CN110662541B - 多环胺作为阿片受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类可用作阿片受体调节剂的多环胺类物质。本发明化合物可用于治疗和诊断方法中，包括治疗疼痛，神经系统失调，心脏失调，肠道失调，药物和酒精成瘾，药物过量，泌尿系统失调，呼吸系统失调，性功能障碍，牛皮癣，移植排斥或癌症。

Description

多环胺作为阿片受体调节剂
技术领域
本发明通常涉及用作阿片受体调节剂-激动剂或拮抗剂的多环胺，以及包含其的药物，该药物可用于治疗或预防各种中枢介导的或外周的适应症。
背景技术
阿片系统由三个内源性肽家族(分别为脑啡肽、强啡肽和β-内啡肽)以及三个同源性受体家族(分别为μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)和κ阿片受体(KOR)，Filizola和Devi，2013；Cox等人)及痛觉受体(NOP)(Lord和Waterfield，1977；Martin和Thompson，1976)组成。阿片系统对奖赏和激励机制起关键作用，调节情绪反应和认知，调节痛觉，神经内分泌生理学和自主功能(参见Walwyn等人，2010；Feng等人，2012)。这些阿片受体也可以形成同二聚体和异二聚体复合物。这些阿片受体(OR)，包括单体、同二聚体和异二聚体复合物，向多种蛋白质的激酶级联和支架传导信号。
自19世纪早期分离出吗啡以来，阿片类药物一直是被深入研究的主题。阿片类药物例如吗啡和芬太尼，其是用于临床治疗疼痛的主要镇痛药，其通过激活阿片受体发挥作用，是世界上最常用的处方药物之一。尽管它们具有功效和实用性，但副作用极大地限制了其使用。这些副作用包括呼吸抑制、便秘、药物耐受性、身体依赖性、奖赏性和成瘾性。
临床目前仍然需要用于治疗疼痛的副作用小或更少副作用的新的阿片受体调节剂。临床目前也仍然需要新的阿片受体调节剂用于心脏保护以及治疗心脏病症、疼痛、功能性疼痛、炎性疼痛、外周介导的和神经性疼痛、非躯体疼痛、关节炎、精神疾病、认知障碍、抑郁症、帕金森病、运动功能障碍、泌尿生殖道病症、膀胱功能障碍、膀胱过度活动、尿失禁、神经性膀胱、牛皮癣、瘙痒、非溃疡性消化不良、胃肠功能障碍、功能性肠道疾病、腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、性功能障碍、药物成瘾、酒精成瘾、药物过量、早泄、哮喘、咳嗽、肺水肿、呼吸功能病症、呼吸抑制、功能性扩张、运动障碍或分泌障碍，以及用于免疫调节，抑制或预防器官或皮肤移植排斥，或治疗肿瘤或癌症。
发明内容
本发明提供了多环胺，其前药和药学上可接受的盐(“本发明的化合物”)，其通过调节阿片受体可用于治疗疾病。
本发明的化合物具有分子式I的化学结构，并包含此结构的药学可接受的盐，例如盐酸盐：
Figure BDA0002262958450000021
其中：
A包括取代或未取代的：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基；
Y包括取代或未取代的：烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基；
Q包括：取代或未取代的：芳基、杂芳基和无；
W包括取代或未取代的、饱和或不饱和的：(i)包含作为环原子的N-取代基的4至8元杂环；和(ii)双环或杂二环稠合环，其中每个环为4-10元环，并且其中所述环中的至少一个包括N-取代基作为所述环的原子；
G包括取代或未取代的烷基或N原子；
Z包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和无；如果Z为无，则T为空，但是如果Z不为无，则T选自：(i)基团或原子H、OH、NH2、NO2、-SO2NH2、卤素，(ii)取代或未取代的：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
当G是烷基时，n是1-4的整数，当G是N原子时，n是1；
R1和R3独立地选自H和取代或未取代的：烷基、杂烷基、3元至7元环烷基、3元至7元杂环烷基、芳基和杂芳基；
m是0-8的整数，并且对于R2、R4、R5和R6中的每一个，m可以相同或不同，其中R2、R4、R5和R6各自独立地选自H和取代或未取代的：烷基、杂烷基、3元至7元环烷基、3元至7元杂环烷基，并且对于任何R2、R4、R5和R6，当m大于1时，每个这样的多元R2，R4，R5和R6链的成员可以相同或不同；并且进一步规定，m值大于0时，R2、R4、R5和R6的总的数量总是小于或等于可用于共价键合的W环位置的数量；以及R1和R3，或R1或R3和Z，或R2和A，或R2和Y连同与它们可以连接的基团一起任选地形成取代或未取代的3元至7元环。
第二方面，本发明提供了制备这些化合物的方法。
第三方面，本发明提供了通过调节阿片受体治疗疾病的方法。所述化合物可用于预防或治疗选自以下的疾病或病症：再灌注损伤、心脏病症、疼痛、功能性疼痛、炎性疼痛、外周介导的和神经性疼痛、非躯体疼痛、关节炎、精神疾病、认知障碍、抑郁症、帕金森病、运动功能障碍、泌尿生殖道病症、膀胱功能障碍、膀胱活动过度、尿失禁、神经性膀胱、牛皮癣、瘙痒、呕吐、痤疮、皮肤损伤、非溃疡性消化不良、胃肠功能障碍、功能性肠道疾病、腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、性功能障碍、药物成瘾、酒精成瘾、药物过量、早泄、哮喘、咳嗽、肺水肿、呼吸功能紊乱、呼吸抑制、功能性扩张、和运动障碍或分泌障碍。这些化合物还可用于免疫调节，抑制或预防器官或皮肤移植排斥，或治疗肿瘤或癌症。所有这些治疗包括给予患者有效量的式I化合物。
第四方面，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I的化合物。
通过下面的详细描述，本发明的上述内容和其它方面以及实施例将变得显而易见。
发明详述
I.缩写和定义
本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。
当取代基由其从左到右书写的常规化学式指明时，它们同样包括从右到左书写该结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，表示直链或支链或环状烃基，或其组合体，它们可以是完全饱和的，单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价和多价基团，含有指定数目的碳原子(即C1-C10表示1-10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基的基团、其同系物和同分异构体，例如正戊基，正己基，正庚基，正辛基等。不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基，以及高级同系物和同分异构体。术语“烷基”还包括未取代的以及取代的烷基，其中取代的烷基的取代基可以包括任何空间上可接受的取代基，这些取代基因其预期用途而与这种烷基化合物相容。取代烷基的取代基的实例包括：卤素(例如氟、氯、溴和碘)；氨基；酰氨基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；硝基；化合物等；饱和烷基以及不饱和烷基，后者包括诸如烯基取代的烷基(例如烯丙基，甲代烯丙基，丙代烯丙基，丁烯基甲基等)，炔基取代的烷基和含有空间可接受的不饱和位的任何其它烷基的基团，所述不饱和位与所述烷基相容并且不排除所述化合物用于其预期用途的功效；和，包括连接部分或桥部分(例如杂原子如氮，氧，硫等)的烷基。
术语“亚烷基”本身或作为其它取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且还包括下文描述为“杂亚烷基”的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)含有1-24个碳原子，本发明优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常含有8个或更少碳原子。
术语“烷氧基”，“烷基氨基”和“烷基硫代”(或硫代烷氧基)在这里以其常规含义使用，并且分别表示那些通过氧原子，氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与其它术语的组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合体，它由标示数量的碳原子和至少一个选自O，N，Si和S的杂原子构成，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子O，N和S以及Si可以位于杂烷基的任何内部位置处，或者位于烷基与分子的其余部分连接的位置，或者位于两个端位。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-C(＝O)-CH3,-CH2-CH2-CH2-C(＝O)-O-C(CH3)-CH3,-CH2-CH2-CH2-C(＝O)-N-CH(CH3),-CH2-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH＝CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH＝N-OCH3,和–CH＝CH-N(CH3)-CH3.至多两个杂原子可以是连续的，例如乙酰胺，-CH2-NH-OCH3和–CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为其它取代基的一部分意指上述杂烷基的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和–CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-；并且在链末端中的任一个或两个处包含杂原子(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。因此，环烷基或杂环烷基可以包括饱和和不饱和的环键。另外，对于杂环烷基，一个或多个杂原子可以占据任何位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基和环庚基。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为其它取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，“卤代烷基”包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基。
术语“芳基”包括芳族取代基，包括单环和多环；并且进一步包括稠环和共价连接的环，其中至少一个环是芳族的，并且进一步旨在指碳环(例如苯基，萘基)以及杂环芳族基团(例如吡啶基，噻吩基，呋喃基等)，并且包括未取代的以及取代的芳基，其中取代的芳基上的取代基可以包括任何空间上可接受的取代基，其与这些芳基相容并且不排除化合物对于其预期用途的功效。取代芳基的取代基的实例包括一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、三氟甲基、含有C1-C4烷基部分的羟烷基等。
术语“杂芳基”包括所有与“芳基”相同的单环和多环，稠环和共价连接的环结构，其中至少一个芳环含有一个或多个杂原子，例如氮、氧和硫，其中氮和硫原子可以被氧化，氮原子可以被季铵化。杂芳基可以作为稠环连接或通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、、2-萘基、、4-联苯基、2-噻唑基、3-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环体系各自的取代基选自下述可接受的取代基。
当术语“芳基”与其它术语(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)组合使用时，“芳基”术语包括以上定义的芳基和杂芳基。因此，术语“芳基烷基”包括那些芳基连接到烷基上的基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子取代的那些烷基(例如苯氧基甲基，2-吡啶基氧基甲基，或3-(1-萘氧基)丙基)。
本文所用的术语“氧代”是指与碳原子双键连接的氧。
烷基和杂烷基或基团(包括称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)优选的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一种或多种：芳基、杂芳基、烷基、氟或其它卤素、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R″)＝NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2。R1、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其数量范围为0至(2m'+1)，其中m'是这种基团中碳原子的总数。R′，R″，R″′和R″″各自优选独立地表示氢，和取代或未取代的：烷基、杂烷基、芳基、烷氧基、硫代烷氧基或芳烷基。例如，当本发明的化合物包括多于一个R基团时，每个R基团是独立选择的，如同当存在多于一个这些基团时，每个R′，R″，R″′和R″″基团是独立选择的一样。当R'和R"与同一氮原子连接时，它们可以与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR'R"意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“取代的”意指包括其中碳或N原子与除氢基团以外的基团结合的基团，例如本文列出的任何优选取代基，并且进一步包括：卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3)。
芳基和杂芳基的取代基优选地可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种：芳基或杂芳基，包括形成稠环或共价连接的结构，以及烷基、氟或其它卤素、-OR'、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR'R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R″′)＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN和-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其数量可为0至芳香环体系上开放价键的总数；并且其中R′，R″，R″′和R″″各自优选独立地表示氢和取代或未取代的：烷基、杂烷基、芳基、烷氧基、硫代烷氧基或芳烷基。例如，当本发明的化合物包括多于一个R基团时，每个R基团是独立选择的，如同当存在多于一个这些基团时，每个R′，R″，R″′和R″″基团是独立选择的一样。术语“取代的”意指包括具有与除氢基团之外的基团结合的碳或N原子的基团，例如本文列出的任何优选的取代基，并且进一步包括：卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3)。
芳基或杂芳基环的取代基的实例包括：–T-C(O)-(CRR′)q-U-，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为从0到3的整数；-A-(CH2)r-B-，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键取代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR′)s-X-(CR″R″′)d-的取代基替换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或–S(O)2NR′-。取代基R，R'，R″和R″′独立地选自氢或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
如本文所用，术语“杂环”包括杂环烷基和杂芳基环。
如本文所用，术语“杂双环”包括两个杂环烷基或两个杂芳基环，以及其中一个环是杂环烷基且另一个环是杂芳基环的双环，以及其中一个环是杂环烷基或杂芳基且另一个环是环烷基或芳基的双环。
