CN118043046A - 作为sarm1抑制剂的取代的吡啶衍生物 - Google Patents

作为sarm1抑制剂的取代的吡啶衍生物 Download PDF

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CN118043046A
CN118043046A CN202280065185.7A CN202280065185A CN118043046A CN 118043046 A CN118043046 A CN 118043046A CN 202280065185 A CN202280065185 A CN 202280065185A CN 118043046 A CN118043046 A CN 118043046A
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pyridin
alkyl
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拉欧·柯鲁利
克里斯多佛·迈克尔·特格利
朱柳生
肖恩·波默罗伊·布朗
安德鲁·史都华·塔斯可
雪若·A·格里斯
查尔斯·霍华·莱诺斯
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Nula Bio
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Nula Bio
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Abstract

本公开涉及可用于抑制SARM1活性和/或用于治疗或预防神经病症的吡啶衍生物、其组合物和相关方法。SARM1激活会导致受损轴突中NAD+水平的快速降低，其接着经受变性。在特定实施方案中，所述化合物抑制轴突变性，包括由NAD+减少或消减引起的轴突变性(例如，抑制SARM1NADase)。

Description

作为SARM1抑制剂的取代的吡啶衍生物
交叉引用
本申请要求于2021年7月28日提交的美国临时申请号63/226,557、于2022年1月31日提交的63/305,103和于2022年7月8日提交的63/368,034的优先权，其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及可用于抑制SARM1活性和/或用于治疗或预防神经病症的化合物和组合物以及相关方法。
背景技术
老龄化构成神经变性疾病的显现的主要风险因素。轴突变性是包括周围神经病和创伤性脑损伤的许多神经变性和神经病症中的重要病理事件(Gerdts,J.等人,Neuron,2016,89,449–60)。轴突变性还已牵涉于例如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化中，其中变性先于症状发作和广泛神经元丧失(Kurowska,Z.等人,J.Parkinson’s Dis.,2016,6,703–07)。尽管这些神经疾患具有独特的潜在病因，但在疾患的早期阶段抑制轴突变性可通过防止功能性突触的丧失以及维持神经元连接性来减缓或防止它们的进展(Essuman,K.等人,Neuron,2017年3月22日,93(6),1334-43)。
在损伤之后轴突变性朝向近端胞体发生(被称为逆行性变性)，并且朝向远端轴突终末发生(被称为沃勒(Wallerian)变性或直行性变性(orthograde degeneration))(Kanamori A.等人,Am.J.Pathol.2012年7月；181(1):62-73)。在轴突的处于损伤部位的远端的那个节段中发生的沃勒变性发生在周围神经系统(PNS)与中枢神经系统(CNS)两者中的轴突损伤之后。沃勒变性通常在病变的24–36小时内开始。在变性之前，轴突的远端节段倾向于保持电可兴奋性，而在损伤之后，轴突骨架崩解，并且轴突膜裂开。
胞体死亡过程和轴突变性过程是独立事件。如上所提及，存在证据指示轴突变性先于神经变性疾病中的临床症状，并且发生在胞体丧失之前。因此，轴突变性构成病理过程中的早期事件，并且提供在神经元细胞死亡之前治疗神经变性的潜在治疗性靶标(Salvadores,N.等人,Front.Neurosci.,2017,11,451)。
鉴于以上内容，需要通过预防轴突变性来治疗神经病症诸如神经变性疾病的新方式。
发明内容
本发明涉及SARM1的抑制剂诸如式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成成员在本文中定义。
在一方面，本文描述的是一种式IIa的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Q是-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R2是H或甲基。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R2是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4a是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R5是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6和R7均是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是OH且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是NRcRd且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-CF3。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Cy是未取代的噻唑基。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Cy是在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中n是0。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中n是1。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中n是2。
在另一方面，本文描述的是式IV的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Z3是S或N(R4)；
Q是-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
X是-C(R6)(R7)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；并且
n是0、1或2。
在一些实施方案中是式IV的化合物，其中X是-C(R6)(R7)-。在一些实施方案中是式IV的化合物，其中X是-C(O)-。
在另一方面，本文描述的是式IVa的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中是式IVa的化合物，其中R4是H。
在另一方面，本文描述的是式IVb的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R2是H或甲基。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R2是H。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R4a是H。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R6和R7中的至少一者是H。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R6和R7均是H。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中R6是OH且R7是H。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中n是0。在一些实施方案中是式IV、IVa或IVb的化合物，其中n是1。
在另一方面，本文描述的是式II的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
X是-C(R6)(R7)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
其中所述化合物不包括：
在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(R6)(R7)-。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(O)-。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(＝N-OH)-。
在另一方面，本文描述的是式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
其中所述化合物不包括：
在一些实施方案中，式I或II的化合物是式具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的结构的化合物：
在一些实施方案中，式I或II的化合物是具有式IIa的结构的化合物：
在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R2是H或甲基。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R2是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R3是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R4是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R4a是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R5是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6和R7中的至少一者是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6和R7均是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6是OH且R7是H。在一些实施方案中是式II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6是-ORa且R7是H。在一些实施方案中是式II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6是-ORa，Ra是C1-4烷基，且R7是H。在一些实施方案中是式II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6是-OCH3且R7是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R6是NRcRd且R7是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中R7是H。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Q是-CN或C1-4烷基-CN。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Q是-CN。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Q是-CF3。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Q是-Cy。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Cy选自噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中Cy是噻唑基。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中n是0。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中m是1。在一些实施方案中是式I、II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物，其中m是2。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在另一方面是一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中是一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中所述接触在体外进行。在一些实施方案中是一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中所述接触在体内进行。
本发明进一步涉及一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，所述方法包括向所述患者施用抑制量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面是一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，所述方法包括向所述患者施用抑制量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，所述方法包括向所述患者施用抑制量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述轴突变性由轴突中NAD+的异常降低或消减引起。
本发明进一步涉及一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面是一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述神经病症是神经变性疾病。
本发明进一步涉及一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与另一药物活性剂的组合。
在一些实施方案中是一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与另一药物活性剂的组合。
本发明进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防有需要的患者的神经病症中的用途。
本发明进一步涉及一种用于制备用以治疗或预防有需要的患者的神经病症的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
类似于程序性细胞死亡通路(例如凋亡)，响应于损伤或疾病的轴突变性会刺激局部信号传导级联，由其导致对受损轴突区段的破坏(Summers D.W.等人,PNAS USA,2016年10月11日,113(41):E6271–E6280)。在损伤之后，轴突骨架崩解，并且轴突膜裂开。在轴突变性之后，髓鞘降解，并且随后是巨噬细胞浸润；巨噬细胞连同施万细胞(Schwann cell)一起清除由变性产生的细胞碎片(Coleman M.P.等人,PNAS USA,1998年8月,95(17):9985-90)。
