TW202023648A - 心臟肌小節抑制劑 - Google Patents

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馬克 范德瓦爾
路克 阿什克拉夫特
凱文 劉
智媛 莊
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美商胞質動力學公司
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Abstract

本發明提供式(I)化合物：
Figure 108131375-A0202-11-0001-990
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2A、R2B、R3、R4及R5如本文中所定義。亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之組成物。亦提供使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。

Description

心臟肌小節抑制劑
本文中提供雜環化合物、包含該等化合物之醫藥組成物及用該等化合物治療多種心臟疾病及病狀之方法。
本發明係關於某些選擇性地調節心臟肌小節之化學實體，且特定言之係關於某些用於治療多種心臟疾病及病狀之化學實體、醫藥組成物及方法。
心臟肌小節由調控心肌功能之可收縮性及結構性蛋白質網路組成。心臟肌小節之組分提供治療多種心臟疾病及病狀之標靶，例如分別藉由增加收縮性或促進完全弛緩來調節收縮及舒張功能。心肌收縮之力量及速度為器官功能之主要決定因素且受肌動蛋白與肌球蛋白之週期性相互作用調節。對肌動蛋白與肌球蛋白結合之調控由肌絲調控蛋白網路及細胞內Ca2+水準決定。肌鈣蛋白複合物及原肌球蛋白為細絲蛋白，其控制肌動蛋白結合位點以及必需及調控輕鏈之可用性，而肌球蛋白結合蛋白C調節肌球蛋白之位置及機械性質。
心臟肌小節異常已鑑定為多種心臟疾病及病狀，諸如肥大性心肌病(HCM)及保留射出分率的心臟衰竭(HFpEF)之驅動原因。肌小節蛋白質突變因致使心肌具『高』或『低』收縮性而引起疾病。可使用心臟肌小節調節劑使收縮性重新平衡並且終止或逆轉病程。
目前靶向心臟肌小節之藥劑，諸如促心肌收縮劑(inotropes)(增加心臟收縮能力之藥物)對心臟組織之選擇性不良，由此導致公認之不利作用，從而限 制了其使用。此等不利作用包括由能量消耗率增加引起之細胞損傷、弛緩異常加劇及可能因經促心肌收縮性刺激之心肌中胞質Ca2+及環狀AMP濃度增加而引起之潛在致心律不整副作用。鑒於當前藥劑之限制，需要新方法來改良HCM及HFpEF情況下之心臟功能。
仍非常需要利用新作用機制且在短期及長期症狀減輕、安全性及患者死亡率方面可能具有較佳結果之藥劑。相對於當前藥劑具有改良之治療指數的新藥劑將提供達成此等臨床結果之手段。藥劑針對心臟肌小節之選擇性(例如，藉由靶向心臟肌球蛋白)已鑑定為達成此改良之治療指數的重要手段。本發明提供此種藥劑(尤其心臟肌小節抑制劑)及其使用方法。此等藥劑為心臟肌球蛋白之異位抑制劑。此等化合物之益處包括較寬治療指數、較弱心臟弛緩影響、較佳藥物動力學及較佳安全性。
本發明提供用於治療心臟衰竭，包括HCM及HFpEF之化學實體、醫藥組成物及方法。該等組成物為心臟肌小節抑制劑，例如心臟肌球蛋白抑制劑。
在一個態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0002-993
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A、R2B及R3係由(i)至(iii)中之任一者定義：
(i)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；或者
(ii)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且R3為經取代或未經取代之烷基；或者
(iii)R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中當規定(a)至(c)中之一或多項適用時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代之苯基：
(a)R2A及R2B如(i)所定義且R3為經取代或未經取代之苯基；
(b)R2A及R3如(ii)所定義且R2B為4-甲氧基苯基；
(c)R2A及R2B如(iii)所定義且R3為4-甲氧基苯基甲基。
在另一態樣中，提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0004-994
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中，當R3為經取代或未經取代之苯基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在另一態樣中，提供一種式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0004-995
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基； R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；R3為經取代或未經取代之烷基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中，當R2B為4-甲氧基苯基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在另一態樣中，提供一種式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0005-996
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之吡啶基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至 少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在另一態樣中，提供一種式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0006-997
 其中：R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；n為0、1或2；R3a係選自由以下組成之群：鹵基及氰基；且R4為H。
在另一態樣中，提供一種式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0006-998
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且 R4為H；其中，當R2B為4-甲氧基苯基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在另一態樣中，提供一種式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0007-999
 其中：G1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基及經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；n為0、1、2或3；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基；且R4為H；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1a不為甲基或甲氧基。
在另一態樣中，提供一種式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0008-1000
 其中：R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；n為0、1、2或3；R3a係選自由以下組成之群：鹵基及氰基；且R4為H。
在另一態樣中，提供一種式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0008-1001
 其中：R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基；且R4為H；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1a不為甲基或甲氧基。
在另一態樣中，提供一種式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0009-1002
 其中：R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基；R4為H；R5為H或者經取代或未經取代之烷基；且X為-CH2-或-C(O)-； 其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1a不為甲基或甲氧基。
在另一態樣中，提供一種式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0010-1003
 其中：R1為經取代或未經取代之苯基；各R2b獨立地為經取代或未經取代之烷基；R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；R4為H；R5為H或者經取代或未經取代之烷基；n為0、1或2；且q為0或1，其中當R3為經取代或未經取代之苯基時，則R1為經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在另一態樣中，提供一種式(Ik-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0010-1004
 其中：R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基； m為0、1或2；p為0、1或2；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R3a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之烷氧基；且R4為H。
在另一態樣中，提供一種式(Ik-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0011-1005
 其中：G1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R2a係獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基亞硫醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；各R3a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基及經取代或未經取代之烷基；R4為H；R5為H或者經取代或未經取代之烷基；m為0、1或2；n為0、1或2；且 p為0、1或2。
在另一態樣中，提供一種式(Il)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0012-1007
 其中：R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2b係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基及羥基；m為0、1或2；p為0、1或2；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R3a獨立地為鹵基；且R4為H。
在另一態樣中，提供一種式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0012-1006
 其中：Q為-O-或-N(R2b)-；R2b係選自由以下組成之群：H及經取代或未經取代之醯基；m為0、1或2； p為0、1或2；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R3a獨立地為鹵基；且R4為H。
在另一態樣中，提供一種式(In-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0013-1008
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A、R2B及R3係由(i)至(iii)中之任一者定義：
(i)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；或者
(ii)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且R3為經取代或未經取代之烷基；或者
(iii)R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代 之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中當規定(a)至(c)中之一或多項適用時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代之苯基：
(a)R2A及R2B如(i)所定義且R3為經取代或未經取代之苯基；
(b)R2A及R3如(ii)所定義且R2B為4-甲氧基苯基；
(c)R2A及R2B如(iii)所定義且R3為4-甲氧基苯基甲基。
在另一態樣中，提供一種式(In-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0014-1009
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A、R2B及R3係由(i)至(iii)中之任一者定義：
(i)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未 經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；或者
(ii)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且R3為經取代或未經取代之烷基；或者
(iii)R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中當規定(a)至(c)中之一或多項適用時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代之苯基：
(a)R2A及R2B如(i)所定義且R3為經取代或未經取代之苯基；
(b)R2A及R3如(ii)所定義且R2B為4-甲氧基苯基；
(c)R2A及R2B如(iii)所定義且R3為4-甲氧基苯基甲基。
一些實施例中提供選自由表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的化合物。
一些態樣中提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
一些態樣中提供在有需要之個體中治療心臟疾病之方法，該方法包括向該個體投與式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽或者含有式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。在一些實施例中，該心臟疾病為肥大性心肌病(HCM)。在一些實施例中，該HCM為阻塞性或非阻塞性的，或者由肌小節及/或非肌小節突變引起。在一些實施例中，該心臟疾病為保留射出分率的心臟衰竭(HFpEF)。在一些實施例中，該心臟疾病係選自由以下組成之群：舒張功能障礙、原發性或繼發性限制性心肌病、心肌梗塞、心絞痛及左心室流出道阻塞。在一些實施例中，該心臟疾病為高血壓性心臟病、先天性心臟病、心臟局部缺血、冠狀動脈心臟病、糖尿病性心臟病、充血性心臟衰竭、右心衰竭、心腎症候群或浸潤性心肌病。在一些實施例中，該心臟疾病為心臟老化及/或由於老化所致之舒張功能障礙或與其有關的病狀。在一些實施例中，該心臟疾病為左心室肥大及/或同心性左心室重塑或與其有關的病狀。
其他態樣中提供在有需要之個體中治療與HCM相關之疾病或病狀的方法，其中該方法包括向該個體投與具有式(I)或其任何變化形式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者含有式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。在一些實施例中，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：法布瑞氏症(Fabry's Disease)、達農氏病(Danon Disease)、粒線體心肌病及努南氏症候群(Noonan Syndrome)。
一些態樣中提供在有需要之個體中治療與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀的方法，其中該方法包括向該個體投與式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽或者含有式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥 學上可接受之鹽的醫藥組成物。在一些實施例中，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：高血壓、瓣膜性心臟病(諸如主動脈狹窄及二尖瓣閉鎖不全)、代謝症候群(諸如糖尿病及肥胖)、末期腎臟病、硬皮病、睡眠呼吸中止、澱粉樣變性病、法布瑞氏症、弗里德賴希共濟失調(Friedreich Ataxia)、達農氏病、努南氏症候群及龐貝氏症(Pompe disease)。
其他態樣中提供治療與左心室腔室狹小及腔室閉塞、高動力性左心室收縮、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀的方法。亦提供治療肌肉失養症(例如杜顯氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy))或醣原貯積病之方法。
亦提供抑制心臟肌小節之方法，其中該方法包括使心臟肌小節與式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽或者含有式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年8月31日申請之標題為「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」之美國臨時申請案第62/726,162號之優先權，該案之內容出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。
定義
如本說明書中所使用，以下字組及片語一般意欲具有如以下所闡述之含義，但在使用其之上下文另有指示的情況除外。
貫穿本申請案，除非上下文另外指示，否則提及式(I)化合物包括本文中所定義之所有式(I)子群，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)，包括本文中定義及/或描述之所有子結構、亞屬、偏好、實施例、實例及 特定化合物。提及式(I)化合物及其子群，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)，包括其離子形式、多形體、假多形體、非晶形式、溶劑合物、共晶體、螯合物、異構體、互變異構體、氧化物(例如N-氧化物、S-氧化物)、酯、前藥、同位素及/或經保護形式。在一些實施例中，提及式(I)化合物及其子群，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)，包括其多形體、溶劑合物、共晶體、異構體、互變異構體及/或氧化物。在一些實施例中，提及式(I)化合物及其子群，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)，包括其多形體、溶劑合物及/或共晶體。在一些實施例中，提及式(I)化合物及其子群，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)，包括其異構體、互變異構體及/或氧化物。在一些實施例中，提及式(I)化合物及其子群，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)，包括其溶劑合物。
「烷基」涵蓋具有所指示數目之碳原子，例如1至20個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子的直碳鏈及分支碳鏈。舉例而言，C1-6烷基涵蓋1至6個碳原子之直鏈及支鏈烷基。當命名具有特定數目之碳的烷基殘基時，意欲涵蓋具有該數目之碳的所有分支鏈及直鏈型式；因而，舉例而言，「丙基」包括正丙基及異丙基；且「丁基」包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。
當提供值之範圍(例如，C1-6烷基)時，包括該範圍內之每一值以及所有中間範圍。舉例而言，「C1-6烷基」包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3及C1-2烷基。
「烯基」係指具有所指示數目之碳原子(例如2至8或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵的不飽和分支鏈或直鏈烷基。該基團可關於雙鍵呈順式或反式構型(Z或E構型)。烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)及丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。
「炔基」係指具有所指示數目之碳原子(例如2至8或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳三鍵的不飽和分支鏈或直鏈烷基。炔基包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)及丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。
「環烷基」指示具有所指示數目之碳原子，例如3至10、或3至8、或3至6個環碳原子的非芳族完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋接及籠形環基團(例如降冰片烷、雙環[2.2.2]辛烷)。另外，多環環烷基之一個環可為芳族，條件為該多環環烷基經由非芳族碳與母結構結合。舉例而言，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子與母結構結合)為環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)不被視為環烷基。由與芳族環稠合之環烷基組成之多環環烷基的實例描述於下文。
「環烯基」指示含有所指示數目之碳原子(例如3至10、或3至8、或3至6個環碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵之非芳族碳環。環烯基可為單環或多環(例如雙環、三環)。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊 二烯基及環己烯基，以及橋接及籠形環基團(例如雙環[2.2.2]辛烯)。另外，多環環烯基之一個環可為芳族，條件為該多環烯基經由非芳族碳原子與母結構結合。舉例而言，茚-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子與母結構結合)被視為環烯基，而茚-4-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)不被視為環烯基。由與芳族環稠合之環烯基組成之多環環烯基的實例描述於下文。
「環炔基」係指環烷基內具有至少一個炔屬不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C之部分)的不飽和烴基。環炔基可由一個環(諸如環辛炔)或多個環組成。一個環炔基部分為具有5至10個環碳原子之不飽和環狀烴(「C5-C10環炔基」)。實例包括環戊炔、環己炔、環庚炔、環辛炔、環壬炔及其類似基團。
「芳基」指示具有所指示數目之碳原子，例如6至12或6至10個碳原子之芳族碳環。芳基可為單環或多環(例如雙環、三環)。在一些情況下，多環芳基之兩個環皆為芳族的(例如萘基)。在其他情況下，多環芳基可包括與芳族環稠合之非芳族環，條件為多環芳基經由芳族環中之原子與母結構結合。因而，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)被視為芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子與母結構結合)不被視為芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)被視為芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子與母結構結合)不被視為芳基。然而，術語「芳基」不涵蓋如本文中所定義之「雜芳基」或與其重疊，無論連接點如何(例如，喹啉-5-基及喹啉-2-基皆為雜芳基)。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在某些情況下，芳基為苯基。包含與非芳族環稠合之芳族碳環的芳基的額外實例描述於下文。
「雜芳基」指示含有所指示數目之原子的芳族環(例如5員至12員或5員至10員雜芳基)，其係由選自N、O及S之一或多個雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)組成且其餘環原子為碳。雜芳基不含相鄰的S及O原子。在一些實 施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過1。除非另外指示，否則雜芳基可在原子價允許時藉由碳或氮原子與母結構結合。舉例而言，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，且「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基及3-吡咯基。
在一些情況下，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異
Figure 108131375-A0202-12-0021-128
唑、
Figure 108131375-A0202-12-0021-129
唑、
Figure 108131375-A0202-12-0021-130
二唑(例如1,2,3-
Figure 108131375-A0202-12-0021-131
二唑、1,2,4-
Figure 108131375-A0202-12-0021-133
二唑、1,3,4-
Figure 108131375-A0202-12-0021-134
二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、嗒
Figure 108131375-A0202-12-0021-136
、嘧啶、吡
Figure 108131375-A0202-12-0021-137
、三
Figure 108131375-A0202-12-0021-138
(例如1,2,4-三
Figure 108131375-A0202-12-0021-139
、1,3,5-三
Figure 108131375-A0202-12-0021-140
)及四
Figure 108131375-A0202-12-0021-141
。
在一些情況下，多環雜芳基之兩個環皆為芳族。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并
Figure 108131375-A0202-12-0021-142
唑、苯并異
Figure 108131375-A0202-12-0021-143
唑、苯并
Figure 108131375-A0202-12-0021-144
二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、
Figure 108131375-A0202-12-0021-145
唑并[5,4-b]吡啶、異
Figure 108131375-A0202-12-0021-146
唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]
Figure 108131375-A0202-12-0021-147
二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、
Figure 108131375-A0202-12-0021-148
唑并[4,5-b]吡啶、異
Figure 108131375-A0202-12-0021-150
唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]
Figure 108131375-A0202-12-0021-151
二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、
Figure 108131375-A0202-12-0021-152
唑并[5,4-c]吡啶、異
Figure 108131375-A0202-12-0021-222
唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]
Figure 108131375-A0202-12-0021-154
二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、
Figure 108131375-A0202-12-0021-155
唑并[4,5-c]吡啶、異
Figure 108131375-A0202-12-0021-156
唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]
Figure 108131375-A0202-12-0021-157
二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并 [5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹
Figure 108131375-A0202-12-0022-159
啉、呔
Figure 108131375-A0202-12-0022-158
、萘啶(例如1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑及咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其他情況下，多環雜芳基可包括與雜芳基環稠合之非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，條件為多環雜芳基經由芳族環中之原子與母結構結合。舉例而言，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)被視為雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中該部分經由非芳族碳原子與母結構結合)不被視為雜芳基。由與非芳族環稠合之雜芳基環組成的多環雜芳基的實例描述於下文。
「雜環烷基」指示具有所指示數目之原子的非芳族完全飽和環(例如，3員至10員或3員至7員雜環烷基)，其係由選自N、O及S之一或多個雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)組成且其餘環原子為碳。雜環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。雜環烷基之實例包括環氧乙烷基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌
Figure 108131375-A0202-12-0022-160
基、嗎啉基及硫代嗎啉基。實例包括硫代嗎啉S-氧化物及硫代嗎啉S,S-二氧化物。另外，多環雜環烷基之一個環可為芳族(例如芳基或雜芳基)，條件為該多環雜環烷基經由非芳族碳或氮原子與母結構結合。舉例而言，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子與母結構結合)被視為雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)不被視為雜環烷基。由與芳族環稠合之雜環烷基組成之多環雜環烷基的實例描述於下文。
「雜環烯基」指示具有所指示數目之原子的非芳族環(例如3員至10員或3員至7員雜環烷基)，其係由選自N、O及S之一或多個雜原子(例如1、2、 3或4個雜原子)組成且其餘環原子為碳，並且至少一個雙鍵係藉由自相應雜環烷基之相鄰的碳原子、相鄰的氮原子或相鄰的碳及氮原子移除一個氫分子而得到。雜環烯基可為單環或多環(例如雙環、三環)。雜環烯基之實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、哌喃基、二氫哌喃基(例如3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)及二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環雜環烯基之一個環可為芳族(例如芳基或雜芳基)，條件為該多環雜環烯基經由非芳族碳或氮原子與母結構結合。舉例而言，1,2-二氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子與母結構結合)被視為雜環烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子與母結構結合)不被視為雜環烯基。由與芳族環稠合之雜環烯基組成之多環雜環烯基的實例描述於下文。
由與非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)稠合之芳族環(例如芳基或雜芳基)組成的多環狀環的實例包括茚基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并[1,3]二氧呃基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[1,4]戴奧辛基(dioxinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、1,3-二氫苯并[c]異
Figure 108131375-A0202-12-0023-161
唑基、2,3-二氫苯并[d]異
Figure 108131375-A0202-12-0023-162
唑基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 108131375-A0202-12-0023-163
唑基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、1,3-二氫苯并[c]噻吩基、1,3-二氫苯并[c]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-環戊[d]噻唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、異吲哚啉-1-酮、1,2-二氫吲唑3-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并呋喃-3(2H)-酮、異苯并呋喃-1(3H)-酮、苯并[c]異
Figure 108131375-A0202-12-0024-164
唑-3(1H)-酮、苯并[d]異
Figure 108131375-A0202-12-0024-165
唑-3(2H)-酮、苯并[d]
Figure 108131375-A0202-12-0024-166
唑-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-3(2H)-酮、苯并[c]噻吩-1(3H)-酮、苯并[c]異噻唑-3(1H)-酮、苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹
Figure 108131375-A0202-12-0024-167
啉-2(1H)-酮、喹
Figure 108131375-A0202-12-0024-168
啉-2,3(1H,4H)-二酮、噌啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嗒
Figure 108131375-A0202-12-0024-169
-3(2H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如本文中所論述，各環是被視為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或是雜環烯基係由該部分藉以與母結構結合之原子決定。
術語「雜環」、「雜環基」或「雜環的」係指含有至少一個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的飽和、部分不飽和或不飽和4員至12員環。除非另外規定，否則雜原子可為碳或氮連接，-CH2-基團可視情況置換為-C(O)-，且環硫原子可視情況氧化以形成亞磺醯基或磺醯基。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。另外，並非多環雜環基之所有環皆可為芳族(例如芳基或雜芳基)。舉例而言，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基及1,2,3,4-四氫喹啉-8-基二者皆被視為雜環基。
「雜環」、「雜環基」或「雜環的」亦包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜環中之任一者與一或兩個獨立地選自芳基、環烷基及雜環之環稠合。例示性雜環包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 108131375-A0202-12-0024-171
唑基、生物素基、噌啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異
Figure 108131375-A0202-12-0024-172
唑啶基、異
Figure 108131375-A0202-12-0024-173
唑基、嗎啉基、
Figure 108131375-A0202-12-0024-174
二唑基、
Figure 108131375-A0202-12-0024-175
唑啶基、
Figure 108131375-A0202-12-0024-176
唑基、哌
Figure 108131375-A0202-12-0024-177
基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、 吡
Figure 108131375-A0202-12-0025-178
基、吡唑基、吡唑啉基、噠
Figure 108131375-A0202-12-0025-179
基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹
Figure 108131375-A0202-12-0025-180
啉醯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、噻喃基及三唑基。
「鹵素」或「鹵基」係指氟基、氯基、溴基或碘基。
除非另外指示，否則本文中揭示及/或描述之化合物包括所有可能之對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體及其他立體異構體形式，包括外消旋混合物、光學純形式及其中間混合物。對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體及其他立體異構體形式可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。除非另外規定，否則當本文中揭示及/或描述之化合物包含烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，意欲該等化合物包括E及Z異構體二者。當本文中描述之化合物含有能夠互變異構化之部分時，且除非另外規定，否則意欲該等化合物包括所有可能之互變異構體。
「保護基」具有有機合成中通常與之相關的含義，亦即，選擇性地阻斷多官能化合物中之一或多個反應位點的基團，使得可選擇性地在另一未受保護之反應位點上進行化學反應且可在選擇性反應完成後容易地移除該基團。多種保護基揭示於例如T.H.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,New York(1999)中。舉例而言，「羥基保護形式」含有至少一個經羥基保護基保護之羥基。同樣，可類似地保護胺及其他反應基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指已知無毒且醫藥文獻中常用之本文化合物中任一者之鹽。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文中描述之化合物之生物效應且不會在生物學或其他方面不合需要。醫藥學上可接受之鹽的實例可見於Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,1977年1月，66(1),1-19中。醫藥學上可接受之酸加成鹽可與無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可與無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
若本文中描述之化合物獲得為酸加成鹽，則可藉由使該酸鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，若該化合物為游離鹼，則可根據由鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游離鹼溶解於適合之有機溶劑中並用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽(參見例如Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,1977年1月，66(1),1-19)。熟習此項技術者應承認可使用多種合成方法來製備醫藥學上可接受之加成鹽。
藉由溶劑與化合物之相互作用形成「溶劑合物」。適合之溶劑包括例如水及醇(例如乙醇)。溶劑合物包括具有任何比率之化合物與水的水合物，諸如單水合物、二水合物及半水合物。
術語「經取代」意謂規定基團或部分帶有一或多個取代基，包括但不限於諸如烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、羰基烷氧基、醯基胺基、胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳氧基、氰基、疊氮基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、烷硫基、烷基、烯 基、炔基、雜環基、芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基及其類似基團之取代基。術語「未經取代」意謂規定基團不帶有取代基。在使用術語「經取代」來描述結構系統時，取代意欲發生在該系統上之任何原子價允許之位置。在基團或部分帶有超過一個取代基時，應理解，該等取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一至五個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有兩個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有三個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有四個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有五個取代基。
「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及其不發生的情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文中所定義之「烷基」及「經取代之烷基」二者。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者應理解，該等基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或固有地不穩定的任何取代或取代模式。亦應理解，在基團或部分視情況經取代時，本發明包括基團或部分經取代之實施例及基團或部分未經取代之實施例。
本文中揭示及/或描述之化合物可為增濃之同位素形式，例如在2H、3H、11C、13C及/或14C之含量方面增濃。在一個實施例中，化合物含有至少一個氘原子。該等氘化形式可例如藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中描述之程序來製造。該等氘化化合物可改良本文中揭示及/或描述之化合物之效力並增加其作用持續時間。經氘取代之化合物可使用多種方法合成，諸如以下文獻中所描述之彼等方法：Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人，The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；及Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包覆劑、抗細菌及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及其類似物。此種介質及劑用於醫藥學活性物質之用途在此項技術中為眾所周知的。除非任何習知介質或劑皆與活性成分不相容，否則預期其用於醫藥組成物中。亦可將補充活性成分併入至醫藥組成物中。
術語「患者」、「個人」及「個體」係指動物，諸如哺乳動物，鳥或魚。在一些實施例中，患者或個體為哺乳動物。哺乳動物包括例如小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛及人類。在一些實施例中，患者或個體為人類，例如已或將成為治療、觀測或實驗目標之人類。本文中所描述之化合物、組成物及方法可用於人類療法及獸醫應用。
如本文中所使用，術語「治療」係指調節心臟肌小節之能力。如本文中所使用，「調節」係指相對於不存在化學實體時之活性，作為對如本文中所描述之化學實體之存在的直接或間接反應的活性變化。該變化可為活性增高或活性降低，且可能由於化學實體與標靶之直接相互作用或由於化學實體與一或多種又影響標靶活性之其他因素的相互作用。舉例而言，化學實體之存在可能例如藉由直接結合至標靶、藉由(直接或間接地)致使另一因素增高或降低標靶活性，或者藉由(直接或間接地)增加或減少細胞或生物體中存在之標靶之量而增高或降低標靶活性。
術語「治療有效量」或「有效量」係指當投與需要治療(如本文中所定義)之患者時足以影響此種治療的本文中揭示及/或描述之化合物的量。化合物之治療有效量可為足以治療對調節心臟肌小節有反應之疾病的量。治療有效量 將視例如所治療之個體及疾病病狀、個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、特定化合物、將遵循之給藥方案、投與時程、投與方式而定，所有該等因素皆可由一般熟習此項技術者容易地確定。治療有效量可例如藉由分析化學實體之血液濃度而經實驗確定，或藉由計算生體可用率而憑理論確定。
「治療(treatment)」(及相關術語例如「treat」、「treated」、「treating」)包括以下一或多項：抑制疾病或病症；減緩或阻遏疾病或病症之臨床症狀發展；及/或減輕疾病或病症(亦即，致使臨床症狀減輕或消退)。該術語涵蓋病狀或病症之完全或部分減輕，以及疾病或病症之臨床症狀之完全或部分減輕。因而，本文中描述及/或揭示之化合物可防止現有疾病或病症惡化，輔助控制疾病或病症，或者減輕或消除疾病或病症。
「ATP酶」係指使ATP水解之酶。ATP酶包括包含分子馬達之蛋白質，諸如肌球蛋白。
如本文中所使用，「選擇性結合」或「選擇性地結合」係指優先結合至一種類型肌肉或肌纖維而非其他類型中之靶蛋白。舉例而言，若與慢速肌纖維或肌小節之肌鈣蛋白複合物中之肌鈣蛋白C或者與心臟肌小節之肌鈣蛋白複合物中之肌鈣蛋白C相比，化合物優先結合快速骨骼肌纖維或肌小節之肌鈣蛋白複合物中之肌鈣蛋白C，則該化合物選擇性地結合至快速骨骼肌鈣蛋白C。
應理解，本文中描述為「包含」之實施例包括「由...組成」及「基本上由...組成」實施例。
化合物
化合物及其鹽(諸如醫藥學上可接受之鹽)詳述於本文中，包括發明內容及所附申請專利範圍中。亦提供本文中所描述之所有化合物(包括任何及所有立體異構體，包括幾何異構體(順式/反式)、E/Z異構體、對映異構體、非對映異構體及其任何比率之混合物，包括外消旋混合物；本文中所描述之化合物之鹽 及溶劑合物)的用途，以及製造該等化合物之方法。本文中所描述之任何化合物皆亦可稱為藥物。
在一個態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0030-1010
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A、R2B及R3係由(i)至(iii)中之任一者定義：
(i)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；或者
(ii)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且R3為經取代或未經取代之烷基；或者
(iii)R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且 R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中當規定(a)至(c)中之一或多項適用時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代之苯基：
(a)R2A及R2B如(i)所定義且R3為經取代或未經取代之苯基；
(b)R2A及R3如(ii)所定義且R2B為4-甲氧基苯基；
(c)R2A及R2B如(iii)所定義且R3為4-甲氧基苯基甲基。
在式(I)之一些實施例中，R4及R5各自獨立地為H。在式(I)之一些實施例中，R4及R5中至少一個不為H。在式(I)之一些實施例中，R4為經取代或未經取代之烷基。在式(I)之一些實施例中，R4為甲基。在式(I)之一些實施例中，R4為經烷氧基取代之烷基。在式(I)之一些實施例中，R4為甲氧基甲基。在式(I)之一些實施例中，R5為經取代或未經取代之烷基。在式(I)之一些實施例中，R5為甲基。在式(I)之一些實施例中，R5為經取代之烷基。在式(I)之一些實施例中，R5為羥甲基。
在式(I)之一些實施例中，R1為未經取代之吡啶基或未經取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為2-吡啶基。在式(I)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基(diazirinyl)組成之群的取代基取代。在式(I)之一些實施例中，R1為經一或兩個選自由F及Cl組成之群的鹵 基取代的吡啶基。在式(I)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之吡啶基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由F及Cl組成之群的鹵基取代的苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個甲基取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個氰基取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一個鹵基及一個氰基取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一個Cl及一個F取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經一個鹵基及一個-CF3取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經二氮雜環丙烯基取代之苯基。在式(I)之一些實施例中，R1為經三氟甲基取代之二氮雜環丙烯基取代之苯基。
在式(I)之一些實施例中，帶有R2A及R2B部分之碳呈「S」立體化學構型。在式(I)之一些實施例中，帶有R2A及R2B部分之碳呈「R」立體化學構型。應理解，對於本文中所提供之式(I)及其子式之任何實施例，本發明包括其中帶有R2A及R2B部分之碳呈「S」立體化學構型之實施例及其中帶有R2A及R2B之碳呈「R」立體化學構型之實施例。
應理解，本文中所描述之各變數可與其他變數組合，如同明確且個別地列出各個及每個組合。舉例而言，式(I)之各R1可個別或共同與R2A、R2B、R3、R4及R5中之每一者組合。亦應理解，此適用於式(I)及各子群：本文中所描述之式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0033-1011
 其中R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中，當R3為經取代或未經取代之苯基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在式(Ia)之一些實施例中，R4及R5各自獨立地為H。在式(Ia)之一些實施例中，R4及R5中至少一個不為H。
在式(Ia)之一些實施例中，R3為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ia)之一些實施例中，R3為2-吡啶基。在式(Ia)之一些實施例中，R3為未經取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由F及Cl組成之群的鹵基取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經兩個選自由F及Cl組成之群的鹵基取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經兩個F取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經兩個Cl取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一個F及一個Cl取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或 1至3或2至4)個CN取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經兩個CN取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一個鹵基及一個CN取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一個Cl及一個CN取代。在式(Ia)之一些實施例中，R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一個F及一個CN取代。
在式(Ia)之一些實施例中，R2A為H。在式(Ia)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之甲基。在式(Ia)之一些實施例中，R2A為甲基。
在式(Ia)之一些實施例中，R2B為H。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B係選自由甲基、異丙基及丙基組成之群。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經羥基或者經取代或未經取代之烷氧基取代之烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為羥甲基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代之烷氧基烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為三氟甲氧基甲基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之環烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C7環烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為環丁基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之雜環基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C7雜環基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C7雜環基，其含有一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個N或O環原子。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為氧雜環丁基。在式(Ia)之一些實施例中，R2B為3-氧雜環丁基。
在式(Ia)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為2-吡啶基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為未經取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例 如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由氰基、鹵基、烷氧基、-CF3、烷基及二氮雜環丙烯基組成之群的取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經取代之烷基取代。在式(Ia)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經-CF3取代。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經4-CF3取代之苯基。
在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基且R3為經兩個鹵基取代基取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基且R3為經一個鹵基及一個CN取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之吡啶基且R3為經兩個鹵基取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之吡啶基且R3為經一個鹵基及一個CN取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為2-吡啶基且R3為經兩個鹵基取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為2-吡啶基且R3為經一個鹵基及一個CN取代之苯基。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基且R3為苯基。
在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，R3為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的苯基，R4為H，且R5為H。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，R3為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的吡啶基，R4為H，且R5為H。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基，R2A為H，R2B為異丙基，R3為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的苯基，R4為H，且R5為H。在式(Ia)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基，R2A為H，R2B為異丙基，R3為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的吡啶基，R4為H，且R5為H。
在式(Ia)之一些實施例中：R4及R5各自獨立地為H；R3為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經兩個選自由F及Cl組成之群的鹵基取代基取代；R2A 為H或甲基；R2B係選自由甲基、異丙基、丙基、羥甲基、三氟甲氧基甲基、環丁基及3-氧雜環丁基組成之群；且R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經-CF3取代。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0036-1012
 其中R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；R3為經取代或未經取代之烷基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中，當R2B為4-甲氧基苯基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在式(Ib)之一些實施例中，R4及R5各自獨立地為H。在式(Ib)之一些實施例中，R4及R5中至少一個不為H。
在式(Ib)之一些實施例中，R2A為H。在式(Ib)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之甲基。在式(Ia)之一些實施例中，R2A為甲基。
在式(Ib)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為2-吡啶基。在一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由鹵基、經取代或未經取代之烷氧基及經取代或未經取代之烷基組成之群的取代基取代。在 式(Ib)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基及經取代或未經取代之烷基組成之群的取代基取代的吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個烷氧基取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個甲氧基取代之苯基。
在式(Ib)之一些實施例中，R3為經取代或未經取代之C1-C10烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R3為未經取代之C1-C10烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R3為未經取代之C2-C6烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R3為未經取代之C3-C5烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R3為未經取代之C3烷基。在式(Ib)之一些實施例中，R3為未經取代之異丙基。
在式(Ib)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為2-吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基組成之群的取代基取代。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或 多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CN取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個甲基取代之苯基。
在式(Ib)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為2-吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之2-吡啶基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ib)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經4-Cl取代之苯基。
在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由鹵基及-CF3組成之群的取代基取代的吡啶基，R2A為H，R2B為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的吡啶基，R3為異丙基，R4為H，且R5為H。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由鹵基、-CF3、-CN及甲基組成之群的取代基取代的苯基，R2A為H，R2B為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的吡啶基，R3為異丙基，R4為H，且R5為H。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由鹵基及-CF3組成之群的取代基取代的吡啶基，R2A為甲基，R2B為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的吡啶基，R3為異丙基，R4為H，且R5為H。在式(Ib)之一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由鹵基、-CF3、-CN及甲基組成之群的取代基取代的苯基，R2A為甲基，R2B為經一或多個選自由F及Cl組成之群的取代基取代的吡啶基，R3為異丙基，R4為H，且R5為H。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0039-1107
 其中R1係選自由經取代或未經取代之吡啶基及經取代或未經取代之苯基組成之群；R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在式(Ic)之一些實施例中，R4及R5各自獨立地為H。在式(Ic)之一些實施例中，R4及R5中至少一個不為H。在式(Ic)之一些實施例中，R4為經取代或未經取代之烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R4為甲基。在式(Ic)之一些實施例中，R4為經烷氧基取代之烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R4為甲氧基甲基。在式(Ic)之一些實施例中，R5為經取代或未經取代之烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R5為甲基。在式(Ic)之一些實施例中，R5為經取代之烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R5為羥甲基。
在式(Ic)之一些實施例中，G1係選自由經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之2,3-二氫-1H-茚組成之群。在 式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之C3-C6環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之C3-C6雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環丙基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環丁基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之氮雜環丁基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之四氫呋喃基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之吡咯啶基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之吡咯啶-2-酮-基。
在式(Ic)之一些實施例中，G1為雜環基或環烷基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基亞硫醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之苯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經鹵基取代之苯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之雜芳基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之吡啶基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、CN、羥基、烷氧基羰基、甲氧基羰基、烷氧基、羧基、環烷基、鹵基及胺基醯基組成之群的取代基取代的吡啶基取代的雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之嘧啶基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之吡唑基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經烷基取代之吡唑基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之噻唑基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經胺基醯基取代之噻唑基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或 未經取代之烷氧基羰基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經甲氧基羰基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之胺基醯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經甲基胺基醯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由芳基、環烷基、吡啶基、吡唑基及烷氧基烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基取代的雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之吡啶-酮-基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經烷基取代之吡啶-酮-基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0041-182
二唑基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基及苯基組成之群的取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0041-183
二唑基取代的雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之9員雙環雜環基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經-C(O)H取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之嗒
Figure 108131375-A0202-12-0041-184
基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基、烷氧基、烷基及胺基醯基組成之群的取代基取代的嗒
Figure 108131375-A0202-12-0041-185
基取代的雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之胺基亞硫醯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經烷基取代之胺基亞硫醯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之醯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基、烷基及雜環基組成之群的取代基取代的醯基取代的雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經嗎啉基取代之醯基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之胺基羰基胺基取代之雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基取代的雜 環基。
在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之苯基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之噻唑基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經烷基取代之噻唑基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0042-221
唑基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經烷基取代之
Figure 108131375-A0202-12-0042-187
唑基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之胺基醯基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、雜環基及環烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基取代的環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0042-188
二唑基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及烷基組成之群的取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0042-189
二唑基取代的環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之醯基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經雜環基取代之醯基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之胺基羰基胺基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基取代的環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之烷氧基羰基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經烷基取代之烷氧基羰基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之烷基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經羥基取代之烷基取代之環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經羥基取代之環烷基。
在式(Ic)之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取 代或未經取代之芳基。在式(Ic)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由硝基、烷氧基、鹵基、環烷基、氰基、烯基、烷氧基羰基、苯基羰基及烷基組成之群的取代基取代的苯基。在式(Ic)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷氧基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的烷基。
在式(Ic)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為2-吡啶基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之苯基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基組成之群的取代基取代。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之苯基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個甲基取代之苯基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個二氮雜環丙烯基取代之苯基。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經三氟甲基二氮雜環丙烯基取代之苯基。
在式(Ic)之一些實施例中，R1為經Cl取代之苯基且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經F取代之苯基且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經-CF3取代之苯基且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。在式(Ic)之一些實施例中，R1為經三氟甲基二氮雜環丙烯基取代之苯基且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0044-1014
 其中R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；n為0、1或2；各R3a係獨立地選自由鹵基及氰基組成之群；且R4為H。
在式(Id)之一些實施例中，R2A為H。在式(Id)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之烷基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之甲基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為甲基。
在式(Id)之一些實施例中，R2B為H。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之烷基。在式(Id)之一些實施例中，R2B係選自由甲基、異丙基及丙基組成之群。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經羥基或者經取代或未經取代之烷氧基取代之烷基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為羥甲基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代之烷氧基烷基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為三氟甲氧基甲基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之環烷基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C7環烷基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為環丁基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取 代之雜環基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C7雜環基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C7雜環基，其含有一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個S、N或O環原子。在式(Id)之一些實施例中，R2B為氧雜環丁基。在式(Id)之一些實施例中，R2B為3-氧雜環丁基。
在式(Id)之一些實施例中，n為0。在式(Id)之一些實施例中，n為1。在式(Id)之一些實施例中，n為2。在式(Id)之一些實施例中，各R3a為鹵基，諸如Cl或F。在式(Id)之一些實施例中，各R3a為氰基。在式(Id)之一些實施例中，n為2，一個R3a為鹵基且一個R3a為氰基。在式(Id)之一些實施例中，n為2且兩個R3a皆為鹵基。在式(Id)之一些實施例中，n為2且兩個R3a皆為氰基。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-F及4-F。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-Cl及4-Cl。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-F及4-Cl。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-F及4-CN。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-Cl及4-CN。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-CN及4-Cl。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-CN及4-F。在式(Id)之一些實施例中，n為2且R3a為2-CN及4-CN。