如本文所用，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。这里使用的术语“多”是指至少2个。例如，多价金属离子是化合价至少为2价的金属离子。
术语“无”是指在所示位置处不存在基团或部分(尽管在相邻基团为基团的情况下可以存在氢)。
“部分”是指连接到另一部分的分子的基团。
符号
Figure BDA0002262958450000061
无论是用作键还是垂直于键显示，表示显示的部分与分子的其余部分连接的点。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且包括在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以在其结构中具有不对称碳原子或双键。因此，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以作为单一立体异构体，外消旋体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体，外消旋体及其混合物都包括在本发明的范围内。如果已知，化合物内某些碳原子的绝对构型由适当的绝对描述符R或S表示。
式(I)化合物的互变异构形式包括其中例如烯醇基团被转化成酮基(酮-烯醇互变异构)的那些式(I)化合物。
在下述方法中制备的式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，其可以按照本领域已知的拆分方法分离。式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。随后，例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映异构盐形式，并通过碱从其中释放对映异构体。另一种分离式(I)化合物的对映异构体形式的方法涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式也可以衍生自相应的适当原料的纯立体化学异构形式，只要该反应有立体选择性地发生即可。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过有立体选择性的制备方法合成。这些方法最好使用纯的对映体原料。
本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本文所用的“治疗性”包括对人以及其它动物的预防，治疗和/或防治。
“药学或治疗有效剂量或量”是指足以诱导期望的生物学结果的剂量水平。该结果可能是减轻疾病的征兆、症状或原因或期望的生物系统的任何其他改变。精确的剂量将根据各种因素而变化，包括但不限于对象的年龄和大小，所患疾病和所接受的治疗。
“宿主”或“患者”或“受试者”是需要治疗的活的哺乳动物，人类或动物。“宿主”，“患者”或“受试者”通常是指根据本发明的方法实施的治疗的接受者。应注意，本文所述的发明可以用于兽医以及人类应用，并且术语“宿主”不应该以限制性方式来解释。在兽医应用的情况下，考虑到动物的体重，可以根据如下描述确定剂量范围。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它公认的药典列出的用于动物，更特别是用于人的。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或媒介物，并且包括但不限于诸如水和油的无菌液体。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使所述化合物的中性形式与足够量的所需碱在纯净态或在合适的惰性溶剂中反应而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过将这种化合物的中性形式与足够量的所需酸在纯净态或在合适的惰性溶剂中反应来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，单氢碳酸，磷酸，单氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，单氢硫酸，氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及衍生自乙酸，丙酸，异丁酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，乳酸，扁桃酸，苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括如精氨酸等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见例如Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，其允许所述化合物转化为碱或酸加成盐。
所述化合物的中性形式优选通过使该盐与碱或酸接触处理并以常规方式分离母体化合物而再生。该化合物的母体形式在某些物理性质上可以不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。
除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂中时，前药可缓慢转化成本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，他们可能比母药更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而生物利用，而母体药物则不可以。与母体药物相比，前药在药物组合物中也可以具有改善的溶解性。多种前药衍生物是本领域已知的，例如依赖前药水解裂解或氧化活化的那些衍生物。前药的一个非限制性实例，即本发明的一种化合物，其以酯(“前药”)的形式给药，然后代谢水解为羧酸即活性实体。其它实例包括本发明化合物的肽基衍生物。本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且意欲在本发明的范围内。
“药物组合物”是包含所公开的化合物的制剂，其形式适合施用至受试者。本发明的药物组合物优选地配制成与其预期给药途径相容的形式。给药途径的实例包括但不限于口服和肠胃外给药，例如静脉内，皮内，皮下，吸入，局部，透皮，透粘膜和直肠给药。
Ⅱ.阿片受体调节剂
本发明的化合物具有如上述式I中的结构。
本发明的一个广泛方面涉及化合物，尤其包括该化合物及其制备和使用方法，等等。
本发明涉及式I化合物和包括它们的药物组合物，它们可用作阿片受体调节剂-激动剂或拮抗剂，并且具有特定的生物活性和特性，使得它们可用作治疗或预防多种生理和病理状况的治疗剂，所述生理和病理状况包括多种中枢介导或外周适应症，例如再灌注损伤，心脏病症，疼痛，功能性疼痛，炎性疼痛，外周介导的和神经性疼痛，非躯体疼痛，关节炎，精神疾病，认知障碍，抑郁症，帕金森病，运动功能障碍，泌尿生殖道病症，膀胱功能障碍，膀胱活动过度，尿失禁，神经性膀胱，牛皮癣，瘙痒，呕吐，痤疮，皮肤损伤，非溃疡性消化不良，胃肠功能障碍，功能性肠道疾病，腹泻，炎症性肠病，肠易激综合征，间质性膀胱炎，性功能障碍，药物成瘾，酒精成瘾，药物过量，早泄，哮喘，咳嗽，肺水肿，呼吸功能病症，呼吸抑制，功能性扩张，运动障碍或分泌障碍，以及用于免疫调节，抑制或预防器官或皮肤移植排斥，或治疗肿瘤或癌症。
在本发明特别优选的方法中，治疗或预防中枢和外周疼痛，偏头痛，抑郁症和帕金森氏症，膀胱过动症或尿失禁，腹泻，肠易激综合征和胃肠病症是通过给予需要这种治疗或预防的受试者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酯或盐来实现的。
式(1)化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自适当碱的盐，例如碱金属(例如钠，钾)、碱土金属(例如钙，镁)、铵和NR'4 +(其中R'是C1-C4烷基)的盐。具有氨基的式(1)化合物的药学上可接受的盐包括：有机羧酸如乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，乳糖酸，富马酸和琥珀酸的盐；有机磺酸例如甲磺酸，乙磺酸，羟乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸的盐；和无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的盐。具有羟基的式(1)化合物的药学上可接受的盐由这些化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+，NH4 +或NR'4 +(其中R'是例如C1-4烷基)的组合组成。
式(1)的化合物具有作为外源性受体结合或络合化合物的用途，并且可以用于与阿片受体结合。此外，所述化合物可以用作激动剂/拮抗剂对中的偶连物，所述激动剂/拮抗剂对用于传导测定相关细胞或分化组织系统中的神经递质功能，以及用于受体测定、差异结合以及细胞、组织学和身体监测和评估目的的特异性应用。
式(1)化合物可以在含有该化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中施用用于治疗干预。本发明考虑使用本发明组合物的任何方式和/或给药方式。
上述通式(1)的化合物表现出对受体的结合选择性。结合选择性取决于具体式(1)化合物的结构和立体特异性，这些化合物可以显示与选自δ受体、μ受体、κ受体、伤害感受受体和这些受体的组合的受体的结合能力。
本发明预期的化合物包括式(1)化合物本身，以及其生理功能衍生物。“生理功能衍生物”包括药学上可接受的：式(1)化合物的盐、醚、酯；或，式(1)化合物的醚或酯的盐；或，在向接受者给药时能够(直接或间接)提供所述式(1)化合物或其活性代谢物或残余物的任何其它化合物。酚C1-C6烷基醚是式(1)化合物的生理功能衍生物的亚类。
本发明的化合物可以容易地在本领域的技术范围内并且根据下文阐述的说明性合成实施例来合成。
当用于药物或诊断应用时，本发明的化合物优选制备为外消旋混合物或基本上纯的对映异构体形式，所述对映异构体形式的对映异构体纯度至少为90％对映体过量值(EE)，优选至少95％EE，更优选至少98％EE，最优选至少99％EE。对映体过量值提供了主要异构体的百分比量相对于与其一起存在的次要异构体的百分比量的过量性的定量测量，并且可以容易地通过本领域公知和确立的合适方法确定，例如手性高压液相色谱(HPLC)，手性气相色谱(GC)，使用手性转移试剂的核磁共振(NMR)等。
通过本发明的方法治疗的受试者优选为人类受试者，但也包括非人类哺乳动物和其它动物(例如，鸟，狗，猫，牛，马)。
根据待治疗的具体病症，受试者可以以任何合适的治疗有效和安全剂量被施用式(1)的化合物，如本领域技术人员容易确定的，并且无需过度实验，从本文实施例中阐述的动物剂量外推。在激动剂/拮抗剂活性的体外试验中，例如受体结合亲和性试验，和抑制电刺激肌肉抽搐试验，本发明的化合物表现出在纳摩尔至微摩尔浓度范围内的效力，这取决于所使用的具体化合物。
通常，尽管用于治疗用途的本发明化合物的有效剂量可以在本发明的广泛实践中广泛变化，这取决于所涉及的具体应用，病症或疾病状态，如本领域技术人员容易确定的，对于本文所述的每种相关组合物，和为了实现本文所述的每种病症的治疗有益效果，本发明化合物的合适治疗剂量，将在每天每千克接受者体重10微克(μg)至100毫克(mg)的范围内，优选在每天每千克体重50μg至75mg的范围内，并且最优选在每天每千克体重100μg至50mg的范围内。所需剂量优选表示为一天内以适当间隔施用的一个，两个，三个，四个，五个，六个或更多个亚剂量。这些亚剂量可以以单位剂型施用，例如每单位剂型含有10μg至1000mg，优选50μg至500mg，更优选50μg至250mg，并且最优选50μg至10mg活性成分。或者，如果接受者的状况需要，剂量可以作为连续输注给药。
给药方式和剂型将影响化合物对于给定的治疗应用来说期望的和有效的治疗量。
例如，对于相同的活性成分，口服给药剂量通常是肠胃外给药方法中使用的剂量水平的至少两倍，例如2-10倍。在口服给药中，本发明的δ受体结合化合物的剂量水平可以为5-200mg/70kg体重/天的数量级。在片剂剂型中，典型的活性剂剂量水平为每片10-100mg的数量级。
式(1)化合物可以以其本身以及药学上可接受的酯、盐和醚以及这些化合物的其它生理学功能衍生物的形式给药。
本发明还考虑用于兽医和人类医学用途的药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物作为活性剂。
在这样的药物组合物中，活性剂优选与一种或多种其药学上可接受的载体和任选的任何其他治疗成分一起使用。载体优选与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。活性剂优选以有效达到所需药理作用的药学上可接受的量。
制剂包括适于肠胃外以及非肠胃外给药的那些，具体的给药方式包括口服，直肠，局部，舌下，粘膜，透皮，鼻，眼，皮下，肌内，静脉内，透皮，脊髓，鞘内，关节内，动脉内，蛛网膜下，支气管，淋巴和子宫内给药。优选适于口服给药的制剂。
当活性剂用于包含液体溶液的制剂中时，制剂有利地可以肠胃外给药。当活性剂在液体悬浮液制剂中使用或作为生物相容性载体制剂中的粉末使用时，制剂可有利地经口服，直肠或支气管给药。
当活性剂直接以粉末固体形式使用时，活性剂可以有利地口服给药。或者，可以通过将粉末在载气中喷雾而支气管给药，以形成粉末的气体分散体，该气体分散体由患者从包括合适的喷雾器装置的呼吸回路吸入。
在一些应用中，使用“载体化”形式的活性剂可能是有利的，例如通过将活性剂包封在脂质体或其它包封剂介质中，或例如通过共价键，螯合或缔合配位将活性剂固定在合适的生物分子上，所述生物分子例如选自蛋白质，脂蛋白，糖蛋白和多糖。
包含本发明的活性剂的制剂可以方便地以单位剂量形式提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。这样的方法通常包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体、细碎的固体载体、或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，将产品成形为所需制剂的剂型来制备制剂。
适合于口服给药的本发明的制剂可以以离散单元存在，例如胶囊，扁囊剂，片剂或锭剂，各自含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分；或在水性液体或非水性液体中的悬浮液，例如糖浆，酏剂，乳剂或吸入剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制来制备，其中活性化合物为自由流动形式如粉末或颗粒，其任选地与粘合剂，崩解剂，润滑剂，惰性化合物，表面活性剂或释放剂混合。由粉末状活性化合物与合适载体的混合物组成的模制片剂可以通过在合适的机器中模制来制备。
糖浆可以通过将活性化合物加入糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液中来制备，也可以向其中加入任何辅助成分。这样的辅助成分可以包括调味剂，合适的防腐剂，延缓糖结晶的试剂，和增加任何其它成分的溶解度的试剂，例如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇。
适于肠胃外给药的制剂方便地包含活性化合物的无菌水性制剂，其优选与接受者的血液等渗(例如生理盐水溶液)。这样的制剂可以包括悬浮剂和增稠剂以及脂质体或其它微粒系统，其被设计成将化合物靶向血液组分或一个或多个器官。制剂可以单位剂量或多剂量形式存在。
鼻喷雾制剂包含活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。优选将这种制剂调节至与鼻粘膜相容的pH和等渗状态。
用于直肠给药的制剂可以作为具有合适载体如可可脂，氢化脂肪或氢化脂肪羧酸的栓剂存在。
眼用制剂通过类似于鼻喷雾制剂的方法制备，除了优选调节pH和等渗因子以匹配眼睛的pH和等渗因子。
局部制剂包含溶解或悬浮于一种或多种介质中的活性化合物，所述介质例如矿物油，石油，多羟基醇或用于局部药物制剂的其它碱。
透皮制剂可通过将活性剂掺入触变性或凝胶状载体如纤维素介质(例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中来制备，然后将所得制剂包装在适于与穿着者皮肤真皮接触固定的透皮装置中。
除了上述成分之外，本发明制剂还可以包含一种或多种选自稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等的辅助成分。
