JP2024054409A - 心筋サルコメア阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】心筋サルコメア阻害剤を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）の化合物：TIFF2024054409000704.tif2730式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物を提供する。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、「ＣＡＲＤＩＡＣ ＳＡＲＣＯＭＥＲＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題される２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２６，１６２号の優先権を主張し、本出願の内容は、全ての目的のためにその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
複素環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物による様々な心疾患及び状態の治療方法を本明細書で提供する。
本開示は、心筋サルコメアを選択的に調節し、ある特定の化学エンティティに特異的であるある特定の化学エンティティ、種々の心疾患及び状態を治療する医薬組成物及び方法に関する。
心筋サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性及び構造タンパク質のネットワークからなる。心筋サルコメアの成分は、例えば、収縮性を増加させるかまたは完全な弛緩を促進して、収縮及び拡張機能をそれぞれ調節することによって、種々の心疾患及び状態の治療に対する標的を提示する。心筋収縮の力と速度は、臓器機能の主要な決定因子であり、アクチンとミオシンの周期的相互作用によって調節される。アクチンとミオシン結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質と細胞内Ｃａ２＋レベルとのネットワークによって決定される。トロポニン複合体とトロポミオシンは、アクチン結合部位のアベイラビリティを統治する細いフィラメントタンパク質であり、必須及び調節軽鎖と、ミオシン結合タンパク質Ｃとは、ミオシンの位置と機械的性質を調節する。
心筋サルコメアにおける異常は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、及び左心室駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）などの種々の心疾患及び状態を推進する原因として特定されている。サルコメアのタンパク質における変異は、心筋を「過（ｈｙｐｅｒ）」または「低（ｈｙｐｏ）」収縮性のいずれかにさせることによって、疾患を引き起こす。心筋サルコメアの調節物質を使用して、収縮性のバランスを取り戻して、疾患の経過を停止または逆転することができる。
心筋サルコメアを標的にする現在ある薬剤、例えば、強心薬（心臓の収縮能力を増加させる薬物）は、心臓組織に対する選択性に乏しく、このことは、確認されている副作用を引き起こすので、その使用には限りがある。これらの副作用には、エネルギー消費率の増加、弛緩異常の悪化、及び等方的に刺激された心筋における細胞質Ｃａ２＋及びサイクリックＡＭＰ濃度の増加から生じ得る潜在的な不整脈源性副作用によって引き起こされる細胞損傷が含まれる。現在ある薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭ及びＨＦｐＥＦにおける心機能を改善するための新規のアプローチが必要である。
新しい作用機序を利用し、かつ、短期及び長期の両方において症状の軽減、安全性、及び、患者死亡率に関してより良い結果を生むことができる薬剤に対する大きなニーズが依然としてある。現在ある薬剤よりも改善された治療指数をもつ新規な薬剤は、これらの臨床結果を達成する手段を提供すると思われる。心筋サルコメアを標的とする（例えば、心筋ミオシンを標的とすることによる）薬剤の選択性が、この改善された治療指数を達成する上での重要な手段であることが確認された。本発明は、そのような薬剤（特に、心筋サルコメア阻害剤）、及びその使用方法を提供する。これらの薬剤は、心筋ミオシンのアロステリック阻害剤である。これらの化合物の利点には、広い治療指数、心臓の弛緩への影響の少なさ、良好な薬物動態、及び良好な安全性が含まれる。
本開示は、ＨＣＭ及びＨＦｐＥＦを含む、心不全の治療のための化学エンティティ、医薬組成物及び方法を提供する。組成物は、心筋サルコメアの阻害剤、例えば、心筋ミオシンの阻害剤である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000001
 （Ｉ）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及びＲ３は、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによって定義され：（ｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；または
（ｉｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
または
（ｉｉｉ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、規定（ａ）～（ｃ）のうちの１つ以上を適用する場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルであり；
（ａ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉ）によって定義され、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
（ｂ）Ｒ２Ａ及びＲ３は、（ｉｉ）によって定義され、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニル
であり；
（ｃ）Ｒ２Ａ、及びＲ２Ｂは、（ｉｉｉ）によって定義され、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000002
 （Ｉａ）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、Ｒ３が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000003
 （Ｉｂ）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、Ｒ２Ｂが、４－メトキシフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000004
 （Ｉｃ）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000005
 （Ｉｄ）
式中：
Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ３ａは、ハロ及びシアノからなる群から選択され；及び
Ｒ４は、Ｈである、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000006
 （Ｉｅ）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ４は、Ｈであり；
式中、Ｒ２Ｂが、４－メトキシフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである、式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000007
 （Ｉｆ）
式中：
Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリル環からなる群から選択され、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；
Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ４は、Ｈであり；
式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１ａは、メチルまたはメトキシではない、式（Ｉｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｇ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000008
 （Ｉｇ）
式中：
Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ３ａは、ハロ及びシアノからなる群から選択され；及び
Ｒ４は、Ｈである、式（Ｉｇ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｈ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000009
 （Ｉｈ）
式中：
Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ４は、Ｈであり；
式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１ａは、メチルまたはメトキシではない、式（Ｉｈ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000010
 （Ｉｉ）
式中：
Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｘは、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１ａは、メチルまたはメトキシではない、式（Ｉｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｊ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000011
 （Ｉｊ）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
各Ｒ２ｂは独立して、置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０または１であり、
式中、Ｒ３が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、Ｒ１は、メチルまたはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである、式（Ｉｊ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｋ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000012
 （Ｉｋ－１）
式中：
Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択され；及び
Ｒ４は、Ｈである、式（Ｉｋ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｋ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000013
 （Ｉｋ－２）
式中：
Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２ａは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロ、シアノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；及び
ｐは、０、１、または２である、式（Ｉｋ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｌ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000014
 （Ｉｌ）
式中：
Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロであり；及び
Ｒ４は、Ｈである、式（Ｉｌ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｍ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000015
 （Ｉｍ）
式中：
Ｑは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ２ｂ）－であり；
Ｒ２ｂは、Ｈ及び置換もしくは未置換のアシルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロであり；及び
Ｒ４は、Ｈである、式（Ｉｍ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｎ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000016
 （Ｉｎ－１）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及びＲ３は、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによって定義され：（ｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
または
（ｉｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
または
（ｉｉｉ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、規定（ａ）～（ｃ）のうちの１つ以上を適用する場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルであり；
（ａ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉ）によって定義され、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
（ｂ）Ｒ２Ａ及びＲ３は、（ｉｉ）によって定義され、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり；
（ｃ）Ｒ２Ａ、及びＲ２Ｂは、（ｉｉｉ）によって定義され、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルである、式（Ｉｎ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、式（Ｉｎ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
Figure 2024054409000017
 （Ｉｎ－２）
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及びＲ３は、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによって定義され：（ｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
または
（ｉｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
または
（ｉｉｉ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、規定（ａ）～（ｃ）のうちの１つ以上を適用する場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルであり；
（ａ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉ）によって定義され、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
（ｂ）Ｒ２Ａ及びＲ３は、（ｉｉ）によって定義され、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり；
（ｃ）Ｒ２Ａ、及びＲ２Ｂは、（ｉｉｉ）によって定義され、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルである、式（Ｉｎ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、表１の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、それを必要とする対象における、心疾患の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、心疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。いくつかの実施形態では、ＨＣＭは、閉塞性または非閉塞性であるか、またはサルコメア及び／または非サルコメア変異に起因する。いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。いくつかの実施形態では、心疾患は、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞、狭心症、及び閉塞性肥大型心筋症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、心疾患は、高血圧性心疾患、先天性心疾患、心臓虚血、冠状動脈性心臓病、糖尿病性心疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、または浸潤性心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓老化及び／または加齢による拡張機能障害であるかまたはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室肥大及び求心性左心室リモデリングであるかまたはそれに関連する状態である。
他の態様では、それを必要とする対象における、ＨＣＭと関連する疾患または状態の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、及びヌーナン症候群からなる群から選択される。
いくつかの態様では、それを必要とする対象における、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、高血圧、心臓弁膜症（例えば、大動脈弁狭窄症及び僧帽弁逆流症）、メタボリック症候群（例えば、糖尿病及び肥満）、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、及びポンペ病からなる群から選択される。
他の態様では、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法である。筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー）または糖原病の治療方法も提供する。
心筋サルコメアの阻害方法であって、心筋サルコメアを、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩、または、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む、方法も提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024054409000018
 （Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及びＲ３は、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによって定義され：
（ｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
または
（ｉｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
または
（ｉｉｉ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、規定（ａ）～（ｃ）のうちの１つ以上を適用する場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルであり；
（ａ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉ）によって定義され、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
（ｂ）Ｒ２Ａ及びＲ３は、（ｉｉ）によって定義され、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり；
（ｃ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉｉｉ）によって定義され、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ２Ａが、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂが、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３が、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ３が、置換もしくは未置換のフェニルである、項目２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ３が、置換もしくは未置換のピリジルである、項目２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ３が、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上のハロ置換基で置換したフェニルである、項目２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。（項目６）
Ｒ３が、１つ、２つ、または３つの－ＣＮ置換基でさらに置換される、項目５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ２Ａが、置換もしくは未置換のアルキルである、項目２～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ２Ａが、Ｈである、項目２～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ２Ｂが、置換もしくは未置換のアルキルである、項目２～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ２Ｂが、メチル、ヒドロキシメチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、項目２～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ２Ｂが、置換もしくは未置換のアルコキシで置換したアルキルである、項目２～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ２Ｂが、置換もしくは未置換のオキセタニルで置換したアルキルである、項目２～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ２Ｂが、未置換３－オキセタニルで置換したメチルである、項目１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ２Ｂが、置換もしくは未置換のシクロアルキルである、項目２～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ２Ｂが、シクロブタニルである、項目１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ２Ｂが、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである、項目２～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ２Ｂが、オキセタニルである、項目１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ２Ｂが、３－オキセタニルである、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ２Ａが、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂが、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３が、置換もしくは未置換のアルキルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ２Ａが、未置換アルキルである、項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ２Ａが、Ｈである、項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ２Ｂが、置換フェニルまたは置換ピリジルである、項目１９～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ２Ｂが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、ハロ、アルコキシ、及び置換アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、項目１９～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ２Ｂが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、－ＣＦ３で置換された、項目１９～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ２Ｂが、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々が、メトキシで置換された、項目１９～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ３が、未置換アルキルである、項目１９～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ３が、イソプロピルである、項目１９～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中
、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｇ１が、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンからなる群から選択される、項目２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｇ１が、
Figure 2024054409000019
 からなる群から選択される置換もしくは未置換のシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、＊が、親構造体への結合点を示す、項目２８または２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｇ１が、置換もしくは未置換の
Figure 2024054409000020
 である、項目２８～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｇ１が、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換した、項目２８～３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｇ１が、
Figure 2024054409000021
 である、項目２８～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｒ３が、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換
もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される、項目２８～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ３が、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルである、項目２８～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｒ３が、Ｆ及びＣＮで置換したフェニルである、項目２８～３５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ３が、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したシクロアルキルである、項目２８～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ３が、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したアルキルである、項目２８～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ４が、Ｈである、項目１～３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｒ４が、置換もしくは未置換のアルコキシで置換したアルキルである、項目１～３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｒ５が、Ｈである、項目１～４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｒ１が、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々が、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
Ｒ１が、トリフルオロメチルで置換したフェニルである、項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
表１の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目４６）
それを必要とする対象における、心疾患の治療方法であって、
項目１１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目４５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目４７）
前記心疾患が、肥大型心筋症である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記肥大型心筋症が、閉塞性または非閉塞性であるか、またはサルコメア及び／または非サルコメア変異に起因する、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記心疾患が、左心室駆出率が保たれた心不全である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記心疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞及び狭心症、閉塞性肥大型心筋症、高血圧性心疾患、先天性心疾患、心臓虚血、冠状動脈性心臓病、糖尿病性心疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、及び浸潤性心筋症からなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記心疾患は、心臓老化、加齢による拡張機能障害、左心室肥大及び求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つ以上の状態であるかまたはそれに関連する、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
それを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目４５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５３）
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、及びヌーナン症候群からなる群から選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
それを必要とする対象における、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目４５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５５）
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流症、メタボリック症候群、糖尿病、肥満、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、及びポンペ病からなる群から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
それを必要とする対象における、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法であって、
項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目４５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
それを必要とする対象における、筋ジストロフィー及び糖原病から選択される疾患または状態の治療方法であって、
項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目４５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５８）
心筋サルコメアの阻害方法であって、
前記心筋サルコメアを、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目４５に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
定義
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語及び句は、これらが使用された文脈において他に示されている場合を除いて、以下に記載の意味を有することを一般的に意図する。
本出願を通して、他に文脈が示さない限り、式（Ｉ）の化合物への言及は、本明細書中
で定義された式（Ｉ）の全てのサブグループ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）を含み、これには、本明細書で定義及び／または記載された全ての下部構造、亜属、優先度、実施形態、例及び特定の化合物が含まれる。式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）への言及は、そのイオンの形態、多形体、擬似多形体、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド（例えば、Ｎ－オキシド、Ｓ－オキシド）、エステル、プロドラッグ、アイソトープ及び／または保護された形態を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）への言及は、その多形体、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体及び／またはオキシドを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）への言及は、その多形体、塩、溶媒和物、及び／または共結晶を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）への言及は、その異性体、互変異性体及び／またはオキシドを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）への言及は、その溶媒和物を含む。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、１～２０個の炭素原子、または１～８個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝の炭素鎖を包含する。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１～６個の炭素原子の直鎖及び分枝のアルキルの両方を包含する。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての分枝及び直鎖のバージョンが包含されることを意図する；よって、例えば、「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含み、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔ－ブチルを含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルであるが挙げられるが、これらに限らない。
一連の値が与えられた場合（例えば、Ｃ１－６アルキル）、範囲内の各値並びに全ての途中にある範囲が含まれる。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ２－６、Ｃ３－６、Ｃ４－６、Ｃ５－６、Ｃ１－５、Ｃ２－５、Ｃ３－５、Ｃ４－５、Ｃ１－４、Ｃ２－４、Ｃ３－４、Ｃ１－３、Ｃ２－３、及びＣ１－２アルキルを含む。
「アルケニル」は、示された数の炭素原子（例えば、２～８、または２～６個の炭素原子）及び少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の分枝または直鎖のアルキル基を指す。基は、二重結合（複数可）に対してシスまたはトランス配置（ＺまたはＥ構成）のいずれかであってよい。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－２－エン－２－イル）、及びブテニル（例えば、ブタ－１－エン－
１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル）が挙げられるが、これらに限らない。
「アルキニル」とは、示された数の炭素原子（例えば、２～８または２～６個の炭素原子）、及び少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の分枝または直鎖のアルキル基を指す。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル）及びブチニル（例えば、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イル）が挙げられるが、これらに限らない。
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、３～１０、または３～８、または３～６個の炭素環原子を有する、非芳香族、完全に飽和した炭素環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、並びに架橋された及びかご状の環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルキル基のうちの一つの環は、この多環式シクロアルキル基が、非芳香族炭素を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基（式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル（式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、シクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例を以下に記載する。
「シクロアルケニル」は、示された数の炭素原子（例えば、３～１０、または３～８、または３～６個の炭素環原子）、及び少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含む、非芳香族炭素環を示す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニル、並びに架橋された及びかご状の環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルケニル基のうちの一つの環は、この多環式アルケニル基が非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、インデン－１－イル（式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、シクロアルケニル基と見なされるが、インデン－４－イル（式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、シクロアルケニル基と見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例を、以下に記載する。
「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有する）シクロアルキル内の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルキニルは、シクロオクチンなどの１つの環、または複数の環からなり得る。１つのシクロアルキニル部分は、５～１０個の環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素（「Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキニル」）である。例としては、シクロペンチン、シクロヘキシン、シクロヘプチン、シクロオクチン、シクロノニンなどが挙げられる。
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば、６～１２または６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。ある場合には、多環式アリール基の両方の環が芳香族である（例
えば、ナフチル）。他の場合には、多環式アリール基は、この多環式アリール基が、芳香族環において原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族環に縮合した非芳香族環を含んでもよい。よって、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル基（式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、アリール基と見なされるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル（式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、アリール基と見なされない。同様に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、アリール基と見なされるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（式中、この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している）は、アリール基と見なされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点に関わらず、本明細書中で定義された「ヘテロアリール」を包含しない、またはこれと重複しない（例えば、キノリン－５－イルとキノリン－２－イルは両方ともヘテロアリール基である）。ある場合には、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合、アリールは、フェニルである。非芳香環に縮合した芳香族炭素環を含む、アリール基のさらなる例を以下に記載する。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原子を含有する芳香族環（例えば、５～１２、または５～１０員ヘテロアリール）を示す。ヘテロアリール基は、隣接するＳ及びＯ原子を含有しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基内のＳとＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基内のＳとＯ原子の総数は、１以下である。他に指示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価により許されるならば、炭素または窒素原子により親構造体へ結合してもよい。例えば、「ピリジル」には、２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、１－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル基が含まれる。
ある場合には、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４－トリアジン、１，３，５－トリアジン）、及びテトラジンが挙げられる。
ある場合には、多環式ヘテロアリール基の両方の環は、芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、フロ［２，３－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピ
リジン、イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、フロ［２，３－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジン、２，７－ナフチリジン、２，６－ナフチリジン）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］チアゾール、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］チアゾール及びイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールが挙げられる。
他の場合には、多環式ヘテロアリール基は、この多環式ヘテロアリール基が、芳香族環において原子を介して親構造体に結合しているという条件で、ヘテロアリール環に縮合した非芳香族環を含んでもよい（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）。例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、ヘテロアリール基と見なされるが、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、ヘテロアリール基と見なされない。非芳香環に縮合したヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例を以下に記載する。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原子を有する、非芳香族、完全に飽和した環（例えば、３～１０、または３～７員ヘテロシクロアルキル）を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。例としては、チオモルホリンＳ－オキシド及びチオモルホリンＳ，Ｓ－ジオキシドが挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族炭素原子または窒素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい（例えば、アリールまたはヘテロアリール）。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合したヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例を以下に記載する。
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（
例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成され、残りの環原子が炭素であり、少なくとも一つの二重結合が、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または隣接する炭素及び窒素原子からの水素一分子の除去によって得られる、示された数の原子を有する非芳香族環（例えば、３～１０、または３～７員ヘテロシクロアルキル）を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３－ジヒドロチオフェニル、２，５－ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル）及びジヒドロピリジン（例えば、１，２－ジヒドロピリジン、１，４－ジヒドロピリジン）が挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい（例えば、アリールまたはヘテロアリール）。例えば，１，２－ジヒドロキノリン－１－イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされるが、１，２－ジヒドロキノリン－８－イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している）は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされない。芳香族環に縮合したヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例を以下に記載する。
非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合した芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式環の例としては、インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］チアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、インドリン－２－オン、インドリン－３－オン、イソインドリン－１－オン、１，２－ジヒドロインダゾール－３－オン、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン、イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール－３（１Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３（２Ｈ）－オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン－１（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール－３（１Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］チアゾール－６－オン、１，２－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］チアゾール－３－オン、キノリン－４（３Ｈ）－オン、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン、キノキサリン－２，３（１Ｈ，４Ｈ
）－ジオン、シンノリン－４（３Ｈ）－オン、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１，２－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］チアゾール－３－オン及び４，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］チアゾール－６－オンが挙げられる。本明細書中で論じられているように、各環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と見なされるかどうかは、この部分の親構造体への結合を経由している原子により決定される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環状」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、または不飽和の４～１２員環を指す。他に指示されない限り、ヘテロ原子は、炭素または窒素結合していてもよく、－ＣＨ２－基は、Ｃ（Ｏ）－により任意選択で置き換えることができ、環硫黄原子は、任意選択で酸化されて、スルフィニルまたはスルホニル基を形成してもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってよい。さらに、多環式ヘテロシクリル基の全ての環が、芳香族でなくてもよい（例えば、アリールまたはヘテロアリール）。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基は両方とも、ヘテロシクリル基と見なされる。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環状」は、上記のヘテロ環状環のいずれかがアリール、シクロアルキル、及び複素環から独立して選択される１つまたは２つの環に縮合される二環式、三環式、及び四環式の基も含まれる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
他に指示されない限り、本明細書に開示及び／または記載された化合物には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体の混合物などを含めた全てのこのような可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立体異性の形態が含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立体異性の形態は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製でき、または従来の技術を使用して分解できる。特に指定のない限り、本明細書に開示及び／または記載された化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、この化合物は、ＥとＺ異性体の両方を含むことを意図する。本明細書に記載の化合物が、互変異性化が可能な部分を含有する場合、別な規定がされた場合を除き、その化合物は、全ての可能な互変異性体を含むことを意図する。
「保護基」は、有機合成においてこれが通常関連している意味を有する、すなわち、別の保護されていない反応部位に対して化学反応を選択的に行うことができるように、多官能性化合物における１つ以上の反応部位を選択的に遮断し、この選択的反応が完了した後でこの基を容易に取り出すことができるような基である。様々な保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において開示されている。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基で保護された少なくとも一つのヒドロキシ基を含有する。同じように、アミン及び他の反応性基を同様に保護することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性であることが知られており、かつ、医薬文献で一般的に使用される、本明細書の化合物のいずれかの塩を指す。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の理由で不適切ではない。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７，６６（１），１－１９において見出すことができる。薬学的に許容される酸性付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ステアリン酸及びサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン；自然発生の置換アミンを含めた置換アミン；環状アミン；及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択される。
本明細書に記載の化合物が、酸付加塩として得られる場合、この遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、化合物が遊離塩基の場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理することによって作製することができる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７，６６（１），１－１９を参照されたい）。当業者であれば、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法を認識していることになる。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。適切な溶媒としては、例えば、水及びアルコール（例えば、エタノール）が挙げられる。溶媒和物としては、化合物と水の任意の比率を有する水和物、例えば、一水和物、二水和物及び半水和物などが挙げられる。
「置換された」という用語は、特定の基または部分が、アルコキシ、アシル、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどの置換基を含むがこれらに限定されない、１つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。構造系を記述するために「置換された」という用語が使用される場合、置換は、系上の任意の結合価許容位置において生じるように意図される。基または部分が２個以上の置換基を有する場合、置換基は、互いに同じであっても異なってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、１～５個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、１個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、２個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、３個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、４個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、５個の置換基を有する。
「任意選択的」または「任意選択的に」は、その後に記載されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、かつ、かかる記載が、上記事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアルキル」は、本明細書中で定義された「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、このような基が、立体的に非現実的で、合成的に実現不可能であり、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図することではないことは、当業者であれば理解されよう。基または部分が任意選択で置換される場合、本開示は、基または部分が置換されている実施形態、基または部分が置換されていない実施形態の両方を含むことも理解されたい。
本明細書中に開示及び／または記載されている化合物は、強化された同位体の形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び／または１４Ｃなどの含有量が多い形態とすることができる。一実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含有する。このような重水素化した形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載の手順により作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書中に開示及び／または記載されている化合物の効力を向上させ、作用の持続時間を増加させることができる。重水素置換化合物は、様々な方法、例えば、Ｄｅａｎ，Ｄ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００； ６（１０）； Ｋａｂａｌｋａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１；及びＥｖａｎｓ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２などに記載のものなどを使用して合成することができる。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗かび剤、等張剤並びに吸収遅延剤などを含む。医薬有効物質のためのこのような媒体及び物質の使用は、当技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体または物質が有効成分と不相容性でない限り、医薬組成物におけるその使用が想定される。補助的有効成分もまた医薬組成物に組み込むことが
できる。
「患者」、「個体」、及び「対象」という用語は、動物、例えば、哺乳動物、鳥、または魚などを指す。いくつかの実施形態では、患者または対象は、哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ及びヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、患者または対象は、ヒト、例えば、治療、観察または実験の対象であった、または対象となる予定のヒトである。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、ヒトへの治療と獣医の用途の両方に有用となり得る。
本明細書で使用する場合、「治療的」という用語は、心筋サルコメアを調節する能力を指す。本明細書で使用する場合、「調節」とは、本明細書に記載の化合物エンティティの存在に対する直接的または間接的応答として、化合物エンティティの非存在下での活性と比較した場合の、活性の変化を指す。この変化は、活性の増加または活性の低減であってよく、化合物エンティティと標的の直接的相互作用によるものであっても、それによって次に標的の活性が影響を受ける、化合物エンティティと１つ以上の他の要因の相互作用によるものであってもよい。例えば、化合物エンティティの存在は、標的に直接結合することによって、標的活性を増加または低下させる別の要因を（直接もしくは間接的に）もたらすことによって、または細胞もしくは生物体中に存在する標的の量を（直接もしくは間接的に）増加または減少させることによって標的活性を増加または低下させてもよい。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、このような治療を必要とする患者に投与した場合、本明細書中で定義されたように、治療に影響を及ぼすのに十分な、本明細書中に開示及び／または記載されている化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、心筋サルコメアの調節に応答して疾患を治療するのに十分な量であってよい。治療有効量は、例えば、治療を受ける対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与方法に応じて異なることになり、これら全ては、当業者であれば容易に決定することができる。治療有効量は、実験的に、例えば、化合物エンティティの血中濃度をアッセイすることにより、または理論的に、例えばバイオアベイラビリティーを計算することによって、確定することができる。
「治療」（及び関連用語、例えば、「治療する」、「治療した」、「治療している」など）は、以下のうちの１個または複数を含む：疾患もしくは障害を阻害する；疾患もしくは障害の臨床症状の発症を遅延もしくは停止する；及び／または疾患もしくは障害を緩和する（すなわち、臨床症状からの軽減または回帰を引き起こす）。この用語は、状態または障害の完全及び部分的な低下または予防と、疾患または障害の臨床症状の完全または部分的な低下の両方をカバーする。よって、本明細書中に記載及び／または開示されている化合物は、既存の疾患もしくは障害が悪化することを防止し、疾患もしくは障害の管理を援助し、または疾患もしくは障害を低下または排除することができる。
「ＡＴＰａｓｅ」は、ＡＴＰを加水分解する酵素を指す。ＡＴＰａｓｅとしては、例えば、ミオシンなどの分子モーターを含むタンパク質が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「選択的結合」または「選択的に結合する」は、他のタイプに対抗して、１種類の筋または筋線維内の標的タンパク質に優先的に結合することを指す。例えば、遅筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンＣと比較して、または心筋サルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンＣと比較して、化合物が、速骨格筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンＣに優先的に結合する場合、化合物は速骨格筋トロポニンＣに選択的に結合する。
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のように本明細書に記載されている実施形態は、
実施形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むことを理解されたい。
化合物
化合物及びそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、発明の概要及び添付の特許請求の範囲を含む本明細書において詳述されている。幾何異性体（シス／トランス）、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含む任意の比率のそれらの混合物を含むあらゆる立体異性体を含む、本明細書において記載される全ての化合物、本明細書において記載される化合物の塩及び溶媒和物、並びにそのような化合物を調製する方法も提供される。本明細書において記載される任意の化合物が薬物と呼ばれることもある。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024054409000022
 （Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及びＲ３は、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによって定義され：（ｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
または
（ｉｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
または
（ｉｉｉ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、規定（ａ）～（ｃ）のうちの１つ以上を適用する場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルであり；
（ａ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉ）によって定義され、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
（ｂ）Ｒ２Ａ及びＲ３は、（ｉｉ）によって定義され、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり；
（ｃ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉｉｉ）によって定義され、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシで置換したアルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシメチルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換アルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシメチルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、未置換ピリジルまたは未置換フェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つまたは２つのハロで置換したピリジルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したピリジルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のメチルで置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のシアノで置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのハロ及び１つのシアノで置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＣｌ及び１つのＦで置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのハロ及び１つの－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジアジリニルで置換したフェニルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルで置換したジアジリニルで置換したフェニルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素は、「Ｓ」立体化学配置の中である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素「Ｒ」立体化学配置の中である。本明細書で提供される式（Ｉ）及びその部分式の実施形態のいずれかについて、本開示は、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素が「Ｓ」立体化学配置の中である実施形態、及びＲ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素が「Ｒ」立体化学配置の中である実施形態を含むことを理解されたい。
本明細書に記載の変数の各々は、各々及び全ての組み合わせが、具体的かつ独立して列挙されるのと同程度に、他の変数と組み合わせてもよいことを理解されたい。例えば、式（Ｉ）の各Ｒ１は、個別的にまたは集合的のいずれかで、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々と組み合わせてもよい。これが、本明細書に記載の式（Ｉ）及びその亜群：式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）の各々に適用することも理解されたい。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024054409000023
 （Ｉａ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及びＲ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；式中、Ｒ３が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、２－ピリジルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換フェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロ置換基で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される２つのハロ置換基で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、２つのＦで置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、２つのＣｌで置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、１つのＦ及び１つのＣｌで置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＣＮ置換基で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、２つのＣＮ置換基で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形