在式(Id)之一些實施例中，R2A為H，R2B為三氟甲氧基甲基，n為1，且R3a為氰基或鹵基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，n為1，且R3a為氰基或鹵基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為H，R2B為環丁基，n為1，且R3a為氰基或鹵基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為H，R2B為三氟甲氧基甲基，n為2，且各R3a獨立地為氰基或鹵基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，n為2，且各R3a獨立地為氰基或鹵基。在式(Id)之一些實施例中，R2A為H，R2B為環丁基，n為2，且各R3a獨立地為氰基或鹵基。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0046-1015
 其中R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且R4為H；其中，當R2B為4-甲氧基苯基時，R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在式(Ie)之一些實施例中，R2A為H。在式(Ie)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之烷基。在式(Ie)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之甲基。在式(Ie)之一些實施例中，R2A為甲基。
在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為2-吡啶基。在一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由鹵基、經取代或未經取代之烷氧基及經取代或未經取代之烷基組成之群的取代基取代。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基及經取代或未經取代之烷基組成之群的取代基取代的吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3 或2至4)個烷氧基取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個甲氧基取代之苯基。
在式(Ie)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為2-吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為未經取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多個獨立地選自由氰基、鹵基及經取代或未經取代之烷基組成之群的取代基取代。在式(Ie)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個-CF3取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個CN取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個甲基取代之苯基。
在式(Ie)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為2-吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之2-吡啶基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個鹵基取代之苯基。在式(Ie)之一些實施例中，R2B為4-甲氧基苯基且R1為經4-Cl取代之苯基。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0048-1016
 其中G1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基及經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；各R2a係獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；n為0、1、2或3；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基；且R4為H；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1a不為甲基或甲氧基。
應理解，G1基團為包括其與哌
Figure 108131375-A0202-12-0048-190
二酮環共用之碳原子的環。
在式(If)之一些實施例中，G1係選自由經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之2,3-二氫-1H-茚組成之群。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之C3-C6環烷基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之C3-C6雜環基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環丙基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環丁基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之氮雜環丁基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之四氫呋喃基。在式(Ic)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之吡咯啶基。在式(Ic)之一些實施例 中，G1為經取代或未經取代之吡咯啶-2-酮-基。
在式(If)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個R2a取代之雜環基。各R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基亞硫醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之苯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經鹵基取代之苯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之雜芳基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、CN、羥基、烷氧基羰基、甲氧基羰基、烷氧基、羧基、環烷基、鹵基及胺基醯基組成之群的取代基取代的吡啶基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之嘧啶基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之吡唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之噻唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經胺基醯基取代之噻唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷氧基羰基。在式(If)之一些實施例中，R2a為甲氧基羰基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為甲基胺基醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由芳基、環烷基、吡啶基、吡唑基及烷氧基烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶-酮-基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之吡啶-酮-基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0049-191
二唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2 至4)個選自由烷基及苯基組成之群的取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0050-192
二唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之9員雙環雜環基。在式(If)之一些實施例中，R2a為-C(O)H。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之嗒
Figure 108131375-A0202-12-0050-193
基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基、烷氧基、烷基及胺基醯基組成之群的取代基取代的嗒
Figure 108131375-A0202-12-0050-194
基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基亞硫醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之胺基亞硫醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基、烷基及雜環基組成之群的取代基取代的醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經嗎啉基取代之醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基羰基胺基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基。
在式(If)之一些實施例中，G1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個R2a取代之環烷基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之苯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之噻唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之噻唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0050-1121
唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之
Figure 108131375-A0202-12-0050-1122
唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、雜環基及環烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0050-1124
二唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及烷基組成之群的取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0050-1123
二唑基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或 未經取代之醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經雜環基取代之醯基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基羰基胺基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷氧基羰基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之烷氧基羰基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷基。在式(If)之一些實施例中，R2a為經羥基取代之烷基。在式(If)之一些實施例中，R2a為羥基。
在式(If)之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基。在式(If)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由硝基、烷氧基、鹵基、環烷基、氰基、烯基、烷氧基羰基、苯基羰基及烷基組成之群的取代基取代的苯基。在式(If)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的環烷基。在式(If)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷氧基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的烷基。
在式(If)之一些實施例中，R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基。在式(If)之一些實施例中，R1a為鹵基。在式(If)之一些實施例中，R1a為-CF3。在式(If)之一些實施例中，R1a為甲基。在式(If)之一些實施例中，R1a為二氮雜環丙烯基。在式(If)之一些實施例中，R1a為三氟甲基二氮雜環丙烯基。
在式(If)之一些實施例中，R1a為Cl且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。 在式(If)之一些實施例中，R1a為F且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。在式(If)之一些實施例中，R1a為-CF3且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。在式(If)之一些實施例中，R1a為三氟甲基二氮雜環丙烯基且R3經4-甲氧基苯基甲基取代。
在式(I)、式(Ic)及式(If)之一些實施例中，G1係選自由以下組成之群：
Figure 108131375-A0202-12-0052-1108
 其中*指示與母結構之連接點，R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；且n為0、1、2或3。
在式(I)、式(Ic)及式(If)之一些實施例中，G1經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個獨立地選自由以下組成之群的R2a取代：
Figure 108131375-A0202-12-0052-1110
Figure 108131375-A0202-12-0053-1020
 其中n為0至3且各X係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、烷基、氰基、羥基、環烷基、烷氧基羰基、羧基、胺基醯基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基亞硫醯基及雜環基。
在另一態樣中，提供一種式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0053-1019
 其中R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；n為0、1、2或3；各R3a係獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、鹵基、硝基及氰基；且R4為H。
在式(Ig)之一些實施例中，R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基。在式(Ig)之一些實施例中，R1a為鹵基。在式(Ig)之一些實施例中，R1a為-CF3。在式(Ig)之一些實施例中，R1a為甲基。在式(Ig)之一些實施例中，R1a為二氮雜環丙烯基。在式(Ig)之一些實施例中，R1a為三氟甲基二氮雜環丙烯基。
在式(Ig)之一些實施例中，n為0。在式(Ig)之一些實施例中，n為1。在式(Ig)之一些實施例中，n為2。在式(Ig)之一些實施例中，各R3a為鹵基，諸如Cl或F。在式(Ig)之一些實施例中，各R3a為氰基。在式(Ig)之一些實施例中，n為2，一個R3a為鹵基且一個R3a為氰基。在式(If)之一些實施例中，n為2且兩個R3a皆為鹵基。在式(If)之一些實施例中，n為2且兩個R3a皆為氰基。在式(If)之一些實施例中，n為2且R3a為2-F及4-F。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-Cl及4-Cl。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-F及4-Cl。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為3-F及4-Cl。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為3-F及4-CN。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為4-F及3-Cl。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-F及4-CN。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-Cl及4-CN。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-CN及4-Cl。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-CN及4-F。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為2-CN及4-CN。在式(Ig)之一些實施例中，R3a為硝基。在式(Ig)之一些實施例中，n為1且R3a為4-硝基。在式(Ig)之一些實施例中，n為1且R3a為4-Cl或3-Cl。在式(Ig)之一些實施例中，n為1且R3a為4-F或3-F。在式(Ig)之一些實施例中，n為1且R3a為4-CN或3-CN。在式(Ig)之一些實施例中，R3a為二氟甲氧基。在式(Ig)之一些實施例中，R3a為丙烯基。在式(Ig)之一些實施例中，R3a為甲基。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為3-甲基及4-Cl。 在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為3-甲基及4-CN。在式(Ig)之一些實施例中，n為2且R3a為3-F及4-二氟甲氧基。
在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之苯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、雜環基及環烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0055-1119
二唑基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及烷基組成之群的取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0055-200
二唑基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經雜環基取代之醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經芳基取代之醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經苯基取代之醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經CN或鹵基取代之吡啶基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基羰基胺基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷氧基羰基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之烷氧基羰基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經羥基取代之烷基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經鹵基取代之烷基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為羥基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基磺醯基。在式(Ig)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之胺基磺醯基。
在另一態樣中，提供一種式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0056-1021
 其中R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基；且R4為H；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1a不為甲基或甲氧基。
在式(Ih)之一些實施例中，R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基。在式(Ih)之一些實施例中，R1a為鹵基。在式(Ih)之一些實施例中，R1a為-CF3。在式(Ih)之一些實施例中，R1a為甲基。在式(Ih)之一些實施例中，R1a為二氮雜環丙烯基。在式(Ih)之一些實施例中，R1a為三氟甲基二氮雜環丙烯基。
在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之苯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、雜環基及環烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0056-1120
二唑基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及烷基組成之群的 取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0057-203
二唑基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經雜環基取代之醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經芳基取代之醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經苯基取代之醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經CN或鹵基取代之吡啶基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基羰基胺基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷氧基羰基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之烷氧基羰基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經羥基取代之烷基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經鹵基取代之烷基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為羥基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基磺醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之胺基磺醯基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之噻唑基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之噻唑基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0057-205
唑基。在式(Ih)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之
Figure 108131375-A0202-12-0057-206
唑基。
在式(Ih)之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基。在式(Ih)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由硝基、烷氧基、鹵基、環烷基、氰基、烯基、烷氧基羰基、苯基羰基及烷基組成之群的取代基取代的苯基。在一些實施例中，R3為經CN及F取代之苯基。在式(Ih)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷氧基、氰基及鹵基組成之群的取 代基取代的烷基。在一些實施例中，R3為異丙基。
在另一態樣中，提供一種式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0058-1111
 其中R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基；R2a係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基；R4為H；R5為H或者經取代或未經取代之烷基；且X及Y獨立地為-CH2-或-C(O)-；其中，當R3為4-甲氧基苯基甲基時，R1a不為甲基或甲氧基。
在式(Ii)之一些實施例中，R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之二氮雜環丙烯基。在式(Ii)之一些實施例中，R1a為鹵基。在式(Ii)之一些實施例中，R1a為-CF3。在式(Ii)之一些實施例中，R1a為甲基。在式(Ii)之一些實施例中，R1a為Cl。在式(Ih)之一些實施例中，R1a為三氟甲基二氮雜環丙烯基。
在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之苯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基、CN或鹵基取代之吡啶基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之嘧啶基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之嗒
Figure 108131375-A0202-12-0058-208
基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基、烷氧基、烷基及胺基醯基組成之群的取代基取代的嗒
Figure 108131375-A0202-12-0059-209
基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、雜環基、芳基、雜芳基及環烷基組成之群的取代基取代的胺基醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之吡唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0059-220
二唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由環烷基及烷基組成之群的取代基取代的
Figure 108131375-A0202-12-0059-211
二唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經雜環基取代之醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經芳基取代之醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經苯基取代之醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基羰基胺基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群的取代基取代的胺基羰基胺基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷氧基羰基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之烷氧基羰基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經羥基取代之烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經鹵基取代之烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為羥基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基磺醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之胺基磺醯基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之噻唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之噻唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0059-212
唑基。在式(Ii)之一些實施例中，R2a為經烷基取代之
Figure 108131375-A0202-12-0059-213
唑 基。
在式(Ii)之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由硝基、烷氧基、鹵基、環烷基、氰基、烯基、烷氧基羰基、苯基羰基及烷基組成之群的取代基取代的苯基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經CN及F取代之苯基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經CN或Cl取代之苯基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的環烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經烷基取代之環丙基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由烷氧基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為異丙基、甲基或乙基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為經取代或未經取代之雜環基。在式(Ii)之一些實施例中，R3為呋喃基。
在式(Ii)之一些實施例中，R5為經取代或未經取代之烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R5為甲基。在式(Ii)之一些實施例中，R5為經取代之烷基。在式(Ii)之一些實施例中，R5為羥甲基。在式(Ii)之一些實施例中，R5為H。
在式(Ii)之一些實施例中，X及Y獨立地為-CH2-或-C(O)-。在式(Ii)之一些實施例中，X及Y皆為-CH2-。在式(Ii)之一些實施例中，X為-CH2-且Y為-C(O)-。在式(Ii)之一些實施例中，Y為-CH2-且X為-C(O)-。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0061-1023
 其中R1為經取代或未經取代之苯基；各R2b獨立地為經取代或未經取代之烷基；R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；R4為H；R5為H或者經取代或未經取代之烷基；n為0、1或2；且q為0或1；其中，當R3為經取代或未經取代之苯基時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代的苯基。
在式(Ij)之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基、未經取代之烷基及經一或多個鹵基基團取代之烷基組成之群的取代基取代的苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經鹵基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經F或Cl取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經未經取代之烷基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經甲基或乙基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個鹵基基團取代之烷基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經-CHF2或-CF3取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經4-Cl取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經4-CF3取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經兩個或更多個選自由F、Cl、甲基及-CF3組成之群的基團取代的苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經兩個F基團取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經F及Cl取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經F及甲基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經F及-CF3取代之苯基。
在式(Ij)之一些實施例中，n為0、1或2。在式(Ij)之一些實施例中， n為0。在式(Ij)之一些實施例中，n為1。在式(Ij)之一些實施例中，n為1，且R2b為經取代或未經取代之烷基。在式(Ij)之一些實施例中，n為1，且R2b為未經取代之烷基。在式(Ij)之一些實施例中，n為1，且R2b為甲基。
在式(Ij)之一些實施例中，R3為經取代或未經取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基及氰基組成之群的取代基取代的苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經鹵基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F、Cl或Br取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經氰基取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經兩個或更多個選自由F、Cl、Br及氰基組成之群的基團取代的苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及Cl取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及Br取代之苯基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及氰基取代之苯基。
在式(Ij)之一些實施例中，R3為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之烷氧基組成之群的取代基取代的吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經鹵基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F或Cl取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經未經取代之烷基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經甲基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經未經取代之烯基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經-CH=CH2取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經視情況經鹵基取代之烷氧基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經甲氧基或-OCHF2取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經兩個或更多個選自由鹵基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之烷氧基組成之群的基團取代的吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及Cl取代之吡啶基。在式(Ij) 之一些實施例中，R3為經Cl及甲基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及甲氧基取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及-OCHF2取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經F及-CH=CH2取代之吡啶基。在式(Ij)之一些實施例中，R3為經取代或未經取代之吡啶-2-基。
在式(Ij)之一些實施例中，R5為H。在式(Ij)之一些實施例中，R5為經取代或未經取代之烷基。在式(Ij)之一些實施例中，R5為甲基。
在式(Ij)之一些實施例中，q為0。在式(Ij)之一些實施例中，q為1。
在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為0，R3為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CH=CH2、甲氧基及-OCHF2組成之群的取代基取代的吡啶基，R5為H，且q為0。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為0，R3為經一或多個選自由F、Cl、Br及氰基組成之群的取代基取代的苯基，R5為H，且q為0。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為1，R2b為甲基，R3為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CH=CH2、甲氧基及-OCHF2組成之群的取代基取代的吡啶基，R5為H，且q為0。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為1，R2b為甲基，R3為經一或多個選自由F、Cl、Br及氰基組成之群的取代基取代的苯基，R5為H，且q為0。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為0，R3為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CH=CH2、甲氧基及-OCHF2組成之群的取代基取代的吡啶基，R5為H，且q為1。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為0，R3為經一或多個選自由F、Cl、Br及氰基組成之群的取代 基取代的苯基，R5為H，且q為1。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為1，R2b為甲基，R3為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CH=CH2、甲氧基及-OCHF2組成之群的取代基取代的吡啶基，R5為H，且q為1。在式(Ij)之一些實施例中，R1為經一或多個選自由F、Cl、甲基、-CHF2及-CF3組成之群的取代基取代的苯基，n為1，R2b為甲基，R3為經一或多個選自由F、Cl、Br及氰基組成之群的取代基取代的苯基，R5為H，且q為1。
在式(Ij)之一些實施例中：R1為經一個選自由F、Cl、甲基、乙基、-CHF2或-CF3組成之群的取代基取代的苯基；n為0或n為1，且R2b為甲基；R3為經兩個選自由F、Cl、甲基、-CH=CH2、甲氧基及-OCHF2組成之群的取代基取代的吡啶基；R5為H；且q為0或1。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ik-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0064-1024
 其中R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基；m為0、1或2；p為0、1或2；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R3a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之烷氧基；且R4為H。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H。在式(Ik-1)之一些實施例中， R2A為經取代或未經取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為經取代或未經取代之甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為異丙基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經鹵基取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CHF2。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經-OH取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CH(OH)CH3。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CH2OH。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CH2CH2SCH3。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CH2CH2S(O)2CH3。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CH2N(H)C(O)CH3。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為-CH2CH2C(O)NH2。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經雜環基取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經雜環基取代之C1-C2烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經氧雜環丁基取代之甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經氮雜環丁基取代之甲基。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之環烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之C3-C5環烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為未經取代之環丙基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為未經取代之環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經羥基取代之環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經甲氧基取代之環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為多環環烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之雙環[1.1.1]戊基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為由選自由羥基、烷氧基羰基、胺甲醯基及羥甲基組成之群的基團取代的雙環[1.1.1]戊基。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之雜環基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之4員至7員雜環基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之4員至7員雜環基，其含有一 或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個N、O或S原子。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為含有一個N原子之經取代或未經取代之4員至6員雜環基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之氮雜環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經胺基醯基或醯基取代之3-氮雜環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為含有一個O原子之經取代或未經取代之4員至6員雜環基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之氧雜環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為未經取代之3-氧雜環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經甲基取代之3-氧雜環丁基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之四氫-2H-哌喃基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為未經取代之四氫-2H-哌喃基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為含有一個S原子之經取代或未經取代之4員至6員雜環基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2B為經取代或未經取代之4-四氫-2H-噻喃基。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A及R2B皆為甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基且R2B為經取代之甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基且R2B為-CH2OH。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基且R2B為-CH2N(H)C(O)CH3。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基且R2B為-CHF2。
在式(Ik-1)之一些實施例中，m為0。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2。在式(Ik-1)之一些實施例中，各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a處於苯基部分之4-位。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為鹵基。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-F。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-Cl。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為經取代或未經取代之C1-C3烷基。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-乙基。 在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CHF2。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CF3。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且兩個R1a基團處於苯基部分之3-位及4-位上。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且R1a為3-F及4-F。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且R1a為3-F及4-Cl。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且R1a為3-F及4-甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且R1a為3-F及4-CF3。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且R1a為3-Cl及4-F。在式(Ik-1)之一些實施例中，m為2，且R1a為3-甲基及4-F。
在式(Ik-1)之一些實施例中，p為0。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為1。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且各R3a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、經取代或未經取代之C1-C3烷基、經取代或未經取代之C2-C3烯基及經取代或未經取代之C1-C3烷氧基。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為F、Cl、Br、氰基、甲基、-CH=CH2、-OCH3或-OCHF2。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且至少一個R3a為F。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且至少一個R3a為3-F。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且一個R3a為3-F且一個R3a處於吡啶基部分之5-位上並且係選自由以下組成之群：鹵基、氰基、未經取代之C1-C3烷基、未經取代之C2-C3烯基及經取代或未經取代之C1-C3烷氧基。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-Cl。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-Br。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-氰基。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-甲基。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-乙烯基。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-甲氧基。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-OCH3。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-OCHF2。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-甲基及5-Cl。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為異丙基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為1，且R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為1，且R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基，R2B為甲基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為1，且R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為異丙基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為2，且各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為2，且各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基，R2B為甲基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為2，且各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為異丙基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為1，且R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為1，且R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基，R2B為甲基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為1，且R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群。
在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為異丙基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為2，且各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為H，R2B為3-氧雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為2，且各R3a係獨立 地選自由F、Cl及氰基組成之群。在式(Ik-1)之一些實施例中，R2A為甲基，R2B為甲基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，p為2，且各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群。
在式(Ik-1)之一些實施例中：R2A為H或甲基；R2B係選自由以下組成之群：異丙基、-CHF2、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2N(H)C(O)CH3、-CH2CH2C(O)NH2、經氧雜環丁基或氮雜環丁基取代之甲基、環丙基、環丁基、經胺基醯基或醯基取代之3-氮雜環丁基、3-氧雜環丁基、經甲基取代之3-氧雜環丁基、四氫-2H-哌喃基及4-四氫-2H-噻喃基；m為1；R1a為4-F、4-Cl、4-甲基、4-CHF2及4-CF3；p為2；且兩個R3a基團係選自由以下組成之群：3-F及5-Cl、3-F及5-Br、3-F及5-氰基、3-F及5-甲基、3-F及5-乙烯基、3-F及5-甲氧基、3-F及5-OCH3、3-F及5-OCHF2，以及3-甲基及5-Cl。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Ik-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0069-1025
 其中G1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R2a係獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基亞硫醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基；各R3a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基及經取代或未經取代之烷基；R4為H；R5為H 或者經取代或未經取代之烷基；m為0、1或2；n為0、1或2；且p為0、1或2。
在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環丙基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之環丁基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之4員至6員雜環基，其含有一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個N或O原子。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之4員至6員雜環基，其含有一個N原子。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之氮雜環丁基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之哌啶基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之4員至6員雜環基，其含有一個O原子。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之氧雜環丁基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為經取代或未經取代之四氫呋喃基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，m為0。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a係選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a處於苯基部分之4-位。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-F。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-Cl。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a為視情況經鹵基取代之C1-C3烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CHF2。在式(Ik-2)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CF3。
在式(Ik-2)之一些實施例中，n為0。在式(Ik-2)之一些實施例中，n為1。在式(Ik-2)之一些實施例中，n為2。
在式(Ik-2)之一些實施例中，各R2a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基及羥基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為鹵基，諸如氟基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之芳基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由鹵基、烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之胺基醯基組成之群的取代基取代的苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經鹵基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經烷氧基羰基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經甲氧基羰基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經甲基胺基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之胺基醯基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經甲基胺基醯基取代之苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經兩個選自由甲氧基羰基、甲基胺基及甲基胺基醯基組成之群的取代基取代的苯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之雜芳基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0071-214
二唑基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為未經取代之
Figure 108131375-A0202-12-0071-215
二唑基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經環烷基取代之
Figure 108131375-A0202-12-0071-219
二唑基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經環丙基取代之
Figure 108131375-A0202-12-0071-218
二唑基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為未經取代之吡啶基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經諸如F之鹵基取代之吡啶基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經氰基取代之吡啶基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之吡啶-2-基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷氧基羰基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為甲氧基羰基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為乙氧基羰基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代 之胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為未經取代之胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由C1-C3烷基、C3-C6環烷基及4員至7員雜環基組成之群的取代基取代的胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經C1-C3烷基取代之胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為甲基胺基醯基、乙基胺基醯基或異丙基胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為二甲基胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為環丙基胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為四氫哌喃基胺基醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為未經取代之醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經一或多(例如1或2或3或1至4或1至3或2至4)個選自由經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之芳基組成之群的取代基取代的醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經甲基取代之醯基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經苯基取代之醯基，其中苯基視情況經胺基取代。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經取代或未經取代之烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經鹵基取代之C1-C3烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為經兩個氟基取代之乙基，諸如-CH2CHF2。在式(Ik-2)之一些實施例中，R2a為羥基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，p為0。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為1。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為1，且R3a為鹵基。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為1，且R3a為5-Cl。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為鹵基、氰基或者經取代或未經取代之C1-C3烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為F、Cl、Br、氰基或甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且至少一個R3a為F或甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且至少一個R3a為3-F或3-甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且一個R3a處於吡啶基部分之3-位上並且係選自由F 及甲基組成之群，且一個R3a處於吡啶基部分之5-位上並且係選自由鹵基、氰基及未經取代之C1-C3烷基組成之群。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-Cl。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-Br。在式(Ik-1)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-氰基。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-甲基及5-Cl。在式(Ik-2)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-甲基及5-氰基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，R5為經取代或未經取代之烷基。在式(Ik-2)之一些實施例中，R5為甲基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為1，R1a係 選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為1，R1a係選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為1，R3a係選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。
在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為2，各R1a係獨立地 選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為H。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氮雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。在式(Ik-2)之一些實施例中，G1為氧雜環丁基，m為2，各R1a係獨立地選自由F、Cl及-CF3組成之群，n為0，p為2，各R3a係獨立地選自由F、Cl及氰基組成之群，且R5為甲基。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Il)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0075-1026
 其中R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2b係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基及羥基；m為0、1或2；p為0、1或2；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R3a獨立地為鹵基；且R4為H。
在式(Il)之一些實施例中，R2A為H。
在式(Il)之一些實施例中，R2b係選自由以下組成之群：經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基及羥基。在式(Il)之一些實施例中，R2b係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基及羥基。在式(Il)之一些實施例中，R2b係選自由以下組成之群：經取代之C1-C3烷基、未經取代之C1-C3烷氧基羰基、未經取代之胺基醯基及羥基。在式(Il)之一些實施例中，R2b為經羥基取代之C1-C3烷基。在式(Il)之一些實施例中，R2b為-CH2OH。在式(Il)之一些實施例中，R2b為甲氧基羰基。在式(Il)之一些實施例中，R2b為乙氧基羰基。在式(Il)之一些實施例中，R2b為未經取代之胺基醯基。在式(Il)之一些實施例中，R2b為羥基。
在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a係選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a處於苯基部分之4-位。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-F。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-Cl。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a為視情況經鹵基取代之C1-C3烷基。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-甲基。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CHF2。在式(Il)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CF3。
在式(Il)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為鹵基。在式(Il)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為F或Cl。在式(Il)之一些實施例中，p為2，並且一個R3a為3-鹵基且一個R3a為5-鹵基。在式(Il)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-Cl。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0077-1027
 其中Q為-O-或-N(R2b)-；R2b係選自由以下組成之群：H及經取代或未經取代之醯基；m為0、1或2；p為0、1或2；各R1a係獨立地選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；各R3a獨立地為鹵基；且R4為H。
在式(Im)之一些實施例中，Q為-O-。在式(Im)之一些實施例中，Q為-N(R2b)-。
在式(Im)之一些實施例中，R2b為經取代或未經取代之醯基。在式(Im)之一些實施例中，R2b為未經取代之醯基。在式(Im)之一些實施例中，R2b為經烷基取代之醯基。在式(Im)之一些實施例中，R2b為經甲基取代之醯基。
在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a係選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a處於苯基部分之4-位。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-F。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-Cl。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a為視情況經鹵基取代之C1-C3烷基。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-甲基。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CHF2。在式(Im)之一些實施例中，m為1，且R1a為4-CF3。
在式(Im)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為鹵基。在式(Im)之一些實施例中，p為2，且各R3a獨立地為F或Cl。在式(Im)之一些實施例中，p為2，且一個R3a為3-鹵基且一個R3a為5-鹵基。在式(Im)之一些實施例中，p為2，且R3a為3-F及5-Cl。
在另一態樣中，式(I)化合物為式(In-1)或式(In-2)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽：
Figure 108131375-A0202-12-0078-1028
 其中：R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；R2A、R2B及R3係由(i)至(iii)中之任一者定義：
(i)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；或者
(ii)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且R3為經取代或未經取代之烷基；或者
(iii)R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且R5為H或者經取代或未經取代之烷基；其中當規定(a)至(c)中之一或多項適用時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代之苯基：
(a)R2A及R2B如(i)所定義且R3為經取代或未經取代之苯基；
(b)R2A及R3如(ii)所定義且R2B為4-甲氧基苯基；
(c)R2A及R2B如(iii)所定義且R3為4-甲氧基苯基甲基。
在一些實施例中，本文中提供表1中所描述之化合物及其鹽。
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在一些變化形式中，本文中所描述之化合物中之任一者，諸如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或其任何變化形式或表1之化合物可氘化(例如氫原子置換為氘原子)。在一些此等變化形式中，化合物在單一位點氘化。在其他變化形式中，化合物在多個位點氘化。可由氘化之起始物質以類似於製備相應未氘化之化合物的方式製備氘化之化合物。氫原子亦可使用此項技術中已知的其他方法置換為氘原子。
本文中所提供之任何式，諸如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)皆意欲表示具有由結構式所描繪之結構以及某些變化或形式的化合物。特定言之，本文中所提供之任何式之化合物皆可具有不對稱中心且因此呈不同的對映異構或非對映異構形式存在。通式化合物之所有光學異構體及立體異構體以及其任何比率之混合物皆被視為在該式之範疇內。因而，本文中所提供之任何式皆意欲表示外消旋物、一或多種對映異構形式、一或多種非對映異構形式、一或多種構型異構形式及其任何比率之混合物。在用特定立體化學構型描繪表1之化合物時，本文中亦提供化合物之任何替代立體化學構型，以及化合物立體異構體之任何比率之混合物。舉例而言，在表1之化合物具有呈「S」立體化學構型之立體中心時，本文中亦提供化合物之對映異構體，其中該立體中心呈「R」立體化學構型。同樣，當表1之化合物具有呈「R」構型之立體中心時，本文中亦提供呈「S」立體化學構型之化合物對映異構體。亦提供具有「S」及「R」立體化學構型之化合物的混合物。另外，若表1之化合物具有兩個或更多個立體中心，則亦提供化合物之任何對映異構體或非對映異構體。舉例而言，若表1之化合物含有分別具有「R」及「R」立體化學構型之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供含有分別具有「S」及「S」立體化學構 型、分別具有「S」及「R」立體化學構型以及分別具有「R」及「S」立體化學構型之第一及第二立體中心的化合物立體異構體。舉例而言，若表1之化合物含有分別具有「S」及「S」立體化學構型之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供含有分別具有「R」及「R」立體化學構型、分別具有「S」及「R」立體化學構型以及分別具有「R」及「S」立體化學構型之第一及第二立體中心的化合物立體異構體。舉例而言，若表1之化合物含有分別具有「S」及「R」立體化學構型之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供含有分別具有「R」及「S」立體化學構型、分別具有「R」及「R」立體化學構型以及分別具有「S」及「S」立體化學構型之第一及第二立體中心的化合物立體異構體。類似地，若表1之化合物含有分別具有「R」及「S」立體化學構型之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供含有分別具有「S」及「R」立體化學構型、分別具有「R」及「R」立體化學構型以及分別具有「S」及「S」立體化學構型之第一及第二立體中心的化合物立體異構體。此外，某些結構可作為幾何異構體(亦即，順式異構體及反式異構體)、作為互變異構體或作為構型異構體存在。另外，本文中所提供之任何式皆意欲指該等化合物之水合物、溶劑合物以及非晶及多晶形式中之任一種及其混合物，即使未明確列出該等形式。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。
本文中詳述之化合物(包括中間物及最終化合物)之代表性實例描繪於本文中之表及其他部分中。應理解，在一個態樣中，該等化合物中之任一種皆可用於本文中詳述之方法中，包括(適用時)可分離並投與個人或個體之中間化合物。
本文中所描繪之化合物即使未描繪為鹽亦可呈鹽形式存在，並且應理解，本文中提供之組成物及方法涵蓋本文所描述之化合物之所有鹽及溶劑合物，以及化合物之非鹽及非溶劑合物形式，如熟習此項技術者充分理解。在一 些實施例中，本文中提供之化合物之鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在一種變化中，本文中之化合物為製備用於投與個人或個體之合成化合物。在另一變化中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組成物。在另一變化中，提供包含本文中詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。在另一變化中，提供投與化合物之方法。化合物之純化形式、醫藥組成物及投與方法適用於本文中詳述之任何化合物或其形式。
本文中所提供之G1、R1、R2A、R2B、R3、R4及R5之任何變化或實施例皆可與G1、R1、R2A、R2B、R3、R4及R5之每個其他變化或實施例組合，如同已個別地且明確地描述每一組合。
本文中所提供之G1、R1、R2A、R2B 、R3、R4、R5、R1a、R2a、R2b、R3a、m、n、p、q、X及Q之任何變化或實施例皆可與G1、R1、R2A、R2B 、R3、R4、R5、R1a、R2a、R2b、R3a、m、n、p、q、X及Q之每個其他變化或實施例組合，如同已個別地且明確地描述每一組合。
如本文中所使用，當任何變數在化學式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義與其在所有其他出現時之定義無關。
式(I)包括其所有子式。舉例而言，式(I)包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)化合物。
