しく攪拌し、追加のEA(50mL)で希釈し、セライトを通じて濾過した。層を分離し、水相をEA(50mL)で1回抽出した。有機相を組み合わせ、MeOH(5mL)で希釈した。得られた黒色溶液を室温で30分間攪拌し、セライトを通じて再濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残りの固体残渣を、30% EA/Hexを用いたシリカゲルで精製し、1.44g(69%)の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(11-4A)及び437mg(21%)の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(11-4B)を得、両方をKMnO4染色でTLC上に視覚化した。
中間体11-4Aの特徴付け:LRMS(APCI)m/z 203.1(M+H)(Boc損失及びtert-ブチル損失)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ4.21(d,J=11.5Hz,1H),3.95(d,J=11.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.13(d,J=17.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.5,0.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.46(s,9H).
中間体11-4Bの特徴付け:LRMS(APCI)m/z 203.1(M+H)(Boc損失及びtert-ブチル損失)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ3.94-3.74(m、5H),2.63(ddd,J=13.4、7.9、2.2Hz,1H),2.42(dt,J=13.5,9.2Hz,1H),1.56(s,9H),1.46(s,9H).
4.中間体11-5の合成
DCM(5mL)中の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(916mg、2.56mmol)の溶液に、TFA(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、692mg(定量的収率)の3-アミノ-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルをさらに精製せずにTFA塩を得た。LRMS(APCI)m/z 159.1(M+H)。
5.中間体11-6の合成
15分間攪拌したTHF(30mL)及びジクロロエタン(10mL)の混合物中の3-アミノ-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルTFA塩(692mg、2.55mmol)及びp-クロロベンズアルデヒド(1.07g、7.63mmol、3.0当量)の混合物に、NaBH(OAc)3(2.69g、12.71mmol、5.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その期間中に均質溶液が得られた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をDCM(60mL)と飽和水性NaHCO3(60mL)の間に分画した。水相をDCM(25mL)で抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。残った残渣を、0%~100% EA/Hexの勾配を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、548mg(76%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 159.1(M+H)。
6.中間体11-7の合成
CuI(25mg、0.13mmol、0.5当量)及びK2CO3(143mg、1.03mmol、4.0当量)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(2mL)中の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル(73mg、0.26mmol、1.0当量)、2-ヨードピリジン(41μL、0.39mmol、1.5当量)、及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(13μL、0.13mmol、0.5当量)を順次加えた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、油
浴中で115℃に18時間加熱した。反応物を、シリンジフィルターを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、10%~100% ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18 5ミクロンカラム)を用いて逆相HPLCで精製し、59mg(62%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-5-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 360.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.40-8.23(m,2H),7.79(ddd,J=8.3,7.3,2.1Hz,1H),7.33(d,2H),7.26(d,2H),7.14(ddd,J=7.3,4.8,1.1Hz,1H),4.37(d,J=11.8Hz,1H),4.19(dd,J=11.7、0.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(d,J=2.1Hz,2H),3.22(d,J=17.1Hz,1H),2.80(dd,J=17.2,0.7Hz,1H).
浴中で115℃に18時間加熱した。反応物を、シリンジフィルターを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、10%~100% ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18 5ミクロンカラム)を用いて逆相HPLCで精製し、59mg(62%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-5-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 360.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.40-8.23(m,2H),7.79(ddd,J=8.3,7.3,2.1Hz,1H),7.33(d,2H),7.26(d,2H),7.14(ddd,J=7.3,4.8,1.1Hz,1H),4.37(d,J=11.8Hz,1H),4.19(dd,J=11.7、0.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(d,J=2.1Hz,2H),3.22(d,J=17.1Hz,1H),2.80(dd,J=17.2,0.7Hz,1H).
7.化合物332の合成
DCM(3mL)中の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-5-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(59mg、0.16mmol)の溶液に、Et3N(229μL、1.64mmol、10.0当量)を加えた。氷浴で0℃に冷却した得られた溶液に、塩化クロロアセチル(131μL、1.64mmol、10.0当量)を滴下して加えた。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で30分間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残渣をACN(3mL)中で溶解し、Et3N(229μL、1.64mmol、10.0当量)及びイソプロピルアミン(140μL、1.64mmol、10.0当量)を加えた。得られた溶液を、油浴中で100℃にて45分間、密閉管中で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、10%~100%
ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18
5ミクロンカラム)を用いた逆相HPLC、及び50% EA/Hexを溶離液として用いたシリカゲルで精製し、32mg(46%)の6-(4-クロロベンジル)-9-イソプロピル-2-(ピリジン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-3,7,10-トリオンを白色固体として得た。LRMS(APCI)m/z 427.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.31-8.22(m,2H),7.78(ddd,J=8.5,7.3,2.0Hz,1H),7.20(s,4H),7.13(ddd,J=7.3,4.9,1.0Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.80-4.68(m,2H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),4.33-4.25(m,2H),4.18(d,J=17.8Hz,1H),3.40(d,J=17.8Hz,1H),3.11(d,J=17.8Hz,1H),1.30-1.22(m,6H).
ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18
5ミクロンカラム)を用いた逆相HPLC、及び50% EA/Hexを溶離液として用いたシリカゲルで精製し、32mg(46%)の6-(4-クロロベンジル)-9-イソプロピル-2-(ピリジン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-3,7,10-トリオンを白色固体として得た。LRMS(APCI)m/z 427.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.31-8.22(m,2H),7.78(ddd,J=8.5,7.3,2.0Hz,1H),7.20(s,4H),7.13(ddd,J=7.3,4.9,1.0Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.80-4.68(m,2H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),4.33-4.25(m,2H),4.18(d,J=17.8Hz,1H),3.40(d,J=17.8Hz,1H),3.11(d,J=17.8Hz,1H),1.30-1.22(m,6H).
実施例13:化合物330の合成
1.中間体13-1の合成
DCM(5mL)中の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(437mg、1.22mmol)の溶液に、TFA(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、減圧下で乾燥させ、濃縮し、330mg(定量的収率)の3-アミノ-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルをTFA塩として得た。LRMS(APCI)m/z 159.1(M+H)。
1.中間体13-1の合成
2.中間体13-2の合成
室温で15分間攪拌したジクロロエタン(5mL)及びMeOH(5mL)の混合物中の3-アミノ-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルTFA塩(330mg、1.22mmol)、及びp-クロロベンズアルデヒド(513mg、3.65mmol、3.0当量)の混合物に、NaBH3CN(229mg、3.65mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物に、追加のp-クロロベンズアルデヒド(513mg、3.65mmol、3.0当量)及びNaBH3CN(229mg、3.65mmol、3.0当量)を加えた。混合物を油浴中で65℃に2時間加熱し、真空下で蒸発させ、EA(40mL)と飽和水性NaHCO3(40mL)の間に分画した。層を分離し、水相を追加のEA(30mL)で抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/Hex(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、258mg(75%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 283.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-
d4)δ7.37-7.15(m,4H),3.74(d,J=12.4Hz,1H),3.59(d,J=12.4Hz,1H),3.47-3.33(m,2H),2.59(ddd,J=13.4,7.3,3.6Hz,1H),2.23(ddd,J=13.4,8.7,7.5Hz,1H).
d4)δ7.37-7.15(m,4H),3.74(d,J=12.4Hz,1H),3.59(d,J=12.4Hz,1H),3.47-3.33(m,2H),2.59(ddd,J=13.4,7.3,3.6Hz,1H),2.23(ddd,J=13.4,8.7,7.5Hz,1H).
3.中間体13-3の合成
CuI(6mg、0.033mmol、0.2当量)、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(41mg、0.195mmol、1.2当量)、及びK2CO3(90mg、0.651mmol、4.0当量)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(2mL)中の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル(46mg、0.163mmol、1.0当量)、及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(4μL、0.033mmol、0.2当量)を加えた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、油浴中で115℃に18時間加熱し、室温に冷却し、シリンジフィルターを通じて濾過し、10%~100% ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18 5ミクロンカラム)を用いた逆相HPLCで精製し、8mg(14%)の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 363.2(M+H)。
4.化合物330の合成
DCM(1mL)中の3-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル(8mg、0.022mmol)の溶液に、Et3N(31μL、0.22mmol、10.0当量)を加えた。氷浴で0℃に冷却した得られた溶液に、塩化クロロアセチル(18μL、0.22mmol、10.0当量)を滴下して加え、追加完了後に氷浴を除去した。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、DCM(10mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(10mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残った残渣をACN(1mL)中で溶解した。混合物に、Et3N(62μL、0.44mmol、20.0当量)及びイソプロピルアミン(38μL、0.44mmol、20.0当量)を順次加えた。得られた溶液を、油浴中で100℃に45分間、密閉管中で加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、10%~100% ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18 5ミクロンカラム)を用いた逆相HP
LCで精製し、5mg(53%)の6-(4-クロロベンジル)-9-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,7,10-トリオンを得た。LRMS(APCI)m/z 430.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.91(s,1H),7.64(s,1H),7.34-7.23(m,4H),4.84(d,J=16.1Hz,1H),4.68(p,J=6.9Hz,1H),4.55(d,J=16.1Hz,1H),4.27(d,J=17.7Hz,1H),4.17(d,J=17.7Hz,1H),3.93-3.83(m,4H),3.70(td,J=9.4,2.6Hz,1H),2.82(ddd,J=14.0,8.4,2.6Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.23(dd,J=10.0,6.8Hz,6H).
LCで精製し、5mg(53%)の6-(4-クロロベンジル)-9-イソプロピル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,7,10-トリオンを得た。LRMS(APCI)m/z 430.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.91(s,1H),7.64(s,1H),7.34-7.23(m,4H),4.84(d,J=16.1Hz,1H),4.68(p,J=6.9Hz,1H),4.55(d,J=16.1Hz,1H),4.27(d,J=17.7Hz,1H),4.17(d,J=17.7Hz,1H),3.93-3.83(m,4H),3.70(td,J=9.4,2.6Hz,1H),2.82(ddd,J=14.0,8.4,2.6Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.23(dd,J=10.0,6.8Hz,6H).
実施例15:化合物389の合成
1.中間体15-2の合成
MeOH(16mL)中の(S)-1-(4-クロロフェニル)エタン-1-アミン(2.4mL、16.7mmol、1.0当量)及び3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.1g、16.7mmol、1.0当量)の溶液に、2-イソシアノプロパン(1.6mL、16.7mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(1.6g、16.7mmol、1.0当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3.2g(39%)の3-(2-クロロ-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アセトアミド)-3-(イソプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。LRMS(ES)m/z 486.2(M+H)。
1.中間体15-2の合成
2.中間体15-3の合成
ACN(20mL)中の3-(2-クロロ-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アセトアミド)-3-(イソプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.2g、6.6mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(0.9g、6.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃に2時間加熱し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、ヘキサン中で0~100%
EtOAc)で精製し、1.0g(34%)の6-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。LRMS(ES)m/z 394.15(M+H-tBu)。
EtOAc)で精製し、1.0g(34%)の6-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。LRMS(ES)m/z 394.15(M+H-tBu)。
3.中間体15-4の合成
DCM(5.0mL)中の6-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-9-イソプロピル-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、2.2mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(5mL)を加えた。混合物を20分間攪拌し、濃縮し、飽和水性NaHCO3(200mL)で希釈し、層を分離した。水性層をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、DCM中で0~40% MeOH)で精製し、380mg(49%)の6-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-9-イソプロピル-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンをジアステレオマーの混合物として得た。LRMS(ES)m/z 350.2(M+H)。
4.化合物389(ジアステレオマー389A及び389B)の合成
マイクロ波バイアル中の6-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-9-イソプロピル-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(190mg、0.54mmol、1.0当量)及び2-フルオロピリジン(132mg、1.4mmol、2.5当量)の混合物に、IPA(3mL)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で180℃に75分間加熱し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5uM C18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、16mg(14%)の第1の溶出ピークをジアステレオマー389Aとして、15mgの第2の溶出ピークをジアステレオマー389Bとして得た。ジアステレオマー389Aの特徴付け:LRMS(ES)m/z 427.1(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ8.01(ddd,J=5.3,1.9,0.9Hz,1H),7.59(ddd,J=8.9,7.1,1.9Hz,1H),7.29(s,4H),6.69(ddd,J=7.2,5.2,0.9Hz,1H),6.57(dt,J=8.7、0.9Hz,1H),4.70(p,J=6.9Hz,1H),4.19-4.00(m,3H),3.83(d,J=11.9Hz,2H),3.60(q,J=8.5Hz,1H),2.73-2.52(m,2H),1.89(d,J=6.9Hz,3H),1.23(dd,J=6.8,2.1Hz,6H).ジアステレオマー389Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 427.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ8.06(ddd,J=5.2,1.9,0.8Hz,1H),7.63(ddd,J=8.8,7.1,1.9Hz,1H),7.37-7.27(m,4H),6.73(ddd,J=7.1,5.3,0.9Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),4.70(p,J=6.9Hz,1H),4.08(d,J=2.6Hz,2H),4.02(d,J=11.3Hz,1H),3.92(d,J=11.8Hz,1H),3.71(td,J=9.2,4.0Hz,1H),3.60(t,J=8.5Hz,1H),2.77(ddd,J=13.8,8.2,3.9Hz,1H),2.52(dt,J=13.8,8.3Hz,1H),1.87(d,J=6.9Hz,3H),1.23(dd,J=6.8,3.4Hz,6H).
実施例16:化合物367の合成
1.中間体16-2の合成
室温のDCM(5mL)中の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(150mg、0.45mmol、1.00当量)の溶液に、イソシアナトトリメチルシラン(103mg、0.89mmol、2.00当量)及びTEA(90mg、0.89mmol、2.00当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU):カラム、XBridge分取OBD C18カラム、5um、30*150mm;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、及びACN(8分かけて22.0%から最大で35.0%のACN);検出器、UV220nm]による逆相HPLCで精製し、105mg(62%)の6-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,10-ジオキソ-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミドを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 379(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.28(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.77(s,2H),4.69(d,J=16.8Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.04(d,J=2.8Hz,2H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.34(s,1H),3.27(s,2H),2.20(dt,J=8.8,4.7Hz,2H),1.09(d,J=6.8Hz,6H).
1.中間体16-2の合成
2.化合物367の分離
ラセミ化合物6-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,10-ジオキソ-9-(プロパン-2-イル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミド(80mg、0.21mmol、1.00当量)は、以下の条件(カラム:キラルパックIC、2*25cm、5um;移動相A:Hex--HPLC、移動相B:EtOH-HPLC;流量:16mL/分;50% Bで28分間アイソクラチック;254/220nm)によるキラルHPLCによって分離し、37.7mgの第1の溶出ピークをエナンチオマー367Aとして、33.2mgの第2の溶出ピークをエナンチオマー367Bとして得た。キラル分析データ(キラルパックIC-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;Hex(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)は、第1のピーク(RT:3.75分)が、エナンチオマー367Aであり、第2のピーク(RT:4.61分)が、エナンチオマー367Bであることを示す。
エナンチオマー367A:LRMS(ES)m/z 379(M+H)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.30(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.77(s,2H),4.69(d,J=16.8Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.04(d,J=2.8Hz,2H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.34(s,1H),3.27(s,2H),2.26-2.14(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,6H).
エナンチオマー367B:LRMS(ES)m/z 379(M+H)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.30(m,2H),7.17-7.07(m,2H),5.77(s,2H),4.69(d,J=16.7Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.04(d,J=2.8Hz,2H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.34(s,1H),3.27(s,2H),2.20(dt,J=8.9、4.7Hz,2H),1.09(d,J=6.8Hz,6H).
実施例17:化合物347の合成
-78℃のTHF(4mL)中の6-(5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.236mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中で1M、354μL、0.35mmol、1.5当量)及びクロロメチルメチルエーテル(38mg、0.47mmol、2.0当量)を順次加えた。混合物を-78℃で5分間攪拌し、1時間かけて室温に温め、MeOH(0.5mL)で急冷し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて20~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、7.2mg(7%)の6-(5-(4-クロロベンジル)-8-イソプロピル-7-(メトキシメチル)-6,9-ジオキソ-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 468.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ8.38(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.48(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),5.12(d,J=16.4Hz,1H),4.75(d,J=10.0Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),4.26(d,J=10.2Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),3.81(dd,J=9.8,1.7Hz,1H),3.74(dd,J=9.8,2.7Hz,1H),3.40(s,3H),1.40(dd,J=6.8,5.1Hz,6H).
実施例18:化合物348の合成
1.中間体18-2の合成
MeOH(5mL)中の(4-クロロフェニル)メタンアミン(0.27g、1.9mmol、1.0当量)及び3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.36g、1.9mmol、1.0当量)の溶液に、1-イソシアノ-4-ニトロベンゼン(0.30g、2.0mmol、1.05当量)及びクロロ酢酸(0.18g、1.9mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、200mgの3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-3-((4-ニトロフェニル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。LRMS(ES)m/z 495.1(M+H-tBu)。
1.中間体18-2の合成
2.中間体18-3の合成
IPA(5mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-3-((4-ニトロフェニル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.36mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(151mg、1.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を120℃で30分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0~100% EtOAc)で精製し、6-(4-クロロベンジル)-9-(4-ニトロフェニル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LRMS(ES)m/z 459.1(M+H-tBu)。
3.中間体18-4の合成
DCM(2mL)中の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-ニトロフェニル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.36mmol、100%収率を想定して1.0当量)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。混合物を20分間攪拌し、濃縮し、飽和NaHCO3(200mL)で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6-(4-クロロベンジル)-9-(4-ニトロフェニル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンを得た。この物質を2つの等しい部分に分割し、次の反応に使用した。LRMS(ES)m/z 415.1(M+H)。
4.化合物348の合成
マイクロ波管中の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-ニトロフェニル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(0.18mmol、1.0当量)、5-シアノ-2-フルオロピリジン(33mg、0.27mmol、1.5当量)、及び炭酸カリウム(50mg、0.36mmol、2.0当量)の混合物に、IPA(3mL)を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で150℃に20分間加熱し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて20~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、16mg(3工程かけて、17%)の6-(6-(4-クロロベンジル)-9-(4-ニトロフェニル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)ニコチノニトリルを白色の泡状固体として得た。LRMS(ES)m/z 517.0(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4,400MHz,ppm)δ8.41-8.27(m,3H),7.81-7.68(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.28-7.20(m,2H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),4.99(d,J=16.6Hz,1H),4.85-4.69(m,3H),4.23(d,J=12.6Hz,1H),3.99(d,J=12.6Hz,1H),3.79-3.58(m,2H),2.79(ddd,J=13.1,8.2,4.7Hz,1H),2.68(dt,J=13.6,8.1Hz,1H
).
).
実施例19:化合物349の合成
DCM(4mL)中の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-ニトロフェニル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオン(0.18mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(55mg、0.54mmol、3.0当量)及びイソシアン酸メチル(31mg、0.54mmol、3.0当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて20~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、17mg(3工程かけて、20%)の6-(4-クロロベンジル)-N-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。LRMS(ES)m/z 472.1(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ8.37-8.30(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.28(m,2H),4.92(d,J=16.8Hz,1H),4.81-4.63(m,3H),4.09(d,J=11.8Hz,1H),3.72(d,J=11.9Hz,1H),3.47(dd,J=8.1,6.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.64-2.46(m,2H).
実施例20:化合物350の合成
1.中間体20-2の合成
NMP(15mL)中の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸エチル(1.53g、5.1mmol、1.0当量)及び5-シアノ-2-フルオロピリジン(1.86g、15.2mmol、3.0当量)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25mmol、5.0当量)を加えた。混合物を130℃で15分間加熱し、水で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた抽出を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(26分かけて0~50%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、1.7g(83%)の1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸エチルを透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 405(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.43-8.41(m,1H),7.69-7.61(m,3H),7.59-7.53(m,2H),6.35-6.31(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.13-4.07(m,2H),3.87(s,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).
1.中間体20-2の合成
2.中間体20-3の合成
0℃に冷却したDCM(17mL)中の1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸エチル(1.7g、4.2mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(3.6mL、25mmol、6.0当量)及び塩化クロロアセチル(1.4mL、17mmol、4.0当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(25分かけて0~40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、2.1g(100%)の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸エチルを透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 481(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.38-8.35(m,1H),7.70-7.66(m,3H),7.53-7.48(m,2H),6.36-6.32(m,1H),4.83-4.81(m,2H),4.61-4.56(m,2H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.27-4.21(m,2H),4.01(s,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H).
3.中間体20-4の合成
丸底フラスコ中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸エチル(214mg、0.45mmol、1.0当量)の溶液に、アンモニア(MeOH中の7N、1.3mL、8.9mmol、20当量)を加えた。混合物を密閉し、80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(11分かけて0~10% MeOH/DCM勾配)で精製し、185mg(定量的)の6-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 416(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン
-d2)δ8.43(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.42-7.37(m,2H),6.79(s,1H),6.32(dd,J=8.7,0.9Hz,1H),5.09(s,2H),4.69-4.63(m,2H),4.28-4.23(m,2H),4.22-4.18(m,2H).
-d2)δ8.43(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.42-7.37(m,2H),6.79(s,1H),6.32(dd,J=8.7,0.9Hz,1H),5.09(s,2H),4.69-4.63(m,2H),4.28-4.23(m,2H),4.22-4.18(m,2H).
4.化合物350の合成
真空下で3回窒素パージしたフラスコ中のヨウ化銅(I)(10mg、0.06mmol、0.5当量)及び炭酸カリウム(61mg、0.44mmol、4.0当量)の混合物に、ブロモベンゼン(0.017mL、0.16mmol、1.5当量)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.006mL、0.06mmol、0.5当量)、6-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル(46mg、0.11mmol、1.0当量)、及びジオキサン(1mL)を加えた。その後、混合物を115℃に15時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、12mg(22%)の6-(6,9-ジオキソ-8-フェニル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 492(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.38(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.61-7.56(m,2H),7.53-7.44(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.49(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.71-4.66(m,2H),4.58(s,2H),4.44-4.38(m,2H).
実施例21:化合物334の合成
1.中間体21-2の合成
MeOH(15mL)中の3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.26g、6.8mmol、1.0当量)及び4-クロロベンジルアミン(0.96g、6.8mmol、1.0当量)の混合物に、4-メトキシベンジルイソシアニド(1.0g、6.8mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(0.64g、6.8mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、EAで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%酢酸エチル、25分かけて勾配)で精製し、1.2g(32%)の3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-3-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色泡として得た。LRMS(ES)m/z 494(M+H-tertブチル)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.41-7.37(m,2H),7.25-7.18(m,4H),6.92-6.87(m,2H),4.82-4.64(m,2H),4.55-4.47(m,1H),4.41-4.36(m,2H),4.08-4.02(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.82(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.44(s,9H).
1.中間体21-2の合成
2.中間体21-3の合成
0℃に冷却したTHF(16mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-3-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、2.9mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中の1.0M、9.0mL、8.6mmol、3.0当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、MeOHで急冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(14分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、54mg(4
%)の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-メトキシベンジル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを透明な無色油として得た。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.23-6.68(m,8H),5.11-4.62(m,2H),4.53-4.13(m,3H),3.91-3.79(m,1H),3.69-3.57(m,3H),3.51-3.22(m,3H),2.43-1.95(m,2H),1.39-1.20(m,9H).
%)の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-メトキシベンジル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを透明な無色油として得た。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.23-6.68(m,8H),5.11-4.62(m,2H),4.53-4.13(m,3H),3.91-3.79(m,1H),3.69-3.57(m,3H),3.51-3.22(m,3H),2.43-1.95(m,2H),1.39-1.20(m,9H).
3.中間体21-4の合成
DCM(1mL)中の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-メトキシベンジル)-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.055g、0.11mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(0.080mL、1.0mmol、10当量)を加えた。混合物を40℃で1時間加熱し、濃縮し、2時間真空ポンプ乾燥させ、56mg(定量的)の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-メトキシベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンをTFA塩として得た。LRMS(ES)m/z 414(M+H)。
4.化合物334の合成
0℃に冷却したDCM(1mL)中の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-メトキシベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-7,10-ジオンTFA塩(56mg、0.11mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.06mL、0.4mmol、4当量)及びイソシアン酸メチル(9mg、0.2mmol、1.5当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~70%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、46mg(90%)の6-(4-クロロベンジル)-9-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-7,10-ジオキソ-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミドを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 471(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.36-7.31(m,2H),7.29-7.23
(m,2H),7.20-7.14(m,2H),6.98-6.93(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.66-4.59(m,3H),4.17-4.06(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.82(s,3H),3.63-3.58(m,1H),3.55-3.44(m,2H),2.71(s,3H),2.47-2.39(m,2H).
(m,2H),7.20-7.14(m,2H),6.98-6.93(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.66-4.59(m,3H),4.17-4.06(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.82(s,3H),3.63-3.58(m,1H),3.55-3.44(m,2H),2.71(s,3H),2.47-2.39(m,2H).