涉及这种治疗干预的疾病状态或生理状况可以是上述任何类型或种类，例如中枢介导的病症；疼痛，抑郁，药物成瘾和药物依赖性，酒精成瘾；和外周介导的神经性疼痛，咳嗽，肺水肿，胃肠病症，关节炎，牛皮癣，哮喘，炎性肠病，呼吸功能病症，功能性肠病，肠易激综合征，腹泻，功能性扩张，疼痛(例如功能性疼痛，创伤疼痛等)，非溃疡源性消化不良，泌尿生殖道病症，早泄，活动过度性秃发症，尿失禁，器官移植排斥，皮肤移植排斥，心脏病，再灌注损伤，呕吐，痤疮和皮肤损伤。
通过以下非限制性制备方案和其他实例进一步说明本发明。
III.阿片受体调节剂的制备
以下示例性方案说明了制备本发明化合物的方法。这些方法不限于制备所列的化合物，也可以用于制备其它底物。本发明的化合物还可以通过未在方案中明确说明的方法制备。化合物可以使用容易获得的起始材料或已知的中间体制备。
方案1
其中式I的“A”是烷基或杂烷基结构部分的化合物如方案1中所示合成。举例说明化合物1-6的合成。
Figure BDA0002262958450000121
其中对于上述方案I，X选自：Cl，Br，I，对甲苯磺酰基(Tos)，甲磺酰基(Ms)和三氟甲磺酰基(Tf)。
在方案1中，取代的环酯1-1在强碱(如LDA，LHMDS等)存在下脱质子化，然后烷基化以产生1-2a。还原1-2a，然后烷基化，得到醚1-4。1-4的Boc基团的脱保护在酸(如TFA，HCl等)存在下进行。用合适的醛或酮1-5a还原胺化1-5或用1-5b在碱性条件下烷基化1-5得到1-6。具有与R1不同的结构部分的化合物通过中间体如1-2b，1-2c或1-2d的合成来举例说明。1-1与合适的酮或醛1-7反应，得到中间体1-2b。使用甲磺酰氯使1-2b的羟基活化，随后在有碱(例如DBU等)存在的条件下来进行消去反应，产生不饱和中间体1-2c。1-2c加氢得到中间体1-2d。
方案2：
其中式I的“A”是环状烷基或环状杂烷基结构部分的化合物如方案2中所示合成。化合物2-6的合成用作实例。
Figure BDA0002262958450000131
1-3至2-1的氧化是通过Swern氧化或其它氧化剂如Dess-Martin高碘酸化合物(periodiane)等进行。醛2-1与不饱和或饱和格氏试剂的发生格氏反应，随后在碱性条件下用不饱和或饱和烷基化试剂烷基化，得到2-3。2-3与催化剂如Grubbs钌-卡宾络合物等的闭环易位(RCM)产生不饱和含氧杂环2-4或在氢化后产生饱和含氧杂环2-4。或者，2-4的合成是通过2-1与2-1a或2-1b的格氏反应，随后中间体2-7的脱保护或中间体2-9的双键硼氢化得到相应的二醇2-8来实现。二醇2-8通过在Mitsunobu反应条件下的分子内环化或相应甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等的置换而转化成2-4。
最后，使用与方案1中1-4至1-6的转化相同的方法，从2-4合成2-6。
方案3：
其中式I的“A”是杂芳基结构部分的化合物如方案3所示合成并通过3-8的合成举例说明。
Figure BDA0002262958450000141
氰基中间体3-3和酯中间体3-5由取代的3-2通过氰化和3-4通过如方案1所述的烷基化来制备。3-3的氰基和3-5的酯基通过相应的中间体如酰胺，硫代酰胺，酰肼，硫代酰肼或N-羟基-亚氨酰胺，使用方案3中示例的常用方法转化为杂环如咪唑，噻唑，噻二唑，噁二唑3-6(3-6a，3-6b，3-6c和3-6d)等。使用方案1中所示的方法实现3-6至3-8的转化。
方案4：
其中式I的“A”是杂烷基结构部分的化合物如方案4所示合成并通过4-6的合成举例说明。
Figure BDA0002262958450000151
合适的取代的环酰胺4-3由相应的酯4-1通过使用碱例如NaOH，LiOH，KOH等水解，随后在偶联剂(例如EDCI/HOBt，DCC，HATU等)存在下与胺偶联来制备。使用BH3或LiAlH4还原4-3，接着如方案1中所述脱保护4-4的Boc基团和烷基化4-5，得到化合物4-6。
方案5：
如方案5所示，合成其中式I的Y和Q是特定结构部分的化合物。
Figure BDA0002262958450000161
氰基基团还原成醛5-1，然后与季鏻盐如5-1a进行Wittig反应，产生化合物5-2。将5-2的双键氢化，然后将5-2脱保护，或脱保护后烷基化，得到不饱和或饱和的化合物5-8。季鏻盐5-1a由合适的溴化物5-9制备。将合适的溴化物5-9转化为相应的醛5-10，然后用合适的还原剂如NaBH4等还原醛，得到醇5-11。醇5-11卤化，然后用PPh3处理，得到季鏻盐5-1a。
方案6：
如方案6所示，合成其中式I的Y和Q是不同于方案5的其它结构部分的化合物。
Figure BDA0002262958450000162
醇2-2用氧化剂如Dess-Martin高碘酸化合物、PCC等氧化形成酮6-1。将6-1的Boc基团脱保护，然后烷基化产生6-3。
方案7：
如方案7所示，合成其中式I的Z和T是特定结构部分的化合物。
Figure BDA0002262958450000171
起始物7-1是一组根据方案1至6制备的中间体。7-1的芳基是取代或未取代的芳基，如苯，噻唑基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基。R4是官能团如Br，I，CN，COOH，COOEt，硼酸。R4向R6的转化通过硼酸与Br或I的Suzuki偶联，或酯的酰肼与酸的环化，或N-羟基-酰亚胺酰胺与酰氯的环化来实现。
方案8：
方案8说明了合成立体异构体的方法之一。此外，两种对映异构纯的异构体的合成也通过经由手性HPLC，手性拆分或柱色谱法的手性分离来实现。
Figure BDA0002262958450000181
在方案8中，使用无机碱如LiOH，NaOH，KOH等将根据方案1制备的酯8-2水解成酸8-3。将酸8-3活化为其相应的酰氯或混合酸酐，然后与锂化手性辅助盐反应，得到非对映异构体8-4和8-5的混合物。非对映体混合物的分离提供单一对映体8-4和8-5。
使用方案1-7中所示的方法，将对映异构纯的中间体如8-4和8-5进一步转化成对映异构纯形式的各种关键中间体如8-8和8-10。一些实例在以下方案9和方案10中说明。
方案9：
方案9显示了从8-4开始合成对映异构纯的化合物9-8的实施例。
Figure BDA0002262958450000191
使用NaBH4将方案8中所述的对映异构纯的中间体8-4还原成手性醇9-1。醇9-1至9-8的转化根据方案1至5中所述的方法进行。
方案10：
方案10显示了从8-5开始合成对映异构纯的化合物10-8的实施例。
Figure BDA0002262958450000192
对映异构纯的化合物10-8根据方案9中所述的方法从8-5开始合成。
方案11：
方案11显示了通过手性拆分从8-3开始合成对映异构中间体10-3和9-1的实例。
Figure BDA0002262958450000201
根据方案9和10中所述的方法，从8-3开始合成对映异构中间体10-3和9-1。
化合物制剂(组合物)
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂，调味剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5％或10％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，所述包封材料提供胶囊，其中具有或不具有其它载体的活性成分被与之缔合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和含片。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁囊剂和含片可以用作适于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将活性组分均匀分散于其中，例如通过搅拌。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，液体制剂可以配制在聚乙二醇水溶液形式的溶液中。
适合于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可以通过将细碎的活性组分分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
还包括固体形式制剂，其意欲在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或者它可以是包装形式的适当数量的这些剂型中的任何一种。
可以改变或调节单位剂量制剂中活性组分的量以提供活性组分的药学上可接受的剂量。
实施例
以下实施例是对本文所述的方法和组合物的说明而非限制。治疗中通常遇到的并且对本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的其它合适的变化和改变在本文所述的化合物和方法的精神和范围内。
在以下实施例中，除非另有说明，否则温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度“rt”或“RT”(通常在约18-25℃的范围内)下进行；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压(典型地，4.5-30mmHg)下进行，浴温至多60℃；反应过程之后通常进行薄层色谱(TLC)，并且提供反应时间仅用于说明；熔点未校正；产物显示令人满意的1H-NMR和/或微量分析数据；提供的产率仅用于说明；并且还使用以下常规缩写：mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，mmol(毫摩尔)，g(克)，mg(毫克)，min(分钟)和h(小时)。
实施例1
1. N-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000221
1.1 3-苯乙基吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
氮气氛围中，在-78℃下，在1.5h内向LHMDS(193.4mL，193.4mmol，在四氢呋喃溶液中浓度为1M)的无水四氢呋喃(350mL)溶液中滴加(2-碘乙基)苯(44.87g，193.4mmol)和吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(22.2g，96.7mmol)在无水四氢呋喃(350mL)中的溶液。滴加完成后，将混合物在-78℃条件下搅拌1小时，然后在-40℃下搅拌3小时，随后在搅拌下升至室温过夜。反应结束后，将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝40:1)纯化，得到19.06g3-苯乙基吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 356[M+Na]+
1.2 3-(羟甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在-10℃下，向3-苯乙基吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(19.06g，57.2mmol)的无水四氢呋喃(190mL)溶液中分批加入氢化铝锂(3.26g，85.8mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时，然后通过滴加入水(3.2mL)、15％NaOH(3.2mL)和水(9.6mL)缓慢淬灭反应。搅拌30分钟后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到18g3-(羟甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z328[M+Na]+。
1.3 3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，向3-(羟甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6g，19.7mmol)的DMF(60mL)溶液中分批加入NaH(1.6g，39.4mmol，60％在矿物油中)，然后加入溴乙烷(6.4g，59.1mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌过夜。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取反应液。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到6g 3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 334[M+H]+。
1.4 3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷的制备
在0℃下，向3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6g，18mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加TEA(6mL)。将反应混合物升至室温并搅拌5小时，然后用水淬灭反应。在用Na2CO3水溶液将混合物的pH调节至pH＝8后，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4.2g粗产物3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z 234[M+H]+。
1.5 N-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐的制备
在室温下，向3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷(100mg，0.42mmol)和N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(81.5mg，0.50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入TEA(80.8mg，0.8mmol)。将反应混合物搅拌5分钟后，加入NaBH(OAc)3(356.2mg，1.68mmol)，将所得混合物搅拌过夜。反应完成后，将混合物用NaHCO3水溶液处理，并用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化后，得到42mgN-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺。将产物溶于乙醚/氯化氢(1mL)的溶液中，将混合物搅拌5分钟，然后浓缩并用乙醚洗涤两次，得到40mgN-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐，为黄色固体。LC-MS(ESI+)：m/z381[M+H]+
2. N-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000231
2.1 3-(1-羟基-2-苯基乙基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
氮气氛围中，在-78℃氮气下，在10分钟内向1氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1g，4.6mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入LDA(9.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在10分钟内加入2-苯基乙醛(720mg，6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后经1小时使其升至室温。反应完成后，将反应用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到800mg 3-(1-羟基-2-苯基乙基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。LC-MS(ESI+):m/z 358[M+Na]+.