本文中所提供之某些化合物名稱(包括在表1中)由ChemBioDraw Professional 15.0.0.106提供。熟習此項技術者應理解，可使用各種公認命名系統及符號來命名或鑑定化合物。舉例而言，化合物可用常用名稱、系統或非系統名稱來命名或鑑定。化學領域中通常公認之命名系統及符號包括例如Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra及International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。
組成物
亦提供包括本文中揭示及/或描述之化合物及一或多種其他醫學劑、藥學劑、佐劑、載劑、賦形劑及其類似物之組成物，諸如醫藥組成物。適合之醫學及藥學劑包括本文中所描述之彼等。在一些實施例中，醫藥組成物包括醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑及至少一種如本文中所描述之化學實體。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括但不限於甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖及碳酸鎂。在一些實施例中，提供含有一或多種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組成物，諸如醫藥組成物。
在一些實施例中，提供一種醫藥學上可接受之組成物，其包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，組成物可含有可用於製備本文中所描述之化合物的合成中間物。本文中所描述之組成物可含有任何其他適合之活性或非活性劑。
本文中所描述之任何組成物皆可為無菌的或含有無菌組分。可藉由此項技術中已知的方法來達成滅菌。本文中所描述之任何組成物皆可含有一或多種實質上純之化合物或結合物。
亦提供包裝醫藥組成物，其包含如本文中所描述之醫藥組成物及使用組成物治療罹患本文中所描述之疾病或病狀的患者的說明書。
使用方法
本文中之化合物及醫藥組成物可用於治療或預防個人或個體之疾病或病狀。
當以預防方式使用時，本文中揭示及/或描述之化合物可在有罹患疾 病或病症風險之個人或個體中預防疾病或病症發展或減輕可能罹患之疾病或病症之程度。
不受理論束縛，據信本文中揭示之化合物及醫藥組成物藉由抑制肌球蛋白起作用。此抑制可能減少與肌動蛋白纖絲相互作用之獨立肌球蛋白頭數量，從而減少收縮量。減少心肌收縮對治療過度收縮造成問題之心臟疾病可能為重要的。在一些實施例中，提供在個人或個體中治療或預防心臟疾病之方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供在有需要之個體中治療或預防心臟疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文中所描述之化學實體。在一些實施例中，提供在有需要之個體中治療心臟疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文中所描述之化學實體。在一些實施例中，提供在有需要之個體中治療已確定或已診斷之心臟疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文中所描述之化學實體。在一些實施例中，提供在有需要之個體中預防心臟疾病之方法，其包括向該個體投與預防有效量之至少一種如本文中所描述之化學實體。
本文中亦提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療個體之心臟疾病的藥物中的用途。在一些態樣中，提供如本文中所描述之化合物或組成物，其係用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防心臟疾病。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療心臟疾病。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療已確定或已診斷之心臟疾病。在其他實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防心臟疾病。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與HCM相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於改善與心臟疾病相關之症狀。在其他實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低與心臟疾病相關之症狀的風險。在其他實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與左心室腔室狹小、腔室閉塞、高動力性左心室收縮、左心室血液流出阻塞、心臟肥大、心搏量偏小、左心室弛緩受損、左心室填充壓力偏高、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀。在某些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與左心室腔室狹小及腔室閉塞、高動力性左心室收縮、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療肌肉失養症。在一些實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療糖原貯積病。在其他實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於調節心臟肌小節，諸如抑制心臟肌小節。在其他實施例中，本文中提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於強化心臟肌球蛋白。
在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、奶牛或人類。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體患有已確定或已診斷之心臟疾病。在一些實施例中，該個體患有已確定或已診斷之肥大性心肌病(HCM)。在一些實施例中，該個體有罹患心臟疾病之風險。在一些實施例中，該個體具有使心臟疾病風險 增加之突變。在一些實施例中，該個體具有使肥大性心肌病(HCM)風險增加之突變。在一些實施例中，該突變為肌小節突變。在一些實施例中，該突變為肌球蛋白重鏈β(MHC-β)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1鏈(TPM1)、心臟型肌球蛋白結合蛋白C(MYBPC3)、心臟肌鈣蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需輕鏈(ELC)、肌聯蛋白(titin)(TTN)、肌球蛋白調控輕鏈2心室/心肌同功異型體(MLC-2)、心肌α肌動蛋白、肌肉LIM蛋白(MLP)或蛋白激酶AMP活化型非催化性次單元γ2(PRKAG2)中之突變。在一些實施例中，該突變為MHC-β中之突變。在一些實施例中，該個體患有已確定或已診斷之肥大性心肌病而無證實之基因病因。
在一些實施例中，該個體具有高漸進性症狀風險。在一些實施例中，該個體具有高心房纖維顫動、心室心搏過速性心律不整、中風及/或猝死風險。在一些實施例中，該個體具有降低之運動能力。在一些實施例中，降低之運動能力係相較於年齡匹配之對照群體。在一些實施例中，該個體適於手術干預或經皮摘除來治療心臟疾病。
在一些實施例中，該心臟疾病為肥大性心肌病(HCM)。在一些實施例中，該心臟疾病為阻塞性HCM。在一些實施例中，該心臟疾病為非阻塞性HCM。在一些實施例中，該HCM與肌小節突變相關。在一些實施例中，該HCM與非肌小節突變相關。在一些實施例中，該心臟疾病為由肌小節及/或非肌小節突變引起之阻塞性或非阻塞性HCM。在一些實施例中，該肌小節突變為肌球蛋白重鏈β(MHC-β)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、原肌球蛋白α-1鏈(TPM1)、心臟型肌球蛋白結合蛋白C(MYBPC3)、心臟肌鈣蛋白I(cTnI)、肌球蛋白必需輕鏈(ELC)、肌聯蛋白(TTN)、肌球蛋白調控輕鏈2心室/心肌同功異型體(MLC-2)、心肌α肌動蛋白或肌肉LIM蛋白(MLP)中之突變。在一些實施例中，該肌小節突變為MHC-β中之突變。在一些實施例中，該非肌小節突變為蛋白激酶AMP 活化型非催化性次單元γ2(PRKAG2)中之突變。
在一些實施例中，本文中提供治療與HCM相關之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或病狀為法布瑞氏症、達農氏病、粒線體心肌病或努南氏症候群。
本文中亦提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療與HCM相關之疾病或病狀的藥物中的用途。
在一些實施例中，該心臟疾病為心臟衰竭合併保留射出分率(HFpEF)。在一些實施例中，該心臟疾病為舒張功能障礙。在一些實施例中，該心臟疾病為心肌病。在一些實施例中，該心臟疾病為原發性或繼發性限制性心肌病。在一些實施例中，該心臟疾病為由冠狀動脈疾病引起之病狀或症狀。在一些實施例中，該心臟疾病為心肌梗塞或心絞痛。在一些實施例中，該心臟疾病為左心室流出道阻塞。在一些實施例中，該心臟疾病為高血壓性心臟病。在一些實施例中，該心臟疾病為先天性心臟病。在一些實施例中，該心臟疾病為心臟局部缺血及/或冠狀動脈心臟病。在一些實施例中，該心臟疾病為糖尿病性心臟病。在其他實施例中，該心臟疾病為充血性心臟衰竭。在一些實施例中，該心臟疾病為右心衰竭。在其他實施例中，該心臟疾病為心腎症候群。在一些實施例中，該心臟疾病為浸潤性心肌病。在一些實施例中，該心臟疾病為心臟老化或由於老化所致之舒張功能障礙或與其有關的病狀。在一些實施例中，該心臟疾病為左心室肥大及/或同心性左心室重塑或與其有關的病狀。
在一些實施例中，提供在個人或個體中治療與繼發性左心室壁增厚 相關之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病為高血壓、瓣膜性心臟病(主動脈狹窄、二尖瓣閉鎖不全)、代謝症候群(糖尿病、肥胖)、末期腎臟病、硬皮病、睡眠呼吸中止、澱粉樣變性病、法布瑞氏症、弗里德賴希共濟失調、達農氏病、努南氏症候群或龐貝氏症。
本文中亦提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀的藥物中的用途。
在一些實施例中，提供在個體中改善與心臟疾病相關之症狀的方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該症狀為選自心臟彈性不良或降低、舒張性左心室弛緩不良或降低、異常左心房壓(例如異常高左心房壓)、陣發性或永久性心房纖維性顫動、左心房及肺毛細血管楔壓增高、左心室舒張壓增高、暈厥、舒張期間心室弛緩、心室纖維化、左心室肥大、左心室質量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣收縮期前移運動增加、左心室流出道阻塞、胸痛、運動性呼吸困難、暈厥前期、異常運動能力及疲勞中之一或多種。
在一些實施例中，提供在個體中降低與心臟疾病相關之症狀之風險的方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該症狀為選自心因性猝死、心臟彈性 不良或降低、舒張性左心室弛緩不良或降低、異常左心房壓(例如異常高左心房壓)、陣發性或永久性心房纖維性顫動、左心房及肺毛細血管楔壓增高、左心室舒張壓增高、暈厥、舒張期間心室弛緩、心室纖維化、左心室肥大、左心室質量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣收縮期前移運動增加、左心室流出道阻塞、胸痛、運動性呼吸困難、暈厥前期、異常運動能力及疲勞中之一或多種。
在一些實施例中，提供在個人或個體中治療與左心室腔室狹小、腔室閉塞、高動力性左心室收縮、左心室血液流出阻塞、心臟肥大、心搏量偏小、左心室弛緩受損、左心室填充壓力偏高、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)或式(Ik-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供在個人或個體中治療與左心室腔室狹小及腔室閉塞、高動力性左心室收縮、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療與左心室腔室狹小及腔室閉塞、高動力性左心室收縮、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀的藥物的用途。
在一些實施例中，提供在個人或個體中治療肌肉失養症(例如杜顯氏肌肉失養症)之方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、 式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文中亦提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療肌肉失養症(例如杜顯氏肌肉失養症)之藥物的用途。
在一些實施例中，提供在個人或個體中治療糖原貯積病之方法，其包括向有需要之個人或個體投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文中亦提供式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療糖原貯積病之藥物的用途。
亦提供在個人或個體中調節心臟肌小節之方法，該方法包括向有需要之個人或個體投與治療有效量之至少一種如本文中所描述之化學實體。在一些實施例中，提供抑制心臟肌小節之方法，其包括使心臟肌小節與至少一種如本文中所描述之化學實體，諸如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。本文中另外提供至少一種如本文中所描述之化學實體，諸如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於抑制個人或個體之心臟肌小節之藥物的用途。
亦提供強化個人或個體之心臟肌球蛋白的方法，該方法包括向有需 要之個人或個體投與治療有效量之至少一種如本文中所描述之化學實體，諸如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文中另外提供至少一種如本文中所描述之化學實體，諸如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)或式(In-2)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於強化個人或個體之心臟肌球蛋白之藥物的用途。
在一些實施例中，本文中所提供之方法進一步包括監測治療之有效性。指標之實例包括但不限於以下一或多項之改良：美國紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)功能分級、運動能力、心臟彈性、舒張性左心室弛緩、左心房壓、陣發性或永久性心房纖維性顫動、左心房及肺毛細血管楔壓、左心室舒張壓、暈厥、舒張期間心室弛緩、心室纖維化、左心室肥大、左心室質量、左心室壁厚度、左心室中腔阻塞、二尖瓣收縮期前移運動、左心室流出道阻塞、胸痛、運動性呼吸困難、暈厥前期、異常運動能力及疲勞。此等指標可藉由此項技術中已知的技術加以監測，包括自我報告；ECG，包括不需臥床型ECG；心臟超音波；心臟MRI；CT；活組織檢查；心肺運動測試(CPET)；及腕動計。
在一些實施例中，該化合物使心肌細胞之收縮力降低。在一些實施例中，該化合物使心肌細胞之收縮力降低超過40%，諸如超過45%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，該化合物使心肌細胞之收縮力降低40%至90%，諸如40%至80%、40%至70%、50%至90%、50%至80%或50%至70%。在一些實施例中，該化合物不顯著改變心肌細胞中之鈣暫態值。在一些實施例中，該化合物使心肌細胞中之ATP酶活性降低。量測收縮力、ATP酶活性及鈣 暫態值之方法在此項技術中為已知的，例如，藉由鈣標記、電生理記錄及顯微鏡成像。在一些實施例中，該化合物不顯著抑制或誘導細胞色素P450(CYP)蛋白。
不受理論束縛，據信帶有R2A及R2B部分之碳呈「S」立體化學構型之式(I)或其任何變化形式之化合物立體異構體比帶有R2A及R2B部分之碳呈「R」立體化學構型之相應立體異構體更具活性，如藉由肌原纖維分析(諸如實例B-1中所描述之分析)所量測。獲得代表性式(I)化合物之晶體結構，顯示如在「S」異構體與「R」異構體之間，更具活性之立體異構體為帶有R2A及R2B部分之碳呈「S」立體化學構型之立體異構體，如藉由實例B-1中描述之肌原纖維分析所量測。
在一些實施例中，該個體之左心室壁在治療前比正常值更厚。在一些實施例中，該個體之左心室壁厚度在治療前超過15mm，諸如超過18mm、20mm、22mm、25mm或30mm。在一些實施例中，左心室壁厚度在治療後降低超過5%，諸如超過8%、10%、12%、15%、20%或30%。左心室壁厚度可藉由此項技術中已知的方法來量測，諸如藉由心臟超音波、CT掃描或心臟MRI。
在一些實施例中，該個體在治療前患有異常心臟纖維化。在一些實施例中，異常心臟纖維化在治療後減輕超過5%，諸如超過8%、10%、12%、15%、20%或30%。心臟纖維化可藉由此項技術中已知的方法來量測，諸如藉由活組織檢查或心臟MRI。
在一些實施例中，該個體在治療前具有降低之運動能力。在一些實施例中，該個體之運動能力在治療後增加超過5%，諸如超過8%、10%、12%、15%、20%或30%。在一些實施例中，藉由心肺運動測試(CPET)來量測運動能力。CPET量測氧消耗(VO2最大值)變化。量測CPET及VO2最大值之方法在此項技術中為眾所周知的(Malhotra等人，JACC：Heart Failure,2016,4(8)：607-616； Guazzi等人，J Amer College Cardiol,2017,70(13)：1618-1636；Rowin等人，JACC：Cariovasc Imaging,2017,10(11)：1374-1386)。在一些實施例中，VO2最大值在治療後改良超過1mL/kg/m2，諸如超過1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2、2mL/kg/m2、2.2mL/kg/m2、2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2。
在一些實施例中，該個體在治療前具有美國紐約心臟協會(NYHA)功能分級II、III或IV。在一些實施例中，該個體在治療前具有美國紐約心臟協會(NYHA)功能分級III或IV。在一些實施例中，該個體在治療前具有美國紐約心臟協會(NYHA)功能分級IV。在一些實施例中，該個體在治療後保持相同NYHA功能等級或具有降低之NYHA功能等級。
在一些實施例中，在治療後，VO2最大值改良超過1mL/kg/m2，諸如超過1.2mL/kg/m2、1.4mL/kg/m2、1.5mL/kg/m2、1.7mL/kg/m2或2mL/kg/m2且該個體具有降低之NYHA功能等級。在一些實施例中，在治療後，VO2最大值改良超過2.5mL/kg/m2、3mL/kg/m2、3.2mL/kg/m2或3.5mL/kg/m2且該個體保持相同NYHA功能等級或具有降低之NYHA功能等級。
在一些實施例中，該個體之日常功能及/或活動水準在治療後得以改良。改良之日常功能及/或活動水準可例如藉由日誌記錄或腕動計，諸如FitBit或類FitBit監測器來量測。
在一些實施例中，該個體在治療後具有呼吸急促減輕、胸痛減輕、心律不整負擔(諸如心房纖維性顫動及心室性心律不整)減輕、心臟衰竭發病率降低及心室流出阻塞減輕中之一或多項。
劑量
本文中揭示及/或描述之化合物及組成物係以治療有效劑量，例如足以針對疾病狀態提供治療之劑量投與。儘管本文中所描述之化學實體之人類劑 量水準尚有待最佳化，但一般而言，每日劑量在約0.01至100mg/kg體重之範圍內；在一些實施例中為約0.05至10.0mg/kg體重，且在一些實施例中為約0.10至1.4mg/kg體重。因而，對於投與70kg人士而言，在一些實施例中，劑量範圍將為每天約0.7至7000mg；在一些實施例中為每天約3.5至700.0mg，且在一些實施例中為每天約7至100.0mg。所投與之化學實體之量將依賴於例如所治療之個體及疾病狀態、疾患之嚴重程度、投與方式及時程以及處方醫師之判斷。舉例而言，經口投與之例示性劑量範圍為每天約5mg至約500mg，且例示性靜脈內投與劑量為每天約5mg至約500mg，各自視化合物藥物動力學而定。
每日劑量為一天內投與之總量。每日劑量可但不限於每一天、每隔一天、每一週、每2週、每個月或以變化間隔投與。在一些實施例中，投與每日劑量持續自一天至個體一生範圍內之時段。在一些實施例中，每天一次投與每日劑量。在一些實施例中，每日劑量係以多個分次劑量，諸如以2、3或4個分次劑量投與。在一些實施例中，每日劑量係以2個分次劑量投與。
本文中揭示及/或描述之化合物及組成物之投與可經由治療劑之任何可接受投與模式進行，包括但不限於經口、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、陰道、直腸或眼內投與。在一些實施例中，該化合物或組成物係經口或經靜脈內投與。在一些實施例中，本文中所揭示及/或描述之化合物或組成物係經口投與。
醫藥學上可接受之組成物包括固體、半固體、液體及氣霧劑劑型，諸如錠劑、膠囊劑、粉劑、液體、懸浮液、栓劑及氣霧劑形式。本文中揭示及/或描述之化合物亦可呈持續或控制釋放劑型(例如，控制/持續釋放丸劑、貯庫(depot)注射劑、滲透泵或經皮(包括電轉運)貼劑形式)投與較長時間及/或以預定速率脈衝式投與。在一些實施例中，該等組成物係以適合單次施用精確劑量之單位劑型提供。
本文中揭示及/或描述之化合物可單獨抑或與一或多種習知醫藥載劑或賦形劑(例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂)組合投與。需要時，醫藥組成物亦可含有微量無毒助劑物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及其類似物(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、去水山梨醇單月桂酸酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺)。一般而言，視預定投與模式而定，醫藥組成物將含有以重量計約0.005%至95%或約0.5%至50%本文中揭示及/或描述之化合物。製備該等劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知或顯而易知的；舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。
在一些實施例中，組成物將呈丸劑或錠劑形式，且因而組成物可含有本文中揭示及/或描述之化合物以及稀釋劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或黏合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物)中之一或多種。其他固體劑型包括粉劑、丸劑、囊封於明膠膠囊中之溶液或懸浮液(例如，處於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酸酯中)。
液體醫藥學上可投與之組成物可例如藉由將本文中揭示及/或描述之化合物及視情況選用之醫藥添加劑溶解、分散或懸浮等於載劑(例如水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其類似物)中以形成溶液或懸浮液來製備。可注射劑可製備為習知形式，呈液體溶液或懸浮液形式、呈乳液形式或者呈適合在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式。此種非經腸組成物中所含有之化合物之百分比視例如化合物之物理性質、化合物之活性及個體之需要而定。然而，可採用0.01%至10%之溶液活性成分百分比，且在組成物為固體時可能較高，隨後稀釋至另一濃度。在一些實施例中，組成物將在溶液中包含約0.2%至2%本文中揭示及/或描述之化合物。
本文中揭示及/或描述之化合物之醫藥組成物亦可作為噴霧器用氣霧劑或溶液，或者作為吹入用微細粉劑單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合投與呼吸道。在此種情況下，醫藥組成物之粒子直徑可小於50微米，或在一些實施例中，小於10微米。
另外，醫藥組成物可包括本文中揭示及/或描述之化合物以及一或多種其他醫學劑、藥學劑、佐劑及其類似物。適合之醫學及藥學劑包括本文中所描述之彼等。
套組
亦提供含有本文中所提供之化合物或醫藥組成物中之任一種的製品及套組。該製品可包括具有標籤之容器。適合之容器包括例如瓶子、小瓶及試管。容器可由多種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器可容納本文中所提供之醫藥組成物。容器上之標籤可指示醫藥組成物用於預防、治療或抑制本文中所描述之病狀，且亦可指示關於活體內抑或活體外使用之指導。
在一個態樣中，本文中提供含有本文中所描述之化合物或組成物及使用說明書的套組。該等套組可含有在有需要之個人或個體中治療心臟疾病之使用說明書。套組可另外含有可用於投與化合物或組成物之任何材料或設備，諸如小瓶、注射器或IV袋。套組亦可含有無菌包裝。
組合
本文中描述及/或揭示之化合物及組成物可單獨或與可用於治療上述病症、疾病或病狀之其他療法及/或治療劑組合投與。
本文中描述及/或揭示之化合物及組成物可與一或多種其他療法組合以治療心臟疾病，諸如HCM或HFpEF。在一些實施例中，一或多種療法包括藉由下調心臟之神經激素刺激來延遲心臟衰竭進展且試圖防止心臟重塑之療法(例如，ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、β-阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑 或神經內肽酶抑制劑)。在一些實施例中，一或多種療法包括藉由刺激心臟收縮來改良心臟功能之療法(例如，增強心肌收縮劑，諸如β-腎上腺素激導性促效劑丁酚多巴胺(dobutamine)或磷酸二酯酶抑制劑米力農(milrinone))。在其他實施例中，一或多種療法包括降低心臟預負荷之療法(例如利尿劑，諸如弗西邁(furosemide))或降低心臟後負荷之療法(任何類別之血管擴張劑，包括但不限於鈣通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑或平滑肌肌球蛋白調節劑)。
本文中描述及/或揭示之化合物及組成物可與一或多種其他療法組合以治療HCM或HFpEF。在一些實施例中，化合物及/組成物可與β-阻斷劑、汎泊密(verapamil)及/或二丙吡胺(disopyramide)組合。
一般合成方法
現將參考以下一般製備之說明性合成流程及隨後之特定實例來描述式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)化合物。技術人員應承認，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始物質，使得最終所要取代基將在適當時在有或無保護之情況下完成反應流程以產生所要產物。替代地，可能必需或期望採用可完成反應流程且在適當時置換為所要取代基之適合基團來替代最終所要取代基。另外，熟習此項技術者應承認可使用保護基團來保護某些官能基(胺基、羧基或側鏈基團)免受反應條件影響並且在適當時在標準條件下移除該等基團。除非另外規定，否則變數如以上參考式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)所定義。
在期望獲得化合物之特定對映異構體之情況下，此可使用任何適合之習知程序分離或解析對映異構體而由相應對映異構體混合物實現。因而，舉 例而言，非對映異構體衍生物可藉由對映異構體混合物，例如外消旋物與適當對掌性化合物之反應來產生。隨後可藉由任何便利之手段，例如藉由結晶來分離非對映異構體，並回收所要對映異構體。在另一解析方法中，可使用對掌性高效液相層析法來分離外消旋物。或者，需要時可藉由在所描述之方法之一中使用適當的對掌性中間物來獲得特定對映異構體。
在期望獲得化合物之特定異構體或以其他方式純化反應產物之情況下，層析、再結晶及其他習知分離程序亦可用於中間物或最終產物。
製備本文中所描述之化合物的一般方法描繪於以下例示性方法中。本文中所提供之流程中之可變基團如針對式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Il)、式(Im)、式(In-1)及式(In-2)或其任何變化形式所定義。本文中所描述之其他化合物可藉由類似方法製備。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可根據流程1來合成。
Figure 108131375-A0202-12-0212-811
其中R1、R2A、R2B、R3、R4及R5如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程1中之製備方法之例示性實施例示於流程1a中。
流程1a
Figure 108131375-A0202-12-0213-812
其中R2A及R2B如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義；且其中R1a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程1中之製備方法之另一例示性實施例示於流程1b中。
Figure 108131375-A0202-12-0213-813
其中R1、R3、R4及R5如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義；且其中R2a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程1中之製備方法之另一例示性實施例示於流程1c中。
流程1c
Figure 108131375-A0202-12-0214-814
其中R1a及R2a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可根據流程2來合成。
Figure 108131375-A0202-12-0214-815
其中R1、R2A、R2B、R3、R4及R5如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程2中之製備方法之另一例示性實施例示於流程2a中。
流程2a
Figure 108131375-A0202-12-0215-816
其中R2A及R2B如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義；且其中R1a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程2中之製備方法之另一例示性實施例示於流程2b中。
Figure 108131375-A0202-12-0215-817
其中R1、R3、R4及R5如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義，其中R2a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義，且其中X為鹵素。
另一例示性實施例(例如流程2中之製備方法之另一例示性實施例) 示於流程2c中。
Figure 108131375-A0202-12-0216-818
其中R1、R3、R4及R5如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程2中之製備方法之另一例示性實施例示於流程2d中。
Figure 108131375-A0202-12-0216-819
其中R1a及R2a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
另一例示性實施例(例如流程2中之製備方法之另一例示性實施例)示於流程2e中。
Figure 108131375-A0202-12-0217-820
另一例示性實施例(例如流程2中之製備方法之另一例示性實施例)示於流程2f中。
流程2f
Figure 108131375-A0202-12-0218-821
流程2中之製備方法之另一例示性實施例示於流程2g中。
Figure 108131375-A0202-12-0218-822
其中X為鹵化物；其中R2A及R3如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義；且其中R1a及m如針對式(Ik-1)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可根據流程3來合成。
流程3
Figure 108131375-A0202-12-0219-823
其中R1、R2A、R2B、R3、R4及R5如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3a中。
Figure 108131375-A0202-12-0219-824
其中R1a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義；且其中Ra及Rb獨立地為H或C1-C6烷基。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3b-1中。
Figure 108131375-A0202-12-0220-825
其中X為CH或N；且其中R1a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3b-2中。
流程3b-2
Figure 108131375-A0202-12-0221-826
其中X為CH或N；且其中R1a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3c中。
Figure 108131375-A0202-12-0221-827
其中R1a如針對式(If)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3d中。
Figure 108131375-A0202-12-0221-828
其中R2A如針對式(I)或本文中詳述之其任何變化形式所定義；且其中R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3e中。
Figure 108131375-A0202-12-0222-829
其中R1a係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3f中。
Figure 108131375-A0202-12-0222-830
其中R1a係選自由以下組成之群：鹵基及經取代或未經取代之烷基；且其中m為0、1或2。
流程3中之製備方法之另一例示性實施例示於流程3g中。
流程3g
Figure 108131375-A0202-12-0223-831
其中R1a及m如針對式(Ik-1)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
另一例示性製備方法示於流程4中。
Figure 108131375-A0202-12-0223-832
其中R1a、R3a、m及p如針對式(Ik-1)或本文中詳述之其任何變化形式所定義。
特定非限制性實例提供於以下實例部分中。
實例
提供以下實例以說明而非限制本文中所提供之組成物、用途及方法。使用以上描述之一般方法來製備化合物。在以下實例中，藉由使用化合物編號繼之以特定字母之化合物名稱指示此種化合物之立體異構形式或立體異構體混合物，如自特定實例之上下文顯而易見。因而，應瞭解，若諸如化合物288之化合物可呈兩種單獨的立體異構形式存在，則本文中可使用兩種字母名稱288A及288B來指代單獨的立體異構形式。類似地，如將自以下實例顯而易見之單獨非對映異構體或其混合物可命名為858A、858B、858C及858D。應瞭解，本文中所提供之資料表(例如表A)在適用時將藉由使用此等實例中所指示之名稱來提供與特定立體異構體相關之資料。關於本文中所使用之術語，亦應瞭解，此等實例中以字母名稱提及之呈特定立體異構體形式之某些化合物可在藉由結構及名稱指示該等化合物之表1中找到對應物。
貫穿實例使用以下縮寫：TEA(三甲胺)、DCM(二氯甲烷)、(Boc)2O(二碳酸二(三級丁)酯)、EA(乙酸乙酯)、PE(石油醚)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DIEA(N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)、HATU(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物)、HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)、HOBt(羥基苯并三唑)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、IPA(iPrOH；丙-2-醇)、NMP(1-甲基吡咯啶-2-酮)、STAB(三乙醯氧基硼氫化鈉)、ACN(乙腈)、TFA(三氟乙酸)、DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物)、DBU(1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯)、THF(四氫呋喃)、PPh3(三苯基磷烷)、SM(起始物質)、Hex(己烷)、NCS(N-氯丁二醯亞胺)、r.t.(室溫)、DCE(二氯乙烷)、FA(甲酸)、CHCl3(三氯甲烷)、BnBr(溴甲苯)、HCl(氯化氫)、equiv(當量)、RT(滯留時間)、SFC(超臨界流體層析)及DSC(碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯)。
實例1：合成化合物288 1.合成中間物1-2：
Figure 108131375-A0202-12-0225-833
在室溫下向2-胺基-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(1.5g，7.51mmol，1.0當量)於DCE(20mL)中之溶液中添加4-氯苯甲醛(1.05g，7.47mmol，1.00當量)、乙酸(900mg，14.99mmol，2.00當量)及STAB(2.4g，11.32mmol，1.50當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用EA(100mL)稀釋，用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮，得到2.4g(99%)2-(4-氯苯基)-2-[[(4-氯苯基)甲基]胺基]乙酸甲酯，呈棕色油狀。
2.合成中間物1-3：
Figure 108131375-A0202-12-0225-834
在室溫下向2-(4-氯苯基)-2-[[(4-氯苯基)甲基]胺基]乙酸甲酯(2.4g，7.40mmol，1.00當量)於DCM(30mL)中之溶液中逐滴添加TEA(1.5g，14.82mmol，2.00當量)及2-氯乙醯氯(1g，8.85mmol，1.20當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用DCM(50mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱用ACN及水(3：1)進行純化，得到2g(67%)2-[2-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺基]-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯，呈棕色油狀。
3.合成化合物288：
Figure 108131375-A0202-12-0226-836
在室溫下向2-[2-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺基]-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(150mg，0.37mmol，1.0當量)於ACN(10mL)中之溶液中添加丙-2-胺(66.5mg，1.1mmol，3.0當量)及TEA(115mg，1.1mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時且在80℃下攪拌2小時，在減壓下濃縮，且藉由Prep-HPLC用以下條件(2號AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))進行純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN(48.0% ACN直至68.0%，8分鐘)；偵測器，UV 220nm)，得到100mg 3-(4-氯苯基)-4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(丙-2-基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0226-491
-2,5-二酮。LRMS(ES)m/z 391(M+H)。1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)δ 7.44-7.33(m,2H),7.36-7.22(m,4H),7.22-7.13(m,2H),4.95(s,1H),4.88(d,J=15.1Hz,1H),4.40(h,J=6.9Hz,1H),4.15(d,J=17.7Hz,1H),3.98(d,J=17.8Hz,1H),3.86(d,J=15.1Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H)。
藉由與針對化合物288所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0226-1112
Figure 108131375-A0202-12-0227-837
4.分離化合物288對映異構體：對映異構體288A及對映異構體288B
Figure 108131375-A0202-12-0227-838
藉由對掌性HPLC用以下條件分離外消旋化合物3-(4-氯苯基)-4-[(4-氯苯基)甲基]-1-環戊基哌
Figure 108131375-A0202-12-0227-490
-2,5-二酮(80mg，0.19mmol，1.0當量)：(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5um；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：30 B：30 B，10min；220/254nm)，得到25.4mg(第一溶析峰)對映異構體288A及32mg(第二溶析峰)對映異構體288B。對掌性分析資料(管柱：CHIRAL Cellulose-SB；0.46cm×15cm；5μ；Hex(0.2% IPAmine)：EtOH=70：30，1ml/min)顯示對映異構體288A為第一溶析峰(RT 3.3分鐘)且對映異構體288B為第二溶析峰(RT 4.0分鐘)。
對映異構體288A：LRMS(ES)m/z 391(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44-7.34(m,2H),7.39-7.22(m,4H),7.27-7.13(m,2H),4.95(s,1H), 4.87(d,J=15.1Hz,1H),4.39(h,J=6.8Hz,1H),4.15(d,J=17.7Hz,1H),3.97(d,J=17.8Hz,1H),3.86(d,J=15.1Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)。
對映異構體288B：LRMS(ES)m/z 391(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44-7.33(m,2H),7.36-7.22(m,4H),7.22-7.13(m,2H),4.95(s,1H),4.87(d,J=15.1Hz,1H),4.41(p,J=6.8Hz,1H),4.15(d,J=17.7Hz,1H),3.97(d,J=17.8Hz,1H),3.86(d,J=15.1Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)。
藉由與針對對映異構體288A及對映異構體288B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0228-839
實例2：合成化合物20
Figure 108131375-A0202-12-0228-840
在-78℃下向5-(4-氯苯甲基)-2-(4-氟苯基)-8-異丙基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(20.5mg，0.049mmol，1.0當量)於無水THF(2mL)中之溶液中添加LHMDS(1M THF溶液，54μL，0.054mmol，1.1當量)。在-78℃下將混 合物攪拌2分鐘，向混合物中添加MeI(2M乙醚溶液，30μL，0.059mmol，1.2當量)，在-78℃下攪拌5分鐘，緩慢升溫至室溫並且用水及EA稀釋。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠層析(40g管柱，0-60% EtOAc/己烷)進行純化，得到9.9mg(47%)5-(4-氯苯甲基)-2-(4-氟苯基)-8-異丙基-7-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 430.1(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.40-7.28(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.06-6.91(m,2H),6.46-6.37(m,2H),5.29(d,J=16.2Hz,1H),4.87(d,J=16.3Hz,1H),4.72(d,J=8.6Hz,1H),4.44(hept,J=6.8Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),4.03(dd,J=9.8,8.2Hz,2H),1.49(d,J=7.0Hz,3H),1.33(dd,J=6.9,5.0Hz,6H)。
藉由與針對化合物20所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0229-841
實例3：合成化合物65 1.合成中間物3-2
Figure 108131375-A0202-12-0229-842
向3-甲基-3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯(5.0g，21.7mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)中之溶液中添加4-氯苯甲醛(4.5g，32.6mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。向此混合物中添加NaCNBH3(1.4g，21.7mmol，1.0當量)及AcOH(1mL)。將此混合物繼續攪拌4小時，在減壓下濃縮，並且用DCM(60mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)稀釋。用DCM(25mL)萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析(80g管柱，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到6.0g(78%) 3-((4-氯苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(ES)m/z 355.2(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.35(s,4H),4.19(d,J=8.8Hz,2H),3.86(d,J=8.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.68(s,2H),1.46(s,9H)。
2.合成中間物3-3
Figure 108131375-A0202-12-0230-843
向冷卻降至0℃之3-((4-氯苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(6.0g，16.9mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(7.1mL，50.7mmol，3.0當量)及氯乙醯氯(2.7mL，33.8mmol，2.0當量)。移除冰浴並且在室溫下將混合物攪拌3小時，隨後倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。用DCM(100mL)將水層萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，得到中間產物3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(ES)m/z 431.1(M+H)。
3.合成中間物3-4
Figure 108131375-A0202-12-0230-844
向3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(16.9mmol，1.0當量，假定100%產率)於ACN(300mL)中之溶液中添加異丙胺(2.9mL，33.9mmol，2.0當量)及TEA(7.1mL，50.8mmol，3.0當量)。將混合物加熱至80℃後維持15小時，濃縮，並且藉由矽膠層析(80g， 0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到6.5g(91%)5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈有色固體狀。LRMS(ES)m/z 366.1(M+H-tBu)。
4.合成中間物3-5
Figure 108131375-A0202-12-0231-845
向5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(6.5g，15.4mmol，1.0當量)於DCM(40mL)中之溶液中添加TFA(12mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，濃縮，用飽和NaHCO3水溶液(200mL)稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析(40g管柱，0-50% MeOH/DCM)進行純化，得到4.1g(83%)5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 322.1(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.36-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.85(p,J=6.9Hz,1H),4.30-4.19(m,4H),4.00(s,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
5.合成化合物65
Figure 108131375-A0202-12-0231-846
向5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(20mg，0.062mmol，1.0當量)於DCM(0.2mL)中之溶液中添加DIEA(22μL，0.12mmol，2.0當量)及異氰酸甲酯(5.0mg，0.093mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌15小時，濃縮，且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5μ C18 150×21.2mm，10-70%乙腈/水(二者含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到8.6mg(37%)5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-N-甲基-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 379.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.39-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,2H),4.98(s,2H),4.75(hept,J=6.9Hz,1H),4.41-4.37(m,2H),4.08(s,2H),4.07-4.04(m,2H),2.69(s,3H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
藉由與針對化合物65所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0232-847
實例4：合成化合物373 1.合成中間物4-2
Figure 108131375-A0202-12-0232-1113
在室溫下向3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(1.9g，7.78mmol，1.0當量)於DCE(30mL)中之溶液中添加4-氯苯甲醛(1.1g，7.83mmol，1.0當量)及乙酸(934mg，15.55mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌10分 鐘。向此混合物中逐份添加STAB(2.5g，11.80mmol，1.50當量)。將混合物繼續攪拌1.5小時，用水(20mL)淬滅，並且用DCM(20mL)萃取兩次。用NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由逆相HPLC用以下條件進行純化：(管柱，C18矽膠；移動相，A：水(10mmol/L NH4HCO3)，B：ACN，65% B至75% B梯度，20min；偵測器，UV 210/254nm)，得到2.2g(77%)3-[[(4-氯苯基)甲基]胺基]吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁3-甲酯，呈棕色油狀。LRMS(ES)m/z 313(M+H-56)。
2.合成中間物4-3
Figure 108131375-A0202-12-0233-849
向冷卻至0℃之3-[[(4-氯苯基)甲基]胺基]吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(2.28g，6.18mmol，1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(3.12g，27.62mmol，4.50當量)及TEA(5.63g，55.64mmol，9.00當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，用水(20mL)淬滅，並且用DCM(20mL)萃取兩次。用鹽水(20mL)將所合併之有機層洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮，得到2.9g3-[2-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺基]吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯，呈棕色油狀。LRMS(ES)m/z 389(M+H-56)。
3.合成中間物4-4
Figure 108131375-A0202-12-0234-850
在室溫下向3-[2-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺基]吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(2.9g，6.51mmol，1.0當量)於ACN(30mL)中之溶液中添加丙-2-胺(1.9g，32.14mmol，5.00當量)及TEA(5.3g，8.00當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後加熱至80℃後隔夜。次日將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並且藉由逆相HPLC用以下條件進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，A：水(10mmol/L NH4HCO3)，B：ACN，20% B至25% B梯度，20min；偵測器，UV 210/254nm，得到2.4g(85%)6-[(4-氯苯基)甲基]-7,10-二側氧基-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯，呈棕色固體狀。LRMS(ES)m/z 380(M+H-56)。
4.合成中間物4-5
Figure 108131375-A0202-12-0234-851
在室溫下向6-[(4-氯苯基)甲基]-7,10-二側氧基-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(2.4g，5.51mmol，1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(8mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時。用氫氧化鈉(6N，約3mL)將溶液之pH值調節至9。用水稀釋混合物且用DCM(20mL)萃取兩次。用鹽水(20mL.)將所合併之有機層洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃 縮，得到1.7g(92%)6-[(4-氯苯基)甲基]-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈棕色固體狀。LRMS(ES)m/z 336(M+H)。
5.合成化合物373
Figure 108131375-A0202-12-0235-852
在氮氣下向2-溴吡啶(200mg，1.27mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0235-489
烷(5mL)中之溶液中添加6-[(4-氯苯基)甲基]-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(94mg，0.28mmol，1.0當量)、Pd2(dba)3CHCl3(62mg，0.06mmol，0.10當量)、Xphos(57mg，0.12mmol 0.20當量)及Cs2CO3(389mg，1.19mmol，2.0當量)。在90℃下將混合物攪拌隔夜，冷卻至室溫，過濾以移除固體，並且藉由Prep-HPLC用以下條件(2號AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))進行純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(39.0% ACN直至53.0%梯度，8min)；偵測器，UV 254nm，得到15mg(6%)6-[(4-氯苯基)甲基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H-NMR：(300MHz，甲醇-d 4 ,ppm)：δ 8.01-7.93(m,1H),7.50(ddd,J=8.9,7.2,1.9Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.61(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),4.76-4.54(m,3H),4.16(s,2H),3.97(d,J=11.9Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.8,1.4Hz,6H)。
6.分離化合物373對映異構體
Figure 108131375-A0202-12-0236-853
藉由對掌性HPLC用以下條件(Prep-HPLC-009)分離外消旋化合物6-[(4-氯苯基)甲基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(80mg，0.19mmol，1.0當量)：管柱：Chiralpak IC，2*25cm，5um；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：15mL/min；等度溶析21min；220/254nm)，得到28.7mg(36%，第一溶析峰)對映異構體373A及29mg(第二溶析峰)對映異構體373B，呈白色固體狀。對掌性分析資料(CHIRALPAK IC-3；0.46cm×5cm；3μm；Hex(0.1% DEA)：EtOH=55：45，1ml/min)顯示對映異構體373A為第一溶析峰(RT 2.2分鐘)且對映異構體373B為第二溶析峰(RT 3.2分鐘)。對映異構體373A：LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H-NMR：(300MHz，甲醇-d 4 ,ppm)δ 7.97(ddd,J=5.2,1.9,0.9Hz,1H),7.50(ddd,J=8.8,7.1,1.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.61(ddd,J=7.2,5.1,0.9Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),4.86(s,1H),4.76-4.54(m,2H),4.15(s,2H),3.97(d,J=11.8Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.8,1.4Hz,6H)。
對映異構體373B：LRMS(ES)m/z 413(M+H)。1H NMR：(300MHz,甲醇-d 4 )δ 8.01-7.93(m,1H),7.50(ddd,J=8.8,7.2,1.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.61(dd,J=6.9,5.4Hz,1H),6.41(d,J=8.5Hz,1H),4.76-4.54(m,2H),4.16(s,2H),3.97(d,J=11.8Hz,1H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.42(m,2H),2.62-2.38(m,2H),1.20(dd,J=6.9,1.4Hz,6H)。
藉由與針對化合物373所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
HPLC分離條件
Figure 108131375-A0202-12-0237-854
Figure 108131375-A0202-12-0237-855
Figure 108131375-A0202-12-0238-856
實例5：合成化合物108 1.合成中間物5-2
Figure 108131375-A0202-12-0238-857
向3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(7.0g，30.4mmol，1.0當量)於MeOH(80mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(5.6g，31.9mmol，1.05當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，添加NaCNBH3(2.9g，45.6mmol，1.5當量)及AcOH(0.5mL)，並且攪拌2小時。將含有1-(三級丁氧基羰基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-3-甲酸之混合物直接用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 389.2(M+H)。
2.合成中間物5-3
Figure 108131375-A0202-12-0238-858
向獲自前一反應之含有1-(三級丁氧基羰基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-3-甲酸(30.4mmol，1.0當量)之溶液中添加DCM(100mL)及(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，45.6mL，91.1mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，添加AcOH(5.0g)，濃縮至二氧化矽(30g)上，並且藉由矽 膠層析(120g，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到7.4g(61%，經諸多步驟)3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 403.2(M+H)。
3.合成中間物5-4
Figure 108131375-A0202-12-0239-859
向冷卻至0℃之3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(7.4g，18.4mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(7.7mL，84.9mmol，3.0當量)及氯乙醯氯(2.9mL，36.8mmol，2.0當量)。移除冰浴並且在室溫下將混合物攪拌3小時，隨後倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。用DCM(100mL)將水層萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，得到中間產物3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(ES)m/z 379.1(M+H-Boc)。
4.合成中間物5-5
Figure 108131375-A0202-12-0239-860
向3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(18.4mmol，1.0當量，假定100%產率)於ACN(300mL)中之溶液中添加異丙胺(4.7mL，55.1mmol，3.0當量)及TEA(7.7mL，55.1mmol，3.0 當量)。在80℃下將混合物加熱15小時，濃縮，並且藉由矽膠層析(80g，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到含有9-異丙基-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯之中間混合物。LRMS(ES)m/z 414.2(M+H-tBu)。
5.合成中間物5-6
Figure 108131375-A0202-12-0240-861
向9-異丙基-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(18.4mmol，1.0當量)於DCM(40mL)中之溶液中添加TFA(20mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，濃縮，用飽和NaHCO3水溶液(200mL)稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(40g管柱，0-50% MeOH/DCM+1% TEA)進行純化，得到2.8g(41%，經3個步驟)9-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈固體狀。LRMS(ES)m/z 370.2(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.65-7.60(m,2H),7.39-7.33(m,2H),4.93-4.65(m,3H),4.02(s,2H),3.46-3.40(m,1H),3.16(ddd,J=11.3,8.2,5.3Hz,1H),3.00(ddd,J=11.3,8.1,6.7Hz,1H),2.92(d,J=12.1Hz,1H),2.45(ddd,J=13.6,8.3,6.7Hz,1H),1.98(ddd,J=13.5,8.0,5.2Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
6.合成化合物108
Figure 108131375-A0202-12-0241-863
向9-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(50mg，0.14mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液中添加TEA(27mg，0.27mmol，2.0當量)及異氰酸甲酯(15mg，0.27mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5μ C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到49mg(85%)9-異丙基-N-甲基-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 327.2(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.67-7.62(m,2H),7.43-7.36(m,2H),4.95(d,J=17.0Hz,1H),4.79-4.65(m,2H),4.18(d,J=2.1Hz,2H),3.95(d,J=11.7Hz,1H),3.59(d,J=11.7Hz,1H),3.52-3.43(m,2H),2.69(s,3H),2.49-2.33(m,2H),1.24(dd,J=6.8,1.3Hz,6H)。
藉由與針對化合物108所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0241-862
Figure 108131375-A0202-12-0242-864
實例6：合成化合物76 1.合成中間物6-2
Figure 108131375-A0202-12-0242-865
向3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(7.0g，30.4mmol，1.0當量)於MeOH(80mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(5.6g，31.9mmol，1.05當量)，並且在室溫下將混合物攪拌1小時。向此混合物中添加NaCNBH3(2.9g，45.6mmol，1.5當量)及AcOH(0.5mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時，得到含有1-(三級丁氧基羰基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-3-甲酸之溶液，未進行處理便用於下一反應。LRMS(ES)m/z 389.2(M+H)。
2.合成中間物6-3
Figure 108131375-A0202-12-0242-866
向獲自前一步驟之含有1-(三級丁氧基羰基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-3-甲酸(30.4mmol，1.0當量)之溶液中添加DCM(100mL)及(三甲基 矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，45.6mL，91.1mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，用AcOH(5g)淬滅，濃縮至30g SiO2上，並且藉由矽膠層析(120g，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到7.4g(61%，經2個步驟)3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 403.15(M+H)。
3.合成中間物6-4
Figure 108131375-A0202-12-0243-867
在0℃下向3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(7.4g，18.4mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(7.7mL，84.9mmol，3.0當量)及氯乙醯氯(2.9mL，36.8mmol，2.0當量)。移除冰浴並且在室溫下將混合物攪拌3小時。將反應物倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中並且分離逐層。用DCM(100mL)將水層萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，得到中間產物3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(ES)m/z 379.1(M+H-Boc)。
4.合成中間物6-5
Figure 108131375-A0202-12-0243-868
向3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三 級丁基)酯3-甲酯(18.4mmol，1.0當量，假定100%產率)於ACN(300mL)中之溶液中添加異丙胺(4.7mL，55.1mmol，3.0當量)及TEA(7.7mL，55.1mmol，3.0當量)。在80℃下將混合物加熱15小時，濃縮，並且藉由矽膠層析(80g，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到中間產物9-異丙基-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯，呈有色固體狀。LRMS(ES)m/z 414.15(M+H-tBu)。
5.合成中間物6-6
Figure 108131375-A0202-12-0244-869
向來自前一步驟之9-異丙基-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(18.4mmol，1.0當量)於DCM(40mL)中之溶液中添加TFA(20mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，濃縮，用飽和NaHCO3(200mL)稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(40g管柱，0-50% MeOH/DCM+1% TEA)進行純化，得到2.8g(41%，經3個步驟)9-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈深色黏著固體狀。LRMS(ES)m/z 370.2(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.65-7.60(m,2H),7.39-7.33(m,2H),4.93-4.65(m,3H),4.02(s,2H),3.46-3.40(m,1H),3.16(ddd,J=11.3,8.2,5.3Hz,1H),3.00(ddd,J=11.3,8.1,6.7Hz,1H),2.92(d,J=12.1Hz,1H),2.45(ddd,J=13.6,8.3,6.7Hz,1H),1.98(ddd,J=13.5,8.0,5.2Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
6.合成化合物76
Figure 108131375-A0202-12-0245-871
向合併於5mL微波小瓶(5mL)中之9-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(50mg，0.14mmol，1.0當量)、三級丁醇鉀(61mg，0.54mmol，4.0當量)、Pd2(dba)3(12mg，0.014mmol，0.1當量)及xantphos(16mg，0.027mmol，0.2當量)之混合物中添加4-溴吡啶-2(1H)-酮(47mg，0.27mmol，2.0當量)及二
Figure 108131375-A0202-12-0245-488
烷(2mL)。將混合物密封並且在微波反應器中在150℃下加熱30分鐘，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5μm C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到4.8mg(8%)9-異丙基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 463.2(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 8.18(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),5.88(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),5.30(d,J=2.4Hz,1H),4.99(d,J=16.9Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.23(d,J=2.0Hz,2H),3.88(d,J=11.8Hz,1H),3.66(d,J=11.7Hz,1H),3.57-3.49(m,2H),2.67-2.46(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
藉由與針對化合物76所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0245-870
Figure 108131375-A0202-12-0246-872
實例7：合成化合物49 1.合成中間物7-2
Figure 108131375-A0202-12-0246-873
向3-甲基-3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯(5.0g，21.7mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)中之溶液中添加4-氯苯甲醛(4.5g，32.6mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。向混合物中添加NaCNBH3(1.4g，21.7 mmol，1.0當量)及AcOH(1mL)。將混合物繼續攪拌4小時，在減壓下濃縮，並且分配在DCM(60mL)與飽和碳酸氫鈉(60mL)之間。分離諸層，並且用DCM(25mL)萃取水相。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析(80g管柱，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到6.0g(78%)3-((4-氯苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(ES)m/z 355.2(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.35(s,4H),4.19(d,J=8.8Hz,2H),3.86(d,J=8.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.68(s,2H),1.46(s,9H)。
2.合成中間物7-3
Figure 108131375-A0202-12-0247-874
向冷卻至0℃之3-((4-氯苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(6.0g，16.9mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(7.1mL，50.7mmol，3.0當量)及氯乙醯氯(2.7mL，33.8mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時並且倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。用DCM(100mL)將水層萃取三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，得到中間產物3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(ES)m/z 431.1(M+H)。
3.合成中間物7-4
Figure 108131375-A0202-12-0248-875
向3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(16.9mmol，1.0當量)於ACN(300mL)中之溶液中添加異丙胺(2.9mL，33.9mmol，2.0當量)及TEA(7.1mL，50.8mmol，3.0當量)。在80℃下將混合物加熱15小時，冷卻至室溫，濃縮，並且藉由矽膠層析(80g，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到6.5g(91%)5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈有色固體狀。LRMS(ES)m/z 366.1(M+H-tBu)。
4.合成中間物7-5
Figure 108131375-A0202-12-0248-876
向5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(6.5g，15.4mmol，1.0當量)於DCM(40mL)中之溶液中添加TFA(12mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，濃縮，用飽和NaHCO3(200mL)稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機洗滌液經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由矽膠層析(40g管柱，0-50% MeOH/DCM)進行純化，得到4.1g(83%)5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 322.1(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.36-7.32(m,2H), 7.28-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.85(p,J=6.9Hz,1H),4.30-4.19(m,4H),4.00(s,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