実施例22:化合物202の合成
1.中間体22-2の合成
DCE(200mL)中の3-アミノアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル(20g、81.9mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(15.7g、90.2mmol、1.10当量)及びAcOH(9.8g、163.2mmol、2.0当量)を室温で加えた。混合物を10分間攪拌した。この混合物に、STAB(26g、122.676mmol、1.50当量)を小分けして加え、混合物を4時間攪拌し、水(200mL)で急冷し、DCM(200mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層を水性NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、ブライン(200mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、33gの3-([[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル(粗)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 347(M+H-56)。
1.中間体22-2の合成
2.中間体22-3の合成
DCM(300mL)中の3-([[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル(33g、82.005mmol、1当量)、及び0℃に冷却した水(246mL)中のK2CO3(17g、123.0mmol、1.50当量、0.5)の混合物に、2-ブロモアセチルブロミド(19.8g、98.1mmol、1.2当量)を15分かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、DCM(300mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(300mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、42g(95%)の3-(2-ブロモ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチルを黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 467(M+H-56
)。
)。
3.中間体22-4の合成
丸底フラスコ中の3-(2-ブロモ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル(42g、80.3mmol、1当量)に、MeOH中のNH3(7M、300mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈した。固体を収集し、乾燥させ、29g(87%)の6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 358(M+H-56)。
4.中間体22-5の合成
室温のACN(330mL)中の6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(33g、79.8mmol、1当量)の溶液に、3,4-ジフルオロベンゾニトリル(16.6g、119.3mmol、1.5当量)及びCs2CO3(52g、159.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で2日間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、EA/MeOH(7:3)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ACN/水(20分かけて35~45%勾配)を用いた逆相クロマトグラフィーで再精製し、20g(45%)の8-(4-カルバモイル-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルをオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 495(M+H-56)。
5.中間体22-6の合成
0℃に冷却したDCM(200mL)中の8-(4-カルバモイル-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(20g、36.3mmol、1当量)の溶液に、TEA(11g、108.7mmol、3.0当量)及びTFAA(15g、71.4mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水(200mL)で急冷し、DCM(200mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(300mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EtOAc(1:2)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、13g(68%)の8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 477(M+H-56)。
6.中間体22-7の合成
DCM(120mL)中の8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(13g、24.4mmol、1当量)の溶液に、TFA(30mL)を室温で加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮して、10g(98%)の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリルをTFA塩として得た。LRMS(ES)m/z 433(M+H)。
7.化合物202の合成
室温のDCM(100mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(10g、23.1mmol、1当量)の溶液に、酢酸アセチル(3.5g、34.3mmol、1.5当量)及びTEA(7g、69.2mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、水(100mL)で急冷し、DCM(100mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ACN/水(10M NH4HCO3、20分かけて35~45%の勾配)を用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、7.8g(70%)の4-(2-アセチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 475(M+H)。1H-NMR:(400MHz,メタノール-d4,ppm)δ7.83-7.77(m,1H),7.77-7.67(m,4H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),4.86(s,2H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.55-4.47(m,2H),4.25(d,J=11.0Hz,1H),1.87(s,3H).
実施例23:化合物169の合成
1.中間体23-2の合成
THF(30mL)及びDCE(10mL)の混合物中の3-アミノアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(6.0g、24.6mmol、1.0当量)の溶液に、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(6.4g、36.8mmol、1.5当量)を加えた。混合物を15分間攪拌した。この混合物に、STAB(26.0g、123mmol、5.0当量)及びAcOH(5mL)を加えた。混合物を2時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、DCM(60mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(60mL)の間に分画した。層を分離し、水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、9.4g(95%)の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)
アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチルを得た。LRMS(ES)m/z 347.1(M+H-tBu)。
1.中間体23-2の合成
アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチルを得た。LRMS(ES)m/z 347.1(M+H-tBu)。
2.中間体23-3の合成
0℃のDCM(50mL)中の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(5.0g、12.4mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(8.7mL、62.1mmol、5.0当量)及び塩化クロロアセチル(4.0mL、49.7mmol、4.0当量)を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で60時間攪拌した後、飽和水性NH4Cl(200mL)に注いだ。層を分離し、水性層をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチルを得た。生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。
3.中間体23-4の合成
マイクロ波バイアル中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(5.75g、12.4mmol)の溶液に、MeOH中の7M NH3(7N、30mL)を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で100℃に1時間加熱し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0~100%の9勾配)及びMeOH/DCM(20%でアイソクラチック)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3.6g(2工程かけて、70%)の6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 358.1(M+H-tBu)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.68(d,J=7.7Hz,2H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.41(d,J=9.7Hz,2H),4.19-3.93(m,4H),1.44(s,9H).
中間体23-4は、中間体22-4と同じ構造を有する。いくつかの実施形態では、中間体23-4は、実施例22の工程1~3に従って調製される。いくつかの実施形態では
、中間体22-4は、実施例23の工程1~3に従って調製される。
、中間体22-4は、実施例23の工程1~3に従って調製される。
4.中間体23-5の合成
バイアル(3.0mL)中のヨウ化銅(12mg、0.06mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(67mg、0.48mmol、4当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(36mg、0.18mmol、1.5当量)、及び6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.12mmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(1mL)、及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(7μL、0.06mmol、0.5当量)を加えた。混合物をバイアル中で密閉し、100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。これを精製せずに次の反応で使用した。
5.中間体23-6の合成
DCM(2mL)中の8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(64mg、0.12mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で45分間攪拌した後、濃縮し、4-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリルをガラス状固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
6.化合物169の合成
DCM(2mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(52mg、0.12mmol)の溶液に、TEA(0.5mL)及びイソシアン酸メチル(15mg、0.26mmol、2.2当量)を順次加えた。混合物を15分間攪拌し、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水+0.1%ギ酸勾配)で精製し、15.6mg(3工程かけて、27%収率)の8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-メチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。LRMS(ES)m/z 490.2(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.82-7.77(m,1H),7.75-7.67(m,4H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),5.15(s,2H),4.56(s,2H),4.48(d,J=9.5Hz,2H),4.17(d,J=9.5Hz,2H),2.68(s,3H).
実施例24:化合物335の合成
1.中間体24-1の合成
DMF(1mL)中の6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.12mmol、1.0当量)及び4-(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(32mg、0.13mmol、1.1当量)の混合物に、NaH(鉱油中で60%、5mg、0.13mmol、1.1当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、水で急冷し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(11分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、33mg(48%)の6,9-ジオキソ-5,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 516(M+H-tert-ブチル)。
1.中間体24-1の合成
2.中間体24-2の合成
DCM(1mL)中の6,9-ジオキソ-5,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(33mg、0.058mmol、1.0当量)の混合物に、TFA(0.10mL、1.3mmol、22当量)を室温で加えた。混合物を40℃で2時間加熱し、濃縮し、真空ポンプ乾燥させ、34mg(100%)の5 5,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン
2,2,2-トリフルオロ酢酸を透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 472(M+H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸を透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 472(M+H)。
3.化合物335の合成
0℃に冷却したDCM(1mL)中の5,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン 2,2,2-トリフルオロ酢酸(34mg、0.06mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(32μL、0.23mmol、4.0当量)及びイソシアン酸メチル(5mg、0.087mmol、1.5当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、21mg(69%)のN-メチル-6,9-ジオキソ-5,8-ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 529(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.73-7.69(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.52-7.47(m,2H),5.08(s,2H),4.79(s,2H),4.48-4.43(m,2H),4.14(s,2H),4.12-4.05(m,2H),2.70(s,3H).
実施例25
化合物192の合成
1.中間体25-1の合成
無水1,4-ジオキサン中に懸濁した6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.871g、2.11mmol、1.0当量)、4-ブロモベンゾニトリル(0.575g、3.16mmol、1.5当量)、ヨウ化銅(I)(0.201g、1.05mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(0.873g、6.32mmol、3.0当量)の混合物に、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.11mL、1.0mmol、0.50当量)を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.968g(89%)の8-(4-シアノフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カ
ルボン酸tert-ブチルを白色泡として得た。LRMS(ES)m/z 459(M+H-tert-ブチル)。
化合物192の合成
1.中間体25-1の合成
ルボン酸tert-ブチルを白色泡として得た。LRMS(ES)m/z 459(M+H-tert-ブチル)。
2.中間体25-2の合成
DCM(14mL)中の8-(4-シアノフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.968g、1.88mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.4mL、19mmol、10当量)を加えた。混合物を40℃で3時間加熱し、濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、0.751g(96%)の4-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾニトリルを白色泡として得た。LRMS(ES)m/z 415(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.70-7.66(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,2H),5.19(s,2H),4.34(s,2H),4.31-4.24(m,2H),3.74-3.66(m,2H).
3.化合物192の合成
DMF(1mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾニトリル(67mg、0.16mmol、1.0当量)及び5-シアノ-2-フルオロピリジン(0.024g、0.19mmol、1.2当量)の混合物に、DIEA(0.042mL、0.24mmol、1.5当量)を加えた。混合物を100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、40mg(48%)の6-(8-(4-シアノフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザ
スピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 517(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.38(dd,J=2.2、0.8Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.77(dd,J=8.8、2.2Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.49(dd,J=8.8、0.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.71-4.66(m,2H),4.64(s,2H),4.43-4.38(m,2H).
スピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 517(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.38(dd,J=2.2、0.8Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.77(dd,J=8.8、2.2Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.49(dd,J=8.8、0.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.71-4.66(m,2H),4.64(s,2H),4.43-4.38(m,2H).
実施例26:化合物336の合成
1.中間体26-1の合成
0℃のDMF(1mL)中の6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.050g、0.12mmol、1.0当量)及び4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(25mg、0.13mmol、1.1当量)の混合物に、0℃のNaH(鉱油中で60%、5mg、0.13mmol、1.1当量)を加えた後、鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.005g、0.13mmol、1.1当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、水で急冷し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(11分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、55mg(87%)の8-(4-シアノベンジル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 473(M+H-tert-ブチル)。
1.中間体26-1の合成
2.中間体26-2の合成
DCM(1mL)中のtert-ブチル 8-(4-シアノベンジル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸(55mg、0.10mmol、1.0当量)の混合物に、TFA(0.10mL、1.3mmol、12当量)を室温で加えた。混合物を40℃
で2時間加熱し、濃縮し、真空ポンプ乾燥させ、57mg(100%)の4-((6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)メチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸を透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 429(M+H)。
で2時間加熱し、濃縮し、真空ポンプ乾燥させ、57mg(100%)の4-((6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)メチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸を透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 429(M+H)。
3.化合物336の合成
0℃に冷却したDCM(1mL)中の4-((6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)メチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸(57mg、0.10mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(59μL、0.42mmol、4.0当量)及びイソシアン酸メチル(9mg、0.087mmol、1.5当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~80%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸)で精製し、32mg(62%)の8-(4-シアノベンジル)-N-メチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.84(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.57-7.47(m,4H),6.43-6.38(m,1H),4.94(s,2H),4.69(s,2H),4.28-4.20(m,2H),4.08(s,2H),3.91-3.83(m,2H),2.54-2.47(m,3H).
実施例27:化合物338の合成
1.中間体27-1の合成
0℃のDMF(1mL)中の6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル及び4-(1-ブロモエチル)ベンゾニトリル(50mg、0.12mmol、1.
0当量)の溶液に、NaH(5mg、鉱油中の60%分散、0.13mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、水(1mL)を滴下して加えて急冷し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、0~100%のEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルで精製し、58mg(88%)の8-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 487(M+H-tertブチル)。
1.中間体27-1の合成
0当量)の溶液に、NaH(5mg、鉱油中の60%分散、0.13mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、水(1mL)を滴下して加えて急冷し、EAで3回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、0~100%のEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルで精製し、58mg(88%)の8-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 487(M+H-tertブチル)。
2.中間体27-2の合成
DCM(1mL)中の8-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(58mg、0.11mmol、1.0当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.082mL、1.1mmol、10当量)を加えた。混合物を40℃で1時間加熱した後、減圧下で濃縮して、59mg(100%)の4-(1-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)エチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 443(M+H)。
3.化合物338の合成
0℃の乾燥DCM(1mL)中の4-(1-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)エチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸(59mg、0.11mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(59μL、0.42mmol、4.0当量)及びイソシアン酸メチル(9mg、0.16mmol、1.5当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~80%アセトニトリル/水、い
ずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、34mg(63%)の8-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-N-メチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを透明な赤色油として得た。LRMS(ES)m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.81-7.76(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,2H),5.95(q,J=7.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.46-4.40(m,2H),4.21-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.74-3.65(m,1H),2.69(s,3H),1.67(d,J=7.2Hz,3H).
ずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、34mg(63%)の8-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-N-メチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを透明な赤色油として得た。LRMS(ES)m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.81-7.76(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,2H),5.95(q,J=7.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.46-4.40(m,2H),4.21-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.74-3.65(m,1H),2.69(s,3H),1.67(d,J=7.2Hz,3H).
実施例28:化合物216の合成
1.中間体28-2の合成
この工程は、Aust.J.Chem.,1993,46,73-93及びOrg.Biomol.Chem.,2010,8,5120-5125で公開の方法に従った。(S)-S-メチルシステイン(5.61g、41.5mmol)を水(25mL)中のNaOH(1.7g、41.5mmol、1当量)の溶液で処理した5分後、得られた均質溶液を蒸発させ、減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。この混合物に、ヘキサン(75mL)中のピバルデヒド(5.35g、62.2mmol、1.5当量)の溶液を加えた。得られた懸濁液を還流加熱し、ディーン・スターク・トラップで24時間攪拌し、水を除去した。還流を定期的に中断し、固形物をフラスコの壁面からこすり落として、攪拌しやすくした。24時間還流後、反応物を蒸発乾燥させ、白色固体を得た。氷浴で0℃に冷却したDCM(75mL)中で懸濁した白色固体に、クロロギ酸ベンジル(8.88mL、62.2mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を室温で36時間攪拌し、飽和水性NaHCO3(50mL)で急冷し、3時間攪拌し、層を分離した。水相をDCM(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/HE(1/9)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3.0g(21%)の(2R,4S)-2-(tert-ブチル)-4-((メチルチオ)メチル)-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル(ヨウ素で視覚化)を粘性の無色油として得た。LRMS(APCI)m/z 338.2(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.35-7.28(m,5H),5.48(s,1H),5.12(d,J=1.7Hz,2H),4.43(dd,J=7.9,5.7Hz,1H),2.93(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),2.79(dd,J=14.0,5.7Hz,1H),2.03(s,3H),0.89(s,9H).
1.中間体28-2の合成
2.中間体28-3の合成
DCM(100mL)中の(2R,4S)-2-(tert-ブチル)-4-((メチ
ルチオ)メチル)-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル(2.95g、8.7mmol)の溶液に、mCPBA(3.77g、21.8mmol、2.5当量)を加えた。得られた溶液を室温で18時間攪拌し、飽和水性NaHCO3(150mL)で急冷した。水相をDCM(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/Hex(1/3)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3.1g(95%)の(2R,4S)-2-(tert-ブチル)-4-((メチルスルホニル)メチル)-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルを得た。LRMS(APCI)m/z 370.1(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.46-7.37(m,5H),5.65(s,1H),5.34-5.20(m,2H),5.01(dd,J=8.0,3.7Hz,1H),3.60(dd,J=15.1,8.0Hz,1H),3.49-3.36(m,1H),3.14(s,3H),0.97(s,9H).
ルチオ)メチル)-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル(2.95g、8.7mmol)の溶液に、mCPBA(3.77g、21.8mmol、2.5当量)を加えた。得られた溶液を室温で18時間攪拌し、飽和水性NaHCO3(150mL)で急冷した。水相をDCM(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/Hex(1/3)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3.1g(95%)の(2R,4S)-2-(tert-ブチル)-4-((メチルスルホニル)メチル)-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルを得た。LRMS(APCI)m/z 370.1(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.46-7.37(m,5H),5.65(s,1H),5.34-5.20(m,2H),5.01(dd,J=8.0,3.7Hz,1H),3.60(dd,J=15.1,8.0Hz,1H),3.49-3.36(m,1H),3.14(s,3H),0.97(s,9H).
3.中間体28-4の合成
この工程は、Org.Biomol.Chem.,2010,8,5120-5125で公開の方法を用いて従った。氷浴で0℃に冷却したDCM(50mL)中の(2R,4S)-2-(tert-ブチル)-4-((メチルスルホニル)メチル)-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル(3.05g、8.3mmol)の溶液に、DBU(1.36mL、9.1mmol、1.1当量)を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌し、水(50mL)で希釈し、層を分離した。有機相を追加の水(50mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/Hex(1/2)を溶離液として用いたシリカゲルのショートプラグを通じて精製し、2.3g(94%)の(R)-2-(tert-ブチル)-4-メチレン-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルを無色油として得た。LRMS(APCI)m/z 290.0(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.46-7.37(m,5H),5.79-5.58(m,3H),5.28(d,J=1.5Hz,2H),0.96(s,9H).
4.中間体28-5の合成
この工程は、Tetrahedron Letters,Vol.33,No.45,pp.6755-6758,1992及びSynthetic Communications,25(9),1295-1302(1995)で公開の方法に従った。DCM(25mL)中の(R)-2-(tert-ブチル)-4-メチレン-5-オキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル(1.49g、5.1mmol)の溶液に、N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(3.95mL、15.
4mmol、3当量)を加えた。氷浴で0℃に冷却した得られた溶液に、TFA(0.079mL、0.2当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、氷浴を除去した。混合物を室温で1時間攪拌し、DCM(40mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/HE(1/4)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2.2g(96%)のベンジル(2R,5S)-7-ベンジル-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-3-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボン酸(2.20g、4.9mmol、96%収率)を無色の粘性油として得た。LRMS(APCI)m/z 423.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.32(m,5H),7.28-7.17(m,5H),5.58(s,1H),5.16(d,J=12.1Hz,1H),5.09(d,J=12.2Hz,1H),3.46(s,2H),3.01-2.58(m,4H),2.22(t,J=6.5Hz,2H),0.83(s,9H).
4mmol、3当量)を加えた。氷浴で0℃に冷却した得られた溶液に、TFA(0.079mL、0.2当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、氷浴を除去した。混合物を室温で1時間攪拌し、DCM(40mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/HE(1/4)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2.2g(96%)のベンジル(2R,5S)-7-ベンジル-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-3-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボン酸(2.20g、4.9mmol、96%収率)を無色の粘性油として得た。LRMS(APCI)m/z 423.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.32(m,5H),7.28-7.17(m,5H),5.58(s,1H),5.16(d,J=12.1Hz,1H),5.09(d,J=12.2Hz,1H),3.46(s,2H),3.01-2.58(m,4H),2.22(t,J=6.5Hz,2H),0.83(s,9H).
5.中間体28-6の合成
MeOH(30mL)中の(2R,5S)-7-ベンジル-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-3-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボン酸ベンジル(2.18g、5.2mmol)の溶液に、NaOMe(2.8mL、MeOH中で25%)を室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、EtOAc(200mL)、飽和NH4Cl(100mL)、及び水(100mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(100mL)で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/HE(1/1)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.8g(94%)の(S)-1-ベンジル-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチルを無色の粘性固体として得た。LRMS(APCI)m/z 369.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.37-7.18(m,10H),5.04(s,2H),3.73-3.43(m,5H),3.12(d,J=10.7Hz,1H),2.89(d,J=10.7Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.61(dt,J=9.3,7.1Hz,1H),2.40(ddd,J=13.2,7.4,5.6Hz,1H),2.05(dt,J=13.6,7.0Hz,1H).
6.中間体28-7の合成
MeOH(25mL)中の(S)-1-ベンジル-3-(((ベンジルオキシ)カルボ
ニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(1.78g、4.8mmol)の溶液に、濃縮HCl(0.150mL)及びパラジウム(炭素上で5%、300mg)を加えた。得られた混合物を30分間水素散布した後、水素(1atm)下で、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、691mg(61%)の(S)-3-アミノピロリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロゲンクロリドを粘性塩として得た。LRMS(APCI)m/z 145.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ3.73(s,3H),3.42-3.31(m,2H),3.28-3.20(m,1H),3.03(d,J=11.9Hz,1H),2.29(dt,J=13.3,8.5Hz,1H),1.92(td,J=8.0,3.9Hz,1H).
ニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(1.78g、4.8mmol)の溶液に、濃縮HCl(0.150mL)及びパラジウム(炭素上で5%、300mg)を加えた。得られた混合物を30分間水素散布した後、水素(1atm)下で、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、691mg(61%)の(S)-3-アミノピロリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロゲンクロリドを粘性塩として得た。LRMS(APCI)m/z 145.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ3.73(s,3H),3.42-3.31(m,2H),3.28-3.20(m,1H),3.03(d,J=11.9Hz,1H),2.29(dt,J=13.3,8.5Hz,1H),1.92(td,J=8.0,3.9Hz,1H).
7.中間体28-8の合成
DCM(20mL)中の(S)-3-アミノピロリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロゲンクロリド(631mg、2.9mmol)の溶液に、DCM(5mL)中のTEA(3.1mL、22.0mmol、7.6当量)及び(Boc)2O(960mg、4.4mmol、1.5当量)を加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、ジエチルアミン(0.453mL、4.4mmol、1.5当量)で急冷し、室温で15分間攪拌し、飽和水性NaHCO3(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、656mg(61%)の(S)-3-アミノピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 189.1(M+H)-C4H9)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ3.77(s,3H),3.72(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),3.53(dq,J=8.4,4.6,3.7Hz,2H),3.32-3.31(m,1H),2.33(dq,J=12.8,8.2Hz,1H),2.00-1.88(m,1H),1.48(s,9H).
8.中間体28-9の合成
THF(30mL)及びDCE(10mL)の混合物中の(S)-3-アミノピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(1.20g、4.91mmol)、及びp-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.71g、9.8mmol、2.0当量)の混合物に、HOAc(1mL)を加えた。室温で5分間攪拌した得られた混合物に、STAB(5.21g、24.56mmol、5.0当量)を加えた。混合物を室温で48時間攪拌し続け、減圧下で蒸発させ、DCM(150mL)と飽和NaHCO3(60mL)の間に分画した。水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/Hex(1/4)を溶
離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.2g(62%)の(S)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 403.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),3.90-3.79(m,1H),3.79-3.65(m,5H),3.55(qd,J=8.3,7.9,4.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.09(ddt,J=12.0,7.5,3.7Hz,1H),1.46(d,J=20.4Hz,9H).
離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.2g(62%)の(S)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 403.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),3.90-3.79(m,1H),3.79-3.65(m,5H),3.55(qd,J=8.3,7.9,4.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.09(ddt,J=12.0,7.5,3.7Hz,1H),1.46(d,J=20.4Hz,9H).
9.中間体28-10の合成
0℃に冷却したDCM(50mL)中の(S)-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(1.20g、2.98mmol)及びTEA(6.24mL、44.73mmol、15.0当量)の混合物に、塩化クロロアセチル(3.37g、29.82mmol、10.0当量)を、シリンジを用いて滴下して加えた。添加の完了後、氷浴を除去した。得られた茶色懸濁液を室温で1.5時間攪拌し、DCM(75mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、EA/Hex(4/6)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.92g(64%)の(S)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを得た。LRMS(APCI)m/z 379.2(Boc損失によるM+H).1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=6.9Hz,2H),5.02(d,J=19.3Hz,1H),4.85(d、1H),4.34-4.16(m,3H),3.78(s,3H),3.53-3.42(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.46-2.21(m,2H),1.46(d,J=4.3Hz,9H).
10.中間体28-11の合成
(S)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(0.90g、1.88mmol)に、MeOH中のNH3(7M、25mL)を加えた。混合物を密閉し、80℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、DCM(100mL)と水(50mL)の間に分画した。水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、EA/Hex(0~100%及び1
00%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.72g(89%)の(S)-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LRMS(APCI)m/z 372.1(M+H)(-C4H9)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.66(d,J=7.9Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.01(dd,J=33.8,17.0Hz,1H),4.69(dd,J=37.6,17.1Hz,1H),4.18(d,J=4.5Hz,2H),3.95-3.84(m,1H),3.61-3.46(m,3H),2.49-2.33(m,2H),1.42(d,J=24.0Hz,9H).
00%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.72g(89%)の(S)-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LRMS(APCI)m/z 372.1(M+H)(-C4H9)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.66(d,J=7.9Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.01(dd,J=33.8,17.0Hz,1H),4.69(dd,J=37.6,17.1Hz,1H),4.18(d,J=4.5Hz,2H),3.95-3.84(m,1H),3.61-3.46(m,3H),2.49-2.33(m,2H),1.42(d,J=24.0Hz,9H).
11.中間体28-12の合成
1,4-ジオキサン(6mL)中の(S)-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(280mg、0.63mmol)、CuI(60mg、0.32mmol、0.5当量)、K2CO3(349mg、2.53mmol、4.0当量)、及びヨウ化アリール(234mg、0.95mmol、1.5当量)の混合物に、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.034mL、0.32mmol、0.5当量)を加えた。得られた混合物を、密閉管中で18時間、窒素下で115℃に加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、追加のジオキサン(15mL)及びDCM(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、EA/Hex(1/1)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、187mg(54%)の(S)-9-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LRMS(APCI)m/z 491.1(M+H)(-C4H9)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.82-7.64(m,5H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),5.15-5.02(m,1H),4.81-4.57(m,3H),4.00(d,J=12.1Hz,1H),3.66(d,J=12.3Hz,1H),3.62-3.47(m,2H),2.59-2.48(m,2H),1.43(d,J=15.3Hz,9H).