SARM1(含有不育α基序和TIR基序的蛋白1)蛋白(NP_055892)是一种涉及轴突变性的724个氨基酸的蛋白质。它还已牵涉于感染性和炎症性病症中。SARM1蛋白，也被称为FLJ36296、KIAA0524、MyD88-5、含有SAM结构域的蛋白2和SAMD2，包含四个结构域，即i)线粒体定位信号，ii)由犰狳(armadillo)/HEAT基序组成的自身抑制性N末端区域，iii)导致多聚化的两个不育α基序，和iv)具有酶活性的C末端Toll/白介素-1受体(Essuman K.等人,Neuron 2017年3月,93(6):1334-43.e5)。
SARM1蛋白在沃勒变性通路中起关键作用。SARM1的激活会触发受损轴突的远端节段中NAD+水平的快速暴跌，其接着经受变性(Gerdts J.等人,Science 2015年4月348(6233):453-57)。促进SARM1的Toll/白介素受体(TIR)结构域的二聚化已被证明足以促进NAD+丧失和轴突变性。
SARM1的活性至少部分地导致存活因子NMNAT2的保护性质，因为已发现NMKNAT酶会防止SARM1介导的NAD+消减。包括MAP激酶通路的其他促变性信号传导通路已与SARM1激活相关联。MAPK信号传导已被证明会促进NMNAT2的丧失，由此促进SARM1激活(参见例如Yang J.等人,Cell 2015年1月160(1-2):161-76)。
SARM1涉及先天性免疫应答。它响应于应激和其他刺激而促进神经元细胞死亡。SARM1通过抑制对TLR3依赖性基因和TLR4依赖性基因的诱导而充当TICAM1/TRIF依赖性Toll样受体信号传导的负性调节因子，所述TLR3依赖性基因和TLR4依赖性基因在损伤之后激活轴突变性中起关键性作用。此外，SARM1特异性阻断TICAM1/TRIF依赖性转录因子激活和基因诱导，而不影响MYD88依赖性通路或非TLR信号传导。它还是NF-κ-B和IRF激活的负性调节因子。(参见例如Summers,D.W.等人,J Neurosci.,2014年7月9日,34(28):9338-50)。
在一些实施方案中，本发明提供了SARM1的抑制剂。SARM1激活会导致受损轴突中NAD+水平的快速降低，其接着经受变性。在特定实施方案中，化合物抑制轴突变性，包括由NAD+的降低或消减引起的轴突变性(例如抑制SARM1 NADase)。
本文进一步描述了活性位点SARM1 NAD水解酶抑制剂。在一些方面，本文所述的抑制剂在催化口袋中起作用，但不直接与底物结合竞争。在一些方面，抑制剂是无竞争性的前抑制剂，其通过机会性地拦截NAD水解反应并与反应产物二磷酸腺苷核糖(ADPR)进行共价缀合而起作用。在一些实施方案中，所得小分子-ADPR加合物赋予体内敲除样轴突保护——降低可翻译生物标志物神经丝光的水平并赋予功能保护。在一些实施方案中，本文描述了一种药理学抑制模式，其不仅涉及SARM1，而且涉及与年龄相关的衰退和疾病相关的更广泛的一组相关NAD水解酶。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是SARM1的抑制剂。
本发明涉及SARM1抑制剂诸如式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
在一些实施方案中，所述化合物不包括：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe：
在一些实施方案中，环E是选自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、异噁唑、噁唑、异噁唑、呋喃和噻吩的5元芳族环。在一些实施方案中，环E是选自吡咯、咪唑、三唑和噻唑的5元芳族环。
在一些实施方案中，R2是H或甲基；在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R4a是H。
在一些实施方案中，每个R5是H。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和OH。在一些实施方案中，R6和R7中的至少一者是H。在一些实施方案中，R6和R7均是H。
在一些实施方案中，Q是-CN、C1-4烷基-CN、-CF3或C1-4烷基-CF3。在一些实施方案中，Q是-CN或C1-4烷基-CN。在一些实施方案中，Q是-CN。在一些实施方案中，Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。在一些实施方案中，Q是-CF3。在一些实施方案中，Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。在一些实施方案中，Q是-Cy。
在一些实施方案中，Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Cy选自噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Cy是噻唑基。
在一些实施方案中，每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。
在一些实施方案中，所述化合物是式IIIa、IIIb、IIIc、IIId或IIIe的化合物：
在一些实施方案中，本文描述的是SARM1抑制剂，其是式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
X是-C(R6)(R7)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
其中所述化合物不包括：
/>
在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(R6)(R7)-。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(O)-。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(R6)(R7)-且m是1。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(R6)(R7)-且m是2。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6和R7中的至少一者是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6和R7均是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6是-OH且R7是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6是-ORa且R7是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6是-ORa，Ra是C1-4烷基，且R7是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6是-OCH3且R7是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6是NRcRd且R7是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R6是NH2且R7是H。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(O)-。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(O)-且m是1。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(＝N-OH)-。在一些实施方案中是式II的化合物，其中X是-C(＝N-OH)-且m是1。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-CN或C1-4烷基-CN。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-CN。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是C1-4烷基-CN。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-CF3。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是C1-4烷基-CF3。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-C1-4烷基-Cy。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy且Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy且Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy且Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy且Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy且Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个RCy取代基取代，且每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中Q是-Cy且Cy是未取代的噻唑基。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中n是0。在一些实施方案中是式II的化合物，其中n是1。在一些实施方案中是式II的化合物，其中n是2。
在一些实施方案中是式II的化合物，其中R2是H或甲基。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R2是H。在一些实施方案中是式II的化合物，其中R2是甲基。
在一些实施方案中，本文描述的是式IIa的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Q是-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4是C1-4烷基。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4a选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4a是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R4a是C1-4烷基。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中m是1。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中m是2。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6和R7中的至少一者是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6和R7均是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是-OH且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是-ORa且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是-ORa，Ra是C1-4烷基，且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是-OCH3且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是NRcRd且R7是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R6是NH2且R7是H。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-CF3。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是C1-4烷基-CF3。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-C1-4烷基-Cy。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy且Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy且Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy且Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy且Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy且Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个RCy取代基取代，且每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中Q是-Cy且Cy是未取代的噻唑基。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中n是0。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中n是1。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中n是2。
在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R2是H或甲基。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R2是H。在一些实施方案中是式IIa的化合物，其中R2是甲基。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
4-((2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈；
3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈；
rac-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
(R)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
(S)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
5-((4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑；
4-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶；
2-(吡啶-4-基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑；
4-(吡啶-4-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑；
rac-4-(1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮；