5.合成化合物49
Figure 108131375-A0202-12-0249-878
向合併於微波小瓶(5mL)中之5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(50mg，0.16mmol，1.0當量)、三級丁醇鉀(70mg，0.62mmol，4.0當量)、Pd2(dba)3(7mg，0.008mmol，0.05當量)及xantphos(9mg，0.016mmol，0.1當量)之混合物中添加4-溴-2,6-二甲基吡啶(58mg，0.31mmol，2.0當量)及二
Figure 108131375-A0202-12-0249-487
烷(2mL)。將混合物密封，在微波反應器中在150℃下加熱10分鐘，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5μm C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到7.1mg(10%)5-(4-氯苯甲基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-8-異丙基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 427.15(M+H)。1H-NMR(二氯甲烷-d 2,400MHz,ppm)δ 7.42-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.07(s,2H),4.95(s,2H),4.84(p,J=6.9Hz,1H),4.62(dd,J=9.5,1.1Hz,2H),4.25(dd,J=9.5,1.1Hz,2H),4.06(s,2H),2.57(s,6H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。
藉由與針對化合物49所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0249-877
Figure 108131375-A0202-12-0250-879
Figure 108131375-A0202-12-0251-880
實例8：合成化合物142 1.合成中間物8-2
Figure 108131375-A0202-12-0251-881
對合併於具有隔膜之燒瓶中的氮雜環丁烯-3-醇鹽酸鹽(1.3g，11.9mmol，1.0當量)、L(-)-脯胺酸(0.55g，4.8mmol，0.4當量)、碘化銅(I)(0.45g，2.4mmol，0.2當量)及碳酸銫(9.7g，29.7mmol，2.5當量)之混合物進行真空-氮氣吹掃3次。向此容器中添加碘苯(2.0mL，18mmol，1.5當量)及無水DMSO(30mL)。在90℃下將混合物加熱15小時，用水稀釋，並且用EA萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析(40g，60 5μm，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，14分鐘)進行純化，得到1.6g(90%)1-苯基氮雜環丁-3-醇，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 150(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.27-7.20(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.80-4.72(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.71-3.65(m,2H)。
2.合成中間物8-3
Figure 108131375-A0202-12-0252-882
在-78℃下向草醯氯(1.5mL，17mmol，1.7當量)於無水DCM(15mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(2.4mL，34mmol，3.3當量)。在-78℃下將混合物攪拌10分鐘，繼而逐滴添加含1-苯基氮雜環丁-3-醇(1.5g，10.3mmol，1.0當量)之無水DCM(15mL)並且攪拌1小時。在-78℃下向此混合物中添加TEA(10.0mL，71.9mmol，7.0當量)。在-78℃下將混合物繼續攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉稀釋，並且用DCM萃取三次。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析(40g，60um，0-10%乙酸乙酯/己烷梯度，28分鐘)進行純化，得到0.96g(63%)1-苯基氮雜環丁-3-酮，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 148(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.36-7.29(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.69-6.63(m,2H),4.70(s,4H)。
3.合成中間物8-4
Figure 108131375-A0202-12-0252-883
將1-苯基氮雜環丁-3-酮(0.31g，2.1mmol，1.0當量)及(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(0.44g，2.3mmol，1.1當量)合併於無水MeOH(3mL)中並且在60℃下將混合物加熱1小時。向冷卻至0℃之此混合物中相繼添加乙酸(0.13mL，2.3mmol，1.1當量)及氰化鈉(0.11g，2.3mmol，1.1當量)。在60℃下將混合物加熱15小時，用水稀釋，並且用EA萃取三次。使所合併之有機洗滌液經 硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析(12g，60um，0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，22分鐘)進行純化，得到0.46g(62%)(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲腈，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.69-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.42-6.38(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.26(q,J=6.6Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.38-3.34(m,1H),1.48(d,J=6.6Hz,3H)。
4.合成中間物8-5
Figure 108131375-A0202-12-0253-884
向(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲腈(0.20g，0.58mmol，1.0當量)於無水MeOH(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1N，1.2mL，1.2mmol，2.0當量)。在100℃下將混合物加熱15小時，冷卻至室溫，用HCl(1M，1.2mL，1.2mmol，2.0當量)中和並且用EA萃取兩次。使所合併之有機洗滌液經硫酸鎂乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，得到89mg(42%)(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸，呈淺黃色固體狀。
5.合成中間物8-6
Figure 108131375-A0202-12-0254-885
向(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸(89mg，0.24mmol，1.0當量)於DCM(1mL)與甲醇(1mL)之混合物中之溶液中逐滴添加含(三甲基矽烷基)重氮甲烷之己烷(2M，0.37mL，0.74mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，濃縮，並且藉由矽膠層析(12g，60μ，0-30%乙酸乙酯/己烷梯度，22分鐘)進行純化，得到79mg(86%)(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 379(M+H)。
6.合成中間物8-7
Figure 108131375-A0202-12-0254-886
向(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(79mg，0.21mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中逐滴添加TEA(0.18mL，1.2mmol，6.0當量)及氯乙醯氯(0.067mL，0.84mmol，4.0當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉稀釋，並且用DCM萃取。使有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到140mg(S)-3-(2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺基)-1-苯基氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，呈紅色油狀。LRMS(ES)m/z 455 (M+H)。
7.合成化合物142
Figure 108131375-A0202-12-0255-888
向(S)-3-(2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺基)-1-苯基氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(0.21mmol，1.0當量)於無水ACN(7.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.13mL，0.94mmol，4.5當量)及異丙胺(0.053mL，0.62mmol，3.0當量)。在80℃下將混合物加熱15小時，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到19mg(20%，經2個步驟)(S)-8-異丙基-2-苯基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 446(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67-7.62(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.79-6.73(m,1H),6.49-6.44(m,2H),5.74-5.65(m,1H),4.73(hept,J=6.8Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.07-3.96(m,2H),2.01(d,J=7.0Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
藉由與針對化合物142所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0255-887
實例9：合成化合物327 1.合成中間物9-2
Figure 108131375-A0202-12-0256-889
向冷卻至0℃的1-苯基-2-側氧基-3-吡咯啶甲酸(0.95g，4.6mmol，1.0當量)於DCM(10mL)與MeOH(10mL)之混合物中的溶液中逐滴添加含(三甲基矽烷基)重氮甲烷之己烷(2M，7.0mL，14mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由矽膠層析(24g，0-10%乙酸乙酯/己烷梯度，11.5分鐘)進行純化，得到1.02g(100%)2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 220(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.66-7.61(m,2H),7,45-7.38(m,2H),7.25-7.19(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.63(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.48-2.38(m,1H)。
2.合成中間物9-3
Figure 108131375-A0202-12-0256-890
向含2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.30g，1.4mmol，1.0當量)與三氟甲烷磺酸鐿(III)(0.255g，0.41mmol，0.30當量)之混合物的EA(9mL)中添加NBS(0.244g,1.4mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由矽膠層析(24g，0-30%乙酸乙酯/己烷梯度，11.5分鐘)進行純化，得到408mg(100%)3-溴-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸酯，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 298(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.68-7.62(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.30-7.24(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.94-3.88(m,4H),3.19-3.10(m,1H),2.72-2.64(m,1H)。
3.合成中間物9-4
Figure 108131375-A0202-12-0257-891
向3-溴-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸酯(0.113g，0.38mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中添加TEA(0.21mL，1.5mmol，4.0當量)及4-(三氟甲基)苯甲胺(0.11mL，0.76mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，在50℃下加熱1小時，用水稀釋，並且用EA萃取三次。將所合併之有機萃取物用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，藉由矽膠層析(12g，60um，0-40%乙酸乙酯/己烷梯度，22分鐘)進行純化，並且再次藉由矽膠層析(12g，60um，0-30%乙酸乙酯/己烷梯度，22分鐘)進行純化，得到24mg(16%)2-側氧基-1-苯基-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-3-甲酸甲酯，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 393(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.59-7.54(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.15-7.09(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.81-3.69(m,5H),2.68-2.61(m,1H),2.24-2.14(m,1H)。
4.合成中間物9-5
Figure 108131375-A0202-12-0257-892
向2-側氧基-1-苯基-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.024g，0.061mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中添加TEA(0.051mL，0.36mmol，6.0當量)及氯乙醯氯(0.022mL，0.24mmol，4.0當量)。將混合物攪拌15分鐘。向此混合物中再添加兩次TEA(0.051mL，0.36mmol，6.0當量)及氯乙醯氯(0.022mL，0.24mmol，4.0當量)。將混合物攪拌15分鐘，用二氯乙烷(2mL)稀釋，在83℃下加熱隔夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉稀釋，並且用DCM萃取三次。隨後將所合併之有機萃取物用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到29mg(定量)3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯，呈棕色固體狀。LRMS(ES)m/z 469(M+H)。
5.合成化合物327
Figure 108131375-A0202-12-0258-893
向3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(29mg，0.079mmol，1.0當量)於ACN(4mL)中之溶液中添加TEA(0.067mL，0.48mmol，7.8當量)及異丙胺(0.027mL，0.32mmol，6.3當量)。在80℃下將混合物加熱1小時，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到15mg(20%)9-異丙基-2-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-1,7,10-三酮，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 460(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.64-7.59(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.42- 7.36(m,2H),7.27-7.21(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.76-4.67(m,2H),4.33-4.16(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.87-3.78(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.59-2.48(m,1H),1.28-1.20(m,6H)。
實例10：合成化合物328 1.合成中間物10-2
Figure 108131375-A0202-12-0259-894
將氮雜環丁烯-3-醇鹽酸鹽(1.3g，11.9mmol，1.0當量)、L(-)-脯胺酸(0.55g，4.8mmol，0.4當量)、碘化銅(I)(0.45g，2.4mmol，0.2當量)及碳酸銫(9.7g，29.7mmol，2.5當量)合併於具有隔膜之燒瓶中，隨後進行真空-氮氣吹掃3次。向此容器中添加碘苯(2.0mL，18mmol，1.5當量)及無水二甲亞碸(30mL)。在90℃下將混合物加熱15小時，用水稀釋，並且用EA萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析(40g，60um，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，14分鐘)進行純化，得到1.6g(90%)1-苯基氮雜環丁-3-醇，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 150(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.27-7.20(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.80-4.72(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.71-3.65(m,2H)。
2.合成中間物10-3
Figure 108131375-A0202-12-0259-895
在-78℃下向草醯氯(1.5mL，17mmol，1.7當量)於無水DCM(15mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(2.4mL，34mmol，3.3當量)。在-78℃下將混合物 攪拌10分鐘並且逐滴添加含1-苯基氮雜環丁-3-醇(1.5g，10.3mmol，1.0當量)之無水DCM(15mL)，攪拌1小時，添加TEA(10.0mL，71.9mmol，7.0當量)，在-78℃下繼續攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉稀釋，並且用DCM萃取三次。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析(40g，60um，0-10%乙酸乙酯/己烷梯度，28分鐘)進行純化，得到0.96g(63%)1-苯基氮雜環丁-3-酮，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 148(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.36-7.29(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.69-6.63(m,2H),4.70(s,4H)。
3.合成中間物10-4
Figure 108131375-A0202-12-0260-896
將1-苯基氮雜環丁-3-酮(0.31g，2.1mmol，1.0當量)及(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(0.44g，2.3mmol，1.1當量)合併於無水MeOH(3mL)中並且在60℃下將混合物加熱1小時。向冷卻至0℃之此混合物中相繼添加乙酸(0.13mL，2.3mmol，1.1當量)及氰化鈉(0.11g，2.3mmol，1.1當量)。在60℃下將混合物加熱15小時，用水稀釋，並且用EA萃取三次。使所合併之有機洗滌液經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析(12g，60um，0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，22分鐘)進行純化，得到0.46g(62%)(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲腈，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.69-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.42-6.38(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.26(q,J= 6.6Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.38-3.34(m,1H),1.48(d,J=6.6Hz,3H)。
4.合成中間物10-5
Figure 108131375-A0202-12-0261-897
向(S)-1-苯基-3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲腈(0.272g，0.787mmol，1.0當量)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴添加TEA(0.33mL，2.4mmol，3.0當量)及氯乙醯氯(0.12mL，1.6mmol，2.0當量)。將混合物攪拌15分鐘。向此混合物中添加TEA(0.33mL，2.4mmol，3.0當量)及氯乙醯氯(0.12mL，1.6mmol，2.0當量)。將混合物攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉稀釋，並且用DCM萃取兩次。使所合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到332mg(100%)(S)-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基氮雜環丁-3-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，呈紅色油狀。LRMS(ES)m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.72-7.67(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.28-7.21(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.45-6.41(m,2H),5.19-5.11(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.07-3.94(m,3H),3.83-3.79(m,1H),1.96(d,J=7.1Hz,3H)。
5.合成中間物10-6
Figure 108131375-A0202-12-0262-898
向(S)-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基氮雜環丁-3-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(0.332g，0.787mmol，1.0當量)於無水DCM(3mL)中之溶液中添加異丙胺(3.4mL，39mmol，50當量)。在室溫下將混合物攪拌3天，濃縮，並且藉由矽膠層析(12g，60um，0-10%甲醇/二氯甲烷梯度，22分鐘)進行純化，得到314mg(90%)(S)-N-(3-氰基-1-苯基氮雜環丁-3-基)-2-(異丙基胺基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，呈澄清淡黃色油狀。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.64-7.60(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.82-6.77(m,1H),6.43-6.39(m,2H),5.90-5.80(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.79-3.73(m,1H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),1.28-1.21(m,6H)。
6.合成化合物328
Figure 108131375-A0202-12-0262-899
在微波反應器中將(S)-N-(3-氰基-1-苯基氮雜環丁-3-基)-2-(異丙基胺基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(54mg，0.12mmol，1.0當量)於無水甲苯(0.5mL)中之溶液加熱至150℃後維持30分鐘。濃縮混合物，並且藉由逆相 HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到28mg(52%)(S)-9-亞胺基-8-異丙基-2-苯基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-6-酮，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.38(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.56-6.48(m,2H),5.73-5.61(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.32-4.14(m,5H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.46-1.39(m,6H)。
實例11：合成化合物332 1.合成中間物11-2
Figure 108131375-A0202-12-0263-900
向外消旋3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(2.00g，8.69mmol)於NaOH(1M，15mL)中之溶液中添加含二碳酸二(三級丁)酯(3.79g，17.37mmol，2.0當量)之1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0263-486
烷(15mL)。在室溫下將所得混合物攪拌18小時。使用3M HCl水溶液將pH調節至3，並且用EA(總體積=125mL)將所得混合物萃取兩次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮，得到1-(三級丁氧基羰基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸(2.93g，7.98mmol，92%產率)，呈黏性泡沫狀，未進行額外純化便用於以下步驟中。LRMS(APCI)m/z 329.1(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.68(s,1H),7.54(s,1H),3.74-3.66(m,1H),3.51(dd,J=20.3,11.4Hz,1H),3.34-3.26(m,2H),2.21-2.04(m,2H),1.39(s,18H)。
2.合成中間物11-3
Figure 108131375-A0202-12-0264-901
向1-(三級丁氧基羰基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸(2.93g，7.98mmol)於DCM(40mL)與MeOH(20mL)之混合物中的溶液中逐份添加(重氮甲基)三甲基矽烷(11.97mL，2.0M己烷溶液，23.95mmol，3.0當量)。在室溫下將所得溶液攪拌30分鐘，用冰醋酸(1mL)淬滅直至氣體逸出停止，並且在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物溶解於DCM(100mL)中並且用2M K2CO3水溶液(25mL)洗滌。使有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮，並且用矽膠使用30% EA/Hex進行純化，得到2.12g(77%)3-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯，呈無色黏性固體狀。LRMS(APCI)m/z 245.2(M+H)(Boc損失)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 3.84-3.75(m,1H),3.64(s,3H),3.57-3.44(m,1H),3.43-3.30(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.41-1.32(m,18H)。
3.合成中間物11-4A及中間物11-4B
Figure 108131375-A0202-12-0264-902
此步驟遵循Chem.Pharm.Bull.42(8)1302-1306,1995中之已公開方法。向含水合氧化釕(386mg，2.90mmol，0.5當量)與過碘酸鈉(6.21g，29.04mmol，5.0當量)之混合物的圓底燒瓶(250mL)中添加水(25mL)及含3-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(2.00g，5.81mmol，1.0當量)之EA(25mL)。將所得兩相混合物用力攪拌3小時，用額外的EA(50mL)稀釋，並且經由矽藻土過濾。分離諸層，並且用EA(50mL)萃取水相一次。合併有機相並且用MeOH(5mL)稀釋。在室溫下將所得黑色溶液攪拌30分鐘並且 再次經由矽藻土過濾。在真空中蒸發溶劑，並且用矽膠使用30% EA/Hex純化剩餘固體殘餘物，得到1.44g(69%)3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(11-4A)及437mg(21%)3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(11-4B)，在TLC上利用KMnO4染色觀察二者。
中間物11-4A之定特徵：LRMS(APCI)m/z 203.1(M+H)(Boc損失及三級丁基損失)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 4.21(d,J=11.5Hz,1H),3.95(d,J=11.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.13(d,J=17.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.5,0.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.46(s,9H)。
中間物11-4B之定特徵：LRMS(APCI)m/z 203.1(M+H)(Boc損失及三級丁基損失)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 3.94-3.74(m,5H),2.63(ddd,J=13.4,7.9,2.2Hz,1H),2.42(dt,J=13.5,9.2Hz,1H),1.56(s,9H),1.46(s,9H)。
4.合成中間物11-5
Figure 108131375-A0202-12-0265-903
向3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(916mg，2.56mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(5mL)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑並且在高真空下乾燥，得到692mg(定量產率)3-胺基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯，呈TFA鹽形式，未進行進一步純化。LRMS(APCI)m/z 159.1(M+H)。
5.合成中間物11-6
Figure 108131375-A0202-12-0266-904
向攪拌15分鐘的含3-胺基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯TFA鹽(692mg，2.55mmol)與對氯苯甲醛(1.07g，7.63mmol，3.0當量)之混合物的THF(30mL)與二氯乙烷(10mL)之混合物中添加NaBH(OAc)3(2.69g，12.71mmol，5.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，在此期間觀察到均質溶液。在減壓下蒸發溶劑並且使剩餘殘餘物分配在DCM(60mL)與飽和NaHCO3水溶液(60mL)之間。用DCM(25mL)萃取水相。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾並且在減壓下濃縮。利用矽膠，使用0%-100% EA/Hex梯度作為溶析劑來純化剩餘殘餘物，得到548mg(76%)3-((4-氯苯甲基)胺基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯。LRMS(APCI)m/z 159.1(M+H)。
6.合成中間物11-7
Figure 108131375-A0202-12-0266-905
向CuI(25mg，0.13mmol，0.5當量)與K2CO3(143mg，1.03mmol，4.0當量)之混合物中相繼添加含3-((4-氯苯甲基)胺基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(73mg，0.26mmol，1.0當量)之無水1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0266-485
烷(2mL)、2-碘吡啶(41μL，0.39mmol，1.5當量)及N,N-二甲基乙二胺(13μL，0.13mmol，0.5當量)。用氮氣沖洗所得混合物，密封並且在油浴中在115℃下加熱18小時。使反應物經由注射器式過濾器過濾，在減壓下濃縮，並且利用逆相HPLC，使用10%-100% ACN/水(二者皆含0.1%甲酸；Phenomenex Gemini C18 5μ管柱)進行純化，得到59mg (62%)3-((4-氯苯甲基)胺基)-5-側氧基-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯。LRMS(APCI)m/z 360.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.40-8.23(m,2H),7.79(ddd,J=8.3,7.3,2.1Hz,1H),7.33(d,2H),7.26(d,2H),7.14(ddd,J=7.3,4.8,1.1Hz,1H),4.37(d,J=11.8Hz,1H),4.19(dd,J=11.7,0.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(d,J=2.1Hz,2H),3.22(d,J=17.1Hz,1H),2.80(dd,J=17.2,0.7Hz,1H)。
7.合成化合物332
Figure 108131375-A0202-12-0267-906
向3-((4-氯苯甲基)胺基)-5-側氧基-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(59mg，0.16mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加Et3N(229μL，1.64mmol，10.0當量)。向用冰浴冷卻至0℃之所得溶液中逐滴添加氯乙醯氯(131μL，1.64mmol，10.0當量)。移除冰浴並且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，用DCM(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。向溶解於ACN(3mL)中之剩餘殘餘物中添加Et3N(229μL，1.64mmol，10.0當量)及異丙胺(140μL，1.64mmol，10.0當量)。在密封管中在100℃油浴中將所得溶液加熱45分鐘，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並且用逆相HPLC使用10%-100% ACN/水(二者皆含0.1%甲酸；Phenomenex Gemini C18 5μ管柱)及藉由矽膠使用50% EA/Hex作為溶析劑進行純化，得到32mg(46%)6-(4-氯苯甲基)-9-異丙基-2-(吡啶-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-3,7,10-三酮，呈白色固體狀。LRMS(APCI)m/z 427.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.31-8.22(m,2H),7.78(ddd,J=8.5,7.3,2.0Hz,1H),7.20(s,4H),7.13(ddd,J=7.3,4.9,1.0Hz, 1H),4.98-4.89(m,1H),4.80-4.68(m,2H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),4.33-4.25(m,2H),4.18(d,J=17.8Hz,1H),3.40(d,J=17.8Hz,1H),3.11(d,J=17.8Hz,1H),1.30-1.22(m,6H)。
實例12：合成化合物331
Figure 108131375-A0202-12-0268-907
使用與實例11類似之方法，但在步驟6中使用碘苯替代2-碘吡啶。
實例13：合成化合物330 1.合成中間物13-1
Figure 108131375-A0202-12-0268-908
向3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(437mg，1.22mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(5mL)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，在減壓下乾燥並濃縮，得到330mg(定量產率)3-胺基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯，呈TFA鹽形式。LRMS(APCI)m/z 159.1(M+H)。
2.合成中間物13-2
Figure 108131375-A0202-12-0268-909
向在室溫下攪拌15分鐘的含3-胺基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯 TFA鹽(330mg，1.22mmol)與對氯苯甲醛(513mg，3.65mmol，3.0當量)之混合物的二氯乙烷(5mL)與MeOH(5mL)之混合物中添加NaBH3CN(229mg，3.65mmol，3.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌18小時。向混合物中添加額外的對氯苯甲醛(513mg，3.65mmol，3.0當量)及NaBH3CN(229mg，3.65mmol，3.0當量)。在65℃油浴中將混合物加熱2小時，在真空中蒸發，並且分配在EA(40mL)與飽和NaHCO3水溶液(40mL)之間。分離諸層，並且用額外的EA(30mL)萃取水相一次。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且利用矽膠層析使用EA/Hex(0-100%)進行純化，得到258mg(75%)3-((4-氯苯甲基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯。LRMS(APCI)m/z 283.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 7.37-7.15(m,4H),3.74(d,J=12.4Hz,1H),3.59(d,J=12.4Hz,1H),3.47-3.33(m,2H),2.59(ddd,J=13.4,7.3,3.6Hz,1H),2.23(ddd,J=13.4,8.7,7.5Hz,1H)。
3.合成中間物13-3
Figure 108131375-A0202-12-0269-910
向CuI(6mg，0.033mmol，0.2當量)、4-碘-1-甲基-1H-吡唑(41mg，0,195mmol，1.2當量)及K2CO3(90mg，0.651mmol，4.0當量)之混合物中添加含3-((4-氯苯甲基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(46mg，0.163mmol，1.0當量)之無水1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0269-484
烷(2mL)及N,N-二甲基乙二胺(4μL，0.033mmol，0.2當量)。用氮氣沖洗所得混合物，密封，在115℃油浴中加熱18小時，冷卻至室溫，經由注射器式過濾器過濾，並且利用逆相HPLC使用10%-100% ACN/水(二者皆含0.1%甲酸；Phenomenex Gemini C18 5μ管柱)進行純化，得到8mg(14%)3-((4- 氯苯甲基)胺基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯。LRMS(APCI)m/z 363.2(M+H)。
4.合成化合物330
Figure 108131375-A0202-12-0270-911
向3-((4-氯苯甲基)胺基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(8mg，0.022mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加Et3N(31μL,0.22mmol，10.0當量)。向用冰浴冷卻至0℃之所得溶液中逐滴添加氯乙醯氯(18μL，0.22mmol，10.0當量)，且在添加完畢後移除冰浴。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，用DCM(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將剩餘殘餘物溶解於ACN(1mL)中。向混合物中相繼添加Et3N(62μL，0.44mmol，20.0當量)及異丙胺(38μL，0.44mmol，20.0當量)。在密封管中在100℃油浴中將所得溶液加熱45分鐘，冷卻至室溫，在減壓下蒸發，並且用逆相HPLC，使用10%-100% ACN/水(二者皆含0.1%甲酸；Phenomenex Gemini C18 5μ管柱)進行純化，得到5mg(53%)6-(4-氯苯甲基)-9-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-1,7,10-三酮。LRMS(APCI)m/z 430.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.91(s,1H),7.64(s,1H),7.34-7.23(m,4H),4.84(d,J=16.1Hz,1H),4.68(p,J=6.9Hz,1H),4.55(d,J=16.1Hz,1H),4.27(d,J=17.7Hz,1H),4.17(d,J=17.7Hz,1H),3.93-3.83(m,4H),3.70(td,J=9.4,2.6Hz,1H),2.82(ddd,J=14.0,8.4,2.6Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.23(dd,J=10.0,6.8Hz,6H)。
實例14：合成化合物333
Figure 108131375-A0202-12-0271-914
使用與實例13類似之方法，但在步驟4中使用4-碘-2-甲基吡啶替代4-碘-1-甲基-1H-吡唑。
實例15：合成化合物389 1.合成中間物15-2
Figure 108131375-A0202-12-0271-912
向(S)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺(2.4mL，16.7mmol，1.0當量)及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.1g，16.7mmol，1.0當量)於MeOH(16mL)中之溶液中添加2-異氰基丙烷(1.6mL，16.7mmol，1.0當量)及氯乙酸(1.6g，16.7mmol，1.0當量)。將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由矽膠層析進行純化，得到3.2g(39%)3-(2-氯-N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)乙醯胺基)-3-(異丙基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，呈非對映異構體混合物形式。LRMS(ES)m/z 486.2(M+H)。
2.合成中間物15-3
Figure 108131375-A0202-12-0271-913
向3-(2-氯-N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)乙醯胺基)-3-(異丙基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.2g，6.6mmol，1.0當量)於ACN(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.9g，6.6mmol，2.0當量)。將混合物加熱至80℃後維持2小時，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(80g，0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到1.0g(34%)6-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-9-異丙基-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯，呈非對映異構體混合物形式。LRMS(ES)m/z 394.15(M+H-tBu)。
3.合成中間物15-4
Figure 108131375-A0202-12-0272-915
向6-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-9-異丙基-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(1.0g，2.2mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(5mL)。將混合物攪拌20分鐘，濃縮，用飽和NaHCO3水溶液(200mL)稀釋，並且分離諸層。用DCM將水層萃取三次。使所合併之有機洗滌液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，並且藉由矽膠層析(24g管柱，0-40% MeOH/DCM)進行純化，得到380mg(49%)6-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-9-異丙基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈非對映異構體混合物形式。LRMS(ES)m/z 350.2(M+H)。
4.合成化合物389(非對映異構體389A及非對映異構體389B)
Figure 108131375-A0202-12-0273-916
向含6-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-9-異丙基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(190mg，0.54mmol，1.0當量)與2-氟吡啶(132mg，1.4mmol，2.5當量)之混合物的微波小瓶中添加IPA(3mL)。在微波反應器中在180℃下將混合物加熱75分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5uM C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到16mg(14%)第一溶析峰為非對映異構體389A及15mg第二溶析峰為非對映異構體389B。非對映異構體389A定特徵：LRMS(ES)m/z 427.1(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 8.01(ddd,J=5.3,1.9,0.9Hz,1H),7.59(ddd,J=8.9,7.1,1.9Hz,1H),7.29(s,4H),6.69(ddd,J=7.2,5.2,0.9Hz,1H),6.57(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),4.70(p,J=6.9Hz,1H),4.19-4.00(m,3H),3.83(d,J=11.9Hz,2H),3.60(q,J=8.5Hz,1H),2.73-2.52(m,2H),1.89(d,J=6.9Hz,3H),1.23(dd,J=6.8,2.1Hz,6H)。非對映異構體389B定特徵：LRMS(ES)m/z 427.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 8.06(ddd,J=5.2,1.9,0.8Hz,1H),7.63(ddd,J=8.8,7.1,1.9Hz,1H),7.37-7.27(m,4H),6.73(ddd,J=7.1,5.3,0.9Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),4.70(p,J=6.9Hz,1H),4.08(d,J=2.6Hz,2H),4.02(d,J=11.3Hz,1H),3.92(d,J=11.8Hz,1H),3.71(td,J=9.2,4.0Hz,1H),3.60(t,J=8.5Hz,1H),2.77(ddd,J=13.8,8.2,3.9Hz,1H),2.52(dt,J=13.8,8.3Hz,1H),1.87(d,J=6.9Hz,3H),1.23(dd,J=6.8,3.4Hz,6H)。
藉由與針對化合物389所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0274-917
實例16：合成化合物367 1.合成中間物16-2
Figure 108131375-A0202-12-0274-918
在室溫下向6-[(4-氯苯基)甲基]-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(150mg，0.45mmol，1.00當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加異氰酸基三甲基矽烷(103mg，0.89mmol，2.00當量)及TEA(90mg，0.89mmol，2.00當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，並且藉由逆相HPLC利用以下條件進行純化[(2號AnalyseHPLC-SHIMADZU)：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，5um，30*150mm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(22.0% ACN直至35.0%，8min)；偵測器，UV 220nm]，得到105mg(62%)6-[(4-氯苯基)甲基]-7,10-二側氧基-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 379(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40-7.28(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.77(s,2H),4.69(d,J=16.8Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.04(d,J=2.8Hz,2H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.34(s,1H),3.27(s,2H),2.20(dt,J=8.8,4.7Hz,2H),1.09(d,J=6.8Hz,6H)。
2.分離化合物367
Figure 108131375-A0202-12-0275-919
藉由對掌性HPLC利用以下條件分離外消旋化合物6-[(4-氯苯基)甲基]-7,10-二側氧基-9-(丙-2-基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺(80mg，0.21mmol，1.00當量)(管柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：16mL/min；在50% B下等度28分鐘；254/220nm)，得到37.7mg第一溶析峰為對映異構體367A及33.2mg第二溶析峰為對映異構體367B。對掌性分析資料(CHIRALPAK IC-3；0.46cm×5cm；3μ；Hex(0.1% DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)顯示第一峰(RT：3.75分鐘)為對映異構體367A且第二峰(RT：4.61分鐘)為對映異構體367B。
對映異構體367A：LRMS(ES)m/z 379(M+H)。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40-7.30(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.77(s,2H),4.69(d,J=16.8Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.04(d,J=2.8Hz,2H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.34(s,1H),3.27(s,2H),2.26-2.14(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,6H)。
對映異構體367B：LRMS(ES)m/z 379(M+H)。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40-7.30(m,2H),7.17-7.07(m,2H),5.77(s,2H),4.69(d,J=16.7Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.04(d,J=2.8Hz,2H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.34(s,1H),3.27(s,2H),2.20(dt,J=8.9,4.7Hz,2H),1.09(d,J=6.8Hz,6H)。
實例17：合成化合物347
Figure 108131375-A0202-12-0276-920
在-78℃下向6-(5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)菸鹼甲腈(100mg，0.236mmol，1.0當量)於THF(4mL)中之溶液中相繼添加LHMDS(1M THF溶液，354μL，0.35mmol，1.5當量)及氯甲基甲醚(38mg，0.47mmol，2.0當量)。在-78℃下將混合物攪拌5分鐘，經1小時之時段升溫至室溫，用MeOH(0.5mL)淬滅，且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，20-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到7.2mg(7%)6-(5-(4-氯苯甲基)-8-異丙基-7-(甲氧基甲基)-6,9-二側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)菸鹼甲腈，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 468.2(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 8.38(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.48(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),5.12(d,J=16.4Hz,1H),4.75(d,J=10.0Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),4.26(d,J=10.2Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),3.81(dd,J=9.8,1.7Hz,1H),3.74(dd,J=9.8,2.7Hz,1H),3.40(s,3H),1.40(dd,J=6.8,5.1Hz,6H)。
實例18：合成化合物348 1.合成中間物18-2
Figure 108131375-A0202-12-0276-921
向(4-氯苯基)甲胺(0.27g，1.9mmol，1.0當量)及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.36g，1.9mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之溶液中添加1-異氰基-4-硝基苯(0.30g，2.0mmol，1.05當量)及氯乙酸(0.18g，1.9mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌15小時，濃縮，且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到200mg 3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-硝基苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LRMS(ES)m/z 495.1(M+H-tBu)。
2.合成中間物18-3
Figure 108131375-A0202-12-0277-922
向3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-硝基苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.36mmol，1.0當量)於IPA(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(151mg，1.1mmol，3.0當量)。在120℃下將混合物加熱30分鐘，冷卻至室溫，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)進行純化，得到6-(4-氯苯甲基)-9-(4-硝基苯基)-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯。LRMS(ES)m/z 459.1(M+H-tBu)。
3.合成中間物18-4
Figure 108131375-A0202-12-0277-923
向6-(4-氯苯甲基)-9-(4-硝基苯基)-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5] 癸烷-2-甲酸三級丁酯(0.36mmol，1.0當量，假定100%產率)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(2mL)。將混合物攪拌20分鐘，濃縮，用飽和NaHCO3(200mL)稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機洗滌液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到6-(4-氯苯甲基)-9-(4-硝基苯基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮。將此物質分成二等份並用於後續反應中。LRMS(ES)m/z 415.1(M+H)。
4.合成化合物348
Figure 108131375-A0202-12-0278-924
向含6-(4-氯苯甲基)-9-(4-硝基苯基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(0.18mmol，1.0當量)、5-氰基-2-氟吡啶(33mg，0.27mmol，1.5當量)及碳酸鉀(50mg，0.36mmol，2.0當量)之混合物的微波管中添加IPA(3mL)。將混合物密封並且在微波反應器中在150℃下加熱20分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，20-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到16mg(17%，經3個步驟)6-(6-(4-氯苯甲基)-9-(4-硝基苯基)-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-2-基)菸鹼甲腈，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 517.0(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 8.41-8.27(m,3H),7.81-7.68(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.28-7.20(m,2H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),4.99(d,J=16.6Hz,1H),4.85-4.69(m,3H),4.23(d,J=12.6Hz,1H),3.99(d,J=12.6Hz,1H),3.79-3.58(m,2H),2.79(ddd,J=13.1,8.2,4.7Hz,1H),2.68(dt,J=13.6,8.1Hz,1H)。
實例19：合成化合物349
Figure 108131375-A0202-12-0279-926
向6-(4-氯苯甲基)-9-(4-硝基苯基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮(0.18mmol，1.0當量)於DCM(4mL)中之溶液中添加TEA(55mg，0.54mmol，3.0當量)及異氰酸甲酯(31mg，0.54mmol，3.0當量)。將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，20-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到17mg(20%，經3個步驟)6-(4-氯苯甲基)-N-甲基-9-(4-硝基苯基)-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 472.1(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 8.37-8.30(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.28(m,2H),4.92(d,J=16.8Hz,1H),4.81-4.63(m,3H),4.09(d,J=11.8Hz,1H),3.72(d,J=11.9Hz,1H),3.47(dd,J=8.1,6.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.64-2.46(m,2H)。
藉由與針對化合物349所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0279-925
Figure 108131375-A0202-12-0280-927
實例20：合成化合物350 1.合成中間物20-2
Figure 108131375-A0202-12-0280-928
向3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯(1.53g，5.1mmol，1.0當量)及5-氰基-2-氟吡啶(1.86g，15.2mmol，3.0當量)於NMP(15mL)中之混合物中添加二異丙基乙胺(4.4mL，25mmol，5.0當量)。在130℃下將混合物加熱15分鐘，用水稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷梯度，26分鐘)進行純化，得到1.7g(83%)1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 405(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.43-8.41(m,1H),7.69-7.61(m,3H),7.59-7.53(m,2H),6.35-6.31(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.13-4.07(m,2H),3.87(s,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
2.合成中間物20-3
Figure 108131375-A0202-12-0281-929
向冷卻至0℃之1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯(1.7g，4.2mmol，1.0當量)於DCM(17mL)中之溶液中逐滴添加TEA(3.6mL，25mmol，6.0當量)及氯乙醯氯(1.4mL，17mmol，4.0當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-40%乙酸乙酯/己烷梯度，25分鐘)進行純化，得到2.1g(100%)3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 481(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.38-8.35(m,1H),7.70-7.66(m,3H),7.53-7.48(m,2H),6.36-6.32(m,1H),4.83-4.81(m,2H),4.61-4.56(m,2H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.27-4.21(m,2H),4.01(s,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
3.合成中間物20-4
Figure 108131375-A0202-12-0281-930
向含3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯(214mg，0.45mmol，1.0當量)之圓底燒瓶中添加氨(7N MeOH溶液，1.3mL，8.9mmol，20當量)。將混合物密封，在80℃下加熱2小時，冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EA萃取三次。使所合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM梯度，11分鐘)進行純化，得到185mg(定量)6-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)菸鹼甲腈，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 416(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.43(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.42-7.37(m,2H),6.79(s,1H),6.32(dd,J=8.7,0.9Hz,1H),5.09(s,2H),4.69-4.63(m,2H),4.28-4.23(m,2H),4.22-4.18(m,2H)。
4.合成化合物350
Figure 108131375-A0202-12-0282-931
向含碘化銅(I)(10mg，0.06mmol，0.5當量)與碳酸鉀(61mg，0.44mmol，4.0當量)之混合物的經真空-氮氣吹掃3次之燒瓶中添加溴苯(0.017mL，0.16mmol，1.5當量)、N,N'-二甲基乙二胺(0.006mL，0.06mmol，0.5當量)、6-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)菸鹼甲腈(46mg，0.11mmol，1.0當量)及二
Figure 108131375-A0202-12-0282-483
烷(1mL)。隨後將混合物加熱至115℃後維持15小時，冷卻至室溫，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到12mg(22%)6-(6,9-二側氧基-8-苯基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)菸鹼甲腈，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 492(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.38(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.69-7.64(m, 2H),7.61-7.56(m,2H),7.53-7.44(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.49(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.71-4.66(m,2H),4.58(s,2H),4.44-4.38(m,2H)。
藉由與針對化合物350所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0283-932
實例21：合成化合物334 1.合成中間物21-2
Figure 108131375-A0202-12-0283-933
向含3-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.26g，6.8mmol，1.0當量)與4-氯苯甲胺(0.96g，6.8mmol，1.0當量)之混合物的MeOH(15mL)中添加4-甲氧基苯甲基異氰化物(1.0g，6.8mmol，1.0當量)及氯乙酸(0.64g，6.8mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用EA稀釋，用飽和碳酸氫鈉及飽和氯化銨洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷梯度，25分鐘)進行純化，得到1.2g(32%)3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，呈白色泡沫狀。LRMS(ES)m/z 494(M+H-三級丁基)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.41-7.37(m,2H),7.25-7.18(m,4H),6.92-6.87(m,2H),4.82-4.64(m,2H),4.55-4.47(m,1H),4.41-4.36(m,2H),4.08-4.02(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.82(s,3H), 3.54-3.48(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.44(s,9H)。
2.合成中間物21-3
Figure 108131375-A0202-12-0284-934
向冷卻至0℃之3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.6g，2.9mmol，1.0當量)於THF(16mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(1.0M THF溶液，9.0mL，8.6mmol，3.0當量)。在0℃下將混合物攪拌1小時，用MeOH淬滅，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，14分鐘)進行純化，得到54mg(4%)6-(4-氯苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯，呈澄清無色油狀。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.23-6.68(m,8H),5.11-4.62(m,2H),4.53-4.13(m,3H),3.91-3.79(m,1H),3.69-3.57(m,3H),3.51-3.22(m,3H),2.43-1.95(m,2H),1.39-1.20(m,9H)。
3.合成中間物21-4
Figure 108131375-A0202-12-0284-935
向6-(4-氯苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(0.055g，0.11mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶 液中添加TFA(0.080mL，1.0mmol，10當量)。在40℃下將混合物加熱1小時，濃縮，並且真空泵乾燥2小時，得到56mg(定量)6-(4-氯苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮，呈TFA鹽形式。LRMS(ES)m/z 414(M+H)。
4.合成化合物334
Figure 108131375-A0202-12-0285-936
向冷卻至0℃之6-(4-氯苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二酮TFA鹽(56mg，0.11mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中添加TEA(0.06mL，0.4mmol，4當量)及異氰酸甲酯(9mg，0.2mmol，1.5當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-70%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到46mg(90%)6-(4-氯苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-7,10-二側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 471(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.36-7.31(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.20-7.14(m,2H),6.98-6.93(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.66-4.59(m,3H),4.17-4.06(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.82(s,3H),3.63-3.58(m,1H),3.55-3.44(m,2H),2.71(s,3H),2.47-2.39(m,2H)。
實例22：合成化合物202 1.合成中間物22-2
Figure 108131375-A0202-12-0286-937
在室溫下向3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(20g，81.9mmol，1.0當量)於DCE(200mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(15.7g，90.2mmol，1.10當量)及AcOH(9.8g，163.2mmol，2.0當量)。將混合物攪拌10分鐘。向此混合物中逐份添加STAB(26g，122.676mmol，1.50當量)。將混合物攪拌4小時，用水(200mL)淬滅，並且用DCM(200mL)萃取兩次。將所合併之有機層用NaHCO3水溶液(200mL)及鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮，得到33g 3-([[4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(粗物質)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 347(M+H-56)。
2.合成中間物22-3
Figure 108131375-A0202-12-0286-938
經15分鐘之時段向冷卻至0℃的含3-([[4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(33g，82.005mmol，1當量)之DCM(300mL)與含K2CO3(17g，123.0mmol，1.50當量，0.5)之水(246mL)的混合物中逐滴添加2-溴乙醯溴(19.8g，98.1mmol，1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜並且用DCM(300mL)萃取兩次。用鹽水(300mL)將所合併之有機層洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥並且在減壓下濃縮，得到42g(95%)3-(2-溴-N-[[4-(三氟 甲基)苯基]甲基]乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 467(M+H-56)。
3.合成中間物22-4
Figure 108131375-A0202-12-0287-939
向含3-(2-溴-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(42g，80.3mmol，1當量)之圓底燒瓶中添加含NH3之MeOH(7M，300mL)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且用EtOAc(300mL)稀釋。收集固體並乾燥，得到29g(87%)6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 358(M+H-56)。
4.合成中間物22-5
Figure 108131375-A0202-12-0287-940
在室溫下向6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(33g，79.8mmol，1當量)於ACN(330mL)中之溶液中添加3,4-二氟苯甲腈(16.6g，119.3mmol，1.5當量)及Cs2CO3(52g，159.6mmol，2.0當量)。在80℃下將混合物攪拌2天，冷卻至室溫並過濾以移除固體。 在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用EA/MeOH(7：3)作為溶析劑進行純化並利用逆相層析使用ACN/水(35-45%梯度，20分鐘)再次純化，得到20g(45%)8-(4-胺甲醯基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 495(M+H-56)。