12.中間体28-13の合成
DCM(3mL)中の(S)-9-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル(186mg、0.34mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、189mg(99%)の(S)-4-(7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-9-イル)-3-フルオロベンゾニトリルをTFA塩として得た。LRMS(APCI)m/z 447.1(M+H)。
13.化合物216の合成
DCM(1.0mL)中の(S)-4-(7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-9-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(30mg、TFA塩、0.054mmol)、及びDIEA(0.047mL、0.27mmol、5.0当量)の混合物に、クロロギ酸メチル(0.012mL、0.16mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、減圧下で蒸発させ、10~100% ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸;Phenomenex Gemini C18 5ミクロンカラム)を用いた逆相HPLCで精製し、21mg(78%)の(S)-9-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-7,10-ジオキソ-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6,9-トリアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸メチル(21mg、0.042mmol、78%収率、化合物216)を白色のアモルファス固体として得た。LRMS(APCI)m/z 505(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.84-7.65(m,5H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.05(dt,J=9.5,5.2Hz,1H),4.87-4.73(m,1H),4.73-4.56(m,2H),4.05(d,J=12.2Hz,1H),3.76-3.48(m,6H),2.64-2.45(m,2H).
実施例30:化合物320の合成
1.中間体30-2の合成
THF(50mL)及びDCE(10mL)の混合物中の3-アミノアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(5.0g、20.5mmol、1.0当量)の溶液に、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.3g、30.7mmol、1.5当量)を加えた。15分間攪拌した混合物に、STAB(13.0g、61.4mmol、3.0当量)及びAcOH(5mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、DCM(60mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(60mL)の間に分画した。層を分離し、水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~100%のEtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチルを得た。LRMS(ES)m/z 347.15(M+H-tBu)。
1.中間体30-2の合成
2.中間体30-3の合成
0℃のDCM(50mL)中の3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(20.5mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(14.3mL、102mmol、5.0当量)及び塩化クロロアセチル(3.3mL、40.9mmol、2.0当量)を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で2時間攪拌した後、飽和水性NH4Cl(200mL)に注いだ。層を分離し、水性層をDCM(100mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~100%のEtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、8.2g(2工程かけて、84%)の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチルをオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 479.15(M+H)。
3.中間体30-4の合成
マイクロ波バイアル中のACN(2mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(0.20g、0.42mmol、1.0当量)の溶液に、3-アミノブタンニトリルヒドロクロリド(76mg、0.63mmol、1.5当量)及びTEA(175μL、1.3mmol、3.0当量)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で110℃に1時間加熱した。8-(1-シアノプロパン-2-イル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを含有する混合物を次工程で直接使用した。LRMS(ES)m/z 481.1(M+H)。
4.中間体30-5の合成
DCM中の8-(1-シアノプロパン-2-イル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(202mg、0.42mmol)を含有する混合物に、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、濃縮し、3-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ブタンニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸を得た。LRMS(ES)m/z 381.1(M+H)。
5.化合物320の合成
DCM(3mL)中の3-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ブタンニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸(160mg、0.42mmol)の溶液に、TEA(0.5mL)及びイソシアン酸メチル(200mg、3.5mmol、8.3当量)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、減圧下で蒸発させ、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~70%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、6.8mg(3工程かけて、4%)の8-(1-シアノプロパン-2-イル)-N-メチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドを得た。LRMS(ES)m/z 438.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),5.22-5.01(m,2H),4.87-4.75(m,1H),4.44(dd,J=17.3,9.3Hz,2H),4.18(d,J=1.6Hz,2H),4.07(dd,J=9.3,0.6Hz,2H),2.98(dd,J=17.1,8.6Hz,1H),2.86(dd,J=17.1,6.1Hz,1H),2.68(s,3H),1.40(d,J=6.9Hz,3H).
実施例31:化合物429Bの合成
1.中間体31-1の合成
MeOH(30mL)中の4-トリフルオロメチルベンジルアミン(1.8g、10.4mmol、1.0当量)及び3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.8g、10.4mmol、1.0当量)の混合物に、(イソシアノメチレン)ジベンゼン(2.1g、10.9mmol、1.05当量)及びクロロ酢酸(1.0g、10.4mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4.5g(70%)の3-(ベンズヒドリルカルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体1-1)を得た。LRMS(ES)m/z 615.2(M+H)。
1.中間体31-1の合成
2.ジアステレオマー31-2A及びジアステレオマー31-2Bの合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(20mL)中の3-(ベンズヒドリルカルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体31-1)(4.5g、7.3mmol、1.0当量)の溶液に、LiHMDS(THF中で1M、8.8mmol、1.2当量)を10分かけて滴下して加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOH(5mL)で急冷し、SiO2(20g)上で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応するジアステレオマーを得た。ジアステレオマー31-2A(1.8g、42%)、ジアステレオマー31-2B(1.8g、42%)。
ジアステレオマー31-2Aの特徴付け:LRMS(ES)m/z 579.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.60-7.48(m,2H),7.35-7.24(m,8H),7.17-7.06(m,4H),6.89(s,1H),4.76(s,2H),3.76(s,2H),2.88-2.76(m,1H),2.68-2.46(m,4H),1.29(s,9H).
ジアステレオマー31-2Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 579.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.34-7.25(m,6H),7.21(d,J=7.9Hz
,2H),7.13-7.07(m,4H),6.88(s,1H),4.86(s,2H),3.68(s,2H),3.01-2.79(m,3H),2.59-2.40(m,2H),1.32(s,9H).
,2H),7.13-7.07(m,4H),6.88(s,1H),4.86(s,2H),3.68(s,2H),3.01-2.79(m,3H),2.59-2.40(m,2H),1.32(s,9H).
ジアステレオマー31-2Bを次の実施例で使用した。ジアステレオマー31-2Aから得られた最終化合物は、類似のシーケンスにおける出発材料として、ジアステレオマー31-2Aを用いて単離した。
3.中間体31-3Bの合成
EtOAc(20mL)中のジアステレオマー31-2B(1.8g、3.1mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(炭素上で20%、2g)を加えた。混合物を水素で10分間スパージし、水素下(最初は、700psi)で60℃に24時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、MeOH/DCM(0~20%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.0g(78%)の中間体31-3Bを得た。LRMS(ES)m/z 357.1(M+H-tBu)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),5.04(s,2H),4.04(s,2H),3.16-3.02(m,1H),3.02-2.86(m,2H),2.73-2.59(m,2H),1.46(s,9H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
4.429Bの合成
バイアル中のヨウ化銅(109mg、0.57mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(0.32g、2.3mmol、2.0当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(0.27g、1.4mmol、1.2当量)、及び中間体1-3B(0.47g、1.1mmol、1.0当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(5mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(61μL、0.57mmol、0.5当量)を加えた。混合
物を密閉し、100℃で4時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.40g(66%)の化合物429Bを得た。LRMS(ES)m/z 476.1(M+H-tBu)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.80-7.74(m,1H),7.71-7.66(m,4H),7.53-7.46(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.15-2.99(m,3H),2.85-2.71(m,2H),1.42(s,9H).
物を密閉し、100℃で4時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.40g(66%)の化合物429Bを得た。LRMS(ES)m/z 476.1(M+H-tBu)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.80-7.74(m,1H),7.71-7.66(m,4H),7.53-7.46(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.15-2.99(m,3H),2.85-2.71(m,2H),1.42(s,9H).
実施例32:化合物486Bの合成
1.中間体32-1Bの合成
化合物429B(0.36g、0.68mmol、1.0当量)を含有するフラスコに、TFA(5mL)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、濃縮し、中間体32-1Bを得た。LRMS(ES)m/z 474.1(M-H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体32-1Bの合成
2.中間体32-2Bの合成
DCM(5mL)中に溶解した中間体32-1B(0.32g、0.68mmol、1.0当量)に、塩化オキサリル(0.17g、1.36mmol、2.0当量)及び一滴のDMF(約50mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、中間体32-2Bを得た。これを特徴付けずに直接使用した。
3.化合物486Bの合成
DCM(3mL)中に溶解した中間体32-2B(50mg、0.10mmol、1.0当量)に、メチルアミン(THF中の2M、2mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。この物質をDMF(2.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて20~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、31.4mg(64%)の化合物486Bを得た。LRMS(ES)m/z 489.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.78-7.74(m,1H),7.72-7.65(m,4H),7.50-7.45(m,2H),5.12(s,2H),4.49(s,2H),3.18-3.07(m,3H),2.78-2.67(m,5H).
実施例33:化合物444Bの合成
1.中間体33-1の合成
MeOH(30mL)中の4-トリフルオロメチルベンジルアミン(3.2g、18.4mmol、1.0当量)及び3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.1g、18.4mmol、1.0当量)の混合物に、(イソシアノメチレン)ジベンゼン(3.7g、19.3mmol、1.05当量)及びクロロ酢酸(1.8g、19.3mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、10.5g(93%)の3-(ベンズヒドリルカルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体33-1)を得た。LRMS(ES)m/z 615.25(M+H)。
1.中間体33-1の合成
2.ジアステレオマー33-2Bの合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(200mL)中の3-(ベンズヒドリルカルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体33-1)(10.5g、17.1mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中で1M、20.5mmol、1.2当量)を10分かけて滴下して加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOH(5mL)を加え、SiO2(20g)上で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応するジアステレオマーを得た。ジアステレオマー33-2A((discarded)、ジアステレオマー33-2B(3.0g、30%)。
ジアステレオマー33-2Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 579.2(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.34-7.25(m,6H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),7.13-7.07(m,4H),6.88(s,1H),4.86(s,2H),3.68(s,2H),3.01-2.79(m,3H),2.59-2.40(m,2H),1.32(s,9H).
3.中間体33-3Bの合成
EtOAc(80mL)中のジアステレオマー33-2B(3.0g、5.2mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(炭素上で20%、6g)を加えた。混合物を水素で10分間スパージし、水素下(最初は、500psi)で60℃に24時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、MeOH/DCM(0~20%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.75g(82%)の中間体33-3Bを得た。LRMS(ES)m/z 357.1(M+H-tBu)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),5.04(s,2H),4.04(s,2H),3.16-3.02(m,1H),3.02-2.86(m,2H),2.73-2.59(m,2H),1.46(s,9H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
4.中間体33-4Bの合成
バイアル中のヨウ化銅(369mg、1.9mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(1.6g、11.6mmol、3.0当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(1.4g、7.0mmol、1.8当量)、及び中間体33-3B(1.6g、3.9mmol、1.0当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(16mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(209μL、1.9mmol、0.5当量)を加えた。混合物を密閉し、100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.7g(84%)の中間体33-4Bを得た。LRMS(ES)m/z 476.1(M+H-tBu)。1H-NMR(CD2Cl2、400MHz,ppm)δ7.70-7.65(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44-7.39(m,2H),5.02(s,2H),4.40-4.38(m,2H),3.19-3.11(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.70-2.62(m,2H),1.42(s,9H).
5.中間体33-5Bの合成
DCM(18mL)中の中間体1-4B(1.7g、3.3mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(18mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、中間体33-5Bを得た。LRMS(ES)m/z 474.0(M-H).
6.化合物444Bの合成
氷浴で0℃に冷却したDCM(1mL)中のモルホリン(9.0mg、0.10mmol、1.0当量)、PyBroP(49mg、0.10mmol、1.0当量)、及び中間体33-5B(50mg、0.10mmol、1.0当量)の混合物に、DIEA(0.073mL、0.42mmol、4.0当量)を滴下して加えた。混合物を室温に温め、30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~80%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、混合物を得た。これをMeOH/DCM(1/9)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、26.4mg(46%)の化合物444Bを得た。LRMS(ES)m/z 545(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.81-7.75(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.55-7.49(m,2H),5.15(s,2H),4.52(s,2H),3.65-3.57(m,4H),3.55-3.49(m,2H),3.31-3.14(m,5H),2.81-2.72(m,2H).
実施例34:化合物463Bの合成
1.中間体34-1Bの合成
tert-ブチルアルコール(1.3mL)中のトリエチルアミン(0.070mL、0.51mmol、1.2当量)及びジフェニルホスホリルアジド(0.10mL、0.46mmol、1.1当量)の混合物に、中間体33-5B(0.20g、0.42mmol、1.0当量)を加えた。混合物を83℃に温め、15時間で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。DCM抽出物を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、EA/ヘキサン(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、94mg(48%)の中間体34-1Bを得た。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.71-7.66(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.39(m,2H),4.99(s,2H),4.49-4.37(m,3H),3.05-2.88(m,2H),2.79-2.70(m,2H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体34-1Bの合成
2.化合物463Bの合成
乾燥ジクロロメタン(1mL)中の中間体34-1B(32mg、0.067、1.0当量)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.035mL、0.20mmol、3.0当量)、次いで、メチルアミン(2.0M/THF、0.10mL、0.20mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、蒸発させ、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~80%アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)で精製し、15mg(45%)の化合物463Bを得た。LRMS(ES)m/z 504.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.81-7.77(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.52-7.46(m,2H),5.12(s,2H),4.51(s,2H),4.41-4.31(m,1H),2.97-2.89(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.66(s,3H).
実施例35:化合物454Bの合成
1.中間体35-1Bの合成
DCM(10mL)及びMeOH(10mL)の混合物中の中間体33-5B(0.25g、0.53mmol、1.0当量)の溶液に、TMSCHN2(ヘキサン中で2M、0.79mL、3.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、中間体35-1Bを得た。LRMS(ES)m/z 490.1(M+H)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体35-1Bの合成
2.中間体35-2Bの合成
MeOH(5mL)中の中間体35-1B(259mg、0.53mmol、1.0当量)の溶液に、NH2NH2(水中で35%、1mL)を加えた。混合物を70℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、MeOH/DCM(1/4)を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、75mg(2工程かけて、29%)の中間体35-2Bを得た。LRMS(ES)m/z 490.2(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.76-7.71(m,1H),7.67-7.61(m,4H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),5.09(s,2H),4.46(s,2H),3.17-3.02(m,3H),2.78-2.62(m,2H),1.87(s,2H).
ゲルクロマトグラフィーで精製し、75mg(2工程かけて、29%)の中間体35-2Bを得た。LRMS(ES)m/z 490.2(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.76-7.71(m,1H),7.67-7.61(m,4H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),5.09(s,2H),4.46(s,2H),3.17-3.02(m,3H),2.78-2.62(m,2H),1.87(s,2H).
3.化合物454Bの合成
THF(1mL)中の中間体35-2B(25mg、0.051mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.2mL)及びジフルオロ無水酢酸(13mg、0.077mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物をマイクロ波で120℃に20分間加熱し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~80%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、10.2mg(36%)の化合物454Bを得た。LRMS(ES)m/z 550.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.80-7.74(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.09(t,J=51.7Hz,1H),5.20(s,2H),4.55(s,2H),3.92(dq,J=10.8,6.0,5.4Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),3.16(dd,J=14.1,10.5Hz,2H).
実施例36:化合物432Bの合成
1.中間体36-1Bの合成
DMF(2mL)中の中間体33-5B(100mg、0.21mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(88mg、0.23mmol、1.1当量)、アセトアミジンヒドロクロリド(30mg、0.32mmol、1.5当量)及びTEA(106mg、1.1mmol、5.0当量)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、中間体36-1Bを得た。これを次工程で直接使用した。LRMS(ES)m/z 516.1(M+H)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体36-1Bの合成
2.化合物432Bの合成
36-1Bを含有するDMF溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(100mg、1.44mmol、6.9当量)及びAcOH(2mL)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間加熱し、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて20~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、15.3mg(14% 2工程かけて、)の化合物432Bを得た。LRMS(ES)m/z 514.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.77-7.73(m,1H),7.72-7.64(m,4H),7.54-7.49(m,2H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),3.87-3.77(m,1H),3.34-3.24(m,2H),3.14-3.05(m,2H),2.30(s,3H).
実施例37:化合物442Bの合成
1.中間体37-1Bの合成
0℃のDCM(2mL)中の中間体33-5B(200mg、0.42mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(192mg、0.51mmol、1.2当量)、1,1-ジメトキシプロパン-2-アミン(55mg、0.46mmol、1.1当量)及びDIEA(106mg、1.1mmol、5.0当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、60um、0~10%
MeOH/DCM勾配)で精製し、中間体37-1Bを得た。LRMS(ES)m/z
577.2(M+H)。
1.中間体37-1Bの合成
MeOH/DCM勾配)で精製し、中間体37-1Bを得た。LRMS(ES)m/z
577.2(M+H)。
2.中間体37-2Bの合成
DCM(3mL)中の中間体37-1Bの溶液に、TFA(0.3mL)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4g、60um、0~10% MeOH/DCM勾配)で精製し、中間体37-2Bを得た。LRMS(ES)m/z 531.2(M+H)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
3.化合物442Bの合成
DCE(2mL)中の中間体37-2Bの溶液に、POCl3(1mL)を加え、混合物を100 0℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、NaOH(1N)溶液に注いだ。水性層をDCM(3X)で抽出し、組み合わせたDCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、33.9mg(3工程かけて、33%)の化合物442Bを得た。LRMS(ES)m/z 513.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.79-7.74(m,1H),7.73-7.66(m,4H),7.56-7.51(m,2H),7.49(q,J=1.3Hz,1H),5.20(s,2H),4.53(s,2H),3.75-3.65(m,1H),3.35-3.25(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.10(d,J=1.3Hz,3H).
実施例38:化合物475Bの合成
THF(5mL)中の中間体33-5B(50mg、0.10mmol、1.0当量)の混合物に、THF中のボラン(1.0M、0.21mL、0.21mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、MeOHで急冷し、減圧下で濃縮した。この物質を2mLのDMF中で溶解し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~70%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、混合物を得、これを同じ条件で再精製し、4.3mg(9%)の化合物475Bを得た。LRMS(ES)m/z 462.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.79-7.74(m,1H),7.72-7.65(m,4H),7.52-7.47(m,2H),5.12(s,2H),4.48(s,2H),3.57-3.54(m,2H),2.72-2.63(m,2H),2.63-2.44(m,3H).
実施例39:化合物479Bの合成
1.中間体39-1の合成
乾燥ジクロロメタン(50mL)及び乾燥メタノール(50mL)の混合物中の3-オキソシクロブタンカルボン酸エチル(5.0g、35mmol、1.0当量)の溶液に、トリメチルオルトギ酸(38mL、350mmol、10当量)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.67g、3.5mmol、0.10当量)を順次加えた。混合物を一晩攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、25分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、4.6g(70%)の3,3-ジメトキシシクロブタン-1-カルボン酸エチルを無色油(中間体39-1)として得た。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ4.26-4.11(m,2H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.49-2.30(m,4H),1.33-1.25(m,3H).
1.中間体39-1の合成
2.中間体39-2の合成
0℃の乾燥THF(100mL)中の3,3-ジメトキシシクロブタン-1-カルボン酸エチル(1.0g、5.3mmol、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド(3.0M、18mL、53mmol、10当量)を滴下して加えた。混合物を85℃で2時間加熱し、0℃に冷却し、HCl(4M)で急冷し、1時間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、11分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.78g(定量的)の3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロブタン-1-オン(中間体39-2)を透明な黄色油として得た。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ3.13-3.02(m,2H),2.99-2.88(m,2H),2.50-2.40(m,1H),1.28(s,6H).
3.中間体39-3の合成
0℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロブタン-1-オン(0.78g、6.0mmol、1.0当量)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(37mg、0.30mmol、0.05当量)の混合物に、トリエチルアミン(1.6mL、12mmol、1.9当量)、次いで、クロロトリメチルシラン(1.2mL、9.1mmol、1.5当量)を滴下して加えた。混合物を室温に温め、3日間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g、11分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、1.1g(92%)の3-(2-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)シクロブタン-1-オン(中間体39-3)を無色油として得た。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ3.07-2.98(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.25(s,6H),0.12(s,9H).
4.中間体39-4の合成
乾燥メタノール(7.5mL)中の3-(2-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)シクロブタン-1-オン(0.5g、2.5mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.36g、2.5mmol、1.0当量)を加えた。混合物を5分間攪拌した。この混合物に、ジフェニルメチルイソシアニド(0.48g、2.5mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(0.24g、2.5mmol、1.0当量)を加えた。混合物を1時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40g、14分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、0.86g(53%)のN-ベンズヒドリル-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-3-(2-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド(中間体39-4、立体異性体の混合物)を白色固体として得た。LRMS(ES)573(M+H-TMS)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.68-7.23(m,14H),6.14-6.06(m,1H),4.67-4.52(m,2H),3.94-3.80(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.26-2.16(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.10-1.02(m,6H),0.44--0.00(m,9H).
5.ジアステレオマー39-5Bの合成
0℃の乾燥THF(9mL)中のN-ベンズヒドリル-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-3-(2-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド(0.86g、1.3mmol、1.0当量)の溶液に、乾燥THF(9mL)中のLHMDS(1.0M、1.6mL、1.6mmol、1.2当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOHでゆっくり急冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40g、28分かけて0~20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、ジアステレオマー39-5A
(廃棄した)、及び0.4g(49%)のジアステレオマー39-5Bを無色油として得た。LRMS(ES)537(M+H-TMS)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.60-7.56(m,2H),7.42-7.34(m,6H),7.30-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,4H),6.99(s,1H),4.97(s,2H),3.71(s,2H),2.98-2.88(m,2H),2.17-2.04(m,3H),1.06(s,6H),0.12(s,9H).
(廃棄した)、及び0.4g(49%)のジアステレオマー39-5Bを無色油として得た。LRMS(ES)537(M+H-TMS)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.60-7.56(m,2H),7.42-7.34(m,6H),7.30-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,4H),6.99(s,1H),4.97(s,2H),3.71(s,2H),2.98-2.88(m,2H),2.17-2.04(m,3H),1.06(s,6H),0.12(s,9H).
6.中間体39-6Bの合成
酢酸エチル(25mL)中のジアステレオマー39-5B(0.40g、0.65mmol、1.0当量)の溶液に、20%炭素上水酸化パラジウム(1.5g、2.1mmol、3.3当量)を加えた。得られた混合物を5分間水素散布した後、Parr圧力反応器中で500psi下にて、50℃で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通じて濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(12g、60um、22分かけて0~10%メタノール/ジクロロメタン勾配)で精製し、0.13g(57%)の中間体39-6Bを白色固体として得た。LRMS(ES)371(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.64-7.56(m,2H),7.38-7.30(m,2H),6.80-6.55(m,1H),5.01-4.93(m,2H),4.05-4.02(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.48-2.24(m,3H),1.06-1.02(m,6H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
7.化合物479Bの合成
4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(65mg、0.33mmol、1.8当量
)、ヨウ化銅(I)(17mg、0.090mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(75mg、0.54mmol、3.0当量)を、真空下で3回窒素パージしたフラスコ中で組み合わせた。この混合物に、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.010mL、0.090mmol、0.50当量)、中間体6-6B(67mg、0.18mmol、1.0当量)、及び乾燥ジオキサン(1mL)を加えた。次いで、反応容器を100℃で加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~90%アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)で精製し、組み合わせた画分をシリカゲルクロマトグラフィー(4g、60um、11分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で再精製し、34mg(38%)の化合物479Bを得た。LRMS(ES)490(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.78-7.73(m,1H),7.70-7.63(m,4H),7.49-7.44(m,2H),5.14(s,2H),4.48(s,2H),3.00-2.87(m,2H),2.47-2.32(m,3H),1.05(s,6H).
)、ヨウ化銅(I)(17mg、0.090mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(75mg、0.54mmol、3.0当量)を、真空下で3回窒素パージしたフラスコ中で組み合わせた。この混合物に、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.010mL、0.090mmol、0.50当量)、中間体6-6B(67mg、0.18mmol、1.0当量)、及び乾燥ジオキサン(1mL)を加えた。次いで、反応容器を100℃で加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~90%アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)で精製し、組み合わせた画分をシリカゲルクロマトグラフィー(4g、60um、11分かけて0~100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で再精製し、34mg(38%)の化合物479Bを得た。LRMS(ES)490(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.78-7.73(m,1H),7.70-7.63(m,4H),7.49-7.44(m,2H),5.14(s,2H),4.48(s,2H),3.00-2.87(m,2H),2.47-2.32(m,3H),1.05(s,6H).
実施例40:化合物436Bの合成
1.中間体40-2の合成
0℃の乾燥メタノール(75mL)中の3-オキソシクロブタンカルボン酸tert-ブチル(5.8g、34mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(4.8mL、34mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温に直ちに温め、室温で5分間攪拌し、0℃にクールダウンした後、4-メトキシベンジルイソシアニド(5.0g、34mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(3.2g、34mmol、1.0当量)を順次加え、室温に温め、1時間攪拌し、濃縮し、EA/HE(0~100%及び100%の勾配)、次いで、MeOH/DCM(1/9)を溶離液として用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、11.4g(79%)の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-3-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)シクロブタン-1-カルボン酸を異性体の混合物として得た。LRMS(ES)m/z 569(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.71-7.61(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.28-7.19(m,2H),6.93-6.87(m,2H),4.69-4.62(m,2H),4.42-4.36(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.84-3.81(m,3H),3.03-2.75(m,3H),2.73-2.61(m,1H),2.55-2.45(m,1H),1.43(s,9H).