2.2 3-(1-(甲基磺酰基氧基)-2-苯基乙基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
向3-(1-羟基-2-苯基乙基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(800mg，2.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入TEA(600mg，5.91mmol)和MsCl(545mg，4.76mmol)。将反应在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(100mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到900mg3-(1-(甲基磺酰基氧基)-2-苯基乙基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LC-MS(ESI+)：m/z 414[M+H]+
2.3 (E)-3-苯乙烯基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
向3-(1-(甲基磺酰氧基)-2-苯基乙基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(900mg，2.18mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入DBU(1g，6.62mmol)。将反应在60℃条件下搅拌过夜。反应完成后，将反应用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到550mg(E)-3-苯乙烯基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。LC-MS(ESI+):m/z 340[M+Na]+。
2.4 3-苯乙基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
向(E)-3-苯乙烯基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(500mg，1.58mmol)和Pd/C(100mg，10％)在甲醇(30mL)中的混合物中用1atm下的氢气鼓泡3小时。反应完成后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到500mg3-苯乙基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LC-MS(ESI+):m/z 342[M+Na]+。
2.5 3-(羟甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法1.2，由3-苯乙基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 314[M+Na]+。
2.6 3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法1.3，由3-(羟甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 342[M+Na]+。
2.7 3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷的制备
根据方法1.4，由3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 220[M+H]+。
2.8 N-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基氮杂环丁烷制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 367[M+H]+。
3 N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000241
3.1 5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯的制备
氮气氛围中，在-78℃下，向4-氧代哌啶基-1-甲酸叔丁酯(18.1g，90.87mmol)的乙醚(150mL)溶液中滴加2-重氮基乙酸乙酯(10.38g，90.87mmol)和三氟化硼/乙醚溶液(27.7g，90.87mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应用饱和碳酸钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机相用NaCl水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到23.66g 5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯。LC-MS(ESI+)：m/z 308[M+Na]+
3.2 5-羟基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯的制备
氮气氛围中，在-78℃下，向5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(21.5g，75.4mmol)的甲醇/四氢呋喃(60mL/120mL)溶液中分批加入NaBH4(2.85g，75.4mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到15.49g 5-羟基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯。LC-MS(ESI+):m/z 310[M+Na]+。
3.3 5-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯的制备
向5-羟基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(6.23g，21.68mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入TEA(5.47g，54.2mmol)和MsCl(3.73g，32.52mmol)。将反应混合物在-15℃下搅拌0.5小时，然后将其升至室温并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到5.0g黄色油状的5-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯。LC-MS(ESI+):m/z 388[M+Na]+。
3.4 2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯的制备
将5-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(5.0g，13.7mmol)和DBU(10mL)的甲苯(50mL)溶液加热至60℃并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(70mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到3.31g为黄色油状物的2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯。LC-MS(ESI+):m/z 292[M+Na]+。
3.5 氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯的制备
根据方法2.4，由2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 294[M+Na]+。
3.6 4-苯乙基氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯的制备
根据方法1.1，从氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 398[M+Na]+。
3.7 4-(羟甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法1.2，由4-苯乙基氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 356[M+Na]+。
3.8 4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法1.3，由4-(羟甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 362[M+H]+。
3.9 4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷的制备
根据方法1.4，由4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 262[M+H]+。
3.10 N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基氮杂环庚烷制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 409[M+H]+。
4 4-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002262958450000261
在室温下，向3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷(155mg，0.66mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(55mg，0.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入LiClO4(23mg，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后逐滴加入甲基溴化镁(0.66mL，0.66mmol，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到21.8mg为黄色油状物的4-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑。LC-MS(ESI+):m/z 342[M+H]+。
5 3-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)乙基)吡啶的制备
Figure BDA0002262958450000262
5.1 3-(1-氯乙基)吡啶的制备
根据方法2.2，从1-(吡啶-3-基)乙醇制备标题化合物.LC-MS(ESI+):m/z 142[M+H]+。
5.2 3-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)乙基)吡啶的制备向3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷(50mg，0.21mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(86mg，0.63mmol)和3-(1-氯乙基)吡啶(30mg，0.21mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷/甲醇＝15:1(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15：1)纯化，得到25mg为浅黄色油状物的3-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)乙基)吡啶。LC-MS(ESI+):m/z 339[M+H]+。
6 N-(4-((4-苯乙基-4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000271
6.1 4-甲酰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-(羟甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，9.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(5.98g，14.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液和碳酸钠溶液淬灭，并在室温下搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:6)纯化，得到2.4g无色油状的4-甲酰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 318[M+H]+。
6.2 4-(1-羟基烯丙基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在0℃条件下，向4-甲酰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.63mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中加入乙烯基溴化镁(0.7mL，1M的四氢呋喃溶液)。将溶液在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:10)纯化，得到140mg 4-(1-羟基烯丙基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 346[M+H]+。
6.3 4-(1-羟基烯丙基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下，在室温下，向4-(1-羟基烯丙基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.57mmol)的DMF(6mL)溶液中加入NaH(34mg，0.85mmol，60％在矿物油中)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入3-溴丙-1-烯(102mg，0.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:15)纯化残液，得到180mg 4-(1-(烯丙氧基)丁-3-烯-1-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 386[M+H]+。
6.4 4-(2,5-二氢呋喃-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下，在氮气气氛下，向4-(1-(烯丙氧基)丁-3-烯-1-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入Grubbs II催化剂(15mg)。将溶液在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物直接在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:20)纯化，得到120mg 4-(2,5-二氢呋喃-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 358[M+H]+。
6.5 4-苯乙基-4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法2.4，由4-(2,5-二氢呋喃-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 360[M+H]+。
6.6 4-苯乙基-4-(四氢呋喃-2-基)哌啶的制备
根据方法1.4，由4-苯乙基-4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 260[M+H]+。
6.7 N-(4-((4-苯乙基-4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从4-苯乙基-4-(四氢呋喃-2-基)哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 407[M+H]+。
7 N-(4-((4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000281
7.1 4-(环氧乙烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向碘化三甲基锍(130mg，0.63mmol)和NaH(38mg，0.96mmol，60％在矿物油中)在DMSO(5mL)中的混合物中加入4-甲酰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:10)纯化，得到90mg 4-(环氧乙烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 332[M+H]+。
7.2 4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将三甲基氧化锍碘化物(123mg，0.56mmol)和叔丁醇钾(62mg，0.56mmol)在2-甲基丙-2-醇(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。向混合物中加入4-(环氧乙烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.28mmol)的2-甲基丙-2-醇(2mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:8)纯化，得到30mg 4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 346[M+H]+。
7.3 4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶的制备
根据方法1.4，由4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 246[M+H]+。
7.4 N-(4-((4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从4-(氧杂环丁烷-2-基)-4-苯乙基哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 393[M+H]+。
8 N-(4-((3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000291
8.1 3-(3-乙氧基-1-羟基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在0℃下，向异丁酸乙酯(383mg，3.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加LHMDS(3.3mL，3.3mmol，1M的四氢呋喃溶液)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入3-甲酰基-3-苯乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.6mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。反应完成后，将反应混合物用氯化铵溶液(8mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6:1)纯化，得到540mg 3-(3-乙氧基-1-羟基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 420[M+H]+。
8.2 3-(1,3-二羟基-2,2-二甲基丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在室温下，向3-(3-乙氧基-1-羟基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(540mg，1.29mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中分批加入LiAlH4(64mg，1.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)和NaOH水溶液(0.5ml，1当量)淬灭。将所得混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化残液，得到320mg 3-(1,3-二羟基-2,2-二甲基丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为油状物。LC-MS(ESI+):m/z 378[M+H]+。
8.3 3-(1-羟基-2,2-二甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法2.2，由3-(1,3-二羟基-2,2-二甲基丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 456[M+H]+。
8.4 3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-(1-羟基-2,2-二甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸酯(300mg，0.66mmol)的i-BuOH(10mL))溶液中加入t-BuOK(222mg，1.98mmol)。将混合物在35℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(8mL)淬灭并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到240mg 3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为油状物。LC-MS(ESI+):m/z 360[M+H]+。
8.5 3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷的制备
根据方法1.4，由3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI+):m/z 260[M+H]+。
8.6 N-(4-((3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，由3-(3,3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)-3-苯乙基吡咯烷制备标题化合物。MS(ESI+):m/z 407[M+H]+。
9 N-(4-((4-(2-甲氧基乙基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000301
9.1 4-(2-甲氧基乙烯基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在0℃下，向(乙氧基甲基)三苯基氯化鏻(357mg，1.04mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入LHMDS(2mL，1M的四氢呋喃溶液)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入4-甲酰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.95mmol)在四氢呋喃中的溶液。加入后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(8mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:10)纯化，得到120mg 4-(2-甲氧基乙烯基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 346[M+H]+。
9.2 4-(2-甲氧基乙基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法2.4，由4-(2-甲氧基乙烯基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 348[M+H]+。
9.3 4-(2-甲氧基乙基)-4-苯乙基哌啶的制备
根据方法1.4，由4-(2-甲氧基乙基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 348[M+H]+。
9.4 N-(4-((4-(2-甲氧基乙基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从4-(2-甲氧基乙基)-4-苯乙基哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 395[M+H]+。
10 N-(4-((4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000311
10.1 4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下向4-(羟甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g，0.94mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入CuI(36mg，0.19mmol)。将混合物加热至45℃，然后在30分钟内滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.34g，1.88mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌2小时。反应完成后，减压除去溶剂。将残液用碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝40:1)纯化，得到220mg 4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 270[M+H-Boc]+。
10.2 4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶的制备
根据方法1.4，由4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 270[M+H]+。