5.合成中間物22-6
Figure 108131375-A0202-12-0288-941
向在0℃下冷卻之8-(4-胺甲醯基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-[[4--(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(20g，36.3mmol，1當量)於DCM(200mL)中之溶液中添加TEA(11g，108.7mmol，3.0當量)及TFAA(15g，71.4mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，用水(200mL)淬滅，並且用DCM(200mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，藉由矽膠層析使用PE/EtOAc(1：2)作為溶析劑進行純化，得到13g(68%)8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 477(M+H-56)。
6.合成中間物22-7
Figure 108131375-A0202-12-0289-942
在室溫下向8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(13g，24.4mmol，1當量)於DCM(120mL)中之溶液中添加TFA(30mL)。在室溫下將混合物攪拌4小時並且在減壓下濃縮，得到10g(98%)4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈，呈TFA鹽形式。LRMS(ES)m/z 433(M+H)。
7.合成化合物202
Figure 108131375-A0202-12-0289-943
在室溫下向4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(10g，23.1mmol，1當量)於DCM(100mL)中之溶液中添加乙酸乙醯酯(3.5g，34.3mmol，1.5當量)及TEA(7g，69.2mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，用水(100mL)淬滅，並且用DCM(100mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由逆相層析使用ACN/水(10M NH4HCO3，35-45%梯度，20分鐘)進行純化，得到7.8g(70%)4-(2-乙醯基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈，呈灰白色固體狀。LRMS(ES) m/z 475(M+H)。1H-NMR：(400MHz，甲醇-d 4 ,ppm)δ 7.83-7.77(m,1H),7.77-7.67(m,4H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),4.86(s,2H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.55-4.47(m,2H),4.25(d,J=11.0Hz,1H),1.87(s,3H)。
實例23：合成化合物169 1.合成中間物23-2
Figure 108131375-A0202-12-0290-944
向3-乙基-3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯(6.0g，24.6mmol，1.0當量)於THF(30mL)與DCE(10mL)之混合物中的溶液中添加4-三氟甲基苯甲醛(6.4g，36.8mmol，1.5當量)。將混合物攪拌15分鐘。向此混合物中添加STAB(26.0g，123mmol，5.0當量)及AcOH(5mL)。將混合物攪拌2小時，在減壓下蒸發，並且分配在DCM(60mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)之間。分離諸層並且用DCM(25mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且利用矽膠層析使用EtOAc/己烷(0-100%梯度)進行純化，得到9.4g(95%)3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯。LRMS(ES)m/z 347.1(M+H-tBu)。
2.合成中間物23-3
Figure 108131375-A0202-12-0290-945
在0℃下向3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(5.0g，12.4mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(8.7mL，62.1mmol，5.0當量)及氯乙醯氯(4.0mL，49.7mmol，4.0當量)。移除冰浴並且在室溫下將混合物攪拌60小時，隨後倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。分離諸層且用DCM萃取水層三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥並且在減壓下濃縮，得到3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯。產物未進行進一步純化便直接用於下一反應中。
3.合成中間物23-4
Figure 108131375-A0202-12-0291-946
向含3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(5.75g，12.4mmol)溶液之微波小瓶中添加7M NH3/MeOH(7N，30mL)。將混合物密封，在微波反應器中在100℃下加熱1小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EtOAc/己烷9梯度(0-100%)及MeOH/DCM(等度在20%)作為溶析劑進行純化，得到3.6g(70%，經2個步驟)6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 358.1(M+H-tBu)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.68(d,J=7.7Hz,2H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.41(d,J=9.7Hz,2H),4.19-3.93(m,4H),1.44(s,9H)。
中間物23-4具有與中間物22-4相同的結構。在一些實施例中，中間 物23-4係藉由遵循實例22中之步驟1至步驟3來製備。在一些實施例中，中間物22-4係藉由遵循實例23中之步驟1至步驟3來製備。
4.合成中間物23-5
Figure 108131375-A0202-12-0292-947
向含碘化銅(12mg，0.06mmol，0.5當量)、碳酸鉀(67mg，0.48mmol，4當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(36mg，0.18mmol，1.5當量)及6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(50mg，0.12mmol，1.0當量)之混合物的小瓶(3.0mL)中添加二
Figure 108131375-A0202-12-0292-482
烷(1mL)及N,N'-二甲基乙二胺(7μL，0.06mmol，0.5當量)。將混合物密封於小瓶中，在100℃下加熱15小時，冷卻至室溫，過濾，並且在減壓下濃縮，得到8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，未進行純化便用於下一步驟。
5.合成中間物23-6
Figure 108131375-A0202-12-0292-948
向8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(64mg，0.12mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(2mL)。在室溫下將混合物攪拌45分鐘，隨後濃縮，得到4-(6,9- 二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈，呈玻璃狀固體狀。產物未進行進一步純化便用於下一反應中。
6.合成化合物169
Figure 108131375-A0202-12-0293-950
向4-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(52mg，0.12mmol)於DCM(2mL)中之溶液中相繼添加TEA(0.5mL)及異氰酸甲酯(15mg，0.26mmol，2.2當量)。將混合物攪拌15分鐘，在減壓下濃縮，並且用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到15.6mg(27%產率，經3個步驟)8-(4-氰基-2-氟苯基)-N-甲基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，呈白色泡沫狀固體狀。LRMS(ES)m/z 490.2(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.82-7.77(m,1H),7.75-7.67(m,4H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),5.15(s,2H),4.56(s,2H),4.48(d,J=9.5Hz,2H),4.17(d,J=9.5Hz,2H),2.68(s,3H)。
藉由與針對化合物169所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0293-949
Figure 108131375-A0202-12-0294-951
Figure 108131375-A0202-12-0295-952
實例24：合成化合物335 1.合成中間物24-1
Figure 108131375-A0202-12-0295-953
在0℃下向含6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(50mg，0.12mmol，1.0當量)與4-(三氟甲基)苯甲基溴化物(32mg，0.13mmol，1.1當量)之混合物的DMF(1mL)中添加NaH(60%，於礦物油中，5mg，0.13mmol，1.1當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅，並且用EA萃取三次。使所合併之有機洗滌液經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，11分鐘)進行純化，得到33mg(48%)6,9-二側氧基-5,8-雙(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 516(M+H-三級丁基)。
2.合成中間物24-2
Figure 108131375-A0202-12-0295-954
在室溫下向6,9-二側氧基-5,8-雙(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(33mg，0.058mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之混合物中添加TFA(0.10mL，1.3mmol，22當量)。在40℃下將混合物加熱2小時，濃縮，並且真空泵乾燥，得到34mg(100%)5 5,8-雙(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 472(M+H)。
3.化合物335之合成
Figure 108131375-A0202-12-0296-955
向冷卻至0℃之5,8-雙(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(34mg，0.06mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中添加TEA(32μL，0.23mmol，4.0當量)及異氰酸甲酯(5mg，0.087mmol，1.5當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到21mg(69%)N-甲基-6,9-二側氧基-5,8-雙(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 529(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.73-7.69(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.52-7.47(m,2H),5.08(s,2H),4.79(s,2H),4.48-4.43(m,2H),4.14(s,2H),4.12-4.05(m,2H),2.70(s,3H)。
實例25 合成化合物192 1.合成中間物25-1
Figure 108131375-A0202-12-0297-956
向懸浮於無水1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0297-481
烷中之6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.871g，2.11mmol，1.0當量)、4-溴苯甲腈(0.575g，3.16mmol，1.5當量)、碘化銅(I)(0.201g，1.05mmol，0.50當量)及碳酸鉀(0.873g，6.32mmol，3.0當量)之混合物中添加N,N'-二甲基乙二胺(0.11mL，1.0mmol，0.50當量)。用氮氣沖洗混合物，密封，並且在100℃下加熱15小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析使用EtOAc/己烷(0-100%梯度)進行純化，得到0.968g(89%)8-(4-氰基苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈白色泡沫狀。LRMS(ES)m/z 459(M+H-三級丁基)。
2.合成中間物25-2
Figure 108131375-A0202-12-0297-957
向8-(4-氰基苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.968g，1.88mmol，1.0當量)於DCM(14mL)中之溶液中添加TFA(1.4mL，19mmol，10當量)。在40℃下將混合物加熱3小時，濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水 洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到0.751g(96%)4-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯甲腈，呈白色泡沫狀。LRMS(ES)m/z 415(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.70-7.66(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,2H),5.19(s,2H),4.34(s,2H),4.31-4.24(m,2H),3.74-3.66(m,2H)。
3.合成化合物192
Figure 108131375-A0202-12-0298-958
向含4-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯甲腈(67mg，0.16mmol，1.0當量)與5-氰基-2-氟吡啶(0.024g，0.19mmol，1.2當量)之混合物的DMF(1mL)中添加DIEA(0.042mL，0.24mmol，1.5當量)。在100℃下將混合物加熱15小時，冷卻至室溫，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到40mg(48%)6-(8-(4-氰基苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)菸鹼甲腈，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 517(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.38(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.77(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.49(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.71-4.66(m,2H),4.64(s,2H),4.43-4.38(m,2H)。
實例26：合成化合物336 1.合成中間物26-1
Figure 108131375-A0202-12-0299-959
在0℃下向6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.050g，0.12mmol，1.0當量)及4-(溴甲基)苯甲腈(25mg，0.13mmol，1.1當量)於0℃ DMF(1mL)中之混合物中添加NaH(60%，於礦物油中，5mg，0.13mmol，1.1當量)，隨後添加含60%氫化鈉之礦物油(0.005g，0.13mmol，1.1當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅，並且用EA萃取三次。使所合併之有機洗滌液經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，11分鐘)進行純化，得到55mg(87%)8-(4-氰基苯甲基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 473(M+H-三級丁基)。
2.合成中間物26-2
Figure 108131375-A0202-12-0299-960
在室溫下向8-(4-氰基苯甲基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(55mg，0.10mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之混合物中添加TFA(0.10mL，1.3mmol，12當量)。在40℃下將混合 物加熱2小時，濃縮，並且真空泵乾燥，得到57mg(100%)4-((6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 429(M+H)。
3.合成化合物336
Figure 108131375-A0202-12-0300-961
向冷卻至0℃之4-((6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(57mg，0.10mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中添加TEA(59μL，0.42mmol，4.0當量)及異氰酸甲酯(9mg，0.087mmol，1.5當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)，25分鐘)進行純化，得到32mg(62%)8-(4-氰基苯甲基)-N-甲基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89-7.84(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.57-7.47(m,4H),6.43-6.38(m,1H),4.94(s,2H),4.69(s,2H),4.28-4.20(m,2H),4.08(s,2H),3.91-3.83(m,2H),2.54-2.47(m,3H)。
實例27：合成化合物338 1.合成中間物27-1
Figure 108131375-A0202-12-0301-962
在0℃下向6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯及4-(1-溴乙基)苯甲腈(50mg，0.12mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中添加NaH(5mg，於礦物油中之60%分散液，0.13mmol，1.1當量)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，利用逐滴添加水(1mL)將其淬滅，並且用EA萃取三次。將所合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，並且利用矽膠使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行純化，得到58mg(88%)8-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 487(M+H-三級丁基)。
2.合成中間物27-2
Figure 108131375-A0202-12-0301-963
向8-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(58mg，0.11mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.082mL，1.1mmol，10當量)。在40℃下將混合物加熱1小時，隨後在減壓下濃縮，得到59mg(100%)4-(1-(6,9-二側氧基 -5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)乙基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 443(M+H)。
3.合成化合物338
Figure 108131375-A0202-12-0302-964
在0℃下向4-(1-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)乙基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(59mg，0.11mmol，1.0當量)於無水DCM(1mL)中之溶液中添加TEA(59μL，0.42mmol，4.0當量)及異氰酸甲酯(9mg，0.16mmol，1.5當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到34mg(63%)8-(1-(4-氰基苯基)乙基)-N-甲基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，呈澄清紅色油狀。LRMS(ES)m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.81-7.76(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,2H),5.95(q,J=7.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.46-4.40(m,2H),4.21-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.74-3.65(m,1H),2.69(s,3H),1.67(d,J=7.2Hz,3H)。
實例28：合成化合物216 1.合成中間物28-2
Figure 108131375-A0202-12-0302-965
此步驟遵循Aust.J.Chem., 1993,46,73-93及Org.Biomol.Chem.,2010,8,5120-5125中之已公開方法。將(S)-S-甲基半胱胺酸(5.61g，41.5mmol)用NaOH(1.7g，41.5mmol，1當量)於水(25mL)中之溶液處理，且在5分鐘之後，在減壓下將所得均質溶液蒸發至乾燥，得到白色固體。向此混合物中添加三甲基乙醛(5.35g，62.2mmol，1.5當量)於己烷(75mL)中之溶液。在攪拌下將所得懸浮液加熱至回流後維持24小時，用Dean-Stark袪水器移除水。週期性地中斷回流以便自燒瓶壁刮下固體物質以有助於攪拌。回流24小時之後，將反應物蒸發至乾燥，得到白色固體。向懸浮於用冰浴冷卻至0℃之DCM(75mL)中之白色固體中添加氯甲酸苯甲酯(8.88mL，62.2mmol，1.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌36小時，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅，攪拌3小時，並且分離諸層。用DCM(50mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且利用矽膠層析使用EA/HE(1/9)作為溶析劑進行純化，得到3.0g(21%)(2R,4S)-2-(三級丁基)-4-((甲硫基)甲基)-5-側氧基
Figure 108131375-A0202-12-0303-479
唑啶-3-甲酸苯甲酯(利用碘可視化)，呈黏性無色油狀。LRMS(APCI)m/z 338.2(M+H)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 7.35-7.28(m,5H),5.48(s,1H),5.12(d,J=1.7Hz,2H),4.43(dd,J=7.9,5.7Hz,1H),2.93(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),2.79(dd,J=14.0,5.7Hz,1H),2.03(s,3H),0.89(s,9H)。
2.合成中間物28-3
Figure 108131375-A0202-12-0303-966
向(2R,4S)-2-(三級丁基)-4-((甲硫基)甲基)-5-側氧基
Figure 108131375-A0202-12-0303-480
唑啶-3-甲酸三級丁酯(2.95g，8.7mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加mCPBA(3.77g，21.8mmol，2.5當量)。在室溫下將所得溶液攪拌18小時並且用飽和NaHCO3水溶液 (150mL)淬滅。用DCM(50mL)萃取水相。將所合併之有機相合併，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/Hex(1/3)作為溶析劑進行純化，得到3.1g(95%)(2R,4S)-2-(三級丁基)-4-((甲基磺醯基)甲基)-5-側氧基
Figure 108131375-A0202-12-0304-476
唑啶-3-甲酸苯甲酯。LRMS(APCI)m/z 370.1(M+H)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 7.46-7.37(m,5H),5.65(s,1H),5.34-5.20(m,2H),5.01(dd,J=8.0,3.7Hz,1H),3.60(dd,J=15.1,8.0Hz,1H),3.49-3.36(m,1H),3.14(s,3H),0.97(s,9H)。
3.合成中間物28-4
Figure 108131375-A0202-12-0304-967
此步驟遵循使用Org.Biomol.Chem.,2010,8,5120-5125中之已公開方法。向用冰浴冷卻至0℃之(2R,4S)-2-(三級丁基)-4-((甲基磺醯基)甲基)-5-側氧基
Figure 108131375-A0202-12-0304-477
唑啶-3-甲酸苯甲酯(3.05g，8.3mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加DBU(1.36mL，9.1mmol，1.1當量)。在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘，用水(50mL)稀釋並且分離諸層。用額外的水(50mL)將有機相洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且經由短矽膠塞使用EA/Hex(1/2)作為溶析劑進行純化，得到2.3g(94%)(R)-2-(三級丁基)-4-亞甲基-5-側氧基
Figure 108131375-A0202-12-0304-478
唑啶-3-甲酸苯甲酯，呈無色油狀。LRMS(APCI)m/z 290.0(M+H)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 7.46-7.37(m,5H),5.79-5.58(m,3H),5.28(d,J=1.5Hz,2H),0.96(s,9H)。
4.合成中間物28-5
Figure 108131375-A0202-12-0304-968
此步驟遵循Tetrahedron Letters，第33卷，第45期，第6755-6758頁， 1992及Synthetic Communications,25(9),1295-1302(1995)中之已公開方法。向(R)-2-(三級丁基)-4-亞甲基-5-側氧基
Figure 108131375-A0202-12-0305-475
唑啶-3-甲酸苯甲酯(1.49g，5.1mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺(3.95mL，15.4mmol，3當量)。向用冰浴冷卻至0℃之所得溶液中逐滴添加TFA(0.079mL，0.2當量)。在0℃下將混合物攪拌5分鐘並移除冰浴。在室溫下將混合物攪拌1小時，用DCM(40mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(1/4)作為溶析劑進行純化，得到2.2g(96%)(2R,5S)-7-苯甲基-2-(三級丁基)-4-側氧基-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸苯甲酯(2.20g，4.9mmol，96%產率)，呈無色黏性油狀。LRMS(APCI)m/z 423.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.45-7.32(m,5H),7.28-7.17(m,5H),5.58(s,1H),5.16(d,J=12.1Hz,1H),5.09(d,J=12.2Hz,1H),3.46(s,2H),3.01-2.58(m,4H),2.22(t,J=6.5Hz,2H),0.83(s,9H)。
5.合成中間物28-6
Figure 108131375-A0202-12-0305-969
在室溫下向(2R,5S)-7-苯甲基-2-(三級丁基)-4-側氧基-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸苯甲酯(2.18g，5.2mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中逐滴添加NaOMe(2.8mL，25% MeOH溶液)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘並且用EtOAc(200mL)、飽和NH4Cl(100mL)及水(100mL)稀釋。分離諸層並且用EtOAc(100mL)萃取水相。將所合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析使用EA/HE(1/1)作為溶析劑進行純化，得到1.8g(94%)(S)-1-苯甲基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸甲酯，呈無色黏性固體狀。LRMS(APCI)m/z 369.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.37-7.18 (m,10H),5.04(s,2H),3.73-3.43(m,5H),3.12(d,J=10.7Hz,1H),2.89(d,J=10.7Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.61(dt,J=9.3,7.1Hz,1H),2.40(ddd,J=13.2,7.4,5.6Hz,1H),2.05(dt,J=13.6,7.0Hz,1H)。
6.合成中間物28-7
Figure 108131375-A0202-12-0306-970
向(S)-1-苯甲基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.78g，4.8mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加濃HCl(0.150mL)及鈀(5%，於碳上，300mg)。用氫氣對所得混合物鼓泡30分鐘，隨後在室溫下在氫氣(1大氣壓)下攪拌18小時。使反應混合物經由矽藻土過濾並且在減壓下濃縮濾液，得到691mg(61%)(S)-3-胺基吡咯啶-3-甲酸甲酯二鹽酸鹽，呈黏性鹽形式。LRMS(APCI)m/z 145.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 3.73(s,3H),3.42-3.31(m,2H),3.28-3.20(m,1H),3.03(d,J=11.9Hz,1H),2.29(dt,J=13.3,8.5Hz,1H),1.92(td,J=8.0,3.9Hz,1H)。
7.合成中間物28-8
Figure 108131375-A0202-12-0306-971
向(S)-3-胺基吡咯啶-3-甲酸甲酯二鹽酸鹽(631mg，2.9mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TEA(3.1mL，22.0mmol，7.6當量)及含(Boc)2O(960mg，4.4mmol，1.5當量)之DCM(5mL)。在室溫下將所得溶液攪拌15分鐘，用二乙胺(0.453mL，4.4mmol，1.5當量)淬滅，在室溫下攪拌15分鐘，用飽和 NaHCO3水溶液(25mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到656mg(61%)(S)-3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(APCI)m/z 189.1(M+H)-C4H9)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 3.77(s,3H),3.72(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),3.53(dq,J=8.4,4.6,3.7Hz,2H),3.32-3.31(m,1H),2.33(dq,J=12.8,8,2Hz,1H),2.00-1.88(m,1H),1.48(s,9H)。
8.合成中間物28-9
Figure 108131375-A0202-12-0307-972
向含(S)-3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(1.20g，4.91mmol)與對三氟甲基苯甲醛(1.71g，9.8mmol，2.0當量)之混合物的THF(30mL)與DCE(10mL)之混合物中添加HOAc(1mL)。向在室溫下攪拌5分鐘之所得溶液中添加STAB(5.21g，24.56mmol，5.0當量)。在室溫下將混合物繼續攪拌48小時，在減壓下蒸發，並且分配在DCM(150mL)與飽和NaHCO3(60mL)之間。用DCM(25mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/Hex(1/4)作為溶析劑進行純化，得到1.2g(62%)(S)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(APCI)m/z 403.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),3.90-3.79(m,1H),3.79-3.65(m,5H),3.55(qd,J=8.3,7.9,4.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.09(ddt,J=12.0,7.5,3.7Hz,1H),1.46(d,J=20.4Hz,9H)。
9.合成中間物28-10
Figure 108131375-A0202-12-0308-973
使用注射器向冷卻至0℃之(S)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(1.20g，2.98mmol)及TEA(6.24mL，44.73mmol，15.0當量)於DCM(50mL)中之混合物中逐滴添加氯乙醯氯(3.37g，29.82mmol，10.0當量)。添加完畢後，移除冰浴。在室溫下將所得棕色懸浮液攪拌1.5小時，用DCM(75mL)稀釋，並且用飽和NaHCO3水溶液(75mL)洗滌。使有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/Hex(4/6)作為溶析劑進行純化，得到0.92g(64%)(S)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯。LRMS(APCI)m/z 379.2(M+H有Boc損失)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=6.9Hz,2H),5.02(d,J=19.3Hz,1H),4.85(d,1H),4.34-4.16(m,3H),3.78(s,3H),3.53-3.42(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.46-2.21(m,2H),1.46(d,J=4.3Hz,9H)。
10.合成中間物28-11
Figure 108131375-A0202-12-0308-974
向(S)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(0.90g.1.88mmol)中添加NH3/MeOH(7M，25mL)。將混合物密封，在80℃下加熱1.5小時，冷卻至室溫，在減壓下蒸發，並且分配在DCM(100mL)與水(50mL)之間。用DCM(25mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/Hex(0-100%及100%梯度)作為溶析劑進行純化，得到0.72g(89%)(S)-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲 基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯。LRMS(APCI)m/z 372.1(M+H)(-C4H9)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=7.9Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.01(dd,J=33.8,17.0Hz,1H),4.69(dd,J=37.6,17.1Hz,1H),4.18(d,J=4.5Hz,2H),3.95-3.84(m,1H),3.61-3.46(m,3H),2.49-2.33(m,2H),1.42(d,J=24.0Hz,9H)。
11.合成中間物28-12
Figure 108131375-A0202-12-0309-975
向(S)-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(280mg，0.63mmol)、CuI(60mg，0.32mmol，0.5當量)、K2CO3(349mg，2.53mmol，4.0當量)及芳基碘(234mg，0.95mmol，1.5當量)於1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0309-473
烷(6mL)中之混合物中添加N,N-二甲基乙二胺(0.034mL，0.32mmol，0.5當量)。在密封管中在115℃下在N2下將所得混合物加熱18小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用額外的二
Figure 108131375-A0202-12-0309-474
烷(15mL)及DCM(30mL)洗滌，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/Hex(1/1)作為溶析劑進行純化，得到187mg(54%)(S)-9-(4-氰基-2-氟苯基)-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯。LRMS(APCI)m/z 491.1(M+H)(-C4H9)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.82-7.64(m,5H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),5.15-5.02(m,1H),4.81-4.57(m,3H),4.00(d,J=12.1Hz,1H),3.66(d,J=12.3Hz,1H),3.62-3.47(m,2H),2.59-2.48(m,2H),1.43(d,J=15.3Hz,9H)。
12.合成中間物28-13
Figure 108131375-A0202-12-0310-976
向(S)-9-(4-氰基-2-氟苯基)-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(186mg，0.34mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(3mL)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘且在減壓下濃縮，得到189mg(99%)(S)-4-(7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-3-氟苯甲腈，呈TFA鹽形式。LRMS(APCI)m/z 447.1(M+H)。
13.合成化合物216
Figure 108131375-A0202-12-0310-977
向(S)-4-(7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-3-氟苯甲腈(30mg TFA鹽，0.054mmol)及DIEA(0.047mL，0.27mmol，5.0當量)於DCM(1.0mL)中之混合物中添加氯甲酸甲酯(0.012mL，0.16mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌5分鐘，在減壓下蒸發，並且利用逆相HPLC使用10-100% ACN/水(二者皆含0.1%甲酸；Phenomenex Gemini C18 5μ管柱)進行純化，得到21mg(78%)(S)-9-(4-氰基-2-氟苯基)-7,10-二側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(21mg，0.042mmol，78%產率，化合物216)，呈白色非晶固體狀。LRMS(APCI)m/z 505(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.84-7.65(m,5H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.05(dt,J=9.5,5.2Hz, 1H),4.87-4.73(m,1H),4.73-4.56(m,2H),4.05(d,J=12.2Hz,1H),3.76-3.48(m,6H),2.64-2.45(m,2H)。
藉由與針對化合物216所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0311-978
實例29：合成化合物211
Figure 108131375-A0202-12-0311-979
使用與實例28類似之方法，但在步驟8中使用對氯苯甲醛替代對CF3苯甲醛。
實例30：合成化合物320 1.合成中間物30-2
Figure 108131375-A0202-12-0312-980
向3-乙基-3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯(5.0g，20.5mmol，1.0當量)於THF(50mL)與DCE(10mL)之混合物中的溶液中添加4-三氟甲基苯甲醛(5.3g，30.7mmol，1.5當量)。向攪拌15分鐘之混合物中添加STAB(13.0g，61.4mmol，3.0當量)及AcOH(5mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時，在減壓下蒸發，並且分配在DCM(60mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)之間。分離諸層並且用DCM(25mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯。LRMS(ES)m/z 347.15(M+H-tBu)。
2.合成中間物30-3
Figure 108131375-A0202-12-0312-981
在0℃下向3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(20.5mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(14.3mL，102mmol，5.0當量)及氯乙醯氯(3.3mL，40.9mmol，2.0當量)。移除 冰浴並且在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。分離諸層並且用DCM(100mL)萃取水層三次。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到8.2g(84%，經2個步驟)3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 479.15(M+H)。
3.合成中間物30-4
Figure 108131375-A0202-12-0313-982
向含3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(0.20g，0.42mmol，1.0當量)於ACN(2mL)中之溶液的微波小瓶中添加3-胺基丁腈鹽酸鹽(76mg，0.63mmol，1.5當量)及TEA(175μL，1.3mmol，3.0當量)。在微波反應器中在110℃下將混合物加熱1小時。將含8-(1-氰基丙-2-基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯之混合物直接用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 481.1(M+H)。
4.合成中間物30-5
Figure 108131375-A0202-12-0313-983
向含有8-(1-氰基丙-2-基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(202mg，0.42mmol)於DCM中之混 合物中添加TFA(2mL)。在室溫下將混合物攪拌20分鐘並濃縮，得到3-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)丁腈2,2,2-三氟乙酸鹽。LRMS(ES)m/z 381.1(M+H)。
5.合成化合物320
Figure 108131375-A0202-12-0314-985
向3-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)丁腈2,2,2-三氟乙酸鹽(160mg，0.42mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TEA(0.5mL)及異氰酸甲酯(200mg，3.5mmol，8.3當量)。在室溫下將混合物攪拌20分鐘，在減壓下蒸發，並且用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-70%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到6.8mg(4%，經3個步驟)8-(1-氰基丙-2-基)-N-甲基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 438.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),5.22-5.01(m,2H),4.87-4.75(m,1H),4.44(dd,J=17.3,9.3Hz,2H),4.18(d,J=1.6Hz,2H),4.07(dd,J=9.3,0.6Hz,2H),2.98(dd,J=17.1,8.6Hz,1H),2.86(dd,J=17.1,6.1Hz,1H),2.68(s,3H),1.40(d,J=6.9Hz,3H)。
藉由與針對化合物320所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0314-1115
Figure 108131375-A0202-12-0315-986
實例31：合成化合物429B 1.合成中間物31-1
Figure 108131375-A0202-12-0315-987
向4-三氟甲基苯甲胺(1.8g，10.4mmol，1.0當量)及3-側氧基環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.8g，10.4mmol，1.0當量)於MeOH(30mL)中之混合物中添加(異氰基亞甲基)二苯(2.1g，10.9mmol，1.05當量)及氯乙酸(1.0g，10.4mmol，1.05當量)。在室溫下將混合物攪拌15小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到4.5g(70%)3-(二苯甲基胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物1-1)。LRMS(ES)m/z 615.2(M+H)。
2.合成非對映異構體31-2A及非對映異構體31-2B
Figure 108131375-A0202-12-0315-988
經10分鐘向用冰浴冷卻至0℃之3-(二苯甲基胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物31-1)(4.5g，7.3mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1M THF溶液，8.8mmol，1.2當量)。在0℃下將混合物攪拌2小時，用MeOH(5mL)淬滅， 濃縮至SiO2(20g)上，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到相應非對映異構體。非對映異構體31-2A(1.8g,42%)，非對映異構體31-2B(1.8g,42%)。
非對映異構體31-2A之定特徵：LRMS(ES)m/z 579.2(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.60-7.48(m,2H),7.35-7.24(m,8H),7.17-7.06(m,4H),6.89(s,1H),4.76(s,2H),3.76(s,2H),2.88-2.76(m,1H),2.68-2.46(m,4H),1.29(s,9H)。
非對映異構體31-2B之定特徵：LRMS(ES)m/z 579.2(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.34-7.25(m,6H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),7.13-7.07(m,4H),6.88(s,1H),4.86(s,2H),3.68(s,2H),3.01-2.79(m,3H),2.59-2.40(m,2H),1.32(s,9H)。
將非對映異構體31-2B用於後續實例中。使用非對映異構體31-2A作為起始物質，以類似順序分離衍生自非對映異構體31-2A之最終化合物。
3.合成中間物31-3B
Figure 108131375-A0202-12-0316-989
向非對映異構體31-2B(1.8g，3.1mmol，1.0當量)於EtOAc(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(20%，於碳上，2g)。用氫氣對混合物鼓泡10分鐘，在60℃下在氫氣下(最初在700psi下)加熱24小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用MeOH/DCM(0-20%梯度)進行純化，得到1.0g(78%)中間物31-3B。LRMS(ES)m/z 357.1(M+H-tBu)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),5.04(s,2H), 4.04(s,2H),3.16-3.02(m,1H),3.02-2.86(m,2H),2.73-2.59(m,2H),1.46(s,9H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
4.合成429B
Figure 108131375-A0202-12-0317-473
向含碘化銅(109mg，0.57mmol，0.5當量)、碳酸鉀(0.32g，2.3mmol，2.0當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(0.27g，1.4mmol，1.2當量)及中間物1-3B(0.47g，1.1mmol，1.0當量)之混合物的小瓶中添加1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0317-703
烷(5mL)及N,N'-二甲基乙二胺(61μL，0.57mmol，0.5當量)。將混合物密封並且在100℃下加熱4小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到0.40g(66%)化合物429B。LRMS(ES)m/z 476.1(M+H-tBu)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.80-7.74(m,1H),7.71-7.66(m,4H),7.53-7.46(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.15-2.99(m,3H),2.85-2.71(m,2H),1.42(s,9H)。
實例32：合成化合物486B 1.合成中間物32-1B
Figure 108131375-A0202-12-0317-474
向含有化合物429B(0.36g，0.68mmol，1.0當量)之燒瓶中添加TFA(5mL)。在室溫下將混合物攪拌15小時並濃縮，得到中間物32-1B。LRMS(ES)m/z 474.1(M-H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成中間物32-2B
Figure 108131375-A0202-12-0318-475
向溶解於DCM(5mL)中之中間物32-1B(0.32g，0.68mmol，1.0當量)中添加草醯氯(0.17g，1.36mmol，2.0當量)及一滴DMF(約50mg)。在室溫下將混合物攪拌1小時並濃縮，得到中間物32-2B，未定特徵便直接使用。
3.合成化合物486B
Figure 108131375-A0202-12-0318-476
向溶解於DCM(3mL)中之中間物32-2B(50mg，0.10mmol，1.0當量)中添加甲胺(2 M THF溶液，2mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時並濃縮。將此物質溶解於DMF(2.0mL)中，過濾，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，20-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分 鐘)進行純化，得到31.4mg(64%)化合物486B。LRMS(ES)m/z 489.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.78-7.74(m,1H),7.72-7.65(m,4H),7.50-7.45(m,2H),5.12(s,2H),4.49(s,2H),3.18-3.07(m,3H),2.78-2.67(m,5H)。
藉由與針對化合物486B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0319-191
Figure 108131375-A0202-12-0320-192
實例33：合成化合物444B 1.合成中間物33-1
Figure 108131375-A0202-12-0320-478
向4-三氟甲基苯甲胺(3.2g，18.4mmol，1.0當量)及3-側氧基環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.1g，18.4mmol，1.0當量)於MeOH(30mL)中之混合物中添加(異氰基亞甲基)二苯(3.7g，19.3mmol，1.05當量)及氯乙酸(1.8g，19.3mmol，1.05當量)。在室溫下將混合物攪拌15小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到10.5g(93%)3-(二苯甲基胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物33-1)。LRMS(ES)m/z 615.25(M+H)。
2.合成非對映異構體33-2B
Figure 108131375-A0202-12-0320-479
經10分鐘向用冰浴冷卻至0℃之3-(二苯甲基胺甲醯基)-3-(2-氯 -N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物33-1)(10.5g，17.1mmol，1.0當量)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(1M THF溶液，20.5mmol，1.2當量)。在0℃下將混合物攪拌2小時，且添加MeOH(5mL)，濃縮至SiO2(20g)上，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到相應非對映異構體。非對映異構體33-2A((丟棄)，非對映異構體33-2B(3.0g，30%)。
非對映異構體33-2B之定特徵：LRMS(ES)m/z 579.2(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.34-7.25(m,6H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),7.13-7.07(m,4H),6.88(s,1H),4.86(s,2H),3.68(s,2H),3.01-2.79(m,3H),2.59-2.40(m,2H),1.32(s,9H)。
3.合成中間物33-3B
Figure 108131375-A0202-12-0321-480
向非對映異構體33-2B(3.0g，5.2mmol，1.0當量)於EtOAc(80mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(20%，於碳上，6g)。用氫氣對混合物鼓泡10分鐘，在60℃下在氫氣下(最初在500psi下)加熱24小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用MeOH/DCM(0-20%梯度)進行純化，得到1.75g(82%)中間物33-3B 。LRMS(ES)m/z 357.1(M+H-tBu)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),5.04(s,2H),4.04(s,2H),3.16-3.02(m,1H),3.02-2.86(m,2H),2.73-2.59(m,2H),1.46(s,9H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物 中得以保留。
4.合成中間物33-4B
Figure 108131375-A0202-12-0322-481
向含碘化銅(369mg，1.9mmol，0.5當量)、碳酸鉀(1.6g，11.6mmol，3.0當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(1.4g，7.0mmol，1.8當量)及中間物33-3B(1.6g，3.9mmol，1.0當量)之混合物的小瓶中添加1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0322-704
烷(16mL)及N,N'-二甲基乙二胺(209μL，1.9mmol，0.5當量)。將混合物密封並且在100℃下加熱15小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到1.7g(84%)中間物33-4B。LRMS(ES)m/z 476.1(M+H-tBu)。1H-NMR(CD2Cl2,400MHz,ppm)δ 7.70-7.65(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44-7.39(m,2H),5.02(s,2H),4.40-4.38(m,2H),3.19-3.11(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.70-2.62(m,2H),1.42(s,9H)。
5.合成中間物33-5B
Figure 108131375-A0202-12-0322-482
向中間物1-4B(1.7g，3.3mmol，1.0當量)於DCM(18mL)中之溶液中添加TFA(18mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時並濃縮，得到中間物33-5B。LRMS(ES)m/z 474.0(M-H)。
6.合成化合物444B
Figure 108131375-A0202-12-0323-484
向用冰浴冷卻至0℃之嗎啉(9.0mg，0.10mmol，1.0當量)、PyBroP(49mg，0.10mmol，1.0當量)及中間物33-5B(50mg，0.10mmol，1.0當量)於DCM(1mL)中之混合物中逐滴添加DIEA(0.073mL，0.42mmol，4.0當量)。使混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘，在減壓下濃縮，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到混合物，藉由矽膠層析使用MeOH/DCM(1/9)再次純化，得到26.4mg(46%)化合物444B 。LRMS(ES)m/z 545(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.81-7.75(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.55-7.49(m,2H),5.15(s,2H),4.52(s,2H),3.65-3.57(m,4H),3.55-3.49(m,2H),3.31-3.14(m,5H),2.81-2.72(m,2H)。
藉由與針對化合物444B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0323-194
Figure 108131375-A0202-12-0324-195
Figure 108131375-A0202-12-0325-196
實例34：合成化合物463B 1.合成中間物34-1B
Figure 108131375-A0202-12-0325-486
向三乙胺(0.070mL，0.51mmol，1.2當量)及二苯基磷醯基疊氮化合物(0.10mL，0.46mmol，1.1當量)於三級丁醇(1.3mL)中之混合物中添加中間物33-5B(0.20g，0.42mmol，1.0當量)。使混合物升溫至83℃並且攪拌15小時隔夜。用水稀釋反應物並且用DCM萃取三次。合併DCM萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析使用EA/己烷(0-100%梯度)進行純化，得到94mg(48%)中間物34-1B。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.71-7.66(m,2H),7.66- 7.63(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.39(m,2H),4.99(s,2H),4.49-4.37(m,3H),3.05-2.88(m,2H),2.79-2.70(m,2H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成化合物463B
Figure 108131375-A0202-12-0326-487
向含中間物34-1B(32mg，0.067，1.0當量)之無水二氯甲烷(1mL)中依序添加二異丙基乙胺(0.035mL，0.20mmol，3.0當量)及甲胺(2.0M/THF，0.10mL，0.20mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，蒸發，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(含0.1%甲酸)，25分鐘)進行純化，得到15mg(45%)化合物463B。LRMS(ES)m/z 504.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.81-7.77(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.52-7.46(m,2H),5.12(s,2H),4.51(s,2H),4.41-4.31(m,1H),2.97-2.89(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.66(s,3H)。
藉由與針對化合物463B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0326-197
Figure 108131375-A0202-12-0327-198
實例35：合成化合物454B 1.合成中間物35-1B
Figure 108131375-A0202-12-0327-488
向中間物33-5B(0.25g，0.53mmol，1.0當量)於DCM(10mL)與MeOH(10mL)之混合物中的溶液中添加TMSCHN2(2M己烷溶液，0.79mL，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時並濃縮，得到中間物35-1B。LRMS(ES)m/z 490.1(M+H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成中間物35-2B
Figure 108131375-A0202-12-0327-489
向中間物35-1B(259mg，0.53mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NH2NH2(35%水溶液，1mL)。在70℃下將混合物加熱2小時，冷卻 至室溫，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用MeOH/DCM(1/4)進行純化，得到75mg(29%，經2個步驟)中間物35-2B。LRMS(ES)m/z 490.2(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.76-7.71(m,1H),7.67-7.61(m,4H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),5.09(s,2H),4.46(s,2H),3.17-3.02(m,3H),2.78-2.62(m,2H),1.87(s,2H)。
3.合成化合物454B
Figure 108131375-A0202-12-0328-490
向中間物35-2B(25mg，0.051mmol，1.0當量)於THF(1mL)中之溶液中添加TEA(0.2mL)及二氟乙酸酐(13mg，0.077mmol，1.5當量)。在微波中在120℃下將所得混合物加熱20分鐘並且用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到10.2mg(36%)化合物454B。LRMS(ES)m/z 550.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.80-7.74(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.09(t,J=51.7Hz,1H),5.20(s,2H),4.55(s,2H),3.92(dq,J=10.8,6.0,5.4Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),3.16(dd,J=14.1,10.5Hz,2H)。
藉由與針對化合物454B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0328-199
Figure 108131375-A0202-12-0329-200
實例36：合成化合物432B 1.合成中間物36-1B
Figure 108131375-A0202-12-0329-492
向中間物33-5B(100mg，0.21mmol，1.0當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(88mg，0.23mmol，1.1當量)、乙醯胺鹽酸鹽(30mg，0.32mmol，1.5當量)及TEA(106mg，1.1mmol，5.0當量)。在室溫下將混合物攪拌15小時，得到中間物36-1B，直接用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 516.1(M+H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成化合物432B
Figure 108131375-A0202-12-0329-493
向含有36-1B之DMF溶液中添加羥胺鹽酸鹽(100mg，1.44mmol， 6.9當量)及AcOH(2mL)。在80℃下將所得混合物加熱2小時，在減壓下濃縮，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，20-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到15.3mg(14%，經2個步驟)化合物432B 。LRMS(ES)m/z 514.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.77-7.73(m,1H),7.72-7.64(m,4H),7.54-7.49(m,2H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),3.87-3.77(m,1H),3.34-3.24(m,2H),3.14-3.05(m,2H),2.30(s,3H)。
藉由與針對化合物432B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0330-201
Figure 108131375-A0202-12-0331-203
實例37：合成化合物442B 1.合成中間物37-1B
Figure 108131375-A0202-12-0331-495
在0℃下向中間物33-5B(200mg，0.42mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液中添加HATU(192mg，0.51mmol，1.2當量)、1,1-二甲氧基丙-2-胺(55mg，0.46mmol，1.1當量)及DIEA(106mg，1.1mmol，5.0當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析(12g，60um，0-10% MeOH/DCM梯度)進行純化，得到中間物37-1B。LRMS(ES)m/z 577.2(M+H)。
2.合成中間物37-2B
Figure 108131375-A0202-12-0332-497
向中間物37-1B於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(0.3mL)。在室溫下將混合物攪拌15小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析(4g，60um，0-10% MeOH/DCM梯度)進行純化，得到中間物37-2B。LRMS(ES)m/z 531.2(M+H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
3.合成化合物442B
Figure 108131375-A0202-12-0332-499
向中間物37-2B於DCE(2mL)中之溶液中添加POCl3(1mL)並且在1000℃下將混合物攪拌1小時。濃縮混合物，用DCM稀釋，並且倒入NaOH(1N)溶液中。用DCM萃取水層(3次)。將所合併之DCM層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到33.9mg(33%，經3個步驟)化合物442B。LRMS(ES)m/z 513.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.79-7.74(m,1H),7.73-7.66(m,4H),7.56-7.51(m,2H), 7.49(q,J=1.3Hz,1H),5.20(s,2H),4.53(s,2H),3.75-3.65(m,1H),3.35-3.25(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.10(d,J=1.3Hz,3H)。
實例38：合成化合物475B
Figure 108131375-A0202-12-0333-500
向中間物33-5B(50mg，0.10mmol，1.0當量)於THF(5mL)中之混合物中添加含甲硼烷之THF(1.0M，0.21mL，0.21mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，用MeOH淬滅，並且在減壓下濃縮。將此物質溶解於2mL DMF中並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-70%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到混合物，利用相同條件再次純化，得到4.3mg(9%)化合物475B。LRMS(ES)m/z 462.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.79-7.74(m,1H),7.72-7.65(m,4H),7.52-7.47(m,2H),5.12(s,2H),4.48(s,2H),3.57-3.54(m,2H),2.72-2.63(m,2H),2.63-2.44(m,3H)。
實例39：合成化合物479B 1.合成中間物39-1
Figure 108131375-A0202-12-0333-502
向3-側氧基環丁烷甲酸乙酯(5.0g，35mmol，1.0當量)於無水二氯甲烷(50mL)與無水甲醇(50mL)之混合物中的溶液中相繼添加原甲酸三甲酯(38mL，350mmol，10當量)及對甲苯磺酸單水合物(0.67g，3.5mmol，0.10當量)。將混合物攪拌隔夜，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉(兩次)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(80g，0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，25分鐘)進行純化，得到4.6g(70%)3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(中間物39-1)，呈無色油狀。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 4.26-4.11(m,2H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.49-2.30(m,4H),1.33-1.25(m,3H)。
2.合成中間物39-2
Figure 108131375-A0202-12-0334-504
在0℃下向3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(1.0g，5.3mmol，1.0當量)於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加含甲基溴化鎂之乙醚(3.0M，18mL，53mmol，10當量)。在85℃下將混合物加熱2小時，冷卻至0℃，用HCl(4M)淬滅，攪拌1小時，並且用乙酸乙酯萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(12g，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，11分鐘)進行純化，得到0.78g(定量)3-(2-羥基丙-2-基)環丁-1-酮(中間物39-2)，呈澄清黃色油狀。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 3.13-3.02(m,2H),2.99-2.88(m,2H),2.50-2.40(m,1H),1.28(s,6H)。
3.合成中間物39-3
Figure 108131375-A0202-12-0335-505
向冷卻至0℃之3-(2-羥基丙-2-基)環丁-1-酮(0.78g，6.0mmol，1.0當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(37mg，0.30mmol，0.05當量)於無水四氫呋喃(30mL)中之混合物中逐滴添加三乙胺(1.6mL，12mmol，1.9當量)，繼之以三甲基氯矽烷(1.2mL，9.1mmol，1.5當量)。使混合物升溫至室溫，攪拌3天，用水稀釋，並且用乙酸乙酯萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析(12g，0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，11分鐘)進行純化，得到1.1g(92%)3-(2-((三甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)環丁-1-酮(中間物39-3)，呈無色油狀。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 3.07-2.98(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.25(s,6H),0.12(s,9H)。
4.合成中間物39-4
Figure 108131375-A0202-12-0335-507
向3-(2-((三甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)環丁-1-酮(0.5g，2.5mmol，1.0當量)於無水甲醇(7.5mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲胺(0.36g，2.5mmol，1.0當量)。將混合物攪拌5分鐘。向此混合物中添加二苯甲基異氰化物(0.48g，2.5mmol，1.0當量)及氯乙酸(0.24g，2.5mmol，1.0當量)。將混合物攪拌1小時，濃縮，並且藉由矽膠層析(40g，0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，14分鐘)進行 純化，得到0.86g(53%)N-二苯甲基-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-3-(2-((三甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)環丁烷-1-甲醯胺(中間物39-4，立體異構體混合物)，呈白色固體狀。LRMS(ES)573(M+H-TMS)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.68-7.23(m,14H),6.14-6.06(m,1H),4.67-4.52(m,2H),3.94-3.80(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.26-2.16(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.10-1.02(m,6H),0.44--0.00(m,9H)。
5.合成非對映異構體39-5B
Figure 108131375-A0202-12-0336-508
在0℃下向N-二苯甲基-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-3-(2-((三甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)環丁烷-1-甲醯胺(0.86g，1.3mmol，1.0當量)於無水THF(9mL)中之溶液中逐滴添加含LHMDS(1.0M，1.6mL，1.6mmol，1.2當量)之無水THF(9mL)。在0℃下將混合物攪拌2小時，用MeOH緩慢淬滅，濃縮，並且藉由矽膠層析(40g，0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，28分鐘)進行純化，得到非對映異構體39-5A(丟棄)及0.4g(49%)非對映異構體39-5B(呈無色油狀)。LRMS(ES)537(M+H-TMS)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.60-7.56(m,2H),7.42-7.34(m,6H),7.30-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,4H),6.99(s,1H),4.97(s,2H),3.71(s,2H),2.98-2.88(m,2H),2.17-2.04(m,3H),1.06(s,6H),0.12(s,9H)。