(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮肟；
4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇；和
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇；
或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇；
(S)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇；
(R)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；
(S)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；
(S)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
(R)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
吡啶-2-基(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇；
3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；和
1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；
或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
进一步的实施方案：
1.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
X是-C(R6)(R7)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2，
其中所述化合物不包括：
2.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-C(R6)(R7)-。
3.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-C(O)-。
4.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2，
其中所述化合物不包括：
5.实施方案1或实施方案4的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe：
6.实施方案5的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式IIa：
7.实施方案1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或甲基。
8.实施方案1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
9.实施方案1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
10.实施方案1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
11.实施方案1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a是H。
12.实施方案1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5是H。
13.实施方案1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。
14.实施方案1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7中的至少一者是H。
15.实施方案1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均是H。
16.实施方案1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-OH且R7是H。
17.实施方案1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是NRcRd且R7是H。
18.实施方案17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是NH2且R7是H。
19.实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是-CN或-C1-4烷基-CN。
20.实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是-CN。
21.实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。
22.实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是-CF3。
23.实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。
24.实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是-Cy。
25.实施方案1-18、23和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
26.实施方案1-18、23和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
27.实施方案1-18、23和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
28.实施方案1-18、23和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
29.实施方案1-18、23和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是未取代的噻唑基。
30.实施方案1-18和23-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
31.实施方案1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
32.实施方案1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
33.实施方案1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。
34.实施方案1的化合物，其选自：
4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
4-((2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈；
3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈；
rac-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
(R)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
(S)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
5-((4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑；
2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇；
4-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶；
2-(吡啶-4-基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑；
4-(吡啶-4-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑；
rac-4-(1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(12a)；
2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮盐酸盐；
(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮肟；
4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙胺；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙胺；
(S)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇；
(1R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇；和
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇；
或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和实施方案1至34中任一项的化合物或式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
36.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和实施方案1至34中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
37.一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与实施方案1至34中任一项的化合物或式I的化合物接触：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
38.一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与实施方案1至34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
39.实施方案37或实施方案38的方法，其中所述接触在体外进行。
40.实施方案37或实施方案38的方法，其中所述接触在体内进行。
41.一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，包括向所述患者施用抑制量的实施方案1至34中任一项的化合物或式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
42.一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，包括向所述患者施用抑制量的实施方案1至34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
43.实施方案41或实施方案42的方法，其中轴突变性由轴突中NAD+的异常降低或消减引起。
44.一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的实施方案1至34中任一项的化合物或式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
Q是-CN、-C1-4烷基-CN、-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R3、R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
其中当Z2是-O-、-S-或–N＝时，R3是不存在的；
其中当Z3是-O-、-S-或–N＝时，R4是不存在的；
其中当Z1是-O-、-S-或–N＝时，R4a是不存在的；
R6和R7各自独立地选自H、OH和C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
45.一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的实施方案1至35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
46.实施方案44或实施方案45的方法，其中神经病症是神经变性疾病。
47.实施方案44-46中任一项的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的实施方案1至35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与另一药物活性剂的组合。
应进一步了解，为了清楚起见在不同的实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适合的子组合提供。
在本说明书中的各处，本发明的化合物的取代基以群组或以范围的方式公开。本发明具体地意在包括此类群组和范围的成员的每一个单独子组合。举例来说，术语“C1-6烷基”具体地意在单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本说明书中的各处，描述了各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另外指定，否则这些环可在由化合价允许的任何环成员处与分子的其余部分连接。举例来说，术语“吡啶基(pyridinyl)”、“吡啶基(pyridyl)”或“吡啶环”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
在本说明书中的各处，可存在二价或连接基团。每个连接基团应被理解为在任一方向上连接。也就是说，如果连接基团被描述为-A-B-，那么应了解，除非另外指定，否则所述连接基团在方向上不受限制，并且还可为-B-A-。举例来说，当连接基团写成-C(＝O)-O-时，它还意指–O-C(＝O)-。
术语“n元”(其中“n”是整数)通常描述其中成环原子数是“n”的部分中的成环原子数。举例来说，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
对于其中变量出现超过一次的本发明的化合物，每个变量可为独立地选自定义所述变量的群组中的不同部分。举例来说，当结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时，所述两个R基团可代表独立地选自对R所定义的群组中的不同部分。
如本文所用，短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。
如本文所用，术语“被取代”意指氢原子被非氢基团替换。应了解给定原子处的取代受化合价限制。在一些实施方案中，被氧代(＝O)取代的原子具有被氧代取代基替换的两个氢原子。