1.中間体40-2の合成
2.中間体40-3Bの合成
0℃に冷却したTHF(60mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-3-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)シクロブタン-1-カルボン酸(11.4g、20mmol、1.0当量)の溶液に、水中の水酸化ナトリウム(1N、60.0mL、60.1mmol、3.0当量)に滴下して加えた。混合物を室温に温め、3時間攪拌し、部分濃縮し、酢酸エチルで3回抽出した。
組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、EA/HE(0~50%の勾配、50%でアイソクラチック、50~100%の勾配)を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、第1の溶出ジアステレオマー40-3A(廃棄した)、及び2.1g(20%)の第2の溶出ジアステレオマー40-3Bを得た。LRMS(ES)m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.66-7.61(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,2H),6.96-6.90(m,2H),4.93(s,2H),4.61(s,2H),3.89(s,2H),3.83(s,3H),3.11-3.04(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.58-2.51(m,2H),1.48(s,9H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、EA/HE(0~50%の勾配、50%でアイソクラチック、50~100%の勾配)を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、第1の溶出ジアステレオマー40-3A(廃棄した)、及び2.1g(20%)の第2の溶出ジアステレオマー40-3Bを得た。LRMS(ES)m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.66-7.61(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,2H),6.96-6.90(m,2H),4.93(s,2H),4.61(s,2H),3.89(s,2H),3.83(s,3H),3.11-3.04(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.58-2.51(m,2H),1.48(s,9H).この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
3.中間体40-4Bの合成
0℃に冷却したアセトニトリル(32mL)中の40-3B(2.1g、3.9mmol、1.0当量)の溶液に、水(16mL)中の硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(6.4g、11.7mmol、3.0当量)を滴下して加えた。混合物を10分間超音波処理し、室温で1時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、MeOH/DCM(0~10%の勾配)を溶離液として用いたシリカクロマトグラフィーで精製した。画分を収集し、EA/HE(0~100%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、0.44g(28%)の40-4Bを得た。LRMS(ES)m/z 357(M+H-tertブチル)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.68-7.60(m,2H),7.42-7.34(m,2H),4.96(s,2H),4.07-4.04(m,2H),3.09-2.92(m,3H),2.62-2.54(m,2H),1.46(s,9H).
4.中間体40-5Bの合成
真空窒素パージしたフラスコ中の40-4B(0.37g、0.90mmol、1.0当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(0.33g、1.6mmol、1.8当量)、ヨウ化銅(I)(0.086g、0.45mmol、0.5当量)、及び炭酸カリウム(0.38g、2.7mmol、3.0当量)の混合物に、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.049mL、0.45mmol、0.5当量)及び乾燥ジオキサン(4mL)を加えた。混合物を100℃で15時間加熱し、セライトを通じて濾過し、濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を溶離液として用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、0.29g(61%)の40-5Bを得た。LRMS(APCI)m/z
476.1(M+H-C4H9 1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.70-7.66(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),5.02(s,2H),4.40-4.38(m,2H),3.18-3.11(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.70-2.62(m,2H),1.42(s,9H).
476.1(M+H-C4H9 1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.70-7.66(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),5.02(s,2H),4.40-4.38(m,2H),3.18-3.11(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.70-2.62(m,2H),1.42(s,9H).
5.中間体40-6Bの合成
40-5B(0.29g、0.55mmol、1.0当量)及びTFA(3.0mL、39mmol、71当量)を組み合わせ、30分間攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥させ、40-6Bを得た。LRMS(ES)m/z 476(M+H)。
6.中間体40-7Bの合成
乾燥DCM(1mL)中の1-アミノプロパン-2-オンHCl(10mg、0.092mmol、0.92当量)、PyBop(52mg、0.10mmol、1.0当量)、及び40-6B(49mg、0.10mmol、1.0当量)の混合物に、DIEA(0.073mL、0.42mmol、4.2当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、MeOH/DCM(0~10%の勾配)を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、45mg(92%)の40-7Bを得た。LRMS(ES)m/z 531(M+H)。
7.化合物436Bの合成
DCE(1mL)中の40-7B(45mg、0.085mmol、1.0当量)の溶液に、オキシ塩化リン(V)(0.39mL、4.2mmol、50当量)を滴下して加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、0℃に冷却し、NaOH(1N)を滴下してpHを14超に塩基性にし、室温に温め、一晩攪拌した。混合物をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、RP-HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、14.9mg(35%)の化合物436Bを得た。LRMS(ES)m/z 513(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.80-7.75(m,1H),7.73-7.66(m,4H),7.56-7.51(m,2H),6.66(q,J=1.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.54(s,2H),3.74-3.63(m,1H),3.31-3.24(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.27(d,J=1.2Hz,3H).
実施例41:化合物496の合成
1.中間体41-2の合成
MeOH(10mL)中の(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(143mg、0.82mmol、1.05当量)及び3-(5-メチルチアゾール-2-イル)シクロブタン-1-オン(130mg、0.78mmol、1.0当量)の混合物に、2-イソシアノプロパン(56mg、0.82mmol、1.05当量)及びクロロ酢酸(77mg、0.82mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(7/3)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、380mgの中間体41-2を異性体の混合物として得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LRMS(ES)m/z 488.1(M+H)。
1.中間体41-2の合成
2.化合物496Bの合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(5mL)中の中間体41-2(380mg、0.78mmol、1.0当量)の混合物に、LHMDS(THF中で1M、0.78mL、0.78mmol、1.0当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOHを加え、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~80%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、3.6mg(2工程かけて、2%)の第1の溶出ピークをジアステレオマー496Bとして、及び8.1mg(2工程かけて、5%)の第2の溶出ピークをジアステレオマー496Aとして得た。
ジアステレオマー496Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 452.1(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4,400MHz,ppm)δ7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.31(q,J=1.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.70(p,J=6.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.93-3.77(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.45(d,J=1.2Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H).
ジアステレオマー496Aの特徴付け:LRMS(ES)m/z 452.1(M+H
)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.36(q,J=1.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.86-4.74(m,1H),4.08(s,2H),3.69(p,J=8.9Hz,1H),2.99(ddd,J=10.0、8.4、2.7Hz,2H),2.76(td,J=9.5,2.8Hz,2H),2.43(d,J=1.2Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.36(q,J=1.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.86-4.74(m,1H),4.08(s,2H),3.69(p,J=8.9Hz,1H),2.99(ddd,J=10.0、8.4、2.7Hz,2H),2.76(td,J=9.5,2.8Hz,2H),2.43(d,J=1.2Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
実施例42:化合物498Bの合成
1.中間体42-1の合成
MeOH(100mL)中の(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(6.7g、38.0mmol、1.05当量)及び3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.2g、36.2mmol、1.0当量)の混合物に、2-イソシアノプロパン(3.0g、43.4mmol、1.2当量)及びクロロ酢酸(3.6mg、38.0mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(7/3)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体42-1をジアステレオマーの混合物として得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LRMS(ES)m/z 491.2(M+H)
1.中間体42-1の合成
2.ジアステレオマー42-2Bの合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(200mL)中の中間体42-1(16.5g、33.6mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中で1M、40.3mL、40.3mmol、1.2当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOHを加え、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(220g、0~50% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、不純生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0~50% EtOAc/ヘキサン勾配)で再精製し、第1の溶出ジアステレオマー42-2A(廃棄した)、及び2.5g(16%)の第2の溶出ジアステレオマー42-2Bを得た。
ジアステレオマー42-2Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 455.25(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.72-7.63(m,2H),7.45-7.36(m,2H),5.03(s,2H),4.72(p,J=6.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.11-2.89(m,3H),2.71-2.56(m,2H),1.46(s,9H),1.23(d,J=6.8Hz,6H).
3.中間体42-3Bの合成
DCM(10mL)中のジアステレオマー42-2B(2.5g、5.5mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(10mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、2.2g(99%収率)の中間体42-3Bを得た。LRMS(ES)m/z 399.2(M+H)。
4.化合物498Bの合成
DCM(3mL)中の42-3B(0.20g、0.50mmol、1.0当量)の溶液に、塩化チオニル(0.2mL、2.7mmol、5.5当量)及び一滴のDMF(約50mg)を加えた。混合物を室温で1分間攪拌した後、MeNH2(THF中で2M、6mL、12mmol、24当量)を加え、室温で1時間攪拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~700%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、8.6mg(4%)の化合物498Bを得た。LRMS(ES)m/z 412.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.81-7.72(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.42-7.36(m,2H),5.04(s,2H),4.70(ヘプタ,J=6.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.14-2.96(m,3H),2.74-2.69(m,3H),2.66-2.56(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H).
実施例43:化合物500Bの合成
1.中間体43-1Bの合成
乾燥DCM(2mL)中の3-アミノブタン-2-オン(68mg、0.55mmol、1.1当量)、HATU(229mg、0.60mmol、1.2当量)、及び42-3B(200mg、0.50mmol、1.0当量)の混合物に、DIEA(0.35mL、2.0mmol、4.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、MeOH/DCM(0~10%の勾配)を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、239mgの43-1Bを得た。LRMS(ES)m/z 468.2(M+H)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体43-1Bの合成
2.化合物500Bの合成
DCE(3mL)中の43-1B(239mg、0.50mmol、1.0当量)の溶液に、オキシ塩化リン(V)(2.4mL、25.5mmol、50当量)を滴下して加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、0℃に冷却した、NaOH(1N)を滴下してpHを14超に塩基性にし、室温に温め、一晩攪拌した。混合物をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、103mg(45%)の化合物500Bを得た。LRMS(ES)m/z 450.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.70-7.65(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.11(s,2H),4.68(ヘプタ,J=6.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.63-3.51(m,1H),3.21-3.13(m,2H),2.87-2.77(m,2H),2.23-2.
21(m,3H),2.04-2.02(m,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H).
21(m,3H),2.04-2.02(m,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H).
実施例44:化合物488B及び490Bの合成
1.中間体44-2の合成
MeOH(30mL)中の4-クロロベンジルアミン(2.9g、20.2mmol、1.0当量)及び3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.4g、20.2mmol、1.0当量)の混合物に、(イソシアノメチレン)ジベンゼン(4.1g、21.2mmol、1.05当量)及びクロロ酢酸(2.0g、21.2mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、9.0g(77%)の3-(ベンズヒドリルカルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-クロ
ロベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。LRMS(ES)m/z 581.2(M+H)。
1.中間体44-2の合成
ロベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。LRMS(ES)m/z 581.2(M+H)。
2.ジアステレオマー44-2Bの合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(200mL)中の3-(ベンズヒドリルカルバモイル)-3-(2-クロロ-N-4-(クロロベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.0g、15.5mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中で1M、18.6mmol、1.2当量)を10分かけて滴下して加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOH(5mL)で急冷し、SiO2(20g)上で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2つの分離ジアステレオマーを得た。第1の溶出ピーク(ジアステレオマー44-2A)を廃棄し、第2の溶出ピーク(ジアステレオマー44-2B)を収集した(3.0g、36%)。ジアステレオマー44-2Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 545.3(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4,400MHz,ppm)δ7.45-7.30(m,8H),7.24-7.12(m,6H),6.99(s,1H),4.88(s,2H),3.77(s,2H),3.08-2.86(m,3H),2.69-2.51(m,2H),1.44(s,9H).
3.中間体44-4Bの合成
TFA(20mL)中のジアステレオマー44-2B(0.6g、1.1mmol、1.0当量)の溶液に、Et3SiH(20mL)を加えた。混合物を80℃で60時間攪拌し、減圧下で濃縮し、MeOH/DCM(0~30%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.3g(84%)の中間体44-4Bを得た。LRMS(ES)m/z 323.1(M+H)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
4.中間体44-5Bの合成
DCM(5mL)及びMeOH(5mL)の混合物中の中間体44-4B(354mg、1.1mmol)の溶液に、TMSCHN2(ヘキサン中で2M、2.8mL、5.1当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、中間体44-5Bを得た。LRMS(ES)m/z 337.1(M+H)。
5.化合物488Bの合成
バイアル中のヨウ化銅(113mg、0.59mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(492mg、3.6mmol、3.0当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(428mg、2.1mmol、1.8当量)、及び中間体44-5B(370mg、1.1mmol、1.0当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(16mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(64μL、0.59mmol、0.5当量)を加えた。混合物を密閉し、100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、EA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、100mg(3工程かけて、19%)の化合物488Bを得た。LRMS(ES)m/z 456.1(M+H)。1H-NMR:(400MHz,メタノール-d4)δ7.78-7.73(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,2H),4.99(s,2H),4.47(s,2H),3.64(s,3H),3.18-3.02(m,3H),2.87-2.78(m,2H).
6.化合物490Bの合成
MeOH(2mL)中の化合物488B(70mg、0.15mmol、1.0当量)の溶液に、NH4OH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、真空下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18
150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、2.4mg(4%)の化合物490(490B)の異性体Bを得た。LRMS(ES)m/z 441.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.80-7.75(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,2H),5.04(s,2H),4.49(s,2H),3.21-3.06(m,3H),2.84-2.68(m,2H).
150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、2.4mg(4%)の化合物490(490B)の異性体Bを得た。LRMS(ES)m/z 441.1(M+H)。1H-NMR:(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.80-7.75(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,2H),5.04(s,2H),4.49(s,2H),3.21-3.06(m,3H),2.84-2.68(m,2H).
実施例45:化合物492Bの合成
1.中間体45-1Bの合成
乾燥DCM(10mL)中のピペリジン-4-オール(269mg、2.7mmol、1.1当量)、HATU(1.1g、2.9mmol、1.2当量)、及び44-4B(0.78g、2.4mmol、1.0当量)の混合物に、TEA(1.0mL、7.3mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮し、MeOH/DCM(0~30%の勾配)を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、150mg(15%)の45-1Bを得た。LRMS(ES)m/z 406.2(M+H)。
1.中間体45-1Bの合成
2.化合物492Bの合成
バイアル中のヨウ化銅(12mg、0.062mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(51mg、0.37mmol、3.0当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(44mg、0.22mmol、1.8当量)、及び中間体45-1B(50mg、0.12mmol、1.0当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(3mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(7μL、0.062mmol、0.5当量)を加えた。混合物を密閉し、100℃で15時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~80%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、13.1mg(20%)の化合物492Bを得た。LRMS(ES)m/z
525.2(M+H)。1H-NMR:(400MHz,メタノール-d4)δ7.79-7.75(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,2H),5.10-5.00(m,2H),4.55-4.45(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.22-3.01(m,5H),2.81-2.70(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.45-1.34(m,2H).
525.2(M+H)。1H-NMR:(400MHz,メタノール-d4)δ7.79-7.75(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,2H),5.10-5.00(m,2H),4.55-4.45(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.22-3.01(m,5H),2.81-2.70(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.45-1.34(m,2H).
実施例46:化合物483Bの合成
1.ジアステレオマー46-1A及び46-1Bの合成
RBフラスコ中の3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタン-1-オン(1.0g、5.0mmol)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(874mg、5.0mmol)の混合物に、MeOH(10mL)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。この混合物に、(イソシアノメチレン)ジベンゼン(965mg、5.0mmol)、及び2-クロロ酢酸(472mg、5.0mmol)を順次加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)、飽和水性NH4Cl(50mL)、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、20% EA/Hexを用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、1.2g(1.8mmol、36%収率)の第1の溶出ジアステレオマー46-1A、及び698mg(1.08mmol、21%収率)の第2の溶出ジアステレオマー46-1Bを得た。
1.ジアステレオマー46-1A及び46-1Bの合成
ジアステレオマー46-1Aの特徴付け:LRMS(APCI)m/z 645.3(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.41-7.10(m,10H),6.13(s,1H),4.82(s,2H),4.24(s,2H),4.18(t,J=7.0Hz,1H),3.07(ddd,J=9.8、6.8、3.0Hz,2H),2.26(t,J=9.9Hz,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
ジアステレオマー46-1Bの特徴付け:LRMS(APCI)m/z 645.3(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.37-7.25(m,10H),6.18(s,1H),4.75(s,2H),4.28-4.22(m,1H),4.18(s,2H),2.85-2.74(m,2H),2.66-2.53(m,2H),0.74(s,9H),-0.12(s,6H).
2.中間体46-2Bの合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(5mL)中のジアステレオマー46-1B(698mg、1.08mmol)の溶液に、LHMDS(1.3mL、1.3mmol、1.2当量)を5分かけて滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和水性NH4Cl(30mL)で急冷し、EtOAc(75mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、10% EtOAc/Hexを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、600mg(92%)の中間体46-2Bを得た。LRMS(APCI)m/z 609.3(M+H)。
3.中間体46-3Bの合成
MeOH(25mL)、EtOAc(25mL)、及び酢酸(0.5mL)の混合物中の中間体46-2B(600mg、0.99mmol)の溶液に、Pd(OH)2を加えた。混合物を水素で5分間スパージし、400psi水素下で20時間攪拌し、セライトを通じて濾過し、真空下で濃縮し、EtOAc(75mL)中に溶解した。有機相を飽和水性NaHCO3(50mL)及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、50% EtOAc/Hex及び5% MeOH/DCMを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、256mg(79%)の中間体46-3Bを得た。LRMS(APCI)m/z 329.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),5.03(s,2H),4.35(p,J=7.2Hz,1H),4.10(s,2H),2.79(d,J=7.2Hz,4H).
4.化合物483Bの合成
中間体46-3B(100mg、0.31mmol)、K2CO3(126mg、0.91mmol、3.0当量)、CuI(29mg、0.15mmol、0.5当量)、及び1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(57μL、0.46mmol、1.5当量)の混合物に、無水1,4-ジオキサン(3mL)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(16μL、0.15mmol、0.5当量)を加えた。得られた懸濁液を窒素下の密閉管中で、115℃で18時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、追加の1,4-ジオキサン(20mL)で洗浄し、真空下で蒸発させ、10~100% ACN/水(いずれも+0.1%ギ酸を用いた逆相HPLC;Phenomenex Gemini 5ミクロン C18カラム)、及び75% EA/Hexを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、19mg(14%)の化合物483Bを得た。LRMS(APCI)m/z 457.1(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.69-7.64(m,2H),7.49-7.39(m,4H),7.35-7.31(m,1H),5.03(s,2H),4.43(s,2H),4.33-4.24(m,1H),2.86-2.76(m,4H).
以下の化合物は、化合物483Bについて記載した方法に類似の方法によって調製した:
実施例47:化合物339の合成
1.中間体47-2の合成
この工程は、Synlett 2007,No.2,pp.0227-0230で公開の方法に従った。簡潔に言えば、MeOH(10mL)中の1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(1.84g、7.76mmol)及び(S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-アミン(1.47g、7.76mmol、1.0当量)の溶液に、ジフェニルメチルイソシアニド(1.50g、7.76mmol、1.0当量)及び2-クロロ酢酸(733mg、7.76mmol、1.0当量)を順次加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、EA(150mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(100mL)、飽和水性NH4Cl(100mL)、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/Hex(1/4)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2.0g(36%)の(S)-N,1-ジベンズヒドリル-3-(2-クロロ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド)アゼチジン-3-カルボキサミドを得た。LRMS(APCI)m/z 696.3(M+H)。
1.中間体47-2の合成
2.中間体47-3の合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(25mL)中の(S)-N,1-ジベンズヒドリル-3-(2-クロロ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド)アゼチジン-3-カルボキサミド(1.97g、2.83mmol)の溶液に、LHMDS(3.39mL、THF中で1.0M、3.39mmol、1.2当量)を5分かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和水性NH4Cl(30mL)で急冷し、EA(75mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、EA/HE(15/85)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.1g(59%)の(S)-2,8-ジベンズヒドリル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを得た。LRMS(APCI)m/z 660.4(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.34-7.03(m、20H),6.85(s,1H),5.84(t,J=7.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.76(d,J=8.9Hz,1H),3.71-3.59(m,2H),3.49(d,J=8.8Hz,1H),3.39(t,J=9.1Hz,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H).
3.中間体47-4の合成
MeOH(100mL)及びEA(100mL)の混合物中の(S)-2,8-ジベンズヒドリル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(1.10g、1.66mmol)の溶液に、Pd(OH)2(炭素上で20%、1.3g)及び酢酸(0.5mL)を加えた。得られた混合物を水素で5分間スパージし、水素下(最初は、500psi)で50℃に20時間加熱し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、640mgの(S)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン酢酸を得た。LRMS(APCI)m/z 328.1(M+H)。
4.中間体47-5の合成
氷浴で0℃に冷却したDCM(10mL)中の(S)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン酢酸(320mg、0.83mmol)の混合物に、TEA(346μL、3.0当量)及びアセチルクロリド(1.66mL、DCM中の1.0M溶液、1.66mmol、2.0当量)を順次加えた。添加の完了後、氷浴を除去した。混合物を室温で30分間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(15mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。混合物をEt2O(10mL)中で懸濁し、超音波処理し、濾過し、乾燥させ、188mg(61%)の(S)-2-アセチル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを得た。LRMS(APCI)m/z 370.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),5.1-5.30(bs、1H),4.51(dd,J=36.1、9.5Hz,1H),4.40-4.24(m,1H),4.18(t,J=9.5Hz,1H),4.06-3.82(m,3H),1.87(dd,J=6.9,3.5Hz,3H),1.74(d,J=23.2Hz,3H)
.
.
5.化合物339の合成
管中の(S)-2-アセチル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(102mg、0.28mmol)、CuI(26mg、0.14mmol、0.5当量)、K2CO3(115mg、0.83mmol、3.0当量)、及び3-フルオロ-4-ヨードベンゾニトリル(136mg、0.55mmol、2.0当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(1.5mL)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(15μL、0.14mmol、0.5当量)を加えた。混合物を窒素でパージし、密閉し、115℃で18時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。固体を1,4-ジオキサン(20mL)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、逆相HPLC(10~100%のACN/水(いずれも+0.1%ギ酸勾配;Phenomenex Gemini 5ミクロン C18カラム)で精製した。収集した画分から混合物が得られた。これをEA/Hex(3/7)及びMeOH/DCM(1/9)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、24mg(18%)の(S)-4-(2-アセチル-6,9-ジオキソ-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリルを得た。LRMS(APCI)m/z 489.2(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.83-7.61(m,7H),5.4-5.6(bs、1H),4.82-4.43(m,5H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),2.03(t,J=6.8Hz,3H),1.88(d,J=23.1Hz,3H).
実施例49:化合物341の合成
1.中間体49-2の合成
MeOH(30mL)中の4-トリフルオロメチルベンジルアミン(1.2g、7.0mmol、1.1当量)及び1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(1.5g、6.3mmol、1.0当量)の混合物に、(イソシアノメチレン)ジベンゼン(1.3g、7.0mmol、1.1当量)及び2-クロロプロパン酸(0.76g、7.0mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EA/HE(1/3)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.8g(41%)のN,1-ジベンズヒドリル-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパンアミド)アゼチジン-3-カルボキサミドを得た。LRMS(ES)m/z 696.3(M+H)。
1.中間体49-2の合成
2.中間体49-3の合成
氷浴で0℃に冷却したTHF(200mL)中のN,1-ジベンズヒドリル-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパンアミド)アゼチジン-3-カルボキサミド(1.8g、2.6mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中で1M、3.1mL、3.1mmol、1.2当量)を10分かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、MeOH(5mL)で急冷し、SiO2(20g)上で濃縮した。混合物をEA/HE(0~100%の勾配)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.2g(70%)の2,8-ジベンズヒドリル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを得た。LRMS(ES)m/z 660.3(M+H)。
3.中間体49-4の合成
EtOAc(100mL)中の2,8-ジベンズヒドリル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(1.2g、1.8mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(炭素上で20%、6g)を加えた。得られた混合物を水素で10分間スパージし、水素下(最初は、500psi)で50℃に60時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、887mgの8-ベンズヒドリル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを混合物として得た。LRMS(ES)m/z 494.2(M+H)。
4.中間体49-5の合成
DCM(20mL)中の8-ベンズヒドリル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(887mg、1.8mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(1mL)及びアセチルクロリド(DCM中で1M、5mL、5.0mmol、2.8当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EtOAc(100%)及びMeOH/DCM(1/4)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、963mgの2-アセチル-8-ベンズヒドリル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを混合物として得た。LRMS(ES)m/z 536.2(M+H)。
5.中間体49-6の合成
EtOAc(100mL)中の2-アセチル-8-ベンズヒドリル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(963mg、1.8mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(炭素上で20%、6g)を加えた。得られた混合物を水素で10分間スパージし、水素下(最初は、600psi)で50℃に15時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、EtOAc(100%)及びMeOH/DCM(1/4)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、200mgの2-アセチル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを得た。LRMS(ES)m/z 370.2(M+H)。
6.化合物341の合成
バイアル中のヨウ化銅(26mg、0.14mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(112mg、0.81mmol、3.0当量)、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(102mg、0.49mmol、1.8当量)、及び2-アセチル-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(200mg、0.27mmol、1.0当量)の混合物に、1.4-ジオキサン(3mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(15μL、0.14mmol、0.5当量)を加えた。バイアルを密閉し、混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~70%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、1.4mg(1%)の2-アセチル-8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオンを得た。LRMS(ES)m/z 498.1(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4、400MHz,ppm)δ7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.55(dd,J=8.1、4.8Hz,3H),7.50-7.44(m,1H),7.40(dt,J=8.5、1.6Hz,1H),5.
22(d,J=16.8Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.68-4.41(m,4H),4.26(t,J=11.5Hz,1H),1.88(d,J=6.1Hz,3H),1.45(d,J=7.0Hz,3H).
22(d,J=16.8Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.68-4.41(m,4H),4.26(t,J=11.5Hz,1H),1.88(d,J=6.1Hz,3H),1.45(d,J=7.0Hz,3H).