6.合成中間物39-6B
Figure 108131375-A0202-12-0337-509
向非對映異構體39-5B(0.40g，0.65mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(25mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(1.5g，2.1mmol，3.3當量)，並且用氫氣對所得混合物鼓泡5分鐘，繼而在Parr壓力反應器中在500psi下在50℃下攪拌18小時。隨後冷卻反應混合物，經由矽藻土墊過濾，濃縮並且藉由層析(12g，60um，0-10%甲醇/二氯甲烷梯度，22分鐘)進行純化，得到0.13g(57%)中間物39-6B，呈白色固體狀。LRMS(ES)371(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.64-7.56(m,2H),7.38-7.30(m,2H),6.80-6.55(m,1H),5.01-4.93(m,2H),4.05-4.02(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.48-2.24(m,3H),1.06-1.02(m,6H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
7.合成化合物479B
Figure 108131375-A0202-12-0337-510
將4-溴-3-氟苯甲腈(65mg，0.33mmol，1.8當量)、碘化銅(I)(17mg，0.090mmol，0.50當量)及碳酸鉀(75mg，0.54mmol，3.0當量)合併於經真空-氮氣吹掃3次之燒瓶中。向此混合物中添加N,N'-二甲基乙二胺(0.010mL，0.090 mmol，0.50當量)、中間物6-6B(67mg，0.18mmol，1.0當量)及無水二
Figure 108131375-A0202-12-0338-705
烷(1mL)。隨後在100℃下隨攪拌加熱反應容器隔夜，冷卻至室溫，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-90%乙腈/水(含0.1%甲酸)，25分鐘)進行純化。藉由矽膠層析(4g，60um，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度，11分鐘)再次純化所合併之溶析份，得到34mg(38%)化合物479B 。LRMS(ES)490(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.78-7.73(m,1H),7.70-7.63(m,4H),7.49-7.44(m,2H),5.14(s,2H),4.48(s,2H),3.00-2.87(m,2H),2.47-2.32(m,3H),1.05(s,6H)。
藉由與針對化合物479B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0338-204
實例40：合成化合物436B 1.合成中間物40-2
Figure 108131375-A0202-12-0338-511
在0℃下向3-側氧基環丁烷甲酸三級丁酯(5.8g，34mmol，1.0當量)於無水甲醇(75mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲胺(4.8mL，34mmol，1.0當量)。立即使混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌5分鐘，並且冷卻降至0℃，繼而相繼添加4-甲氧基苯甲基異氰化物(5.0g，34mmol，1.0當量)及氯乙酸(3.2g，34mmol，1.0當量)，升溫至室溫，攪拌1小時，濃縮，並且藉由矽膠層析依序使用EA/HE(0-100%及100%梯度)及MeOH/DCM(1/9)作為溶析劑進行純化，得到11.4g(79%)3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸酯，呈異構體混合物形式。LRMS(ES)m/z 569(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.71-7.61(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.28-7.19(m,2H),6.93-6.87(m,2H),4.69-4.62(m,2H),4.42-4.36(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.84-3.81(m,3H),3.03-2.75(m,3H),2.73-2.61(m,1H),2.55-2.45(m,1H),1.43(s,9H)。
2.合成中間物40-3B
Figure 108131375-A0202-12-0339-512
向冷卻至0℃之3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸酯(11.4g，20mmol，1.0當量)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加氫氧化鈉(1N，60.0mL，60.1mmol，3.0當量)水溶液。允許混合物升溫至室溫，攪拌3小時，部分濃縮，並且用乙酸乙酯萃取三次。使所合併之有機洗滌液經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由二氧化矽層析使用 EA/HE(0-50%梯度，等度在50%，50-100%梯度)進行純化，得到第一溶析非對映異構體40-3A(其被丟棄)及2.1g(20%)第二溶析非對映異構體40-3B。LRMS(ES)m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.66-7.61(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,2H),6.96-6.90(m,2H),4.93(s,2H),4.61(s,2H),3.89(s,2H),3.83(s,3H),3.11-3.04(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.58-2.51(m,2H),1.48(s,9H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
3.合成中間物40-4B
Figure 108131375-A0202-12-0340-513
在0℃下向40-3B(2.1g，3.9mmol，1.0當量)於乙腈(32mL)中之溶液中逐滴添加含硝酸鈰(IV)銨(6.4g，11.7mmol，3.0當量)之水(16mL)。將混合物超音波處理10分鐘，在室溫下攪拌1小時，濃縮，並且用乙酸乙酯萃取三次。使所合併之有機洗滌液經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由二氧化矽層析使用MeOH/DCM(0-10%梯度)作為溶析劑進行純化。收集溶析份且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)作為溶析劑再次純化，得到0.44g(28%)40-4B。LRMS(ES)m/z 357(M+H-三級丁基)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.68-7.60(m,2H),7.42-7.34(m,2H),4.96(s,2H),4.07-4.04(m,2H),3.09-2.92(m,3H),2.62-2.54(m,2H),1.46(s,9H)。
4.合成中間物40-5B
Figure 108131375-A0202-12-0341-514
向含40-4B(0.37g，0.90mmol，1.0當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(0.33g，1.6mmol，1.8當量)、碘化銅(I)(0.086g，0.45mmol，0.5當量)及碳酸鉀(0.38g，2.7mmol，3.0當量)之混合物的真空-氮氣吹掃燒瓶中添加N,N'-二甲基乙二胺(0.049mL，0.45mmol，0.5當量)及無水二
Figure 108131375-A0202-12-0341-706
烷(4mL)。在100℃下將混合物加熱15小時，經由矽藻土過濾，濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)作為溶析劑進行純化，得到0.29g(61%)40-5B。LRMS(APCI)m/z 476.1(M+H-C4H9。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.70-7.66(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),5.02(s,2H),4.40-4.38(m,2H),3.18-3.11(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.70-2.62(m,2H),1.42(s,9H)。
5.合成中間物40-6B
Figure 108131375-A0202-12-0341-515
將40-5B(0.29g，0.55mmol，1.0當量)與TFA(3.0mL，39mmol，71當量)合併，攪拌30分鐘，濃縮，並且在真空下乾燥，得到40-6B。LRMS(ES) m/z 476(M+H)。
6.合成中間物40-7B
Figure 108131375-A0202-12-0342-516
向1-胺基丙-2-酮鹽酸鹽(10mg，0.092mmol，0.92當量)、PyBop(52mg，0.10mmol，1.0當量)及40-6B(49mg，0.10mmol，1.0當量)於無水DCM(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.073mL，0.42mmol，4.2當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由二氧化矽層析使用MeOH/DCM(0-10%梯度)進行純化，得到45mg(92%)40-7B。LRMS(ES)m/z 531(M+H)。
7.合成化合物436B
Figure 108131375-A0202-12-0342-517
向40-7B(45mg，0.085mmol，1.0當量)於DCE(1mL)中之溶液中逐滴添加氯氧化磷(V)(0.39mL，4.2mmol，50當量)。在100℃下將混合物加熱1小時，冷卻至0℃，用NaOH(1N)逐滴鹼化至pH大於14，升溫至室溫，並且攪拌隔夜。用DCM將混合物萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由RP-HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到14.9mg(35%)化合 物436B。LRMS(ES)m/z 513(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.80-7.75(m,1H),7.73-7.66(m,4H),7.56-7.51(m,2H),6.66(q,J=1.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.54(s,2H),3.74-3.63(m,1H),3.31-3.24(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.27(d,J=1.2Hz,3H)。
實例41：合成化合物496 1.合成中間物41-2
Figure 108131375-A0202-12-0343-519
向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(143mg，0.82mmol，1.05當量)及3-(5-甲基噻唑-2-基)環丁-1-酮(130mg，0.78mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之混合物中添加2-異氰基丙烷(56mg，0.82mmol，1.05當量)及氯乙酸(77mg，0.82mmol，1.05當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EtOAc/己烷(7/3)作為溶析劑進行純化，得到380mg中間物41-2，呈異構體混合物形式，未進行進一步純化便用於後續步驟。LRMS(ES)m/z 488.1(M+H)。
2.合成化合物496B
Figure 108131375-A0202-12-0343-520
向用冰浴冷卻至0℃之中間物41-2(380mg，0.78mmol，1.0當量) 於THF(5mL)中之混合物中逐滴添加LHMDS(1M THF溶液，0.78mL，0.78mmol，1.0當量)。在0℃下將混合物攪拌2小時，添加MeOH，在減壓下濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到3.6mg(2%，經2個步驟)第一溶析溶析峰為非對映異構體496B及8.1mg(5%，經2個步驟)第二溶析峰為非對映異構體496A。
非對映異構體496B之定特徵：LRMS(ES)m/z 452.1(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.31(q,J=1.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.70(p,J=6.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.93-3.77(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.45(d,J=1.2Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
非對映異構體496A之定特徵：LRMS(ES)m/z 452.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.36(q,J=1.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.86-4.74(m,1H),4.08(s,2H),3.69(p,J=8.9Hz,1H),2.99(ddd,J=10.0,8.4,2.7Hz,2H),2.76(td,J=9.5,2.8Hz,2H),2.43(d,J=1.2Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
實例42：合成化合物498B 1.合成中間物42-1
Figure 108131375-A0202-12-0344-521
向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(6.7g，38.0mmol，1.05當量)及3-側氧基 環丁烷-1-甲酸三級丁酯(6.2g，36.2mmol，1.0當量)於MeOH(100mL)中之混合物中添加2-異氰基丙烷(3.0g，43.4mmol，1.2當量)及氯乙酸(3.6mg，38.0mmol，1.05當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，在減壓下濃縮，並且用矽膠層析使用EtOAc/己烷(7/3)作為溶析劑進行純化，得到中間物42-1，呈非對映異構體混合物形式，未進行進一步純化便用於後續步驟。LRMS(ES)m/z 491.2(M+H)2.合成非對映異構體42-2B
Figure 108131375-A0202-12-0345-522
向用冰浴冷卻至0℃之中間物42-1(16.5g，33.6mmol，1.0當量)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(1M THF溶液，40.3mL，40.3mmol，1.2當量)。在0℃下將混合物攪拌2小時，添加MeOH，在減壓下濃縮，並且用矽膠層析(220g，0-50% EtOAc/己烷梯度)進行純化，得到不純產物。藉由矽膠層析(120g，0-50% EtOAc/己烷梯度)再次純化此物質，得到第一溶析非對映異構體42-2A(丟棄)及2.5g(16%)第二溶析非對映異構體42-2B。
非對映異構體42-2B之定特徵：LRMS(ES)m/z 455.25(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.72-7.63(m,2H),7.45-7.36(m,2H),5.03(s,2H),4.72(p,J=6.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.11-2.89(m,3H),2.71-2.56(m,2H),1.46(s,9H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
3.合成中間物42-3B
Figure 108131375-A0202-12-0346-523
向非對映異構體42-2B(2.5g，5.5mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時並濃縮，得到2.2g(99%產率)中間物42-3B。LRMS(ES)m/z 399.2(M+H)。
4.合成化合物498B
Figure 108131375-A0202-12-0346-524
向42-3B(0.20g，0.50mmol，1.0當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.2mL，2.7mmol，5.5當量)及一滴DMF(約50mg)。在室溫下將混合物攪拌1分鐘，繼而添加MeNH2(2M THF溶液，6mL，12mmol，24當量)，在室溫下攪拌1小時，倒入水中，並且用DCM萃取。濃縮有機層，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-700%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到8.6mg(4%)化合物498B。LRMS(ES)m/z 412.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.81-7.72(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.42-7.36(m,2H),5.04(s,2H),4.70(hept,J=6.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.14-2.96(m,3H),2.74-2.69(m,3H),2.66-2.56(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。
實例43：合成化合物500B 1.合成中間物43-1B
Figure 108131375-A0202-12-0347-526
向3-胺基丁-2-酮(68mg，0.55mmol，1.1當量)、HATU(229mg，0.60mmol，1.2當量)及42-3B(200mg，0.50mmol，1.0當量)於無水DCM(2mL)中之混合物中添加DIEA(0.35mL，2.0mmol，4.0當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，濃縮，並且藉由二氧化矽層析使用MeOH/DCM(0-10%梯度)進行純化，得到239mg 43-1B。LRMS(ES)m/z 468.2(M+H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成化合物500B
Figure 108131375-A0202-12-0347-527
向43-1B(239mg，0.50mmol，1.0當量)於DCE(3mL)中之溶液中逐滴添加氯氧化磷(V)(2.4mL，25.5mmol，50當量)。在100℃下將混合物加熱1小時，冷卻至0℃，用NaOH(1N)逐滴鹼化至pH大於14，升溫至室溫，並且攪拌隔夜。用DCM將混合物萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100% 乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到103mg(45%)化合物500B。LRMS(ES)m/z 450.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.70-7.65(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.11(s,2H),4.68(hept,J=6.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.63-3.51(m,1H),3.21-3.13(m,2H),2.87-2.77(m,2H),2.23-2.21(m,3H),2.04-2.02(m,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
藉由與針對化合物500B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0348-205
實例44：合成化合物488B及化合物490B 1.合成中間物44-2
Figure 108131375-A0202-12-0348-528
向4-氯苯甲胺(2.9g，20.2mmol，1.0當量)及3-側氧基環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.4g，20.2mmol，1.0當量)於MeOH(30mL)中之混合物中添加(異氰基亞甲基)二苯(4.1g，21.2mmol，1.05當量)及氯乙酸(2.0g，21.2mmol，1.05當量)。在室溫下將混合物攪拌15小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用 EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到9.0g(77%)3-(二苯甲基胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯)，呈非對映異構體混合物形式。LRMS(ES)m/z 581.2(M+H)。
2.合成非對映異構體44-2B
Figure 108131375-A0202-12-0349-529
經10分鐘向用冰浴冷卻至0℃之3-(二苯甲基胺甲醯基)-3-(2-氯-N-4-(氯苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯)(9.0g，15.5mmol，1.0當量)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(1M THF溶液，18.6mmol，1.2當量)。在0℃下將混合物攪拌2小時，用MeOH(5mL)淬滅，濃縮至SiO2(20g)上，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到兩種獨立的非對映異構體。將第一溶析峰(非對映異構體44-2A)丟棄並且收集第二溶析峰(非對映異構體44-2B)(3.0g，36%)。非對映異構體44-2B之定特徵：LRMS(ES)m/z 545.3(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.45-7.30(m,8H),7.24-7.12(m,6H),6.99(s,1H),4.88(s,2H),3.77(s,2H),3.08-2.86(m,3H),2.69-2.51(m,2H),1.44(s,9H)。
3.合成中間物44-4B
Figure 108131375-A0202-12-0349-530
向非對映異構體44-2B(0.6g，1.1mmol，1.0當量)於TFA(20mL)中之溶液中添加Et3SiH(20mL)。在80℃下將混合物攪拌60小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用MeOH/DCM(0-30%)進行純化，得到0.3g(84%)中間物44-4B。LRMS(ES)m/z 323.1(M+H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
4.合成中間物44-5B
Figure 108131375-A0202-12-0350-531
向中間物44-4B(354mg，1.1mmol)於DCM(5mL)與MeOH(5mL)之混合物中的溶液中添加TMSCHN2(2M己烷溶液，2.8mL，5.1當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時並且在減壓下濃縮，得到中間物44-5B。LRMS(ES)m/z 337.1(M+H)。
5.合成化合物488B
Figure 108131375-A0202-12-0350-533
向含碘化銅(113mg，0.59mmol，0.5當量)、碳酸鉀(492mg，3.6mmol，3.0當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(428mg，2.1mmol，1.8當量)及中間物44-5B(370mg，1.1mmol，1.0當量)之混合物的小瓶中添加1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0350-707
烷(16mL)及N,N'- 二甲基乙二胺(64μL，0.59mmol，0.5當量)。將混合物密封並且在100℃下加熱15小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)進行純化，得到100mg(19%，經3個步驟)化合物488B。LRMS(ES)m/z 456.1(M+H)。1H-NMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.78-7.73(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,2H),4.99(s,2H),4.47(s,2H),3.64(s,3H),3.18-3.02(m,3H),2.87-2.78(m,2H)。
6.合成化合物490B
Figure 108131375-A0202-12-0351-535
向化合物488B(70mg，0.15mmol，1.0當量)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NH4OH(2mL)。在室溫下將所得混合物攪拌5小時，在真空中濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到2.4mg(4%)化合物490之異構體B(490B)。LRMS(ES)m/z 441.1(M+H)。1H-NMR：(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.80-7.75(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,2H),5.04(s,2H),4.49(s,2H),3.21-3.06(m,3H),2.84-2.68(m,2H)。
實例45：合成化合物492B 1.合成中間物45-1B
Figure 108131375-A0202-12-0352-536
向哌啶-4-醇(269mg，2.7mmol，1.1當量)、HATU(1.1g，2.9mmol，1.2當量)及44-4B(0.78g，2.4mmol，1.0當量)於無水DCM(10mL)中之混合物中添加TEA(1.0mL，7.3mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，濃縮，並且藉由二氧化矽層析使用MeOH/DCM(0-30%梯度)進行純化，得到150mg(15%)45-1B。LRMS(ES)m/z 406.2(M+H)。
2.合成化合物492B
Figure 108131375-A0202-12-0352-537
向含碘化銅(12mg，0.062mmol，0.5當量)、碳酸鉀(51mg，0.37mmol，3.0當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(44mg，0.22mmol，1.8當量)及中間物45-1B(50mg，0.12mmol，1.0當量)之混合物的小瓶中添加1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0352-708
烷(3mL)及N,N'-二甲基乙二胺(7μL，0.062mmol，0.5當量)。將混合物密封並且在100℃下加熱15小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-80%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到13.1mg(20%)化合物492B 。LRMS(ES)m/z 525.2(M+H)。1H-NMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.79-7.75(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.37- 7.32(m,2H),5.10-5.00(m,2H),4.55-4.45(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.22-3.01(m,5H),2.81-2.70(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.45-1.34(m,2H)。
藉由與針對化合物492B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0353-206
實例46：合成化合物483B 1.合成非對映異構體46-1A及非對映異構體46-1B
Figure 108131375-A0202-12-0353-538
向含3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁-1-酮(1.0g，5.0mmol)與(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(874mg，5.0mmol)之混合物的RB燒瓶中添加MeOH(10mL)。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。向此混合物中相繼添加(異氰基亞甲基)二 苯(965mg，5.0mmol)及2-氯乙酸(472mg，5.0mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌5小時，用EtOAc(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、飽和NH4Cl水溶液(50mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由二氧化矽層析使用20% EA/Hex進行純化，得到1.2g(1.8mmol，36%產率)第一溶析非對映異構體46-1A及698mg(1.08mmol，21%產率)第二溶析非對映異構體46-1B。
非對映異構體46-1A之定特徵：LRMS(APCI)m/z 645.3(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.41-7.10(m,10H),6.13(s,1H),4.82(s,2H),4.24(s,2H),4.18(t,J=7.0Hz,1H),3.07(ddd,J=9.8,6.8,3.0Hz,2H),2.26(t,J=9.9Hz,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。
非對映異構體46-1B之定特徵：LRMS(APCI)m/z 645.3(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.37-7.25(m,10H),6.18(s,1H),4.75(s,2H),4.28-4.22(m,1H),4.18(s,2H),2.85-2.74(m,2H),2.66-2.53(m,2H),0.74(s,9H),-0.12(s,6H)。
2.合成中間物46-2B
Figure 108131375-A0202-12-0354-539
經5分鐘向用冰浴冷卻至0℃之非對映異構體46-1B(698mg，1.08mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(1.3mL，1.3mmol，1.2當量)。在0℃下將混合物攪拌1小時，用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅，並且用EtOAc(75mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用10% EtOAc/Hex作為溶析劑進行純化，得到600mg(92%)中間物 46-2B。LRMS(APCI)m/z 609.3(M+H)。
3.合成中間物46-3B
Figure 108131375-A0202-12-0355-541
向中間物46-2B(600mg，0.99mmol)於MeOH(25mL)、EtOAc(25mL)及乙酸(0.5mL)之混合物中的溶液中添加Pd(OH)2。用氫氣對混合物鼓泡5分鐘，在400psi氫氣下攪拌20小時，經由矽藻土過濾，在真空中濃縮，並且溶解於EtOAc(75mL)中。將有機相用飽和NaHCO3水溶液(50mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用50% EtOAc/Hex及5% MeOH/DCM作為溶析劑進行純化，得到256mg(79%)中間物46-3B。LRMS(APCI)m/z 329.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),5.03(s,2H),4.35(p,J=7.2Hz,1H),4.10(s,2H),2.79(d,J=7.2Hz,4H)。
4.合成化合物483B
Figure 108131375-A0202-12-0355-542
向中間物46-3B(100mg，0.31mmol)、K2CO3(126mg，0.91mmol，3.0當量)、CuI(29mg，0.15mmol，0.5當量)及1-溴-4-氯-2-氟苯(57μL，0.46mmol，1.5當量)之混合物中添加無水1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0355-709
烷(3mL)及N,N-二甲基乙二胺(16μL，0.15 mmol，0.5當量)。在密封管中在氮氣下在115℃下將所得懸浮液加熱18小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，再用1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0356-710
烷(20mL)洗滌，在真空中蒸發，並且利用逆相HPLC使用10-100% ACN/水(二者皆含0.1%甲酸；Phenomenex Gemini 5μ C18管柱)及利用矽膠層析使用75% EA/Hex作為溶析劑進行純化，得到19mg(14%)化合物483B。LRMS(APCI)m/z 457.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 7.69-7.64(m,2H),7.49-7.39(m,4H),7.35-7.31(m,1H),5.03(s,2H),4.43(s,2H),4.33-4.24(m,1H),2.86-2.76(m,4H)。
藉由與針對化合物483B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：使用非對映異構體46-1A作為起始物質，以類似順序分離衍生自非對映異構體46-1A之最終化合物。
Figure 108131375-A0202-12-0356-207
實例47：合成化合物339 1.合成中間物47-2
Figure 108131375-A0202-12-0357-543
此步驟遵循Synlett 2007，第2期，第0227-0230頁中之已公開方法。簡而言之，向1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(1.84g，7.76mmol)及(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(1.47g，7.76mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之溶液中相繼添加二苯甲基異氰化物(1.50g，7.76mmol，1.0當量)及2-氯乙酸(733mg，7.76mmol，1.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌5小時，用EA(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、飽和NH4Cl水溶液(100mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/Hex(1/4)進行純化，得到2.0g(36%)(S)-N,1-二(二苯甲基)-3-(2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺。LRMS(APCI)m/z 696.3(M+H)。
2.合成中間物47-3
Figure 108131375-A0202-12-0357-544
經5分鐘向用冰浴冷卻至0℃之(S)-N,1-二(二苯甲基)-3-(2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(1.97g，2.83mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(3.39mL 1.0M THF溶液，3.39mmol，1.2當量)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅，並且用EA(75mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(15/85)進行純化，得到1.1g(59%)(S)-2,8-二(二苯甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。 LRMS(APCI)m/z 660.4(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.34-7.03(m,20H),6.85(s,1H),5.84(t,J=7.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.76(d,J=8.9Hz,1H),3.71-3.59(m,2H),3.49(d,J=8.8Hz,1H),3.39(t,J=9.1Hz,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H)。
3.合成中間物47-4
Figure 108131375-A0202-12-0358-545
向(S)-2,8-二(二苯甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(1.10g，1.66mmol)於MeOH(100mL)與EA(100mL)之混合物中的溶液中添加Pd(OH)2(20%於碳上，1.3g)及乙酸(0.5mL)。用氫氣對所得混合物鼓泡5分鐘，在50℃下在氫氣下(最初在500psi下)加熱20小時，經由矽藻土過濾，並且在減壓下濃縮，得到640mg(S)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮乙酸鹽。LRMS(APCI)m/z 328.1(M+H)。
4.合成中間物47-5
Figure 108131375-A0202-12-0358-547
向用冰浴冷卻至0℃之(S)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮乙酸鹽(320mg，0.83mmol)於DCM(10mL)中之混合物 中相繼添加TEA(346μL,3.0當量)及乙醯氯(1.66mL 1.0M DCM溶液，1.66mmol，2.0當量)。在添加完畢後移除冰浴。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，用DCM(20mL)稀釋，並且用飽和NaHCO3水溶液(15mL)洗滌。用DCM(20mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。使混合物懸浮於Et2O(10mL)中，進行超音波處理，過濾並乾燥，得到188mg(61%)(S)-2-乙醯基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(APCI)m/z 370.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),5.1-5.30(bs,1H),4.51(dd,J=36.1,9.5Hz,1H),4.40-4.24(m,1H),4.18(t,J=9.5Hz,1H),4.06-3.82(m,3H),1.87(dd,J=6.9,3.5Hz,3H),1.74(d,J=23.2Hz,3H)。
5.合成化合物339
Figure 108131375-A0202-12-0359-548
向含(S)-2-乙醯基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(102mg，0.28mmol)、CuI(26mg，0.14mmol，0.5當量)、K2CO3(115mg，0.83mmol，3.0當量)及3-氟-4-碘苯甲腈(136mg，0.55mmol，2.0當量)之混合物的管中添加1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0359-711
烷(1.5mL)及N,N-二甲基乙二胺(15μL，0.14mmol，0.5當量)。用N2吹掃混合物，密封，在115℃下加熱18小時，冷卻至室溫，並且經由矽藻土過濾。用1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0359-712
烷(20mL)洗滌固體。在真空中蒸發濾液並且利用逆相HPLC使用ACN/水(二者皆含0.1%甲酸，10-100%梯度；Phenomenex Gemini 5μ C18管柱)進行純化。收集溶析份得到混合物，藉由矽膠層析使用 EA/Hex(3/7)及MeOH/DCM(1/9)作為溶析劑再次純化，得到24mg(18%)(S)-4-(2-乙醯基-6,9-二側氧基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈。LRMS(APCI)m/z 489.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.83-7.61(m,7H),5.4-5.6(bs,1H),4.82-4.43(m,5H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),2.03(t,J=6.8Hz,3H),1.88(d,J=23.1Hz,3H)。
實例48：合成化合物340
Figure 108131375-A0202-12-0360-549
使用與實例47類似之方法，但在步驟5中使用1-溴-4-氯-2-氟苯替代3-氟-4-碘苯甲腈。
實例49：合成化合物341 1.合成中間物49-2
Figure 108131375-A0202-12-0360-551
向4-三氟甲基苯甲胺(1.2g，7.0mmol，1.1當量)及1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(1.5g，6.3mmol，1.0當量)於MeOH(30mL)中之混合物中添加(異氰基亞甲基)二苯(1.3g，7.0mmol，1.1當量)及2-氯丙酸(0.76g，7.0mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌15小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使 用EA/HE(1/3)作為溶析劑進行純化，得到1.8g(41%)N,1-二(二苯甲基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)丙醯胺基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 696.3(M+H)。
2.合成中間物49-3
Figure 108131375-A0202-12-0361-552
經10分鐘向用冰浴冷卻至0℃之N,1-二(二苯甲基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)丙醯胺基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(1.8g，2.6mmol，1.0當量)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(1M THF溶液，3.1mL，3.1mmol，1.2當量)。在0℃下將所得混合物攪拌2小時，用MeOH(5mL)淬滅，並且濃縮至SiO2(20g)上。藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)純化混合物，得到1.2g(70%)2,8-二(二苯甲基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z 660.3(M+H)。
3.合成中間物49-4
Figure 108131375-A0202-12-0361-553
向2,8-二(二苯甲基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺 [3.5]壬烷-6,9-二酮(1.2g，1.8mmol，1.0當量)於EtOAc(100mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(20%，於碳上，6g)。用氫氣對所得混合物鼓泡10分鐘，在50℃下在氫氣下(最初在500psi下)加熱60小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並且在減壓下濃縮，得到887mg 8-二苯甲基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈混合物形式。LRMS(ES)m/z 494.2(M+H)。
4.合成中間物49-5
Figure 108131375-A0202-12-0362-554
向8-二苯甲基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(887mg，1.8mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液中添加TEA(1mL)及乙醯氯(1M DCM溶液，5mL，5.0mmol，2.8當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EtOAc(100%)及MeOH/DCM(1/4)作為溶析劑進行純化，得到963mg 2-乙醯基-8-二苯甲基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮，呈混合物形式。LRMS(ES)m/z 536.2(M+H)。
5.合成中間物49-6
Figure 108131375-A0202-12-0362-555
向2-乙醯基-8-二苯甲基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(963mg，1.8mmol，1.0當量)於EtOAc(100mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(20%，於碳上，6g)。用氫氣對所得混合物鼓泡10分鐘，在50℃下在氫氣下(最初在600psi下)加熱15小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EtOAc(100%)及MeOH/DCM(1/4)作為溶析劑進行純化，得到200mg 2-乙醯基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z 370.2(M+H)。
6.合成化合物341
Figure 108131375-A0202-12-0363-556
向含碘化銅(26mg，0.14mmol，0.5當量)、碳酸鉀(112mg，0.81mmol，3.0當量)、1-溴-4-氯-2-fluorobenzene(102mg，0.49mmol，1.8當量)及2-乙醯基-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(200mg，0.27mmol，1.0當量)之混合物的小瓶中添加1.4-二
Figure 108131375-A0202-12-0363-713
烷(3mL)及N,N'-二甲基乙二胺(15μL，0.14mmol，0.5當量)。將小瓶密封並且在100℃下將混合物加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且利用逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-70%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到1.4mg(1%)2-乙醯基-8-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮。LRMS(ES)m/z 498.1(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4 ,400MHz,ppm)δ 7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.55(dd,J=8.1,4.8Hz,3H),7.50-7.44(m,1H),7.40(dt,J=8.5,1.6Hz,1H),5.22 (d,J=16.8Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.68-4.41(m,4H),4.26(t,J=11.5Hz,1H),1.88(d,J=6.1Hz,3H),1.45(d,J=7.0Hz,3H)。
實例50：合成化合物278 1.合成中間物50-2
Figure 108131375-A0202-12-0364-557
向1-胺基環丙烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(0.5g，3.0mmol，1.0當量)於THF(50mL)與DCE(10mL)之混合物中的溶液中添加4-三氟甲基苯甲醛(0.79g，4.5mmol，1.5當量)。向在室溫下攪拌15分鐘之混合物中添加STAB(1.9g，9.1mmol，3.0當量)及AcOH(5mL)。在室溫下將混合物攪拌15小時，在減壓下蒸發，並且分配在DCM(60mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)之間。分離諸層並且用DCM(25mL)萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土過濾，並且在減壓下濃縮，得到1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯，呈黏性油狀。
2.合成中間物50-3
Figure 108131375-A0202-12-0364-558
向1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(861mg，3.0mmol，1.0當量)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(1.5g，15.1mmol，5.0當 量)及氯乙醯氯(0.68g，6.0mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後倒入水(50mL)中。分離有機相，經MgSO4乾燥並且在減壓下濃縮，得到1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯。
3.合成中間物50-4
Figure 108131375-A0202-12-0365-559
向1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.1g，3.0mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NH3/MeOH(7N，5mL)。在密封管中在80℃下將所得混合物加熱15小時，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用EA/HE(0-100%梯度)及MeOH/DCM(3/7)進行純化，得到4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮。LRMS(ES)m/z 299.1(M+H)。
4.合成化合物278
Figure 108131375-A0202-12-0365-560
向含碘化銅(33mg，0.18mmol，0.5當量)、碳酸鉀(146mg，1.1mmol，3.0當量)、4-溴-3-氟苯甲腈(126mg，0.63mmol，1.8當量)及4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(200mg，0.35mmol，1.0當量)之混合物的 小瓶中添加1,4-二
Figure 108131375-A0202-12-0366-714
烷(16mL)及N,N'-二甲基乙二胺(19μL，0.18mmol，0.5當量)。將小瓶密封並且在100℃下將混合物加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，40分鐘)進行純化，得到40mg(27%)4-(5,8-二側氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-氟苯甲腈。LRMS(ES)m/z 418.1(M+H)。1H-NMR(甲醇-d 4,400MHz,ppm)δ 7.76(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),7.71-7.62(m,4H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),4.74(s,2H),4.66(s,2H),1.55-1.30(m,4H)。
藉由與針對化合物278所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0366-209
5.分離對映異構體
藉由對掌性HPLC利用以下條件分離外消旋化合物(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5um；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：30B至30B，10分鐘；220/254nm)，得到第一溶析峰及第二溶析峰。
藉由以上描述之方法分離以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0366-210
Figure 108131375-A0202-12-0367-211
實例51：合成化合物284 1.合成中間物51-2
Figure 108131375-A0202-12-0367-562
向(S)-2-胺基-環丁基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.50g，2.8mmol，1.0當量)於無水MeOH(16mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(0.42mL，3.1mmol，1.1當量)及乙酸(0.32mL，5.6mmol，2.0當量)。向攪拌1小時之混合物中添加氰基硼氫化鈉(0.306g，4.87mmol，1.8當量)。將混合物繼續攪拌隔夜，用水稀釋，並且用DCM萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析經由矽膠使用EA/HE(0-20%梯度)作為溶析劑進行純化，得到138mg(16%)(S)-2-環丁基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙酸甲酯，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 302(M+H)。
2.合成中間物51-3
Figure 108131375-A0202-12-0367-563
向冷卻至0℃之(S)-2-環丁基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙酸甲酯 (138mg，0.46mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液中逐滴添加TEA(0.38mL，2.8mmol，6.0當量)及氯乙醯氯(0.15mL，1.8mmol，4.0當量)。在0℃下將混合物攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉稀釋，用DCM萃取兩次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析經由矽膠使用EA/HE(0-30%梯度)作為溶析劑進行純化，得到0.162g(93%)(S)-2-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-環丁基乙酸甲酯，呈澄清黃色油狀。LRMS(ES)m/z 378(M+H)。
3.合成中間物51-4
Figure 108131375-A0202-12-0368-564
向(S)-2-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-環丁基乙酸甲酯(162mg，0.43mmol，1.0當量)於無水甲醇(1.2mL)中之溶液中添加7M氨之甲醇溶液(1.2mL，8.6mmol，20當量)。密封混合物，在80℃下加熱隔夜，用水稀釋，並且用EA萃取兩次。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，並且藉由矽膠層析經由矽膠使用MeOH/DCM(0-10%梯度)作為溶析劑進行純化，得到123mg(88%)(S)-6-環丁基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0368-715
-2,5-二酮，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 327(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.70-7.61(m,2H),7.45-7.37(m,2H),6.63-6.46(m,1H),5.38-5.34(m,1H),4.17-4.04(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.12-1.66(m,6H)。
4.合成化合物284
Figure 108131375-A0202-12-0369-565
向含4-溴-3-氟苯甲腈(68mg，0.34mmol，1.8當量)、碘化銅(I)(1.8mg，0.09mmol，0.50當量)及碳酸鉀(78mg，0.56mmol，3.0當量)之混合物的經真空-氮氣吹掃之小瓶中添加含N,N'-二甲基乙二胺(0.010mL，0.094mmol，0.50當量)及(S)-6-環丁基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0369-716
-2,5-二酮(61mg，0.19mmol，1.0當量)之無水二
Figure 108131375-A0202-12-0369-717
烷(1mL)。將小瓶密封並且在100℃下將混合物加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-90%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到39mg(47%)(S)-4-(3-環丁基-2,5-二側氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0369-718
-1-基)-3-氟苯甲腈，呈澄清無色油狀。LRMS(ES)m/z 446(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 7.77-7.72(m,1H),7.71-7.62(m,4H),7.55-7.50(m,2H),5.26-5.18(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.16-1.75(m,6H)。
實例52：合成化合物528 1.合成中間物52-1
Figure 108131375-A0202-12-0370-566
在0℃下向6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(450mg，1.1mmol，1當量)於NMP(5mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(0.82mL，1.6mmol，1.5當量，2M THF溶液)。在室溫下攪拌30分鐘之後，向混合物中添加5-氯-2,3-二氟吡啶(243mg，1.6mmol，1.5當量)。在80℃下將所得混合物攪拌5小時並且冷卻至0℃。在0℃下用水(10mL)淬滅反應物並且用EtOAc(20mL)萃取。用鹽水(20mL)將有機層洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析使用PE/EA(5/1)作為溶析劑進行純化，得到350mg 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(中間物52-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 487(M+H-56)。
2.合成中間物52-2
Figure 108131375-A0202-12-0370-567
向8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(350mg，0.6mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)。在室溫下將所得混合物攪拌3小 時並且在減壓下濃縮，得到300mg 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮三氟乙酸鹽(中間物52-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 443(M+H)。
3.合成化合物528
Figure 108131375-A0202-12-0371-568
向8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮三氟乙酸鹽(300mg，0.6mmol，1當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加乙酸乙醯酯(85mg，0.8mmol，1.5當量)及TEA(168mg，1.67mmol，3.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，在真空下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相，水(10mM，NH4HCO3)及ACN(31%梯度直至49%，8分鐘)；偵測器，UV 254nm)，得到90mg 2-乙醯基-8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物528)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.43(d,J=1.9Hz,1H),7.98(dt,J=9.3,2.0Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),5.13(s,2H),4.71(d,J=10.1Hz,3H),4.50(d,J=10.2Hz,2H),4.25(d,J=10.9Hz,1H),1.87(s,3H)。
藉由與針對化合物528所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0371-212
Figure 108131375-A0202-12-0372-213
實例53：合成化合物531 1.合成化合物531
Figure 108131375-A0202-12-0372-569
向4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(35.0mg，0.08mmol，1.0當量)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加2-(甲基胺基)苯甲酸(12.0mg，0.08mmol，1.0當量)、HATU(37.0mg，0.1mmol，1.2當量)及DIEA(21.0mg，0.2mmol，2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。藉由Prep-HPLC利用以下條件對溶液進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(10mM，NH4HCO3)及ACN(30%梯度直至50%，8分鐘)；偵測器，uv 254/220nm)，得到20mg 3-氟-4-(2-(2-(甲基胺基)苯甲醯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯甲腈(化合物531)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 566(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.79(d,J=9.8Hz,1H),7.76-7.65(m,4H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.57(t,J=7.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.68(d,J=10.6Hz,2H),4.57(s,2H),4.46(d,J=10.6Hz,2H),2.83(s,3H)。
實例54：合成化合物536 1.合成化合物536
Figure 108131375-A0202-12-0373-570
向4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(100.0mg，0.23mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0373-719
烷(2.0mL)中之溶液中添加3-溴-N-甲基苯胺(50.0mg，0.27mmol，1.2當量)、Pd2(dba)3(24.0mg，0.03mmol，0.11當量)、X-phos(22.0mg，0.05mmol，0.2當量)及Cs2CO3(151.0mg，0.5mmol，2.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌3小時，冷卻至室溫，並且藉由Prep-TLC(PE/EtOAc 1/1)進行純化，得到混合物，藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，Xselect CSH OBD管柱30*150mm 5um；移動相，水(10mM，NH4HCO3)及ACN(45%梯度直至80%，9分鐘)；偵測器，UV 254/220nm)，得到43mg 3-氟-4-[2-[3-(甲基胺基)苯基]-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基]苯甲腈(化合物536)，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 538(M+H)。1H NMR(300MHz，三氯甲烷-d)δ 7.69-7.38(m,7H),7.07(t,J=7.9Hz,1H),6.17(d,J=8.0Hz,1H),5.87(d,J=7.9Hz,1H),5.70(s,1H),5.28(s,2H),4.53(d,J=8.3Hz,2H),4.45(s,2H),4.12(d,J=8.3Hz,2H),2.83(s,3H)。
藉由與針對化合物536所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0373-214
實例55：合成化合物539 1.合成中間物55-1
Figure 108131375-A0202-12-0374-571
向3-碘苯甲酸甲酯(250.0mg，1.0mmol，1.0當量)於EtOH(4.0mL)與水(1.0mL)之混合物中的溶液中添加NaOH(115mg，3.0mmol，3.0當量)。在60℃下將混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，酸化至pH3，並且用EA(20mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到200mg 3-碘苯甲酸(中間物55-1)，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 249(M+H)。
2.合成中間物55-2
Figure 108131375-A0202-12-0374-573
向甲基3-碘苯甲酸(250.0mg，0.81mmol，1.0當量)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加甲胺(0.6mL，1.2mmol，1.5當量，2M/THF)、HATU(368mg，1.0mmol，1.2當量)及DIEA(208mg，1.6mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，用水稀釋，並且用EA(20mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析使用PE/EA(4/1)作為溶析劑進行純化，得到200mg 3-碘-N-甲基苯甲醯胺(中間物55-2)，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 262(M+H)。
3.合成化合物539
Figure 108131375-A0202-12-0375-574
向4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(100.0mg，0.23mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0375-720
烷(2.0mL)中之溶液中添加3-碘-N-甲基苯甲醯胺(90.0mg，0.35mmol，1.5當量)、Pd2(dba)3(24.0mg，0.03mmol，0.11當量)、X-phos(22.0mg，0.05mmol，0.2當量)及Cs2CO3(151.0mg，0.5mmol，2.0當量)。在90℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾，並且藉由Prep-TLC(PE/EtOAc 1/8)進行純化，得到混合物，藉由Prep-HPLC利用以下條件進行進一步純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，Xselect CSHOBD管柱30*150mm 5um；移動相，水(10mM，NH4HCO3)及ACN(35%梯度直至58%，10分鐘)；偵測器，UV 254/220nm)，得到45mg 3-(8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物539)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 566(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.82-7.75(m,1H),7.78-7.68(m,2H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.21(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),6.92(t,J=2.0Hz,1H),6.68-6.61(m,1H),5.29(s,2H),4.60(s,2H),4.48(d,J=8.7Hz,2H),4.27(d,J=8.7Hz,2H),2.90(s,3H)。
藉由與針對化合物539所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0375-218
Figure 108131375-A0202-12-0376-217
實例56：合成化合物541 1.合成中間物56-1
Figure 108131375-A0202-12-0376-575
在0℃下向2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(1.5g，6.5mmol，1.0當量)於DCM(15.0mL)中之溶液中添加TEA(2.0g，19.8mmol，3.0當量)、DMAP(797mg，6.5mmol，1.0當量)及(Boc)2O(1.7g，7.8mmol，1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，用DCM(50mL)稀釋，用鹽水(50mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用PE/EA作為溶析劑進行純化，得到1.1g 4-溴-2-[[(三級丁氧基)羰基]胺基]苯甲酸甲酯(中間物56-1)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 274(M+H-56)。
2.合成中間物56-2
Figure 108131375-A0202-12-0376-577
在0℃下向4-溴-2-[[(三級丁氧基)羰基]胺基]苯甲酸甲酯(1.1g，3.3mmol，1.0當量)於DMF(15.0mL)中之溶液中添加NaH(60%，於礦物油中，160mg，4.0mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌30分鐘之後，向此混合物中添加碘甲烷(521mg，3.7mmol，1.1當量)。隨後在室溫下將混合物攪拌隔夜，用水淬滅，並且用EA(100mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌一次且用鹽水(20mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析使用 PE/EA(50/1)作為溶析劑進行純化，得到800mg 4-溴-2-[[(三級丁氧基)羰基](甲基)胺基]苯甲酸甲酯(中間物56-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)288 m/z(M+H-56)。
3.合成中間物56-3
Figure 108131375-A0202-12-0377-578
向4-溴-2-[[(三級丁氧基)羰基](甲基)胺基]苯甲酸甲酯(400mg，3.3mmol，1.0當量)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉將pH調節至9，並且用EA(20mL)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到4-溴-2-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(中間物56-3)，呈黃色油狀。LRMS(ES)244 m/z(M+H)。
4.合成化合物541
Figure 108131375-A0202-12-0377-579
向4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(100.0mg，0.2mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0377-721
烷(2.0mL)中之溶液中添加4-溴-2-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(80.0mg，0.3mmol，1.4當量)、Pd2(dba)3CHCl3(24.0mg，0.023mmol，0.10當量)、X-phos(22.0mg，0.05mmol，0.2當量)及Cs2CO3(151.0mg，0.5mmol，2.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，並且藉由Prep-TLC(PE/EtOAc 1：1)進行純 化，得到混合物，藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相，水(10mM NH4HCO3)及ACN(50%梯度直至80%，8分鐘)；偵測器uv 254nm)，得到80mg 4-(8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(化合物541)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 596(M+H)。1H-NMR：(300MHz，甲醇-d4)δ 7.83-7.62(m,6H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),5.73(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),5.54(d,J=2.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.59(s,2H),4.52(d,J=9.1Hz,2H),4.27(d,J=9.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.84(s,3H)。
藉由與針對化合物541所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0378-219
實例57：合成化合物550 1.合成中間物57-1
Figure 108131375-A0202-12-0378-581
向1-胺基環丙烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.14g，7mmol，1.2當量)及4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，6mmol，1.0當量)於DCE(20mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.69g，11mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌5分鐘之後，向混合物中添加STAB(1.83g，9mmol，1.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，用DCM(20mL)稀釋，且用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到 1.48g(73%)1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(中間物57-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 274(M+H)。
2.合成中間物57-2
Figure 108131375-A0202-12-0379-582
向冷卻至0℃之1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.48g，5.4mmol，1.0當量)於DCM(90mL)中之攪拌溶液中逐滴添加K2CO3(16.2mL，0.5M水溶液，1.5當量)及2-溴乙醯溴(1.31g，6mmol，1.2當量)。在室溫下將所得混合物再攪拌3小時，用鹽水(80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到1.8g(82%)1-(2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(中間物57-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 394(M+H)。
3.合成中間物57-3
Figure 108131375-A0202-12-0379-583
向1-(2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.79g，4.4mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液中添加氨(25.0mL，7M MeOH溶液)。在室溫下將所得混合物再攪拌1.5小時，在減壓下濃縮，並且與EA(10mL)一起研磨，得到1.0g(76%)4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(中間物57-3)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 299(M+H)。
4.合成化合物550
Figure 108131375-A0202-12-0380-584