態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、１つのハロ及び１つのＣＮ置換基で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、１つのＣｌ及び１つのＣＮで置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、１つのＦ及び１つのＣＮで置換される。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のメチルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、Ｈである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、メチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から選択される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヒドロキシルで置換したアルキル、または置換もしくは未置換のアルコキシである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヒドロキシメチルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換アルコキシアルキルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、トリフルオロメトキシメチルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、シクロブタニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルであり、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＮまたはＯ環原子を含む。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキセタニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、未置換フェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、アルコキシ、－ＣＦ３、アルキル、及びジアジリニルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、置換アルキルで置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、－ＣＦ３で置換される。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４－ＣＦ３で置換したフェニルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ３は、２つのハロ置換基で置換したフェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ３は、１つのハロ及び１つのＣＮで置換したフェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルであり、Ｒ３は、２つのハロで置換したフェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルであり、Ｒ３は、１つのハロ及び１つのＣＮで置換したフェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルであり、Ｒ３は、２つのハロで置換したフェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルであり、Ｒ３は、１つのハロ及
び１つのＣＮで置換したフェニルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ３は、フェニルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、イソプロピルであり、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、イソプロピルであり、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では：Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈであり；Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される２つのハロ置換基で置換され；Ｒ２Ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ２Ｂは、メチル、イソプロピル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、シクロブタニル、及び３－オキセタニルからなる群から選択され；及びＲ１は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、－ＣＦ３で置換される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2024054409000024
 （Ｉｂ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及びＲ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；式中、Ｒ２Ｂが、４－メトキシフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のメチルである。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルである。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、２－ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のアルコキシで置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のメトキシで置換したフェニルである。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換Ｃ２－Ｃ６アルキルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換Ｃ３－Ｃ５アルキルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換Ｃ３アルキルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換イソプロピルである。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＮで置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のメチルで置換したフェニルである。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２
Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換した２－ピリジルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、４－Ｃｌで置換したフェニルである。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ及び－ＣＦ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ３は、イソプロピルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、及びメチルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ３は、イソプロピルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ及び－ＣＦ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ３は、イソプロピルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、及びメチルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジルであり、Ｒ３は、イソプロピルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2024054409000025
 （Ｉｃ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、及び置換もしくは未置換のフェニルからなる群から選択され；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及びＲ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であ
る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシで置換したアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシメチルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換アルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシメチルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンからなる群から選択される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロプロピルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロブタニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のテトラヒドロフラニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピロリジニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピロリジン－２－オン－イルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のフェニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、ハロで置換されるフェニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のヘテロアリールで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピリジルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、及びアミノアシルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるピリジルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピリミジルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピラゾリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキルで置換されるピラゾリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のチアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アミノアシルで置換されるチアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、メトキシカルボニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、メチルアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピラゾリル、及びアルコキシアルキ
ルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるアミノアシルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピリジン－オン－イルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキルで置換されるピリジン－オン－イルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるオキサジアゾリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換の９員の二環式ヘテロシクリルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｈで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピリダジニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるピリダジニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアミノチオニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキルで置換されるアミノチオニルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアシルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロアルキル、アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるアシルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、モルホリニルで置換されるアシルで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノで置換したヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるアミノカルボニルアミノで置換したヘテロシクリルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のフェニルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のチアゾリルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキルで置換されるチアゾリルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のオキサゾリルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキルで置換されるオキサゾリルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるアミノアシルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるオキサジアゾリルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアシルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、ヘテロシクリルで置換されるアシルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアミノ
カルボニルアミノで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換されるアミノカルボニルアミノで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アルキルで置換されるアルコキシカルボニルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアルキルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、ヒドロキシルで置換されるアルキルで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、ヒドロキシルで置換したシクロアルキルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したシクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアルキルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のメチルで置換したフェニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のジアジリニルで置換したフェニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルジアジリニルで置換したフェニルである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌで置換したフェニルであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆで置換したフェニルであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３で置換したフェニルであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルジアジリニルで置換したフェニルであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物：
Figure 2024054409000026
 （Ｉｄ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは、０、１、または２であり；各Ｒ３ａは独立して、ハロ及びシアノからなる群から選択され；及びＲ４は、Ｈである。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のメチルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルである。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、Ｈである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、メチル、イソプロピル、及びプロピルからなる群から選択される。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヒドロキシルで置換したアルキル、または置換もしくは未置換のアルコキシである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヒドロキシメチルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換アルコキシアルキルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、トリフルオロメトキシメチルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、シクロブタニルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルであり、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＳ、Ｎ、またはＯ原子を含む。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキセタニルである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルである。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、ハロ、例えば、ＣｌまたはＦである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、シアノである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、１つのＲ３ａは、ハロであり、１つのＲ３ａは、シ
アノである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、両方のＲ３ａは、ハロである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、両方のＲ３ａは、シアノである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｆ及び４－Ｆである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｃｌ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｆ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｆ及び４－ＣＮである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｃｌ及び４－ＣＮである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－ＣＮ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－ＣＮ及び４－Ｆである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－ＣＮ及び４－ＣＮである。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、トリフルオロメトキシメチルであり、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、シアノまたはハロである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、シアノまたはハロである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、シクロブタニルであり、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、シアノまたはハロである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、トリフルオロメトキシメチルであり、ｎは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、シアノまたはハロである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、ｎは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、シアノまたはハロである。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、シクロブタニルであり、ｎは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、シアノまたはハロである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物：
Figure 2024054409000027
 （Ｉｅ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及びＲ４は、Ｈであり；式中、Ｒ２Ｂが、４－メトキシフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである。
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のメチルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルである。
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、２－ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつか
の実施形態では、Ｒ２Ｂは、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換される。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のアルコキシで置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のメトキシで置換したフェニルである。
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、未置換フェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＣＮで置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のメチルで置換したフェニルである。
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、２－ピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換した２－ピリジルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のハロで置換したフェニルである。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり、Ｒ１は、４－Ｃｌで置換したフェニルである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物：
Figure 2024054409000028
 （Ｉｆ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリル環からなる群から選択され、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；各Ｒ２ａは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；ｎは、０、１、２、または３であり；Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され；及びＲ４は、Ｈであり；式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１ａは、メチルまたはメトキシではない。
Ｇ１基が、ピペラジンジオン環と共有する炭素原子を含む環であることを理解されたい。
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンからなる群から選択される。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロプロピルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロブタニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のテトラヒドロフラニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピロリジニルである。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピロリジン－２－オン－イルである。
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＲ２ａで置換したヘテロシクリルである。各Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロで置換したフェニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のヘテロアリールで
ある。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、及びアミノアシルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したピリジルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリミジルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピラゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したピラゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アミノアシルで置換したチアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシカルボニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルアミノアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピラゾリル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジン－オン－イルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したピリジン－オン－イルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル及びフェニルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換の９員の二環式ヘテロシクリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｈである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリダジニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したピリダジニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノチオニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアミノチオニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキル、アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、モルホリニルで置換したアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＲ２ａで置換したシクロアルキルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したチアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したオキサゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置
換のアミノアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したシクロアルキルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアルキルである。
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ハロである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、－ＣＦ３である。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ジアジリニルである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃｌであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｆであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、－ＣＦ３であり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、トリフルオロメチルジアジリニルであり、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルで置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉｃ）、及び式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、
Figure 2024054409000029
Figure 2024054409000030
 からなる群から選択され、
式中、＊は、親構造体への結合点を示し、
Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）、式（Ｉｃ）、及び式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、
Figure 2024054409000031
 からなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＲ２ａで置換され、
式中、ｎは、０～３であり、各Ｘは独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノチオニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
別の態様では、式（Ｉｇ）の化合物：
Figure 2024054409000032
 （Ｉｇ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置
換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；ｎは、０、１、２、または３であり；各Ｒ３ａは独立して、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、ハロ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択され；及びＲ４は、Ｈである。
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ハロである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、－ＣＦ３である。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ジアジリニルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、ハロ、例えば、ＣｌまたはＦである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、シアノである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、１つのＲ３ａは、ハロであり、１つのＲ３ａは、シアノである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、両方のＲ３ａは、ハロである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、両方のＲ３ａは、シアノである。式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｆ及び４－Ｆである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｃｌ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｆ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び４－ＣＮである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、４－Ｆ及び３－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｆ及び４－ＣＮである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－Ｃｌ及び４－ＣＮである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－ＣＮ及び４－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－ＣＮ及び４－Ｆである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、２－ＣＮ及び４－ＣＮである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ニトロである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、４－ニトロである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、４－Ｃｌまたは３－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、４－Ｆまたは３－Ｆである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３ａは、４－ＣＮまたは３－ＣＮである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ジフルオロメトキシである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、プロペニルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、３－メチル及び４－Ｃｌである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、３－メチル及び４－ＣＮである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び４－ジフルオロメトキシである。
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のフェニルであ
る。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アリールで置換したアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルで置換したアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ＣＮまたはハロで置換したピリジルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロで置換したアルキルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。
別の態様では、式（Ｉｈ）の化合物：
Figure 2024054409000033
 （Ｉｈ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され；及びＲ４は、Ｈであり；式中、Ｒ３が、４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１ａ
は、メチルまたはメトキシではない。
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ハロである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、－ＣＦ３である。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ジアジリニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アリールで置換したアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルで置換したアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ＣＮまたはハロで置換したピリジルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロで置換したアルキルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したチアゾリルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したオキサゾリルである。
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換し
たフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ及びＦで置換したフェニルである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
別の態様では、式（Ｉｉ）の化合物：
Figure 2024054409000034
 （Ｉｉ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及びＸ及びＹは独立して、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；式中、Ｒ３が４－メトキシフェニルメチルである場合、Ｒ１ａは、メチルまたはメトキシではない。
式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のジアジリニルからなる群から選択される。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ハロである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、－ＣＦ３である。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃｌである。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、トリフルオロメチルジアジリニルである。
式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、ＣＮまたはハロで置換したピリジルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリミジルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリダジニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びアミノアシルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したピリダジニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から選択さ
れる１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピラゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したピラゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキル及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルで置換したアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アリールで置換したアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルで置換したアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノカルボニルアミノである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアルコキシカルボニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルで置換したアルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロで置換したアルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノスルホニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したアミノスルホニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のチアゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したチアゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサゾリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルで置換したオキサゾリルである。
式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ニトロ、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シアノ、アルケニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ及びＦで置換したフェニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮまたはＣｌで置換したフェニルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したシクロアルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルキルで置換したシクロプロピルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピル、メチル、またはエチルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フラニルである。
式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換アルキルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシメチルである。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは独立して、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－である。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは両方とも、－ＣＨ２－である。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－であり、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、－ＣＨ２－であり、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物：
Figure 2024054409000035
 （Ｉｊ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニルであり；各Ｒ２ｂは独立して、置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；ｎは、０、１、または２であり；及びｑは、０または１であり；式中、Ｒ３が、置換もしくは未置換のフェニルである場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルである。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、未置換アルキル、及び１つ以上のハロ基で置換したアルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、未置換アルキルで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロ基で置換したアルキルで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４－Ｃｌで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４－ＣＦ３で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル及び－ＣＦ３からなる群から選択される２つ以上の基で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つのＦ基で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ及びＣｌで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ及びメチルで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ及び－ＣＦ３で置換したフェニルである。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、未置換アルキルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、メチルである。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ及びシアノからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、シアノで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びシアノからなる群から選択される２つ以上の基で置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及びＢｒで置換したフェニルである。式（Ｉｊ）の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及びシアノで置換したフェニルである。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣｌで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換アルキルで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、未置換アルケニルで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ＝ＣＨ２で置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロで任意選択的に置換されたアルコキシで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシまたは－ＯＣＨＦ２で置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択される２つ以上の基で置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ及びメチルで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及びメトキシで置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及び－ＯＣＨＦ２で置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ及び－ＣＨ＝ＣＨ２で置換したピリジニルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは未置換のピリジン－２－イルである。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｑは、０である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施
形態では、ｑは、１である。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、０であり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、及び－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、０である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、０であり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、０である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、メチルであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、及び－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、０である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、メチルであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、０である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、０であり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、及び－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、１である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、０であり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、１である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、メチルであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、及び－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したピリジニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、１である。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、ｎは、１であり、Ｒ２ｂは、メチルであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換したフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｑは、１である。
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３からなる群から選択される１つの置換基で置換したフェニルであり；ｎは、０であるかまたはｎは、１であり、Ｒ２ｂは、メチルであり；Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、及び－ＯＣＨＦ２からなる群から選択される２つの置換基で置換したピリジニルであり；Ｒ５は、Ｈであり；及びｑは、０または１である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ－１）の化合物：
Figure 2024054409000036
 （Ｉｋ－１）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０、１、または２であり；各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；各Ｒ３ａは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、及び置換もしくは未置換のアルコキシからなる群から選択され；及びＲ４は、Ｈである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは未置換のメチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、イソプロピルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換アルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ハロで置換したアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨＦ２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＯＨで置換したアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＯＨである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヘテロシクリルで置換したアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヘテロシクリルで置換したＣ１－Ｃ２アルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキセタニルで置換したメチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、アゼチジニルで置換したメチルである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のＣ３－Ｃ５シクロアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、未置換シクロプロピルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、未置換シクロブチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヒドロキシルで置換したシクロブチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、メトキシで置換したシクロブチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、多環式シクロアルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形
態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される基によって置換されるビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換の４員～７員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有する置換もしくは未置換の４員～７員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つのＮ原子を含有する置換もしくは未置換の４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、アミノアシルまたはアシルで置換した３－アゼチジニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つのＯ原子を含有する置換もしくは未置換の４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のオキセタニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、未置換３－オキセタニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、メチルで置換した３－オキセタニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、未置換テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、１つのＳ原子を含有する置換もしくは未置換の４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換の４－テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、両方のＲ２Ａ及びＲ２Ｂは、メチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、置換メチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２ＯＨである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、－ＣＨＦ２である。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、フェニル部分の４位である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｆである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｃｌである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－メチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－エチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＨＦ２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＦ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ１ａ基は、フェニル部分の３位及び４位である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１ａは、３－Ｆ及び４－Ｆである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１ａは、３－Ｆ及び４－Ｃｌであ
る。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１ａは、３－Ｆ及び４－メチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１ａは、３－Ｆ及び４－ＣＦ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１ａは、３－Ｃｌ及び４－Ｆである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１ａは、３－メチル及び４－Ｆである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、ハロ、シアノ、置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは未置換のＣ２－Ｃ３アルケニル、及び置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨＦ２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、少なくとも１つのＲ３ａは、Ｆである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、少なくとも１つのＲ３ａは、３－Ｆである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、１つのＲ３ａは、３－Ｆであり、１つのＲ３ａは、ピリジニル部分の５位であり、ハロ、シアノ、未置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、未置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、及び置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－Ｃｌである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－Ｂｒである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－シアノである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－メチルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－エテニルである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－メトキシである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－ＯＣＨ３である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－ＯＣＨＦ２である。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－メチル及び５－Ｃｌである。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、イソプロピルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、メチルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、イソプロピルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、メチルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群
から選択される。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、イソプロピルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、メチルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、イソプロピルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、３－オキセタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルであり、Ｒ２Ｂは、メチルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択される。
式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では：Ｒ２Ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ２Ｂは、イソプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタニルまたはアゼチジニルで置換したメチル、シクロプロピル、シクロブチル、アミノアシルまたはアシルで置換した３－アゼチジニル、３－オキセタニル、メチルで置換した３－オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、及び４－テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルからなる群から選択され；ｍは、１であり；Ｒ１ａは、４－Ｆ、４－Ｃｌ、４－メチル、４－ＣＨＦ２、及び４－ＣＦ３であり；ｐは、２であり；及び２つのＲ３ａ基は、３－Ｆ及び５－Ｃｌ、３－Ｆ及び５－Ｂｒ、３－Ｆ及び５－シアノ、３－Ｆ及び５－メチル、３－Ｆ及び５－エテニル、３－Ｆ及び５－メトキシ、３－Ｆ及び５－ＯＣＨ３、３－Ｆ及び５－ＯＣＨＦ２、及び３－メチル及び５－Ｃｌからなる群から選択される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ－２）の化合物：
Figure 2024054409000037
 （Ｉｋ－２）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテ
ロシクリルからなる群から選択され；各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；各Ｒ２ａは独立して、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；各Ｒ３ａは独立して、ハロ、シアノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；ｍは、０、１、または２であり；ｎは、０、１、または２であり；及びｐは、０、１、または２である。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロプロピルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロブタニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）のＮまたはＯ原子を含有する置換もしくは未置換の４員～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、１つのＮ原子を含有する置換もしくは未置換の４員～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のアゼチジニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のピペリジニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、１つのＯ原子を含有する置換もしくは未置換の４員～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のオキセタニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、置換もしくは未置換のテトラヒドロフラニルである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、フェニル部分の４位である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｆである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｃｌである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＨＦ２である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＦ３である。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、各Ｒ２ａは独立して、ハロ、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアルキル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロ、例えば、フルオロである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアリールである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロ、アルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノ、及び置換もしくは未置換のアミノアシルからなる群から選択