実施例50:化合物278の合成
1.中間体50-2の合成
THF(50mL)及びDCE(10mL)の混合物中の1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルヒドロクロリド(0.5g、3.0mmol、1.0当量)の溶液に、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.79g、4.5mmol、1.5当量)を加えた。室温で15分間攪拌した混合物に、STAB(1.9g、9.1mmol、3.0当量)及びAcOH(5mL)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、DCM(60mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(60mL)の間に分画した。層を分離し、水相をDCM(25mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸エチルを粘性油として得た。
1.中間体50-2の合成
2.中間体50-3の合成
DCM(50mL)中の1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(861mg、3.0mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(1.5g、15.1mmol、5.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.68g、6.0mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水(50mL)に注いだ。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロプロパン-1-カルボン酸エチルを得た。
3.中間体50-4の合成
MeOH(5mL)中の1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(1.1g、3.0mmol)の溶液に、MeOH中のNH3(7N、5mL)を加えた。得られた混合物を密閉管中で80℃に15時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、EA/HE(0~100%の勾配)及びMeOH/DCM(3/7)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオンを得た。LRMS(ES)m/z 299.1(M+H)。
4.化合物278の合成
バイアル中のヨウ化銅(33mg、0.18mmol、0.5当量)、炭酸カリウム(146mg、1.1mmol、3.0当量)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(126mg、0.63mmol、1.8当量)、及び4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオン(200mg、0.35mmol、1.0当量)の混合物に、1,4-ジオキサン(16mL)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(19μL、0.18mmol、0.5当量)を加えた。バイアルを密閉し、混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、40分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、40mg(27%)の4-(5,8-ジオキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]octan-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリルを得た。LRMS(ES)m/z 418.1(M+H)。1H-NMR(メタノール-d4,400MHz,ppm)δ7.76(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),7.71-7.62(m,4H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),4.74(s,2H),4.66(s,2H),1.55-1.30(m,4H).
5.エナンチオマーの分離
ラセミ化合物は、以下の条件(カラム:キラルARTセルロース-SB、2*25cm、5um;移動相A:Hex--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流量:20mL/分;勾配:30Bから30Bで10分;220/254nm)によるキラルHPLCによって分離し、第1の溶出ピーク及び第2の溶出ピークを得た。
ラセミ化合物は、以下の条件(カラム:キラルARTセルロース-SB、2*25cm、5um;移動相A:Hex--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流量:20mL/分;勾配:30Bから30Bで10分;220/254nm)によるキラルHPLCによって分離し、第1の溶出ピーク及び第2の溶出ピークを得た。
実施例51:化合物284の合成
1.中間体51-2の合成
乾燥MeOH(16mL)中の(S)-メチル-2-アミノ-シクロブチル酢酸HCl(0.50g、2.8mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.42mL、3.1mmol、1.1当量)及び酢酸(0.32mL
、5.6mmol、2.0当量)を加えた。1時間攪拌した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.306g、4.87mmol、1.8当量)を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、水で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、EA/HE(0~20%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、138mg(16%)の(S)-2-シクロブチル-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)酢酸メチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 302(M+H)。
1.中間体51-2の合成
、5.6mmol、2.0当量)を加えた。1時間攪拌した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.306g、4.87mmol、1.8当量)を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、水で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、EA/HE(0~20%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、138mg(16%)の(S)-2-シクロブチル-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)酢酸メチルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 302(M+H)。
2.中間体51-3の合成
0℃に冷却したDCM(2mL)中の(S)-2-シクロブチル-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)酢酸メチル(138mg、0.46mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.38mL、2.8mmol、6.0当量)及び塩化クロロアセチル(0.15mL、1.8mmol、4.0当量)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで2回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、EA/HE(0~30%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.162g(93%)のメチル(S)-2-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-シクロブチル酢酸を透明な黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 378(M+H)。
3.中間体51-4の合成
乾燥メタノール(1.2mL)中の(S)-2-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-シクロブチル酢酸メチル(162mg、0.43mmol、1.0当量)の溶液に、メタノール中の7Mアンモニア(1.2mL、8.6mmol、20当量)を加えた。混合物を密閉し、80℃で一晩加熱し、水で希釈し、EAで2回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、MeOH/DCM(0~10%の勾配)を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、123mg(88%)の(S)-6-シクロブチル-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオンを
透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 327(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.70-7.61(m,2H),7.45-7.37(m,2H),6.63-6.46(m,1H),5.38-5.34(m,1H),4.17-4.04(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.12-1.66(m,6H).
透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 327(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ7.70-7.61(m,2H),7.45-7.37(m,2H),6.63-6.46(m,1H),5.38-5.34(m,1H),4.17-4.04(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.12-1.66(m,6H).
4.化合物284の合成
真空窒素パージしたバイアル中の4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(68mg、0.34mmol、1.8当量)、ヨウ化銅(I)(1.8mg、0.09mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(78mg、0.56mmol、3.0当量)の混合物に、乾燥ジオキサン(1mL)中のN,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.010mL、0.094mmol、0.50当量)及び(S)-6-シクロブチル-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(61mg、0.19mmol、1.0当量)を加えた。バイアルを密閉し、混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~90%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、39mg(47%)の(S)-4-(3-シクロブチル-2,5-ジオキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルを透明な無色油として得た。LRMS(ES)m/z 446(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.77-7.72(m,1H),7.71-7.62(m,4H),7.55-7.50(m,2H),5.26-5.18(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.16-1.75(m,6H).
実施例52:化合物528の合成
1.中間体52-1の合成
NMP(5mL)中の6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(450mg、1.1mmol、1当量)の溶液に、NaHMDS(0.82mL、1.6mmol、1.5当量、THF中で2M)を0℃で滴下して加えた。室温で30分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(243mg、1.6mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を80℃で5時間攪拌し、0℃に冷却した。反応物を0℃の水(10mL)で急冷し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(5/1)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、350mgの8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体52-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 487(M+H-56)。
1.中間体52-1の合成
2.中間体52-2の合成
DCM(3mL)中の8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.6mmol、1当量)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮して、300mgの8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン トリフルオロ酢酸(中間体52-2)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 443(M+H)。
3.化合物528の合成
DCM(5mL)中の8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン トリフルオロ酢酸(300mg、0.6mmol、1当量)の溶液に、酢酸アセチル(85mg、0.8mmol、1.5当量)及びTEA(168mg、1.67mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮し、以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge分取OBD C18カラム、30*150mm 5um;移動相、水(10mM、NH4HCO3)、及びACN(8分かけて31%から最大で49%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、90mgの2-アセチル-8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(化合物528)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.43(d,J=1.9Hz,1H),7.98(dt,J=9.3,2.0Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),5.13(s,2H),4.71(d,J=10.1Hz,3H),4.50(d,J=10.2Hz,2H),4.25(d,J=10.9Hz,1H),1.87(s,3H).
実施例53:化合物531の合成
1.化合物531の合成
DMF(1.0mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(35.0mg、0.08mmol、1.0当量)の溶液に、2-(メチルアミノ)安息香酸(12.0mg、0.08mmol、1.0当量)、HATU(37.0mg、0.1mmol、1.2当量)、及びDIEA(21.0mg、0.2mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶液を以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mM、NH4HCO3)、及びACN(8分かけて30%から最大で50%の勾配);検出器、uv254/220nm)による分取HPLCで精製し、20mgの3-フルオロ-4-(2-(2-(メチルアミノ)ベンゾイル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾニトリル(化合物531)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 566(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.79(d,J=9.8Hz,1H),7.76-7.65(m,4H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=7.7、1.5Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.57(t,J=7.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.68(d,J=10.6Hz,2H),4.57(s,2H),4.46(d,J=10.6Hz,2H),2.83(s,3H).
1.化合物531の合成
実施例54:化合物536の合成
1.化合物536の合成
ジオキサン(2.0mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(100.0mg、0.23mmol、1.0当量)の溶液に、3-ブロモ-N-メチルアニリン(50.0mg、0.27mmol、1.2当
量)、Pd2(dba)3(24.0mg、0.03mmol、0.11当量)、X-phos(22.0mg、0.05mmol、0.2当量)、及びCs2CO3(151.0mg、0.5mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、80℃で3時間攪拌し、室温に冷却し、分取TLC(PE/EtOAc 1/1)で精製し、混合物を得た。これを以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、Xselect CSH OBDカラム 30*150mm 5um;移動相、水(10mM、NH4HCO3)、及びACN(9分かけて45%から最大で80%の勾配);検出器、UV254/220nm)による分取HPLCで精製し、43mgの3-フルオロ-4-[2-[3-(メチルアミノ)フェニル]-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ベンゾニトリル(化合物536)をオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 538(M+H)。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ7.69-7.38(m,7H),7.07(t,J=7.9Hz,1H),6.17(d,J=8.0Hz,1H),5.87(d,J=7.9Hz,1H),5.70(s,1H),5.28(s,2H),4.53(d,J=8.3Hz,2H),4.45(s,2H),4.12(d,J=8.3Hz,2H),2.83(s,3H).
1.化合物536の合成
量)、Pd2(dba)3(24.0mg、0.03mmol、0.11当量)、X-phos(22.0mg、0.05mmol、0.2当量)、及びCs2CO3(151.0mg、0.5mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、80℃で3時間攪拌し、室温に冷却し、分取TLC(PE/EtOAc 1/1)で精製し、混合物を得た。これを以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、Xselect CSH OBDカラム 30*150mm 5um;移動相、水(10mM、NH4HCO3)、及びACN(9分かけて45%から最大で80%の勾配);検出器、UV254/220nm)による分取HPLCで精製し、43mgの3-フルオロ-4-[2-[3-(メチルアミノ)フェニル]-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ベンゾニトリル(化合物536)をオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 538(M+H)。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ7.69-7.38(m,7H),7.07(t,J=7.9Hz,1H),6.17(d,J=8.0Hz,1H),5.87(d,J=7.9Hz,1H),5.70(s,1H),5.28(s,2H),4.53(d,J=8.3Hz,2H),4.45(s,2H),4.12(d,J=8.3Hz,2H),2.83(s,3H).
実施例55:化合物539の合成
1.中間体55-1の合成
EtOH(4.0mL)及び水(1.0mL)の混合物中の3-ヨード安息香酸メチル(250.0mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、NaOH(115mg、3.0mmol、3.0当量)を加えた。混合物を60℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、pH3に酸性化し、EA(20mL)で抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、200mgの3-ヨード安息香酸(中間体55-1)をオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 249(M+H)。
1.中間体55-1の合成
2.中間体55-2の合成
DMF(3.0mL)中の3-ヨード安息香酸メチル(250.0mg、0.81mmol、1.0当量)の溶液に、メチルアミン(0.6mL、1.2mmol、1.5当量、2M/THF)、HATU(368mg、1.0mmol、1.2当量)、及びDIEA(208mg、1.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、EA(20mL)で抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(4/1)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、200mgの3-ヨード-N-メチルベンズアミド(中間体55-2)をオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 262(M+H)。
3.化合物539の合成
ジオキサン(2.0mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(100.0mg、0.23mmol、1.0当量)の溶液に、3-ヨード-N-メチルベンズアミド(90.0mg、0.35mmol、1.5当量)、Pd2(dba)3(24.0mg、0.03mmol、0.11当量)、X-phos(22.0mg、0.05mmol、0.2当量,)、及びCs2CO3(151.0mg、0.5mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、90℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、分取TLC(PE/EtOAc 1/8)で精製し、混合物を得た。これを以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、Xselect CSHOBD カラム 30*150mm 5um、移動相、水(10mM、NH4HCO3)、及びACN(10分かけて35%から最大で58%の勾配);検出器、UV254/220nm)による分取HPLCでさらに精製し、45mgの3-(8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物539)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 566(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.82-7.75(m,1H),7.78-7.68(m,2H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.21(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),6.92(t,J=2.0Hz,1H),6.68-6.61(m,1H),5.29(s,2H),4.60(s,2H),4.48(d,J=8.7Hz,2H),4.27(d,J=8.7Hz,2H),2.90(s,3H).
実施例56:化合物541の合成
1.中間体56-1の合成
DCM(15.0mL)中の2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(1.5g、6.5mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(2.0g、19.8mmol、3.0当量)、DMAP(797mg、6.5mmol、1.0当量)、及び(Boc)2O(1.7g、7.8mmol、1.2当量)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EAを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1.1gの4-ブロモ-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]安息香酸メチル(中間体56-1)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 274(M+H-56)。
1.中間体56-1の合成
2.中間体56-2の合成
DMF(15.0mL)中の4-ブロモ-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]安息香酸メチル(1.1g、3.3mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(鉱油中で60%、160mg、4.0mmol、1.2当量)を0℃で加えた。0℃で30分間攪拌後、この混合物に、ヨードメタン(521mg、3.7mmol、1.1当量)を加えた。その後、混合物を室温で一晩攪拌し、水で急冷し、EA(100mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で1回、ブライン(20mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(50/1)を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、800mgの4-ブロモ-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]安息香酸メチル(中間体56-2)を黄色油として得た。LRMS(ES)288 m/z(M+H-56)。
3.中間体56-3の合成
DCM(4.0mL)中の4-ブロモ-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]安息香酸メチル(400mg、3.3mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムでpHを9に調整し、EA(20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-2-(メチルアミノ)安息香酸メチル(中間体56-3)を黄色油として得た。LRMS(ES)244 m/z(M+H)。
4.化合物541の合成
ジオキサン(2.0mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(100.0mg、0.2mmol、1.0当量)の溶液に、4-ブロモ-2-(メチルアミノ)安息香酸メチル(80.0mg、0.3mmol、1.4当量)、Pd2(dba)3CHCl3(24.0mg、0.023mmol、0.10当量)、X-phos(22.0mg、0.05mmol、0.2当量)、及びCs2CO3(151.0mg、0.5mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、80℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、分取TLC(PE/EtOAc 1:1)で精製し、混合物を得た。これを以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge分取OBD C18カラム、30*150mm 5um;移動相、水(10mM NH4HCO3)、及びACN(8分かけて50%から最大で80%の勾配);検出器、uv254nm)による分取HPLCで精製し、80mgの4-(8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-(メチルアミノ)安息香酸メチル(化合物541)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 596(M+H)。1H-NMR:(300MHz,メタノール-d4)δ7.83-7.62(m,6H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),5.73(dd,J=8.6、2.2Hz,1H),5.54(d,J=2.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.59(s,2H),4.52(d,J=9.1Hz,2H),4.27(d,J=9.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.84(s,3H).
実施例57:化合物550の合成
1.中間体57-1の合成
DCE(20mL)中の1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルヒドロクロリド(1.14g、7mmol、1.2当量)及び4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g、6mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、酢酸(0.69g、11mmol、2.0当量)を加えた。室温で5分間攪拌後、混合物に、STAB(1.83g、9mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1.48g(73%)の1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(中間体57-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 274(M+H)。
1.中間体57-1の合成
2.中間体57-2の合成
0℃に冷却したDCM(90mL)中の1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(1.48g、5.4mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、K2CO3(16.2mL、水中で0.5M、1.5当量)及び2-ブロモアセチルブロミド(1.31g、6mmol、1.2当量)を滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらに3時間攪拌し、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1.8g(82%)の1-(2-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(中間体57-2)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 394(M
+H)。
+H)。
3.中間体57-3の合成
MeOH(5mL)中の1-(2-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(1.79g、4.4mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、アンモニア(25.0mL、MeOH中で7M)を加えた。得られた混合物を室温でさらに1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EA(10mL)で練和し、1.0g(76%)の4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオン(中間体57-3)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 299(M+H)。
4.化合物550の合成
ACN(3mL)中の4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオン(300.0mg、1.0mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、Cs2CO3(651.0mg、2.0mmol、2.0当量)を加えた。室温で5分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(179.3mg、1.2mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を80℃で2日間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、Cs2CO3を除去し、減圧下で濃縮し、以下の条件:(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)、及びACN(8分41%から最大で71%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、6.7mg(2%)の7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオン(化合物550)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 428(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.25(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),4.67(s,4H),1.34(d,J=4.4Hz,4H).
実施例58:化合物574の合成
1.中間体58-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(15mL)中の3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オン(1.80g、10.215mmol、1.07当量)の溶液に、1-(4-トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(1.9g、10.8g、1.1当量)を加えた。室温で5分間攪拌後、得られた混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(1.5g、9.6mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(994.0mg、10.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、水(0.5% NH4HCO3)/ACN(1:1)で溶出したC18カラムで精製し、1.5gの3-(ベンジルオキシ)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボキサミド(中間体58-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 584(M+H)。
1.中間体58-1の合成
2.中間体58-2の合成
室温のDMF(15.0mL)中の3-(ベンジルオキシ)-N-(5-クロロ-3-
フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボキサミド(1.4g、2.4mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(994mg、7.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を60℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、1.2gの2-(ベンジルオキシ)-8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(中間体58-2)を得た。LRMS(ES)m/z 548(M+H)。
フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボキサミド(1.4g、2.4mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(994mg、7.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を60℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、1.2gの2-(ベンジルオキシ)-8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(中間体58-2)を得た。LRMS(ES)m/z 548(M+H)。
3.中間体58-3の合成
MeOH(5.0mL)及びTHF(5.0mL)中の2-(ベンジルオキシ)-8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(500mg、0.9mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2/C(20重量%、250mg)を加えた。混合物を、水素(1atm、水素バルーン)下で、室温で1時間攪拌し、セライトプラグを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、400mgの8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(中間体58-3)を黄色油として得た。LRMS(ES)458 m/z(M+H)。
4.化合物574の合成
DCM(3.0mL)中の8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(200.0mg、0.4mmol、1.0当量)の溶液に、DAST(211mg、1.3mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、Xselect CSH OBD C18カラム、30*150mm 5um;移動相、水(0.1% FA)、及びACN(9分かけて10%から最大で50%の勾配);検出器、uv254nm)による分取HPLCで精製し、70mgの8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-フルオロ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(化合物57
4)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 460(M+H)。1HNMR:(DMSO-d6)δ8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.12-4.80(m,3H),4.61(s,2H),2.99(s,2H),2.71(d,J=21.3Hz,2H).
4)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 460(M+H)。1HNMR:(DMSO-d6)δ8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.12-4.80(m,3H),4.61(s,2H),2.99(s,2H),2.71(d,J=21.3Hz,2H).
実施例59:化合物575の合成
1.中間体59-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(10.0mL)中の1-(4-クロロフェニル)メタンアミン(497.0mg、3.5mmol、1.1当量)の溶液に、3-オキセタノン(254.0mg、3.5mmol、1.1当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(500.0mg、3.2mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(331.0mg、3.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、水(0.05% NH4HCO3)/ACN(1:1)で溶出したC18カラムで精製し、260mgのN-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]オキセタン-3-カルボキサミド(中間体59-1)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 596(M+H)。
1.中間体59-1の合成
2.化合物575の合成
DMF(5.0mL)中のN-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-[2-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド]オキセタン-3-カルボキサミド(260.0mg、0.58mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(242.0mg、1.7mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を60℃で30分間攪拌し、水(5mL)で希釈した。沈殿物を濾過して収集し、水(5mL)で2回洗浄し、分取HPLC:カラム:Xselect CSH OBDカラム 30*150mm 5um;移動相A:水(10mM、NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:60mL/分;勾配:9分かけて35%から65%;UV254nm)で精製し、60mgの8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-クロロ
ベンジル)-2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(化合物575)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 410(M+H)。1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.6、2.2Hz,1H),7.47-7.32(m,4H),5.08(s,2H),4.93(d,J=7.4Hz,2H),4.75(d,J=7.3Hz,2H),4.54(s,2H).
ベンジル)-2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(化合物575)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 410(M+H)。1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.6、2.2Hz,1H),7.47-7.32(m,4H),5.08(s,2H),4.93(d,J=7.4Hz,2H),4.75(d,J=7.3Hz,2H),4.54(s,2H).
実施例60:化合物857の合成
1.中間体60-1の合成
室温のDCE(10.0mL)中のO-(tert-ブチル)-L-セリン酸メチルヒドロクロリド(1.0g、4.7mmol、1.0当量、1.0当量)及び4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(818mg、4.7mmol、1.1当量)の攪拌溶液に、AcOH(564mg、9.4mmol、2.当量)及びSTAB(1.50g、7.3mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、水酸化アンモニウムでpH7に中和し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層をブライン(50mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.2gのO-(tert-ブチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-L-セリン酸メチル(中間体60-1)を淡黄色油として得た。
1.中間体60-1の合成
2.中間体60-2の合成
0℃のDCM(30mL)中のO-(tert-ブチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-L-セリン酸メチル(1.2g、3.6mmol、1.0当量)及びK2CO3(0.5M、11mL、5.4mmol、1.5当量)の攪拌溶液に、ブロモアセチルブロミド(869mg、4.3mmol、1.2当量)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.3gのN-(2-ブロモアセチル)-O-(tert-ブチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-L-セリン酸メチル(中間体60-2)を淡黄色油として得た。
3.中間体60-3の合成
アンモニア(MeOH中で7N、15.0mL)の溶液に、N-(2-ブロモアセチル)-O-(tert-ブチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-L-セリン酸メチル(1.3g、2.9mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(10mL)で練和し、500mgの(S)-6-(tert-ブトキシメチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体60-3)を白色固体として得た。
4.中間体60-4の合成
0℃のNMP(6mL)中の(S)-6-(tert-ブトキシメチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(500.0mg、1.4mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、NaHMDS(2mL、THF中で1M、1.5当量)を滴下して加えた。室温で15分間攪拌、混合物に、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(314mg、2.1mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、以下の条件(水(0.05% NH4HCO3):ACN=1:1)による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、300mg(44%)の3-(tert-ブトキシメチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体60-4)を得た。
5.化合物857の合成
室温のDCM(24.0mL)中の3-(tert-ブトキシメチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(300.0mg、0.6mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、TFA(6.0mL)を加えた。得られた混合物を40℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、X Bridge分取OBD C18カラム、30x150mm 5um;移動相A:水(10mM
NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)、及び移動相B:ACN(8分かけて30%から最大で60%の勾配);検出器、UV254/220nmによる分取HPLCで精製し、150mgの1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物857)を得た。
NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)、及び移動相B:ACN(8分かけて30%から最大で60%の勾配);検出器、UV254/220nmによる分取HPLCで精製し、150mgの1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物857)を得た。
6.化合物857エナンチオマーの分離:エナンチオマー857A及び857B
1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(320mg)のラセミ混合物を以下の条件:カラム、キラルパックIG、2cm*25cm L(5um);移動相A:Hex(8mM NH3.MeOH)及び移動相B:EtOH;流量:18mL/分;(18分かけて50% B/A);検出器、UV254/220nmによるキラルHPLCによって分離し、98mg(第1の溶出ピーク)のエナンチオマー857A、及び91mg(第2の溶出ピーク)のエナンチオマー857Bを得た。
エナンチオマー857A:LCMS(ES)m/z 432(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(t,J=2.2Hz,1H),8.24(dt,J=9.5、2.3Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),5.64-5.54(m,1H),5.06(d,J=15.6Hz,1H),4.79(dd,J=16.1,2.0Hz,1H),4.44(d,J=15.6Hz,1H),4.28-4.15(m,2H),3.88-3.80(m,2H).分析キラルHPLC RT:1.72分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;Hex(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
エナンチオマー857B:LCMS(ES)m/z 432(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.5,2.2Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),5.59(t,J=4.8Hz,1H),5.06(d,J=15.6Hz,1H),4.79(d,J=16.2Hz,1H),4.44(d,J=15.6Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.83(dd,J=5.0,2.4Hz,2H.分析キラルHPLC RT:2.61分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;Hex(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
実施例61:化合物859の合成
1.中間体61-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(10.0mL)中の(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(2.76g、15.73mmol、1.1当量)の溶液に、3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸エチル(2.03g、14.30mmol、1.0当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(2.53g、14.30mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(1.49g、15.73mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EA/HEで溶出し、1.6g(20%)の3-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸エチル(中間体61-1)を泡として得た。LRMS(ES)m/z 550(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ9.55(s,0H),9.36(s,1H),8.15(dd,J=4.5,2.1Hz,1H),7.57(dd,J=17.6,8.1Hz,2H),7.46(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.34(t,J=6.6Hz,2H),4.57(s,2H),4.09-3.97(m,2H),3.90(d,J=10.6Hz,2H),3.07-2.97(m,3H),2.83(p,J=8.9Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),2.52(dd,J=12.3,9.6Hz,1H),1.12(q,J=6.9Hz,3H).
1.中間体61-1の合成
2.化合物859(ジアステレオマー859A及び859Bの混合物)の合成
室温のDMF(10.0mL)中の3-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸エチル(1.5g、2.73mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(1.14g、8.18mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、EA(20mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、EA/HEを溶離液としたシリカゲルカラム上で精製し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸エチルの対応するジアステレオマー859A(680mg、49%)、及び859B(610mg、44%)(すなわち、(2r,4r)及び(2s,4s)ジアステレオマー)を得た。
ジアステレオマー859Aの特徴付け:LRMS(ES)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.43(s,2H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.01(p,J=8.8Hz,1H),2.83-2.72(m,2H),2.63(dd,J=12.9,9.4Hz,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).