向4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(300.0mg，1.0mmol，1.0當量)於ACN(3mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(651.0mg，2.0mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌5分鐘之後，向混合物中添加5-氯-2,3-二氟吡啶(179.3mg，1.2mmol，1.2當量)。在80℃下將所得混合物攪拌2天，冷卻至室溫，過濾以移除Cs2CO3，在減壓下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化：(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)及ACN(41%梯度直至71%，8分鐘)；偵測器，UV 254nm)，得到6.7mg(2%)7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(化合物550)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 428(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.25(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),4.67(s,4H),1.34(d,J=4.4Hz,4H)。
藉由與針對化合物550所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0380-221
實例58：合成化合物574 1.合成中間物58-1
Figure 108131375-A0202-12-0381-586
向3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(1.80g，10.215mmol，1.07當量)於2,2,2-三氟乙醇(15mL)中之溶液中添加1-(4-三氟甲基)苯基)甲胺(1.9g，10.8g，1.1當量)。在室溫下攪拌5分鐘之後，向此所得混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(1.5g，9.6mmol，1.0當量)及氯乙酸(994.0mg，10.5mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由C18管柱進行純化，用水(0.5% NH4HCO3)/ACN(1：1)溶析，得到1.5g 3-(苯甲氧基)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺(中間物58-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 584(M+H)。
2.合成中間物58-2
Figure 108131375-A0202-12-0381-587
在室溫下向3-(苯甲氧基)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺(1.4g，2.4mmol，1.0當量)於DMF(15.0mL)中之溶液中添加K2CO3(994mg，7.1mmol，3.0當量)。在60℃下將混合物攪拌30分鐘，冷卻至室溫，並且用水(30mL)稀釋。收集沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到1.2g 2-(苯甲氧基)-8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,8- 二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(中間物58-2)。LRMS(ES)m/z 548(M+H)。
3.合成中間物58-3
Figure 108131375-A0202-12-0382-588
向2-(苯甲氧基)-8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(500mg，0.9mmol，1.0當量)於MeOH(5.0mL)及THF(5.0mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20wt%，250mg)。在室溫下在氫氣(1大氣壓，氫氣球)下將混合物攪拌1小時，經由矽藻土塞過濾，並且在減壓下濃縮，得到400mg 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-羥基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(中間物58-3)，呈黃色油狀。LRMS(ES)458 m/z(M+H)。
4.合成化合物574
Figure 108131375-A0202-12-0382-589
向8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-羥基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(200.0mg，0.4mmol，1.0當量)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加DAST(211mg，1.3mmol，3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，在減壓下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，Xselect CSH OBD C18管柱，30*150mm5um；移動相，水(0.1% FA)及ACN(10%梯度直至50%，9分鐘)；偵測器，uv 254nm)，得到70 mg 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5，8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物574)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 460(M+H)。1HNMR：(DMSO-d6)δ 8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.12-4.80(m,3H),4.61(s,2H),2.99(s,2H),2.71(d,J=21.3Hz,2H)。
實例59：合成化合物575 1.合成中間物59-1
Figure 108131375-A0202-12-0383-590
向1-(4-氯苯基)甲胺(497.0mg，3.5mmol，1.1當量)於2,2,2-三氟乙醇(10.0mL)中之溶液中添加3-氧雜環丁酮(254.0mg，3.5mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向所得混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(500.0mg，3.2mmol，1.0當量)及氯乙酸(331.0mg，3.5mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由C18管柱進行純化，用水(0.05% NH4HCO3)/ACN(1：1)溶析，得到260mg N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-[2-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺(中間物59-1)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 596(M+H)。
2.合成化合物575
Figure 108131375-A0202-12-0384-591
向N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-[2-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺(260.0mg，0.58mm1，1.0當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(242.0mg，1.7mmol，3.0當量)。在60℃下將所得混合物攪拌30分鐘並且用水(5mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱物，用水(5mL)洗滌兩次，並且藉由Prep-HPLC進行純化：管柱：Xselect CSH OBD管柱30*150mm 5um；移動相A：水(10mM，NH4HCO3)，移動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：35%至65%，9分鐘；UV 254nm)，得到60mg 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-氯苯甲基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物575)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 410(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),7.47-7.32(m,4H),5.08(s,2H),4.93(d,J=7.4Hz,2H),4.75(d,J=7.3Hz,2H),4.54(s,2H)。
藉由與針對化合物575所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0384-223
Figure 108131375-A0202-12-0385-224
實例60：合成化合物857 1.合成中間物60-1
Figure 108131375-A0202-12-0385-594
在室溫下向O-(三級丁基)-L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(1.0g，4.7mmol，1.0當量，1.0當量)及4-(三氟甲基)苯甲醛(818mg，4.7mmol，1.1當量)於DCE(10.0mL)中之攪拌溶液中添加AcOH(564mg，9.4mmol，2.當量)及STAB(1.50g，7.3mmol，1.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，用氫氧化銨中和至pH 7，並且用CH2Cl2(50mL)稀釋。將有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到1.2g O-(三級丁基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-L-絲胺酸甲酯(中間物60-1)，呈淡黃色油狀。
2.合成中間物60-2
Figure 108131375-A0202-12-0386-595
在0℃下向O-(三級丁基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-L-絲胺酸甲酯(1.2g，3.6mmol，1.0當量)及K2CO3(0.5M，11mL，5.4mmol，1.5當量)於DCM(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴乙醯溴(869mg，4.3mmol，1.2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，用CH2Cl2(50mL)稀釋。將有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到1.3g N-(2-溴乙醯基)-O-(三級丁基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-L-絲胺酸甲酯(中間物60-2)，呈淡黃色油狀。
3.合成中間物60-3
Figure 108131375-A0202-12-0386-596
向氨溶液(7N MeOH溶液，15.0mL)中添加N-(2-溴乙醯基)-O-(三級丁基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-L-絲胺酸甲酯(1.3g，2.9mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌5小時，在減壓下濃縮，並且與乙酸乙酯(10mL)一起研磨，得到500mg(S)-6-(三級丁氧基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0386-722
-2,5-二酮(中間物60-3)，呈白色固體狀。
4.合成中間物60-4
Figure 108131375-A0202-12-0387-597
在0℃下向(S)-6-(三級丁氧基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0387-723
-2,5-二酮(500.0mg，1.4mmol，1.0當量)於NMP(6mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaHMDS(2mL，1M THF溶液，1.5當量)。在室溫下攪拌15分鐘之後，向混合物中添加5-氯-2,3-二氟吡啶(314mg，2.1mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時並且藉由逆相急驟層析利用以下條件進行純化：水(0.05% NH4HCO3)：ACN=1：1，得到300mg(44%)3-(三級丁氧基甲基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0387-724
-2,5-二酮(中間物60-4)。
5.合成化合物857
Figure 108131375-A0202-12-0387-598
在室溫下向3-(三級丁氧基甲基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0387-725
-2,5-二酮(300.0mg，0.6mmol，1.0當量)於DCM(24.0mL)中之攪拌溶液中添加TFA(6.0mL)。在40℃下將所得混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5um；移動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)及移動相B：ACN(30%梯度直至60%，8分鐘)；偵測器，UV 254/220nm)，得到150mg 1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-4-(4-(三 氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0388-726
-2,5-二酮(化合物857)。
6.分離化合物857對映異構體：對映異構體857A及對映異構體857B
Figure 108131375-A0202-12-0388-599
藉由對掌性HPLC利用以下條件分離1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0388-727
-2,5-二酮(320mg)之外消旋混合物：管柱，CHIRALPAK IG，2cm*25cm L(5um)；移動相A：Hex(8mM NH3.MeOH)及移動相B：EtOH；流速：18mL/min；(50% B/A，18分鐘)；偵測器，UV 254/220nm，得到98mg(第一溶析峰)對映異構體857A及91mg(第二溶析峰)對映異構體857B。
對映異構體857A：LCMS(ES)m/z 432(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(t,J=2.2Hz,1H),8.24(dt,J=9.5,2.3Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),5.64-5.54(m,1H),5.06(d,J=15.6Hz,1H),4.79(dd,J=16.1,2.0Hz,1H),4.44(d,J=15.6Hz,1H),4.28-4.15(m,2H),3.88-3.80(m,2H)。分析型對掌性HPLC RT：1.72min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
對映異構體857B：LCMS(ES)m/z 432(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.5,2.2Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),5.59(t,J=4.8Hz,1H),5.06(d,J=15.6Hz,1H),4.79(d,J=16.2Hz,1H),4.44(d,J=15.6Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.83(dd,J=5.0,2.4Hz,2H。分析型對掌性HPLC RT：2.61min(CHIRAIPAK IG-3；0.46cm×5cm； 3μ；Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
藉由與針對對映異構體857A及對映異構體857B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0389-225
實例61：合成化合物859 1.合成中間物61-1
Figure 108131375-A0202-12-0389-600
向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(2.76g，15.73mmol，1.1當量)於2,2,2-三氟乙醇(10.0mL)中之溶液中添加3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(2.03g，14.30mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向此所得混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(2.53g，14.30mmol，1.0當量)及氯乙酸(1.49g，15.73mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析進行純化，用EA/HE溶析，得到1.6g(20%)3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸乙酯(中間物61-1)，呈泡沫狀。LRMS(ES)m/z 550(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 9.55(s,0H),9.36(s,1H),8.15(dd,J=4.5,2.1Hz,1H),7.57(dd,J=17.6,8.1Hz,2H),7.46(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.34(t,J=6.6Hz,2H),4.57(s,2H),4.09-3.97(m,2H),3.90(d,J=10.6Hz,2H),3.07-2.97(m,3H),2.83(p,J=8.9Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),2.52(dd,J=12.3,9.6Hz,1H),1.12(q,J=6.9Hz,3H)。
2.合成化合物859(非對映異構體859A與非對映異構體859B之混合物)
Figure 108131375-A0202-12-0390-601
在室溫下向3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸乙酯(1.5g，2.73mmol，1.0當量)於DMF(10.0mL)中之溶液中添加K2CO3(1.14g，8.18mmol，3.0當量)。在80℃下將混合物攪拌1小時，用EA(20mL)稀釋，過濾並濃縮。在矽膠管柱上用EA/HE作為溶析劑純化殘餘物，得到8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸乙酯之相應非對映異構體859A(680mg，49%)及非對映異構體859B(610mg，44%)(亦即，(2r,4r)非對映異構體及(2s,4s)非對映異構體)。
非對映異構體859A之定特徵：LRMS(ES)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.43(s,2H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.01(p,J=8.8Hz,1H),2.83-2.72(m,2H),2.63(dd,J=12.9,9.4Hz,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
非對映異構體859B之定特徵：LRMS(ES)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.22(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.91(s,2H),4.41(s,2H),4.00(q,J=7.1Hz,2H),3.11-3.01(m,2H),3.01-2.87(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
藉由與針對化合物859所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0391-226
實例62：合成化合物861 1.合成中間物62-1
Figure 108131375-A0202-12-0391-602
向1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(15.3g，87.1mmol，1.1當量)於三氟乙醇(40.0mL)中之溶液中添加氧雜環丁烷-3-甲醛(7.5g，87.1mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(12.4g，79.2mmol，1.0當量)及氯乙酸(8.2g，87.1mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/EtOAc(2/1)溶析，得到33.5g 2-氯-N-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(中間物62-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 494(M+H)。
2.合成化合物861
Figure 108131375-A0202-12-0392-603
向2-氯-N-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(33.5g，67.8mmol，1.0當量)於DMF(350.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(18.9g，135.6mmol，2.0當量)。向在室溫下攪拌30分鐘之所得混合物中添加水(800mL)。藉由過濾收集沈澱物，用水(400mL)洗滌兩次，並且在高真空下乾燥，得到26g 1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0392-728
-2,5-二酮(化合物861)，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 458(M+H)。
藉由與針對化合物861所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0392-227
Figure 108131375-A0202-12-0393-228
3.分離化合物861對映異構體：對映異構體861A及對映異構體861B
Figure 108131375-A0202-12-0393-604
藉由Prep-SFC利用以下條件分離1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0393-729
-2,5-二酮(26g，57mmol，1.0當量)之外消旋化合物(Prep SFC80-1)：管柱，CHIRALPAK IC，3*25cm，5um；移動相，CO2(65%)及EtOH-(35%)；偵測器，UV 254nm)，得到11.4g(第一溶析峰)對映異構體861A及11.2g(第二溶析峰)對映異構體861B，呈白色固體狀。
對映異構體861A之定特徵。LCMS(ES)m/z 458(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),4.84(dd,J=16.4,11.0Hz,2H),4.71-4.51(m,3H),4.54-4.38(m,2H),4.37(d,J=16.9Hz,1H),4.25(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),3.76 (h,J=7.7Hz,1H)。分析型對掌性HPLC RT：0.51min(CHIRALPAK IC-U；0.3cm×5cm；1.6μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=60：40，0.7ml/min)。
對映異構體861B之定特徵。LCMS(ES)m/z 458(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),4.84(dd,J=16.4,11.1Hz,2H),4.71-4.51(m,3H),4.54-4.38(m,2H),4.38(d,J=16.9Hz,1H),4.25(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),3.76(h,J=7.8Hz,1H)。分析型對掌性HPLC RT：0.64min(CHIRALPAK IC-U；0.3cm×5cm；1.6μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=60：40，0.7ml/min)。
藉由與針對對映異構體861A及對映異構體861B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
HPLC分離條件
Figure 108131375-A0202-12-0394-229
Figure 108131375-A0202-12-0395-230
Figure 108131375-A0202-12-0395-231
Figure 108131375-A0202-12-0396-232
Figure 108131375-A0202-12-0396-233
Figure 108131375-A0202-12-0396-234
Figure 108131375-A0202-12-0397-235
藉由與針對對映異構體861A及對映異構體861B所描述之方法類似的方法且使用外消旋2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛替代氧雜環丁烷-3-甲醛來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0397-239
藉由與針對對映異構體861A及對映異構體861B所描述之方法類似的方法且使用(S)-2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛替代氧雜環丁烷-3-甲醛來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0397-237
實例63：合成3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-氯-N-(4-(二氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物非對映異構體71-1A與中間物非對映 異構體71-1B之混合物)
Figure 108131375-A0202-12-0398-605
向(4-(二氟甲基)苯基)甲胺(1.0g，6.3mmol，1.0當量)於2,2,2-三氟乙醇(5.0mL)中之溶液中添加3-側氧基環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.1g，6.3mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向此所得混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(1.0g，6.3mmol，1.0當量)及氯乙酸(0.66g，7.0mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析進行純化，用EA/HE溶析，得到800mg(22%)中間物非對映異構體71-1A(第一峰，較弱極性)及1.0g(28%)中間物非對映異構體71-1B(第二峰，較強極性)。對於兩種異構體，LRMS(ES)m/z 560(M+H)。
實例64：合成化合物630 1.合成中間物64-1
Figure 108131375-A0202-12-0398-607
向1-溴丙-2-酮(5g，36.5mmol，1.0當量)於ACN(50mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(7.5g，40.5mmol，1.11當量)。在80℃下將混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，且用水(50mL)淬滅，並且用DCM(50mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析使用PE/EA(1/2)作為溶析劑進行純化，得到6.6g 2-(2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物64-1)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 204(M+H)。
2.合成中間物64-2
Figure 108131375-A0202-12-0399-608
向1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(1.7g，9.7mmol，1.5當量)於三氟乙醇(10.0mL)中之溶液中添加2-(2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0g，9.6mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(1.0g，6.4mmol，1.0當量)及氯乙酸(899.4mg，9.5mmol，1.5當量)。在60℃下將所得混合物攪拌隔夜，在真空下濃縮，並且藉由C18管柱進行純化，用水(0.5% NH4HCO3)/ACN(1/5)溶析，得到750mg N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(2-氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)-2-甲基丙醯胺(中間物64-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 611(M+H)。
3.合成中間物64-3
Figure 108131375-A0202-12-0399-611
向N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(2-氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)-2-甲基丙醯胺(700.0mg，1.1mmol，1.0當量)於二甲基甲醯胺(7.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(317.0mg，2.3mmol，2.0當量)。在60℃下將所得混合物攪拌30分鐘，冷卻至室溫，並且用水(15mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱物，用水(10mL)洗滌兩次，乾燥，並且藉由矽膠管柱層析進行 純化，用PE/EtOAc(4：/)溶析，得到400mg 2-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0400-730
-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物64-3)，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 575(M+H)。
4.合成中間物64-4
Figure 108131375-A0202-12-0400-613
向2-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0400-731
-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(320.0mg，0.56mmol，1.0當量)於EtOH(5.0mL)中之溶液中添加NH2NH2.H2O(83.0mg，1.7mmol，3.0當量)。在80℃下將所得混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，並且在減壓下濃縮，得到200mg 3-(胺基甲基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0400-732
-2,5-二酮(中間物64-4)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 445(M+H)。
5.合成化合物630
Figure 108131375-A0202-12-0400-614
向3-(胺基甲基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0400-733
-2,5-二酮(200mg，0.45mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液中添加乙酸酐(55mg，0.54mmol，1.2當量)及TEA(91mg，0.9mmol，2.0當量)。在室 溫下將混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化：(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相，水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)及ACN(38%梯度直至60%，9分鐘)；偵測器UV 254nm)，得到140mg N-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0401-734
-2-基)甲基)乙醯胺(化合物630)，呈白色固體狀。LCMS(ES)m/z 487(M+H)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.42(d,J=1.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),5.29(d,J=16.7Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),4.58-4.44(m,2H),3.96(d,J=14.0Hz,1H),3.53(d,J=14.4Hz,1H),1.96(d,J=1.5Hz,3H),1.58-1.51(m,3H)。
藉由與針對化合物861所描述之方法類似的方法來製備以下代合物：
Figure 108131375-A0202-12-0401-242
6.分離化合物630對映異構體：對映異構體630A及對映異構體630B
Figure 108131375-A0202-12-0401-615
藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件對N-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0401-735
-2-基)甲基)乙醯胺(90mg，0.19mmol，1.0當量)之外消旋化合物進行純化((Prep-HPLC-009)：管柱，CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；移動相，30% EtOH/Hex(8mM NH3.MeOH)，15分鐘；偵測器，UV 254nm)，得到37mg(第一溶析峰)對映異構體630A及39mg(第二溶析峰)對映異構體630B，呈白色固體狀。
對映異構體630A之定特徵。LCMS(ES)m/z 487(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.29-8.20(m,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.07(d,J=16.9Hz,1H),4.64(d,J=17.0Hz,1H),4.46(t,J=17.5Hz,2H),3.81(dd,J=14.1,7.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.1,5.4Hz,1H),1.82(s,3H),1.43(s,3H)。分析型對掌性HPLC RT：2.33min(CHIRALPAK IE-3；0.46cm×5cm；3μ；Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30，1ml/min)。
對映異構體630B之定特徵。LCMS(ES)m/z 487(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.30-8.20(m,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.07(d,J=16.9Hz,1H),4.64(d,J=17.0Hz,1H),4.46(t,J=17.5Hz,2H),3.81(dd,J=14.1,7.1Hz,1H),3.44-3.33(m,1H),1.82(s,3H),1.43(s,3H)。分析型對掌性HPLC RT：2.71min(CHIRALPAK IE-3；0.46cm×5cm；3μ；Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30，1ml/min)。
實例65：合成化合物691 1.合成中間物65-1
Figure 108131375-A0202-12-0402-616
向2-胺基-2-(氧雜環丁-3-基)乙酸甲酯(3.0g，20.7mmol，1.0當量)於DCE(60.0mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(3.6g，21mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，在室溫下向混合物中添加AcOH(2.50g，41.631mmol，2.01當量)及STAB(8.80g，41.521mmol，2.01當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，用氫氧化銨(200mL)將pH調節至8，並且用DCM(300mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥， 在減壓下濃縮，並且藉由C18管柱進行純化，用水(0.5% NH4HCO3)/ACN(1：1)溶析，得到5.2g 2-(氧雜環丁-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙酸甲酯(中間物65-1)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 304(M+H)。
2.合成中間物65-2
Figure 108131375-A0202-12-0403-618
在0℃下向2-(氧雜環丁-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙酸甲酯(5.0g，16.5mmol，1.0當量)於DCM(100mL)中之溶液中添加K2CO3(0.5M，49mL，24.6mmol，1.5當量)及溴乙醯溴(4.0g，19.8mmol，1.2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時並且用DCM(50mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到7.1g 2-(2-溴-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺基)-2-(氧雜環丁-3-基)乙酸甲酯(中間物65-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 424(M+H)。
3.合成中間物65-3
Figure 108131375-A0202-12-0403-619
向含2-(2-溴-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺基)-2-(氧雜環丁-3-基)乙酸甲酯(7.0g，16.5mmol，1.0當量)之RB燒瓶中添加NH3/MeOH(70.0mL，7M)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，在真空下濃縮，並且與乙酸乙酯(100mL) 一起研磨，得到5.7g 6-(氧雜環丁-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0404-736
-2,5-二酮(中間物65-3)，呈灰白色固體狀。LRMS(ES)m/z 329(M+H)。
4.合成化合物691
Figure 108131375-A0202-12-0404-620
在室溫下向6-(氧雜環丁-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0404-737
-2,5-二酮(120.0mg，0.37mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0404-738
烷(4mL)中之溶液中添加(2-胺基乙基)二甲胺(18.0mg，0.21mmol，0.56當量)、2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(102.1mg，0.54mmol，1.5當量)、CuI(36.2mg，0.19mmol，0.5當量)及K2CO3(150.0mg，1.1mmol，3.0當量)。在115℃下在氮氣下將所得混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋，並且用EtOAc(10mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.05%TFA)及ACN(43%梯度直至45%，9分鐘)；偵測器，UV254nm)，得到100mg 1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0404-739
-2,5-二酮(化合物691)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 438(M+H)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.21(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=10.5Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.00(d,J=16.1Hz,1H),4.842-4.897(m,1H),4.76(d,J=17.4Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.55-4.39(m,3H),3.78(dt,J=17.4,8.4Hz,1H),2.42(d,J=0.8Hz,3H)。
5.分離化合物691對映異構體：對映異構體691A及對映異構體691B
Figure 108131375-A0202-12-0405-621
藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件對1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0405-740
-2,5-二酮(80mg，0.18mmol，1.0當量)之外消旋化合物進行純化((Prep-HPLC-009)：管柱，CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；移動相，40% EtOH/MTBE(8mM NH3.MeOH)，19分鐘；偵測器，UV 254nm)，得到25mg(第一溶析峰)對映異構體691A及17mg(第二溶析峰)對映異構體691B，呈白色固體狀。
對映異構體691A之定特徵。LCMS(ES)m/z 438(M+H)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.21(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=10.4Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),4.76(d,J=17.4Hz,1H),4.68-4.56(m,3H),4.56-4.40(m,3H),3.86-3.72(m,1H),2.42(s,3H)。分析型對掌性HPLC RT：1.16min(CHIRALPAK IE-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
對映異構體691B之定特徵。LCMS(ES)m/z 438(M+H)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.21(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=10.4Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),4.76(d,J=17.4Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.55-4.40(m,3H),3.86-3.72(m,1H),2.42(s,3H)。分析型對掌性HPLC RT：2.76min(CHIRALPAK IE-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
實例66：合成化合物701 1.合成中間物66-1
Figure 108131375-A0202-12-0406-622
向化合物202(3.0g，6.3mmol，1.0當量)於乙醇(20.0mL)中之懸浮液中添加羥胺(2.0mL，50wt%水溶液)。在室溫下攪拌隔夜之後，藉由過濾收集沈澱物，再用水洗滌並乾燥，得到1.6g(50%)4-(2-乙醯基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟-N-羥基苯甲醯胺(中間物66-1)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.60(dt,J=19.1,8.2Hz,5H),5.97(s,2H),5.03(s,2H),4.56(d,J=9.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.38(d,J=9.7Hz,1H),4.28(d,J=10.5Hz,1H),4.04(d,J=10.5Hz,1H),1.75(s,3H)。
2.合成化合物701
Figure 108131375-A0202-12-0406-623
在室溫下向4-(2-乙醯基-6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟-N-羥基苯甲醯胺(100mg，0.2mmol，1.0當量)於三甲氧基甲烷(1.0mL)中之溶液中添加PTSA(3.39mg，0.02mmol，0.1當量)。在回流下將混合物攪拌隔夜，冷卻至室溫，濃縮至乾燥，並且與ACN(5.0mL)一 起研磨。收集固體並乾燥，得到81mg(79%)2-乙醯基-8-(2-氟-4-(1,2,4-
Figure 108131375-A0202-12-0407-741
二唑-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物701)。LRMS(ES)m/z 518.1(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.90(d,J=1.7Hz,1H),8.07(dd,J=16.1,9.6Hz,2H),7.71(d,J=7.9Hz,2H),7.60-7.51(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),5.21(d,J=16.5Hz,1H),5.00(d,J=16.4Hz,1H),4.77(d,J=9.3Hz,1H),4.61(d,J=10.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.27(dd,J=20.0,9.9Hz,2H),1.86(d,J=1.7Hz,3H)。
藉由與針對化合物701所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0407-243
實例67：合成化合物703 1.合成中間物67-1
Figure 108131375-A0202-12-0407-625
在室溫下向6-氯-5-氟吡啶-3-醇(500.0mg，3.4mmol，1.0當量)於丙酮(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(697.9mg，5.1mmol，1.5當量)及碘甲烷(524.4mg，3.7mmol，1.1當量)。在60℃下將所得混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，並且用EtOAc(30mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到500mg 2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶(中間物67-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 162(M+H)。
2.合成化合物703
Figure 108131375-A0202-12-0408-626
在室溫下向6-(氧雜環丁-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0408-742
-2,5-二酮(150.0mg，0.46mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0408-743
烷(1.0mL)中之溶液中添加碘化銅(I)(45.3mg，0.24mmol，0.5當量)、2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶(112.2mg，0.7mmol，1.5當量)、(2-胺基乙基)二甲胺(22.6mg，0.26mmol，0.56當量)及K2CO3(187.6mg，1.36mmol，3.0當量)。在110℃下將所得混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，濾出固體，用水(10mL)稀釋，並且用EA(10ml)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化((SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相，水(0.05%TFA)及ACN(40%梯度直至48%，9分鐘)；偵測器，UV 254nm)，得到100mg 1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0408-744
-2,5-二酮(化合物703)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 454(M+H)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=10.9,2.6Hz,1H),5.00(d,J=15.8Hz,1H),4.83-4.69(m,2H),4.69-4.35(m,6H),3.93(s,3H),3.86-3.69(m,1H)。
藉由與針對化合物703所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0408-244
Figure 108131375-A0202-12-0409-245
5.分離化合物703對映異構體：對映異構體703A及對映異構體703B
Figure 108131375-A0202-12-0409-627
藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件對1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0409-745
-2,5-二酮(80mg，0.18mmol，1.0當量)之外消旋化合物進行純化(Agela高壓急驟層析)：管柱，CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；移動相，Hex：DCM=3：1及EtOH(1/1，19分鐘)；偵測器，UV 254nm)，得到28mg(第一溶析峰)對映異構體703A及28mg(第二溶析峰)對映異構體703B，呈白色固體狀。
對映異構體703A之定特徵。LCMS(ES)m/z 454(M+H)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.08(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.42(dd,J=11.0,2.6Hz,1H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.82(t,J=7.0Hz,1H),4.75(d,J=17.3Hz,1H),4.68-4.55(m,3H),4.49(dd,J=12.6,8.6Hz,2H),4.47-4.36(m,1H),3.93(s,3H),3.79(dq,J=16.2,7.8Hz,1H)。分析型對掌性HPLC RT：1.99min(CHIRALPAK IC-3；0.46cm×5cm；3μ；(Hex：DCM=3：1)(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
對映異構體703B之定特徵。LCMS(ES)m/z 454(M+H)。1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 8.08(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.42(dd,J=11.0,2.6Hz,1H),5.00(d,J=15.9Hz,1H),4.85-4.68(m,2H),4.68-4.55(m,3H),4.54-4.32(m,3H),3.93(s,3H),3.79(dq,J=16.2,7.8Hz,1H)。分析型對掌性HPLC RT：2.63min(CHIRALPAK IC-3；0.46cm×5cm；3μ；(Hex：DCM=3：1)(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
藉由與針對對映異構體703A及對映異構體703B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
HPLC分離條件
Figure 108131375-A0202-12-0410-246
Figure 108131375-A0202-12-0410-628
實例68：合成化合物739 1.合成中間物68-1
Figure 108131375-A0202-12-0411-630
在室溫下將(1s,3s)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁烷-1-(680mg，3.17mmol，1.0當量)及(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(556mg，3.17mmol，1.0當量)於2,2,2-三氟乙醇(8.0mL)中之混合物攪拌10分鐘。向此混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(500mg，3.17mmol，1.0當量)及2-氯乙酸(300mg，3.17mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，蒸發，利用20% EA/Hex進行純化，得到933mg(47%)2-((1s,3s)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)乙醯胺(中間物68-1)。LRMS(APCI)m/z 623.1(M+H)。
2.合成中間物68-2
Figure 108131375-A0202-12-0411-631
向2-((1s,3s)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)乙醯胺(933mg，1.5mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(626mg，4.5mmol，3.0當量)。在80℃下將所得混合物攪拌15分鐘，冷卻至室溫，用EA(100mL)稀釋，用水 (50mL)洗滌三次且用鹽水(50mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮，得到760mg(87%)3-((1s,3s)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0412-746
-2,5-二酮(中間物68-2)，呈白色泡沫狀。LRMS(APCI)m/z 586.1(M+H)。
3.合成化合物739
Figure 108131375-A0202-12-0412-632
向3-((1s,3s)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0412-747
-2,5-二酮(760mg，1.30mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液中添加TBAF(2.59mL 1.0M THF溶液，2.59mmol，2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，並且用DCM(125mL)稀釋。用鹽水(75mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並且利用矽膠使用0-100% EA/Hex梯度進行純化，得到420mg(69%)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0412-748
-2,5-二酮(化合物739)，呈白色泡沫狀。(LRMS(APCI)m/z 472.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.26(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),5.10-5.01(m,2H),4.75(d,J=17.0Hz,1H),4.37(dd,J=17.0,13.5Hz,2H),4.05(d,J=8.0Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),2.35-2.14(m,3H),1.76(m,2H)。
實例69：合成化合物740 1.合成中間物69-1
Figure 108131375-A0202-12-0413-633
在室溫下將(1r,3r)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁烷-1-甲醛(680mg，3.17mmol，1.0當量)及(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(556mg，3.17mmol，1.0當量)於2,2,2-三氟乙醇(8.0mL)中之混合物攪拌10分鐘。向此混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(500mg，3.17mmol，1.0當量)及2-氯乙酸(300mg，3.17mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌3小時，蒸發，利用20% EA/Hex進行純化，得到1.2g(59%)2-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)乙醯胺(中間物69-1；順式異構體與反式異構體之外消旋混合物)，呈白色泡沫狀。LRMS(APCI)m/z 623.1(M+H)。
2.合成中間物69-2
Figure 108131375-A0202-12-0413-634
向2-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)乙醯胺(1.2g，2.0mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(781mg，5.6mmol，3.0當量)。在80℃下將所得混合物攪拌15分鐘，冷卻至室溫，用EA(100mL)稀釋，用水(50mL)洗滌三次且用鹽水(50mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮，得到988mg(90%)3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0413-749
-2,5-二酮(中間物69-2；順式異構體與反式異構 體之外消旋混合物)，呈白色泡沫狀。LRMS(APCI)m/z 586.1(M+H)。
3.合成化合物740
Figure 108131375-A0202-12-0414-635
向3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0414-750
-2,5-二酮(988mg，1.69mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液中添加TBAF(3.37mL 1.0M THF溶液，3.37mmol，2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，並且用DCM(125mL)稀釋。用鹽水(75mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並且利用矽膠使用0% EA/Hex至100% EA/Hex梯度進行純化，得到530mg(66%)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-羥基環丁基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0414-751
-2,5-二酮(化合物740；順式異構體與反式異構體之1：1混合物)，呈白色泡沫狀。LRMS(APCI)m/z 472.0(M+H)。
4.分離化合物740立體異構體：立體異構體740A、立體異構體740B、立體異構體740C及立體異構體740D
Figure 108131375-A0202-12-0414-636
藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件純化1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-羥基環丁基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0415-752
-2,5-二酮(796mg)之立體異構體：管柱，CHIRALPAK IG，2*25cm，5um；移動相，己烷(8mM NH3/MeOH)及EtOH(保持35% EtOH持續18分鐘)；偵測器，UV 254nm/220nm)，得到150mg立體異構體740C、96mg立體異構體740D及250mg立體異構體740A與立體異構體740B之混合物，藉由對掌性HPLC利用以下條件進一步純化：管柱，CHIRALPAK IG 20*25cm，5um；移動相，己烷(8mM NH3/MeOH)及EtOH(保持35% EtOH持續18分鐘)；偵測器，UV 254nm/220nm))，得到63mg立體異構體740B及118mg立體異構體740A，呈白色固體狀。
立體異構體740A之定特徵。LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.12-5.00(m,2H),4.74(d,J=17.0Hz,1H),4.36(dd,J=16.3,9.8Hz,2H),4.04(d,J=7.7Hz,1H),3.86(q,J=6.6Hz,1H),2.22(dp,J=17.1,6.6Hz,3H),1.73(q,J=9.4Hz,2H)。分析型對掌性HPLC RT：0.85min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=60：40，1ml/min)。
立體異構體740B之定特徵。LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.25(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.09-4.97(m,2H),4.78(d,J=17.1Hz,1H),4.49(d,J=15.7Hz,1H),4.35(d,J=17.1Hz,1H),4.18(t,J=8.7Hz,2H),2.95(s,1H),2.23(s,2H),1.87(td,J=8.8,4.4Hz,2)。分析型對掌性HPLC RT：0.82min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=60：40，1ml/min)。
立體異構體740C之定特徵。LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.11-5.00(m,2H),4.74(d,J=16.9Hz,1H),4.36(dd,J=16.3,10.0Hz,2H),4.04(d,J=7.7Hz,1H),3.87(p,J=7.1Hz,1H),2.35-2.12(m,2H),2.20(s,1H),1.73(q,J=9.4Hz,2H)。分析型對掌性HPLC RT：1.56min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=60：40，1ml/min)。
立體異構體740D之定特徵。LCMS(ES)m/z 472(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.47(t,J=1.9Hz,1H),8.25(dt,J=9.4,1.8Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),5.09-4.97(m,2H),4.78(d,J=17.1Hz,1H),4.49(d,J=15.7Hz,1H),4.35(d,J=17.1Hz,1H),4.24-4.12(m,2H),2.95(d,J=9.3Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.80(m,2H)。分析型對掌性HPLC RT：2.98min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=60：40，1ml/min)。
實例70：合成化合物750 1.合成中間物70-1
Figure 108131375-A0202-12-0416-638
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環丙基乙酸(1.0g，4.6mmol，1.0當量)於DCM(50.0mL)中之溶液中添加EDCI(1.8g，9.3mmol，2.0當量)、HOBt(0.63g，4.6mmol，1.0當量)及TEA(1.3mL，9.3mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌5分鐘之後，向此混合物中添加5-氯-3-氟吡啶-2-胺(0.8g，5.6mmol，1.2當量)。將混合物繼續攪拌隔夜，濃縮至乾燥，用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠使用EA/HE作為溶析劑進行純化，得到730mg(46%)(S)-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)胺甲酸三級丁酯(中間物70-1)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 344.1(M+H)。
2.合成中間物70-2
Figure 108131375-A0202-12-0417-639
在室溫下向(S)-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)胺甲酸三級丁酯(560mg，1.6mmol，1.0當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加TFA(2.0mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時並濃縮至乾燥，得到550mg(98%)(S)-2-胺基-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-環丙基乙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物70-2)。LRMS(ES)m/z 244.0(M+H)。
3.合成中間物70-3
Figure 108131375-A0202-12-0417-640
在室溫下向(S)-2-胺基-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-環丙基乙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(280mg，0.8mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(177mg，1.0mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌5分鐘之後，向此混合物中添加STAB(497mg，2.3mmol，3.0當量)。混合物在室溫下持續4小時，利用添加HCl(1N)直至Ph達到1-2而將其淬滅，攪拌10分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH 9-10，並且用DCM萃取五次。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮，並且藉由矽膠使用20-100% EA/HE梯度作為溶析劑進行純 化，得到300mg(95%)(S)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-環丙基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙醯胺(中間物70-3)。LRMS(ES)m/z 402(M+H)。
4.合成中間物70-4
Figure 108131375-A0202-12-0418-641
向冷卻至0℃之(S)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-環丙基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙醯胺(300mg，0.7mmol，1.0當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(110mg，1.0mmol，1.3當量)及TEA(0.2mL，1.5mmol，2.0當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，用飽和NH4Cl溶液淬滅，並且用DCM萃取兩次。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥並濃縮，得到350mg(S)-2-氯-N-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(中間物70-4)。LRMS(ES)m/z 478(M+H)。
5.合成化合物750
Figure 108131375-A0202-12-0418-642
向(S)-2-氯-N-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(350mg，0.7mmol，1.0當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(204mg，1.5mmol，2.0當量)。在80℃下將混合物攪拌1小時，冷卻，用EA稀釋，經由矽藻土過濾，濃縮，且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，梯度為10-100%乙腈/水(二者皆含 0.1%甲酸)梯度，30分鐘)進行純化，得到34mg(10%，經兩個步驟)(S)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-環丙基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0419-753
-2,5-二酮(化合物750)。LRMS(ES)m/z 442(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.47(m,3H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),5.18(d,J=15.6Hz,1H),4.59(d,J=17.0Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),3.25(d,J=8.7Hz,1H),1.15-1.02(m,1H),0.67-0.45(m,3H),0.38-0.27(m,1H)。
藉由與針對化合物750所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0419-247
實例71：合成非對映異構體875A 1.合成中間物非對映異構體71-2A
Figure 108131375-A0202-12-0419-643
在室溫下向中間物非對映異構體71-1A(800mg，1.4mmol，1.0當量)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加K2CO3(397mg，2.9mmol，2.0當量)。在80℃下將混合物攪拌30分鐘，冷卻至室溫，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，40-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到510mg 68% 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯非對映異構體(中間物非對映異構體71-2A)。LRMS(ES)m/z 468(M+H-tBu)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成中間物非對映異構體71-3A
Figure 108131375-A0202-12-0420-644
在室溫下向中間物非對映異構體71-2A(510mg，1.0mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘並濃縮，獲得呈8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸之非對映異構體(中間物非對映異構體71-3A)形式的相應酸，未進行進一步純化便用於下一步驟。
3.合成中間物非對映異構體71-4A
Figure 108131375-A0202-12-0420-645
在室溫下向中間物非對映異構體71-3A(455mg，1.0mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加草醯氯(1.0mL)及一滴DMF。在室溫下將混合物攪拌30分鐘並濃縮，獲得8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基氯化物之非對映異構體(中間物非對映異構體71-4A)，未進行進一步純化便用於下一步驟。
4.合成非對映異構體875A
Figure 108131375-A0202-12-0421-646
在室溫下向中間物非對映異構體71-4A(472mg，1.0mmol，1.0當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加氫氧化銨(1.0mL，30wt%)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到121mg(27%，經三個步驟)8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺之非對映異構體(非對映異構體875A)。LRMS(ES)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.36(s,1H),7.71-7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,2H),6.70(t,J=56.4Hz,1H),5.58(s,1H),5.51(s,1H),5.13(s,2H),4.55(s,2H),3.04(p,J=8.5Hz,1H),2.90-2.76(m,4H),2.01(s,3H)。
藉由與針對非對映異構體875A所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0421-248
Figure 108131375-A0202-12-0422-249
實例72：合成非對映異構體875B 1.合成中間物非對映異構體71-2B
Figure 108131375-A0202-12-0422-647
在室溫下向中間物非對映異構體71-2B(1000mg，1.8mmol，1.0當量)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加K2CO3(497mg，3.6mmol，2.0當量)。在80℃下將混合物攪拌30分鐘，冷卻至室溫，過濾，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，40-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到680mg 72% 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯非對映異構體 (中間物非對映異構體71-2B)。LRMS(ES)m/z 524(M+H)。如此實例中所使用，虛線鍵---指示起始物質之立體化學構型在產物化合物中得以保留。
2.合成中間物非對映異構體71-3B
Figure 108131375-A0202-12-0423-648
在室溫下向中間物非對映異構體71-2B(680mg，1.3mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘並濃縮，獲得呈8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸之非對映異構體(中間物非對映異構體71-3B)形式的相應酸，未進行進一步純化便用於下一步驟。
3.合成中間物非對映異構體71-4B
Figure 108131375-A0202-12-0423-649
在室溫下向中間物非對映異構體71-3B(606mg，1.0mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加草醯氯(1.0mL)及一滴DMF。在室溫下將混合物攪拌30分鐘並濃縮，獲得呈8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基氯化物之非對映異構體(中間物非對映異構體71-4B)形式的相應醯氯，未進行進一步純化便用於下一步驟。
4.合成非對映異構體875B
Figure 108131375-A0202-12-0424-650
在室溫下向中間物非對映異構體71-4B(626mg，1.0mmol，1.0當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加氫氧化銨(1.5mL，30wt%)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)梯度，25分鐘)進行純化，得到340mg(57%，經三個步驟)8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲基)苯甲基)-6,9-二側氧基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺非對映異構體(非對映異構體875B)。LRMS(ES)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.67(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),6.71(t,J=56.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.52(s,1H),5.03(s,2H),4.56(s,2H),3.22-3.11(m,2H),3.10-2.96(m,1H),2.82-2.71(m,2H)。
藉由與針對非對映異構體875B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0424-250
Figure 108131375-A0202-12-0425-251
實例73：合成化合物784 1.合成中間物73-1
Figure 108131375-A0202-12-0425-651
向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(568mg，3.2mmol，1.0當量)於2,2,2-三氟乙醇(5.0mL)中之溶液中添加3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(500mg，3.2 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向此所得混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(511mg，3.2mmol，1.0當量)及氯乙酸(337mg，3.6mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析進行純化，用EA/HE溶析，得到1.8g(99%)3-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物73-1)，呈泡沫狀。LRMS(ES)m/z 562(M+H)。