如本文所用，与化学基团组合采用的术语“Ci-j”(其中i和j是整数)表示在所述化学基团中碳原子数的范围，其中i-j界定所述范围。举例来说，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至7、1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等。在一些实施方案中，烷基是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，烷基是甲基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的“卤基/卤代(halo)”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤基是F或Cl。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“卤代烷基”是指具有至多全价的卤素原子取代基的烷基，所述卤素原子取代基可为相同的或不同的。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。实例卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的“卤代烷氧基”是指具有式-O-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。实例卤代烷氧基是-OCF3。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的“氨基”是指NH2。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“环烷基”是指非芳族环烃，包括环化的烷基和烯基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。环烷基的定义中还包括具有与环烷基环稠合(即与环烷基环共有键)的一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物，或环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基的成环碳原子可任选地被氧代取代。环烷基还包括亚环烷基。术语“环烷基”还包括桥头环烷基(例如含有至少一个桥头碳的非芳族环烃部分，诸如金刚烷-1-基)和螺环烷基(例如含有在单一碳原子处稠合的至少两个环的非芳族烃部分，诸如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是C3-7单环环烷基。实例环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷中的杂原子环成员。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子的单环或双环基团。杂环烷基的定义中还包括具有与非芳族杂环烷基环稠合(即与非芳族杂环烷基环共有键)的一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基还可包括桥头杂环烷基(例如含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，诸如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基(例如含有在单一原子处稠合的至少两个环的杂环烷基部分，诸如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-N-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他氧化的键)，或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“芳基”是指单环或多环(例如稠环系统)芳族烃部分，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子环成员的单环或多环(例如稠环系统)芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子的单环或双环基团。
在一些实施方案中，杂芳基是5-14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元杂芳基。实例杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他氧化的键)，或氮原子可被季铵化，条件是保留环的芳族性质。在一些实施方案中，杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至14、4至12、4至8、9至10或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4、1至3或1至2个杂原子。
本文所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映体和非对映体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从非光学活性起始物料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且本发明中考虑所有此类稳定异构体。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体可以以异构体的混合物形式或以分离的异构形式分离。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换以及伴随质子迁移而产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。实例质子移变互变异构体包括酮–烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺–内酰亚胺对、烯胺–亚胺对，以及其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑。
本发明的化合物还包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，本发明的化合物包括至少一个氘原子。
除非另外指定，否则如本文所用的术语“化合物”意图包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。术语“化合物”也不受制备它的方式的限制。因此，本发明的化合物包括通过合成过程或通过生物过程(诸如通过酶转化或代谢)或它们的组合制备的分子。
所有化合物及其药学上可接受的盐都可与其他物质诸如水和溶剂一起获得(例如呈水合物和溶剂化物的形式)或可为经分离的。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是基本上经分离的。就“基本上经分离”来说，其是指化合物至少部分地或基本上从形成或检测到它所处的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组成。用于分离化合物和它们的盐的方法在本领域中是常规的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过使现有的酸或碱部分转化成它的盐形式来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中，所述文献中的每一者通过引用以它的整体并入本文。
使用方法
本发明的化合物可抑制SARM1的活性。举例来说，本发明的化合物可用于通过将抑制量的本发明的化合物施用至需要抑制SARM1的细胞、个体或患者来抑制所述细胞中或所述个体或患者中所述酶的活性或功能。如本文所用，术语“细胞中”包括在细胞膜内部与在细胞膜的表面上两者。
作为SARM1抑制剂的本发明的化合物可增加细胞中NAD+的水平。因此，本发明进一步涉及一种增加样品中或患者中NAD+的水平的方法，所述方法包括使所述样品与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触或向所述患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中增加的NAD+水平是相对于在所述接触或施用之前的NAD+水平。
作为SARM1抑制剂的本发明的化合物可抑制轴突变性。因此，本发明进一步涉及一种抑制样品中或患者中的轴突变性的方法，所述方法包括使所述样品与抑制量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触或向所述患者施用抑制量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可用于治疗和预防与SARM1的异常表达或活性相关的各种疾病。举例来说，本发明的化合物可用于治疗和预防神经病症。术语“神经病症”通常是指影响包括中枢神经系统或周围神经系统的神经系统的病症。术语“神经病症”还包括与神经系统具有联系的眼部适应证。
在一些实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症包括神经变性疾病。神经变性疾病的特征在于对中枢神经系统的损害，并且可通过通常通过突触相互联系的特定神经元群体的进行性功能障碍、变性和死亡来鉴定。神经变性疾病的实例包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、朊病毒病、运动神经元病(MND)、脊髓小脑共济失调(SCA)、脊髓性肌肉萎缩(SMA)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和癫痫。
可根据本发明的方法治疗或预防的神经病症的实例包括脊髓性肌肉萎缩(SMA)、化学疗法诱发的周围神经病(代表性化学治疗剂包括长春花生物碱、紫杉醇和铂类)、多发性硬化症(MS)、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、中风、帕金森病、青光眼、亨廷顿病、阿尔茨海默病、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、视网膜色素变性(RP)、年龄相关的黄斑变性(AMD)、小纤维神经病、周围神经病(例如病毒性神经病)、脊髓小脑共济失调、囊性纤维化、家族性淀粉样变性多发性神经病、海绵状脑病、脊髓延髓性肌肉萎缩、遗传性齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、亚历山大病(Alexander’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、Bassen-Kornzweig综合征、贝尔麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、脑桥中央髓鞘溶解、丛集性头痛、先天性髓鞘形成低下(hypomyelination)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、癫痫、痴呆(例如额颞叶痴呆和路易体痴呆(Lewy body dementia))、脱髓鞘病症(例如缺血性脱髓鞘)、脑脊髓炎、Friedrich共济失调(Friedrich’s ataxia)、戈谢病(Gaucher’s disease)、遗传性感觉和自主神经病(HSAN)、胡尔勒综合征(Hurlersyndrome)、克拉伯病(Krabbe’s disease)、异染性脑白质营养不良、偏头痛和紧张性头痛、轻度认知损害、运动脊髓神经元病、视神经脊髓炎、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、视神经炎、佩利措伊斯梅茨巴赫病(Pelizaeus Merzbacher disease)、周围神经病、脑室周围白质软化、疱疹后神经痛、朊病毒病、进行性核上性麻痹、进行性多灶性白质脑病、泰-萨克斯病(Tay-Sacks disease)、胸椎间盘突出症、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、沃勒变性、小脑变性、基亚里畸形(chiari malformation)、肌张力障碍、脑炎(例如小儿病毒性脑炎和拉克罗斯病毒脑炎(La Crosse virus encephalitis))、惊跳症(hyperekplexia)、多灶性运动神经病、肌营养不良、重症肌无力、肌病、神经纤维瘤病、神经元蜡样质脂褐质沉积症、神经病(例如周围神经病)、假性延髓情绪(pseudobulbar affect)、不宁腿综合征、脊柱裂、脊髓空洞症、胸廓出口综合征和横贯性脊髓炎。
在其他实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症是神经病。如本文所用，术语“神经病”广泛地是指神经系统的患病情况，包括多发性神经病；神经病、共济失调和视网膜色素变性(NARP)；家族性淀粉样神经病；糖尿病性神经病(归因于糖尿病的周围神经病)；周围神经病(例如化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)，包括由长春花生物碱、硼替佐米(bortezomib)、伊沙匹隆(lxabepilone)、沙利度胺(thalidomide)和它的类似物、紫杉烷和基于铂的剂引起的CIPN)；以及颅神经病(例如听神经病和视神经病)。所述术语还包括与遗传性病症(例如NMNAT2遗传突变病症)相关的其他神经病。
在其他实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症是眼神经病(例如视神经病)。术语“视神经病”是指由许多原因导致的对视神经的损害。视神经病的类型包括缺血性视神经病(例如前部和后部缺血性视神经病)；视神经炎(例如慢性复发性炎性视神经病(CRION)、单发性孤立性视神经炎(SION)和复发性孤立性视神经炎)；压迫性视神经病；浸润性视神经病；创伤性视神经病；线粒体视神经病；以及遗传性视神经病(例如莱伯遗传性视神经病(LHON)、遗传性压迫易感性神经病(HNPP)和显性视神经萎缩)。
在其他实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症是多发性硬化症(MS)、化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、青光眼、创伤性脑损伤(TBI)或中风。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从生物体诸如哺乳动物切除的组织样品的部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在生物体诸如哺乳动物中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指使所指示的部分在体外系统或体内系统中集合在一起。举例来说，使SARM1与本发明的化合物“接触”或使细胞与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用至具有SARM1的个体或患者诸如人，以及例如将本发明的化合物引入含有包含SARM1的细胞制剂或纯化制剂的样品中。
如本文所用，可互换地使用的术语“个体”或“患者”是指哺乳动物，并且特别是人。个体或患者可能需要治疗。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量，该量在组织、系统、动物、个体或人中引发由研究者、兽医、医师或其他临床医师所寻求的生物或医学响应。
如本文所用，短语“抑制量”是指活性化合物或药剂的量，该量在组织、系统、动物、个体或人中引发可测量的SARM1抑制或轴突变性。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指1)抑制正在经受或显示疾病的病变或复合症状的个体的疾病(即遏止病变和/或复合症状的进一步发展)，或2)改善正在经受或显示疾病的病变或复合症状的个体的疾病(即逆转病变和/或复合症状)。
如本文所用，术语“预防(preventing/prevention)”是指防止可能易患疾病但尚未经受或显示疾病的病变或复合症状的个体的疾病。在一些实施方案中，本发明涉及一种通过向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来预防所述患者的疾病的方法。