ジアステレオマー859Bの特徴付け:LRMS(ES)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.22(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.91(s,2H),4.41(s,2H),4.00(q,J=7.1Hz,2H),3.11-3.01(m,2H),3.01-2.87(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
実施例62:化合物861の合成
1.中間体62-1の合成
トリフルオロエタノール(40.0mL)中の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(15.3g、87.1mmol、1.1当量)の溶液に、オキセタン-3-カルバルデヒド(7.5g、87.1mmol、1.1当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(12.4g、79.2mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(8.2g、87.1mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、PE/EtOAc(2/1)で溶出し、33.5gの2-クロロ-N-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(オキセタン-3-イル)-2-オキソエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド(中間体62-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 494(M+H)。
1.中間体62-1の合成
2.化合物861の合成
DMF(350.0mL)中の2-クロロ-N-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(オキセタン-3-イル)-2-オキソエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド(33.5g、67.8mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(18.9g、135.6mmol、2.0当量)を加えた。室温で30分間攪拌した得られた混合物に、水(800mL)を加えた。沈殿物を濾過して収集し、水(400mL)で2回洗浄し、高真空下で乾燥させ、26gの1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物861)をオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 458(M+H)。
3.化合物861エナンチオマーの分離:エナンチオマー861A及び861B
1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(26g、57mmol、1.0当量)のラセミ化合物を、以下の条件(分取SFC80-1):カラム、キラルパックIC、3*25cm,5um;移動相、CO2(65%)、及びEtOH-(35%);検出器、UV254nm)による分取SFCによって分離し、11.4g(第1の溶出ピーク)のエナンチオマー861A、及び11.2g(第2の溶出ピーク)のエナンチオマー861Bを白色固体として得た。
エナンチオマー861Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 458(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.5、2.1Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),4.84(dd,J=16.4,11.0Hz,2H),4.71-4.51(m,3H),4.54-4.38(m,2H)
,4.37(d,J=16.9Hz,1H),4.25(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),3.76(h,J=7.7Hz,1H).分析キラルHPLC RT:0.51分(キラルパックIC-U;0.3cm×5cm;1.6ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、0.7ml/分)。
,4.37(d,J=16.9Hz,1H),4.25(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),3.76(h,J=7.7Hz,1H).分析キラルHPLC RT:0.51分(キラルパックIC-U;0.3cm×5cm;1.6ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、0.7ml/分)。
エナンチオマー861Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 458(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),4.84(dd,J=16.4、11.1Hz,2H),4.71-4.51(m,3H),4.54-4.38(m,2H),4.38(d,J=16.9Hz,1H),4.25(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),3.76(h,J=7.8Hz,1H).分析キラルHPLC RT:0.64分(キラルパックIC-U;0.3cm×5cm;1.6ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、0.7ml/分)。
以下の化合物は、エナンチオマー861A及び861Bについて記載した方法に類似の方法によって、及びオキセタン-3-カルバルデヒドの代わりにラセミ2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノールを用いて調製した:
以下の化合物は、エナンチオマー861A及び861Bについて記載した方法に類似の方法によって、及びオキセタン-3-カルバルデヒドの代わりに(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノールを用いて調製した:
実施例63:3-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-(2-クロロ-N-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体ジアステレオマー71-1A及び71-1Bの混合物)の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(5.0mL)中の(4-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(1.0g、6.3mmol、1.0当量)の溶液に、3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、6.3mmol、1.0当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(1.0g、6.3mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(0.66g、7.0mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EA/HEで溶出し、800mg(22%)の中間体ジアステレオマー71-1A(第1のピーク、極性が低い)、及び1.0g(28%)の中間体ジアステレオマー71-1B(第2のピーク、極性が高い)を得た。両方の異性体について、LRMS(ES)m/z 560(M+H)。
実施例64:化合物630の合成
1.中間体64-1の合成
ACN(50mL)中の1-ブロモプロパン-2-オン(5g、36.5mmol、1.0当量)の溶液に、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド・カリウム(7.5g、40.5mmol、1.11当量)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、水(50mL)で急冷し、DCM(50mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(1/2)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6.6gの2-(2-オキソプロパイル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体64-1)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 204(M+H)。
1.中間体64-1の合成
2.中間体64-2の合成
トリフルオロエタノール(10.0mL)中の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(1.7g、9.7mmol、1.5当量)の溶液に、2-(2-オキソプロパイル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.0g、9.6mmol、1.5当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(1.0g、6.4mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(899.4mg、9.5mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、水(0.5% NH4HCO3)/ACN(1/5)で溶出したC18カラムで精製し、750mgのN-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-クロロ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド)-3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(中間体64-2)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 611(M+H)。
3.中間体64-3の合成
ジメチルホルムアミド(7.0mL)中のN-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-クロロ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド)-3-(1,3-ジオキソイソインドール-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(700.0mg、1.1mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(317.0mg、2.3mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を60℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。沈殿物を濾過して収集し、水(10mL)で2回洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、PE/EtOAc(4:/)で溶出し、400mgの2-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチル-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体64-3)をオフホワイト固体として得た。LRMS(ES)m/z 575(M+H)。
4.中間体64-4の合成
EtOH(5.0mL)中の2-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチル-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)
ピペラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(320.0mg、0.56mmol、1.0当量)の溶液に、NH2NH2.H2O(83.0mg、1.7mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去し、減圧下で濃縮し、200mgの3-(アミノメチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体64-4)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。
ピペラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(320.0mg、0.56mmol、1.0当量)の溶液に、NH2NH2.H2O(83.0mg、1.7mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去し、減圧下で濃縮し、200mgの3-(アミノメチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体64-4)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。
5.化合物630の合成
DCM(2mL)中の3-(アミノメチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(200mg、0.45mmol、1.0当量)の溶液に、無水酢酸(55mg、0.54mmol、1.2当量)及びTEA(91mg、0.9mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件:(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge分取OBD C18カラム、30*150mm 5um;移動相、水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)、及びACN(9分かけて38%から最大で60%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、140mgのN-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチル-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(化合物630)を白色固体として得た。LCMS(ES)m/z 487(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.42(d,J=1.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),5.29(d,J=16.7Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),4.58-4.44(m,2H),3.96(d,J=14.0Hz,1H),3.53(d,J=14.4Hz,1H),1.96(d,J=1.5Hz,3H),1.58-1.51(m,3H).
6.化合物630エナンチオマーの分離:エナンチオマー630A及び630B
N-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチル-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)メチル)アセトアミド(90mg、0.19mmol、1.0当量)のラセミ化合物を、以下の条件((分取HPLC-009):カラム、キラルパックIE、2*25cm、5um;移動相、30% EtOH/Hex(8mM NH3.MeOH)15分間;検出器、UV254nm)によるキラル分取HPLCで精製し、37mgの(第1の溶出ピーク)エナンチオマー630A、及び39mgの(第2の溶出ピーク)エナンチオマー630Bを白色固体として得た。
エナンチオマー630Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 487(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.29-8.20(m,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.07(d,J=16.9Hz,1H),4.64(d,J=17.0Hz,1H),4.46(t,J=17.5Hz,2H),3.81(dd,J=14.1,7.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.1,5.4Hz,1H),1.82(s,3H),1.43(s,3H).分析キラルHPLC RT:2.33分(キラルパックIE-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;Hex(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
エナンチオマー630Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 487(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.30-8.20(m,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.07(d,J=16.9Hz,1H),4.64(d,J=17.0Hz,1H),4.46(t,J=17.5Hz,2H),3.81(dd,J=14.1、7.1Hz,1H),3.44-3.33(m,1H),1.82(s,3H),1.43(s,3H).分析キラルHPLC RT:2.71分(キラルパックIE-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;Hex(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
実施例65:化合物691の合成
1.中間体65-1の合成
DCE(60.0mL)中の2-アミノ-2-(オキセタン-3-イル)酢酸メチル(3.0g、20.7mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.6g、21mmol、1.0当量)を加えた。室温で30分間攪拌後、混合物に、AcOH(2.50g、41.631mmol、2.01当量)及びSTAB(8.80g、41.521mmol、2.01当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水酸化アンモニウム(200mL)でpHを8に調整し、DCM(300mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(200mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、水(0.5% NH4HCO3)/ACN(1:1)で溶出したC18カラムで精製し、5.2gの2-(オキセタン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)酢酸メチル(中間体65-1)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 304(M+H)。
1.中間体65-1の合成
2.中間体65-2の合成
0℃のDCM(100mL)中の2-(オキセタン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)酢酸メチル(5.0g、16.5mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(0.5M、49mL、24.6mmol、1.5当量)及びブロモアセチルブロミド(4.0g、19.8mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、DCM(50mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、7.1gの2-(2-ブロモ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド)-2-(オキセタン-3-イル)酢酸メチル(中間体65-2)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 424(M+H)。
3.中間体65-3の合成
RBフラスコ中の2-(2-ブロモ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド)-2-(オキセタン-3-イル)酢酸メチル(7.0g、16.5mmol、1.0当量)に、MeOH中のNH3(70.0mL、7M)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で練和し、5.7gの6-(オキセタン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体65-3)をオフホワイト固体として得た。LRMS(
ES)m/z 329(M+H)。
ES)m/z 329(M+H)。
4.化合物691の合成
室温のジオキサン(4mL)中の6-(オキセタン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(120.0mg、0.37mmol、1.0当量)の溶液に、(2-アミノエチル)ジメチルアミン(18.0mg、0.21mmol、0.56当量)、2-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルピリジン(102.1mg、0.54mmol、1.5当量)、CuI(36.2mg、0.19mmol、0.5当量)、及びK2CO3(150.0mg、1.1mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素下で、115℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(10mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% TFA)、及びACN(9分かけて43%から最大で45%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、100mgの1-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物691)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 438(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.21(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=10.5Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.00(d,J=16.1Hz,1H),4.842-4.897(m,1H),4.76(d,J=17.4Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.55-4.39(m,3H),3.78(dt,J=17.4,8.4Hz,1H),2.42(d,J=0.8Hz,3H).
5.化合物691エナンチオマーの分離:エナンチオマー691A及び691B
1-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)-3-(オキセタン-3-イル
)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(80mg、0.18mmol、1.0当量)のラセミ化合物を以下の条件((分取HPLC-009):カラム、キラルパックIE、2*25cm、5um;移動相、19分かけて40% EtOH/MTBE(8mM NH3.MeOH);検出器、UV254nm)によるキラル分取HPLCで精製し、25mgの(第1の溶出ピーク)エナンチオマー691A、及び17mgの(第2の溶出ピーク)エナンチオマー691Bを白色固体として得た。
)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(80mg、0.18mmol、1.0当量)のラセミ化合物を以下の条件((分取HPLC-009):カラム、キラルパックIE、2*25cm、5um;移動相、19分かけて40% EtOH/MTBE(8mM NH3.MeOH);検出器、UV254nm)によるキラル分取HPLCで精製し、25mgの(第1の溶出ピーク)エナンチオマー691A、及び17mgの(第2の溶出ピーク)エナンチオマー691Bを白色固体として得た。
エナンチオマー691Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 438(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.21(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=10.4Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),4.76(d,J=17.4Hz,1H),4.68-4.56(m,3H),4.56-4.40(m,3H),3.86-3.72(m,1H),2.42(s,3H).分析キラルHPLC RT:1.16分(キラルパックIE-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
エナンチオマー691Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 438(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.21(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=10.4Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),4.76(d,J=17.4Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.55-4.40(m,3H),3.86-3.72(m,1H),2.42(s,3H).分析キラルHPLC RT:2.76分(キラルパックIE-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
実施例66:化合物701の合成
1.中間体66-1の合成
エタノール(20.0mL)中の化合物202(3.0g、6.3mmol、1.0当量)の懸濁液に、ヒドロキシルアミン(2.0mL、水中で50重量%)を加えた。室温で一晩攪拌後、沈殿物を濾過して収集し、追加の水で洗浄し、乾燥させ、1.6g(50%)の4-(2-アセチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドアミド(中間体66-1)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.60(dt,J=19.1、8.2Hz,5H),5.97(s,2H),5.03(s,2H)
,4.56(d,J=9.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.38(d,J=9.7Hz,1H),4.28(d,J=10.5Hz,1H),4.04(d,J=10.5Hz,1H),1.75(s,3H).
1.中間体66-1の合成
,4.56(d,J=9.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.38(d,J=9.7Hz,1H),4.28(d,J=10.5Hz,1H),4.04(d,J=10.5Hz,1H),1.75(s,3H).
2.化合物701の合成
室温のトリメトキシメタン(1.0mL)中の4-(2-アセチル-6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドアミド(100mg、0.2mmol、1.0当量)の溶液に、PTSA(3.39mg、0.02mmol、0.1当量)を加えた。混合物を一晩還流攪拌し、室温に冷却し、濃縮して乾燥させ、ACN(5.0mL)で練和した。固体を収集し、乾燥させ、81mg(79%)の2-アセチル-8-(2-フルオロ-4-(1,2,4-oxaジアゾl-3-イル)フェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(化合物701)を得た。LRMS(ES)m/z 518.1(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.90(d,J=1.7Hz,1H),8.07(dd,J=16.1、9.6Hz,2H),7.71(d,J=7.9Hz,2H),7.60-7.51(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),5.21(d,J=16.5Hz,1H),5.00(d,J=16.4Hz,1H),4.77(d,J=9.3Hz,1H),4.61(d,J=10.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.27(dd,J=20.0,9.9Hz,2H),1.86(d,J=1.7Hz,3H).
実施例67:化合物703の合成
1.中間体67-1の合成
室温のアセトン(5.0mL)中の6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(500.0mg、3.4mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(697.9mg
、5.1mmol、1.5当量)及びヨードメタン(524.4mg、3.7mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(30mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、500mgの2-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシピリジン(中間体67-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 162(M+H)。
1.中間体67-1の合成
、5.1mmol、1.5当量)及びヨードメタン(524.4mg、3.7mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(30mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、500mgの2-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシピリジン(中間体67-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 162(M+H)。
2.化合物703の合成
室温のジオキサン(1.0mL)中の6-(オキセタン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(150.0mg、0.46mmol、1.0当量)の溶液に、ヨウ化銅(I)(45.3mg、0.24mmol、0.5当量)、2-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシピリジン(112.2mg、0.7mmol、1.5当量)、(2-アミノエチル)ジメチルアミン(22.6mg、0.26mmol、0.56当量)、及びK2CO3(187.6mg、1.36mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を110℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、固体を濾別し、水(10mL)で希釈し、EA(10ml)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(10mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件((SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge分取OBD C18カラム、30*150mm 5um;移動相、水(0.05% TFA)、及びACN(9分かけて40%から最大で48%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、100mgの1-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物703)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 454(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=10.9、2.6Hz,1H),5.00(d,J=15.8Hz,1H),4.83-4.69(m,2H),4.69-4.35(m,6H),3.93(s,3H),3.86-3.69(m,1H).
5.化合物703エナンチオマーの分離:エナンチオマー703A及び703B
1-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(80mg、0.18mmol、1.0当量)のラセミ化合物を以下の条件(Agela高圧フラッシュ):カラム、キラルパック IC、2*25cm、5um;移動相、Hex:DCM=3:1及びEtOH(19分かけて1/1);検出器、UV254nm)によるキラル分取HPLCで精製し、28mgの(第1の溶出ピーク)エナンチオマー703A、及び28mgの(第2の溶出ピーク)エナンチオマー703Bを白色固体として得た。
エナンチオマー703Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 454(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.08(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.42(dd,J=11.0、2.6Hz,1H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.82(t,J=7.0Hz,1H),4.75(d,J=17.3Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.49(dd,J=12.6、8.6Hz,2H),4.47-4.36(m,1H),3.93(s,3H),3.79(dq,J=16.2,7.8Hz,1H).分析キラルHPLC RT:1.99分(キラルパックIC-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
エナンチオマー703Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 454(M+H)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.08(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.42(dd,J=11.0、2.6Hz,1H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.85-4.68(m,2H),4.68-4.55(m,3H),4.54-4.32(m,3H),3.93(s,3H),3.79(dq,J=16.2,7.8Hz,1H).分析キラルHPLC RT:2.63分(キラルパックIC-3;0
.46cm×5cm;3ミクロン;(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
.46cm×5cm;3ミクロン;(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
実施例68:化合物739の合成
1.中間体68-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(8.0mL)中の(1s,3s)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタン-1-(680mg、3.17mmol、1.0当量)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(556mg、3.17mmol、1.0当量)の混合物を室温で10分間攪拌した。この混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(500mg、3.17mmol、1.0当量)及び2-クロロ酢酸(300mg、3.17mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、蒸発させ、20% EA/Hexで精製し、933mg(47%)の2-((1s,3s)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アセトアミド(中間体68-1)を得た。LRMS(APCI)m/z 623.1(M+H)。
1.中間体68-1の合成
2.中間体68-2の合成
DMF(10mL)中の2-((1s,3s)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アセトアミド(933mg、1.5mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(626mg、4.5mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を80℃で15分間攪拌し、室温に冷却し、EA(100mL)で希釈し、水(50mL)で3回、及びブライン(50mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、760mg(87%)の3-((1s,3s)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体68-2)を白色泡として得た。LRMS(APCI)m/z 586.1(M+H)。
3.化合物739の合成
THF(10mL)中の3-((1s,3s)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(760mg、1.30mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF(2.59mL、THF中で1.0M、2.59mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム(30mL)で急冷し、DCM(125mL)で希釈した。有機相をブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、0~100%のEA/Hex勾配を用いたシリカゲルで精製し、420mg(69%)の1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物739)を白色泡として得た。(LRMS(APCI)m/z
472.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.26(dd,J=9.4、2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.10-5.01(m,2H),4.75(d,J=17.0Hz,1H),4.37(dd,J=17.0、13.5Hz,2H),4.05(d,J=8.0Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),2.35-2.14(m,3H),1.76(m,2H).
472.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.26(dd,J=9.4、2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.10-5.01(m,2H),4.75(d,J=17.0Hz,1H),4.37(dd,J=17.0、13.5Hz,2H),4.05(d,J=8.0Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),2.35-2.14(m,3H),1.76(m,2H).
実施例69:化合物740の合成
1.中間体69-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(8.0mL)中の(1r,3r)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタン-1-カルバルデヒド(680mg、3.17mmol、1.0当量)及び(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(556mg、3.17mmol、1.0当量)の混合物を室温で10分間攪拌した。この混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(500mg、3.17mmol、1.0当量)及び2-クロロ酢酸(300mg、3.17mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、蒸発させ、20% EA/Hexで精製し、1.2g(59%)の2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アセトアミド(中間体69-1;シス及びトランス異性体のラセミ混合物)を白色泡として得た。LR
MS(APCI)m/z 623.1(M+H)。
1.中間体69-1の合成
MS(APCI)m/z 623.1(M+H)。
2.中間体69-2の合成
DMF(10mL)中の2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)アセトアミド(1.2g、2.0mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(781mg、5.6mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を80℃で15分間攪拌し、室温に冷却し、EA(100mL)で希釈し、水(50mL)で3回、及びブライン(50mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、988mg(90%)の3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体69-2;シス及びトランス異性体のラセミ混合物)を白色泡として得た。LRMS(APCI)m/z 586.1(M+H)。
3.化合物740の合成
THF(10mL)中の3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(988mg、1.69mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF(3.37mL、THF中で1.0M、3.37mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム(30mL)で急冷し、DCM(125mL)で希釈した。有機相をブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、0% EA/Hexから100% EA/Hexの勾配を用いたシリカゲルで精製し、530mg(66%)の1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(3-ヒドロキシシクロブチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物740;シス及びトランス異性体の1:1混合物)を白色泡として得た。LRMS(APCI)m/z 472.0(M+H)。
4.化合物740立体異性体の分離:立体異性体740A、740B、740C、及び740D
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロブチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(796mg)の立体異性体を以下の条件:カラム、キラルパックIG、2*25cm、5um;移動相、ヘキサン(8mM NH3/MeOH),及びEtOH(35% EtOHで18分間保持);検出器、UV254nm/220nm)によるキラル分取HPLCで精製し、150mgの立体異性体740C、96mgの立体異性体740D、及び250mgの立体異性体740A及び立体異性体740Bの混合物を得た。これを以下の条件;カラム:キラルパックIG 20*25cm,5um;移動相、ヘキサン(8mM NH3/MeOH),及びEtOH(35% EtOHで18分間保持);検出器、UV254nm/220nm))によるキラルHPLCでさらに精製し、63mgの立体異性体740B及び118mgの立体異性体740Aを白色固体として得た。
立体異性体740Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.4、2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.12-5.00(m,2H),4.74(d,J=17.0Hz,1H),4.36(dd,J=16.3、9.8Hz,2H),4.04(d,J=7.7Hz,1H),3.86(q,J=6.6Hz,1H),2.22(dp,J=17.1、6.6Hz,3H),1.73(q,J=9.4Hz,2H).分析キラルHPLC RT:0.85分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、1ml/分)。
立体異性体740Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.25(dd,J=9.4、2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.09-4.97(m,2H),4.78(d,J=17.1Hz,1H),4.49(d,J=15.7Hz,1H),4.35(d,J=17.1Hz,1H),4.18(t,J=8.7Hz,2H),2.95(s,1H),2.23(s,2H),1.87(td,J=8.8,4.4Hz,2)。分析キラルHPLC RT:0.82分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、1ml/分)。
立体異性体740Cの特徴付け:LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.4、2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.11-5.00(m,2H),4.74(d,J=16.9Hz,1H),4.36(dd,J=16.3、10.0Hz,2H),4.04(d,J=7.7Hz,1H),3.87(p,J=7.1Hz,1H),2.35-2.12(m,2H),2.20(s,1H),1.73(q,J=9.4Hz,2H).分析キラルHPLC RT:1.56分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、1ml/分)。
立体異性体740Dの特徴付け:LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J=1.9Hz,1H),8.25(dt,J=9.4,1.8Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),5.09-4.97(m,2H),4.78(d,J=17.1Hz,1H),4.49(d,J=15.7Hz,1H),4.35(d,J=17.1Hz,1H),4.24-4.12(m,2H),2.95(d,J=9.3Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.80(m,2H).分析キラルHPLC RT:2.98分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=60:40で、1ml/分)。
実施例70:化合物750の合成
1.中間体70-1の合成
DCM(50.0mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピル酢酸(1.0g、4.6mmol、1.0当量)の溶液に、EDCI(1.8g、9.3mmol、2.0当量)、HOBt(0.63g、4.6mmol、1.0当量)、及びTEA(1.3mL、9.3mmol、2.0当量)を加えた。室温で5分間攪拌後、この混合物に、5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-アミン(0.8g、5.6mmol、1.2当量)を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、濃縮して乾燥させ、EAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、EA/HEを溶離液として用いたシリカゲルで精製し、730mg(46%)の(S)-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル(中間体70-1)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 344.1(M+H)。
1.中間体70-1の合成
2.中間体70-2の合成
室温のDCM(10.0mL)中の(S)-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル(560mg、1.6mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、550mg(98%)の(S)-2-アミノ-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸(中間体70-2)を得た。LRMS(ES)m/z 244.0(M+H)。
3.中間体70-3の合成
室温のDCM(5.0mL)中の(S)-2-アミノ-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸(280mg、0.8mmol、1.0当量)の溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(177mg、1.0mmol、1.3当量)を加えた。室温で5分間攪拌後、この混合物に、STAB(497mg、2.3mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で4時間、pHが1~2に到達するまでHCl(1N)を添加して急冷し、10分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを9~10に塩基性にし、DCMで5回抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、20~100% EA/HE勾配を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、300mg(95%)の(S)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アセトアミド(中間体70-3)を得た。LRMS(ES)m/z 402(M+H)。
4.中間体70-4の合成
0℃に冷却したDCM(10.0mL)中の(S)-N-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)アセトアミド(300mg、0.7mmol、1.0当量)の溶液に、2
-塩化クロロアセチル(110mg、1.0mmol、1.3当量)及びTEA(0.2mL、1.5mmol、2.0当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液で急冷し、DCMで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、350mgの(S)-2-クロロ-N-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド(中間体70-4)を得た。LRMS(ES)m/z 478(M+H)。
-塩化クロロアセチル(110mg、1.0mmol、1.3当量)及びTEA(0.2mL、1.5mmol、2.0当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液で急冷し、DCMで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、350mgの(S)-2-クロロ-N-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド(中間体70-4)を得た。LRMS(ES)m/z 478(M+H)。
5.化合物750の合成
室温のDMF(5.0mL)中の(S)-2-クロロ-N-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド(350mg、0.7mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(204mg、1.5mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、冷却し、EAで希釈し、セライトを通じて濾過し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18
150×21.2mm、30分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、34mg(2工程かけて10%)の(S)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-シクロプロピル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物750)を得た。LRMS(ES)m/z 442(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.47(m,3H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),5.18(d,J=15.6Hz,1H),4.59(d,J=17.0Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),3.25(d,J=8.7Hz,1H),1.15-1.02(m,1H),0.67-0.45(m,3H),0.38-0.27(m,1H).
150×21.2mm、30分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、34mg(2工程かけて10%)の(S)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-シクロプロピル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物750)を得た。LRMS(ES)m/z 442(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.47(m,3H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),5.18(d,J=15.6Hz,1H),4.59(d,J=17.0Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),3.25(d,J=8.7Hz,1H),1.15-1.02(m,1H),0.67-0.45(m,3H),0.38-0.27(m,1H).