される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アルコキシカルボニルで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシカルボニルで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルアミノで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノアシルで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルアミノアシルで置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシカルボニル、メチルアミノ、及びメチルアミノアシルからなる群から選択される２つの置換基で置換したフェニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のヘテロアリールである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のオキサジアゾリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、未置換オキサジアゾリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロアルキルで置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロプロピルで置換したオキサジアゾリルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、未置換ピリジニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロ、例えば、Ｆで置換したピリジニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シアノで置換したピリジニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のピリジン－２－イルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシカルボニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、エトキシカルボニルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、未置換アミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び４員～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換したアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルアミノアシル、エチルアミノアシル、またはイソプロピルアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ジメチルアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロプロピルアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、テトラヒドロピラニルアミノアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、未置換アシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルキル及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される１つ以上（例えば、１または２または３または１～４または１～３または２～４）の置換基で置換したアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルで置換したアシルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルで置換したアシルであり、式中、フェニルは、アミノで任意に置換される。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロで置換したＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２つのフルオロ基、例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２で置換したエチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、１である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、ハロである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、５－Ｃｌである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２である。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、ハロ、シアノ、または置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、またはメチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、少なくとも１つのＲ３ａは、Ｆまたはメチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、少なくとも１つのＲ３ａは、３－Ｆまたは３－メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、１つのＲ３ａは、ピリジニル部分の３位であり、Ｆ及びメチルからなる群から選択され、１つのＲ３ａは、ピリジニル部分の５位であり、ハロ、シアノ、及び未置換Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－Ｃｌである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－Ｂｒである。式（Ｉｋ－１）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－シアノである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－メチル及び５－Ｃｌである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－メチル及び５－シアノである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは未置換のアルキルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルで
あり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、１であり、Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、シクロブタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であ
り、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、アゼチジニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。式（Ｉｋ－２）のいくつかの実施形態では、Ｇ１は、オキセタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及び－ＣＦ３からなる群から選択され、ｎは、０であり、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びシアノからなる群から選択され、Ｒ５は、メチルである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）の化合物：
Figure 2024054409000038
 （Ｉｌ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；Ｒ２ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択され；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０、１、または２であり；各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；各Ｒ３ａは独立して、ハロであり；及びＲ４は、Ｈである。
式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈである。
式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、未置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニル、未置換アミノアシル、及びヒドロキシからなる群から選択される。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、ヒドロキシで置換したＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、－ＣＨ２ＯＨである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、メトキシカルボニルである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、エトキシカルボニルである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、未置換アミノアシルである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、ヒドロキシである。
式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、フェニル部分の４位である。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｆである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｃｌである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態で
は、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－メチルである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＨＦ２。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＦ３である。
式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、ハロである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、ＦまたはＣｌである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、１つのＲ３ａは、３－ハロであり、１つのＲ３ａは、５－ハロである。式（Ｉｌ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－Ｃｌである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物：
Figure 2024054409000039
 （Ｉｍ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｑは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ２ｂ）－であり；Ｒ２ｂは、Ｈ及び置換もしくは未置換のアシルからなる群から選択され；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、０、１、または２であり；各Ｒ１ａは独立して、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；各Ｒ３ａは独立して、ハロであり；及びＲ４は、Ｈである。
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｏ－である。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｎ（Ｒ２ｂ）－である。
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、置換もしくは未置換のアシルである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、未置換アシルである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、アルキルで置換したアシルである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルで置換したアシルである。
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、フェニル部分の４位である。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｆである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－Ｃｌである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、ハロで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－メチルである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＨＦ２である。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４－ＣＦ３である。
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、ハロである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、各Ｒ３ａは独立して、ＦまたはＣｌである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、１つのＲ３
ａは、３－ハロであり、１つのＲ３ａは、５－ハロである。式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ３ａは、３－Ｆ及び５－Ｃｌである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ－１）または式（Ｉｎ－２）の化合物：
Figure 2024054409000040
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ１は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及びＲ３は、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによって定義され：
（ｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；
または
（ｉｉ）Ｒ２Ａは、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換もしくは未置換のフェニル、または置換もしくは未置換のピリジルであり；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキルであり；
または
（ｉｉｉ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｇ１を形成し、式中、Ｇ１は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリル環であり、それらの各々は、フェニル環に任意選択で融合され；及び
Ｒ３は、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、または置換もしくは未置換のアルキルであり；
式中、規定（ａ）～（ｃ）のうちの１つ以上を適用する場合、Ｒ１は、置換もしくは未置換のピリジル、またはメチルもしくはメトキシ以外の少なくとも１つの置換基で置換したフェニルであり；
（ａ）Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、（ｉ）によって定義され、Ｒ３は、置換もしくは未置換のフェニルであり；
（ｂ）Ｒ２Ａ及びＲ３は、（ｉｉ）によって定義され、Ｒ２Ｂは、４－メトキシフェニルであり；
（ｃ）Ｒ２Ａ、及びＲ２Ｂは、（ｉｉｉ）によって定義され、Ｒ３は、４－メトキシフェニルメチルである。
いくつかの実施形態では、表１に記載される化合物及びそれらの塩が本明細書で提供される。
Figure 2024054409000041
Figure 2024054409000042
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いくつかの変形では、本明細書に記載の化合物のいずれか、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、またはその任意の変形、または表１の化合物は、重水素化され得る（例えば、水素原子が、重水素原子に置き換わる）。これらの変形のいくつかでは、化合物は、単一部位で重水素化される。他の変形では、化合物は、複数部位で重水素化される。重水素化化合物は、対応する非重水素化化合物の調製と同様の方法で、重水素化出発材料から調製することができる。また、水素原子は、当該技術分野で公知の他の方法を用いて、重水素原子と置き換えてもよい。
本明細書で与えられる任意の式、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）は、構造式によって示される構造、並びにある特定の変形または形態を有する化合物を表すものとする。特に、本明細書中で与えられる任意の式の化合物も不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、及び任意の比率のそれらの混合物は、式の範囲内にあると考えられる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及び任意の比率のそれらの混合物を表すものとする。表１の化合物を特定の立体化学配置で示す場合、化合物の任意の代替の立体化学配置、並びに化合物の立体異性体の任意の比の混合物も本明細書で提供する。例えば、表１の化合物が、「Ｓ」立体化学配置の中にある立体中心を有する場合、立体中心が「Ｒ」立体化学配置の中にある化合物のエナンチオマーも本明細書で提供する。同様に、表１の化合物が、「Ｒ」立体化学配置の中にある立体中心を有する場合、立体中心が「Ｓ」立体化学配置の中にある化合物のエナンチオマーも本明細書で提供する。また、「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物を提供する。さらに、表１の化合物が、２つ以上の立体中心を有する場合、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーも提供する。例えば、表１の化合物が、「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する、「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する、第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。表１の化合物が、「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する、「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する、第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。表１の化合物が、「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する、「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する、第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。同様に、表１の化合物が、「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する、「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置をそれぞれ有する、及び「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置をそれぞれ有する、第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供する。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、水和物、溶媒和物、及び非晶質及び多形体のような形態が明示的に列挙されないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物及び非晶質及び多形体の任意の１つ、及びそれらの混合物をも指すものとする。いくつかの実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。
中間体及び最終化合物を含む、本明細書で詳述される化合物の代表的な例は、表及び本明細書の他の箇所に示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、個体または対象に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で詳述される方法において使用され得ることを理解されたい。
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本明細書で提供される組成物及び方法は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩及び溶媒和物、並びに化合物の非塩及び非溶媒和物形態を包含することを理解されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
１つの変形では、本明細書の化合物は、個体または対象に投与するために調製された合成化合物である。別の変形では、化合物を実質的に純粋な形態で含有する組成物を提供する。別の変形では、本明細書で詳述される化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。別の変形では、化合物の投与方法を提供する。純粋な形態、医薬組成物、及び化合物の投与方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
本明細書で提供されるＧ１、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の任意の変形または実施形態は、各々の組み合わせが個々及び具体的に記載されているかのように、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のあらゆる他の変形または実施形態と組み合わせることができる。
本明細書で提供されるＧ１、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、及びＱの任意の変形または実施形態は、各々の組み合わせが個々及び具体的に記載されているかのように、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、及びＱのあらゆる他の変形または実施形態と組み合わせることができる。
本明細書で使用する場合、任意の変数が化学式において１回より多く生じる場合、各出現に対するその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは無関係である。
式（Ｉ）は、その全ての部分式を含む。例えば、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）の化合物を含む。
表１を含む、本明細書で提供されるある特定の化合物名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ
Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５．０．０．１０６によって提供される。化合物は、様々な一般的に認識されている命名法システム及び記号を使用して命名または特定することができることを当業者であれば理解している。例として、化合物は、一般的名称、系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学の当該技術分野で一般的に認識されている命名法システム及び記号としては、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる。
組成物
また、本明細書に開示及び／または記載の化合物、及び１つ以上の追加の薬剤、薬理学剤、アジュバント、担体、賦形剤などを含む、組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
適当な薬剤及び薬理学剤としては、本明細書に記載のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、及び本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティを含む。薬学的に許容される賦形剤の例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、組成物、例えば、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、本明細書に記載の化合物の調製に使用され得る合成中間体を含んでもよい。本明細書に記載の組成物は、任意の他の適当な活性剤または不活性剤を含んでもよい。
本明細書に記載の組成物のいずれかは、無菌であってもよく、または無菌成分を含んでもよい。無菌は、当該技術分野で公知の方法によって達成することができる。本明細書に記載の組成物のいずれかは、実質的に純粋な１つ以上の化合物またはコンジュゲートを含んでもよい。
また、本明細書に記載される医薬組成物、及び本明細書に記載の疾患または状態に罹患している患者を治療するために組成物を使用する説明書を含む、包装医薬組成物を提供する。
使用方法
本明細書の化合物及び医薬組成物を使用して、個体または対象における疾患または状態を治療または予防することができる。
予防目的で使用する場合、本明細書に開示及び／または記載の化合物は、疾患または障害の発症を予防することができるかまたは、疾患または障害を発症するリスクがある個体または対象において発症し得る疾患または障害の程度を低下させることができる。
理論に拘るわけではないが、本明細書に開示の化合物及び医薬組成物は、ミオシンを抑制するように作用すると考えられる。この抑制は、アクチンフィラメントと相互作用する独立したミオシン頭部の数を潜在的に減少させて、収縮量を低下させる。心筋収縮の低下は、過剰収縮が問題になる心疾患の治療に重要であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における心疾患の治療または予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の治療または予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における確立または診断された心疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載
される少なくとも１つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における心疾患の予防方法を提供する。
また、対象における心疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。いくつかの態様では、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用される、本明細書に記載される化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、心疾患の治療または予防に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、心疾患の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、確立または診断された心疾患の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心疾患の予防に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、心疾患と関連する症状の改善に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心疾患と関連する症状のリスクの低下に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、小左心室内腔、内腔閉鎖、左心室過剰収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、小心一回拍出量、左心室の弛緩障害、高い左心室充満圧、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。ある特定の実施形態では、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（
Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーの治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、糖原病の治療に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。他の実施形態では、心筋サルコメアの調節、例えば、心筋サルコメアの抑制に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。さらに他の実施形態では、心筋ミオシンの増強に使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、確立または診断された心疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、確立または診断された肥大型心筋症（ＨＣＭ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、心疾患を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、心疾患のリスクを増加させる変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）のリスクを増加させる変異を有する。いくつかの実施形態では、変異は、サルコメア変異である。いくつかの実施形態では、変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ－β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンα１鎖（ＴＰＭ１）、心筋型ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ３）、心筋トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、チチン（ＴＴＮ）、ミオシン制御軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ－２）、心筋αアクチン、筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）、またはプロテインキナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットγ２（ＰＲＫＡＧ２）の変異である。いくつかの実施形態では、変異は、ＭＨＣ－βの変異である。いくつかの実施形態では、対象は、確認された遺伝的病因がない、確立または診断された肥大型心筋症を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、高リスクの進行性症状を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高リスクの心房細動、心室性頻脈性不整脈、脳卒中、及び／または突然死を有する。いくつかの実施形態では、対象は、運動能力の低下を有する。いくつかの実施形態では、運動能力の低下は、同年齢の対照集団と比較してである。いくつかの実施形態では、対象は、心疾患を治療するための外科的介入または経皮アブレーションに適格である。
いくつかの実施形態では、心疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。いくつかの実施形態では、心疾患は、閉塞性ＨＣＭである。いくつかの実施形態では、心疾患は、非閉塞性ＨＣＭである。いくつかの実施形態では、ＨＣＭは、サルコメア変異と関連する。いくつかの実施形態では、ＨＣＭは、非サルコメア変異と関連する。いくつかの実施形態では、心疾患は、サルコメア及び／または非サルコメア変異によって引き起こされる閉塞性または非閉塞性ＨＣＭである。いくつかの実施形態では、サルコメア変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ－β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンα１鎖（ＴＰＭ１）、心筋型ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ３）、心筋トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、
ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、チチン（ＴＴＮ）、ミオシン制御軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ－２）、心筋αアクチン、または筋ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）の変異である。いくつかの実施形態では、サルコメア変異は、ＭＨＣ－βの変異である。いくつかの実施形態では、非サルコメア変異は、プロテインキナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットγ２（ＰＲＫＡＧ２）の変異である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、ＨＣＭと関連する疾患または状態の治療方法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、またはヌーナン症候群である。
また、ＨＣＭと関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。いくつかの実施形態では、心疾患は、拡張機能障害である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、虚血性心疾患によって引き起こされる状態または症状である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心筋梗塞または狭心症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、閉塞性肥大型心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、高血圧性心疾患である。いくつかの実施形態では、心疾患は、先天性心疾患である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓虚血及び／または冠状動脈性心臓病である。いくつかの実施形態では、心疾患は、糖尿病性心疾患である。他の実施形態では、心疾患は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心疾患は、心腎症候群である。いくつかの実施形態では、心疾患は、浸潤性心筋症である。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓老化または加齢による拡張機能障害であるかまたはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、心疾患は、左心室肥大及び／または求心性左心室リモデリングであるかまたはそれに関連する状態である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流症）、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）、末期腎臓病、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調症、ダノン病、ヌーナン症候群、またはポンペ病である。
また、二次左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に
許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、対象における心疾患と関連する症状の改善方法であって、症状は、心臓弾力性の貧弱または減少、拡張期左心室弛緩の貧弱または減少、異常な左心房圧（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永続性心房細動、左心房及び肺毛細血管楔入圧の増加、左心室拡張期圧の上昇、失神、心拡張期の心室弛緩、心室性線維症、左心室肥大、左心室心筋重量、左心室壁厚の増大、左心室中部閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増加、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感から選択される１つ以上である、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、対象における心疾患と関連する症状のリスクの低下方法であって、症状は、心臓突然死、心臓弾力性の貧弱または低下、拡張期左心室弛緩の貧弱または低下、異常な左心房圧（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永続性心房細動、左心房及び肺毛細血管楔入圧の増加、左心室拡張期圧の上昇、失神、心拡張期の心室弛緩、心室性線維症、左心室肥大、左心室心筋重量、左心室壁厚の増大、左心室中部閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増加、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感から選択される１つ以上である、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、または（Ｉｋ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における小左心室内腔、内腔閉鎖、左心室過剰収縮、左心室からの血流の閉塞、心肥大、小心一回拍出量、左心室の弛緩障害、高い左心室充満圧、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療方法を提供する。
また、小左心室内腔及び内腔閉鎖、左心室過剰収縮、心筋虚血、または心筋線維症と関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化
合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー）の治療方法を提供する。また、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー）の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における糖原病の治療方法を提供する。また、糖原病の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
また、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティの治療有効量を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における心筋サルコメアの調節方法を提供する。いくつかの実施形態では、心筋サルコメアに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティ、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、心筋サルコメアの阻害方法を提供する。さらに、個体または対象の心筋サルコメアの阻害のための薬剤の製造における、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティ、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
また、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティ、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする個体または対象に投与することを含む、個体または対象における心筋ミオシンの増強方法を提供する。さらに、個体または対象における心筋ミオシンの増強のための薬剤の製造における、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物エンティティ、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、または（Ｉｎ－２）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書で提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療の有効性をモニタリングすることをさらに含む。指標の例としては、以下のものの１つ以上における改善が挙げられるが、これらに限定されない：ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心機能分類、運動能力、心筋弾力性、拡張期左心室弛緩、左房圧、発作性または永続性心房細動、左心房及び肺毛細血管楔入圧、左室拡張期圧、失神、心拡張期の心室弛緩、心室性線維症、左心室肥
大、左心室心筋重量、左心室壁厚、左心室中部閉塞、僧帽弁収縮期前方運動、閉塞性肥大型心筋症、胸痛、労作性呼吸困難、失神前状態、異常な運動能力、及び倦怠感。これらの指標は、自己申告；ＥＣＧ、例えば、外来ＥＣＧ；心エコー検査；心臓ＭＲＩ；ＣＴ；生検；心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）；及びアクチグラフィーを含む、当該技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を低下させる。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を４０％超、例えば、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％超低下させる。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞の収縮性を４０％～９０％、例えば、４０％～８０％、４０～７０％、５０％～９０％、５０％～８０％、または５０％～７０％低下させた。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるカルシウム輸送を著しく変化させない。いくつかの実施形態では、化合物は、心筋細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を減少させる。収縮性、ＡＴＰアーゼ活性、及びカルシウム輸送の測定方法は、例えば、カルシウムラベリング、電気生理学的記録、及び顕微鏡イメージングによって、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、化合物は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質を著しく抑制または誘発しない。
理論に拘るわけではないが、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素が「Ｓ」立体化学配置の中である式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形の立体異性体は、筋原線維アッセイ（例えば、実施例Ｂ－１に記載のアッセイ）によって測定されるように、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素が「Ｒ」立体化学配置の中である対応する立体異性体よりも活性であると考えられる。結晶構造は、式（Ｉ）の代表的な化合物について得られ、「Ｓ」異性体と「Ｒ」異性体の間のように、より活性な立体異性体は、実施例Ｂ－１に記載の筋原線維アッセイによって測定されるように、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂ部分を持つ炭素が「Ｓ」立体化学配置の中である立体異性体であることを示している。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、正常より厚い左心室壁を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、１５ｍｍ超、例えば、１８ｍｍ、２０ｍｍ、２２ｍｍ、２５ｍｍ、または３０ｍｍ超の左心室壁厚を有する。いくつかの実施形態では、左心室壁厚は、治療後に、５％超、例えば、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、または３０％超低下する。左心室壁厚は、心エコー検査、ＣＴスキャン、または心臓ＭＲＩなどの当該技術分野で公知の方法によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、異常な心筋線維症を有する。いくつかの実施形態では、異常な心筋線維症は、治療後に、５％超、例えば、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、または３０％超低下する。心筋線維症は、生検または心臓ＭＲＩなどの当該技術分野で公知の方法によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、運動能力の低下を有する。いくつかの実施形態では、対象の運動能力は、治療後に、５％超、例えば、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、または３０％超増加する。いくつかの実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）によって測定される。ＣＰＥＴは、酸素消費（ＶＯ２ｍａｘ）の変化を測定する。ＣＰＥＴ及びＶＯ２ｍａｘの測定方法は、当該技術分野で周知である（Ｍａｌｈｏｔｒａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＣ：Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，２０１６，４（８）：６０７－６１６；Ｇｕａｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍｅｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１７，７０（１３）：１６１８－１６３６；Ｒｏｗｉｎ ｅｔ
ａｌ．，ＪＡＣＣ：Ｃａｒｉｏｖａｓｃ Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１７，１０（１１）：１３７４－１３８６）。いくつかの実施形態では、ＶＯ２ｍａｘは、治療後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば、１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．５ｍＬ
／ｋｇ／ｍ２、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、２．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心機能分類を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心機能分類を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、ＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心機能分類を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療後に、同じＮＹＨＡ機能分類のままであるか、またはＮＹＨＡ機能分類の低下を有する。
いくつかの実施形態では、ＶＯ２ｍａｘは、治療後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば、１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、または２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善し、対象は、ＮＹＨＡ機能分類の低下を有する。いくつかの実施形態では、ＶＯ２ｍａｘは、治療後に、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善し、対象は、同じＮＹＨＡ機能分類であるか、またはＮＹＨＡ機能分類の低下を有する。
いくつかの実施形態では、対象の日々の機能及び／または活性レベルは、治療後に改善する。日々の機能及び／または活性レベルの改善は、ジャーナリングまたはアクチグラフィー、例えば、ＦｉｔＢｉｔまたはＦｉｔＢｉｔ様モニターによって測定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、治療後に、息切れの減少、胸痛の軽減、不整脈負荷、例えば、心房細動及び心室性不整脈の軽減、心不全の発生率の低下、及び心室流出路閉塞の減少のうちの１つ以上を有する。
投与量
本明細書に開示及び／または記載の化合物及び組成物は、治療有効投与量、例えば、疾患状態の治療をもたらすのに十分な投与量で投与される。ヒトの投与量レベルは、本明細書に記載の化学エンティティについてまだ最適化されていないが、一般的に、１日用量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重；いくつかの実施形態では、約０．０５～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、及びいくつかの実施形態では、約０．１０～１．４ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。したがって、７０ｋｇのヒトに投与する場合、いくつかの実施形態では、投与量の範囲は、約０．７～７０００ｍｇ／日；いくつかの実施形態では、約３．５～７００．０ｍｇ／日、及びいくつかの実施形態では、約７～１００．０ｍｇ／日である。投与される化合物エンティティの量は、例えば、治療される対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の方法及びスケジュール、及び処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与の例示的な投与量範囲は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日であり、及び例示的な静脈内投与の投与量は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日であり、化合物の薬物動態にそれぞれ依存する。
１日用量は、１日に投与される総量である。１日用量は、限定されないが、毎日、１日置き、毎週、２週間置き、１ヵ月、または様々な間隔で投与してもよい。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日から対象の一生までの範囲の期間で投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、複数の分割用量、例えば、２、３、または４回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、２回の分割用量で投与される。
本明細書に開示及び／または記載の化合物及び組成物の投与は、限定されないが、経口
、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋内、肺内、膣、直腸、または眼内投与を含む、治療剤の投与の許容された様式のいずれかによることができる。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、経口または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示及び／または記載の化合物または組成物は、経口投与される。
薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体及びエアロゾル投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液体、懸濁液、坐剤、及びエアロゾル形態が含まれる。本明細書に開示及び／または記載の化合物は、所定の速度での長期、及び／またはパルス投与のための持続または制御型放出投薬形態（例えば、制御／持続放出型ピル、デポー注射、浸透圧ポンプ、または経皮（電気輸送を含む）パッチ形態）で投与することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投薬形態で提供される。
本明細書に開示及び／または記載の化合物は、単独で、または、１つ以上の従来の医薬担体または賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与することができる。所望の場合、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエートなど）も含むことができる。一般的に、投与の意図された様式に応じて、医薬組成物は、本明細書に開示及び／または記載の化合物の約０．００５重量％～９５重量％、または約０．５重量％～５０重量％を含む。このような投薬形態を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者に明らかであり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
いくつかの実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態を取り、したがって、組成物は、本明細書に開示及び／または記載の化合物と一緒に、１つ以上の希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及び／または結合剤（例えば、デンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）を含み得る。別の固体投薬形態には、ゼラチンカプセルにカプセル化される散剤、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液または懸濁液（例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中）が含まれる。
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に開示及び／または記載の化合物、及び任意選択の医薬品添加物を担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散、または懸濁などさせて、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。注射剤は、慣用的な形態で、液体の溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁に適した固体形態のいずれかで調製され得る。このような非経口組成物に含まれる化合物のパーセントは、例えば、化合物の物理的性質、化合物の活性、及び対象の必要性に依存する。しかしながら、溶液中０．０１％～１０％の有効成分のパーセントは使用可能であり、組成物がその後に別の濃度に希釈される固体である場合は、より高い場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、溶液中に約０．２％～約２％の本明細書に開示及び／または記載の化合物を含む。
本明細書に開示及び／または記載の化合物の医薬組成物はまた、単独でまたは不活性担
体、例えば、ラクトースと組み合わせて、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または吹送のための超微細粉末として呼吸器に投与されてもよい。このような場合、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、またはいくつかの実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有し得る。
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示及び／または記載の化合物、及び１つ以上の追加の薬剤、薬理学剤、アジュバントなどを含み得る。適切な薬剤及び薬理学剤には、本明細書に記載のものが含まれる。
キット
また、本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含有する製造物品及びキットを提供する。製造物品は、ラベルの付いた容器を含み得る。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、及び試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載の状態の予防、治療、または抑制に使用されることを示すことができ、かつ、インビボまたはインビトロでの使用のいずれかのための指示を示すこともできる。
一態様では、本明細書に記載の化合物または組成物、及び使用説明書を含むキットを本明細書で提供する。キットは、それを必要とする個体または対象における心疾患の治療に使用される説明書を含んでもよい。キットは、バイアル、シリンジ、またはＩＶバッグなど、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または器具をさらに含んでもよい。キットは、無菌包装も含んでもよい。
組み合わせ
本明細書に記載及び／または開示の化合物及び組成物は、単独で、または、上述の障害、疾患、または状態の治療に有用な他の治療及び／または治療剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載及び／または開示の化合物及び組成物を１つ以上の他の治療と組み合わせて、心疾患、例えば、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを治療することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療には、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによる心不全の進行を遅延させ、かつ、心臓のリモデリングを予防しようとする治療（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤）が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療には、心筋収縮を刺激することによって心臓機能を改善する治療（例えば、βアドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノンのような、陽性変力剤）が含まれる。他の実施形態では、１つ以上の治療には、心前負荷（例えば、フロセミドのような利尿薬）または心後負荷（以下に限定されないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤または平滑筋ミオシンモジュレーターを含めた任意のクラスの血管拡張薬）を低減する治療が含まれる。
本明細書に記載及び／または開示の化合物及び組成物を１つ以上の他の治療と組み合わせて、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物及び組成物は、β遮断薬、ベラパミル、及び／またはジソピラミドと組み合わせてもよい。
一般的な合成方法
以下の一般的な調製、及び次に続く具体的な実施例についての例示的な合成スキームを参照することにより、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、
（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）の化合物を説明する。熟練者は、本明細書の様々な化合物を得るために、所望の生成物をもたらすのに適切な場合、保護ありまたはなしで、最終的に所望される置換基が反応スキームを通じて運ばれるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて運ばれ得、必要に応じて所望の置換基で置換され得る適切な基を使用することが必要であり得るかまたは所望され得る。さらに、当業者は、反応条件からある特定の官能基（アミノ、カルボキシ、または側鎖基）を保護するために、保護基を使用し得ること、及び必要に応じて標準的な条件下でこのような基が除去されることを認識するであろう。他に指示されない限り、変数、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）に関して上記で定義した通りである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、エナンチオマーを分離または分割するのに適した任意の従来の手順を用いて、対応するエナンチオマー混合物から達成し得る。したがって、例えば、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物とを反応させることによって、ジアステレオマー誘導体を作製することができる。例えば、結晶化による任意の従来の手段によってジアステレオマーを分離し、所望のエナンチオマーを回収することができる。別の分割プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて、ラセミ体を分離することができる。あるいは、所望の場合、上記のプロセスの１つで適切なキラル中間体を用いることによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。
化合物の特定の異性体を得ること、またはあるいは反応の生成物を精製することが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手順を中間体または最終生成物に使用してもよい。
本明細書に記載の化合物を調製する一般的方法を、以下の例示的な方法で示す。本明細書で提供されるスキームの変数基は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ－１）、及び（Ｉｎ－２）、またはその任意の変形として定義される。本明細書に記載の他の化合物は、同様の方法によって調製することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
スキーム１
Figure 2024054409000250
 式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム１における調製方法の例示的な実施形態をスキーム１ａに示す。
スキーム１ａ
Figure 2024054409000251
 式中、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りであり；及び式中、Ｒ１ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム１における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム１ｂに示す。
スキーム１ｂ
Figure 2024054409000252
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りであり、及び式中、Ｒ２ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム１における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム１ｃに示す。
スキーム１ｃ
Figure 2024054409000253
 式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
スキーム２
Figure 2024054409000254
 式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム２における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム２ａに示す。
スキーム２ａ
Figure 2024054409000255
 式中、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りであり；及び式中、Ｒ１ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム２における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム２ｂに示す。
スキーム２ｂ
Figure 2024054409000256
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りであり、式中、Ｒ２ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りであり、及び式中、Ｘは、ハロゲンである。
（例えば、スキーム２における調製方法の）別の例示的な実施形態をスキーム２ｃに示す。
スキーム２ｃ
Figure 2024054409000257
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム２における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム２ｄに示す。
スキーム２ｄ
Figure 2024054409000258
 式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
（例えば、スキーム２における調製方法の）別の例示的な実施形態をスキーム２ｅに示す。
スキーム２ｅ
Figure 2024054409000259
（例えば、スキーム２における調製方法の）別の例示的な実施形態をスキーム２ｆに示す。
スキーム２ｆ
Figure 2024054409000260
スキーム２における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム２ｇに示す。
スキーム２ｇ
Figure 2024054409000261
 式中、Ｘは、ハロゲン化物であり；式中、Ｒ２Ａ及びＲ３は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りであり；及び式中、Ｒ１ａ及びｍは、本明細書で詳述される式（Ｉｋ－１）またはその任意の変形で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム３に従って合成することができる。
スキーム３
Figure 2024054409000262
 式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ａに示す。
スキーム３ａ
Figure 2024054409000263
 式中、Ｒ１ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りであり；及び式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｂ－１に示す。
スキーム３ｂ－１
Figure 2024054409000264
 式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；及び式中、Ｒ１ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｂ－２に示す。
スキーム３ｂ－２
Figure 2024054409000265
 式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；及び式中、Ｒ１ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｃに示す。
スキーム３ｃ
Figure 2024054409000266
 式中、Ｒ１ａは、本明細書で詳述される式（Ｉｆ）またはその任意の変形で定義される通りである。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｄに示す。
スキーム３ｄ
Figure 2024054409000267
 式中、Ｒ２Ａは、本明細書で詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形で定義される通りであり；及び式中、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択される。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｅに示す。
スキーム３ｅ
Figure 2024054409000268
 式中、Ｒ１ａは、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から選択される。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｆに示す。
スキーム３ｆ
Figure 2024054409000269
 式中、Ｒ１ａは、ハロ及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択され；及び式中、ｍは、０、１、または２である。
スキーム３における調製方法の別の例示的な実施形態をスキーム３ｇに示す。
スキーム３ｇ
Figure 2024054409000270
 式中、Ｒ１ａ及びｍは、本明細書で詳述される式（Ｉｋ－１）またはその任意の変形で定義される通りである。
別の例示的な調製方法をスキーム４に示す。
スキーム４
Figure 2024054409000271
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、ｍ、及びｐは、本明細書で詳述される式（Ｉｋ－１）またはその任意の変形で定義される通りである。
特定の非限定例は、以下の実施例セクションで提供される。
以下の実施例は、本明細書で提供される組成物、使用、及び方法を示すが、それを限定しないように提供される。化合物は、上述の一般的な方法を用いて調製される。以下の実施例では、特定の文字の後に続く化合物番号を用いた化合物の指定は、特定の実施例の文脈から明らかなように、そのような化合物の立体異性体形態または立体異性体の混合物を示す。したがって、化合物、例えば、化合物２８８が、２つの個々の立体異性体形態として存在し得る場合、２つの文字指定、２８８Ａ及び２８８Ｂは、個々の立体異性体形態を指すように本明細書で使用され得ることが理解されるであろう。同様に、個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物は、以下の実施例から明らかなように、８５８Ａ、８５８Ｂ、８５８Ｃ、及び８５８Ｄとして指定され得る。本明細書で提示されるデータ表、例えば、表Ａは、該当する場合、これらの実施例で示される指定を用いることによって、特定の立体異性体と関連するデータを提供することが理解されるであろう。本明細書で使用される専門用語により、文字指定によるこれらの実施例における特定の立体異性体形態で言及されるある特定の化合物が、そのような化合物が構造及び名称で示される表１において対応物を見つけ得ることも理解されるであろう。
以下の略称は、実施例全体にわたって使用される：ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（脱炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＰＥ（石油エーテル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＩＥＡ（Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロパイル）カルボジイミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＩＰＡ（ｉＰｒＯＨ；プロパン－２－オール）、ＮＭＰ（１－メチルピロリジン－２－オン）、ＳＴＡＢ（トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスファン）、ＳＭ（出発材料）、Ｈｅｘ（ヘキサン）、ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）、ｒ．ｔ．（室温）、ＤＣ
Ｅ（ジクロロエタン）、ＦＡ（ギ酸）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ＨＣｌ（塩化水素）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ＲＴ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、及びＤＳＣ（ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート）。
実施例１：化合物２８８の合成
１．中間体１－２の合成：
Figure 2024054409000272
 室温のＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－２－（４－クロロフェニル）酢酸メチル（１．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－クロロベンズアルデヒド（１．０５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（９００ｍｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＳＴＡＢ（２．４ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．４ｇ（９９％）の２－（４－クロロフェニル）－２－［［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ］酢酸メチルを茶色油として得た。
２．中間体１－３の合成：
Figure 2024054409000273
 室温のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－２－［［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ］酢酸メチル（２．４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２－塩化クロロアセチル（１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ及び水（３：１）を有するシリカゲルカラムで精製し、２ｇ（６７％）の２－［２－クロロ－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］アセトアミド］－２－（４－クロロフェニル）酢酸メチルを茶色油として得た。