组合疗法
一种或多种附加的药物活性剂或治疗方法可与本发明的化合物组合使用。所述剂可与本发明化合物组合成单一剂型，或所述剂可以以单独剂型同时或依序施用。附加剂的实例包括阿坎酸(acamprosate)、阿戈美拉汀(agomelatine)、阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、阿朴吗啡(apomorphine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、阿托西汀(atomoxetine)、巴氯芬(baclofen)、A型肉毒杆菌毒素(botulinum toxin type A)、溴麦角环肽(bromocriptine)、经颊咪达唑仑(buccal midazolam)、丁丙诺啡(buprenorphine)、丁螺环酮(buspirone)、卡麦角林(cabergoline)、卡马西平(carbamazepine)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、西酞普兰(citalopram)、氧异安定(clobazam)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平(clozapine)、氯氮平(denzapine)、苄丝肼/左旋多巴(co-beneldopa)、卡比多巴/左旋多巴(co-careldopa)、丹曲洛林(dantrolene)、右苯丙胺(dexamfetamine)、地西泮(diazepam)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、多奈哌齐(donepezil)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依立曲坦(eletriptan)、恩他卡朋(entacapone)、肾上腺素(epinephrine)、依地普仑(escitalopram)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、芬戈莫德(fingolimod)、氟西汀(fluoxetine)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟非那嗪(fluphenazine)长效注射剂(保利神(modecate))、氟伏沙明(fluvoxamine)(法弗林(Faverin))、福伐曲坦(frovatriptan)、加巴喷丁(gabapentin)、加兰他敏(galantamine)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左美丙嗪(levomepromazine)、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、锂(lithium)、洛非帕明(lofepramine)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、鲁拉西酮(lurasidone)、褪黑素(melatonin)、美金刚(memantine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、米安舍林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、吗氯贝胺(moclobemide)、莫达非尼(modafinil)、那拉曲坦(naratriptan)、新斯的明(neostigmine)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、奧利司他(orlistat)、邻甲苯海拉明(orphenadrine)、奥沙西泮(oxazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、吡仑帕奈(perampanel)、培高利特(pergolide)、哌氰嗪(pericyazine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、吡乙酰胺(piracetam)、苯噻啶(pizotifen)、普拉克索(pramipexole)、普加巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、丙环定(procyclidine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、喹硫平(quetiapine)、雷沙吉兰(rasagiline)、瑞波西汀(reboxetine)、利培酮(risperidone)、利凡斯的明(rivastigmine)、利扎曲坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、卢非酰胺(rufinamide)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、羟丁酸钠(sodium oxybate)、丙戊酸钠(sodium valproate)、舒必利(sulpiride)、舒马曲坦(sumatriptan)、替马西泮(temazepam)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、噻加宾(tiagabine)、替扎尼定(tizanidine)、托卡朋(tolcapone)、托吡酯(topiramate)、曲唑酮(trazodone)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、丙戊酸半钠(valproatesemisodium)、文拉法辛(venlafaxine)、氨己烯酸(vigabatrin)、沃替西汀(vortioxetine)、佐米曲坦(zolmitriptan)、唑吡旦(zolpidem)、唑尼沙胺(zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)和珠氯噻醇(zuclopenthixol)。
在一些实施方案中，一种或多种附加的药物活性剂可包括神经保护剂。在一些实施方案中，神经保护剂是双亮氨酸拉链激酶(DLK)抑制剂。在一些实施方案中，神经保护剂是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)抑制剂。
在一些实施方案中，一种或多种附加的药物活性剂可为NAD+或NAD+前体。NAD+前体包括例如烟酰胺核苷(NR)、烟酸(NA)、烟酸核苷(NaR)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酸单核苷酸(NaMN)、色氨酸、维生素B3和烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD)。
药物制剂和剂型
当用作药物时，本发明的化合物可以以药物组合物形式施用。药物组合物是指本发明的化合物或它的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。
这些组合物可以以制药领域中熟知的方式制备，并且视需要局部治疗还是全身性治疗以及视待治疗的区域而定，可通过各种途径来施用。药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。关于本文所述的药物组合物的合适赋形剂的其他细节可见于例如Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编著,Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,第七版(Lippincott Williams&Wilkinsl999)，其通过引用并入本文以用于此类公开。
施用可为口服、经表面(包括经眼以及向粘膜，包括鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内、鼻内、经表皮和经皮)、经眼(例如滴眼剂或玻璃体内、结膜下、筋膜下或眼球后注射)或胃肠外。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的以上本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或封装在呈例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可为充当活性成分的媒介物(vehicle)、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、糖锭、小袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、软膏剂、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装粉剂的形式。
组合物可被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指作为单位剂量适合于人类对象和其他哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗性效果的预定量的活性物质，以及适合药物赋形剂。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效，并且通常以药学有效量施用。然而，应了解，实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情形来确定，所述情形包括待治疗的疾患；所选施用途径；施用的实际化合物；单个患者的年龄、重量和响应；患者的症状的严重性等。
对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中以使组合物可容易地细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。接着将这个固体预制剂细分成以上所述的类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或以其他方式混配以提供给予作用延长优势的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈位于前者上的外壳形式。两种组分可由用于抵抗胃中的崩解，并且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分隔。各种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶(shellac)、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
本发明的化合物和组合物可并入其中以用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、以及用可食用性油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液以及酏剂和类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液剂和混悬剂，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或经鼻呼吸途径施用以达成局部或全身性效果。组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可直接从雾化装置呼吸，或雾化装置可连接于面罩、帷幕或间歇正压呼吸机。溶液剂、混悬剂或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用。
向患者施用的化合物或组合物的量将根据所施用物、施用目的诸如预防或治疗、患者状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分遏止疾病和它的并发症的症状的量施用至已罹患所述疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及根据主治临床医师依据诸如疾病的严重性；患者的年龄、重量和总体状况等因素进行的判断。
向患者施用的组合物可呈以上所述的药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或可加以无菌过滤。水溶液可被包装以按原样使用，或被冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。
本发明的化合物的治疗性剂量可根据例如治疗要达成的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况、以及处方医师的判断而变化。在药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可根据许多因素(包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径)而变化。剂量可能取决于此类变量诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及它的施用途径。有效剂量可从由体外或动物模型测试系统获得的剂量-响应曲线外推。
本发明将经由具体实施例来更详细描述。以下实施例出于说明性目的提供，并且意图不以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到可被改变或修改以产生基本上相同结果的各种非关键参数。根据本文提供的一种或多种测定，发现实施例的化合物是SARM1的抑制剂。
实施例
一般性实验：
对空气或水分敏感的所有反应都在氮气氛围下在火焰干燥的玻璃器皿中进行。所有可商购获得的试剂都从供应商诸如Sigma-Aldrich(MilliporeSigma)、Combi-Blocks、Enamine、Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC)和Alfa Aesar购买，并且除非另外指示，否则在不进行纯化的情况下使用。在Bruker AVⅢ400或Bruker AVⅢ500波谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)波谱。样品溶解在氘代氯仿(CDCl3)、二甲亚砜(DMSO-d6)、乙腈(CD3CN)或甲醇(CD3OD)中。化学位移以百万分率(ppm)记录，并且参考氘代氯仿的中心线(δ7.26ppm)、DMSO-d6的中心线(δ2.50ppm)、CD3CN的中心线(δ1.94ppm)或CD3OD的中心线(δ3.31ppm)。数据记录如下：化学位移，多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qt＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)给出。在Agilent1200HPLC/6100SQ系统或Agilent 1260Infinity II HPLC/6125SQ系统上记录低分辨率ESI质谱。在Agilent 1200HPLC/6100SQ系统上记录LCMS测量。
缩写清单：
aq 水的
Boc 叔丁基氧基羰基
Boc2O Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯
CDI 1,1’-羰基-二咪唑
d 天
D 2H(氘)
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