10.3 N-(4-((4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从4-((二氟甲氧基)甲基)-4-苯乙基哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 417[M+H]+。
11 N-(4-((4-苯乙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000321
11.1 4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
室温下向1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基-2,3,4,5-四氢吡啶-1-鎓(3.24g，15.43mmol)和2-氟吡啶(1.65g，16.97mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入LHMDS(18.5mL，18.5mmol，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到4g的4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 288[M+H]+。
11.2 4-甲酰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在室温下，向4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.07g，7.2mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲苯(20mL)溶液中加入DIBAL-H(8mL，14.4mmol，1.5M的甲苯溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到660mg 4-甲酰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z291[M+H]+。
11.3 (E)-4-(吡啶-2-基)-4-苯乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在0℃下，向苄基三苯基溴化鏻(839.2mg，1.94mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入NaH(129mg，3.22mmol，60％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入4-甲酰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(468mg，1.61mmol)的四氢呋喃溶液。将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残液，得到390mg(E)-4-(吡啶-2-基)-4-苯乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 387[M+Na]+。
11.4 4-苯乙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
根据方法2.4，从(E)-4-(吡啶-2-基)-4-苯乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 367[M+H]+。
11.5 2-(4-苯乙基哌啶-4-基)吡啶的制备
根据方法1.4，从4-苯乙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 267[M+H]+。
11.6 N-(4-((4-苯乙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
在室温下向2-(4-苯乙基哌啶-4-基)吡啶(100mg，0.37mmol)和N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(123mg，0.75mmol)在甲醇(5mL)和水(1mL)的溶液中加入碳酸钠(80mg，0.75mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(24mg，0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷/甲醇(12:1,30mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到25.5mg N-(4-((4-苯乙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺。将产物溶于甲醇(1mL)和乙醚/氯化氢(2mL)的混合物溶液中，将混合物搅拌20分钟，然后浓缩并用乙醚洗涤两次，得到10.3mgN-(4-((4--苯乙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z 414[M+H]+。
12N-(4-((4-苯乙基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000331
12.1 4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在-78℃下，向2-溴噻吩(5.61g，34.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加n-BuLi(15mL，37.6mmol，2.5M己烷溶液)。将混合物在-78℃下搅拌60分钟，然后升至室温。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其再冷却至-78℃，加入1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶-1-鎓(6.23g，31.3mmol)的四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到7.8g 4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 284[M+H]+。
12.2 4-(噻吩-2-基)哌啶-4-甲腈的制备
将4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.8g，27.5mmol)和碘(6.95g，27.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至-25℃，搅拌30分钟。向该混合物中分批加入TMSCN(8.18g，82.7mmol)。将反应混合物在-25℃下搅拌15分钟。反应完成后，将反应混合物浓缩，得到6.4g粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z 193[M+H]+。
12.3 4-氰基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向4-(噻吩-2-基)哌啶-4-甲腈(6.4g，33.3mmol)和碳酸钠(7.07g，366.7mmol)在四氢呋喃(80mL)和水(30mL)的溶液中分批加入(Boc)2O(13.3g，66.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反的完成后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残液，得到0.66g的4-氰基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 315[M+H]+。
12.4 N-(4-((4-苯乙基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法11.2,11.3,11.4,11.5,1.5，由4-氰基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 419[M+H]+。
13 N-(4-((4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000341
13.1 4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-甲酰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(188mg，0.59mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入氢氧化铵(0.6mL，4.90mmol)和乙二醛(0.07mL，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用盐水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝5:1～2:1)纯化，得到163mg 4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z 356[M+H]+。
13.2 4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶的制备
根据方法12.2，由4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 256[M+H]+。
13.3 N-(4-((4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，从4-(1H-咪唑-2-基)-4-苯乙基哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 403[M+H]+。
14 N-(4-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000351
14.1 4-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下，向1-(叔丁氧基羰基)-4-苯乙基哌啶-4-甲酸(440mg，1.32mmol)、甲酰肼(79mg，1.32mmol)和DIPEA(511mg，3.96mmol)的DMF(3mL)的溶液中加入HATU(552mg，1.45mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷/甲醇(15:1)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过(乙酸乙酯/己烷＝5:1至1:1)纯化，得到289.7mg的4-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 376[M+H]+。
14.2 2-(4-苯乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑的制备
将4-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.376mmol)和五氧化二磷(213mg，1.5mmol)的溶液加热至90℃，搅拌22小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中。在用碳酸钠水溶液将混合物的pH调节至pH＝8后，将混合物用二氯甲烷/甲醇(15:1)萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到75mg粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z 258[M+H]+。
14.3 N-(4-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，由2-(4-苯乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 405[M+H]+。
15 N-(4-((4-苯乙基-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000361
15.1 2-(4-苯乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑的制备
将4-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.01mmol)和五硫化二磷(562mg，2.5mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加热至回流并搅拌30分钟。反应完成后，用碳酸钠水溶液将混合物的pH调节至pH＝8后，并将混合物用二氯甲烷/甲醇(15:1)萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到133mg粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z 274[M+H]+。
15.2 N-(4-((4-苯乙基-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，由2-(4-苯乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 421[M+H]+。
16 N-(4-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000362
16.1 4-(N'-羟基甲脒基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-氰基-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.44mmol)在EtOH(15mL)和水(10mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(2.4g，34.4mmol)和碳酸钠(1.8g，17.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝5:1-1:1)纯化，得到337mg 4-(N'-羟基甲脒基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色的固体。LC-MS(ESI+):m/z 348[M+H]+。
16.2 4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-苯乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-(N'-羟基甲脒基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(196mg，0.6mmol)的吡啶(6.5mL)溶液中加入乙酰氯(110mg，1.4mmol)。将反应在90℃搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝10:1～5:1)纯化，得到158mg 4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-苯乙基哌啶-1-羧酸酯，为油状物。LC-MS(ESI+):m/z 372[M+H]+。
16.3 5-甲基-3-(4-苯乙基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑的制备
根据方法1.4，由4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 372[M+H]+。
16.4 N-(4-((4-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.5，由5-甲基-3-(4-苯乙基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 272[M+H]+。
17 N-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000371
17.1 1-(叔丁氧基羰基)-4-苯乙基哌啶-4-甲酸的制备
在室温下向4-乙基-4-苯乙基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯酯(2.44g，6.75mmol)的二氧六环(30mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.68g，135mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温后，将反应混合物用2M盐酸溶液中和至pH＝3，然后用二氯甲烷/甲醇(12:1)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到2.12g 1-(叔丁氧基羰基)-4-苯乙基哌啶-4-甲酸。LC-MS(ESI+):m/z 332[M-H]-。
17.2 4-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下向1-(叔丁氧基羰基)-4-苯乙基哌啶-4-甲酸(271.7mg，0.81mmol)和二甲胺盐酸盐(99.7mg，1.22mmol)的DMF(6mL)溶液中加入HOBt(313.3mg,1.63mmol)、EDCI(220.2mg，1.63mmol)和三乙胺(250mg，2.5mmol)。将反应在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到300mg 4-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 361[M+H]+。
17.3 N，N-二甲基-4-苯乙基哌啶-4-甲酰胺的制备
根据方法1.4，从4-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 261[M+H]+。
17.4 4-((二甲基氨基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在室温下，向N，N-二甲基-4-苯乙基哌啶-4-甲酰胺(271mg，0.97mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四氢铝锂(75mg，1.95mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，用2MNaOH溶液将混合物的pH调节至pH＝14，并向混合物中加入(Boc)2O(312.6mg，1.56mmol)的二噁烷(20mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到210mg 4-((二甲基氨基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 347[M+H]+。
17.5 N-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
根据方法1.4和1.5，由4-((二甲基氨基)甲基)-4-苯乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 394[M+H]+。
18 4-(2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙基)-4-(乙氧基甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶的制备
Figure BDA0002262958450000381
18.1 3-溴-2,5-二甲基噻吩的制备
氮气氛围中，在-78℃下，向4-溴-2-甲基噻吩(2g，11.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(30mL，13.6mmol，1.2eq)在无水四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌20分钟后，将碘甲烷(2.4g，16.9mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入到上述反应混合物中。然后升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用己烷(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得残液通过硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1g无色油状的3-溴-2,5-二甲基噻吩。GC-MS：190/192(M)。
18.2 2,5-二甲基噻吩-3-甲醛的制备
氮气气氛中，在-78℃下，向3-溴-2,5-二甲基噻吩(1g，5.23mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入正丁基锂(2.5mL，6.25mmol，2.5M的己烷溶液)。30分钟后，向上述混合物中加入无水DMF(421mg，5.76mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，搅拌20分钟。用水(5mL)淬灭后，将水溶液用己烷(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将所得油状物不经进一步纯化直接用于下一步骤。GC-MS：140(M+)。
18.3 (2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇的制备
在室温下向搅拌的2,5-二甲基噻吩-3-甲醛(1g，7.14mmol)的甲醇(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(542mg，14.28mmol)。1小时后，加入饱和氯化铵溶液(10mL)以淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。所得残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:6)纯化，得到800mg无色油状的(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇。GC-MS：142(M+)。
18.4 3-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩的制备
在0℃下向(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(2g，14.3mmol)在乙醚(30mL)中的溶液中加入三溴化膦(0.679mL)。在0℃下搅拌20分钟后，向反应混合物中加入水，用己烷(30mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2g粗产物，其不经进一步纯化用于下一步骤。GC-MS：204/206(M+)。
18.5 ((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)三苯基溴化鏻的制备
上述步骤中获得的粗产物3-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩(2g，9.8mmol)和三苯基膦(2.5g，9.8mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将沉淀的白色固体过滤并用甲苯(5mL×3)洗涤，得到3.2g白色固体((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)三苯基溴化鏻，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LC-MS(ESI+):m/z 387[M-Br]+。
18.6 4-(2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙基)-4-(乙氧基甲基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶的制备
根据方法11.3、11.4、11.5和11.6制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 376[M+H]+。
19 N-(4-((4-苯甲酰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000391
根据方法6.2、6.1、1.4和1.5制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 414[M+H]+。
20 N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
Figure BDA0002262958450000401
20.1 4-(乙氧基甲基)-1-(4-硝基苄基)-4-苯乙基哌啶的制备
根据方法1.5，从4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶和4-硝基苯甲醛制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 383[M+H]+。
20.2 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯胺的制备
在60℃下，向饱和氯化铵溶液(12mL)的甲醇(12mL)溶液中加入Fe粉(58.4mg，1.04mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后将4-(乙氧基甲基)-1-(4-硝基苄基)-4-苯乙基哌啶(100mg，0.26mmol)的甲醇(3mL)溶液加入到上述溶液中并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩。将所得残液用水(5mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得油状物直接用于下一步骤而无需纯化。LC-MS(ESI+):m/z 353[M+H]+。
20.3 N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
在室温下向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯胺(58mg，0.16mmol)和2,2,2-三氟乙酸(18.8mg，0.16mmol)的DMF(3mL)中的溶液中加入HOBt(44.4mg，0.33mmol)、EDCl(63.2mg，0.33mmol)和三乙胺(50mg，0.49mmol)。将反应在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水，并用二氯甲烷/甲醇(15:1,30mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。残液通过制备薄层色谱纯化，得到47.2mgN-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。然后将产物溶于甲醇(1mL)和氯化氢/乙醚(2mL)的溶液中。搅拌2分钟后，将溶液浓缩并用乙醚洗涤两次，得到11.7mgN-(4-(((乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺盐酸盐，为黄色固体。LC-MS(ESI+):m/z 449[M+H]+。