３．化合物２８８の合成：
Figure 2024054409000274
 室温のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－［２－クロロ－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］アセトアミド］－２－（４－クロロフェニル）酢酸メチル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロパン－２－アミン（６６．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴＥＡ（１１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間、８０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、及びＡＣＮ（８分かけて４８．０％から最大で６８．０％ ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、１００ｍｇの３－（４－クロロフェニル）－４－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－（プロパン－２－イル）ピペラジン－２，５－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物２８８について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000275
Figure 2024054409000276
４．化合物２８８エナンチオマー：エナンチオマー２８８Ａ及び２８８Ｂの分離
Figure 2024054409000277
 ラセミ化合物３－（４－クロロフェニル）－４－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－シクロペンチルピペラジン－２、５－ジオン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）は、以下の条件（カラム：キラルＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂで１０分；２２０／２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣによって分離し、２５．４ｍｇ（第１の溶出ピーク）のエナンチオマー２８８Ａ、及び３２ｍｇ（第２の溶出ピーク）のエナンチオマー２８８Ｂを得た。キラル分析データ（カラム：キラルセルロース－ＳＢ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；５ミクロン；１ｍｌ／分でＨｅｘ（０．２％ ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０）は、エナンチオマー２８８Ａが、第１の溶出ピーク（ＲＴ ３．３分）であり、エナンチオマー２８８Ｂが、第２の溶出ピーク（ＲＴ ４．０分）であることを示す。
エナンチオマー２８８Ａ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２８８Ｂ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物は、エナンチオマー２８８Ａ及び２８８Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000278
実施例２：化合物２０の合成
Figure 2024054409000279
 －７８℃の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（４－クロロベンジル）－２－（４－フルオロフェニル）－８－イソプロピル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（２０．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、５４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を－７８℃で２分間攪拌し、ＭｅＩ（エーテル中で２Ｍ、３０μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、－７８℃で５分間攪拌し、室温にゆっくり温め、水及びＥＡで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、９．９ｍｇ（
４７％）の５－（４－クロロベンジル）－２－（４－フルオロフェニル）－８－イソプロピル－７－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（塩化メチレン－ｄ２、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ヘプタ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物２０について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000280
実施例３：化合物６５の合成
１．中間体３－２の合成
Figure 2024054409000281
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－メチル－３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－クロロベンズアルデヒド（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（１．４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間攪拌し続け、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、６．０ｇ（７８％）の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（塩化メチレン－ｄ２、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．３５（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
２．中間体３－３の合成
Figure 2024054409000282
 ０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（６．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化クロロアセチル（２．７ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３時間攪拌し後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注いだ。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間生成物３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体３－４の合成
Figure 2024054409000283
 ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１６．９ｍｍｏｌ、１００％収率を想定して１．０当量）の溶液に、イソプロピルアミン（２．９ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＥＡ（７．１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃に１５時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、６．５ｇ（９１％）の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを有色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
４．中間体３－５の合成
Figure 2024054409000284
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中で０～５０％ ＭｅＯＨ）で精製し、４．１ｇ（８３％）の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンをオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（ジクロロメタン－ｄ２，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
５．化合物６５の合成
Figure 2024054409000285
 ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びイソシアン酸メチル（５．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～７０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、８．６ｍｇ（３７％）の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－Ｎ－メチル－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ヘプタ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物６５について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000286
実施例４：化合物３７３の合成
１．中間体４－２の合成
Figure 2024054409000287
 室温のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の３－アミノピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル（１．９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－クロロベンズアルデヒド（１．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸（９３４ｍｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物に、ＳＴＡＢ（２．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を小分けして加えた。混合物を１．５時間攪拌し続け、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件：（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、６５％ Ｂから７５％ Ｂ勾配で２０分；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）による逆相ＨＰＬＣで精製し、２．２ｇ（７７％）の３－［［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルを茶色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ－５６）。
２．中間体４－３の合成
Figure 2024054409000288
 ０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－［［（４－クロロフェニル）メチル］アミ
ノ］ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル（２．２８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－塩化クロロアセチル（３．１２ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、４．５０当量）及びＴＥＡ（５．６３ｇ、５５．６４ｍｍｏｌ、９．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．９ｇの３－［２－クロロ－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］アセトアミド］ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルを茶色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ－５６）。
３．中間体４－４の合成
Figure 2024054409000289
 室温のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の３－［２－クロロ－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］アセトアミド］ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル（２．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロパン－２－アミン（１．９ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＴＥＡ（５．３ｇ、８．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、８０℃に一晩加熱した。翌日、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、２０％ Ｂから２５％ Ｂ勾配で２０分；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍによる逆相ＨＰＬＣで精製し、２．４ｇ（８５％）の６－［（４－クロロフェニル）メチル］－７，１０－ジオキソ－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ－５６）。
４．中間体４－５の合成
Figure 2024054409000290
 室温のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－［（４－クロロフェニル）メチル］－７，１０－ジオキソ－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（６Ｎ、約３ｍＬ）で９に調整した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で
２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．７ｇ（９２％）の６－［（４－クロロフェニル）メチル］－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンを茶色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物３７３の合成
Figure 2024054409000291
 ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６－［（４－クロロフェニル）メチル］－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素下で加えた。混合物を９０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去し、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて３９．０％から最大で５３．０％のＡＣＮ勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる分取ＨＰＬＣで精製し、１５ｍｇ（６％）の６－［（４－クロロフェニル）メチル］－９－（プロパン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）：δ８．０１－７．９３（ｍ、１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、７．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９、５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．４Ｈｚ，６Ｈ）．
６．化合物３７３エナンチオマーの分離
Figure 2024054409000292
 ラセミ化合物６－［（４－クロロフェニル）メチル］－９－（プロパン－２－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）は、以下の条件（分取ＨＰＬＣ－００９）：カラム：キラルパックＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；均一濃度溶離 ２１分間；２２０／２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣによって分離し、２８．７ｍｇ（３６％、第１の溶出ピーク）のエナンチオマー３７３Ａ及び２９ｍｇ（第２の溶出ピーク）のエナンチオマー３７３Ｂを白色固体として得た。キラル分析データ（キラルパックＩＣ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３μｍ；１ｍｌ／分で、Ｈｅｘ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５５：４５）は、エナンチオマー３７３Ａが、第１の溶出ピーク（ＲＴ ２．２分）であり、エナンチオマー３７３Ｂが、第２の溶出ピーク（ＲＴ ３．２分）であることを示す。エナンチオマー３７３Ａ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，６Ｈ）．
エナンチオマー３７３Ｂ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１－７．９３（ｍ、１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物３７３について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000293
Figure 2024054409000294
実施例５：化合物１０８の合成
１．中間体５－２の合成
Figure 2024054409000295
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（７．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＣＮＢＨ３（２．９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジ
ン－３－カルボン酸を含有する混合物を次工程で直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体５－３の合成

Figure 2024054409000296
 前の反応から得られた１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ、４５．６ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、ＡｃＯＨ（５．０ｇ）を加え、シリカ（３０ｇ）上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、７．４ｇ（工程かけて、６１％）の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体５－４の合成
Figure 2024054409000297
 ０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（７．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．７ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化クロロアセチル（２．９ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注いだ。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間生成物、３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
４．中間体５－５の合成
Figure 2024054409000298
 ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１８．４ｍｍｏｌ、１００％収率を想定して１．０当量）の溶液に、イソプロピルアミン（４．７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、９－イソプロピル－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを含有する中間混合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
５．中間体５－６の合成
Figure 2024054409000299
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の９－イソプロピル－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１％ ＴＥＡを有するＤＣＭ中で０～５０％ ＭｅＯＨ）で精製し、２．８ｇ（３工程かけて、４１％）の９－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンを固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（ジクロロメタン－ｄ２，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ、１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
６．化合物１０８の合成
Figure 2024054409000300
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びイソシアン酸メチル（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、４９ｍｇ（８５％）の９－イソプロピル－Ｎ－メチル－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物１０８について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000301
Figure 2024054409000302
実施例６：化合物７６の合成
１．中間体６－２の合成
Figure 2024054409000303
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（７．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（２．９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸を含有する溶液を得た。これを後処理せずに次の反応で使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体６－３の合成
Figure 2024054409000304
 前の工程から得られた１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ、４５．６ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、ＡｃＯＨ（５ｇ）で急冷し、３０ｇ ＳｉＯ２上で濃縮し、
シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、７．４ｇ（２工程かけて、６１％）の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０３．１５（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体６－４の合成
Figure 2024054409000305
 ０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（７．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．７ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化クロロアセチル（２．９ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液に注ぎ、層を分離した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間生成物、３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）。
４．中間体６－５の合成
Figure 2024054409000306
 ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１８．４ｍｍｏｌ、１００％収率を想定して１．０当量）の溶液に、イソプロピルアミン（４．７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間生成物、９－イソプロピル－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１４．１５（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
５．中間体６－６の合成
Figure 2024054409000307
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の前の工程から得られた９－イソプロピル－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１％ ＴＥＡを有するＤＣＭ中で０～５０％ ＭｅＯＨ）で精製し、２．８ｇ（３工程かけて、４１％）の９－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンを暗色の粘る固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（ジクロロメタン－ｄ２，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ、１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
６．化合物７６の合成
Figure 2024054409000308
 ５ｍＬマイクロ波バイアル（５ｍＬ）中で組み合わせた９－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びキサントホス（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、４－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃に３０分間加熱し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、４．８ｍｇ（８％）の
９－イソプロピル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンを泡状の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物７６について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000309
Figure 2024054409000310
実施例７：化合物４９の合成
１．中間体７－２の合成
Figure 2024054409000311
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル－３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボン酸（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－クロロベンズアルデヒド（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（１．４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を４時間攪拌し続け、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の間に分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、６．０ｇ（７８％）の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（塩化メチレン－ｄ２、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．３５（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
２．中間体７－３の合成
Figure 2024054409000312
 ０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（６．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化クロロアセチル（２．７ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液に注いだ。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間生成物、３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体７－４の合成
Figure 2024054409000313
 ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソプロピルアミン（２．９ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＥＡ（７．１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、６．５ｇ（９１％）の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
４．中間体７－５の合成
Figure 2024054409000314
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（６．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中で０～５０％ ＭｅＯＨ）で精製し、４．１ｇ（８３％）の５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンをオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（ジクロロメタン－ｄ２，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
５．化合物４９の合成
Figure 2024054409000315
 マイクロ波バイアル（５ｍＬ）中で組み合わせた５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びキサントホス（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃に１０分間加熱し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、７．１ｍｇ（１０％）の５－（４－クロロベンジル）－２－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－８－イソプロピル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを白色の泡状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２７．１５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（塩化メチレン－ｄ２、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４９について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000316
Figure 2024054409000317
実施例８：化合物１４２の合成
１．中間体８－２の合成
Figure 2024054409000318
 セプタムを有するフラスコ中で組み合わせたアゼチン－３－オールヒドロクロリド（１．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｌ（－）－ピロリン（０．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸セシウム（９．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を真空下で３回窒素パージした。この容器に、ヨードベンゼン（２．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１．５当量）
及び乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１５時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（４０ｇ、６０．５μｍ、１４分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を得た。１．６ｇ（９０％）の１－フェニルアゼチジン－３－オールを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ）．
２．中間体８－３の合成
Figure 2024054409000319
 乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、３．３当量）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で１０分間攪拌した後、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－フェニルアゼチジン－３－オール（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、１時間攪拌した。－７８℃のこの混合物に、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。混合物を－７８℃で１時間攪拌し続け、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機抽出をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、６０ｕｍ、２８分かけて０～１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、０．９６ｇ（６３％）の１－フェニルアゼチジン－３－オンを透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ）．
３．中間体８－４の合成
Figure 2024054409000320
 １－フェニルアゼチジン－３－オン（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を６０℃で１時間加熱した。０℃に冷却したこの混合物に、酢酸（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びシアン化ナトリウム（０．１１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順次加えた。混合物を６０℃で１５時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した
。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、２２分かけて０～２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、０．４６ｇ（６２％）の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボニトリルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
４．中間体８－５の合成
Figure 2024054409000321
 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボニトリル（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）で中和し、ＥＡで２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８９ｍｇ（４２％）の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸を淡黄色固体として得た。
５．中間体８－６の合成
Figure 2024054409000322
 ＤＣＭ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヘキサン（２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ミクロン、２２分かけて０～３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、
７９ｍｇ（８６％）の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸メチルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
６．中間体８－７の合成
Figure 2024054409000323
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸メチル（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、６．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．０６７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１４０ｍｇの（Ｓ）－３－（２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミド）－１－フェニルアゼチジン－３－カルボン酸メチルを赤色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
７．化合物１４２の合成
Figure 2024054409000324
 乾燥ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミド）－１－フェニルアゼチジン－３－カルボン酸メチル（０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、４．５当量）及びイソプロピルアミン（０．０５３ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１９ｍｇ（２工程かけて、２０％）の（Ｓ）－８－イソプロピル－２－フェニル－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．
７９－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ヘプタ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物１４２について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000325
実施例９：化合物３２７の合成
１．中間体９－２の合成
Figure 2024054409000326
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の１－フェニル－２－オキソ－３－ピロリジンカルボン酸（０．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヘキサン（２Ｍ、７．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを滴下して加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、１１．５分かけて０～１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、１．０２ｇ（１００％）のメチル ２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ）．
２．中間体９－３の合成
Figure 2024054409000327
 ＥＡ（９ｍＬ）中の２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．２５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物に、ＮＢＳ
（０．２４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、１１．５分かけて０～３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、４０８ｍｇ（１００％）の３－ブロモ－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，１Ｈ）．
３．中間体９－４の合成
Figure 2024054409000328
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－ブロモ－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（０．１１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、５０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機抽出をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、２２分かけて０～４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、２２分かけて０～３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で再精製し、２４ｍｇ（１６％）の２－オキソ－１－フェニル－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸メチルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ）．
４．中間体９－５の合成
Figure 2024054409000329
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－オキソ－１－フェニル－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（０．０２４ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．０２２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を１５分間攪拌した。この混合物に、ＴＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．０２２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）をさらに２回加えた。混合物を１５分間攪拌し、ジクロロエタン（２ｍＬ）で希釈し、８３℃で一晩加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。その後、組み合わせた有機抽出をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２９ｍｇ（定量的）の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸メチルを茶色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物３２７の合成
Figure 2024054409000330
 ＡＣＮ（４ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸メチル（２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、７．８当量）及びイソプロピルアミン（０．０２７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、６．３当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１５ｍｇ（２０％）の９－イソプロピル－２－フェニル－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１，７，１０－トリオンを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１０：化合物３２８の合成
１．中間体１０－２の合成
Figure 2024054409000331
 アゼチン－３－オールヒドロクロリド（１．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｌ（－）－ピロリン（０．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸セシウム（９．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、セプタムを有するフラスコ中で組み合わせた後、真空下で３回窒素パージした。この容器に、ヨードベンゼン（２．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１５時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、６０ｕｍ、１４分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、１．６ｇ（９０％）の１－フェニルアゼチジン－３－オールを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ）．
２．中間体１０－３の合成
Figure 2024054409000332
 乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、３．３当量）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－フェニルアゼチジン－３－オール（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、１時間攪拌し、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ、７．０当量）を加え、－７８℃で１時間攪拌し続け、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機抽出をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、６０ｕｍ、２８分かけて０～１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、０．９６ｇ（６３％）の１－フェニルアゼチジン－３－オンを透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １４８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ）．
３．中間体１０－４の合成
Figure 2024054409000333
 １－フェニルアゼチジン－３－オン（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を６０℃で１時間加熱した。０℃に冷却したこの混合物に、酢酸（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びシアン化ナトリウム（０．１１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順次加えた。混合物を６０℃で１５時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、２２分かけて０～２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、０．４６ｇ（６２％）の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボニトリルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
４．中間体１０－５の合成
Figure 2024054409000334
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－フェニル－３－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）アゼチジン－３－カルボニトリル（０．２７２ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌した。この混合物に、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた抽出を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３３２ｍｇ（１００％）の（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（３－シアノ－１－フェニルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミドを赤色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．
５４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
５．中間体１０－６の合成
Figure 2024054409000335
 乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（３－シアノ－１－フェニルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミド（０．３３２ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソプロピルアミン（３．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、５０当量）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、２２分かけて０～１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）で精製し、３１４ｍｇ（９０％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－（イソプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）
アセトアミドを透明な淡黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．９０－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ）．
６．化合物３２８の合成
Figure 2024054409000336
 乾燥トルエン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－（イソプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミド（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、２８ｍｇ（５２％）の（Ｓ）－９－イミノ－８－イソプロピル－２－フェニル－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６－オンを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．１４（ｍ、５Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１：化合物３３２の合成
１．中間体１１－２の合成
Figure 2024054409000337
 ＮａＯＨ（１Ｍ、１５ｍＬ）中のラセミ３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７９ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。ｐＨを、３Ｍ水性ＨＣｌを用いて３に調整し、得られた混合物をＥＡ（全体積＝１２５ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（２．９３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、９２％収率）を粘る泡として得た。これをさらに精製することなく以下の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２９．１（Ｍ－Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２０．３、１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ）．
２．中間体１１－３の合成
Figure 2024054409000338
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（２．９３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中の２．０Ｍの１１．９７ｍＬ、２３．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を小分けして加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、ガス発生が無くなるまで氷酢酸（１ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残った残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解し、２Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
、３０％ ＥＡ／Ｈｅｘを用いたシリカゲルで精製し、２．１２ｇ（７７％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを無色の粘る固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４５．２（Ｍ＋Ｈ）（Ｂｏｃ損失）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，１８Ｈ）．
３．中間体１１－４Ａ及び１１－４Ｂの合成
Figure 2024054409000339
 この工程は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（８）１３０２－１３０６，１９９５における公開された方法に従った。丸底フラスコ（２５０ｍＬ）中の酸化ルテニウム水和物（３８６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．５当量）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６．２１ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ＥＡ（２５ｍＬ）中の水（２５ｍＬ）、及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた二相性混合物を３時間激しく攪拌し、追加のＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通じて濾過した。層を分離し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。得られた黒色溶液を室温で３０分間攪拌し、セライトを通じて再濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残りの固体残渣を、３０％ ＥＡ／Ｈｅｘを用いたシリカゲルで精製し、１．４４ｇ（６９％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１１－４Ａ）及び４３７ｍｇ（２１％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１１－４Ｂ）を得、両方をＫＭｎＯ４染色でＴＬＣ上に視覚化した。
中間体１１－４Ａの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）（Ｂｏｃ損失及びｔｅｒｔ－ブチル損失）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
中間体１１－４Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）（Ｂｏｃ損失及びｔｅｒｔ－ブチル損失）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．９４－３．７４（ｍ、５Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、７．９、２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
４．中間体１１－５の合成
Figure 2024054409000340
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（９１６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、６９２ｍｇ（定量的収率）の３－アミノ－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルをさらに精製せずにＴＦＡ塩を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
５．中間体１１－６の合成
Figure 2024054409000341
 １５分間攪拌したＴＨＦ（３０ｍＬ）及びジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物中の３－アミノ－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルＴＦＡ塩（６９２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びｐ－クロロベンズアルデヒド（１．０７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６９ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その期間中に均質溶液が得られた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の間に分画した。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。残った残渣を、０％～１００％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、５４８ｍｇ（７６％）の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
６．中間体１１－７の合成
Figure 2024054409000342
 ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＫ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチル（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ヨードピリジン（４１μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）を順次加えた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、油
浴中で１１５℃に１８時間加熱した。反応物を、シリンジフィルターを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、１０％～１００％ ＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５ミクロンカラム）を用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、５９ｍｇ（６２％）の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－５－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４０－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
７．化合物３３２の合成
Figure 2024054409000343
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－５－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２９μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。氷浴で０℃に冷却した得られた溶液に、塩化クロロアセチル（１３１μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下して加えた。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残りの残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）中で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２２９μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びイソプロピルアミン（１４０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた溶液を、油浴中で１００℃にて４５分間、密閉管中で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、１０％～１００％
ＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８
５ミクロンカラム）を用いた逆相ＨＰＬＣ、及び５０％ ＥＡ／Ｈｅｘを溶離液として用いたシリカゲルで精製し、３２ｍｇ（４６％）の６－（４－クロロベンジル）－９－イソプロピル－２－（ピリジン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－３，７，１０－トリオンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３１－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，４Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２：化合物３３１の合成
Figure 2024054409000344
 ２－ヨードピリジンの代わりにヨードベンゼンを工程６で使用したことを除いて、実施例１１に類似の方法を使用した。
実施例１３：化合物３３０の合成
１．中間体１３－１の合成
Figure 2024054409000345
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（４３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下で乾燥させ、濃縮し、３３０ｍｇ（定量的収率）の３－アミノ－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルをＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１３－２の合成
Figure 2024054409000346
 室温で１５分間攪拌したジクロロエタン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中の３－アミノ－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルＴＦＡ塩（３３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びｐ－クロロベンズアルデヒド（５１３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物に、追加のｐ－クロロベンズアルデヒド（５１３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２２９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を油浴中で６５℃に２時間加熱し、真空下で蒸発させ、ＥＡ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の間に分画した。層を分離し、水相を追加のＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（０～１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２５８ｍｇ（７５％）の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－
ｄ４）δ７．３７－７．１５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
３．中間体１３－３の合成
Figure 2024054409000347
 ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．２当量）、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチル（４６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（４μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、油浴中で１１５℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、シリンジフィルターを通じて濾過し、１０％～１００％ ＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５ミクロンカラム）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、８ｍｇ（１４％）の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物３３０の合成
Figure 2024054409000348
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（（４－クロロベンジル）アミノ）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチル（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。氷浴で０℃に冷却した得られた溶液に、塩化クロロアセチル（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下して加え、追加完了後に氷浴を除去した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残った残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）中で溶解した。混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６２μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２０．０当量）及びイソプロピルアミン（３８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を順次加えた。得られた溶液を、油浴中で１００℃に４５分間、密閉管中で加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、１０％～１００％ ＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５ミクロンカラム）を用いた逆相ＨＰ
ＬＣで精製し、５ｍｇ（５３％）の６－（４－クロロベンジル）－９－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１，７，１０－トリオンを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４：化合物３３３の合成
Figure 2024054409000349
 ４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ヨード－２－メチルピリジンを工程４で使用したことを除いて、実施例１３に類似の方法を使用した。
実施例１５：化合物３８９の合成
１．中間体１５－２の合成
Figure 2024054409000350
 ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－アミン（２．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－イソシアノプロパン（１．６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（１．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．２ｇ（３９％）の３－（２－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）アセトアミド）－３－（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体１５－３の合成
Figure 2024054409000351
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）アセトアミド）－３－（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃に２時間加熱し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中で０～１００％
ＥｔＯＡｃ）で精製し、１．０ｇ（３４％）の６－（（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－９－イソプロピル－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９４．１５（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
３．中間体１５－４の合成
Figure 2024054409000352
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６－（（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－９－イソプロピル－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中で０～４０％ ＭｅＯＨ）で精製し、３８０ｍｇ（４９％）の６－（（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－９－イソプロピル－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物３８９（ジアステレオマー３８９Ａ及び３８９Ｂ）の合成
Figure 2024054409000353