dba 二苄叉基丙酮
DCM 二氯甲烷
DMP DMP戴斯-马丁过碘烷或3-氧代-1λ5,2-苯并碘代氧杂环戊烯-1,1,1(3H)-三基三乙酸酯
DEA 二乙胺
DHP 3,4-二氢吡喃
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EDC·HCl N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI-MS 电喷雾电离–质谱法
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
equiv 当量
FA 甲酸
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱法质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MS 质谱法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
M 摩尔/升
MeCN 乙腈
mol 摩尔
Ms 甲烷磺酰基
MW 微波
N 当量浓度
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
OTf 三氟甲烷磺酸酯
Pd/C 钯/炭
PE 石油醚
Ph 苯基
PTSA 对甲苯磺酸
1H NMR 质子核磁共振
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
RT 保留时间
rt 室温
sat 饱和的
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱法
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBPH 叔丁基过氧化氢溶液(TBH70X)/>
t-BuOK 叔丁醇钾
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
Tol 甲苯
TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈
wt％ 重量百分比
v/v％ 体积/体积百分比
w/v％ 重量/体积百分比
XPhos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
实施例1：4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：3-(((1-氨基-3,3,3-三氟丙叉基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯。使用加料漏斗向含有在MeOH(10mL)中的钠金属(843mg，36.7mmol)的烧瓶中缓慢添加NH2OH·HCl(2.55g，36.7mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液。将所得混合物搅拌15min。过滤悬浮液，将滤液冷却至0℃并添加3,3,3-三氟丙腈(4g，36.7mmol)。将反应混合物搅拌1h。减压蒸发溶剂，将所得油状物溶解在MeCN(150mL)中，并向溶液中添加TEA(3.72g，36.7mmol)。将所得混合物加热至80℃并添加丙炔酸乙酯(3.6g，36.7mmol)在MeCN(20mL)中的溶液。将所得反应在80℃搅拌18h。然后将反应冷却至室温，减压蒸发溶剂，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以产生呈黄色油状物的3-(((1-氨基-3,3,3-三氟丙叉基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯(7.1g，81％)。LCMSESI-MS m/z:241[M+H]+。
步骤2：2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯。将3-(((1-氨基-3,3,3-三氟丙叉基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯(5g，20.8mmol)和Ph2O(60mL)加热至180℃并搅拌30min。将反应冷却，并且通过硅胶柱色谱法将粗混合物纯化，以产生呈黄色油状物的2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.8g)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMSESI-MS m/z:223[M+H]+。
步骤3：(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲醇。在0℃下，向2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1g，4.5mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中添加在THF中的1MLAH(11.2mL，11.2mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌3h。将反应通过添加水淬灭并过滤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生呈黄色固体的(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(560mg)。该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:181[M+H]+。
步骤4：2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲醛。向(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(560mg，3.11mmol)在DCM(50mL)和MeCN(50mL)中的溶液中添加MnO2(2.64g，31.1mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤并减压浓缩，以产生呈黄色固体的粗品2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲醛(498mg)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:179[M+H]+。
步骤5：4-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯。将2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲醛(1g，5.61mmol)、TEA(1.13g，11.2mmol)和(Boc)2O(2.45g，11.2mmol)在DCM(40mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，并将有机物萃取到EtOAc(3×100mL)中。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以产生呈棕色油状物的4-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(716mg，46％)。LCMS ESI-MS m/z:179[M+H-Boc]+。
步骤6：4-(羟基(吡啶-4-基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯。将4-碘吡啶(839mg，4.09mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃，并向其中逐滴添加EtMgBr(4.10mL，4.09mmol，1.0M在THF中)。将混合物在0℃下搅拌1h，并在0℃下添加4-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(716mg，2.57mmol)。添加后，将所得混合物加热至室温并搅拌16h。将混合物通过添加H2O(20mL)淬灭并将有机物萃取到EtOAc(3×80mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，以产生呈棕色油状物的粗品4-(羟基(吡啶-4-基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(2.87g)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:358[M+H]+。
步骤7：4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将粗品4-(羟基(吡啶-4-基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(2.87g，8.03mmol)和Zn(5.22g，80.3mmol)在AcOH(50mL)中的混合物加热至130℃保持16h。将所得混合物过滤，并将沉淀物用MeOH(50mL)冲洗。将滤液减压浓缩。向该残余物中添加饱和NaHCO3(50mL)并将有机物萃取到DCM/MeOH(10:1，3×50mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以产生呈白色固体的4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(308mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.01(s,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),6.84(s,1H),3.84(s,2H),3.65(q,J＝10.8Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:242[M+H]+。
实施例2：4-((2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：1-溴-3-(吡啶-4-基)丙-2-酮氢溴酸盐。在15℃下在氮气氛围下，向1-(吡啶-4-基)丙-2-酮(25g，185mmol)、HBr(30％在AcOH中)(250mL)的搅拌混合物中逐滴添加溴(29.6g，185mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。将混合物用Et2O(1L)稀释。将所得混合物过滤并将滤饼用Et2O(2×20mL)冲洗。减压浓缩后得到呈浅黄色固体1-溴-3-(吡啶-4-基)丙-2-酮氢溴酸盐(49.8g)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:214,216[M+H]+。
步骤2：2-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-4,4,4-三氟丁酸酯。将4,4,4-三氟丁酸(3.32g，23.3mmol)和DBU(8.89g，58.4mmo)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在室温下在氮气氛围下搅拌5min。向该混合物中添加1-溴-3-(吡啶-4-基)丙-2-酮(5g，23.4mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌3h。将所得混合物萃取到EtOAc(3×500mL)中。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩以提供呈浅黄色固体的4,4,4-三氟丁酸2-氧代-3-(吡啶-4-基)丙酯(2g)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
步骤3：4-((2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将2-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-4,4,4-三氟丁酸酯(0.2g，0.727mmol)和乙酸铵(0.56g，7.27mmol)在1,2-二甲苯(4mL)中的混合物在160℃下在微波管中搅拌10min(×10反应，总共2g 2-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-4,4,4-三氟丁酸酯)。将合并的混合物通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的4-((2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(79.2mg，4.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.65(s,1H),8.61–8.33(m,2H),7.33–7.12(m,2H),6.76(s,1H),3.80(s,2H),2.89–2.75(m,2H),2.74–2.55(m,2H)。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H]+。
实施例3：2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈
步骤1：4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。将4-碘-1H-咪唑(10g，0.052mol)在无水THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，并添加NaH(2.47g，0.062mol，60％)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后添加SEM-Cl(10.3g，0.062mol)。然后将反应混合物加热至室温并搅拌2h。将反应通过添加H2O(20mL)淬灭，并将所得混合物萃取到EtOAc(3×100mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩以提供粗残余物。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以产生呈棕色液体的4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(9.58g，57％)。LCMS ESI-MS m/z:325[M+H]+。
步骤2：吡啶-4-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。在0℃下，向4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(8.52g，0.026mol)在THF(50mL)中的溶液中添加iPrMgCl(24.3mL，0.032mol，1.3M在THF中)。将混合物在0℃下搅拌1h，并添加异烟醛(3.38g，0.032mol)。将所得混合物加热至室温并搅拌16h。然后将混合物通过添加H2O(20mL)淬灭并萃取到EtOAc(3×100mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以提供呈棕色液体的吡啶-4-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(10.4g)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MSm/z＝306[M+H]+。