21 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺的合成
Figure BDA0002262958450000411
氮气氛围中，在0℃下，向N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(25.5mg，0.056mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中分批加入LiAlH4(6.5mg，0.17mmol)。将反应在60℃下搅拌1小时。通过TLC检测反应的完成。将反应用水缓慢淬灭并用10％NaOH水溶液调节pH＝9，用二氯甲烷/甲醇(12:1,20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，残液通过制备薄层色谱纯化，得到12.4mg 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺。然后将产物溶于甲醇(1mL)和氯化氢/乙醚(2mL)的溶液中，并搅拌2分钟。将所得悬浮液浓缩并用乙醚洗涤两次，得到9.4mg 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺盐酸盐，为黄色固体。LC-MS(ESI+):m/z 435[M+H]+。
22 1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-甲基脲的合成
Figure BDA0002262958450000412
22.1 异氰酸甲酯的制备
在装有蒸馏头的反应容器中，将乙酸(2.02g，33.67mmol)溶解在甲苯(15mL)中。加入三乙胺(3.4mg，33.67mmol)，将混合物加热至70℃，保持0.5小时。缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(12g，43.77mmol)。加完后，将混合物加热至110℃并搅拌2小时。通过蒸馏将产物作为甲苯中的溶液收集，其直接用于下一步。
22.2 1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-甲基脲的制备
在室温下向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯胺(52.3mg，0.14mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入异氰酸甲酯的甲苯(0.5mL，0.22mmol)溶液。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。所得残液通过制备薄层色谱纯化，得到15mg 1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-甲基脲。然后将产物溶于甲醇(1mL)和氯化氢/乙醚(2mL)的溶液中，并搅拌2分钟。将所得悬浮液浓缩并用乙醚洗涤两次，得到2.5mg为黄色油状物的1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-甲基脲盐酸盐。LC-MS(ESI+):m/z410[M+H]+。
23 N-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0002262958450000421
氮气氛围中，向1-(4-溴苄基)-3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷(40mg，0.1mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入嘧啶-2-胺(15mg，0.15mmol)、BINAP(6mg，0.01mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)和t-BuOK(16mg，0.15mmol)。将反应在100℃搅拌过夜。反应完成后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝15:1)提纯，得到15mg N-(4-((3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 417[M+H]+。
24 2-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)噻唑的合成
Figure BDA0002262958450000422
氮气氛围中，在室温下将4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌啶(100mg，0.22mmol)、2-溴噻唑(53.1mg，0.32mmol)和四(三苯基膦)钯(12.5mg，0.01mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物搅拌30分钟。加入碳酸钠溶液(69.9mg，在8mL水中，0.66mmol)。将反应在100℃搅拌过夜。反应完成后，用水淬灭并用二氯甲烷(10mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得油状物通过硅胶柱色谱纯化，然后用氯化氢/乙醚(2mL)处理，得到11.3mg 2-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)噻唑盐酸盐，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z421[M+H]+。
25 2-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
Figure BDA0002262958450000431
25.1 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-N'-甲酰基苯甲酰肼的制备
在室温下向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(690mg，1.81mmol)和甲酰肼(108.5mg，1.81mmol)、DIPEA(701.3mg，)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(776.3mg，1.99mmol)。在60℃下搅拌4小时后，将反应用水(30mL)淬灭并用二氯甲烷/甲醇(12:1,20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到780mg 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-N'-甲酰基苯甲酰肼，为油状物。LC-MS(ESI+):m/z 424[M+H]+。
25.2 2-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑的制备
将4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-N'-甲酰基苯甲酰肼(178.7mg，0.42mmol)和五氧化二磷(239.6mg，1.69mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加热回流22小时，冷却至50℃后，将反应混合物倒入冰水中，用NaHCO 3水溶液中和至pH＝8，用二氯甲烷/甲醇(12:1,20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残液通过制备薄层色谱纯化，得到40mg油状物2-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑LC-MS(ESI+):m/z 406[M+H]+。
26 1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酮的制备
Figure BDA0002262958450000432
26.1 4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-乙酰基苯甲酸甲酯(9g，50.56mmol)和乙二醇的甲苯(180mL)溶液中一次性加入对甲苯磺酸(961.8mg，5.5mmol)。在用Dean-Stark分水器加热回流过夜后，将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速硅胶色谱法(二氯甲烷：己烷＝1:3)纯化残液，得到5g无色油状的4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯。
26.2 4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲醛的制备
在0℃下向二氢-双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(20mL，72mmol，70％在甲苯溶液中)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(9g，90mmol)，然后在0℃下滴加4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯(4g，18mmol)四氢呋喃(10mL)溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3.61g为黄色油状物的4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲醛，将其直接用于下一步。
26.3 4-(乙氧基甲基)-1-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苄基)-4-苯乙基哌啶的制备
根据方法1.5，从4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲醛制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 424[M+H]+。
26.4 1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酮的制备
向4-(乙氧基甲基)-1-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苄基)-4-苯乙基哌啶(50mg，0.118mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入5N HCl(1.2mL，5.9mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下除去丙酮。用MTBE(20mL×3)萃取残余水溶液。通过加入碳酸钠水溶液将分离的水层调节pH至8。并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到40mg粗1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酮。通过硅胶柱色谱法纯化后，将产物溶于氯化氢/乙醚(2mL)溶液中，搅拌5分钟。然后将所得悬浮液浓缩并用乙醚洗涤两次，得到30mg为白色固体的1-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酮盐酸盐。LC-MS(ESI+):m/z 380[M+H]+。
27 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基-哌啶的合成
Figure BDA0002262958450000441
27.1 4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛的制备
氮气氛围中，在室温下，将4-溴苯甲醛(1g，5mmol)、Pd(PPh3)4(0.23g，0.2mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.79g，8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液搅拌过夜。然后过滤并浓缩滤液。所得残液通过硅胶柱色谱纯化，得到1.2g4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛，为浅棕色固体。
27.2 4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶的制备
根据方法1.5，从4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 434[M+H]+。
27.3 4-(乙氧基甲基)-1-(4-乙炔基苄基)-4-苯乙基哌啶的制备
向4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶(1g，2.3mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入预溶解的KOH(136mg，2.4mmol)的水(0.25mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残液用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残液通过硅胶柱色谱纯化，得到820mg 4-(乙氧基甲基)-1-(4-乙炔基苄基)-4-苯乙基哌啶，为棕色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 362[M+H]+。
27.4 1-(4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基-哌啶的制备
氮气氛围中，在室温下向4-(乙氧基甲基)-1-(4-乙炔基苄基)-4-苯乙基哌啶(100mg，0.28mmol)和叠氮基三甲基硅烷(47.8mg，0.41mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入CuI(2.63mg，0.014mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过加入氨水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯，得到35mg黄色固体1-(4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶。LC-MS(ESI+):m/z 405[M+H]+。
28 1-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶的合成
Figure BDA0002262958450000451
向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苄腈(50mg，0.138mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaN3(54mg，0.83mmol)和氯化铵(45mg，0.83mmol)。将反应在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过制备液相色谱纯化，随后冻干并在氯化氢/乙醚溶液中形成盐酸盐，得到2.2mg 1-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶盐酸盐，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z 406[M+H]+。
29 5-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备
Figure BDA0002262958450000461
29.1 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰肼的制备
在室温下向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(500mg，1.26mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入水合肼(7mL)，然后在80℃下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到800mg 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰肼固体。LC-MS(ESI+):m/z 396[M+H]+。
29.2 5-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备
在室温下向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰肼(700mg，1.77mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中加入预制备的碳酸钠水溶液((148.7mg，1.77mmol)在水(1mL)中的溶液)。搅拌10分钟后，加入溴化氰(224mg，2.12mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到144mg 5-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z 421[M+H]+。
29.3 1-(4-(5-乙氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶的制备
在室温下向5-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(110mg，0.26mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钾(73.4mg，1.3mmol)。然后将反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩以除去EtOH并过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱纯化，得到65mg 1-(4-(5-乙氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z 449[M+H]+。
29.4 5-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备
将1-(4-(5-乙氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶(50mg，0.11mmol)的10％盐酸溶液(10mL)加热回流过夜。冷却至室温后，通过加入饱和碳酸钠水溶液将混合物调节至pH＝8，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到20mg 5-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z421[M+H]+。
30. 5-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
Figure BDA0002262958450000471
30.1 5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
向4-溴苯-1,2-二胺(3g，16mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入CDI(3.1g，19.3mmol)。将反应在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温后，加入水(100mL)。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到4g5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，为深红色固体。GC-MS：212/214(M)。
30.2 5-乙烯基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
氮气氛围中，向5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(500mg，2.35mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(542mg，3.52mmol)和Pd(PPh3)4(136mg，0.12mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中加入碳酸钠(1.1g，7.05mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，加入水(20mL)。通过过滤收集沉淀物并干燥后，得到150mg 5-乙烯基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，为黄色固体。GC-MS：160(M)。
30.3 2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛的制备
向5-乙烯基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(150mg，0.94mmol)在二氧六环(10mL)和水(10mL)的溶液中加入OsO4(10mg，0.039mmol)和NaIO4(600mg，2.82mmol)。将反应在室温下搅拌3小时后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取并用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15：1～10：1)纯化残液，得到37mg 2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛固体。LC-MS(ESI-):m/z161[M-H]-。
30.4 5-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的制备
根据步骤1.5，由2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 394[M+H]+。
31. N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000481
31.1 4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸的制备
向4-氨基环己烷羧酸(1.00g，6.99mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入(Boc)2O(1.68g，7.69mmol)和5mL饱和碳酸氢钠水溶液。在室温下搅拌过夜后，用10％HCl水溶液调节混合物的pH值至pH＝3。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2g4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸，为油状物，其直接用于下一步骤。LC-MS(ESI-):m/z 242[M-H]-。
31.2 4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的制备
在室温下，向4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(1.70g，6.99mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入二氯亚砜(5mL)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得到1g油状的4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯。
31.3 4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
向4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(0.90g，3.50mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中分批加入四氢铝锂(0.27g，7.00mmol)。将反应在室温下搅拌20分钟后，加入0.3g水和0.9g 15％NaOH水溶液。过滤悬浮液，浓缩滤液，得到930mg粗产物，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z 236[M+Li]+。
31.4 (4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
在0℃下，向上述粗品4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.90g，3.93mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入DMAP(14.00mg，3％)和三乙胺(0.79g，7.86mmol)。10分钟后，加入对甲苯磺酰氯(0.90g，4.72mmol)在二氯甲烷中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到790mg油状的(4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯。LC-MS(ESI+):m/z 384[M+H]+。
31.5 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
向4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶(0.18mg，0.72mmol)和(4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯(0.25g，0.65mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.18g，1.30mmol)。将混合物在80℃下搅拌20小时。冷却至室温后，将混合物用盐水稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残液通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到170mg4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 459[M+H]+。