 マイクロ波バイアル中の６－（（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－９－イソプロピル－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－フルオロピリジン（１３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、ＩＰＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１８０℃に７５分間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ｕＭ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１６ｍｇ（１４％）の第１の溶出ピークをジアステレオマー３８９Ａとして、１５ｍｇの第２の溶出ピークをジアステレオマー３８９Ｂとして得た。ジアステレオマー３８９Ａの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，４Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，６Ｈ）．ジアステレオマー３８９Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物３８９について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000354
実施例１６：化合物３６７の合成
１．中間体１６－２の合成
Figure 2024054409000355
 室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［（４－クロロフェニル）メチル］－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、イソシアナトトリメチルシラン（１０３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件［（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、５ｕｍ、３０＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて２２．０％から最大で３５．０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ］による逆相ＨＰＬＣで精製し、１０５ｍｇ（６２％）の６－［（４－クロロフェニル）メチル］－７，１０－ジオキソ－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
２．化合物３６７の分離
Figure 2024054409000356
 ラセミ化合物６－［（４－クロロフェニル）メチル］－７，１０－ジオキソ－９－（プロパン－２－イル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）は、以下の条件（カラム：キラルパックＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；５０％ Ｂで２８分間アイソクラチック；２５４／２２０ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣによって分離し、３７．７ｍｇの第１の溶出ピークをエナンチオマー３６７Ａとして、３３．２ｍｇの第２の溶出ピークをエナンチオマー３６７Ｂとして得た。キラル分析データ（キラルパックＩＣ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）は、第１のピーク（ＲＴ：３．７５分）が、エナンチオマー３６７Ａであり、第２のピーク（ＲＴ：４．６１分）が、エナンチオマー３６７Ｂであることを示す。
エナンチオマー３６７Ａ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
エナンチオマー３６７Ｂ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．９、４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１７：化合物３４７の合成
Figure 2024054409000357
 －７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－（５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、３５４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びクロロメチルメチルエーテル（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を順次加えた。混合物を－７８℃で５分間攪拌し、１時間かけて室温に温め、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で急冷し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて２０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、７．２ｍｇ（７％）の６－（５－（４－クロロベンジル）－８－イソプロピル－７－（メトキシメチル）－６，９－ジオキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ニコチノニトリルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１８：化合物３４８の合成
１．中間体１８－２の合成
Figure 2024054409000358
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）メタンアミン（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－イソシアノ－４－ニトロベンゼン（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びクロロ酢酸（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、２００ｍｇの３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）－３－（（４－ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９５．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
２．中間体１８－３の合成
Figure 2024054409000359
 ＩＰＡ（５ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）－３－（（４－ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１２０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、６－（４－クロロベンジル）－９－（４－ニトロフェニル）－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５９．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
３．中間体１８－４の合成
Figure 2024054409000360
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－ニトロフェニル）－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｍｍｏｌ、１００％収率を想定して１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６－（４－クロロベンジル）－９－（４－ニトロフェニル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンを得た。この物質を２つの等しい部分に分割し、次の反応に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物３４８の合成
Figure 2024054409000361
 マイクロ波管中の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－ニトロフェニル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－シアノ－２－フルオロピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＩＰＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃に２０分間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて２０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１６ｍｇ（３工程かけて、１７％）の６－（６－（４－クロロベンジル）－９－（４－ニトロフェニル）－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ニコチノニトリルを白色の泡状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．４１－８．２７（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ
）．
実施例１９：化合物３４９の合成
Figure 2024054409000362
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－ニトロフェニル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びイソシアン酸メチル（３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて２０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１７ｍｇ（３工程かけて、２０％）の６－（４－クロロベンジル）－Ｎ－メチル－９－（４－ニトロフェニル）－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．３７－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．４６（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物３４９について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000363
Figure 2024054409000364
実施例２０：化合物３５０の合成
１．中間体２０－２の合成
Figure 2024054409000365
 ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸エチル（１．５３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－シアノ－２－フルオロピリジン（１．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１３０℃で１５分間加熱し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた抽出を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２６分かけて０～５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、１．７ｇ（８３％）の１－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸エチルを透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．４３－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
２．中間体２０－３の合成
Figure 2024054409000366
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１７ｍＬ）中の１－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アゼチジン－３－カルボン酸エチル（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、６．０当量）及び塩化クロロアセチル（１．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２５分かけて０～４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、２．１ｇ（１００％）の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸エチルを透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．３８－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．３６－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３．中間体２０－４の合成
Figure 2024054409000367
 丸底フラスコ中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸エチル（２１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中の７Ｎ、１．３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物を密閉し、８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１１分かけて０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製し、１８５ｍｇ（定量的）の６－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ニコチノニトリルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン
－ｄ２）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，２Ｈ）．
４．化合物３５０の合成
Figure 2024054409000368
 真空下で３回窒素パージしたフラスコ中のヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）及び炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ブロモベンゼン（０．０１７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．００６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）、６－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ニコチノニトリル（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びジオキサン（１ｍＬ）を加えた。その後、混合物を１１５℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１２ｍｇ（２２％）の６－（６，９－ジオキソ－８－フェニル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ニコチノニトリルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物３５０について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000369
実施例２１：化合物３３４の合成
１．中間体２１－２の合成
Figure 2024054409000370
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－クロロベンジルアミン（０．９６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４－メトキシベンジルイソシアニド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（０．６４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥＡで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％酢酸エチル、２５分かけて勾配）で精製し、１．２ｇ（３２％）の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）－３－（（４－メトキシベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色泡として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔブチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．４１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
２．中間体２１－３の合成
Figure 2024054409000371
 ０℃に冷却したＴＨＦ（１６ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）－３－（（４－メトキシベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、９．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨで急冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１４分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、５４ｍｇ（４
％）の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－メトキシベンジル）－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明な無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．２３－６．６８（ｍ，８Ｈ），５．１１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．４３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，９Ｈ）．
３．中間体２１－４の合成
Figure 2024054409000372
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－メトキシベンジル）－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．０８０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、濃縮し、２時間真空ポンプ乾燥させ、５６ｍｇ（定量的）の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－メトキシベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンをＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物３３４の合成
Figure 2024054409000373
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－メトキシベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオンＴＦＡ塩（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）及びイソシアン酸メチル（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～７０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、４６ｍｇ（９０％）の６－（４－クロロベンジル）－９－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－７，１０－ジオキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミドを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３
（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：化合物２０２の合成
１．中間体２２－２の合成
Figure 2024054409000374
 ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（２０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５．７ｇ、９０．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＡｃＯＨ（９．８ｇ、１６３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を１０分間攪拌した。この混合物に、ＳＴＡＢ（２６ｇ、１２２．６７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を小分けして加え、混合物を４時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３３ｇの３－（［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（粗）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ－５６）。
２．中間体２２－３の合成
Figure 2024054409000375
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３－（［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３３ｇ、８２．００５ｍｍｏｌ、１当量）、及び０℃に冷却した水（２４６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ、１．５０当量、０．５）の混合物に、２－ブロモアセチルブロミド（１９．８ｇ、９８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４２ｇ（９５％）の３－（２－ブロモ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルを黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ－５６
）。
３．中間体２２－４の合成
Figure 2024054409000376
 丸底フラスコ中の３－（２－ブロモ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（４２ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。固体を収集し、乾燥させ、２９ｇ（８７％）の６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ－５６）。
４．中間体２２－５の合成
Figure 2024054409000377
 室温のＡＣＮ（３３０ｍＬ）中の６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３，４－ジフルオロベンゾニトリル（１６．６ｇ、１１９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（５２ｇ、１５９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２日間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＭｅＯＨ（７：３）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＡＣＮ／水（２０分かけて３５～４５％勾配）を用いた逆相クロマトグラフィーで再精製し、２０ｇ（４５％）の８－（４－カルバモイル－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ－５６）。
５．中間体２２－６の合成
Figure 2024054409000378
 ０℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍＬ）中の８－（４－カルバモイル－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１１ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴＦＡＡ（１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３ｇ（６８％）の８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ－５６）。
６．中間体２２－７の合成
Figure 2024054409000379
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮して、１０ｇ（９８％）の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリルをＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
７．化合物２０２の合成
Figure 2024054409000380
 室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸アセチル（３．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（７ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／水（１０Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３、２０分かけて３５～４５％の勾配）を用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、７．８ｇ（７０％）の４－（２－アセチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３：化合物１６９の合成
１．中間体２３－２の合成
Figure 2024054409000381
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合物中の３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（６．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６．４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１５分間攪拌した。この混合物に、ＳＴＡＢ（２６．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の間に分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９．４ｇ（９５％）の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）
アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
２．中間体２３－３の合成
Figure 2024054409000382
 ０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（５．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び塩化クロロアセチル（４．０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で６０時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水性層をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルを得た。生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用した。
３．中間体２３－４の合成
Figure 2024054409000383
 マイクロ波バイアル中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（５．７５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３（７Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で１００℃に１時間加熱し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％の９勾配）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０％でアイソクラチック）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．６ｇ（２工程かけて、７０％）の６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－３．９３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
中間体２３－４は、中間体２２－４と同じ構造を有する。いくつかの実施形態では、中間体２３－４は、実施例２２の工程１～３に従って調製される。いくつかの実施形態では
、中間体２２－４は、実施例２３の工程１～３に従って調製される。
４．中間体２３－５の合成
Figure 2024054409000384
 バイアル（３．０ｍＬ）中のヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ジオキサン（１ｍＬ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物をバイアル中で密閉し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。これを精製せずに次の反応で使用した。
５．中間体２３－６の合成
Figure 2024054409000385
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した後、濃縮し、４－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリルをガラス状固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
６．化合物１６９の合成
Figure 2024054409000386
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）及びイソシアン酸メチル（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を順次加えた。混合物を１５分間攪拌し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１５．６ｍｇ（３工程かけて、２７％収率）の８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドを白色の泡状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物１６９について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000387
Figure 2024054409000388
実施例２４：化合物３３５の合成
１．中間体２４－１の合成
Figure 2024054409000389
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中で６０％、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、水で急冷し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１１分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、３３ｍｇ（４８％）の６，９－ジオキソ－５，８－ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル）。
２．中間体２４－２の合成
Figure 2024054409000390
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６，９－ジオキソ－５，８－ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、２２当量）を室温で加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、濃縮し、真空ポンプ乾燥させ、３４ｍｇ（１００％）の５ ５，８－ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン
２，２，２－トリフルオロ酢酸を透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物３３５の合成
Figure 2024054409000391
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の５，８－ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン ２，２，２－トリフルオロ酢酸（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、４．０当量）及びイソシアン酸メチル（５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、２１ｍｇ（６９％）のＮ－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５
化合物１９２の合成
１．中間体２５－１の合成
Figure 2024054409000392
 無水１，４－ジオキサン中に懸濁した６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８７１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモベンゾニトリル（０．５７５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、及び炭酸カリウム（０．８７３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．９６８ｇ（８９％）の８－（４－シアノフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カ
ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色泡として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル）。
２．中間体２５－２の合成
Figure 2024054409000393
 ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の８－（４－シアノフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９６８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を４０℃で３時間加熱し、濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、０．７５１ｇ（９６％）の４－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ベンゾニトリルを白色泡として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ）．
３．化合物１９２の合成
Figure 2024054409000394
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ベンゾニトリル（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－シアノ－２－フルオロピリジン（０．０２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、４０ｍｇ（４８％）の６－（８－（４－シアノフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザ
スピロ［３．５］ノナン－２－イル）ニコチノニトリルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：化合物３３６の合成
１．中間体２６－１の合成
Figure 2024054409000395
 ０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、０℃のＮａＨ（鉱油中で６０％、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた後、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、水で急冷し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１１分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、５５ｍｇ（８７％）の８－（４－シアノベンジル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル）。
２．中間体２６－２の合成
Figure 2024054409000396
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ８－（４－シアノベンジル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１２当量）を室温で加えた。混合物を４０℃
で２時間加熱し、濃縮し、真空ポンプ乾燥させ、５７ｍｇ（１００％）の４－（（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）メチル）ベンゾニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸を透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物３３６の合成
Figure 2024054409000397
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）メチル）ベンゾニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びイソシアン酸メチル（９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～８０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸）で精製し、３２ｍｇ（６２％）の８－（４－シアノベンジル）－Ｎ－メチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，４Ｈ），６．４３－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２７：化合物３３８の合成
１．中間体２７－１の合成
Figure 2024054409000398
 ０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（１－ブロモエチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、鉱油中の６０％分散、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、水（１ｍＬ）を滴下して加えて急冷し、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いたシリカゲルで精製し、５８ｍｇ（８８％）の８－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔブチル）。
２．中間体２７－２の合成
Figure 2024054409000399
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の８－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した後、減圧下で濃縮して、５９ｍｇ（１００％）の４－（１－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）エチル）ベンゾニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物３３８の合成
Figure 2024054409000400
 ０℃の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（１－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）エチル）ベンゾニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びイソシアン酸メチル（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～８０％アセトニトリル／水、い
ずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、３４ｍｇ（６３％）の８－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－Ｎ－メチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドを透明な赤色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：化合物２１６の合成
１．中間体２８－２の合成
Figure 2024054409000401
 この工程は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４６，７３－９３及びＯｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，８，５１２０－５１２５で公開の方法に従った。（Ｓ）－Ｓ－メチルシステイン（５．６１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で処理した５分後、得られた均質溶液を蒸発させ、減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。この混合物に、ヘキサン（７５ｍＬ）中のピバルデヒド（５．３５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加えた。得られた懸濁液を還流加熱し、ディーン・スターク・トラップで２４時間攪拌し、水を除去した。還流を定期的に中断し、固形物をフラスコの壁面からこすり落として、攪拌しやすくした。２４時間還流後、反応物を蒸発乾燥させ、白色固体を得た。氷浴で０℃に冷却したＤＣＭ（７５ｍＬ）中で懸濁した白色固体に、クロロギ酸ベンジル（８．８８ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で３６時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で急冷し、３時間攪拌し、層を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（１／９）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇ（２１％）の（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（メチルチオ）メチル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジル（ヨウ素で視覚化）を粘性の無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．
２．中間体２８－３の合成
Figure 2024054409000402
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（メチ
ルチオ）メチル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジル（２．９５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．７７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で急冷した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／３）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．１ｇ（９５％）の（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．３７（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．
３．中間体２８－４の合成
Figure 2024054409000403
 この工程は、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，８，５１２０－５１２５で公開の方法を用いて従った。氷浴で０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジル（３．０５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．３６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を追加の水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／２）を溶離液として用いたシリカゲルのショートプラグを通じて精製し、２．３ｇ（９４％）の（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチレン－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジルを無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９０．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．３７（ｍ，５Ｈ），５．７９－５．５８（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
４．中間体２８－５の合成
Figure 2024054409000404
 この工程は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４５，ｐｐ．６７５５－６７５８，１９９２及びＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５（９），１２９５－１３０２（１９９５）で公開の方法に従った。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチレン－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジル（１．４９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（３．９５ｍＬ、１５．
４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。氷浴で０℃に冷却した得られた溶液に、ＴＦＡ（０．０７９ｍＬ、０．２当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、氷浴を除去した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（１／４）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．２ｇ（９６％）のベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－７－ベンジル－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－３－オキサ－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボン酸（２．２０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、９６％収率）を無色の粘性油として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．
５．中間体２８－６の合成
Figure 2024054409000405
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－７－ベンジル－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－３－オキサ－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボン酸ベンジル（２．１８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２．８ｍＬ、ＭｅＯＨ中で２５％）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（１／１）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇ（９４％）の（Ｓ）－１－ベンジル－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸メチルを無色の粘性固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３７－７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
６．中間体２８－７の合成
Figure 2024054409000406
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３－（（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（１．７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１５０ｍＬ）及びパラジウム（炭素上で５％、３００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を３０分間水素散布した後、水素（１ａｔｍ）下で、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、６９１ｍｇ（６１％）の（Ｓ）－３－アミノピロリジン－３－カルボン酸メチルジヒドロゲンクロリドを粘性塩として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １４５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
７．中間体２８－８の合成
Figure 2024054409000407
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノピロリジン－３－カルボン酸メチルジヒドロゲンクロリド（６３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、７．６当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（９６０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、ジエチルアミン（０．４５３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）で急冷し、室温で１５分間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６５６ｍｇ（６１％）の（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８９．１（Ｍ＋Ｈ）－Ｃ４Ｈ９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｑ，Ｊ＝８．４，４．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
８．中間体２８－９の合成
Figure 2024054409000408
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．２０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びｐ－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．７１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。室温で５分間攪拌した得られた混合物に、ＳＴＡＢ（５．２１ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し続け、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の間に分画した。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／４）を溶
離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（６２％）の（Ｓ）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｑｄ，Ｊ＝８．３，７．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，９Ｈ）．
９．中間体２８－１０の合成
Figure 2024054409000409
 ０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．２０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．２４ｍＬ、４４．７３ｍｍｏｌ、１５．０当量）の混合物に、塩化クロロアセチル（３．３７ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、シリンジを用いて滴下して加えた。添加の完了後、氷浴を除去した。得られた茶色懸濁液を室温で１．５時間攪拌し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（４／６）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．９２ｇ（６４％）の（Ｓ）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７９．２（Ｂｏｃ損失によるＭ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ、１Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９Ｈ）．
１０．中間体２８－１１の合成
Figure 2024054409000410
 （Ｓ）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（０．９０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。混合物を密閉し、８０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（０～１００％及び１
００％の勾配）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．７２ｇ（８９％）の（Ｓ）－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）（－Ｃ４Ｈ９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝３７．６，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，９Ｈ）．
１１．中間体２８－１２の合成
Figure 2024054409000411
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びヨウ化アリール（２３４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０３４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を、密閉管中で１８時間、窒素下で１１５℃に加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、追加のジオキサン（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／１）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８７ｍｇ（５４％）の（Ｓ）－９－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）（－Ｃ４Ｈ９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２－７．６４（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，９Ｈ）．
１２．中間体２８－１３の合成
Figure 2024054409000412
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－９－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、１８９ｍｇ（９９％）の（Ｓ）－４－（７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－３－フルオロベンゾニトリルをＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
１３．化合物２１６の合成
Figure 2024054409000413
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、クロロギ酸メチル（０．０１２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、減圧下で蒸発させ、１０～１００％ ＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５ミクロンカラム）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、２１ｍｇ（７８％）の（Ｓ）－９－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－７，１０－ジオキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸メチル（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７８％収率、化合物２１６）を白色のアモルファス固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．４８（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物２１６について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000414
実施例２９：化合物２１１の合成
Figure 2024054409000415
 ｐ－ＣＦ３ベンズアルデヒドの代わりにｐ－クロロベンズアルデヒドを工程８で使用したことのみを除いて、実施例２８に類似の方法を使用した。
実施例３０：化合物３２０の合成
１．中間体３０－２の合成
Figure 2024054409000416
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合物中の３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分間攪拌した混合物に、ＳＴＡＢ（１３．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の間に分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７．１５（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。
２．中間体３０－３の合成
Figure 2024054409000417
 ０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（２０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１４．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び塩化クロロアセチル（３．３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、８．２ｇ（２工程かけて、８４％）の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルをオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体３０－４の合成
Figure 2024054409000418
 マイクロ波バイアル中のＡＣＮ（２ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アゼチジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－アミノブタンニトリルヒドロクロリド（７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１７５μＬ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃に１時間加熱した。８－（１－シアノプロパン－２－イル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを含有する混合物を次工程で直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体３０－５の合成
Figure 2024054409000419
 ＤＣＭ中の８－（１－シアノプロパン－２－イル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、濃縮し、３－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ブタンニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物３２０の合成
Figure 2024054409000420
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ブタンニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）及びイソシアン酸メチル（２００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、８．３当量）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～７０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、６．８ｍｇ（３工程かけて、４％）の８－（１－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－メチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物３２０について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000421
実施例３１：化合物４２９Ｂの合成
１．中間体３１－１の合成
Figure 2024054409000422
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－トリフルオロメチルベンジルアミン（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（イソシアノメチレン）ジベンゼン（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びクロロ酢酸（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４．５ｇ（７０％）の３－（ベンズヒドリルカルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１－１）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．ジアステレオマー３１－２Ａ及びジアステレオマー３１－２Ｂの合成
Figure 2024054409000423
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（ベンズヒドリルカルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１－１）（４．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０分かけて滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、ＳｉＯ２（２０ｇ）上で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応するジアステレオマーを得た。ジアステレオマー３１－２Ａ（１．８ｇ、４２％）、ジアステレオマー３１－２Ｂ（１．８ｇ、４２％）。
ジアステレオマー３１－２Ａの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，８Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ジアステレオマー３１－２Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
ジアステレオマー３１－２Ｂを次の実施例で使用した。ジアステレオマー３１－２Ａから得られた最終化合物は、類似のシーケンスにおける出発材料として、ジアステレオマー３１－２Ａを用いて単離した。
３．中間体３１－３Ｂの合成
Figure 2024054409000424
 ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー３１－２Ｂ（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％、２ｇ）を加えた。混合物を水素で１０分間スパージし、水素下（最初は、７００ｐｓｉ）で６０℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～２０％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．０ｇ（７８％）の中間体３１－３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
４．４２９Ｂの合成
Figure 2024054409000425
 バイアル中のヨウ化銅（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び中間体１－３Ｂ（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（６１μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合
物を密閉し、１００℃で４時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．４０ｇ（６６％）の化合物４２９Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
実施例３２：化合物４８６Ｂの合成
１．中間体３２－１Ｂの合成
Figure 2024054409000426
 化合物４２９Ｂ（０．３６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、濃縮し、中間体３２－１Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７４．１（Ｍ－Ｈ）．この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．中間体３２－２Ｂの合成
Figure 2024054409000427
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した中間体３２－１Ｂ（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、塩化オキサリル（０．１７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び一滴のＤＭＦ（約５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、中間体３２－２Ｂを得た。これを特徴付けずに直接使用した。
３．化合物４８６Ｂの合成
Figure 2024054409000428
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した中間体３２－２Ｂ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて２０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、３１．４ｍｇ（６４％）の化合物４８６Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，５Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４８６Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000429
Figure 2024054409000430
Figure 2024054409000431
実施例３３：化合物４４４Ｂの合成
１．中間体３３－１の合成
Figure 2024054409000432
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－トリフルオロメチルベンジルアミン（３．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（イソシアノメチレン）ジベンゼン（３．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びクロロ酢酸（１．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０．５ｇ（９３％）の３－（ベンズヒドリルカルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３－１）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６１５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
２．ジアステレオマー３３－２Ｂの合成
Figure 2024054409000433
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－（ベンズヒドリルカルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３－１）（１０．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、２０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０分かけて滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、ＳｉＯ２（２０ｇ）上で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応するジアステレオマーを得た。ジアステレオマー３３－２Ａ（（ｄｉｓｃａｒｄｅｄ）、ジアステレオマー３３－２Ｂ（３．０ｇ、３０％）。