2.合成中間物73-2
Figure 108131375-A0202-12-0426-652
在室溫下向3-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.8g，3.2mmol，1.0當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(0.9g，6.4mmol，2.0當量)。在80℃下將混合物攪拌30分鐘，用EA(20mL)稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物與ACN一起研磨，得到1.2g(71%)3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0426-754
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物73-2)。LRMS(ES)m/z 526.1(M+H)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.68-7.57(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=15.3Hz,1H),4.50(s,2H),4.04(s,1H),4.01(d,J=15.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.16(s,6H)。
3.合成中間物73-3
Figure 108131375-A0202-12-0427-653
在室溫下向3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0427-755
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.2g，2.3mmol，1.0當量)於二
Figure 108131375-A0202-12-0427-756
烷(2.0mL)中之溶液中添加LiOH(2.3mL，2N,4.6mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，酸化至pH 1-3，並且用EA萃取三次。將所合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到1.16g(99%)3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0427-757
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(中間物73-3)。LRMS(ES)m/z 512(M+H)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.43(d,J=15.2Hz,1H),4.44(s,2H),3.97(s,1H),3.89(d,J=15.2Hz,1H),2.14(s,6H)。
4.合成中間物73-4
Figure 108131375-A0202-12-0427-654
在室溫下向3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0427-758
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(80mg，0.16mmol，1.0當量)於DCM (6.0mL)中之溶液中添加草醯氯(0.5mL)及一滴DMF。在室溫下將混合物攪拌30分鐘並濃縮，獲得3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0428-759
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基氯化物(中間物73-4)，未進行進一步純化便用於下一步驟。
5.合成化合物784
Figure 108131375-A0202-12-0428-655
向冷卻至0℃之3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0428-760
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基氯化物(0.16mmol，1.0當量)於THF(6.0mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(12mg，0.31mmol，2.0當量)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，用HCl(1N)酸化至pH 1-3，並且用EA萃取三次。將所合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，並且藉由逆相HPLC(Phenomenex，gemini 5u C18 150×21.2mm，梯度為10-100%乙腈/水(二者皆含0.1%甲酸)，25分鐘)進行純化，得到14mg(18%，經兩個步驟)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0428-761
-2,5-二酮(化合物784)。LRMS(ES)m/z 498.1(M+H)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ 8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.58-7.46(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=15.2Hz,1H),4.42(q,J=15.1Hz,2H),3.95(s,1H),3.89(d,J=15.1Hz,1H),3.57(d,J=4.1Hz,2H),1.78(s,6H)。
實例74：合成化合物866 1.合成中間物74-1
Figure 108131375-A0202-12-0429-656
在55℃下將Ac2O(14g，137mmol，4.0當量)與甲酸(154g，154mmol，4.5當量)之混合物攪拌2小時。向冷卻至0℃之混合物中逐滴添加4-氯-2-氟苯胺(5g，34.4mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，並且與Et2O一起研磨，得到5.3g(84%)N-(4-氯-2-氟苯基)甲醯胺(中間物74-1)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 174(M+H)。1H NMR(NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),8.31(s,1H),8.13(t,J=8.7Hz,1H),7.56-7.36(m,1H),7.25(ddd,J=8.8,2.4,1.3Hz,1H)。
2.合成中間物74-2
Figure 108131375-A0202-12-0429-657
經10分鐘之時段向冷卻至0℃之N-(4-氯-2-氟苯基)甲醯胺(5.1g，29.4mmol，1.0當量)及TEA(9.0g，87.9mmol，6當量)於DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含三光氣(3.8g，12.6mmol，0.43當量)之DCM(20mL)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，冷卻至0℃，用MeOH淬滅，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠使用PE/EA(10/1)作為溶析劑進行純化，得到13g(27%純)4-氯-2-氟-1-異氰基苯(中間物74-2)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 156(M+H)。
3.合成中間物74-3
Figure 108131375-A0202-12-0429-658
經1小時之時段向冷卻至0℃之3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲酸(6.5g，31.5mmol，1.0當量)於THF(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH3-THF(1M THF溶液，157.6mL，157.6mmol，5.0當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，冷卻至0℃，用MeOH淬滅，並且在減壓下濃縮，得到6.9g(3-(苯甲氧基)環丁基)甲醇(中間物74-3)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 193(M+H)。
4.合成中間物74-4
Figure 108131375-A0202-12-0430-659
向PCC(11.4g，53.1mmol，1.5當量)於DCM(70mL)中之溶液添加矽藻土(13g，216.3mmol，6.1當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，向此混合物中添加(3-(苯甲氧基)環丁基)甲醇(6.8g，35.3mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用Et2O(140mL)稀釋，濾出固體並且在減壓下濃縮，得到6g 3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲醛(中間物74-4)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 191(M+H)。
5.合成中間物74-5
Figure 108131375-A0202-12-0430-660
向4-氟苯基甲胺(441mg，3.5mmol，1.0當量)於2,2,2-三氟乙醇(10.0mL)中之溶液中添加3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲醛(673mg，3.5mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向此所得混合物中添加4-氯-2-氟-1-異氰基苯(1.85 g，27%純，3.2mmol，1.0當量)及氯乙酸(331mg，3.5mmol，1.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析進行純化，用EA/PE(1/6)溶析，得到1.1g 2-(3-(苯甲氧基)環丁基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-氯-N-(4-氟苯甲基)乙醯胺基)乙醯胺(中間物74-5)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 562(M+H)。
6.合成中間物74-6
Figure 108131375-A0202-12-0431-662
在室溫下向2-(3-(苯甲氧基)環丁基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-氯-N-(4-氟苯甲基)乙醯胺基)乙醯胺(1.1g，2.0mmol，1.0當量)於DMF(15.0mL)中之溶液中添加K2CO3(555mg，4.0mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，用水(30mL)稀釋，並且用EA(30mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到1g 3-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0431-762
-2,5-二酮(中間物74-6)。LRMS(ES)m/z 511(M+H)。
7.合成化合物866
Figure 108131375-A0202-12-0431-663
在100℃下將3-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0431-763
-2,5-二酮(700mg，1.4mmol，1.0當量)於HC1(6N，15mL)中之溶液攪 拌隔夜，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水稀釋，用碳酸氫鈉將pH調節至9，並且用EA(20mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化：(SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(10mM NH4HCO3)及ACN(25%梯度至50%，8分鐘)；偵測器UV 254nm)，得到230mg 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氟苯甲基)-3-(3-羥基環丁基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0432-764
-2,5-二酮(化合物866)。LRMS(ES)m/z 421(M+H)。
8.分離化合物866立體異構體：立體異構體866A、立體異構體866B、立體異構體866C及立體異構體866D
Figure 108131375-A0202-12-0432-664
藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件純化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氟苯甲基)-3-(3-羥基環丁基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0432-765
-2,5-二酮(230mg，0.55mmol，1.0當量)之立體異構體：管柱，CHIRALPAK IF，2*25cm，5um；移動相，MTBE(10mM NH3/MeOH)及EtOH(保持5% EtOH持續13分鐘)；偵測器，UV 254nm/220nm)，得到86mg立體異構體866A、23mg立體異構體866D，及100mg立體異構體866B與立體異構體866C之混合物，藉由對掌性HPLC利用以下條件進一步純化；管柱CHIRALPAK IG 20*25cm，5um；移動相，MTBE(10mM NH3/MeOH)及EtOH(保持30% EtOH持續10分鐘)；偵測器，UV 254nm/220nm)，得到68mg立體異構 體866B及18mg立體異構體866C，呈白色固體狀。
立體異構體866A之定特徵。LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.65-7.50(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),5.13-4.98(m,2H),4.72(d,J=17.0Hz,1H),4.21(d,J=15.2Hz,1H),4.09(d,J=17.0Hz,1H),3.89(d,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),1.75(s,2H)。分析型對掌性HPLC RT：0.90min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=70：30，1ml/min)。
立體異構體866B之定特徵。LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.66-7.50(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),5.09(d,J=6.5Hz,1H),5.03(d,J=15.2Hz,1H),4.73(d,J=17.1Hz,1H),4.21(d,J=15.1Hz,1H),4.09(d,J=17.1Hz,1H),3.89(d,J=7.0Hz,2H),2.27-2.17(m,3H),1.74(s,2H)。分析型對掌性HPLC RT：1.5min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=70：30，1ml/min)。
立體異構體866C之定特徵。LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.65-7.49(m,2H),7.44-7.29(m,3H),7.27-7.13(m,2H),5.06-4.94(m,2H),4.77(d,J=17.1Hz,1H),4.32(d,J=15.2Hz,1H),4.19(s,1H),4.08(d,J=17.1Hz,1H),4.00(d,J=8.9Hz,1H),2.94(dq,J=9.2,4.7,2.8Hz,1H),2.23(qd,J=8.0,6.6,4.7Hz,2H),1.88(td,J=8.8,4.5Hz,2H)。分析型對掌性HPLC RT：0.89min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=70：30，1ml/min)。
立體異構體866D之定特徵。LCMS(ES)m/z 421(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.65-7.50(m,2H),7.44-7.29(m,3H),7.27-7.14(m,2H),5.07-4.94(m,2H),4.77(d,J=17.1Hz,1H),4.32(d,J=15.2Hz,1H),4.18(d,J=4.8Hz,1H),4.08(d,J=17.1Hz,1H),4.00(d,J=8.9Hz,1H),2.95(q,J=7.2Hz,1H),2.23 (qd,J=8.2,6.6,4.5Hz,2H),1.87(ddd,J=13.0,8.9,4.2Hz,2H)。分析型對掌性HPLC RT：1.86min(CHIRALPAK IG-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=70：30，1ml/min)。
藉由與針對立體異構體866A、立體異構體866B、立體異構體866C及立體異構體866D描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0434-252
Figure 108131375-A0202-12-0434-253
Figure 108131375-A0202-12-0435-254
Figure 108131375-A0202-12-0436-255
Figure 108131375-A0202-12-0437-256
Figure 108131375-A0202-12-0437-257
Figure 108131375-A0202-12-0438-258
實例75：合成化合物867 1.合成中間物75-1
Figure 108131375-A0202-12-0438-665
向4-氟苯基甲胺(355mg，2.8mmol，1.0當量)於2,2,2-三氟乙醇(10.0mL)中之溶液中添加3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(500mg，2.8mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向此所得混合物中添加4-氯-2-氟-1-異氰基苯(1.5g，未純化混合物)及氯乙酸(266mg，2.8mmol，1.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析進行純化，利用EA/PE(1/5)溶析，得到1.1g(21%)3-(苯甲氧基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-氯-N-(4-氟苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺(中間物75-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 533(M+H)。
2.合成中間物75-2
Figure 108131375-A0202-12-0438-667
向3-(苯甲氧基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-氯-N-(4-氟苯甲基)乙醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺(546mg，1.0mmol，1.0當量)於DMF(8.0mL)中之溶液中添加K2CO3(285mg，2.0mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，用水(20mL)稀釋，並且用EA(60mL)萃取三次。將所合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到550mg 2-(苯甲氧基)-8-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氟苯甲基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(中間物75-2)。LRMS(ES)m/z 497(M+H)。
3.合成化合物867
Figure 108131375-A0202-12-0439-668
向2-(苯甲氧基)-8-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氟苯甲基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(660mg，1.3mmol，1.0當量)於MeOH(7mL)及THF(7mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(OH)2/C(132mg)。在室溫下在氫氣(氣球)下將混合物攪拌3小時，濾出固體，濃縮，並且藉由Prep-HPLC利用以下條件進行純化：(SHIMADZU)管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5um，30*150mm；移動相，水(10mM NH4HCO3)及ACN(25%梯度直至50%，8分鐘)；偵測器UV 254nm)，得到150mg(27%)8-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氟苯甲基)-2-羥基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(化合物867)。LRMS(ES)m/z 407(M+H)。
4.分離化合物867非對映異構體：非對映異構體867A及非對映異構體867B
Figure 108131375-A0202-12-0439-669
藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件純化8-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氟苯甲基)-2-羥基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,9-二酮(150mg，0.37mmol，1.0當量)之外消旋化合物：管柱，CHIRALPAK IF-3，2*25mm，5um；移動相，Hex(8mM NH3/MeOH)及EtOH(60/40)；偵測器，UV 254nm)，得到89mg第一溶析峰(非對映異構體867A)及31mg第二溶析峰(非對映異構體867B)，呈白色固體狀。
非對映異構體867A之定特徵。LCMS(ES)m/z 407(M+H)。1H NMR(NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.67-7.50(m,2H),7.40(ddd,J=8.6,2.3,1.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.19(t,J=8.9Hz,2H),5.30(d,J=6.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.38(s,2H),4.09(q,J=7.3Hz,1H),2.65(s,3H),2.75-2.55(m,1H)。分析型對掌性HPLC RT：1.79min(CHIRALPAK IF-3；0.46cm×5cm；3μ；HEX(0.1%DEA)：EtOH=60：40，1ml/min)。
非對映異構體867B之定特徵。LCMS(ES)m/z 407(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.66-7.54(m,2H),7.46-7.37(m,1H),7.31-7.13(m,4H),5.32(d,J=7.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.40(s,2H),3.93(q,J=6.8Hz,1H),2.79(s,2H),2.31(d,J=9.7Hz,2H)。分析型對掌性HPLC RT：2.66min(CHIRALPAK IF-3；0.46cm×5cm；3μ；HEX(0.1%DEA)：EtOH=60：40，1ml/min)。
藉由與針對非對映異構體867A及非對映異構體867B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0440-259
Figure 108131375-A0202-12-0441-260
實例76：合成化合物838 1.合成中間物76-1
Figure 108131375-A0202-12-0441-670
在0℃下經1小時之時段向甲基3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(23.0g，135.2mmol，1.0當量)於THF(400.0mL)中之溶液中逐滴添加BH3-THF(1M/THF，162mL，162mmol，1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，冷卻至0℃，用MeOH淬滅，並且在減壓下濃縮，得到21g(99%)3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物76-1)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 157(M+H)。
2.合成中間物76-2
Figure 108131375-A0202-12-0442-672
向冷卻至0℃之3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(15.0g，96.0mmol，1.0當量)及咪唑(18.0g，264.4mmol，2.75當量)於DCM(300.0mL)中之攪拌溶液中添加TBSCl(19.0g，126.1mmol，1.3當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，並且經由矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液，再溶解於EA(300mL)中，並且向混合物中添加水(300mL)。用EA(300mL)萃取水層。將所合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析使用PE/EA(20/1)作為溶析劑進行純化，得到28g(86%)3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物76-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 271(M+H)。
3.合成中間物76-3
Figure 108131375-A0202-12-0442-674
向3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(28.0g，103.5mmol，1.0當量)於MeOH(250.0mL)中之溶液中添加NaOH(4.6g，115.0mmol，1.1當量)。在60℃下將混合物攪拌1小時，冷卻至室溫，用HCl(4N/水)酸化至pH 4，在減壓下濃縮，向混合物中添加水(300mL)，並且用EA(300mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到24g(90%)3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(中間物76-3)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 257(M+H)。
4.合成中間物76-4
Figure 108131375-A0202-12-0443-675
向3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(24.0g，93.6mmol，1.0當量)於DCM(400.0mL)中之溶液中添加EDCI(23.3g，121.7mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加HOBt(2.4g，17.8mmol，0.19當量)、DIEA(38.7g，299.5mmol，3.2當量)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(18.0g，184.4mmol，2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用飽和碳酸鈉溶液(300mL)洗滌一次且用鹽水(300mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到28g(90%純度)3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(中間物76-4)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 300(M+H)。
5.合成中間物76-5
Figure 108131375-A0202-12-0443-676
在氮氣氛圍下經30分鐘之時段向冷卻至0℃之3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(28.0g，93.5mmol，1.0當量)於THF(280.0mL)中之溶液中逐滴添加苯基溴化鎂(3M，38mL，114mmol，1.22當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，冷卻至0℃，用飽和NH4Cl溶液(300mL)淬滅，並且用EA(400mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(400mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/EA(10/1)溶析，得到17g(57%)(3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲 基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(苯基)甲酮(中間物76-5)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 317(M+H)。
6.合成中間物76-6
Figure 108131375-A0202-12-0444-677
向(3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)(苯基)甲酮(17.0g，53：7mmol，1.0當量)於DCM(340.0mL)中之溶液中添加m-CPBA(24.0g，118.2mmol，2.2當量，85%純度)。在50℃下將混合物攪拌2天，冷卻至0℃，用飽和NaHSO3溶液(200mL)淬滅，並且用EA(200mL)萃取兩次。將所合併之有機層用飽和碳酸鈉溶液(200mL)洗滌一次且用鹽水(200mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到18g(90%純度，90%)苯甲酸3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(中間物76-6)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 333(M+H)。
7.合成中間物76-7
Figure 108131375-A0202-12-0444-678
向苯甲酸3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(18.0g，54.1mmol，1.0當量)於DCM(180.0mL)中之溶液中添加HCl(4N/二
Figure 108131375-A0202-12-0444-766
烷，45mL，180mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，用水(200mL)稀釋，並且用EA(200mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/EA(3/1)溶析，得到6.2g(52%)苯甲酸3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1- 基酯(中間物76-7)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 219(M+H)。
8.合成中間物76-8
Figure 108131375-A0202-12-0445-680
在室溫下向苯甲酸3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(6.2g，28.4mmol，1.0當量)於DCM(60.0mL)中之溶液中逐份添加PCC(7.35g，34.1mmol，1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用醚(120mL)稀釋，攪拌20分鐘，濾出固體，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/EA(10/1)溶析，得到2.7g(65%純度)苯甲酸3-甲醯基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(中間物76-8)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 217(M+H)。
9.合成中間物76-9
Figure 108131375-A0202-12-0445-681
向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(221.5mg，1.3mmol，1.1當量)於三氟乙醇(5.0mL)中之溶液中添加苯甲酸3-甲醯基雙環[1.1.1]戊-1-基酯(420mg，1.3mmol，1.1當量，約65%純度)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(180mg，1.15mmol，1.0當量)及氯乙酸(119.5mg，1.3mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/EtOAc(5：1)溶析，得到640mg(89%)苯甲酸 3-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(中間物76-9)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 624(M+H)。
10.合成中間物76-10
Figure 108131375-A0202-12-0446-682
向苯甲酸3-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(640mg，1.0mmol，1.0當量)於DMF(10.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(283mg，2.0mmol，2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，用水(20mL)稀釋，並且用EA(20mL)萃取兩次。將所合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到600mg(99%)苯甲酸3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0446-767
-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(中間物76-10)，呈棕色油狀。LRMS(ES)m/z 588(M+H)。
11.合成化合物838
Figure 108131375-A0202-12-0446-684
向苯甲酸3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,6-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯 甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0447-768
-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基酯(450mg，0.77mmol，1.0當量)於MeOH與水之混合物(5/1，12mL)中的溶液中添加碳酸鉀(105.8mg，0.77mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，在減壓下濃縮，並且藉由RP-HPLC使用以下條件進行純化：管柱XBridge Prep OBD C18 3*15cm，5um；移動相乙腈/水(10mM NH4HCO3)，45%至75%梯度，8分鐘；偵測器，UV254nm，得到190mg 1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0447-769
-2,5-二酮(化合物838)，呈白色油狀。LRMS(ES)m/z 484(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=15.9Hz,1H),4.73(d,J=17.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8,8.9Hz,2H),3.58(d,J=16.6Hz,1H),3.43(s,1H),2.51(s,1H),2.48(s,1H),1.36(s,3H)。
12.分離化合物838對映異構體：對映異構體838A及對映異構體838B
Figure 108131375-A0202-12-0447-685
藉由對掌性HPLC利用以下條件分離外消旋化合物1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 108131375-A0202-12-0447-770
-2,5-二酮(140mg)(管柱，CHIRALPAK ID-2，2*25cm，5um；移動相，50% MTBE(10mM NH3/MeOH)/EtOH；流速：13mL/min；偵測器，UV 220/254nm)，得到60mg(第一溶析峰)對映異構體838A及60mg(第二溶析峰)對映異構體838B，呈白色固體狀。
對映異構體838A之定特徵。LCMS(ES)m/z 484(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.74(d,J= 8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=16.0Hz,1H),4.73(d,J=17.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8,9.0Hz,2H),3.58(d,J=16.8Hz,1H),3.41(d,J=16.2Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45(d,J=7.7Hz,1H),1.36(s,3H)。分析型對掌性HPLC RT：0.89min(CHIRALPAK ID-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
對映異構體838B之定特徵。LCMS(ES)m/z 484(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.12(d,J=16.0Hz,1H),4.73(d,J=17.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.50(dd,J=16.8,9.0Hz,2H),3.58(d,J=16.8Hz,1H),3.41(d,J=16.2Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45(d,J=7.7Hz,1H),1.36(s,3H)。分析型對掌性HPLC RT：1.75min(CHIRALPAK ID-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
藉由與針對化合物838所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0448-262
藉由與針對對映異構體838A及對映異構體838B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
HPLC分離條件
Figure 108131375-A0202-12-0448-263
Figure 108131375-A0202-12-0449-264
實例77：合成中間物77-2(5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶) 1.合成中間物77-1
Figure 108131375-A0202-12-0449-686
在55℃下將Ac2O(280g，2.74mol，4.0當量)與甲酸(140g，3.43mol，4.5當量)之混合物攪拌2小時。向冷卻至0℃之混合物中逐滴添加5-氯-3-氟吡啶-2-胺(100g，682mmol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，並且與Et2O一起研磨，得到100g(84%)N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醯胺(中間物77-1)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 175(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.90(s,1H),9.16(s,1H),8.24(s,1H),8.11(dd,J=10.1,2.1Hz,1H)。
2.合成中間物77-2
Figure 108131375-A0202-12-0449-688
向冷卻至-78℃之N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醯胺(40g)及TEA(140.1g，1.38mol，6當量)於DCM(400mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含POCl3(40.4g，263.5mmol，1.15當量)之DCM(100mL)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，冷卻至0℃，用MeOH(32mL)淬滅，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠使用PE/EA(10/1) 作為溶析劑進行純化，得到11g(31%)5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(中間物77-2)，呈黃色固體狀。LRMS(ES)m/z 156(M+H)。
實例78：合成化合物202 1.合成中間物78-1
Figure 108131375-A0202-12-0450-689
在60℃下將Ac2O(500mL)與FA(200mL)之混合物攪拌2小時並冷卻至室溫。向混合物中添加4-胺基-3-氟苯甲腈(120.0g，0.88mol，1.0當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時並且在減壓下濃縮。將固體與Et2O(2L)一起研磨，得到124g N-(4-氰基-2-氟苯基)甲醯胺(中間物78-1)，呈白色固體狀。
2.合成中間物78-2
Figure 108131375-A0202-12-0450-690
經30分鐘之時段向冷卻至0℃之N-(4-氰基-2-氟苯基)甲醯胺(70.0g，426.5mmol，1.0當量)於DCM(800mL)中之溶液中逐滴添加TEA(135g，1334.8mmol，3.1當量)及三光氣(54.4g，183.4mmol，0.43當量)於DCM(300mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌隔夜，冷卻至0℃，用MeOH(200mL)淬滅，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/DCM(5/1)溶析，得到54g(87%)3-氟-4-異氰基苯甲腈(中間物78-2)，呈黃色固體狀。
3.合成中間物78-3
Figure 108131375-A0202-12-0450-692
向1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(71.2g，406.5mmol，1.1當量)於三氟乙醇(1L)中之溶液中添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(69.6g，406.5mmol，1.1當量))。在室溫下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加3-氟-4-異氰基苯甲腈(54g，369.5mmol，1.0當量)及氯乙酸(38.4g，406.5mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且與MeOH(500mL)一起研磨，得到113g(54%)3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-氰基-2-氟苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物78-3)，呈黃色固體狀。
4.合成中間物78-4
Figure 108131375-A0202-12-0451-694
向3-(2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺基)-3-((4-氰基-2-氟苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(113g，210mmol，1.0當量)於DMF(550mL)中之溶液中添加K2CO3(88g，630mmol，3.0當量)。在60℃下在氬氣氛圍下將所得混合物攪拌30分鐘，冷卻至室溫，並且用水(1000mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱物並且藉由烘箱在45℃以下進行乾燥，得到106g(95%)8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(中間物78-4)，呈白色固體狀。
5.合成中間物78-5
Figure 108131375-A0202-12-0451-695
在室溫下向8-(4-氰基-2-氟苯基)-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(106g，200mmol，1.0當量)於DCM(1000mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(200mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時並且在減壓下濃縮，得到106g(95%)4-(6,9-二側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物78-5)，呈棕色油狀。
5.合成化合物202
Figure 108131375-A0202-12-0452-696
在0℃下向4-(6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(150g以上描述之產物)於DCM(1000mL)中之溶液中添加TEA(7g，69.2mmol，3.0當量)及乙酸乙醯酯(3.5g，34.3mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌4小時，用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並且藉由逆相急驟層析利用以下條件進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，A：水(10mM NH4HCO3)，B：ACN，35%至45%(B/A)梯度，20分鐘；偵測器，UV 210/254nm，得到75g(71%)4-(2-乙醯基-6,9-二側氧基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-氟苯甲腈(化合物202)，呈白色固體狀。LRMS(ES)m/z 475(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4,ppm)δ 7.83-7.77(m,1H),7.77-7.67(m,4H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),4.86(s,2H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.55-4.47(m,2H),4.25(d,J=11.0Hz,1H),1.87(s,3H)。
藉由與針對如實例78中描述之化合物202所描述之方法類似的方法 來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0453-265
實例79：合成化合物835 1.合成中間物79-1
Figure 108131375-A0202-12-0453-697
在室溫下向3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2.0g，12.81mmol，1.0當量)於DCM(68.0mL)中之溶液中逐份添加PCC(4.1g，19.21mmol，1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用乙醚(180mL)稀釋，攪拌20分鐘，濾出固體，在減壓下濃縮，得到1.9g(96%)3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物79-1)，呈棕色固體狀。
2.合成中間物79-2
Figure 108131375-A0202-12-0454-698
向(4-氯苯基)甲胺(498mg，3.5mmol，1.1當量)於三氟乙醇(5.0mL)中之溶液中添加3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(541mg，3.5mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加5-氯-3-氟-2-異氰基吡啶(500mg，1.0當量)及氯乙酸(332mg，3.5mmol，1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠管柱層析進行純化，用PE/EtOAc(3：1)溶析，得到600mg(36%)3-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物79-2)，呈黃色油狀。LRMS(ES)m/z 528(M+H)。
3.合成中間物79-3
Figure 108131375-A0202-12-0454-699
向3-(2-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氯-N-(4-氯苯甲基)乙醯胺基)-2-側氧基乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(580mg，1.1mmol，1.0當量)於DMF(6.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(305mg，2.2mmol，2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時並過濾。在減壓下濃縮濾液，再溶解於EA(20mL)中，用鹽水(10mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥並且在減壓下濃縮，得到500mg(93%) 3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-(4-氯苯甲基)-3,6-二側氧基哌
Figure 108131375-A0202-12-0455-771
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中間物79-3)，呈棕色油狀。LRMS(ES)m/z 492(M+H)。
4.合成化合物835
Figure 108131375-A0202-12-0455-701
在室溫下將3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-(4-氯苯甲基)-3,6-二側氧基哌
Figure 108131375-A0202-12-0455-772
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(490mg，1.0mmol，1.0當量)於NH3溶液(7N/MeOH)中之溶液攪拌3，在減壓下濃縮，並且藉由RP-HPLC使用以下條件進行純化：C18矽膠；移動相乙腈/水(二者皆含0.5% NH4HCO3)，40%至50%梯度，10分鐘；偵測器，UV254nm，得到350mg(74%)3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-(4-氯苯甲基)-3,6-二側氧基哌
Figure 108131375-A0202-12-0455-773
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物835)，呈棕色油狀。LRMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.29(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,1H),7.00(s,1H),5.05(d,J=15.1Hz,1H),4.58(d,J=17.3Hz,1H),4.39(d,J=17.3Hz,1H),4.26(s,1H),4.12(d,J=15.0Hz,1H),1.94(qd,J=9.5,1.6Hz,6H)。
藉中與針對化合物835所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0455-267
Figure 108131375-A0202-12-0456-268
5.分離化合物835對映異構體：對映異構體835A及對映異構體835B
Figure 108131375-A0202-12-0456-702
藉由對掌性HPLC利用以下條件分離3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-(4-氯苯甲基)-3,6-二側氧基哌
Figure 108131375-A0202-12-0456-774
-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(270mg)之外消旋化合物(管柱，CHLRALPAK IF，2*25cm，5um；移動相，50% MTBE(10mM NH3/MeOH)/EtOH；流速：13mL/min；偵測器，UV 220/254nm)，得到123mg(第一溶析峰)對映異構體835A及123mg(第二溶析峰)對映異構體835B，呈白色固體狀。
對映異構體835A之定特徵。LCMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),5.04(d,J=15.1Hz,1H),4.56(d,J=17.3Hz,1H),4.37(d,J=17.4Hz,1H),4.25(s,1H),4.11(d,J=15.0Hz,1H),1.99-1.85(m,6H)。分析型對掌性HPLC RT：1.09min(CHIRALPAK IF-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
對映異構體835B之定特徵。LCMS(ES)m/z 477(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.27(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),5.04(d,J=15.1Hz,1H),4.56(d,J=17.2Hz,1H),4.37(d,J=17.3Hz,1H),4.24(s,1H),4.10(d,J=15.1Hz,1H),1.99-1.85(m,6H)。分析型對掌性HPLC RT：1.82min(CHIRALPAK IF-3；0.46cm×5cm；3μ；MtBE(0.1%DEA)：EtOH=50：50，1ml/min)。
藉由與針對對映異構體835A及對映異構體835B所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
Figure 108131375-A0202-12-0457-270
Figure 108131375-A0202-12-0457-271
生物學實例B-1：肌原纖維分析
為了評估化合物在天然肌小節之情況下對全長心臟肌球蛋白ATP酶活性之影響，進行皮膚肌原纖維分析。藉由在諸如triton X-100之清潔劑存在下使牛心臟左心室組織均質化來獲得牛心臟肌原纖維。此種處理移除膜及大部分可溶性胞質蛋白，但留下完整心臟肌小節肌動球蛋白裝置。肌原纖維製劑保留以Ca2+調控方式使ATP水解之能力。在活化至最大比率之限定分率(亦即25%、75%)的Ca2+濃度下分析此種肌原纖維製劑在存在及不存在化合物時之ATP酶活性。使用丙酮酸激酶及乳酸脫氫酶(PK/LDH)偶聯酶系統來評定小分子劑抑制牛心臟肌原纖維穩態ATP酶活性之能力。此分析藉由使NADH氧化而將肌球蛋白 產生之ADP再生為ATP，從而在340nm處產生吸光度變化。在測試小分子劑之前，評定牛心臟肌原纖維之鈣反應性，且選擇達成50%(pCa50)或75%(pCa75)肌原纖維系統活化之鈣濃度作為評定小分子劑之抑制活性的最終條件。在含12mM PIPES(哌
Figure 108131375-A0202-12-0458-775
-N,N'-雙(2-乙磺酸)、2mM氯化鎂之緩衝溶液pH 6.8(PM12緩衝液)中量測所有酶活性。最終分析條件為1mg/mL牛心臟肌原纖維、4U/mL丙酮酸激酶、6U/mL乳酸脫氫酶、50μM ATP、0.1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、10ppm消泡劑、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA及足以達成50%或75%肌原纖維ATP酶活性活化之量的CaCl2。表A中提供測試化合物之結果。根據本文中所描述之合成程序來製備測試化合物。
Figure 108131375-A0202-12-0458-272
Figure 108131375-A0202-12-0459-273
Figure 108131375-A0202-12-0460-274
Figure 108131375-A0202-12-0461-275
Figure 108131375-A0202-12-0462-276
生物學實例B-2：肌細胞分析 (i)大鼠成體心臟心室肌細胞之製備
將成年雄性SD大鼠麻醉並迅速切除心臟，沖洗並且對升主動脈進行插管。以60cm H2O之灌注壓力對心臟開始連續逆行灌注。首先對心臟灌注具有以下組成之標稱無Ca2+型改良Krebs溶液：113mM NaCl、4.7mM KCl、0.6mM KH2PO4、0.6mM Na2HPO4、1.2mM MgSO4、12mM NaHCO3、10mM KHCO3、30mM牛磺酸、5.5mM葡萄糖及10mM Hepes(皆為Sigma)。此介質未再循環，且用95% O2/5% CO2混合物連續充氣。約3分鐘之後，用補充有膠原蛋白酶(Worthington)及12.5μM最終鈣濃度之改良Krebs緩衝液對心臟進行灌注。在心臟外觀呈現變白而且柔軟之後，將心臟自套管移出。移除心房及血管，並且用鑷子將心室輕輕分割成小塊。藉由重複吸移管研磨使組織均質化，並且藉由10%小牛血清(BCS)終止膠原蛋白酶反應，沈降並再懸浮於含有5% BCS及12.5uM CaCl2之灌注緩衝液中。藉由逐步添加CaCl2溶液達至最終濃度1.2mM使肌細胞具鈣耐受性。隨後洗滌細胞並且再懸浮於Tyrode氏緩衝液(137mM NaCl、3.7mM KCl、0.5mM MgCl、11mM葡萄糖、4mM Hepes及1.2mM CaCl2，pH 7.4)中。在開始實驗之前將細胞保持在37℃下持續60分鐘，並且在分離後5小時內使用。細胞製劑僅在細胞藉由對標準處理(>150%基線)及異丙基腎上腺素處理(ISO；>250%基線)顯示收縮反應首先通過QC準則時方可使用。另外，後續化 合物實驗中僅使用基線收縮力在3%與8%之間的細胞。
(ii)成體心室肌細胞收縮力實驗
將含肌細胞等分試樣之Tyrode氏緩衝液置放在包括加熱平台之灌注腔(20 RC-27NE系列；Warner Instruments)中。允許肌細胞附著，將腔室加熱至37℃，並且用37℃ Tyrode氏緩衝液對細胞進行灌注。用鉑電極以1Hz對肌細胞進行場刺激(超閾值20%)。僅將具有清晰條紋且在電激前靜止之細胞用於收縮力實驗。為了測定基線收縮力，藉由40倍物鏡對肌細胞進行成像。使用可變框率(60-240Hz)電荷耦合裝置攝影機，將影像數位化並且以240Hz取樣速度顯示在電腦螢幕上(IonOptix Milton，MA)。一旦細胞收縮隨時間穩定後，便將測試化合物(0.01-15μM)灌注至肌細胞上之腔室中，持續5分鐘。隨後使用邊緣偵測來記錄肌細胞收縮力以及收縮及弛緩速度。
(iii)收縮力分析.
每種化合物測試來自兩種或更多種不同的肌細胞製劑之五個或更多個單獨肌細胞。對於各細胞，對基線時(定義為化合物注入前1分鐘)及添加化合物後(定義為開始化合物灌注後5分鐘)之二十個或更多個收縮力暫態值取平均值並比較。使用IonWizard軟體(IonOptix)分析此等平均暫態值，以確定舒張期長度及縮短分率變化。縮短分率計算為：((靜止長度-峰值收縮時長度)/靜止長度)。縮短分率相對於基線之變化百分比計算為：((劑量後縮短分率/基線縮短分率)*100)。縮短分率相對於基線之降低百分比計算為：(100-縮短分率相對於基線之變化百分比)。亦測定最大收縮及弛緩速度(um/s)。對個別細胞之結果取平均值並計算SEM。
化合物對肌細胞縮短分率(FS)之影響示於表B中。
Figure 108131375-A0202-12-0463-277
Figure 108131375-A0202-12-0464-278
FS降低%=100-(各細胞之平均值(劑量後FS/劑量前FS)×100)
生物學實例B-3：對大鼠心臟收縮力之急性藥效學作用之心臟超音波評定
在異氟烷(1%至3%)麻醉下對雄性SD大鼠進行藉由心臟超音波評定活體內心臟功能。在藉由連續靜脈內輸注或經口管飼投與化合物之前、期間及之後獲取左心室之2D M型影像，示於胸骨旁長軸視圖中。藉由M型影像分析，利用以下計算來確定活體內縮短分率：((舒張末期直徑-收縮末期直徑)/舒張末期直徑×100)。對於連續靜脈內輸注實驗，在化合物輸注前以1分鐘間隔獲取三個劑量前基線M型影像。將化合物調配於50%丙二醇(PG)：16% Captisol：10%二甲基乙醯胺(DMA)中，且經由頸靜脈導管以1mL/kg/h之速率遞送。在輸注期間，以5分鐘間隔獲取M型影像。當縮短分率相對於基線降低達60%時終止輸注。獲取血液樣品以測定化合物之血漿濃度。資料報告為估計IC50值，即縮短分率為劑量前基線收縮力之50%時的濃度。IC50結果彙總於表C中。
Figure 108131375-A0202-12-0464-279
對於經口給藥研究，在化合物投與前以1分鐘間隔獲取三個劑量前基線M型影像。將化合物調配於0.5%羥丙基甲基纖維素2910(HPMC 2910)：0.1% Tween 80懸浮液中且作為單次劑量(5mL/kg)藉由經口管飼遞送。在劑量後一小時及四小時，將大鼠稍微麻醉以進行M型心臟超音波量測。化合物對心臟縮短分率之影響在表D中呈現為基線縮短分率(=100%)之降低百分比。
表D
Figure 108131375-A0202-12-0465-280
在進行心臟超音波量測的同時，獲取血液樣品以測定相應化合物血漿濃度，其可表示為IC50及IC10值，即縮短分率分別為劑量前基線收縮力之50%及10%時的濃度。
生物學實例B-4：小鼠HCM模型之縱向心臟超音波評定
使用先前報告之由α心臟肌球蛋白重鏈(MHC)基因之殘基403處精胺酸至麩醯胺酸突變(R403Q)產生之小鼠家族性肥大性心肌病模型進行藉由心臟超音波隨時間評定活體內心臟功能(Geisterfer-Lowrance等人，Science.1996年5月3日；272(5262)：731-4)。此小鼠模型中心臟功能障礙、纖維化及心臟肥大量度(包括心室壁厚度)隨年齡而增加(Geisterfer-Lowrance，同上；Jiang等人，Science.2013,342(6154)：111-4)。
R403Q小鼠接受調配於食物中之媒劑或測試化合物持續24週。每4週進行縱向心臟超音波量測。在異氟烷(1%至3%)麻醉下對小鼠進行心臟超音波 量測。獲取左心室之2D M型影像，示於短軸視圖中。藉由M型影像分析，利用以下計算來確定活體內縮短分率：((舒張末期直徑-收縮末期直徑)/舒張末期直徑×100)。
生物學實例B-5：大鼠心臟肥大模型之纖維化減輕
使用先前報告之高血壓誘導型大鼠心臟衰竭合併保留射出分率模型，即達爾氏鹽敏感性(Dahl Salt Sensitive，DSS)大鼠進行纖維化減輕之評定(Fillmore等人，Mol Med.2018,24(1)：3；Dahl等人，J Exp Med.1962,115：1173-90)。飼喂高鹽飲食之DSS大鼠顯示漸進性心血管功能障礙，包括收縮壓增高、舒張功能障礙、心臟肥大及心臟纖維化(Fillmore，同上；Dahl，同上；Sakata等人，J Am Coll Cardiol.2001年1月；37(1)：293-9；Kim-Mitsuyama等人，Hypertens Res.2004 Oct；27(10)：771-9)。
DSS大鼠接受調配於低鹽或高鹽食物中之媒劑或測試化合物，持續6週。對血管周圍及間質心臟組織樣品進行成像並分析心臟纖維化%。
儘管本文中所描述之化合物、用途及方法之前述書面描述使普通熟習此項技術者能夠製造及使用本文中所描述之化合物、用途及方法，但普通熟習此項技術者將理解並瞭解本文中之特定實施例、方法及實例存在諸多變化方案、組合及等效方案。本文中所提供之化合物、用途及方法因此將不受以上描述之實施例、方法或實例限制，而是涵蓋本文中所提供之化合物、用途及方法之範疇及精神內的所有實施例及方法。
本文中所揭示之所有參考文獻皆以引用之方式整體併入。
Figure 108131375-A0202-11-0002-992

Claims (58)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 108131375-A0202-13-0001-281
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    R1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之吡啶基；
    R2A、R2B及R3係由(i)至(iii)中之任一者定義：
    (i)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；
    R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且
    R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；
    或者
    (ii)R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；
    R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且
    R3為經取代或未經取代之烷基；
    或者
    (iii)R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且
    R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；
    R4為H或者經取代或未經取代之烷基；且
    R5為H或者經取代或未經取代之烷基；
    其中當規定(a)至(c)中之一或多項適用時，則R1為經取代或未經取代之吡啶基或者經至少一個除甲基或甲氧基以外之取代基取代之苯基：
    (a)R2A及R2B如(i)所定義且R3為經取代或未經取代之苯基；
    (b)R2A及R3如(ii)所定義且R2B為4-甲氧基苯基；
    (c)R2A及R2B如(iii)所定義且R3為4-甲氧基苯基甲基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；
    R2B係選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且
    R3為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經取代或未經取代之苯基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經取代或未經取代之吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經一或多個選自由F及Cl組成之群的鹵基取代基取 代的苯基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3進一步經一、二或三個-CN取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第2項至第6項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A為經取代或未經取代之烷基。
  8. 如申請專利範圍第2項至第6項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A為H。
  9. 如申請專利範圍第2項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經取代或未經取代之烷基。
  10. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B係選自由以下組成之群：甲基、羥甲基及異丙基。
  11. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經取代或未經取代之烷氧基取代之烷基。
  12. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經取代或未經取代之氧雜環丁基取代之烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經未經取代之3-氧雜環丁基取代之甲基。
  14. 如申請專利範圍第2項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經取代或未經取代之環烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為環丁基。
  16. 如申請專利範圍第2項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經取代或未經取代之雜環基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R2B為氧雜環丁基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為3-氧雜環丁基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    R2A為H或者經取代或未經取代之烷基；
    R2B為經取代或未經取代之苯基或者經取代或未經取代之吡啶基；且
    R3為經取代或未經取代之烷基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A為未經取代之烷基。
  21. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A為H。
  22. 如申請專利範圍第19項至第21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為經取代之苯基或經取代之吡啶基。
  23. 如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷氧基及經取代之烷基。
  24. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2B為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經-CF3取代。
  25. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2B為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經甲氧基取代。
  26. 如申請專利範圍第19項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為未經取代之烷基。
  27. 如申請專利範圍第19項至第26項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為異丙基。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    R2A及R2B與其所連接之碳原子一起形成G1，其中G1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基或者經取代或未經取代之雜環基環，該等基團各自視情況與苯基環稠合；且
    R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G1係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之2,3-二氫-1H-茚。
  30. 如申請專利範圍第28項或第29項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G1為選自由以下組成之群的經取代或未經取代之環烷基或雜環基：
    Figure 108131375-A0202-13-0005-284
     及
    Figure 108131375-A0202-13-0005-1117
    ，其中*指示與母結構之連接點。
  31. 如申請專利範圍第28項至第30項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G1為經取代或未經取代之
    Figure 108131375-A0202-13-0005-283
    。
  32. 如申請專利範圍第28項至第31項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G1係經一、二或三個選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺基醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之胺基羰基胺基及經取代或未經取代之烷基。
  33. 如申請專利範圍第28項至第32項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G1為
    Figure 108131375-A0202-13-0006-286
    。
  34. 如申請專利範圍第28項至第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基。
  35. 如申請專利範圍第28項至第34項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：硝基、烷氧基、鹵基、環烷基、氰基、烯基、烷氧基羰基、苯基羰基及烷基。
  36. 如申請專利範圍第28項至第35項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經F及CN取代之苯基。
  37. 如申請專利範圍第28項至第34項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經一或多個選自由烷基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的環烷基。
  38. 如申請專利範圍第28項至第34項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為經一或多個選自由烷氧基、氰基及鹵基組成之群的取代基取代的烷基。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H。
  40. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經取代或未經取代之烷氧基取代之烷基。
  41. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
  42. 如申請專利範圍第1項至第41項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基或吡啶基，該兩個基團各自經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之雜環基。
  43. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經三氟甲基取代之苯基。
  44. 一種化合物，其係選自由表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  45. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  46. 一種在有需要之個體中治療心臟疾病的方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第11項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第45項之醫藥組成物。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該心臟疾病為肥大性心肌病。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該肥大性心肌病為阻塞性或非阻塞性的，或者由肌小節及/或非肌小節突變引起。
  49. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該心臟疾病為保留射出分 率的心臟衰竭。
  50. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該心臟疾病係選自由以下組成之群：舒張功能障礙、原發性或繼發性限制性心肌病、心肌梗塞及心絞痛、左心室流出道阻塞、高血壓性心臟病、先天性心臟病、心臟局部缺血、冠狀動脈心臟病、糖尿病性心臟病、充血性心臟衰竭、右心衰竭、心腎症候群及浸潤性心肌病。
  51. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該心臟疾病為一或多種選自由以下組成之群的病狀或與其有關：心臟老化、由於老化所致之舒張功能障礙、左心室肥大及同心性左心室重塑。
  52. 一種在有需要之個體中治療與肥大性心肌病相關之疾病或病狀的方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第45項之醫藥組成物。
  53. 如申請專利範圍第52項之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：法布瑞氏症(Fabry's Disease)、達農氏病(Danon Disease)、粒線體心肌病及努南氏症候群(Noonan Syndrome)。
  54. 一種在有需要之個體中治療與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀的方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第45項之醫藥組成物。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：高血壓、瓣膜性心臟病、主動脈狹窄、二尖瓣閉鎖不全、代謝症候群、糖尿病、肥胖、末期腎臟病、硬皮病、睡眠呼吸中止、澱粉樣變性病、法布瑞氏症、弗里德賴希共濟失調(Friedreich Ataxia)、達農氏病、努南氏症候群及龐貝氏症(Pompe disease)。
  56. 一種在有需要之個體中治療與左心室腔室狹小及腔室閉塞、高動力性左心室收縮、心肌局部缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀的方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第45項之醫藥組成物。
  57. 一種在有需要之個體中治療選自肌肉失養症及糖原貯積病之疾病或病狀的方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第45項之醫藥組成物。
  58. 一種抑制心臟肌小節之方法，其包括使該心臟肌小節與如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第45項之醫藥組成物接觸。
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