步骤3：4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将吡啶-4-基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(10.4g，0.034mol)和Zn(22.2g，0.34mol)在AcOH(100mL)中的溶液加热至130℃并搅拌16h。将混合物过滤并用MeOH(50mL)冲洗。然后将滤液减压浓缩。将残余物添加到饱和Na2CO3溶液(200mL)中，并将有机物萃取到EtOAc(3×200mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱纯化，以提供呈棕色液体的4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(5.50g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:290[M+H]+。
步骤4：4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。在-70℃下在氮气氛围下，向4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(2.22g，7.67mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(9.2mL，23mmol，2.5M溶液在己烷中)。将反应混合物在-70℃搅拌2h，然后添加DMF(0.841g，11.5mmol)。然后将混合物加热至室温并搅拌16h。将所得混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，并将有机物萃取到EtOAc(3×100mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以产生呈棕色油状物的4-(吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.05g，43％)。LCMS ESI-MS m/z:318[M+H]+。
步骤5：2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈。向4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(250mg，0.788mmol)和TosMIC(231mg，1.18mmol)在DME(10mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(134mg，1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加MeOH(50mL)。将所得混合物加热至回流并搅拌2h。此时，将反应通过添加H2O(20mL)淬灭并萃取到EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生呈棕色液体的2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈(300mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:329[M+H]+。
步骤6：2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈。将2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈(300mg，0.913mmol)在DCM/TFA(10mL，v/v＝2:1)中的溶液在室温下搅拌3h。减压除去挥发物，将残余物添加饱和NaHCO3溶液(20mL)中，并将有机物萃取到EtOAc(3×20mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以产生呈棕色油状物的2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈(37mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.99(s,1H),8.44(d,J＝6.8Hz,2H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),6.84(s,1H),4.04(s,2H),3.82(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:199[M+H]+。
实施例4：3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈
步骤1：(E)-3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烯腈。将(氰基甲基)膦酸二乙酯(167mg，0.945mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加t-BuOK(106mg，0.945mmol)。将混合物在0℃搅拌1h后，添加4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(实施例3，步骤4，250mg，0.788mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加H2O(20mL)淬灭，并将有机物萃取到EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以产生棕色油状物的(E)-3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烯腈(150mg，47％)。LCMS ESI-MSm/z:341[M+H]+。
步骤2：3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈。将(E)-3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烯腈(150mg，0.441mmol)和Pd/C(15mg，10％wt/wt)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下在氢气氛围下搅拌2h。将所得混合物过滤，将滤液减压浓缩，以提供呈棕色油状物的粗品3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈(126mg)，其不经进一步纯化即可用于下一步。LCMS ESI-MS m/z:343[M+H]+。
步骤3：3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈。将3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基(甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈(126mg，0.368mmol)在DCM/TFA(10mL，v/v＝2:1)中的溶液在室温下搅拌3h。然后将反应减压浓缩，并将残余物添加至饱和NaHCO3溶液(20mL)中并萃取到EtOAc(3×20mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，以提供呈棕色油状物的3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈(53mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.67(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,2H),7.23(d,J＝4.8Hz,2H),6.75(s,1H),3.82(s,2H),2.94-2.79(m,4H)。LCMS ESI-MS m/z:213[M+H]+。
实施例5、5a和5b：(rac)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶、(S)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶和(R)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶
步骤1：4-异烟酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯。将4-(羟基(吡啶-4-基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(635mg，1.78mmol，实施例1，步骤7)、MnO2(1.55g，17.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将所得混合物过滤，并将滤液减压浓缩，以产生呈棕色油状物的4-异烟酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(355mg)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H-Boc]+。
步骤2：4-(1-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯。将4-异烟酰基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.00mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。将MeMgBr(2mL，2mol，1.0M在THF中)逐滴添加到该混合物中，加热至室温并搅拌16h。将所得混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，并将有机物萃取到EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，以产生呈棕色油状物的粗品4-(1-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(420mg)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:372[M+H]+。
步骤3：(rac)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶。将粗品4-(1-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(420mg，1.13mmol)和Zn(735mg，11.3mol)在AcOH(50mL)中的混合物加热至130℃保持16h。将混合物过滤，将沉淀物用MeOH(50mL)冲洗并将滤液减压浓缩。向该残余物中添加饱和NaHCO3(50mL)并将有机物萃取到DCM/MeOH(10:1，3×50mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以产生呈棕色油状物的4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶(95mg，37％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4,ppm)δ8.42(s,2H),7.30(d,J＝6.0Hz,2H),6.96(s,1H),4.14(s,1H),3.58(q,J＝10.8Hz,2H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶和(R)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶。将4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶(150mg，0.588mmol)通过手性HPLC分离，以提供呈白色固体的先洗脱异构体4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶(实施例5a，50.5mg)和后洗脱异构体4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶(实施例5b，44.1mg)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.0(s,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),6.86(s,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),3.64(q,J＝11.2Hz,2H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.96(s,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),6.87(s,1H),4.02-4.035(m,1H),3.64(q,J＝11.2Hz,2H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例6：5-((4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑
步骤1：(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇。向在氮气氛围下冷却至-70℃的4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(实施例3，步骤3，700mg，2.42mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.42mL，6.04mmol，己烷中的2.5M溶液)。将所得反应在-70℃下搅拌1h，并在5min内缓慢添加噻唑-5-甲醛(812mg，7.35mmol)的溶液。然后将反应加热至室温并搅拌3h。将混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，并将有机物萃取到EtOAc(3×100mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以提供呈棕色油状物的粗品(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(1.02g)，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:403[M+H]+。
步骤2：5-((4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑。将(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(1.02g，粗品，2.53mmol)和Zn(1.65g，25.3mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在130℃下搅拌16h。将所得混合物过滤，用MeOH(20mL)冲洗；将滤液减压浓缩。将残余物添加到饱和NaHCO3溶液(50mL)中，并将有机物萃取到DCM/MeOH(10:1v/v,3×50mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体的5-((4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑(51mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.63(s,1H),8.41(d,J＝6.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.15(d,J＝5.6Hz,2H),7.14(s,1H),4.24(s,2H),3.89(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:257[M+H]+。