ジアステレオマー３３－２Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
３．中間体３３－３Ｂの合成
Figure 2024054409000434
 ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中のジアステレオマー３３－２Ｂ（３．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％、６ｇ）を加えた。混合物を水素で１０分間スパージし、水素下（最初は、５００ｐｓｉ）で６０℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～２０％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．７５ｇ（８２％）の中間体３３－３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
４．中間体３３－４Ｂの合成
Figure 2024054409000435
 バイアル中のヨウ化銅（３６９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．８当量）、及び中間体３３－３Ｂ（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（２０９μＬ、１．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物を密閉し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．７ｇ（８４％）の中間体３３－４Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
５．中間体３３－５Ｂの合成
Figure 2024054409000436
 ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の中間体１－４Ｂ（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、中間体３３－５Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７４．０（Ｍ－Ｈ）．
６．化合物４４４Ｂの合成
Figure 2024054409000437
 氷浴で０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中のモルホリン（９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｙＢｒｏＰ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び中間体３３－５Ｂ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。混合物を室温に温め、３０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～８０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、混合物を得た。これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／９）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、２６．４ｍｇ（４６％）の化合物４４４Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４４４Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000438
Figure 2024054409000439
Figure 2024054409000440
Figure 2024054409000441
実施例３４：化合物４６３Ｂの合成
１．中間体３４－１Ｂの合成
Figure 2024054409000442
 ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１．３ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、中間体３３－５Ｂ（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８３℃に温め、１５時間で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＥＡ／ヘキサン（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９４ｍｇ（４８％）の中間体３４－１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ）．この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．化合物４６３Ｂの合成
Figure 2024054409000443
 乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の中間体３４－１Ｂ（３２ｍｇ、０．０６７、１．０当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、次いで、メチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ、０．１０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～８０％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）で精製し、１５ｍｇ（４５％）の化合物４６３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４６３Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000444
Figure 2024054409000445
実施例３５：化合物４５４Ｂの合成
１．中間体３５－１Ｂの合成
Figure 2024054409000446
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の中間体３３－５Ｂ（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中で２Ｍ、０．７９ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、中間体３５－１Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．中間体３５－２Ｂの合成
Figure 2024054409000447
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３５－１Ｂ（２５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（水中で３５％、１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／４）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、７５ｍｇ（２工程かけて、２９％）の中間体３５－２Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ）．
３．化合物４５４Ｂの合成
Figure 2024054409000448
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３５－２Ｂ（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）及びジフルオロ無水酢酸（１３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～８０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１０．２ｍｇ（３６％）の化合物４５４Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，６．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４５４Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000449
Figure 2024054409000450
実施例３６：化合物４３２Ｂの合成
１．中間体３６－１Ｂの合成
Figure 2024054409000451
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３３－５Ｂ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、アセトアミジンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、中間体３６－１Ｂを得た。これを次工程で直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．化合物４３２Ｂの合成
Figure 2024054409000452
 ３６－１Ｂを含有するＤＭＦ溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６．９当量）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて２０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１５．３ｍｇ（１４％ ２工程かけて、）の化合物４３２Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４３２Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000453
Figure 2024054409000454
Figure 2024054409000455
実施例３７：化合物４４２Ｂの合成
１．中間体３７－１Ｂの合成
Figure 2024054409000456
 ０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３３－５Ｂ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１－ジメトキシプロパン－２－アミン（５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、０～１０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製し、中間体３７－１Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体３７－２Ｂの合成
Figure 2024054409000457
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３７－１Ｂの溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、６０ｕｍ、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製し、中間体３７－２Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
３．化合物４４２Ｂの合成
Figure 2024054409000458
 ＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体３７－２Ｂの溶液に、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を加え、混合物を１００ ０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液に注いだ。水性層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、組み合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、３３．９ｍｇ（３工程かけて、３３％）の化合物４４２Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８：化合物４７５Ｂの合成
Figure 2024054409000459
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３３－５Ｂ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＨＦ中のボラン（１．０Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、ＭｅＯＨで急冷し、減圧下で濃縮した。この物質を２ｍＬのＤＭＦ中で溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～７０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、混合物を得、これを同じ条件で再精製し、４．３ｍｇ（９％）の化合物４７５Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４４（ｍ，３Ｈ）．
実施例３９：化合物４７９Ｂの合成
１．中間体３９－１の合成
Figure 2024054409000460
 乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び乾燥メタノール（５０ｍＬ）の混合物中の３－オキソシクロブタンカルボン酸エチル（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチルオルトギ酸（３８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、１０当量）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を順次加えた。混合物を一晩攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、２５分かけて０～２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、４．６ｇ（７０％）の３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸エチルを無色油（中間体３９－１）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ４．２６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
２．中間体３９－２の合成
Figure 2024054409000461
 ０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸エチル（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ、１８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下して加えた。混合物を８５℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（４Ｍ）で急冷し、１時間攪拌し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、１１分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、０．７８ｇ（定量的）の３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブタン－１－オン（中間体３９－２）を透明な黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
３．中間体３９－３の合成
Figure 2024054409000462
 ０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブタン－１－オン（０．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．９当量）、次いで、クロロトリメチルシラン（１．２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。混合物を室温に温め、３日間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、１１分かけて０～２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、１．１ｇ（９２％）の３－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）シクロブタン－１－オン（中間体３９－３）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）．
４．中間体３９－４の合成
Figure 2024054409000463
 乾燥メタノール（７．５ｍＬ）中の３－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）シクロブタン－１－オン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を５分間攪拌した。この混合物に、ジフェニルメチルイソシアニド（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（０．２４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、１４分かけて０～２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、０．８６ｇ（５３％）のＮ－ベンズヒドリル－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－３－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体３９－４、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）５７３（Ｍ＋Ｈ－ＴＭＳ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６８－７．２３（ｍ，１４Ｈ），６．１４－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，６Ｈ），０．４４－－０．００（ｍ，９Ｈ）．
５．ジアステレオマー３９－５Ｂの合成
Figure 2024054409000464
 ０℃の乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＮ－ベンズヒドリル－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－３－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（０．８６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨでゆっくり急冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、２８分かけて０～２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、ジアステレオマー３９－５Ａ
（廃棄した）、及び０．４ｇ（４９％）のジアステレオマー３９－５Ｂを無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）５３７（Ｍ＋Ｈ－ＴＭＳ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）．
６．中間体３９－６Ｂの合成
Figure 2024054409000465
 酢酸エチル（２５ｍＬ）中のジアステレオマー３９－５Ｂ（０．４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２０％炭素上水酸化パラジウム（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．３当量）を加えた。得られた混合物を５分間水素散布した後、Ｐａｒｒ圧力反応器中で５００ｐｓｉ下にて、５０℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通じて濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇ、６０ｕｍ、２２分かけて０～１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）で精製し、０．１３ｇ（５７％）の中間体３９－６Ｂを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）３７１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，６Ｈ）．この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
７．化合物４７９Ｂの合成
Figure 2024054409000466
 ４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．８当量
）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．５０当量）、及び炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、真空下で３回窒素パージしたフラスコ中で組み合わせた。この混合物に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．５０当量）、中間体６－６Ｂ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び乾燥ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。次いで、反応容器を１００℃で加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～９０％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）で精製し、組み合わせた画分をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、６０ｕｍ、１１分かけて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で再精製し、３４ｍｇ（３８％）の化合物４７９Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）４９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４７９Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000467
Figure 2024054409000468
実施例４０：化合物４３６Ｂの合成
１．中間体４０－２の合成
Figure 2024054409000469
 ０℃の乾燥メタノール（７５ｍＬ）中の３－オキソシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温に直ちに温め、室温で５分間攪拌し、０℃にクールダウンした後、４－メトキシベンジルイソシアニド（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（３．２ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を順次加え、室温に温め、１時間攪拌し、濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％及び１００％の勾配）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／９）を溶離液として用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、１１．４ｇ（７９％）の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－３－（（４－メトキシベンジル）カルバモイル）シクロブタン－１－カルボン酸を異性体の混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．７１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
２．中間体４０－３Ｂの合成
Figure 2024054409000470
 ０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－３－（（４－メトキシベンジル）カルバモイル）シクロブタン－１－カルボン酸（１１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水中の水酸化ナトリウム（１Ｎ、６０．０ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）に滴下して加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌し、部分濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。
組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～５０％の勾配、５０％でアイソクラチック、５０～１００％の勾配）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、第１の溶出ジアステレオマー４０－３Ａ（廃棄した）、及び２．１ｇ（２０％）の第２の溶出ジアステレオマー４０－３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
３．中間体４０－４Ｂの合成
Figure 2024054409000471
 ０℃に冷却したアセトニトリル（３２ｍＬ）中の４０－３Ｂ（２．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（１６ｍＬ）中の硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（６．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。混合物を１０分間超音波処理し、室温で１時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％の勾配）を溶離液として用いたシリカクロマトグラフィーで精製した。画分を収集し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、０．４４ｇ（２８％）の４０－４Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔブチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
４．中間体４０－５Ｂの合成
Figure 2024054409000472
 真空窒素パージしたフラスコ中の４０－４Ｂ（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．８当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０４９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、０．５当量）及び乾燥ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱し、セライトを通じて濾過し、濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を溶離液として用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、０．２９ｇ（６１％）の４０－５Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ
４７６．１（Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ９ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
５．中間体４０－６Ｂの合成
Figure 2024054409000473
 ４０－５Ｂ（０．２９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、７１当量）を組み合わせ、３０分間攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥させ、４０－６Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
６．中間体４０－７Ｂの合成
Figure 2024054409000474
 乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－アミノプロパン－２－オンＨＣｌ（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、０．９２当量）、ＰｙＢｏｐ（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び４０－６Ｂ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、４．２当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％の勾配）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、４５ｍｇ（９２％）の４０－７Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）。
７．化合物４３６Ｂの合成
Figure 2024054409000475
 ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４０－７Ｂ（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．３９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、５０当量）を滴下して加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を滴下してｐＨを１４超に塩基性にし、室温に温め、一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１４．９ｍｇ（３５％）の化合物４３６Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１：化合物４９６の合成
１．中間体４１－２の合成
Figure 2024054409000476
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び３－（５－メチルチアゾール－２－イル）シクロブタン－１－オン（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－イソシアノプロパン（５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びクロロ酢酸（７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７／３）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３８０ｍｇの中間体４１－２を異性体の混合物として得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物４９６Ｂの合成
Figure 2024054409000477
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４１－２（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨを加え、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～８０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、３．６ｍｇ（２工程かけて、２％）の第１の溶出ピークをジアステレオマー４９６Ｂとして、及び８．１ｍｇ（２工程かけて、５％）の第２の溶出ピークをジアステレオマー４９６Ａとして得た。
ジアステレオマー４９６Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ジアステレオマー４９６Ａの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ
）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、８．４、２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４２：化合物４９８Ｂの合成
１．中間体４２－１の合成
Figure 2024054409000478
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（６．７ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－イソシアノプロパン（３．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びクロロ酢酸（３．６ｍｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７／３）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体４２－１をジアステレオマーの混合物として得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）
２．ジアステレオマー４２－２Ｂの合成
Figure 2024054409000479
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４２－１（１６．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、４０．３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨを加え、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、不純生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で再精製し、第１の溶出ジアステレオマー４２－２Ａ（廃棄した）、及び２．５ｇ（１６％）の第２の溶出ジアステレオマー４２－２Ｂを得た。
ジアステレオマー４２－２Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５５．２５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１１－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
３．中間体４２－３Ｂの合成
Figure 2024054409000480
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジアステレオマー４２－２Ｂ（２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、２．２ｇ（９９％収率）の中間体４２－３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物４９８Ｂの合成
Figure 2024054409000481
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４２－３Ｂ（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、５．５当量）及び一滴のＤＭＦ（約５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１分間攪拌した後、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中で２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２４当量）を加え、室温で１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～７００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、８．６ｍｇ（４％）の化合物４９８Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ヘプタ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４３：化合物５００Ｂの合成
１．中間体４３－１Ｂの合成
Figure 2024054409000482
 乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－アミノブタン－２－オン（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（２２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び４２－３Ｂ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％の勾配）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、２３９ｍｇの４３－１Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．化合物５００Ｂの合成
Figure 2024054409000483
 ＤＣＥ（３ｍＬ）中の４３－１Ｂ（２３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（２．４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、５０当量）を滴下して加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、０℃に冷却した、ＮａＯＨ（１Ｎ）を滴下してｐＨを１４超に塩基性にし、室温に温め、一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１０３ｍｇ（４５％）の化合物５００Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ヘプタ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．
２１（ｍ，３Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５００Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000484
実施例４４：化合物４８８Ｂ及び４９０Ｂの合成
１．中間体４４－２の合成
Figure 2024054409000485
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－クロロベンジルアミン（２．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（イソシアノメチレン）ジベンゼン（４．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びクロロ酢酸（２．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９．０ｇ（７７％）の３－（ベンズヒドリルカルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロ
ロベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．ジアステレオマー４４－２Ｂの合成
Figure 2024054409000486
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－（ベンズヒドリルカルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－４－（クロロベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０分かけて滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、ＳｉＯ２（２０ｇ）上で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２つの分離ジアステレオマーを得た。第１の溶出ピーク（ジアステレオマー４４－２Ａ）を廃棄し、第２の溶出ピーク（ジアステレオマー４４－２Ｂ）を収集した（３．０ｇ、３６％）。ジアステレオマー４４－２Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．４５－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
３．中間体４４－４Ｂの合成
Figure 2024054409000487
 ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー４４－２Ｂ（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で６０時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．３ｇ（８４％）の中間体４４－４Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
４．中間体４４－５Ｂの合成
Figure 2024054409000488
 ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中の中間体４４－４Ｂ（３５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中で２Ｍ、２．８ｍＬ、５．１当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、中間体４４－５Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物４８８Ｂの合成
Figure 2024054409000489
 バイアル中のヨウ化銅（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（４２８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．８当量）、及び中間体４４－５Ｂ（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（６４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物を密閉し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇ（３工程かけて、１９％）の化合物４８８Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，２Ｈ）．
６．化合物４９０Ｂの合成
Figure 2024054409000490
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４８８Ｂ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８
１５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、２．４ｍｇ（４％）の化合物４９０（４９０Ｂ）の異性体Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例４５：化合物４９２Ｂの合成
１．中間体４５－１Ｂの合成
Figure 2024054409000491
 乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（２６９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び４４－４Ｂ（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～３０％の勾配）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（１５％）の４５－１Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物４９２Ｂの合成
Figure 2024054409000492
 バイアル中のヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．８当量）、及び中間体４５－１Ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（７μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物を密閉し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～８０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１３．１ｍｇ（２０％）の化合物４９２Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４９２Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000493
Figure 2024054409000494
実施例４６：化合物４８３Ｂの合成
１．ジアステレオマー４６－１Ａ及び４６－１Ｂの合成
Figure 2024054409000495
 ＲＢフラスコ中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－オン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（８７４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。この混合物に、（イソシアノメチレン）ジベンゼン（９６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ酢酸（４７２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２０％ ＥＡ／Ｈｅｘを用いたシリカクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（１．８ｍｍｏｌ、３６％収率）の第１の溶出ジアステレオマー４６－１Ａ、及び６９８ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ、２１％収率）の第２の溶出ジアステレオマー４６－１Ｂを得た。
ジアステレオマー４６－１Ａの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６４５．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、６．８、３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
ジアステレオマー４６－１Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６４５．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），－０．１２（ｓ，６Ｈ）．
２．中間体４６－２Ｂの合成
Figure 2024054409000496
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のジアステレオマー４６－１Ｂ（６９８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分かけて滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇ（９２％）の中間体４６－２Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体４６－３Ｂの合成
Figure 2024054409000497
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、及び酢酸（０．５ｍＬ）の混合物中の中間体４６－２Ｂ（６００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。混合物を水素で５分間スパージし、４００ｐｓｉ水素下で２０時間攪拌し、セライトを通じて濾過し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ及び５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２５６ｍｇ（７９％）の中間体４６－３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
４．化合物４８３Ｂの合成
Figure 2024054409000498
 中間体４６－３Ｂ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び１－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（５７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた懸濁液を窒素下の密閉管中で、１１５℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、追加の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発させ、１０～１００％ ＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸を用いた逆相ＨＰＬＣ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロン Ｃ１８カラム）、及び７５％ ＥＡ／Ｈｅｘを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１９ｍｇ（１４％）の化合物４８３Ｂを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，４Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４８３Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
ジアステレオマー４６－１Ａから得られた最終化合物は、類似のシーケンスにおける出発材料として、ジアステレオマー４６－１Ａを用いて単離した。
Figure 2024054409000499
Figure 2024054409000500
実施例４７：化合物３３９の合成
１．中間体４７－２の合成
Figure 2024054409000501
 この工程は、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００７，Ｎｏ．２，ｐｐ．０２２７－０２３０で公開の方法に従った。簡潔に言えば、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オン（１．８４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（１．４７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジフェニルメチルイソシアニド（１．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－クロロ酢酸（７３３ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を順次加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／Ｈｅｘ（１／４）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．０ｇ（３６％）の（Ｓ）－Ｎ，１－ジベンズヒドリル－３－（２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミド）アゼチジン－３－カルボキサミドを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体４７－３の合成
Figure 2024054409000502
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ，１－ジベンズヒドリル－３－（２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アセトアミド）アゼチジン－３－カルボキサミド（１．９７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（３．３９ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（７５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（１５／８５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇ（５９％）の（Ｓ）－２，８－ジベンズヒドリル－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．０３（ｍ、２０Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３．中間体４７－４の合成
Figure 2024054409000503
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－２，８－ジベンズヒドリル－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（１．１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％、１．３ｇ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水素で５分間スパージし、水素下（最初は、５００ｐｓｉ）で５０℃に２０時間加熱し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、６４０ｍｇの（Ｓ）－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン酢酸を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体４７－５の合成
Figure 2024054409000504
 氷浴で０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン酢酸（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３４６μＬ、３．０当量）及びアセチルクロリド（１．６６ｍＬ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を順次加えた。添加の完了後、氷浴を除去した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で懸濁し、超音波処理し、濾過し、乾燥させ、１８８ｍｇ（６１％）の（Ｓ）－２－アセチル－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１－５．３０（ｂｓ、１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝３６．１、９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，３Ｈ）
．
５．化合物３３９の合成
Figure 2024054409000505
 管中の（Ｓ）－２－アセチル－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物を窒素でパージし、密閉し、１１５℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。固体を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（１０～１００％のＡＣＮ／水（いずれも＋０．１％ギ酸勾配；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロン Ｃ１８カラム）で精製した。収集した画分から混合物が得られた。これをＥＡ／Ｈｅｘ（３／７）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／９）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、２４ｍｇ（１８％）の（Ｓ）－４－（２－アセチル－６，９－ジオキソ－５－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３－７．６１（ｍ，７Ｈ），５．４－５．６（ｂｓ、１Ｈ），４．８２－４．４３（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８：化合物３４０の合成
Figure 2024054409000506
 ３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリルの代わりに１－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロベンゼンを工程５で使用したことのみを除いて、実施例４７に類似の方法を使用した。
実施例４９：化合物３４１の合成
１．中間体４９－２の合成
Figure 2024054409000507
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－トリフルオロメチルベンジルアミン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－オン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（イソシアノメチレン）ジベンゼン（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２－クロロプロパン酸（０．７６ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（１／３）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇ（４１％）のＮ，１－ジベンズヒドリル－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド）アゼチジン－３－カルボキサミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体４９－３の合成
Figure 2024054409000508
 氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ，１－ジベンズヒドリル－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド）アゼチジン－３－カルボキサミド（１．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、ＳｉＯ２（２０ｇ）上で濃縮した。混合物をＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（７０％）の２，８－ジベンズヒドリル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体４９－４の合成
Figure 2024054409000509
 ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の２，８－ジベンズヒドリル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％、６ｇ）を加えた。得られた混合物を水素で１０分間スパージし、水素下（最初は、５００ｐｓｉ）で５０℃に６０時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、８８７ｍｇの８－ベンズヒドリル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体４９－５の合成
Figure 2024054409000510
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８－ベンズヒドリル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（８８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ）及びアセチルクロリド（ＤＣＭ中で１Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００％）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／４）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９６３ｍｇの２－アセチル－８－ベンズヒドリル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
５．中間体４９－６の合成
Figure 2024054409000511
 ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の２－アセチル－８－ベンズヒドリル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（９６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％、６ｇ）を加えた。得られた混合物を水素で１０分間スパージし、水素下（最初は、６００ｐｓｉ）で５０℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００％）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／４）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの２－アセチル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
６．化合物３４１の合成
Figure 2024054409000512
 バイアル中のヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．８当量）、及び２－アセチル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１．４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～７０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１．４ｍｇ（１％）の２－アセチル－８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０：化合物２７８の合成
１．中間体５０－２の合成
Figure 2024054409000513
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合物中の１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸エチルヒドロクロリド（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で１５分間攪拌した混合物に、ＳＴＡＢ（１．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の間に分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルを粘性油として得た。
２．中間体５０－３の合成
Figure 2024054409000514
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（８６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．６８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルを得た。
３．中間体５０－４の合成
Figure 2024054409000515
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を密閉管中で８０℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥ（０～１００％の勾配）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３／７）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物２７８の合成
Figure 2024054409000516
 バイアル中のヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５当量）、炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．８当量）、及び４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、４０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、４０ｍｇ（２７％）の４－（５，８－ジオキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］ｏｃｔａｎ－７－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），１．５５－１．３０（ｍ，４Ｈ）．
以下の化合物は、化合物２７８について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000517
５．エナンチオマーの分離
ラセミ化合物は、以下の条件（カラム：キラルＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂで１０分；２２０／２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣによって分離し、第１の溶出ピーク及び第２の溶出ピークを得た。
以下の化合物は、上述の方法によって分離した：
Figure 2024054409000518
実施例５１：化合物２８４の合成
１．中間体５１－２の合成
Figure 2024054409000519
 乾燥ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル－２－アミノ－シクロブチル酢酸ＨＣｌ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．４２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸（０．３２ｍＬ
、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１時間攪拌した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＥＡ／ＨＥ（０～２０％の勾配）を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３８ｍｇ（１６％）の（Ｓ）－２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）酢酸メチルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体５１－３の合成
Figure 2024054409000520
 ０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）酢酸メチル（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、６．０当量）及び塩化クロロアセチル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＥＡ／ＨＥ（０～３０％の勾配）を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．１６２ｇ（９３％）のメチル（Ｓ）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－シクロブチル酢酸を透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体５１－４の合成
Figure 2024054409000521
 乾燥メタノール（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－シクロブチル酢酸メチル（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メタノール中の７Ｍアンモニア（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物を密閉し、８０℃で一晩加熱し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％の勾配）を溶離液として用いたシリカゲルを通じたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１２３ｍｇ（８８％）の（Ｓ）－６－シクロブチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオンを
透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ７．７０－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．６６（ｍ，６Ｈ）．
４．化合物２８４の合成
Figure 2024054409000522
 真空窒素パージしたバイアル中の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．８当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．５０当量）、及び炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、乾燥ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．５０当量）及び（Ｓ）－６－シクロブチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～９０％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、３９ｍｇ（４７％）の（Ｓ）－４－（３－シクロブチル－２，５－ジオキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを透明な無色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．７５（ｍ，６Ｈ）．
実施例５２：化合物５２８の合成
１．中間体５２－１の合成
Figure 2024054409000523
 ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．８２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量、ＴＨＦ中で２Ｍ）を０℃で滴下して加えた。室温で３０分間攪拌後、混合物に、５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（２４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間攪拌し、０℃に冷却した。反応物を０℃の水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３５０ｍｇの８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５２－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ－５６）。
２．中間体５２－２の合成
Figure 2024054409000524
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇの８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン トリフルオロ酢酸（中間体５２－２）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物５２８の合成