実施例71:ジアステレオマー875Aの合成
1.中間体ジアステレオマー71-2Aの合成
室温のDMF(3.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-1A(800mg、1.4mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(397mg、2.9mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて40~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルのジアステレオマー(中間体ジアステレオマー71-2A)の510mg(68%)を得た。LRMS(ES)m/z 468(M+H-tBu)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体ジアステレオマー71-2Aの合成
2.中間体ジアステレオマー71-3Aの合成
室温のDCM(5.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-2A(510mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、対応する酸を8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸(中間体ジアステレオマー71-3A)のジアステレオマーとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
3.中間体ジアステレオマー71-4Aの合成
室温のDCM(5.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-3A(455mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.0mL)及び一滴のDMFを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニルクロリドのジアステレオマー(中間体ジアステレオマー71-4A)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
4.ジアステレオマー875Aの合成
室温のDCM(10.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-4A(472mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、水酸化アンモニウム(1.0mL、30重量%)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド(ジアステレオマー875A)のジアステレオマーを121mg(3工程かけて27%)得た。LRMS(ES)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.36(s,1H),7.71-7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,2H),6.70(t,J=56.4Hz,1H),5.58(s,1H),5.51(s,1H),5.13(s,2H),4.55(s,2H),3.04(p,J=8.5Hz,1H),2.90-2.76(m,4H),2.01(s,3H).
実施例72:ジアステレオマー875Bの合成
1.中間体ジアステレオマー71-2Bの合成
室温のDMF(3.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-2B(1000mg、1.8mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(497mg、3.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて40~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルのジアステレオマー(中間体ジアステレオマー71-2B)の72%を680mg得た。LRMS(ES)m/z 524(M+H)。この実施例で使用されるように、点線結合---は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
1.中間体ジアステレオマー71-2Bの合成
2.中間体ジアステレオマー71-3Bの合成
室温のDCM(5.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-2B(680mg、1.3mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、対応する酸を8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸のジアステレオマー(中間体ジアステレオマー71-3B)として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
3.中間体ジアステレオマー71-4Bの合成
室温のDCM(5.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-3B(606mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.0mL)及び一滴のDMFを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、対応する酸塩化物を8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニルクロリドのジアステレオマー(中間体ジアステレオマー71-4B)として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
4.ジアステレオマー875Bの合成
室温のDCM(10.0mL)中の中間体ジアステレオマー71-4B(626mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、水酸化アンモニウム(1.5mL、30重量%)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-6,9-ジオキソ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミドのジアステレオマー(ジアステレオマー875B)を340mg(3工程かけて57%)得た。LRMS(ES)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.67(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),6.71(t,J=56.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.52(s,1H),5.03(s,2H),4.56(s,2H),3.22-3.11(m,2H),3.10-2.96(m,1H),2.82-2.71(m,2H).
実施例73:化合物784の合成
1.中間体73-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(5.0mL)中の(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(568mg、3.2mmol、1.0当量)の溶液に、3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(500mg、3.2mmol、1.0当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(511mg、3.2mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(337mg、3.6mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EA/HEで溶出し、1.8g(99%)の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体73-1)を泡として得た。LRMS(ES)m/z 562(M+H)。
1.中間体73-1の合成
2.中間体73-2の合成
室温のDMF(5.0mL)中の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(1.8g、3.2mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(0.9g、6.4mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で30分間攪拌し、EA(20mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をACNで練和し、1.2g(71%)の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体73-2)を得た。LRMS(ES)m/z 526.1(M+H)。1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.68-7.57(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=15.3Hz,1H),4.50(s,2H),4.04(s,1H),4.01(d,J=15.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.16(s,6H).
3.中間体73-3の合成
室温のジオキサン(2.0mL)中の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(1.2g、2.3mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH(2.3mL、2N、4.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、pHを1~3に酸性にし、EAで3回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、1.16g(99%)の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(中間体73-3)を得た。LRMS(ES)m/z 512(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホル
ム-d)δ8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.43(d,J=15.2Hz,1H),4.44(s,2H),3.97(s,1H),3.89(d,J=15.2Hz,1H),2.14(s,6H).
ム-d)δ8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.43(d,J=15.2Hz,1H),4.44(s,2H),3.97(s,1H),3.89(d,J=15.2Hz,1H),2.14(s,6H).
4.中間体73-4の合成
室温のDCM(6.0mL)中の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(80mg、0.16mmol、1.0当量)の溶液に、塩化オキサリル(0.5mL)及び一滴のDMFを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニルクロリド(中間体73-4)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
5.化合物784の合成
0℃に冷却したTHF(6.0mL)中の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニルクロリド(0.16mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.31mmol、2.0当量)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、HCl(1N)でpHを1~3に酸性にし、EAで3回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex、gemini 5ミクロンのC18 150×21.2mm、25分かけて10~100%アセトニトリル/水、いずれも+0.1%ギ酸勾配)で精製し、14mg(2工程かけて18%)の1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジ
ル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物784)を得た。LRMS(ES)m/z 498.1(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.46(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=15.2Hz,1H),4.42(q,J=15.1Hz,2H),3.95(s,1H),3.89(d,J=15.1Hz,1H),3.57(d,J=4.1Hz,2H),1.78(s,6H).
ル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物784)を得た。LRMS(ES)m/z 498.1(M+H)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.46(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=15.2Hz,1H),4.42(q,J=15.1Hz,2H),3.95(s,1H),3.89(d,J=15.1Hz,1H),3.57(d,J=4.1Hz,2H),1.78(s,6H).
実施例74:化合物866の合成
1.中間体74-1の合成
Ac2O(14g、137mmol、4.0当量)及びギ酸(154g、154mmol、4.5当量)の混合物を55℃で2時間攪拌した。0℃に冷却した混合物に、4-クロロ-2-フルオロアニリン(5g、34.4mmol、1.0当量)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oで練和し、5.3g(84%)のN-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ホルムアミド(中間体74-1)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 174(M+H)。1H NMR(NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.31(s,1H),8.13(t,J=8.7Hz,1H),7.56-7.36(m,1H),7.25(ddd,J=8.8、2.4、1.3Hz,1H).
2.中間体74-2の合成
0℃に冷却したDCM(100mL)中のN-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ホルムアミド(5.1g、29.4mmol、1.0当量)及びTEA(9.0g、87.9mmol、6当量)の攪拌溶液に、DCM(20mL)中のトリホスゲン(3.8g、12.6mmol、0.43当量)を10かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、0℃に冷却し、MeOHで急冷し、減圧下で濃縮し、PE/EA(10/1)を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、13g(27%純度)の4-クロロ-2-フルオロ-1-イソシアノベンゼン(中間体74-2)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 156(M+H)。
1.中間体74-1の合成
2.中間体74-2の合成
3.中間体74-3の合成
0℃に冷却したTHF(50mL)中の3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-カルボン酸(6.5g、31.5mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、BH3-THF(THF中で1M、157.6mL、157.6mmol、5.0当量)を1時間かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、0℃に冷却し、MeOHで急冷し、減圧下で濃縮し、6.9gの(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)メタノール(中間体74-3)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 193(M+H)。
4.中間体74-4の合成
DCM(70mL)中のPCC(11.4g、53.1mmol、1.5当量)の溶液に、セライト(13g、216.3mmol、6.1当量)を加えた。室温で攪拌後 30分間、この混合物に、(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)メタノール(6.8g、35.3mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、Et2O(140mL)で希釈し、固体を濾別し、減圧下で濃縮し、6gの3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-カルバルデヒド(中間体74-4)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 191(M+H)。
5.中間体74-5の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(10.0mL)中の4-フルオロフェニルメタンアミン(441mg、3.5mmol、1.0当量)の溶液に、3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-カルバルデヒド(673mg、3.5mmol、1.0当量)を加
えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、4-クロロ-2-フルオロ-1-イソシアノベンゼン(1.85g、27%純度、3.2mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(331mg、3.5mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EA/PE(1/6)で溶出し、1.1gの2-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)アセトアミド(中間体74-5)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z
562(M+H)。
えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、4-クロロ-2-フルオロ-1-イソシアノベンゼン(1.85g、27%純度、3.2mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(331mg、3.5mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EA/PE(1/6)で溶出し、1.1gの2-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)アセトアミド(中間体74-5)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z
562(M+H)。
6.中間体74-6の合成
室温のDMF(15.0mL)中の2-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)アセトアミド(1.1g、2.0mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(555mg、4.0mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、水(30mL)で希釈し、EA(30mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(30mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1gの3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(中間体74-6)を得た。LRMS(ES)m/z 511(M+H)。
7.化合物866の合成
HCl(6N、15mL)中の3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(700mg、1.4mmol、1.0当量)溶液を100℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、重炭酸ナトリウムでpHを9に調整し、EA(20mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件:(SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(10mM NH4HCO3)、及びACN(8分かけて25%から5
0%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、230mgの1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物866)を得た。LRMS(ES)m/z 421(M+H)。
0%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、230mgの1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物866)を得た。LRMS(ES)m/z 421(M+H)。
8.化合物866立体異性体の分離:立体異性体866A、866B、866C、及び866D
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン-2,5-ジオン(230mg、0.55mmol、1.0当量)の立体異性体を以下の条件:カラム、キラルパックIF、2*25cm,5um;移動相、MTBE(10mM NH3/MeOH),及びEtOH(5% EtOHで13分間保持);検出器、UV254nm/220nm)によるキラル分取HPLCで精製し、86mgの立体異性体866A、23mgの立体異性体866D、及び100mgの立体異性体866B及び立体異性体866Cの混合物を得た。これを以下の条件:カラムキラルパックIG 20*25cm、5um;移動相、MTBE(10mM
NH3/MeOH),及びEtOH(30% EtOHで10分間保持);検出器、UV254nm/220nm)によるキラルHPLCでさらに精製し、68mgの立体異性体866B及び18mgの立体異性体866Cを白色固体として得た。
NH3/MeOH),及びEtOH(30% EtOHで10分間保持);検出器、UV254nm/220nm)によるキラルHPLCでさらに精製し、68mgの立体異性体866B及び18mgの立体異性体866Cを白色固体として得た。
立体異性体866Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.50(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),5.13-4.98(m,2H),4.72(d,J=17.0Hz,1H),4.21(d,J=15.2Hz,1H),4.09(d,J=17.0Hz,1H),3.89(d,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),1.75(s,2H).分析キラルHPLC RT:0.90分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
立体異性体866Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.50(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),5.09(d,J=6.5Hz,1H),5.03(d,J=15.2Hz,1H),4.73(d,J=17.1Hz,1H),4.21(d,J=15.1Hz,1H),4.09(d,J=17.1Hz,1H),3.89(d,J=7.0Hz,2H),2.27-2.17(m
,3H),1.74(s,2H).分析キラルHPLC RT:1.5分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
,3H),1.74(s,2H).分析キラルHPLC RT:1.5分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
立体異性体866Cの特徴付け:LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.49(m,2H),7.44-7.29(m,3H),7.27-7.13(m,2H),5.06-4.94(m,2H),4.77(d,J=17.1Hz,1H),4.32(d,J=15.2Hz,1H),4.19(s,1H),4.08(d,J=17.1Hz,1H),4.00(d,J=8.9Hz,1H),2.94(dq,J=9.2、4.7,2.8Hz,1H),2.23(qd,J=8.0,6.6,4.7Hz,2H),1.88(td,J=8.8,4.5Hz,2H).分析キラルHPLC RT:0.89分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
立体異性体866Dの特徴付け:LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.50(m,2H),7.44-7.29(m,3H),7.27-7.14(m,2H),5.07-4.94(m,2H),4.77(d,J=17.1Hz,1H),4.32(d,J=15.2Hz,1H),4.18(d,J=4.8Hz,1H),4.08(d,J=17.1Hz,1H),4.00(d,J=8.9Hz,1H),2.95(q,J=7.2Hz,1H),2.23(qd,J=8.2,6.6,4.5Hz,2H),1.87(ddd,J=13.0,8.9,4.2Hz,2H).分析キラルHPLC RT:1.86分(キラルパックIG-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=70:30で、1ml/分)。
実施例75:化合物867の合成
1.中間体75-1の合成
2,2,2-トリフルオロエタノール(10.0mL)中の4-フルオロフェニルメタンアミン(355mg、2.8mmol、1.0当量)の溶液に、3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オン(500mg、2.8mmol、1.0当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、得られた混合物に、4-クロロ-2-フルオロ-1-イソシアノベンゼン(1.5g、未精製混合物)、及びクロロ酢酸(266mg、2.8mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EA/PE(1/5)で溶出し、1.1g(21%)の3-(ベンジルオキシ)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボキサミド(中間体75-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 533(M+H)。
1.中間体75-1の合成
2.中間体75-2の合成
DMF(8.0mL)中の3-(ベンジルオキシ)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)シクロブタン-1-カルボキサミド(546mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(285mg、2.0mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、水(20mL)で希釈し、EA(60mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(30mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、550mgの2-(ベンジルオキシ)-8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(中間体75-2)を得た。LRMS(ES)m/z 497(M+H)。
3.化合物867の合成
MeOH(7mL)及びTHF(7mL)中の2-(ベンジルオキシ)-8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロベンジル)-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(660mg、1.3mmol、1.0当量)の攪拌溶液に、Pd(OH)2/C(132mg)を小分けして加えた。混合物を、水素(水素バルーン)下で、室温で3時間攪拌し、固体を濾別し、濃縮し、以下の条件:(SHIMADZU)カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、5um、30*150mm;移動相、水(10mM NH4HCO3)、及びACN(8分かけて25%から最大で50%の勾配);検出器、UV254nm)による分取HPLCで精製し、150mg(27%)の8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(化合物867)を得た。LRMS(ES)m/z 407(M+H)。
4.化合物867ジアステレオマーの分離:ジアステレオマー867A及び867B
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6,9-ジオン(150mg、0.37mmol、1.0当量)のラセミ化合物を以下の条件:カラム、キラルパックIF-3、2*25mm、5um;移動相、Hex(8mM、MeOH中でNH3)、及びEtOH(60/40);検出器、UV254nm)によるキラル分取HPLCで精製し、89mgの第1の溶出ピーク(ジアステレオマー867A)、及び31mgの第2の溶出ピーク(ジアステレオマー867B)を白色固体として得た。
ジアステレオマー867Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 407(M+H)。1H NMR(NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.50(m,2H),7.40(ddd,J=8.6、2.3、1.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.19(t,J=8.9Hz,2H),5.30(d,J=6.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.38(s,2H),4.09(q,J=7.3Hz,1H),2.65(s,3H),2.75-2.55(m,1H).分析キラルHPLC RT:1.79分(キラルパックIF-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;HEX(0.1% DEA):EtOH=60:40で、1ml/分)。
ジアステレオマー867Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 407(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.54(m,2H),7.46-7.37(m,1H),7.31-7.13(m,4H),5.32(d,J=7.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.40(s,2H),3.93(q,J=6.8Hz,1H),2.79(s,2H),2.31(d,J=9.7Hz,2H).分析キラルHPLC RT:2.66分(キラルパックIF-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;HEX(0.1% DEA):EtOH=60:40で、1ml/分)。
実施例76:化合物838の合成
1.中間体76-1の合成
0℃のTHF(400.0mL)中の3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(23.0g、135.2mmol、1.0当量)の溶液に、BH3-THF(1M/THF、162mL、162mmol、1.2当量)を1時間かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、0℃に冷却し、MeOHで急冷し、減圧下で濃縮し、21g(99%)の3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体76-1)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 157(M+H)。
1.中間体76-1の合成
2.中間体76-2の合成
0℃に冷却したDCM(300.0mL)中の3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(15.0g、96.0mmol、1.0当量)及びイミダゾール(18.0g、264.4mmol、2.75当量)の攪拌溶液に、TBSCl(19.0g、126.1mmol、1.3当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、セライトプラグを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EA(300mL)中に再溶解し、水(300mL)を混合物に加えた。水性層をEA(300mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(300mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(20/1)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、28g(86%)の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体76-2)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 271(M+H)。
3.中間体76-3の合成
MeOH(250.0mL)中の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(28.0g、103.5mmol、1.0当量)の溶液に、NaOH(4.6g、115.0mmol、1.1当量)を加えた。混合物を60℃で1時間攪拌し、室温に冷却し、HCl(4N/水)でpHを4に酸性にし、減圧下で濃縮し、水(300mL)を混合物に加え、EA(300mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(300mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、24g(90%)の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(中間体76-3)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 257(M+H)。
4.中間体76-4の合成
DCM(400.0mL)中の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(24.0g、93.6mm
ol、1.0当量)の溶液に、EDCI(23.3g、121.7mmol、1.3当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、混合物に、HOBt(2.4g、17.8mmol、0.19当量)、DIEA(38.7g、299.5mmol、3.2当量)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(18.0g、184.4mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、炭酸ナトリウム(300mL)の飽和溶液で1回、及びブライン(300mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、28g(90%純度)の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メトキシ-N-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(中間体76-4)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 300(M+H)。
ol、1.0当量)の溶液に、EDCI(23.3g、121.7mmol、1.3当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、混合物に、HOBt(2.4g、17.8mmol、0.19当量)、DIEA(38.7g、299.5mmol、3.2当量)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(18.0g、184.4mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、炭酸ナトリウム(300mL)の飽和溶液で1回、及びブライン(300mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、28g(90%純度)の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メトキシ-N-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(中間体76-4)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 300(M+H)。
5.中間体76-5の合成
0℃に冷却したTHF(280.0mL)中の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メトキシ-N-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(28.0g、93.5mmol、1.0当量)の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(3M、38mL、114mmol、1.22当量)を、窒素雰囲気下で、30分かけて滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(300mL)で急冷し、EA(400mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(400mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(10/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、17g(57%)の(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェニル)メタノン(中間体76-5)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 317(M+H)。
6.中間体76-6の合成
DCM(340.0mL)中の(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)(フェニル)メタノン(17.0g、53.7mmol、1.0当量)の溶液に、m-CPBA(24.0g、118.2mmol、2.2当量、85%純度)を加えた。混合物を50℃で2日間攪拌し、0℃に冷却し、飽和NaHSO3溶液(200mL)で急冷し、EA(200mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)で1回、及びブライン(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、18g(90%純度、90%)の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(中間体76-6)を黄色油と
して得た。LRMS(ES)m/z 333(M+H)。
して得た。LRMS(ES)m/z 333(M+H)。
7.中間体76-7の合成
DCM(180.0mL)中の3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(18.0g、54.1mmol、1.0当量)の溶液に、HCl(4N/ジオキサン、45mL、180mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、水(200mL)で希釈し、EA(200mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、PE/EA(3/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6.2g(52%)の3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(中間体76-7)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 219(M+H)。
8.中間体76-8の合成
室温のDCM(60.0mL)中の3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(6.2g、28.4mmol、1.0当量)の溶液に、PCC(7.35g、34.1mmol、1.2当量)を小分けして加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、エーテル(120mL)で希釈し、20分間攪拌し、固体を濾別し、減圧下で濃縮し、PE/EA(10/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2.7g(65%純度)の3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(中間体76-8)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 217(M+H)。
9.中間体76-9の合成
トリフルオロエタノール(5.0mL)中の(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(221.5mg、1.3mmol、1.1当量)の溶液に、3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(420mg、1.3mmol、1.1当量、約65%純度)を加えた。室温で10分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(180mg、1.15mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(119.5mg、1.3mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、PE/EtOAc(5:1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、640mg(89%)の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(中間体76-9)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 624(M+H)。
10.中間体76-10の合成
DMF(10.0mL)中の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(640mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(283mg、2.0mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、水(20mL)で希釈し、EA(20mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、600mg(99%)の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(中間体76-10)を茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 588(M+H)。
11.化合物838の合成
MeOH及び水(5/1、12mL)の混合物中の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,6-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルベンゾエート(450mg、0.77mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(105.8mg、0.77mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件:(カラムXBridge分取OBD C18 3*15cm、5um;移動相:8分かけて45%~75%のアセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)勾配;検出器、UV254nm)を用いたRP-HPLCで精製し、190mgの1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(化合物838)を白色油として得た。LRMS(ES)m/z
484(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.5、2.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=15.9Hz,1H),4.73(d,J=17.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8、8.9Hz,2H),3.58(d,J=16.6Hz,1H),3.43(s,1H),2.51(s,1H),2.48(s,1H),1.36(s,3H).
484(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.5、2.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=15.9Hz,1H),4.73(d,J=17.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8、8.9Hz,2H),3.58(d,J=16.6Hz,1H),3.43(s,1H),2.51(s,1H),2.48(s,1H),1.36(s,3H).
12.化合物838エナンチオマーの分離:エナンチオマー838A及び838B
ラセミ化合物1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-2,5-ジオン(140mg)を以下の条件(カラム、キラルパックID-2、2*25cm、5um;移動相、EtOH中の50% MTBE(10mM MeOH中のNH3);流量:13mL/分;検出器、UV220/254nm)によるキラルHPLCで分離し、60mg(第1の溶出ピーク)のエナンチオマー838A、及び60mg(第2の溶出ピーク)のエナンチオマー838Bを白色固体として得た。
エナンチオマー838Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 484(M+H)。1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4、2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=16.0Hz,1H),4.73(d,J=17.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8、9.0Hz,2H),3.58(d,J=16.8Hz,1H),3.41(d,J=16.2Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45(d,J=7.7Hz,1H),1.36(s,3H).分析キラルHPLC RT:0.89分(キラルパックID-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4、2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=16.0Hz,1H),4.73(d,J=17.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8、9.0Hz,2H),3.58(d,J=16.8Hz,1H),3.41(d,J=16.2Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45(d,J=7.7Hz,1H),1.36(s,3H).分析キラルHPLC RT:0.89分(キラルパックID-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
エナンチオマー838Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 484(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4、2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=16.0Hz,1H),4.73(d,J=17.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8,9.0Hz,2H),3.58(d,J=16.8Hz,1H),3.41(d,J=16.2Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45(d,J=7.7Hz,1H),1.36(s,3H).分析キラルHPLC RT:1.75分(キラルパックID-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
実施例77:中間体77-2(5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン)の合成
1.中間体77-1の合成
Ac2O(280g、2.74mol、4.0当量)及びギ酸(140g、3.43mol、4.5当量)の混合物を55℃で2時間攪拌した。0℃に冷却した混合物に、5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-アミン(100g、682mmol、1.0当量)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oで練和し、100g(84%)のN-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ホルムアミド(中間体77-1)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 175(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.16(s,1H),8.24(s,1H),8.11(dd,J=10.1,2.1Hz,1H).
1.中間体77-1の合成
2.中間体77-2の合成
-78℃に冷却したDCM(400mL)中のN-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ホルムアミド(40g)、及びTEA(140.1g、1.38mol、6当量)の攪拌溶液に、DCM(100mL)中のPOCl3(40.4g、263.5mmol、1.15当量)を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、0℃に冷却し、MeOH(32mL)で急冷し、減圧下で濃縮し、PE/EA(10/1)を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、11g(31%)の5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(中間体77-2)を黄色固体として得た。LRMS(ES)m/z 156(M+H)。
実施例78:化合物202の合成
1.中間体78-1の合成
Ac2O(500mL)及びFA(200mL)の混合物を60℃で2時間攪拌し、室温に冷却した。混合物に、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(120.0g、0.88mol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。固体をEt2O(2L)で練和し、124gのN-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ホルムアミド(中間体78-1を白色固体として得た。
1.中間体78-1の合成
2.中間体78-2の合成
0℃に冷却したDCM(800mL)中のN-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ホルムアミド(70.0g、426.5mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(135g、1334.8mmol、3.1当量)、及びDCM(300mL)中のトリホスゲン(54.4g、183.4mmol、0.43当量)の溶液を30分かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、0℃に冷却し、MeOH(200mL)で急冷し、減圧下で濃縮し、PE/DCM(5/1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、54g(87%)の3-フルオロ-4-イソシアノベンゾニトリル(中間体78-2)を黄色固体として得た。
3.中間体78-3の合成
トリフルオロエタノール(1L)中の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(71.2g、406.5mmol、1.1当量)の溶液に、3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(69.6g、406.5mmol、1.1当量)を加えた。室温で10分間攪拌後、混合物に、3-フルオロ-4-イソシアノベンゾニトリル(54g、369.5mmol、1.0当量)及びクロロ酢酸(38.4g、406.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、MeOH(500mL)で練和し、113g(54%)の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-3-((4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体78-3)を黄色固体として得た。
4.中間体78-4の合成
DMF(550mL)中の3-(2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アセトアミド)-3-((4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(113g、210mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(88g、630mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、60℃で30分間攪拌し、室温に冷却し、水(1000mL)で希釈した。沈殿物を濾過して収集し、45℃以下のオーブンで乾燥させ、106g(95%)の8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体78-4)を白色固体として得た。
5.中間体78-5の合成
DCM(1000mL)中の8-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(106g、200mmol、1.0当量)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(200mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、106g(95%)の4-(6,9-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸(中間体78-5)を茶色油として得た。
5.化合物202の合成
DCM(1000mL)中の4-(6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(150g、上述の生成物)の溶液に、TEA(7g、69.2mmol、3.0当量)及び酢酸アセチル(3.5g、34.3mmol、1.5当量)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件:(カラム、C18シリカゲル;移動相、A:水(10mM NH4HCO3)、B:20分かけて35%~45%のACN勾配(B/A);検出器、UV210/254nm)による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、75g(71%)の4-(2-アセチル-6,9-ジオキソ-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(化合物202)を白色固体として得た。LRMS(ES)m/z 475(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4、ppm)δ7.83-7.77(m,1H),7.77-7.67(m,4H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),4.86(s,2H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.55-4.47(m,2H),4.25(d,J=11.0Hz,1H),1.87(s,3H).