31.6 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己胺的制备
根据步骤1.4，由4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 359[M+H]+。
31.7 N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己基)乙酰胺的制备
在室温下，向4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己胺(0.28g，0.47mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.19g，1.89mmol)。然后滴加乙酰氯(44mg，0.56mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用水淬灭并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残液通过制备薄层色谱(乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物，将其用盐酸/乙醚溶液处理，得到32mgN-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)环己基)乙酰胺盐酸盐，为白色固体。LC-MS(ESI+):m/z 401[M+H]+。
32. N-[4-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000491
32.1 4-乙氧基甲基-1-(4-硝基苯基)-4-苯乙基-哌啶的制备
向4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶(100mg，0.4mmol)和4-氟硝基苯(70mg，0.5mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入碳酸钾(100mg，0.75mmol)。将反应在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10:1)纯化，得到200mg 4-乙氧基甲基-1-(4-硝基苯基)-4-苯乙基-哌啶，为黄色固体。LC-MS(ESI+):m/z369[M+H]+。
32.2 4-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-苯胺的制备
根据方法20.2，从4-乙氧基甲基-1-(4-硝基苯基)-4-苯乙基-哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 339[M+H]+。
32.3 N-[4-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酰胺的制备
根据方法31.7，从4-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-苯胺制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 381[M+H]+。
33. N-{4-[2-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000501
33.1 4-乙氧基甲基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-苯乙基-哌啶的制备
将4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶(150mg，0.6mmol)、甲苯-4-磺酸-2-(4-硝基-苯基)-乙酯(208mg，0.72mmol)和碳酸钾(157mg,1.14mmol)在乙腈(7mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，过滤，并将滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到250mg为黄色油状物的4-乙氧基甲基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-苯乙基-哌啶。LC-MS(ESI+):m/z 397[M+H]+。
33.2 4-[2-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯胺的制备
根据方法20.2，从4-乙氧基甲基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-苯乙基-哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 367[M+H]+。
33.3 N-{4-[2-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-乙酰胺的制备
根据方法31.7，由4-[2-(4-乙氧基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯胺制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 409[M+H]+。
34. N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002262958450000511
34.1 1,3,5-三甲基-2-硝基苯的制备
在0℃下，向均三甲苯(3.23g，26.92mmol)和浓硫酸(10mL)的溶液中加入发烟硝酸(1mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时后，加入冰水(30mL)。然后用正己烷(50mL×3)萃取溶液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到800mg的1,3,5-三甲基-2-硝基苯。
34.2 3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸的制备
将()1,3,5-三甲基-2-硝基苯(800mg，4.84mmol)和氧化铬(VI)(1.65g，16.5mmol)在乙酸(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后将混合物倒入冰水中。通过过滤收集沉淀固体并干燥，得到362mg3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸。LC-MS(ESI-):m/z 194[M-H]-。
34.3 (3,5-二甲基-4-硝基苯基)(4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲酮的制备
在室温下，向4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶(458.5mg，1.85mmol)和3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(362mg，1.85mmol)的DMF(10mL)溶液中加入EDCl(712.8mg，3.71mmol)，HOBt(501.2mg，3.71mmol)和三乙胺(562.5mg，5.60mmol)。将反应在80℃搅拌过夜。反应完成后，将反应冷却至室温后，加入水。得到的水溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到570mg(3,5-二甲基-4-硝基苯基)(4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲酮。LC-MS(ESI+):m/z 425[M+H]+。
34.4 1-(3,5-二甲基-4-硝基苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶的制备
氮气氛围中，在室温下，向(3,5-二甲基-4-硝基苯基)(4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲酮(577mg，1.36mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入四氢铝锂(129.2mg，3.40mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，将反应混合物用水猝灭，加入NaOH水溶液以调节pH＝9，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到274.8mg 1-(3,5-二甲基-4-硝基苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶。LC-MS(ESI+):m/z 411[M+H]+。
34.5 4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺的制备
根据方法20.2，从1-(3,5-二甲基-4-硝基苄基)-4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶制备标题化合物。LC-MS(ESI+):m/z 381[M+H]+。
34.6 N-(4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺的制备
根据方法31.7，从4-((4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺制备标题化合物.LC-MS(ESI+):m/z 423[M+H]+。
35. (R)-3-((3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002262958450000521
35.1 3-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
氮气氛围中，在-78℃下，向LHMDS(1.18L，1.18mol，1.0M的四氢呋喃溶液)的四氢呋喃(1L)溶液中加入吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(180g，0.786mol)和((氯甲氧基)甲基)苯(184g，1.18mol)的四氢呋喃(0.5L)溶液。然后使混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌过夜。然后加入水(1.5L)以淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。合并的有机相用盐水(2×1.5L)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残液通过快速柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:40-1:20-1:10)纯化，得到260g的3-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，为黄色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 350[M+H]+。
35.2 3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的制备
向3-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(290g，0.83mol)的甲醇(800mL)溶液中加入NaOH(66.5g，1.66mol)在水(800mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并使用10％盐酸溶液将水相调节至pH＝5-6。将混合物用二氯甲烷:甲醇(2×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1.5L)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残液用正己烷洗涤，得到195g 3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，为灰白色固体。LC-MS(ESI-):m/z 334[M-H]-。
35.3 (R)-3-((苄氧基)甲基)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((苄氧基)甲基)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在0℃下向3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(70g，0.21mol)和三乙胺(43.4mL，0.31mol)的四氢呋喃溶液中滴加氯甲酸甲酯(17.8mL，0.23mol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到粗混合酸酐，将其溶于THF(400mL)中以进一步使用。
氮气氛围中，在-78℃下向(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(30g，0.23mol)的四氢呋喃(700mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(100mL，0.25mol，2.5M己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。向该溶液中加入预先制备的混合酸酐的四氢呋喃(400mL)溶液。
在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用水(500mL)淬灭，并将用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×800mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残液通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯:正己烷＝1:40-1:20-1:10)，得到15g(R)-3-((苄氧基)甲基)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体，和23g(S)-3-((苄氧基)甲基)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为油状物。LC-MS(ESI+):m/z 447[M+H]+。
35.4 (S)-(3-(苄氧基)甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向(R)-3-((苄氧基)甲基)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，4.48mmol))的四氢呋喃:甲醇(1:1,20mL)溶液中分批加入NaBH4(340mg，8.96mmol)。将反应在室温下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1:3)纯化残液，得到1.2g(S)-3-((苄氧基)甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 322[M+H]+。
35.5 (S)-3-((苄氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在室温下向(S)-3-((苄氧基)甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.4mmol)的DMF(30mL)溶液中加入NaH，6.9mmol)。将反应在室温搅拌0.5小时后，滴加溴乙烷(440mg，4.1mmol)。()将混合物在室温下搅拌12小时后，加入水(50mL)。然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水溶液，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:6)纯化残液，得到1.2g(S)-3-((苄氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 350[M+H]+。
35.6 (R)-3-(乙氧基甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
1atm氢气氛围中，将(S)-3-((苄氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(100mg)的甲醇溶液)保持12小时，反应完成后，通过过滤除去Pd/C，浓缩滤液。残液通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:1)纯化，得到900mg呈无色油状的(R)-3-(乙氧基甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 260[M+H]+。
35.7 3-(乙氧基甲基)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向(R)-3-(乙氧基甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘酸化合物(2.1g,5.1mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。加入硫代硫酸钠溶液(10mL)，再搅拌0.5小时。然后将水溶液用二氯甲烷(20mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，并过滤浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1:3)纯化残液，得到800mg呈无色油状的(R)-3-(乙氧基甲基)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+):m/z 258[M+H]+。
35.8 (S)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
氮气氛围中，在0℃下，向((5-甲基噻吩-3-基)甲基)三苯基溴化鏻(500mg，1.11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入50％NaOH(88mg，2.22mmol)水溶液。30分钟后，加入((R)-3-(乙氧基甲基)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(287mg，1.11mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。反应完成后，加入水以稀释混合物，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱纯化，得到280mg(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 352[M+H]+。
35.9 (R)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
1大气压下氢气氛围中，将(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.79mmol)和Pd/C(30mg)的甲醇(10mL)溶液保持2小时。反应完成后，通过过滤除去Pd/C。浓缩后，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:1)纯化残液，得到280mg(R)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 354[M+H]+。
35.10 (R)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷的制备
向(R)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(280mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入饱和碳酸钠调节pH＝8。水溶液用二氯甲烷/甲醇＝(15:1,20mL×3)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得油状物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI+):m/z254[M+H]+。
35.11 (R)-3-((3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶的制备
向(R)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷(50mg，0.2mmol)和烟醛(42mg，0.4mmol)的二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(0.5mL)猝灭，用水(5mL)稀释。然后将混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得到30mg(R)-3-((3-(乙氧基甲基)-3-(2-(5-甲基噻吩-3-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶，为浅黄色油状物。LC-MS(ESI+):m/z 345[M+H]+。
36.(R)-3-((苄基氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和(S)-3-((苄基氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0002262958450000541
在室温下，向3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(658g，1.96mol)的异丙醇:丙酮＝1:1(8L)溶液中加入(R)-1-苯基乙胺(237g，1.96mol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，干燥，得到285g白色固体。然后将固体在异丙醇:丙酮＝1:1(1.6L，1.3L)中重结晶两次，得到196g(R)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的胺盐。
将母液合并并浓缩。所得粗产物用MTBE洗涤，得到390g白色固体。将白色固体溶解于异丙醇：丙酮＝1:1(4.6L)中，向上述溶液中加入(S)-1-苯乙胺(155g，1.3mol)并在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，减压干燥，得到303g白色固体。然后将固体在异丙醇:丙酮＝1:1(1.7L，1.5L)中重结晶两次，得到227g(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的胺盐。
220g(R)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸胺盐溶于二氯甲烷:水＝1:1(2L)中。加入1M HCl溶液调节pH至4，并用二氯甲烷(1L×3)萃取溶液。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用甲基叔丁基醚打浆，得到160g(R)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，为白色固体。
(R)和(S)的绝对构型通过(R)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的X射线晶体结构分析确定。
(R)和(S)酸被衍生为它们相应的甲酯以通过手性HPLC分析在以下条件下测定ee值：ChIRALCEL OJ-R；流动相：乙腈/水；流速：1.0mL/分钟；温度：室温。
(S)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的X射线：
Figure BDA0002262958450000551
表1.晶体数据和结构细节
Figure BDA0002262958450000552
Figure BDA0002262958450000561
Figure BDA0002262958450000571
(R)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的X射线：
Figure BDA0002262958450000572
表2.晶体数据和结构细节
Figure BDA0002262958450000573
Figure BDA0002262958450000581
37. (R)-3-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure BDA0002262958450000582
向(R)-3-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸
(169g，0.5mol)的DMF(1.5L)溶液中加入碳酸钾150g，1.0mol)。溶液在室温下搅拌10分钟。加入碘甲烷(86g，0.6mol)，将反应混合物搅拌4小时。反应结束后，加入水(4L)，水溶液用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到184.9g无色油状物(R)-3-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。LC-MS(ESI+)：m/z 350[M+H]+。
38. (R)-5-(2-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基吡啶的合成
Figure BDA0002262958450000591
38.1 (R)-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002262958450000592