Figure 2024054409000525
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン トリフルオロ酢酸（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸アセチル（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１６８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて３１％から最大で４９％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、９０ｍｇの２－アセチル－８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（化合物５２８）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５２８について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000526
実施例５３：化合物５３１の合成
１．化合物５３１の合成
Figure 2024054409000527
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（メチルアミノ）安息香酸（１２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて３０％から最大で５０％の勾配）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇの３－フルオロ－４－（２－（２－（メチルアミノ）ベンゾイル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ベンゾニトリル（化合物５３１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４：化合物５３６の合成
１．化合物５３６の合成
Figure 2024054409000528
 ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当
量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）で精製し、混合物を得た。これを以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（９分かけて４５％から最大で８０％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、４３ｍｇの３－フルオロ－４－［２－［３－（メチルアミノ）フェニル］－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル］ベンゾニトリル（化合物５３６）をオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６９－７．３８（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５３６について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000529
実施例５５：化合物５３９の合成
１．中間体５５－１の合成
Figure 2024054409000530
 ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中の３－ヨード安息香酸メチル（２５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、ｐＨ３に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２００ｍｇの３－ヨード安息香酸（中間体５５－１）をオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体５５－２の合成
Figure 2024054409000531
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－ヨード安息香酸メチル（２５０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチルアミン（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量、２Ｍ／ＴＨＦ）、ＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの３－ヨード－Ｎ－メチルベンズアミド（中間体５５－２）をオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物５３９の合成
Figure 2024054409000532
 ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－ヨード－Ｎ－メチルベンズアミド（９０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量，）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／８）で精製し、混合物を得た。これを以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相、水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（１０分かけて３５％から最大で５８％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、４５ｍｇの３－（８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物５３９）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５３９について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000533
実施例５６：化合物５４１の合成
１．中間体５６－１の合成
Figure 2024054409000534
 ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（７９７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇの４－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］安息香酸メチル（中間体５６－１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ－５６）。
２．中間体５６－２の合成
Figure 2024054409000535
 ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］安息香酸メチル（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌後、この混合物に、ヨードメタン（５２１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その後、混合物を室温で一晩攪拌し、水で急冷し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で１回、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（５０／１）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８００ｍｇの４－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］安息香酸メチル（中間体５６－２）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）２８８ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ－５６）。
３．中間体５６－３の合成
Figure 2024054409000536
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］安息香酸メチル（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを９に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４－ブロモ－２－（メチルアミノ）安息香酸メチル（中間体５６－３）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）２４４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物５４１の合成
Figure 2024054409000537
 ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ブロモ－２－（メチルアミノ）安息香酸メチル（８０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２４．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、混合物を得た。これを以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて５０％から最大で８０％の勾配）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、８０ｍｇの４－（８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（メチルアミノ）安息香酸メチル（化合物５４１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３－７．６２（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５４１について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000538
実施例５７：化合物５５０の合成
１．中間体５７－１の合成
Figure 2024054409000539
 ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸エチルヒドロクロリド（１．１４ｇ、７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、酢酸（０．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で５分間攪拌後、混合物に、ＳＴＡＢ（１．８３ｇ、９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１．４８ｇ（７３％）の１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（中間体５７－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体５７－２の合成
Figure 2024054409000540
 ０℃に冷却したＤＣＭ（９０ｍＬ）中の１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．４８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．２ｍＬ、水中で０．５Ｍ、１．５当量）及び２－ブロモアセチルブロミド（１．３１ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらに３時間攪拌し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１．８ｇ（８２％）の１－（２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（中間体５７－２）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ
＋Ｈ）。
３．中間体５７－３の合成
Figure 2024054409000541
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．７９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、アンモニア（２５．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中で７Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（１０ｍＬ）で練和し、１．０ｇ（７６％）の４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン（中間体５７－３）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物５５０の合成
Figure 2024054409000542
 ＡＣＮ（３ｍＬ）中の４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン（３００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５１．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で５分間攪拌後、混合物に、５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２日間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、Ｃｓ２ＣＯ３を除去し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、及びＡＣＮ（８分４１％から最大で７１％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、６．７ｍｇ（２％）の７－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン（化合物５５０）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５５０について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000543
実施例５８：化合物５７４の合成
１．中間体５８－１の合成
Figure 2024054409000544
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（１．８０ｇ、１０．２１５ｍｍｏｌ、１．０７当量）の溶液に、１－（４－トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１．９ｇ、１０．８ｇ、１．１当量）を加えた。室温で５分間攪拌後、得られた混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（９９４．０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、水（０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（１：１）で溶出したＣ１８カラムで精製し、１．５ｇの３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体５８－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体５８－２の合成
Figure 2024054409000545
 室温のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（５－クロロ－３－
フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボキサミド（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９９４ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、１．２ｇの２－（ベンジルオキシ）－８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（中間体５８－２）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体５８－３の合成
Figure 2024054409000546
 ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、２５０ｍｇ）を加えた。混合物を、水素（１ａｔｍ、水素バルーン）下で、室温で１時間攪拌し、セライトプラグを通じて濾過し、減圧下で濃縮し、４００ｍｇの８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（中間体５８－３）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）４５８ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物５７４の合成
Figure 2024054409000547
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（２１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ ＦＡ）、及びＡＣＮ（９分かけて１０％から最大で５０％の勾配）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、７０ｍｇの８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（化合物５７
４）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５９：化合物５７５の合成
１．中間体５９－１の合成
Figure 2024054409000548
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）中の１－（４－クロロフェニル）メタンアミン（４９７．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３－オキセタノン（２５４．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、得られた混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（５００．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（３３１．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、水（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（１：１）で溶出したＣ１８カラムで精製し、２６０ｍｇのＮ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－［２－クロロ－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］アセトアミド］オキセタン－３－カルボキサミド（中間体５９－１）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物５７５の合成
Figure 2024054409000549
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－［２－クロロ－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］アセトアミド］オキセタン－３－カルボキサミド（２６０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（２４２．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過して収集し、水（５ｍＬ）で２回洗浄し、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分かけて３５％から６５％；ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、６０ｍｇの８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－クロロ
ベンジル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（化合物５７５）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物５７５について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000550
実施例６０：化合物８５７の合成
１．中間体６０－１の合成
Figure 2024054409000551
 室温のＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中のＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－セリン酸メチルヒドロクロリド（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量、１．０当量）及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８１８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（５６４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、２．当量）及びＳＴＡＢ（１．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水酸化アンモニウムでｐＨ７に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２ｇのＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｌ－セリン酸メチル（中間体６０－１）を淡黄色油として得た。
２．中間体６０－２の合成
Figure 2024054409000552
 ０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｌ－セリン酸メチル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（０．５Ｍ、１１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の攪拌溶液に、ブロモアセチルブロミド（８６９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．３ｇのＮ－（２－ブロモアセチル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｌ－セリン酸メチル（中間体６０－２）を淡黄色油として得た。
３．中間体６０－３の合成
Figure 2024054409000553
 アンモニア（ＭｅＯＨ中で７Ｎ、１５．０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（２－ブロモアセチル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｌ－セリン酸メチル（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で練和し、５００ｍｇの（Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体６０－３）を白色固体として得た。
４．中間体６０－４の合成
Figure 2024054409000554
 ０℃のＮＭＰ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１．５当量）を滴下して加えた。室温で１５分間攪拌、混合物に、５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（３１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、以下の条件（水（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１：１）による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇ（４４％）の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体６０－４）を得た。
５．化合物８５７の合成
Figure 2024054409000555
 室温のＤＣＭ（２４．０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（３００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ
ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（８分かけて３０％から最大で６０％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによる分取ＨＰＬＣで精製し、１５０ｍｇの１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物８５７）を得た。
６．化合物８５７エナンチオマーの分離：エナンチオマー８５７Ａ及び８５７Ｂ
Figure 2024054409000556
 １－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（３２０ｍｇ）のラセミ混合物を以下の条件：カラム、キラルパックＩＧ、２ｃｍ＊２５ｃｍ Ｌ（５ｕｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）及び移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；（１８分かけて５０％ Ｂ／Ａ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによるキラルＨＰＬＣによって分離し、９８ｍｇ（第１の溶出ピーク）のエナンチオマー８５７Ａ、及び９１ｍｇ（第２の溶出ピーク）のエナンチオマー８５７Ｂを得た。
エナンチオマー８５７Ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．５、２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．７２分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
エナンチオマー８５７Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．６１分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
以下の化合物は、エナンチオマー８５７Ａ及び８５７Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000557
実施例６１：化合物８５９の合成
１．中間体６１－１の合成
Figure 2024054409000558
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）中の（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２．７６ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸エチル（２．０３ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、得られた混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（２．５３ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（１．４９ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ／ＨＥで溶出し、１．６ｇ（２０％）の３－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸エチル（中間体６１－１）を泡として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ９．５５（ｓ，０Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
２．化合物８５９（ジアステレオマー８５９Ａ及び８５９Ｂの混合物）の合成
Figure 2024054409000559
 室温のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸エチル（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＨＥを溶離液としたシリカゲルカラム上で精製し、８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸エチルの対応するジアステレオマー８５９Ａ（６８０ｍｇ、４９％）、及び８５９Ｂ（６１０ｍｇ、４４％）（すなわち、（２ｒ，４ｒ）及び（２ｓ，４ｓ）ジアステレオマー）を得た。
ジアステレオマー８５９Ａの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ジアステレオマー８５９Ｂの特徴付け：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物８５９について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000560
実施例６２：化合物８６１の合成
１．中間体６２－１の合成
Figure 2024054409000561
 トリフルオロエタノール（４０．０ｍＬ）中の１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１５．３ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、オキセタン－３－カルバルデヒド（７．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（１２．４ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（８．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出し、３３．５ｇの２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド（中間体６２－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物８６１の合成
Figure 2024054409000562
 ＤＭＦ（３５０．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド（３３．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１８．９ｇ、１３５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で３０分間攪拌した得られた混合物に、水（８００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過して収集し、水（４００ｍＬ）で２回洗浄し、高真空下で乾燥させ、２６ｇの１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物８６１）をオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物は、化合物８６１について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000563
Figure 2024054409000564
３．化合物８６１エナンチオマーの分離：エナンチオマー８６１Ａ及び８６１Ｂ
Figure 2024054409000565
 １－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（２６ｇ、５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ化合物を、以下の条件（分取ＳＦＣ８０－１）：カラム、キラルパックＩＣ、３＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（６５％）、及びＥｔＯＨ－（３５％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＳＦＣによって分離し、１１．４ｇ（第１の溶出ピーク）のエナンチオマー８６１Ａ、及び１１．２ｇ（第２の溶出ピーク）のエナンチオマー８６１Ｂを白色固体として得た。
エナンチオマー８６１Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ）
，４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．５１分（キラルパックＩＣ－Ｕ；０．３ｃｍ×５ｃｍ；１．６ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、０．７ｍｌ／分）。
エナンチオマー８６１Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４、１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．６４分（キラルパックＩＣ－Ｕ；０．３ｃｍ×５ｃｍ；１．６ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、０．７ｍｌ／分）。
以下の化合物は、エナンチオマー８６１Ａ及び８６１Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000566
Figure 2024054409000567
Figure 2024054409000568
Figure 2024054409000569
以下の化合物は、エナンチオマー８６１Ａ及び８６１Ｂについて記載した方法に類似の方法によって、及びオキセタン－３－カルバルデヒドの代わりにラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノールを用いて調製した：
Figure 2024054409000570
Figure 2024054409000571
以下の化合物は、エナンチオマー８６１Ａ及び８６１Ｂについて記載した方法に類似の方法によって、及びオキセタン－３－カルバルデヒドの代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノールを用いて調製した：
Figure 2024054409000572
実施例６３：３－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ジアステレオマー７１－１Ａ及び７１－１Ｂの混合物）の合成
Figure 2024054409000573
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）中の（４－（ジフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、得られた混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（０．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ／ＨＥで溶出し、８００ｍｇ（２２％）の中間体ジアステレオマー７１－１Ａ（第１のピーク、極性が低い）、及び１．０ｇ（２８％）の中間体ジアステレオマー７１－１Ｂ（第２のピーク、極性が高い）を得た。両方の異性体について、ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４：化合物６３０の合成
１．中間体６４－１の合成
Figure 2024054409000574
 ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の１－ブロモプロパン－２－オン（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イド・カリウム（７．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．１１当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１／２）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６．６ｇの２－（２－オキソプロパイル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体６４－１）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体６４－２の合成
Figure 2024054409000575
 トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）中の１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２－（２－オキソプロパイル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（８９９．４ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、水（０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（１／５）で溶出したＣ１８カラムで精製し、７５０ｍｇのＮ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－クロロ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド）－３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－２－メチルプロパンアミド（中間体６４－２）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体６４－３の合成
Figure 2024054409000576
 ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－クロロ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド）－３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－２－メチルプロパンアミド（７００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（３１７．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過して収集し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：／）で溶出し、４００ｍｇの２－（（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体６４－３）をオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体６４－４の合成
Figure 2024054409000577
 ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の２－（（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）
ピペラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３２０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（８３．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、固体を除去し、減圧下で濃縮し、２００ｍｇの３－（アミノメチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体６４－４）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物６３０の合成
Figure 2024054409000578
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（アミノメチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水酢酸（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、及びＡＣＮ（９分かけて３８％から最大で６０％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、１４０ｍｇのＮ－（（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）メチル）アセトアミド（化合物６３０）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物８６１について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000579
６．化合物６３０エナンチオマーの分離：エナンチオマー６３０Ａ及び６３０Ｂ
Figure 2024054409000580
 Ｎ－（（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）メチル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ化合物を、以下の条件（（分取ＨＰＬＣ－００９）：カラム、キラルパックＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、３０％ ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）１５分間；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣで精製し、３７ｍｇの（第１の溶出ピーク）エナンチオマー６３０Ａ、及び３９ｍｇの（第２の溶出ピーク）エナンチオマー６３０Ｂを白色固体として得た。
エナンチオマー６３０Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．３３分（キラルパックＩＥ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で、１ｍｌ／分）。
エナンチオマー６３０Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．７１分（キラルパックＩＥ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；Ｈｅｘ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で、１ｍｌ／分）。
実施例６５：化合物６９１の合成
１．中間体６５－１の合成
Figure 2024054409000581
 ＤＣＥ（６０．０ｍＬ）中の２－アミノ－２－（オキセタン－３－イル）酢酸メチル（３．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で３０分間攪拌後、混合物に、ＡｃＯＨ（２．５０ｇ、４１．６３１ｍｍｏｌ、２．０１当量）及びＳＴＡＢ（８．８０ｇ、４１．５２１ｍｍｏｌ、２．０１当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）でｐＨを８に調整し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、水（０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（１：１）で溶出したＣ１８カラムで精製し、５．２ｇの２－（オキセタン－３－イル）－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）酢酸メチル（中間体６５－１）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体６５－２の合成
Figure 2024054409000582
 ０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イル）－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）酢酸メチル（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５Ｍ、４９ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びブロモアセチルブロミド（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７．１ｇの２－（２－ブロモ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド）－２－（オキセタン－３－イル）酢酸メチル（中間体６５－２）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体６５－３の合成
Figure 2024054409000583
 ＲＢフラスコ中の２－（２－ブロモ－Ｎ－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド）－２－（オキセタン－３－イル）酢酸メチル（７．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７０．０ｍＬ、７Ｍ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で練和し、５．７ｇの６－（オキセタン－３－イル）－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体６５－３）をオフホワイト固体として得た。ＬＲＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物６９１の合成
Figure 2024054409000584
 室温のジオキサン（４ｍＬ）中の６－（オキセタン－３－イル）－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（１２０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－アミノエチル）ジメチルアミン（１８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．５６当量）、２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（１０２．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（３６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びＫ２ＣＯ３（１５０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素下で、１１５℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ ＴＦＡ）、及びＡＣＮ（９分かけて４３％から最大で４５％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、１００ｍｇの１－（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物６９１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４２－４．８９７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．５５－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
５．化合物６９１エナンチオマーの分離：エナンチオマー６９１Ａ及び６９１Ｂ
Figure 2024054409000585
 １－（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）－３－（オキセタン－３－イル
）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ化合物を以下の条件（（分取ＨＰＬＣ－００９）：カラム、キラルパックＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、１９分かけて４０％ ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣで精製し、２５ｍｇの（第１の溶出ピーク）エナンチオマー６９１Ａ、及び１７ｍｇの（第２の溶出ピーク）エナンチオマー６９１Ｂを白色固体として得た。
エナンチオマー６９１Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．１６分（キラルパックＩＥ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
エナンチオマー６９１Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．７６分（キラルパックＩＥ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
実施例６６：化合物７０１の合成
１．中間体６６－１の合成
Figure 2024054409000586
 エタノール（２０．０ｍＬ）中の化合物２０２（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン（２．０ｍＬ、水中で５０重量％）を加えた。室温で一晩攪拌後、沈殿物を濾過して収集し、追加の水で洗浄し、乾燥させ、１．６ｇ（５０％）の４－（２－アセチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドアミド（中間体６６－１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１９．１、８．２Ｈｚ，５Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）
，４．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
２．化合物７０１の合成
Figure 2024054409000587
 室温のトリメトキシメタン（１．０ｍＬ）中の４－（２－アセチル－６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＴＳＡ（３．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を一晩還流攪拌し、室温に冷却し、濃縮して乾燥させ、ＡＣＮ（５．０ｍＬ）で練和した。固体を収集し、乾燥させ、８１ｍｇ（７９％）の２－アセチル－８－（２－フルオロ－４－（１，２，４－ｏｘａジアゾｌ－３－イル）フェニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（化合物７０１）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物７０１について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000588
実施例６７：化合物７０３の合成
１．中間体６７－１の合成
Figure 2024054409000589
 室温のアセトン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－オール（５００．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９７．９ｍｇ
、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びヨードメタン（５２４．４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５００ｍｇの２－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシピリジン（中間体６７－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６２（Ｍ＋Ｈ）。
２．化合物７０３の合成
Figure 2024054409000590
 室温のジオキサン（１．０ｍＬ）中の６－（オキセタン－３－イル）－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（１５０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．５当量）、２－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシピリジン（１１２．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、（２－アミノエチル）ジメチルアミン（２２．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．５６当量）、及びＫ２ＣＯ３（１８７．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、固体を濾別し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍｌ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件（（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ ＴＦＡ）、及びＡＣＮ（９分かけて４０％から最大で４８％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、１００ｍｇの１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物７０３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．３５（ｍ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，１Ｈ）．
以下の化合物は、化合物７０３について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000591
Figure 2024054409000592
５．化合物７０３エナンチオマーの分離：エナンチオマー７０３Ａ及び７０３Ｂ
Figure 2024054409000593
 １－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ化合物を以下の条件（Ａｇｅｌａ高圧フラッシュ）：カラム、キラルパック ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１及びＥｔＯＨ（１９分かけて１／１）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣで精製し、２８ｍｇの（第１の溶出ピーク）エナンチオマー７０３Ａ、及び２８ｍｇの（第２の溶出ピーク）エナンチオマー７０３Ｂを白色固体として得た。
エナンチオマー７０３Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｑ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．９９分（キラルパックＩＣ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
エナンチオマー７０３Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｑ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．６３分（キラルパックＩＣ－３；０
．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
以下の化合物は、エナンチオマー７０３Ａ及び７０３Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000594
実施例６８：化合物７３９の合成
１．中間体６８－１の合成
Figure 2024054409000595
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（８．０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－（６８０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（５５６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－クロロ酢酸（３００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させ、２０％ ＥＡ／Ｈｅｘで精製し、９３３ｍｇ（４７％）の２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アセトアミド（中間体６８－１）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体６８－２の合成
Figure 2024054409000596
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アセトアミド（９３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５分間攪拌し、室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回、及びブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、７６０ｍｇ（８７％）の３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体６８－２）を白色泡として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物７３９の合成
Figure 2024054409000597
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（７６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．５９ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、０～１００％のＥＡ／Ｈｅｘ勾配を用いたシリカゲルで精製し、４２０ｍｇ（６９％）の１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物７３９）を白色泡として得た。（ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ
４７２．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例６９：化合物７４０の合成
１．中間体６９－１の合成
Figure 2024054409000598
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（８．０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒド（６８０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（５５６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－クロロ酢酸（３００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させ、２０％ ＥＡ／Ｈｅｘで精製し、１．２ｇ（５９％）の２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アセトアミド（中間体６９－１；シス及びトランス異性体のラセミ混合物）を白色泡として得た。ＬＲ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体６９－２の合成
Figure 2024054409000599
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）アセトアミド（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５分間攪拌し、室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回、及びブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、９８８ｍｇ（９０％）の３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体６９－２；シス及びトランス異性体のラセミ混合物）を白色泡として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物７４０の合成
Figure 2024054409000600
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（９８８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（３．３７ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、０％ ＥＡ／Ｈｅｘから１００％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を用いたシリカゲルで精製し、５３０ｍｇ（６６％）の１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシシクロブチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物７４０；シス及びトランス異性体の１：１混合物）を白色泡として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物７４０立体異性体の分離：立体異性体７４０Ａ、７４０Ｂ、７４０Ｃ、及び７４０Ｄ
Figure 2024054409000601
 １－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシシクロブチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（７９６ｍｇ）の立体異性体を以下の条件：カラム、キラルパックＩＧ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ），及びＥｔＯＨ（３５％ ＥｔＯＨで１８分間保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ／２２０ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣで精製し、１５０ｍｇの立体異性体７４０Ｃ、９６ｍｇの立体異性体７４０Ｄ、及び２５０ｍｇの立体異性体７４０Ａ及び立体異性体７４０Ｂの混合物を得た。これを以下の条件；カラム：キラルパックＩＧ ２０＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ），及びＥｔＯＨ（３５％ ＥｔＯＨで１８分間保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ／２２０ｎｍ））によるキラルＨＰＬＣでさらに精製し、６３ｍｇの立体異性体７４０Ｂ及び１１８ｍｇの立体異性体７４０Ａを白色固体として得た。
立体異性体７４０Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｐ，Ｊ＝１７．１、６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．８５分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、１ｍｌ／分）。
立体異性体７４０Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，２）。分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．８２分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、１ｍｌ／分）。
立体異性体７４０Ｃの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．５６分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、１ｍｌ／分）。
立体異性体７４０Ｄの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．９８分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、１ｍｌ／分）。
実施例７０：化合物７５０の合成
１．中間体７０－１の合成
Figure 2024054409000602
 ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（０．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で５分間攪拌後、この混合物に、５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、濃縮して乾燥させ、ＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＨＥを溶離液として用いたシリカゲルで精製し、７３０ｍｇ（４６％）の（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７０－１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体７０－２の合成
Figure 2024054409000603
 室温のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、５５０ｍｇ（９８％）の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド ２，２，２－トリフルオロ酢酸（中間体７０－２）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体７０－３の合成
Figure 2024054409000604
 室温のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド ２，２，２－トリフルオロ酢酸（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。室温で５分間攪拌後、この混合物に、ＳＴＡＢ（４９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で４時間、ｐＨが１～２に到達するまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加して急冷し、１０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９～１０に塩基性にし、ＤＣＭで５回抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２０～１００％ ＥＡ／ＨＥ勾配を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、３００ｍｇ（９５％）の（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アセトアミド（中間体７０－３）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体７０－４の合成
Figure 2024054409000605
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２
－塩化クロロアセチル（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３５０ｍｇの（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソエチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド（中間体７０－４）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
５．化合物７５０の合成
Figure 2024054409000606
 室温のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソエチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却し、ＥＡで希釈し、セライトを通じて濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８
１５０×２１．２ｍｍ、３０分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、３４ｍｇ（２工程かけて１０％）の（Ｓ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－シクロプロピル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物７５０）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．４５（ｍ，３Ｈ），０．３８－０．２７（ｍ，１Ｈ）．
以下の化合物は、化合物７５０について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000607
実施例７１：ジアステレオマー８７５Ａの合成
１．中間体ジアステレオマー７１－２Ａの合成
Figure 2024054409000608
 室温のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－１Ａ（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて４０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー（中間体ジアステレオマー７１－２Ａ）の５１０ｍｇ（６８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．中間体ジアステレオマー７１－３Ａの合成
Figure 2024054409000609
 室温のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－２Ａ（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、対応する酸を８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸（中間体ジアステレオマー７１－３Ａ）のジアステレオマーとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
３．中間体ジアステレオマー７１－４Ａの合成
Figure 2024054409000610
 室温のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－３Ａ（４５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）及び一滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニルクロリドのジアステレオマー（中間体ジアステレオマー７１－４Ａ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
４．ジアステレオマー８７５Ａの合成
Figure 2024054409000611
 室温のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－４Ａ（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ、３０重量％）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミド（ジアステレオマー８７５Ａ）のジアステレオマーを１２１ｍｇ（３工程かけて２７％）得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、ジアステレオマー８７５Ａについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000612
Figure 2024054409000613
実施例７２：ジアステレオマー８７５Ｂの合成