実施例79:化合物835の合成
1.中間体79-1の合成
室温のDCM(68.0mL)中の3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(2.0g、12.81mmol、1.0当量)の溶液に、PCC(4.1g、19.21mmol、1.5当量)を小分けして加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、エーテル(180mL)で希釈し、20分間攪拌し、固体を濾別し、減圧下で濃縮し、1.9g(96%)の3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体79-1)を茶色固体として得た。
1.中間体79-1の合成
2.中間体79-2の合成
トリフルオロエタノール(5.0mL)中の(4-クロロフェニル)メタンアミン(498mg、3.5mmol、1.1当量)の溶液に、3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(541mg、3.5mmol、1.1当量)を加え
た。室温で10分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(500mg、1.0当量)及びクロロ酢酸(332mg、3.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、PE/EtOAc(3:1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、600mg(36%)の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体79-2)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 528(M+H)。
た。室温で10分間攪拌後、混合物に、5-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアノピリジン(500mg、1.0当量)及びクロロ酢酸(332mg、3.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、PE/EtOAc(3:1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、600mg(36%)の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体79-2)を黄色油として得た。LRMS(ES)m/z 528(M+H)。
3.中間体79-3の合成
DMF(6.0mL)中の3-(2-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-クロロ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(580mg、1.1mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(305mg、2.2mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EA(20mL)中に再溶解し、ブライン(10mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、500mg(93%)の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-(4-クロロベンジル)-3,6-ジオキソピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(中間体79-3)を茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 492(M+H)。
4.化合物835の合成
NH3溶液(MeOH中で7N)中の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-(4-クロロベンジル)-3,6-ジオキソピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(490mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件:(C18シリカゲル;移動相:10分かけて40~50%のアセトニトリル/水+0.5% NH4
HCO3)勾配;検出器、UV254nm)を用いたRP-HPLCで精製し、350mg(74%)の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-(4-クロロベンジル)-3,6-ジオキソピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(化合物835)を茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,1H),7.00(s,1H),5.05(d,J=15.1Hz,1H),4.58(d,J=17.3Hz,1H),4.39(d,J=17.3Hz,1H),4.26(s,1H),4.12(d,J=15.0Hz,1H),1.94(qd,J=9.5,1.6Hz,6H).
HCO3)勾配;検出器、UV254nm)を用いたRP-HPLCで精製し、350mg(74%)の3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-(4-クロロベンジル)-3,6-ジオキソピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(化合物835)を茶色油として得た。LRMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,1H),7.00(s,1H),5.05(d,J=15.1Hz,1H),4.58(d,J=17.3Hz,1H),4.39(d,J=17.3Hz,1H),4.26(s,1H),4.12(d,J=15.0Hz,1H),1.94(qd,J=9.5,1.6Hz,6H).
5.化合物835エナンチオマーの分離:エナンチオマー835A及び835B
3-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-(4-クロロベンジル)-3,6-ジオキソピペラジン-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(270mg)のラセミ化合物を以下の条件(カラム、キラルパックIF、2*25cm、5um;移動相、50% MTBE(10mM MeOH中のNH3)/EtOH;流量:13mL/分;検出器、UV220/254nm)によるキラルHPLCによって分離し、123mg(第1の溶出ピーク)のエナンチオマー835A、及び123mg(第2の溶出ピーク)のエナンチオマー835Bを白色固体として得た。
エナンチオマー835Aの特徴付け:LCMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),5.04(d,J=15.1Hz,1H),4.56(d,J=17.3Hz
,1H),4.37(d,J=17.4Hz,1H),4.25(s,1H),4.11(d,J=15.0Hz,1H),1.99-1.85(m,6H).分析キラルHPLC RT:1.09分(キラルパックIF-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
,1H),4.37(d,J=17.4Hz,1H),4.25(s,1H),4.11(d,J=15.0Hz,1H),1.99-1.85(m,6H).分析キラルHPLC RT:1.09分(キラルパックIF-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
エナンチオマー835Bの特徴付け:LCMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),5.04(d,J=15.1Hz,1H),4.56(d,J=17.2Hz,1H),4.37(d,J=17.3Hz,1H),4.24(s,1H),4.10(d,J=15.1Hz,1H),1.99-1.85(m,6H).分析キラルHPLC RT:1.82分(キラルパックIF-3;0.46cm×5cm;3ミクロン;MtBE(0.1% DEA):EtOH=50:50で、1ml/分)。
生物学的実施例B-1:筋原線維アッセイ
天然サルコメアの状況下における全長心筋ミオシンのATPアーゼ活性に対する化合物の影響を評価するため、スキンド筋原線維アッセイを行った。トリトンX-100などの界面活性剤の存在下にウシ心左心室組織をホモジネートすることによって、ウシ心筋原線
維を得た。このような処理は、膜及び可溶性細胞質タンパク質の大部分を除去するが、心筋サルコメアのアクトミオシン器官はそのまま残す。筋原線維調製物は、ATPをCa2+制御方式で加水分解する能力を維持している。化合物の存在下及び不存在下におけるそのような筋原線維調製物のATPアーゼ活性は、最大速度の規定割合(すなわち、25%、75%)に活性化するCa2+濃度においてアッセイした。ピルビン酸キナーゼ及び乳酸脱水素酵素(PK/LDH)共役酵素系を用いて、ウシ心筋原線維の定常状態ATPアーゼ活性を阻害する能力について、小分子剤を評価した。このアッセイでは、NADHを酸化することによって、ミオシン産生ADPをATPに再生し、340nmでの吸光度変化を生成した。小分子剤を試験する前に、筋原線維系の50%(pCa50)または75%(pCa75)活性化のいずれかを達成するカルシウム反応性及びカルシウム濃度について、ウシ心筋原線維を評価し、小分子剤の阻害活性を評価するための最終条件として選択した。pH6.8の12mM PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)、2mM塩化マグネシウムを含有する緩衝液(PM12緩衝液)中で全ての酵素活性を測定した。最終アッセイ条件は、1mg/mLのウシ心筋原線維、4U/mLのピルビン酸キナーゼ、6U/mLの乳酸脱水素酵素、50μM ATP、0.1mg/mL BSA(ウシ血清アルブミン)、10ppmの消泡剤、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA、及び筋原線維ATPアーゼ活性の50%または75%活性化のいずれかを達成するのに十分な量のCaCl2であった。試験した化合物の結果を表Aに提供する。試験した化合物は、本明細書に記載の合成手順に従って調製した。
天然サルコメアの状況下における全長心筋ミオシンのATPアーゼ活性に対する化合物の影響を評価するため、スキンド筋原線維アッセイを行った。トリトンX-100などの界面活性剤の存在下にウシ心左心室組織をホモジネートすることによって、ウシ心筋原線
維を得た。このような処理は、膜及び可溶性細胞質タンパク質の大部分を除去するが、心筋サルコメアのアクトミオシン器官はそのまま残す。筋原線維調製物は、ATPをCa2+制御方式で加水分解する能力を維持している。化合物の存在下及び不存在下におけるそのような筋原線維調製物のATPアーゼ活性は、最大速度の規定割合(すなわち、25%、75%)に活性化するCa2+濃度においてアッセイした。ピルビン酸キナーゼ及び乳酸脱水素酵素(PK/LDH)共役酵素系を用いて、ウシ心筋原線維の定常状態ATPアーゼ活性を阻害する能力について、小分子剤を評価した。このアッセイでは、NADHを酸化することによって、ミオシン産生ADPをATPに再生し、340nmでの吸光度変化を生成した。小分子剤を試験する前に、筋原線維系の50%(pCa50)または75%(pCa75)活性化のいずれかを達成するカルシウム反応性及びカルシウム濃度について、ウシ心筋原線維を評価し、小分子剤の阻害活性を評価するための最終条件として選択した。pH6.8の12mM PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)、2mM塩化マグネシウムを含有する緩衝液(PM12緩衝液)中で全ての酵素活性を測定した。最終アッセイ条件は、1mg/mLのウシ心筋原線維、4U/mLのピルビン酸キナーゼ、6U/mLの乳酸脱水素酵素、50μM ATP、0.1mg/mL BSA(ウシ血清アルブミン)、10ppmの消泡剤、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA、及び筋原線維ATPアーゼ活性の50%または75%活性化のいずれかを達成するのに十分な量のCaCl2であった。試験した化合物の結果を表Aに提供する。試験した化合物は、本明細書に記載の合成手順に従って調製した。
生物学的実施例B-2:筋細胞アッセイ
(i)ラット成体心臓心室筋細胞の調製
成体の雄Sprague-Dawleyラットに麻酔をかけ、心臓を素早く切除し、すすぎ、上行大動脈にカニューレを挿入した。心臓に対して灌流圧力60cm H2Oで連続的逆行灌流を開始した。心臓を、以下の組成物:113mM NaCl、4.7mM KCL、0.6mM KH2PO4、0.6mM Na2HPO4、1.2mM MgSO4、12mM NaHCO3、10mM KHCO3、30mM タウリン、5.5mM グルコース、及び10mM Hepes(全てSigma社)の、名目上Ca2+が入っていない変性Krebs溶液で最初に灌流を行った。この培地は循環させず、95%
O2/5% CO2混合物で絶えずガス供給した。約3分後、コラゲナーゼ(Worthington)及び12.5μM 最終カルシウム濃度が補足された変性Krebs緩衝液で心臓を灌流した。心臓の外観が白化し、軟化した後、心臓をカニューレから取り外した。心房と血管を捨て、心室を鉗子で小片にカットした。ピペット粉砕を繰り返すこと
によって、組織を均質化し、10% ウシ子牛血清(BCS)によってコラゲナーゼ反応を停止し、沈降させ、5% BCS及び12.5uM CaCl2を含有する灌流緩中に再懸濁させた。1.2mMの最終濃度になるまでCaCl2溶液を段階的に加えることによって、筋細胞をカルシウム耐性にした。その後、細胞を洗浄し、Tyrode’s緩衝液(137mM NaCL、3.7mM KCL、0.5mM MgCl、11mM グルコース、4mM Hepes、及び1.2mM CaCl2、pH 7.4)中に再懸濁させた。細胞を37℃に60分間保持してから実験を開始し、単離して5時間以内に使用した。標準(ベース[基準]の>150%)及びイソプロテレノール(イソ;ベースの>250%)処理に対する収縮反応を示すことによって、細胞がQC判定基準を最初に通過した場合にのみ、細胞の調製物を使用した。さらに、ベース収縮能が3~8%である細胞のみを、化合物による以下の実験に使用した。
(i)ラット成体心臓心室筋細胞の調製
成体の雄Sprague-Dawleyラットに麻酔をかけ、心臓を素早く切除し、すすぎ、上行大動脈にカニューレを挿入した。心臓に対して灌流圧力60cm H2Oで連続的逆行灌流を開始した。心臓を、以下の組成物:113mM NaCl、4.7mM KCL、0.6mM KH2PO4、0.6mM Na2HPO4、1.2mM MgSO4、12mM NaHCO3、10mM KHCO3、30mM タウリン、5.5mM グルコース、及び10mM Hepes(全てSigma社)の、名目上Ca2+が入っていない変性Krebs溶液で最初に灌流を行った。この培地は循環させず、95%
O2/5% CO2混合物で絶えずガス供給した。約3分後、コラゲナーゼ(Worthington)及び12.5μM 最終カルシウム濃度が補足された変性Krebs緩衝液で心臓を灌流した。心臓の外観が白化し、軟化した後、心臓をカニューレから取り外した。心房と血管を捨て、心室を鉗子で小片にカットした。ピペット粉砕を繰り返すこと
によって、組織を均質化し、10% ウシ子牛血清(BCS)によってコラゲナーゼ反応を停止し、沈降させ、5% BCS及び12.5uM CaCl2を含有する灌流緩中に再懸濁させた。1.2mMの最終濃度になるまでCaCl2溶液を段階的に加えることによって、筋細胞をカルシウム耐性にした。その後、細胞を洗浄し、Tyrode’s緩衝液(137mM NaCL、3.7mM KCL、0.5mM MgCl、11mM グルコース、4mM Hepes、及び1.2mM CaCl2、pH 7.4)中に再懸濁させた。細胞を37℃に60分間保持してから実験を開始し、単離して5時間以内に使用した。標準(ベース[基準]の>150%)及びイソプロテレノール(イソ;ベースの>250%)処理に対する収縮反応を示すことによって、細胞がQC判定基準を最初に通過した場合にのみ、細胞の調製物を使用した。さらに、ベース収縮能が3~8%である細胞のみを、化合物による以下の実験に使用した。
(ii)成体の心室筋細胞収縮能の実験。
Tyrode’s緩衝液中の筋細胞のアリコートを、加熱台を備えた灌流チャンバー(シリーズ20 RC-27NE;Warner Instruments)に入れた。筋細胞をくっ付かせ、チャンバーを37℃に加熱し、細胞を37℃のTyrode緩衝液で灌流した。筋細胞を白金電極間の中で、1Hzで場刺激した(閾値の20%上で)。はっきりとした条線を持ちかつペーシングの前に無活動である細胞のみを収縮能実験に使用した。ベース収縮能を測定するため、40×対物レンズで筋細胞を撮像した。可変フレーム速度(60~240Hz)式電荷結合型デバイスカメラを用いて、画像をデジタル化し、240Hzのサンプリングスピードでコンピュータースクリーン上に表示した(IonOptix Milton,MA)。細胞収縮が長期にわたって安定になると、試験化合物(0.01~15μM)を筋細胞のチャンバー内で5分間灌流した。その後、端部検出法を用いて、筋細胞の収縮能並びに収縮速度及び弛緩速度を記録した。
Tyrode’s緩衝液中の筋細胞のアリコートを、加熱台を備えた灌流チャンバー(シリーズ20 RC-27NE;Warner Instruments)に入れた。筋細胞をくっ付かせ、チャンバーを37℃に加熱し、細胞を37℃のTyrode緩衝液で灌流した。筋細胞を白金電極間の中で、1Hzで場刺激した(閾値の20%上で)。はっきりとした条線を持ちかつペーシングの前に無活動である細胞のみを収縮能実験に使用した。ベース収縮能を測定するため、40×対物レンズで筋細胞を撮像した。可変フレーム速度(60~240Hz)式電荷結合型デバイスカメラを用いて、画像をデジタル化し、240Hzのサンプリングスピードでコンピュータースクリーン上に表示した(IonOptix Milton,MA)。細胞収縮が長期にわたって安定になると、試験化合物(0.01~15μM)を筋細胞のチャンバー内で5分間灌流した。その後、端部検出法を用いて、筋細胞の収縮能並びに収縮速度及び弛緩速度を記録した。
(iii)収縮能の分析
2つ以上の異なる筋細胞調製物を用いて、化合物1つあたり5つ以上の個別の筋細胞を試験した。各細胞について、ベースにおける(化合物注入の1分前として定義)、及び、化合物を加えた後(化合物灌流の開始5分前として定義)との収縮能トランジエントの20個以上を平均化し、比較した。これらの平均トランジエントを、Ionwizardソフトウェア(IonOptix)を用いて分析し、拡張期の長さ及び短縮率の変化を決定した。短縮率は、((静止長さ-ピーク収縮の長さ)/静止長さ)として計算した。ベースラインからの短縮率の変化率は、として計算した:((投与後の短縮率/ベースの短縮率)×100)。ベースラインからの短縮率の低下率は、(100-ベースラインからの短縮率の低下率)として計算した。最大収縮速度及び弛緩速度(um/秒)も決定した。個々の細胞からの結果を平均化し、SEMを計算した。
2つ以上の異なる筋細胞調製物を用いて、化合物1つあたり5つ以上の個別の筋細胞を試験した。各細胞について、ベースにおける(化合物注入の1分前として定義)、及び、化合物を加えた後(化合物灌流の開始5分前として定義)との収縮能トランジエントの20個以上を平均化し、比較した。これらの平均トランジエントを、Ionwizardソフトウェア(IonOptix)を用いて分析し、拡張期の長さ及び短縮率の変化を決定した。短縮率は、((静止長さ-ピーク収縮の長さ)/静止長さ)として計算した。ベースラインからの短縮率の変化率は、として計算した:((投与後の短縮率/ベースの短縮率)×100)。ベースラインからの短縮率の低下率は、(100-ベースラインからの短縮率の低下率)として計算した。最大収縮速度及び弛緩速度(um/秒)も決定した。個々の細胞からの結果を平均化し、SEMを計算した。
生物学的実施例B-3:ラット心筋収縮能における急性薬力学的効果の心エコー検査評価
イソフルラン(1~3%)麻酔下で、心エコー検査によるインビボ心機能の評価を雄のSprague Dawleyラットで行った。持続IV注入または強制経口投与による化合物の投与前、投与中、及び投与後に、左心室の2-D Mモード画像を傍胸骨長軸像で取得した。インビボ短縮率は、以下の計算によるMモード画像分析によって決定した:((拡張末期径-収縮末期径)/拡張末期径×100)。持続IV注入実験では、化合物の注入前に3枚の投与前ベースラインMモード画像を1分間隔で撮った。50%プロピレングリコール(PG):16%カプチゾール:10%ジメチルアセトアミド(DMA)中で化合物を製剤化し、内頸静脈カテーテルを介して、1mL/kg/時間の速度で送達した。注入中に、Mモード画像を5分間隔で撮った。短縮率がベースラインから最大で60%低下に到達すると、注入を停止した。血液サンプルを採って、化合物の血漿濃度を測定した。推定IC50値としてデータを報告した。これは、短縮率が投与前ベースライン収縮能の50%である濃度である。IC50結果を表Cにまとめる。
イソフルラン(1~3%)麻酔下で、心エコー検査によるインビボ心機能の評価を雄のSprague Dawleyラットで行った。持続IV注入または強制経口投与による化合物の投与前、投与中、及び投与後に、左心室の2-D Mモード画像を傍胸骨長軸像で取得した。インビボ短縮率は、以下の計算によるMモード画像分析によって決定した:((拡張末期径-収縮末期径)/拡張末期径×100)。持続IV注入実験では、化合物の注入前に3枚の投与前ベースラインMモード画像を1分間隔で撮った。50%プロピレングリコール(PG):16%カプチゾール:10%ジメチルアセトアミド(DMA)中で化合物を製剤化し、内頸静脈カテーテルを介して、1mL/kg/時間の速度で送達した。注入中に、Mモード画像を5分間隔で撮った。短縮率がベースラインから最大で60%低下に到達すると、注入を停止した。血液サンプルを採って、化合物の血漿濃度を測定した。推定IC50値としてデータを報告した。これは、短縮率が投与前ベースライン収縮能の50%である濃度である。IC50結果を表Cにまとめる。
経口投与研究では、化合物の注入前に3枚の投与前ベースラインMモード画像を1分間隔で撮った。0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(HPMC 2910):0.1% Tween 80懸濁液中で化合物を製剤化し、強制経口投与による単回投与(5mL/kg)として送達した。投与の1時間及び4時間後に、ラットに軽く麻酔をかけ、Mモード心エコー検査測定をした。心短縮率に対する化合物の効果を、表Dに
おけるベースライン短縮率の低下率(=100%)として提示する。
おけるベースライン短縮率の低下率(=100%)として提示する。
心エコー検査測定と並行して、血液サンプルを採取して、対応する化合物血漿濃度を測定する。これは、IC50及びIC10値として表すことができ、それぞれ、短縮率が投与前ベースライン収縮能の50%及び10%である濃度である。
生物学的実施例B-4:HCMのマウスモデルの縦断心エコー検査評価
α心筋ミオシン重鎖(MHC)遺伝子の残基403(R403Q)でのアルギニン→グルタミン変異によって生成される、家族性肥大型心筋症の以前に報告されたマウスモデルを用いて、心エコー検査によるインビボ心機能の経時的評価を行う(Geisterfer-Lowrance et al.,Science.1996 May 3;272(5262):731-4)。心機能障害、線維症、及び心肥大(例えば、心室壁厚)の程度は、このマウスモデルの年齢に伴って増加する(Geisterfer-Lowrance,上記;Jiang et al.,Science.2013,342(6154):111-4)。
α心筋ミオシン重鎖(MHC)遺伝子の残基403(R403Q)でのアルギニン→グルタミン変異によって生成される、家族性肥大型心筋症の以前に報告されたマウスモデルを用いて、心エコー検査によるインビボ心機能の経時的評価を行う(Geisterfer-Lowrance et al.,Science.1996 May 3;272(5262):731-4)。心機能障害、線維症、及び心肥大(例えば、心室壁厚)の程度は、このマウスモデルの年齢に伴って増加する(Geisterfer-Lowrance,上記;Jiang et al.,Science.2013,342(6154):111-4)。
R403Qマウスは、食餌に配合されたビヒクルまたは試験化合物を24週間受ける。4週間ごとに縦断心エコー検査測定を行う。イソフルラン(1~3%)麻酔下で、心エコー検査測定をラットに行う。左心室の2-D Mモード画像を短軸像で取得する。インビボ短縮率は、以下の計算によるMモード画像分析によって決定する:((拡張末期径-収縮末期径)/拡張末期径×100)。
生物学的実施例B-5:心肥大のラットモデルにおける線維症減少
左心室駆出率が保たれた心不全の以前に報告された高血圧誘発ラットモデルであるダール食塩感受性(DSS)ラットを用いて、線維症減少の評価を行う(Fillmore et al.,Mol Med.2018,24(1):3;Dahl et al.,J Exp Med.1962,115:1173-90)。高食塩食を供されたDSSラットは、進行性の心血管機能障害、例えば、収縮期血圧の上昇、拡張機能障害、心肥大、及び心筋線維症を示す(Fillmore,上記;Dahl,上記,Sakata et al.,J Am Coll Cardiol.2001 Jan;37(1):293-9;Kim-Mitsuyama et al.,Hypertens Res.2004 Oct;27(10):771-9)。
左心室駆出率が保たれた心不全の以前に報告された高血圧誘発ラットモデルであるダール食塩感受性(DSS)ラットを用いて、線維症減少の評価を行う(Fillmore et al.,Mol Med.2018,24(1):3;Dahl et al.,J Exp Med.1962,115:1173-90)。高食塩食を供されたDSSラットは、進行性の心血管機能障害、例えば、収縮期血圧の上昇、拡張機能障害、心肥大、及び心筋線維症を示す(Fillmore,上記;Dahl,上記,Sakata et al.,J Am Coll Cardiol.2001 Jan;37(1):293-9;Kim-Mitsuyama et al.,Hypertens Res.2004 Oct;27(10):771-9)。
DSSラットは、低または高食塩食に配合されたビヒクルまたは試験化合物を6週間受ける。血管周囲及び間質性の心臓組織サンプルを撮像し、心筋線維症率について評価する。
本明細書に記載の化合物、使用、及び方法の前述の記載により、当業者が、本明細書に記載の化合物、使用、及び方法を作製し、使用することを可能にするが、当業者であれば、具体的な実施形態の変形、組み合わせ、及び等価物、並びに本明細書の実施例の存在を理解し、正しく評価するであろう。従って、本明細書で提供される化合物、使用、及び方法は、上述の実施形態、方法、または実施例によって限定すべきではなく、本明細書で提供される化合物、使用、及び方法の範囲及び精神に含まれる全ての実施形態及び方法を包含する。
本明細書に開示の全ての参照文献は、それら全体を参照することによって組み込まれる。
Claims (20)
- 式(1b-10)の化合物
またはその塩を調製する方法であって、
(i)式(1b-1)の化合物
またはその塩を、式(1b-2)の化合物
またはその塩と反応させて、式(1b-3)の化合物
またはその塩を形成する工程、および
(ii)前記式(1b-3)の化合物またはその塩を式(1b-10)の化合物またはその塩に変換する工程
を包含し、
式中
R 1 は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R 2a は、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のピリジン-オン-イル、置換もしくは未置換のピリダジン-オン-イル、置換もしくは未置換の9員の二環式ヘテロシクリル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R 3 は、未置換C 2 -C 6 アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R 4 は、Hまたは未置換のアルキルであり;
R 5 は、Hまたは置換もしくは未置換のアルキルであり;
nは、1または2であり;そして
Alk 1 は、未置換C 1 -C 6 アルキルである、
方法。 - R 3 は、未置換C 2 -C 6 アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R 3 は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロアルキルである、請求項1または2に記載の方法。
- R 2a は、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- R 2a は、メチルで置換されたアシルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- R 1 は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- R 4 は、Hである、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- R 5 は、Hである、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- nは、1である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(i)の反応は、水素化ホウ素試薬の存在下で行われる、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水素化ホウ素試薬は、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(STAB)である、請求項10に記載の方法。
- 前記工程(ii-c)の反応は、80℃以上の温度で行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記工程(ii-c)の反応は、110℃以上の温度で行われる、請求項13または14に記載の方法。
- 前記酸は、TFAである、請求項16に記載の方法。
- 式(1b-7)の化合物
またはその塩であって、ここで、
R 1 は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R 3 は、未置換C 2 -C 6 アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R 4 は、Hまたは未置換のアルキルであり;
R 5 は、Hまたは置換もしくは未置換のアルキルであり;そして
nは、1、2、3、または4である、化合物またはその塩。 - 式(1b-8)の化合物
またはその塩であって、ここで、
R 1 は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され;
R 3 は、未置換C 2 -C 6 アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R 4 は、Hまたは未置換のアルキルであり;
R 5 は、Hまたは置換もしくは未置換のアルキルであり;そして
nは、1、2、3、または4である、化合物またはその塩。
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