向(R)-3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷(205mg，0.88mmol)和6-甲基烟酸(157mg，1.43mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入HOBT(297mg，2.2mmol)和EDC1(422mg，2.2mmol)。在室温搅拌过夜，将反应混合物中加入氢氧化钠溶(2N，15mL)淬灭，用乙酸乙酯(35mL×3)萃取，并用食盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残液(乙酸乙酯/正己烷＝10：1-1：1)，得到198mg(R)-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮。LC-MS(ESI+)：m/z 353[M+H]+。
38.2 (R)-5-(2-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基吡啶的制备
Figure BDA0002262958450000593
氮气氛围中，在-10℃条件下，向(R)-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(198mg，0.56mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，逐滴加入异丙醇钛(IV)(208mg，0.73mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。再将甲基碘化镁(1.25mL，3.5M，4.38mmol)加入到上述溶液中。将反应在10℃搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液(8mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残液(乙酸乙酯/正己烷＝10:1-1:1)得到32mg(R)-5-(2-(3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基吡啶。LC-MS(ESI+)：m/z 367[M+H]+。
39. (R)-5-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)环丙基)-2-甲基吡啶的合成
Figure BDA0002262958450000601
氮气氛围中，在-10℃条件下，向(R)-(3-(乙氧基甲基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(190mg，53mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中,加入异丙醇钛(IV)(165.0mg，0.58mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌15分钟后，加入乙基碘化镁(3.0M，在乙醚中，1.12mL，3.36mmol)的甲苯(15mL)溶液。将所得溶液升温回流15分钟，在冷却至8℃后，将反应混合物用水淬灭，用碳酸钠溶液中和并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残液，得到(R)-5-(1-(3-(乙氧基甲基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)环丙基)-2-甲基吡啶，为淡黄色油状物。LC-MS(ESI+)：m/z 371[M+H]+。
40. 5-(1-(4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)环己基)-2-甲基吡啶的合成
Figure BDA0002262958450000602
氮气氛围中，在室温条件下，向(4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(230mg，0.63mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入戊烷-1,5-二基-二溴化二镁(1.1mL，3.5M，3.77mmol)。加入完毕后，将反应混合物升温至90℃并搅拌15分钟。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(8mL)以淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残液，得到10.7mg的5-(1-(4-(乙氧基甲基)-4-苯乙基哌啶-1-基)环己基)-2-甲基吡啶。LC-MS(ESI+)：m/z 421[M+H]+。
41. (S)-5-((3-(乙氧基甲基)-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶的合成
Figure BDA0002262958450000611
41.1 (S)-3-(乙氧基甲基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002262958450000612
氮气氛围中，在0℃下向(R)-3-(乙氧基甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(410mg，1.58mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙胺(319.8mg，3.17mmol)，并将溶液搅拌10分钟后，加入MsCl(362mg，3.17mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入氯化铵水溶液(10ml)。水溶液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并用食盐水(10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(ESI+)：m/z 338[M+H]+。
41.2 (S)-3-(乙氧基甲基)-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002262958450000613
氮气氛围中，向苯酚(119mg，1.26mmol)的DMF(5ml)溶液中加入NaH(151.9mg，6.3mmol)。将反应混合物搅拌10分钟后，再加入(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(533mg，1.58mmol)的DMF(5ml)ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌过夜。反应结束后，加水(10ml)。水溶液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并用食盐水(10mL)洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残液(乙酸乙酯/正己烷＝1:100-1:50)，得到381.6mg(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+)：m/z 336[M+H]+。
41.3 (S)-5-((3-(乙氧基甲基)-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶的制备
Figure BDA0002262958450000621
根据方法1.4和1.5从(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+)：m/z 341[M+H]+。
42. (R)-N-((3-(乙氧基甲基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲基苯胺的合成
Figure BDA0002262958450000622
42.1 (S)-3-(乙氧基甲基)-3-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002262958450000623
室温下，向N-甲基苯胺(166mg，1.56mmol)和(S)-3-(乙氧基甲基)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.56mmol)的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.2mmol)。将反应体系于室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液(10mL)。将水溶液用二氯甲烷:甲醇＝15:1(15mL×3)萃取，并用盐水(10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1:50-1:20)纯化得到149mg(S)-3-(乙氧基甲基)-3-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+)：m/z 349[M+H]+。
42.2 (R)-N-((3-(乙氧基甲基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲基苯胺的制备
Figure BDA0002262958450000631
根据方法1.4和1.5，从(S)-3-(乙氧基甲基)-3-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS(ESI+)：m/z 354[M+H]+。
43. (R)-5-((3-(乙氧基甲基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0002262958450000632
将(R)-5-((3-(乙氧基甲基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲氧基吡啶(45mg，0.13mmol)，氯化锂(52mg，1.25mmol)和对甲苯磺磺酸(240mg，1.25mmol)溶于DMF(10mL)后，于120℃搅拌1h。反应结束后，通过加水(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到31mg(R)-5-((3-(乙氧基甲基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。LC-MS(ESI+)：m/z 347[M+H]+。
44. (R)-2-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0002262958450000633
将甲磺酸2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(412mg，0.88mmol)和3-(乙氧基甲基)-3-苯乙基吡咯烷(100mg，0.44mmol)在乙腈(5mL)中的溶液在80℃搅拌20小时。反应完成后，通过加入水(30mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到23mg(R)-2-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)嘧啶-4(3H)-酮。LC-MS(ESI+)：m/z385[M+H]+。
45. (R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)-7H-嘌呤的合成
Figure BDA0002262958450000641
45.1 8-甲基-7H-嘌呤的制备
Figure BDA0002262958450000642
将4,5-二甲基噻唑(500mg，4.55mmol)溶于乙酸(30mL)，于140℃下，在微波引发下搅拌10分钟。反应完成后，减压除去乙酸，得到550mg 8-甲基-7H-嘌呤红色固体。
45.2 7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-7H-嘌呤的制备
Figure BDA0002262958450000643
将8-甲基-7H-嘌呤(1.5g，11.19mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.9g，12.31mmol)及碳酸钾(4.6g，33.58mmol)溶于DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。反应结束后，通过加水(250mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1：1)纯化残液，得到900mg 7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-7H-嘌呤。LC-MS(ESI+)：m/z 255[M+H]+。
45.3 (S)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤-8-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002262958450000651
氮气氛围中，在室温下向7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-7H-嘌呤(200mg，0.78mmol)和(S)-3-(乙氧基甲基)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入叔丁醇钾(250mg，2.34mmol)。搅拌3h后，通过加入水(300mL)、饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化残液，得到(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤-8-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI+)：m/z 494[M+H]+。
45.4 (R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤的制备
Figure BDA0002262958450000652
从(S)-3-(乙氧基甲基)-3-(2-(7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤-8-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据方法2.4,1.4,38.1和38.2得到标题化合物。LC-MS(ESI+)：m/z 529[M+H]+。
45.5 (R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)-7H-嘌呤的制备
Figure BDA0002262958450000653
将(R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤(52mg，0.01mmol)的三氟乙酸(20mL)溶液于80℃下搅拌0.5小时。反应结束后，减压除去三氟乙酸，残液用甲醇(10mL)和氨水(20mL)稀释。水溶液用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5:1)纯化残液，得到28.4mg(R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤。
将(R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)嘌呤(28mg，0.09mmol)和柠檬酸(13mg，0.09mmol)的甲醇(2mL)溶液在室温下搅拌2小时。，减压浓缩该溶液，并将所得固体用无水乙醚打浆0.5小时。收集固体并干燥，得到29mg(R)-8-(2-(3-(乙氧基甲基)-1-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)吡咯烷-3-基)乙基)-7H-嘌呤柠檬酸盐。LC-MS(ESI+)：m/z 409[M+H]+。
实施例2
镇痛作用和热板试验
动物
雄性Sprague Dawley大鼠(200g～300g)保持在12小时光照/黑暗循环，使Purina啮齿动物饲料和水可随意获得，并将它们分成两组饲养直至测试。
热板试验
热板试验采用先前(Tyers，1980)描述的方法。使雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)动物于饲养箱适应48小时。将动物单独放置在加热表面(52℃)上，并且将放置和舔后爪之间的时间间隔(秒)记录为前药时延响应。在皮下注射化合物后30分钟重复该同样的步骤。所有化合物均皮下给药，给药体积为2ml/100g。设计用于防止动物受伤的截止时间为30秒(空白潜伏时间约为8～15秒)。使用以下公式确定最大可能镇痛作用的百分比[最大可能效应百分比(MPE)]：MPE百分比＝(给药后时延-基线时延)/(30-基线时延)×100
测试每只动物的药物时延和截止时间，如上所述。在行为观察期间对动物的治疗不告知实验者。
实施例3
镇痛作用和温水甩尾试验
动物
雄性C57BL/6小鼠(20-30g；6-12周)维持在12小时光照/黑暗循环，其中啮齿动物食物和水可随意获得，并且将它们分开饲养直到测试。
温水甩尾测试
使用55℃温水甩尾试验评估镇痛作用。将尾部快速轻拂的第一个迹象的潜伏期视为行为终点(Jannsen等，1963)。首先通过将每只小鼠的尾部浸入水中并记录响应时间来测试其基线时延。在2s内未反应的小鼠从进一步测试中排除。然后给小鼠皮下注射测试化合物，并在30min，60min，90min和120min时间点测试镇痛作用。使用以下公式计算镇痛作用：镇痛作用的百分比＝100×(测试时延-对照时延)/(20-对照时延)。为了避免组织损伤，将最大得分(100％)分配给在20秒内未响应的动物。
结果
本发明的某些化合物及其数据的列表列于下表III中。
表III
Figure BDA0002262958450000671
Figure BDA0002262958450000681
Figure BDA0002262958450000691
Figure BDA0002262958450000701
Figure BDA0002262958450000711
Figure BDA0002262958450000721
Figure BDA0002262958450000731
Figure BDA0002262958450000741
Figure BDA0002262958450000751
Figure BDA0002262958450000761
Figure BDA0002262958450000771
Figure BDA0002262958450000781
Figure BDA0002262958450000791
Figure BDA0002262958450000801
Figure BDA0002262958450000811
Figure BDA0002262958450000821
Figure BDA0002262958450000831
Figure BDA0002262958450000841
Figure BDA0002262958450000851
Figure BDA0002262958450000861
Figure BDA0002262958450000871
Figure BDA0002262958450000881
Figure BDA0002262958450000891
Figure BDA0002262958450000901
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本发明的某些化合物的活性列于下表IV中。
表IV
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图示：
+表示ED 50>10mg/kg；
++表示ED 50</＝10mg/kg
基于表IV中的结果，以及表IV中测试的化合物在人类临床试验中可能最安全和最有效的特征，鉴定了23种先导化合物。这23种先导化合物是表III的化合物234，269，275，321，322，326，329，330，333，335，336，345，352，379，385，389，409，413，426，434，462，463和465。
本文所述的具体方法，工艺，化合物和组合物是优选的和其它实施方案的代表，并且是示例性的并且不旨在限制本发明的范围。在考虑本说明书后，本领域技术人员将想到其它目的，方面和实施例，并且这些目的，方面和实施例包含在由权利要求书的范围限定的本发明的精神内。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的本发明进行各种替换和修改。本文示例性描述的本发明可适当地在不存在本文未具体公开为必要的任何一个或多个要素，或一个或多个限制的情况下实施。因此，例如，在本文的每种情况下，在本发明的实施方案或实施例中，术语“包含”，“包括”，“含有”，“具有”等中的任何一个将被广泛地和非限制性地阅读。本文中说明性描述的方法和过程可适当地以不同的步骤顺序来实践，并且它们不必限于本文或权利要求书中指示的步骤顺序。还应注意，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数引用，且复数包括单数形式，除非上下文另有明确规定。在任何情况下，本专利都不能解释为限于本文具体公开的具体实例或实施方案或方法。在任何情况下，专利都不应被解释为受到任何审查员或专利商标局的任何其他官方或雇员作出的任何陈述的限制，除非该陈述是申请人在回应性书面中明确采用的，且无任何限制或保留。
本发明在此已被广泛地和一般性地描述。落入一般公开内容内的每个较窄种类和次属分组也形成本发明的一部分。已经使用的术语和表达被用作描述术语而非限制术语，并且在使用这些术语和表达时无意排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对这里公开的概念进行修改和变化，并且这些修改和变化被认为在由所附权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (4)

1.具有下表所示的结构式中的任何一种结构式的化合物：
Figure FDA0004014108160000011
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2.一种根据权利要求1中所述的化合物的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药学上可接受的盐，其为盐酸盐。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134222B (zh) * 2018-09-14 2022-01-21 上海博栋化学科技有限公司 一种2-羟基异丙基取代的苯乙酮的制备方法
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN111362803A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 南京大学淮安高新技术研究院 一种连续合成1-硝基均三甲苯的微通道反应工艺
EP4175630A1 (en) * 2020-07-01 2023-05-10 Ecstasy LLC Polycyclic amines for opioid receptor modulation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1522695A (en) * 1921-02-14 1925-01-13 Noreen William Combination wrench and pliers
FR2424273A1 (fr) * 1978-04-24 1979-11-23 Parcor (thienyl-2)-3 et (thienyl-3)-3 pyrrolidines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5818390A (ja) * 1981-07-15 1983-02-02 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ 二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途
US20020052007A1 (en) * 1992-02-03 2002-05-02 Chang Kwen Jen Diarylmethylbenzylpiperazines and corresponding halobenzyl derivatives
WO1994010165A1 (en) * 1992-10-28 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
MX9701305A (es) * 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
HN1999000149A (es) * 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
BR0113585A (pt) * 2000-08-31 2003-07-29 Hoffmann La Roche Derivados quinazolina como antagonistas adrenérgicos alfa-1
WO2002050070A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20040204453A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Pfizer Inc 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
US7098203B2 (en) * 2004-07-20 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Homopiperidine derivatives as NK-1 antagonists
EP1987001B1 (en) * 2006-02-17 2010-05-05 NeuroSearch A/S 1-phenethylpiperidine derivatives and their use as opioid receptor ligands
US20070249607A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Nk-1 and serotonin transporter inhibitors
TWI457122B (zh) * 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
MX2010009147A (es) * 2008-03-20 2010-09-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidinilo y usos de los mismos.
US20150374705A1 (en) * 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain

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