１．中間体ジアステレオマー７１－２Ｂの合成
Figure 2024054409000614
 室温のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－２Ｂ（１０００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて４０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー（中間体ジアステレオマー７１－２Ｂ）の７２％を６８０ｍｇ得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）。この実施例で使用されるように、点線結合－－－は、出発材料の立体化学配置が生成化合物中で保持されることを示す。
２．中間体ジアステレオマー７１－３Ｂの合成
Figure 2024054409000615
 室温のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－２Ｂ（６８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、対応する酸を８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸のジアステレオマー（中間体ジアステレオマー７１－３Ｂ）として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
３．中間体ジアステレオマー７１－４Ｂの合成
Figure 2024054409000616
 室温のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－３Ｂ（６０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ）及び一滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、対応する酸塩化物を８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニルクロリドのジアステレオマー（中間体ジアステレオマー７１－４Ｂ）として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
４．ジアステレオマー８７５Ｂの合成
Figure 2024054409000617
 室温のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ジアステレオマー７１－４Ｂ（６２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３０重量％）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、８－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミドのジアステレオマー（ジアステレオマー８７５Ｂ）を３４０ｍｇ（３工程かけて５７％）得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、ジアステレオマー８７５Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000618
Figure 2024054409000619
実施例７３：化合物７８４の合成
１．中間体７３－１の合成
Figure 2024054409000620
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）中の（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（５６８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、得られた混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（５１１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（３３７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ／ＨＥで溶出し、１．８ｇ（９９％）の３－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７３－１）を泡として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体７３－２の合成
Figure 2024054409000621
 室温のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３０分間攪拌し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をＡＣＮで練和し、１．２ｇ（７１％）の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７３－２）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）．
３．中間体７３－３の合成
Figure 2024054409000622
 室温のジオキサン（２．０ｍＬ）中の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．３ｍＬ、２Ｎ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ｐＨを１～３に酸性にし、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１．１６ｇ（９９％）の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（中間体７３－３）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホル
ム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
４．中間体７３－４の合成
Figure 2024054409000623
 室温のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）及び一滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニルクロリド（中間体７３－４）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
５．化合物７８４の合成
Figure 2024054409000624
 ０℃に冷却したＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを１～３に酸性にし、ＥＡで３回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、２５分かけて１０～１００％アセトニトリル／水、いずれも＋０．１％ギ酸勾配）で精製し、１４ｍｇ（２工程かけて１８％）の１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物７８４）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）．
実施例７４：化合物８６６の合成
１．中間体７４－１の合成
Figure 2024054409000625
 Ａｃ２Ｏ（１４ｇ、１３７ｍｍｏｌ、４．０当量）及びギ酸（１５４ｇ、１５４ｍｍｏｌ、４．５当量）の混合物を５５℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した混合物に、４－クロロ－２－フルオロアニリン（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで練和し、５．３ｇ（８４％）のＮ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ホルムアミド（中間体７４－１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４、１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
２．中間体７４－２の合成
Figure 2024054409000626
 ０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ホルムアミド（５．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（９．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、６当量）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、０．４３当量）を１０かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨで急冷し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、１３ｇ（２７％純度）の４－クロロ－２－フルオロ－１－イソシアノベンゼン（中間体７４－２）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体７４－３の合成
Figure 2024054409000627
 ０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（６．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１５７．６ｍＬ、１５７．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を１時間かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨで急冷し、減圧下で濃縮し、６．９ｇの（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール（中間体７４－３）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体７４－４の合成
Figure 2024054409000628
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＰＣＣ（１１．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、セライト（１３ｇ、２１６．３ｍｍｏｌ、６．１当量）を加えた。室温で攪拌後 ３０分間、この混合物に、（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール（６．８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、減圧下で濃縮し、６ｇの３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒド（中間体７４－４）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９１（Ｍ＋Ｈ）。
５．中間体７４－５の合成
Figure 2024054409000629
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）中の４－フルオロフェニルメタンアミン（４４１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルバルデヒド（６７３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加
えた。室温で１０分間攪拌後、得られた混合物に、４－クロロ－２－フルオロ－１－イソシアノベンゼン（１．８５ｇ、２７％純度、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（３３１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ／ＰＥ（１／６）で溶出し、１．１ｇの２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）アセトアミド）アセトアミド（中間体７４－５）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
５６２（Ｍ＋Ｈ）。
６．中間体７４－６の合成
Figure 2024054409000630
 室温のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）アセトアミド）アセトアミド（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１ｇの３－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（中間体７４－６）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
７．化合物８６６の合成
Figure 2024054409000631
 ＨＣｌ（６Ｎ、１５ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を１００℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、重炭酸ナトリウムでｐＨを９に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件：（ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて２５％から５
０％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、２３０ｍｇの１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－フルオロベンジル）－３－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物８６６）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
８．化合物８６６立体異性体の分離：立体異性体８６６Ａ、８６６Ｂ、８６６Ｃ、及び８６６Ｄ
Figure 2024054409000632
 １－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－フルオロベンジル）－３－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン－２，５－ジオン（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の立体異性体を以下の条件：カラム、キラルパックＩＦ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ），及びＥｔＯＨ（５％ ＥｔＯＨで１３分間保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ／２２０ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣで精製し、８６ｍｇの立体異性体８６６Ａ、２３ｍｇの立体異性体８６６Ｄ、及び１００ｍｇの立体異性体８６６Ｂ及び立体異性体８６６Ｃの混合物を得た。これを以下の条件：カラムキラルパックＩＧ ２０＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＭＴＢＥ（１０ｍＭ
ＮＨ３／ＭｅＯＨ），及びＥｔＯＨ（３０％ ＥｔＯＨで１０分間保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ／２２０ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣでさらに精製し、６８ｍｇの立体異性体８６６Ｂ及び１８ｍｇの立体異性体８６６Ｃを白色固体として得た。
立体異性体８６６Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．９０分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で、１ｍｌ／分）。
立体異性体８６６Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ
，３Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．５分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で、１ｍｌ／分）。
立体異性体８６６Ｃの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｑ，Ｊ＝９．２、４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｑｄ，Ｊ＝８．０，６．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．８９分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で、１ｍｌ／分）。
立体異性体８６６Ｄの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｑｄ，Ｊ＝８．２，６．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．８６分（キラルパックＩＧ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で、１ｍｌ／分）。
以下の化合物は、立体異性体８６６Ａ、８６６Ｂ、８６６Ｃ、及び８６６Ｄについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000633
Figure 2024054409000634
Figure 2024054409000635
Figure 2024054409000636
Figure 2024054409000637
Figure 2024054409000638
Figure 2024054409000639
実施例７５：化合物８６７の合成
１．中間体７５－１の合成
Figure 2024054409000640
 ２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）中の４－フルオロフェニルメタンアミン（３５５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、得られた混合物に、４－クロロ－２－フルオロ－１－イソシアノベンゼン（１．５ｇ、未精製混合物）、及びクロロ酢酸（２６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ／ＰＥ（１／５）で溶出し、１．１ｇ（２１％）の３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体７５－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体７５－２の合成
Figure 2024054409000641
 ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）アセトアミド）シクロブタン－１－カルボキサミド（５４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５５０ｍｇの２－（ベンジルオキシ）－８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（中間体７５－２）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
３．化合物８６７の合成
Figure 2024054409000642
 ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロベンジル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１３２ｍｇ）を小分けして加えた。混合物を、水素（水素バルーン）下で、室温で３時間攪拌し、固体を濾別し、濃縮し、以下の条件：（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、３０＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＡＣＮ（８分かけて２５％から最大で５０％の勾配）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、１５０ｍｇ（２７％）の８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（化合物８６７）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物８６７ジアステレオマーの分離：ジアステレオマー８６７Ａ及び８６７Ｂ
Figure 2024054409000643
 ８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６，９－ジオン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ化合物を以下の条件：カラム、キラルパックＩＦ－３、２＊２５ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（８ｍＭ、ＭｅＯＨ中でＮＨ３）、及びＥｔＯＨ（６０／４０）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣで精製し、８９ｍｇの第１の溶出ピーク（ジアステレオマー８６７Ａ）、及び３１ｍｇの第２の溶出ピーク（ジアステレオマー８６７Ｂ）を白色固体として得た。
ジアステレオマー８６７Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，１Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．７９分（キラルパックＩＦ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＨＥＸ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、１ｍｌ／分）。
ジアステレオマー８６７Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：２．６６分（キラルパックＩＦ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＨＥＸ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で、１ｍｌ／分）。
以下の化合物は、ジアステレオマー８６７Ａ及び８６７Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000644
Figure 2024054409000645
Figure 2024054409000646
実施例７６：化合物８３８の合成
１．中間体７６－１の合成
Figure 2024054409000647
 ０℃のＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中の３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２３．０ｇ、１３５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ／ＴＨＦ、１６２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を１時間かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨで急冷し、減圧下で濃縮し、２１ｇ（９９％）の３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７６－１）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５７（Ｍ＋Ｈ）。
２．中間体７６－２の合成
Figure 2024054409000648
 ０℃に冷却したＤＣＭ（３００．０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１５．０ｇ、９６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（１８．０ｇ、２６４．４ｍｍｏｌ、２．７５当量）の攪拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（１９．０ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、セライトプラグを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡ（３００ｍＬ）中に再溶解し、水（３００ｍＬ）を混合物に加えた。水性層をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２８ｇ（８６％）の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７６－２）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体７６－３の合成
Figure 2024054409000649
 ＭｅＯＨ（２５０．０ｍＬ）中の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２８．０ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４．６ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ／水）でｐＨを４に酸性にし、減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）を混合物に加え、ＥＡ（３００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２４ｇ（９０％）の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（中間体７６－３）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）。
４．中間体７６－４の合成
Figure 2024054409000650
 ＤＣＭ（４００．０ｍＬ）中の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２４．０ｇ、９３．６ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２３．３ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物に、ＨＯＢｔ（２．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、０．１９当量）、ＤＩＥＡ（３８．７ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ、３．２当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１８．０ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）の飽和溶液で１回、及びブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２８ｇ（９０％純度）の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（中間体７６－４）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
５．中間体７６－５の合成
Figure 2024054409000651
 ０℃に冷却したＴＨＦ（２８０．０ｍＬ）中の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（２８．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、１．２２当量）を、窒素雰囲気下で、３０分かけて滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（４００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１７ｇ（５７％）の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（フェニル）メタノン（中間体７６－５）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
６．中間体７６－６の合成
Figure 2024054409000652
 ＤＣＭ（３４０．０ｍＬ）中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（フェニル）メタノン（１７．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２４．０ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ、２．２当量、８５％純度）を加えた。混合物を５０℃で２日間攪拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（２００ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で１回、及びブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１８ｇ（９０％純度、９０％）の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（中間体７６－６）を黄色油と
して得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
７．中間体７６－７の合成
Figure 2024054409000653
 ＤＣＭ（１８０．０ｍＬ）中の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（１８．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６．２ｇ（５２％）の３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（中間体７６－７）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
８．中間体７６－８の合成
Figure 2024054409000654
 室温のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（６．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＣＣ（７．３５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けして加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、エーテル（１２０ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌し、固体を濾別し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．７ｇ（６５％純度）の３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（中間体７６－８）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
９．中間体７６－９の合成
Figure 2024054409000655
 トリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）中の（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２２１．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量、約６５％純度）を加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（１８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（１１９．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６４０ｍｇ（８９％）の３－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（中間体７６－９）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）。
１０．中間体７６－１０の合成
Figure 2024054409000656
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－２－オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（６４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６００ｍｇ（９９％）の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（中間体７６－１０）を茶色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
１１．化合物８３８の合成
Figure 2024054409000657
 ＭｅＯＨ及び水（５／１、１２ｍＬ）の混合物中の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジオキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルベンゾエート（４５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１０５．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（カラムＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８ ３＊１５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：８分かけて４５％～７５％のアセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いたＲＰ－ＨＰＬＣで精製し、１９０ｍｇの１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（化合物８３８）を白色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
４８４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
１２．化合物８３８エナンチオマーの分離：エナンチオマー８３８Ａ及び８３８Ｂ
Figure 2024054409000658
 ラセミ化合物１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－２，５－ジオン（１４０ｍｇ）を以下の条件（カラム、キラルパックＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＥｔＯＨ中の５０％ ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＭｅＯＨ中のＮＨ３）；流量：１３ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣで分離し、６０ｍｇ（第１の溶出ピーク）のエナンチオマー８３８Ａ、及び６０ｍｇ（第２の溶出ピーク）のエナンチオマー８３８Ｂを白色固体として得た。
エナンチオマー８３８Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）。１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：０．８９分（キラルパックＩＤ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
エナンチオマー８３８Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．７５分（キラルパックＩＤ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
以下の化合物は、化合物８３８について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000659
Figure 2024054409000660
以下の化合物は、エナンチオマー８３８Ａ及び８３８Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000661
実施例７７：中間体７７－２（５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン）の合成
１．中間体７７－１の合成
Figure 2024054409000662
 Ａｃ２Ｏ（２８０ｇ、２．７４ｍｏｌ、４．０当量）及びギ酸（１４０ｇ、３．４３ｍｏｌ、４．５当量）の混合物を５５℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した混合物に、５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（１００ｇ、６８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで練和し、１００ｇ（８４％）のＮ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）ホルムアミド（中間体７７－１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
２．中間体７７－２の合成
Figure 2024054409000663
 －７８℃に冷却したＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）ホルムアミド（４０ｇ）、及びＴＥＡ（１４０．１ｇ、１．３８ｍｏｌ、６当量）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（４０．４ｇ、２６３．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）を溶離液として用いたシリカゲルで精製し、１１ｇ（３１％）の５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（中間体７７－２）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８：化合物２０２の合成
１．中間体７８－１の合成
Figure 2024054409000664
 Ａｃ２Ｏ（５００ｍＬ）及びＦＡ（２００ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物に、４－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（１２０．０ｇ、０．８８ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で練和し、１２４ｇのＮ－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ホルムアミド（中間体７８－１を白色固体として得た。
２．中間体７８－２の合成
Figure 2024054409000665
 ０℃に冷却したＤＣＭ（８００ｍＬ）中のＮ－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ホルムアミド（７０．０ｇ、４２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１３５ｇ、１３３４．８ｍｍｏｌ、３．１当量）、及びＤＣＭ（３００ｍＬ）中のトリホスゲン（５４．４ｇ、１８３．４ｍｍｏｌ、０．４３当量）の溶液を３０分かけて滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＤＣＭ（５／１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５４ｇ（８７％）の３－フルオロ－４－イソシアノベンゾニトリル（中間体７８－２）を黄色固体として得た。
３．中間体７８－３の合成
Figure 2024054409000666
 トリフルオロエタノール（１Ｌ）中の１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（７１．２ｇ、４０６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９．６ｇ、４０６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物に、３－フルオロ－４－イソシアノベンゾニトリル（５４ｇ、３６９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ酢酸（３８．４ｇ、４０６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で練和し、１１３ｇ（５４％）の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－３－（（４－シアノ－２－フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７８－３）を黄色固体として得た。
４．中間体７８－４の合成
Figure 2024054409000667
 ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の３－（２－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）－３－（（４－シアノ－２－フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１３ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８ｇ、６３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、６０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過して収集し、４５℃以下のオーブンで乾燥させ、１０６ｇ（９５％）の８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７８－４）を白色固体として得た。
５．中間体７８－５の合成
Figure 2024054409000668
 ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の８－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、１０６ｇ（９５％）の４－（６，９－ジオキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル ２，２，２－トリフルオロ酢酸（中間体７８－５）を茶色油として得た。
５．化合物２０２の合成
Figure 2024054409000669
 ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の４－（６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（１５０ｇ、上述の生成物）の溶液に、ＴＥＡ（７ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及び酢酸アセチル（３．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件：（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：２０分かけて３５％～４５％のＡＣＮ勾配（Ｂ／Ａ）；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、７５ｇ（７１％）の４－（２－アセチル－６，９－ジオキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２０２）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、実施例７８に記載される化合物２０２について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000670
実施例７９：化合物８３５の合成
１．中間体７９－１の合成
Figure 2024054409000671
 室温のＤＣＭ（６８．０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＣＣ（４．１ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を小分けして加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、エーテル（１８０ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌し、固体を濾別し、減圧下で濃縮し、１．９ｇ（９６％）の３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７９－１）を茶色固体として得た。
２．中間体７９－２の合成
Figure 2024054409000672
 トリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）メタンアミン（４９８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（５４１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え
た。室温で１０分間攪拌後、混合物に、５－クロロ－３－フルオロ－２－イソシアノピリジン（５００ｍｇ、１．０当量）及びクロロ酢酸（３３２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇ（３６％）の３－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）－２－オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７９－２）を黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
３．中間体７９－３の合成
Figure 2024054409000673
 ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３－（２－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－（２－クロロ－Ｎ－（４－クロロベンジル）アセトアミド）－２－オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（５８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（３０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡ（２０ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５００ｍｇ（９３％）の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（４－クロロベンジル）－３，６－ジオキソピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（中間体７９－３）を茶色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
４．化合物８３５の合成
Figure 2024054409000674
 ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中で７Ｎ）中の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（４－クロロベンジル）－３，６－ジオキソピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（４９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件：（Ｃ１８シリカゲル；移動相：１０分かけて４０～５０％のアセトニトリル／水＋０．５％ ＮＨ４
ＨＣＯ３）勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いたＲＰ－ＨＰＬＣで精製し、３５０ｍｇ（７４％）の３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（４－クロロベンジル）－３，６－ジオキソピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物８３５）を茶色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｑｄ，Ｊ＝９．５，１．６Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物は、化合物８３５について記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000675
５．化合物８３５エナンチオマーの分離：エナンチオマー８３５Ａ及び８３５Ｂ
Figure 2024054409000676
 ３－（４－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（４－クロロベンジル）－３，６－ジオキソピペラジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（２７０ｍｇ）のラセミ化合物を以下の条件（カラム、キラルパックＩＦ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、５０％ ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＭｅＯＨ中のＮＨ３）／ＥｔＯＨ；流量：１３ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣによって分離し、１２３ｍｇ（第１の溶出ピーク）のエナンチオマー８３５Ａ、及び１２３ｍｇ（第２の溶出ピーク）のエナンチオマー８３５Ｂを白色固体として得た。
エナンチオマー８３５Ａの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ
，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，６Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．０９分（キラルパックＩＦ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
エナンチオマー８３５Ｂの特徴付け：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，６Ｈ）．分析キラルＨＰＬＣ ＲＴ：１．８２分（キラルパックＩＦ－３；０．４６ｃｍ×５ｃｍ；３ミクロン；ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で、１ｍｌ／分）。
以下の化合物は、エナンチオマー８３５Ａ及び８３５Ｂについて記載した方法に類似の方法によって調製した：
Figure 2024054409000677
Figure 2024054409000678
生物学的実施例Ｂ－１：筋原線維アッセイ
天然サルコメアの状況下における全長心筋ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する化合物の影響を評価するため、スキンド筋原線維アッセイを行った。トリトンＸ－１００などの界面活性剤の存在下にウシ心左心室組織をホモジネートすることによって、ウシ心筋原線
維を得た。このような処理は、膜及び可溶性細胞質タンパク質の大部分を除去するが、心筋サルコメアのアクトミオシン器官はそのまま残す。筋原線維調製物は、ＡＴＰをＣａ２＋制御方式で加水分解する能力を維持している。化合物の存在下及び不存在下におけるそのような筋原線維調製物のＡＴＰアーゼ活性は、最大速度の規定割合（すなわち、２５％、７５％）に活性化するＣａ２＋濃度においてアッセイした。ピルビン酸キナーゼ及び乳酸脱水素酵素（ＰＫ／ＬＤＨ）共役酵素系を用いて、ウシ心筋原線維の定常状態ＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力について、小分子剤を評価した。このアッセイでは、ＮＡＤＨを酸化することによって、ミオシン産生ＡＤＰをＡＴＰに再生し、３４０ｎｍでの吸光度変化を生成した。小分子剤を試験する前に、筋原線維系の５０％（ｐＣａ５０）または７５％（ｐＣａ７５）活性化のいずれかを達成するカルシウム反応性及びカルシウム濃度について、ウシ心筋原線維を評価し、小分子剤の阻害活性を評価するための最終条件として選択した。ｐＨ６．８の１２ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、２ｍＭ塩化マグネシウムを含有する緩衝液（ＰＭ１２緩衝液）中で全ての酵素活性を測定した。最終アッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心筋原線維、４Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、６Ｕ／ｍＬの乳酸脱水素酵素、５０μＭ ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＮＡＤＨ、１．５ｍＭ ＰＥＰ、０．６ｍＭ ＥＧＴＡ、及び筋原線維ＡＴＰアーゼ活性の５０％または７５％活性化のいずれかを達成するのに十分な量のＣａＣｌ２であった。試験した化合物の結果を表Ａに提供する。試験した化合物は、本明細書に記載の合成手順に従って調製した。
Figure 2024054409000679
Figure 2024054409000680
Figure 2024054409000681
Figure 2024054409000682
Figure 2024054409000683
Figure 2024054409000684
Figure 2024054409000685
Figure 2024054409000686
Figure 2024054409000687
生物学的実施例Ｂ－２：筋細胞アッセイ
（ｉ）ラット成体心臓心室筋細胞の調製
成体の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに麻酔をかけ、心臓を素早く切除し、すすぎ、上行大動脈にカニューレを挿入した。心臓に対して灌流圧力６０ｃｍ Ｈ２Ｏで連続的逆行灌流を開始した。心臓を、以下の組成物：１１３ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣＬ、０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．６ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３、３０ｍＭ タウリン、５．５ｍＭ グルコース、及び１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（全てＳｉｇｍａ社）の、名目上Ｃａ２＋が入っていない変性Ｋｒｅｂｓ溶液で最初に灌流を行った。この培地は循環させず、９５％
Ｏ２／５％ ＣＯ２混合物で絶えずガス供給した。約３分後、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）及び１２．５μＭ 最終カルシウム濃度が補足された変性Ｋｒｅｂｓ緩衝液で心臓を灌流した。心臓の外観が白化し、軟化した後、心臓をカニューレから取り外した。心房と血管を捨て、心室を鉗子で小片にカットした。ピペット粉砕を繰り返すこと
によって、組織を均質化し、１０％ ウシ子牛血清（ＢＣＳ）によってコラゲナーゼ反応を停止し、沈降させ、５％ ＢＣＳ及び１２．５ｕＭ ＣａＣｌ２を含有する灌流緩中に再懸濁させた。１．２ｍＭの最終濃度になるまでＣａＣｌ２溶液を段階的に加えることによって、筋細胞をカルシウム耐性にした。その後、細胞を洗浄し、Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣＬ、３．７ｍＭ ＫＣＬ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ、１１ｍＭ グルコース、４ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、及び１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ ７．４）中に再懸濁させた。細胞を３７℃に６０分間保持してから実験を開始し、単離して５時間以内に使用した。標準（ベース［基準］の＞１５０％）及びイソプロテレノール（イソ；ベースの＞２５０％）処理に対する収縮反応を示すことによって、細胞がＱＣ判定基準を最初に通過した場合にのみ、細胞の調製物を使用した。さらに、ベース収縮能が３～８％である細胞のみを、化合物による以下の実験に使用した。
（ｉｉ）成体の心室筋細胞収縮能の実験。
Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液中の筋細胞のアリコートを、加熱台を備えた灌流チャンバー（シリーズ２０ ＲＣ－２７ＮＥ；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。筋細胞をくっ付かせ、チャンバーを３７℃に加熱し、細胞を３７℃のＴｙｒｏｄｅ緩衝液で灌流した。筋細胞を白金電極間の中で、１Ｈｚで場刺激した（閾値の２０％上で）。はっきりとした条線を持ちかつペーシングの前に無活動である細胞のみを収縮能実験に使用した。ベース収縮能を測定するため、４０×対物レンズで筋細胞を撮像した。可変フレーム速度（６０～２４０Ｈｚ）式電荷結合型デバイスカメラを用いて、画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリングスピードでコンピュータースクリーン上に表示した（ＩｏｎＯｐｔｉｘ Ｍｉｌｔｏｎ，ＭＡ）。細胞収縮が長期にわたって安定になると、試験化合物（０．０１～１５μＭ）を筋細胞のチャンバー内で５分間灌流した。その後、端部検出法を用いて、筋細胞の収縮能並びに収縮速度及び弛緩速度を記録した。
（ｉｉｉ）収縮能の分析
２つ以上の異なる筋細胞調製物を用いて、化合物１つあたり５つ以上の個別の筋細胞を試験した。各細胞について、ベースにおける（化合物注入の１分前として定義）、及び、化合物を加えた後（化合物灌流の開始５分前として定義）との収縮能トランジエントの２０個以上を平均化し、比較した。これらの平均トランジエントを、Ｉｏｎｗｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を用いて分析し、拡張期の長さ及び短縮率の変化を決定した。短縮率は、（（静止長さ－ピーク収縮の長さ）／静止長さ）として計算した。ベースラインからの短縮率の変化率は、として計算した：（（投与後の短縮率／ベースの短縮率）×１００）。ベースラインからの短縮率の低下率は、（１００－ベースラインからの短縮率の低下率）として計算した。最大収縮速度及び弛緩速度（ｕｍ／秒）も決定した。個々の細胞からの結果を平均化し、ＳＥＭを計算した。
筋細胞の短縮率（ＦＳ）に対する化合物の効果を表Ｂに示す。
Figure 2024054409000688
生物学的実施例Ｂ－３：ラット心筋収縮能における急性薬力学的効果の心エコー検査評価
イソフルラン（１～３％）麻酔下で、心エコー検査によるインビボ心機能の評価を雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで行った。持続ＩＶ注入または強制経口投与による化合物の投与前、投与中、及び投与後に、左心室の２－Ｄ Ｍモード画像を傍胸骨長軸像で取得した。インビボ短縮率は、以下の計算によるＭモード画像分析によって決定した：（（拡張末期径－収縮末期径）／拡張末期径×１００）。持続ＩＶ注入実験では、化合物の注入前に３枚の投与前ベースラインＭモード画像を１分間隔で撮った。５０％プロピレングリコール（ＰＧ）：１６％カプチゾール：１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で化合物を製剤化し、内頸静脈カテーテルを介して、１ｍＬ／ｋｇ／時間の速度で送達した。注入中に、Ｍモード画像を５分間隔で撮った。短縮率がベースラインから最大で６０％低下に到達すると、注入を停止した。血液サンプルを採って、化合物の血漿濃度を測定した。推定ＩＣ５０値としてデータを報告した。これは、短縮率が投与前ベースライン収縮能の５０％である濃度である。ＩＣ５０結果を表Ｃにまとめる。
Figure 2024054409000689
経口投与研究では、化合物の注入前に３枚の投与前ベースラインＭモード画像を１分間隔で撮った。０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ ２９１０）：０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０懸濁液中で化合物を製剤化し、強制経口投与による単回投与（５ｍＬ／ｋｇ）として送達した。投与の１時間及び４時間後に、ラットに軽く麻酔をかけ、Ｍモード心エコー検査測定をした。心短縮率に対する化合物の効果を、表Ｄに
おけるベースライン短縮率の低下率（＝１００％）として提示する。
Figure 2024054409000690
Figure 2024054409000691
心エコー検査測定と並行して、血液サンプルを採取して、対応する化合物血漿濃度を測定する。これは、ＩＣ５０及びＩＣ１０値として表すことができ、それぞれ、短縮率が投与前ベースライン収縮能の５０％及び１０％である濃度である。
生物学的実施例Ｂ－４：ＨＣＭのマウスモデルの縦断心エコー検査評価
α心筋ミオシン重鎖（ＭＨＣ）遺伝子の残基４０３（Ｒ４０３Ｑ）でのアルギニン→グルタミン変異によって生成される、家族性肥大型心筋症の以前に報告されたマウスモデルを用いて、心エコー検査によるインビボ心機能の経時的評価を行う（Ｇｅｉｓｔｅｒｆｅｒ－Ｌｏｗｒａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６ Ｍａｙ ３；２７２（５２６２）：７３１－４）。心機能障害、線維症、及び心肥大（例えば、心室壁厚）の程度は、このマウスモデルの年齢に伴って増加する（Ｇｅｉｓｔｅｒｆｅｒ－Ｌｏｗｒａｎｃｅ，上記；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４２（６１５４）：１１１－４）。
Ｒ４０３Ｑマウスは、食餌に配合されたビヒクルまたは試験化合物を２４週間受ける。４週間ごとに縦断心エコー検査測定を行う。イソフルラン（１～３％）麻酔下で、心エコー検査測定をラットに行う。左心室の２－Ｄ Ｍモード画像を短軸像で取得する。インビボ短縮率は、以下の計算によるＭモード画像分析によって決定する：（（拡張末期径－収縮末期径）／拡張末期径×１００）。
生物学的実施例Ｂ－５：心肥大のラットモデルにおける線維症減少
左心室駆出率が保たれた心不全の以前に報告された高血圧誘発ラットモデルであるダール食塩感受性（ＤＳＳ）ラットを用いて、線維症減少の評価を行う（Ｆｉｌｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１８，２４（１）：３；Ｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９６２，１１５：１１７３－９０）。高食塩食を供されたＤＳＳラットは、進行性の心血管機能障害、例えば、収縮期血圧の上昇、拡張機能障害、心肥大、及び心筋線維症を示す（Ｆｉｌｌｍｏｒｅ，上記；Ｄａｈｌ，上記，Ｓａｋａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２００１ Ｊａｎ；３７（１）：２９３－９；Ｋｉｍ－Ｍｉｔｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ．２００４ Ｏｃｔ；２７（１０）：７７１－９）。
ＤＳＳラットは、低または高食塩食に配合されたビヒクルまたは試験化合物を６週間受ける。血管周囲及び間質性の心臓組織サンプルを撮像し、心筋線維症率について評価する。
本明細書に記載の化合物、使用、及び方法の前述の記載により、当業者が、本明細書に記載の化合物、使用、及び方法を作製し、使用することを可能にするが、当業者であれば、具体的な実施形態の変形、組み合わせ、及び等価物、並びに本明細書の実施例の存在を理解し、正しく評価するであろう。従って、本明細書で提供される化合物、使用、及び方法は、上述の実施形態、方法、または実施例によって限定すべきではなく、本明細書で提供される化合物、使用、及び方法の範囲及び精神に含まれる全ての実施形態及び方法を包含する。
本明細書に開示の全ての参照文献は、それら全体を参照することによって組み込まれる。

Claims (20)

  1. 式（１ｂ－１０）の化合物
    Figure 2024054409000692
    またはその塩を調製する方法であって、
    （ｉ）式（１ｂ－１）の化合物
    Figure 2024054409000693
    またはその塩を、式（１ｂ－２）の化合物
    Figure 2024054409000694
    またはその塩と反応させて、式（１ｂ－３）の化合物
    Figure 2024054409000695
    またはその塩を形成する工程、および
    （ｉｉ）前記式（１ｂ－３）の化合物またはその塩を式（１ｂ－１０）の化合物またはその塩に変換する工程
    を包含し、
    式中
    Ｒ １ は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
    Ｒ ２ａ は、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアミノチオニル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のピリジン－オン－イル、置換もしくは未置換のピリダジン－オン－イル、置換もしくは未置換の９員の二環式ヘテロシクリル、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
    Ｒ ３ は、未置換Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ ４ は、Ｈまたは未置換のアルキルであり；
    Ｒ ５ は、Ｈまたは置換もしくは未置換のアルキルであり；
    ｎは、１または２であり；そして
    Ａｌｋ １ は、未置換Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルである、
    方法。
  2. Ｒ ３ は、未置換Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、及び置換もしくは未置換のアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ ３ は、アルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキルである、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ ２ａ は、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは未置換のアミノアシル、置換もしくは未置換のアシル、置換もしくは未置換のアミノスルホニル、置換もしくは未置換のアミノカルボニルアミノ、及び置換もしくは未置換のアルキルからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. Ｒ ２ａ は、メチルで置換されたアシルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. Ｒ １ は、フェニルまたはピリジニルであり、それらの各々は、シアノ、ハロ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアルキル、及び置換もしくは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. Ｒ ４ は、Ｈである、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. Ｒ ５ は、Ｈである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. ｎは、１である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記工程（ｉ）の反応は、水素化ホウ素試薬の存在下で行われる、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記水素化ホウ素試薬は、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（ＳＴＡＢ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｉｉ）が、
    （ｉｉ－ａ）前記式（１ｂ－３）の化合物またはその塩を、式（１ｂ－４）の化合物
    Figure 2024054409000696
    またはその塩と反応させて、式（１ｂ－５）の化合物
    Figure 2024054409000697
    またはその塩を形成する工程、および
    （ｉｉ－ｂ）前記式（１ｂ－５）の化合物またはその塩を式（１ｂ－１０）の化合物またはその塩に変換する工程
    を包含する、方法。
  13. 請求項１２に記載の方法であって、工程（ｉｉ－ｂ）が、
    （ｉｉ－ｃ）前記式（１ｂ－５）の化合物またはその塩を式（１ｂ－６）の化合物
    Figure 2024054409000698
    またはその塩と反応させて、式（１ｂ－７）の化合物
    Figure 2024054409000699
    またはその塩を形成する工程、および
    （ｉｉ－ｄ）前記式（１ｂ－７）の化合物またはその塩を式（１ｂ－１０）の化合物またはその塩に変換する工程
    を包含する、方法。
  14. 前記工程（ｉｉ－ｃ）の反応は、８０℃以上の温度で行われる、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記工程（ｉｉ－ｃ）の反応は、１１０℃以上の温度で行われる、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｉｉ－ｄ）は、
    （ｉｉ－ｅ）前記式（１ｂ－７）の化合物またはその塩を酸と反応させて、式（１ｂ－８）の化合物
    Figure 2024054409000700
    またはその塩を形成する工程、および
    （ｉｉ－ｆ）前記式（１ｂ－８）の化合物またはその塩を前記式（１ｂ－１０）の化合物またはその塩に変換する工程
    を包含する、方法。
  17. 前記酸は、ＴＦＡである、請求項１６に記載の方法。
  18. 請求項１６または１７に記載の方法であって、工程（ｉｉ－ｆ）は、
    （ｉｉ－ｇ）前記式（１ｂ－８）の化合物またはその塩を式（１ｂ－９）の化合物
    Figure 2024054409000701
    またはその塩と反応させて、式（１ｂ－１０）の化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、Ｘは、適切な脱離基である工程を包含する、方法。
  19. 式（１ｂ－７）の化合物
    Figure 2024054409000702
    またはその塩であって、ここで、
    Ｒ １ は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
    Ｒ ３ は、未置換Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ ４ は、Ｈまたは未置換のアルキルであり；
    Ｒ ５ は、Ｈまたは置換もしくは未置換のアルキルであり；そして
    ｎは、１、２、３、または４である、化合物またはその塩。
  20. 式（１ｂ－８）の化合物
    Figure 2024054409000703
    またはその塩であって、ここで、
    Ｒ １ は、置換もしくは未置換のフェニル、及び置換もしくは未置換のピリジルからなる群から選択され；
    Ｒ ３ は、未置換Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロで置換されたアルキル、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のシクロアルキニル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、置換もしくは未置換のアリール、及び置換もしくは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ ４ は、Ｈまたは未置換のアルキルであり；
    Ｒ ５ は、Ｈまたは置換もしくは未置換のアルキルであり；そして
    ｎは、１、２、３、または４である、化合物またはその塩。
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