实施例7和7a：(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇。向4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(实施例3，步骤4，15.5g，48.9mmol，1.0当量)和THF(155mL)的混合物中添加TMSCF3(8.3g，58.4mmol，1.2当量)。将所得混合物冷却至0℃并添加CsF。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并将滤液减压蒸发，并将所得残余物通过反相柱色谱法纯化，以得到呈灰白色固体的2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(15g，79％)。
步骤2：(rac)-2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇。将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(300mg，0.77mmol)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，以产生红色油状物。将粗物质(230mg)通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的(rac)-2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇(113mg，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.19(d,J＝40.6Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,2H),7.28–7.14(m,2H),7.08(d,J＝5.8Hz,1H),6.80(d,J＝65.5Hz,1H),5.23–4.94(m,1H),3.33(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:258[M+H]+。
步骤3：(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。将(rac)-2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇(1g)通过制备型SFC纯化。分离出呈白色固体的峰1(395mg，29％)并且分离出呈白色固体的峰2(391mg，29％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.25(s,1H),8.51–8.34(m,2H),7.38–7.22(m,2H),7.11(d,J＝5.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.25–5.01(m,1H),3.86(s,2H)。LCMS ESI-MSm/z:258[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.24(s,1H),8.48–8.42(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.11(d,J＝5.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.18–5.06(m,1H),3.86(s,2H)。LCMS ESI-MSm/z:258[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例8：4-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶
步骤1：2-(吡啶-4-基)乙酰肼。将2-(吡啶-4-基)乙酸甲酯(206mg，1.36mmol)和一水合肼(102mg，2.04mmol)在EtOH(4mL)中的溶液在75℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，以提供呈无色油状物的2-(吡啶-4-基)乙酰肼(120mg，58％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:152[M+H]+。
步骤2：乙基-3,3,3-三氟丙亚胺酸酯。在0℃下，将HCl(4N在二噁烷中，2.5mL，10mmol)缓慢添加到3,3,3-三氟丙腈(404mg，3.7mmol)在EtOH中的溶液中，并将其在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，以提供呈白色固体的乙基-3,3,3-三氟丙亚胺酸酯，不经进一步纯化直接即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:156[M+H]+。
步骤3：4-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶。将乙基-3,3,3-三氟丙亚胺酸酯(40mg，0.26mmol)添加到2-(吡啶-4-基)乙酰肼(39mg，0.26mmol)在MeCN(1.5ml)中的溶液中，并将其在室温下搅拌10min，并在50℃下搅拌10min。然后将其在105℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，以提供呈无色油状物的4-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶(2.4mg，4％).1H NMR(400MHz,MeCN-d3,ppm)δ8.50(d,J＝5.1Hz,2H),7.28(d,J＝5.0Hz,2H),4.13(s,2H),3.62(q,J＝10.8Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:243[M+H]+。
实施例9：2-(吡啶-4-基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑
步骤1：4-(2,2,2-三氟乙基)-噻唑-2-甲酸乙酯。向小瓶中装入1-氯-4,4,4-三氟丁-2-酮(1.81mL，0.36mmol)和EtOH(2mL)。然后添加硫代氨基甲酰基甲酸乙酯(57.7mg，0.43mmol)并将所得反应混合物加热至80℃。16h后，将反应混合物减压浓缩，以提供呈无色固体的4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-甲酸乙酯(43mg)，该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:240[M+H]+。
步骤2：(4-(2,2,2-三氟乙基)-噻唑-2-基)甲醇。向小瓶中装入4-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(10.4mL，1.04mmol)和MeOH(2mL)。将硼氢化钠(118mg，3.11mmol)添加到反应混合物中并搅拌1h。将反应添加水(10mL)淬灭，并将水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，以提供呈浅黄色固体的(4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)甲醇(200mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:198[M+H]+。
步骤3：4-(2,2,2-三氟乙基)-噻唑-2-甲醛。向小瓶中装入(4-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(10.4mL，1.04mmol)并溶解在DCM(10mL)中。然后将1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-3H-1λ5,2-苯并碘代氧杂环戊烯-1-基乙酸酯(617mg，1.46mmol)添加到反应混合物中。12h后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，以得到呈浅黄色油状物的粗品4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-甲醛(82mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：吡啶-4-基(4-(2,2,2-三氟乙基)-噻唑-2-基)甲醇。向小瓶中装入4-碘吡啶(1.51mL，0.302mmol)并溶解在THF(1.4mL)中。将溶液冷却至0℃并在30秒内逐滴添加乙基溴化镁(0.12mL，0.363mmol)。将4-(2,2,2-三氟乙基-噻唑-2-甲醛(来自步骤3的粗产物；59mg，0.3mmol)添加到反应混合物中，并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后将反应加热至室温并搅拌。30分钟后，将反应混合物添加水(20mL)淬灭，并将有机物萃取到EtOAc(3×30mL)中。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，并经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗混合物通过正相色谱法纯化，以提供吡啶-4-基(4-(2,2,2-三氟乙基)-噻唑-2-基)甲醇(22mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.68–8.44(m,2H),7.51–7.33(m,2H),7.17(s,1H),5.97(s,1H),3.84(q,J＝10.1Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:275[M+H]+。
步骤5：2-(吡啶-4-基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑。向小瓶中装入(吡啶-4-基)(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑-4-基)甲醇(1.42mL，0.142mmol)并溶解在乙酸(1.4mL)中。然后添加锌(52.4mg，0.802mmol)并将反应加热至80℃。18小时后，添加另一部分锌(52.4mg，0.802mmol)。2h后，添加另一部分锌(52.4mg，0.802mmol)并在80℃下再搅拌2小时。将反应冷却至室温并经硅藻土过滤并用EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)洗涤。将滤液用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥。将反应混合物浓缩并通过正相色谱法纯化，以提供呈澄清黄色油状物的2-(吡啶-4-基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑(12mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.60(d,J＝4.9Hz,2H),7.28(t,J＝3.8Hz,2H),7.15(s,1H),4.35(s,2H),3.63(q,J＝10.5Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:259[M+H]+。
实施例10：4-(吡啶-4-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑
步骤1：(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-基)甲醇。在氩气下，向烘箱干燥的小瓶中装入2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(435mg，2.06mmol)并悬浮于THF(4.7mL)中。然后在2min内逐滴添加硼烷二甲基硫醚(586μL，6.18mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物冷却至0℃并通过缓慢添加1M HCl溶液淬灭。鼓泡停止后，将反应混合物萃取到EtOAc(3×30mL)中。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过色谱法纯化，以提供呈澄清黄色油状物的吡啶-4-基(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-基)甲醇(209mg，51％)。LCMS ESI-MS m/z:198[M+H]+。
步骤2：2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-甲醛。向小瓶中装入(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑-4-基)甲醇(202mg，1.02mmol)并溶解在DCM(4mL)中。将反应混合物在氩气下快速搅拌，并添加戴斯-马丁过碘烷(739mg，1.74mmol)。将其在室温下搅拌2h后，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL)稀释。分离各层并将水层萃取到EtOAc(3×20mL)中。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供呈无色油状物的2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-甲醛(113mg，56％)。LCMS ESI-MS m/z:196[M+H]+。
步骤3：吡啶-4-基(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-基)甲醇。向烧瓶中装入4-碘吡啶(1.28mL，256μmol)并溶解在THF(1.4mL)中。将溶液冷却至0℃并在30秒内逐滴添加乙基溴化镁(0.133mL，0.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min后，缓慢添加在THF(1mL)中的2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-甲醛，并将其在室温下搅拌1h。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL)稀释。将各层分离并将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供呈澄清油状物的吡啶-4-基(2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-基)甲醇(54mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.68–8.44(m,2H),7.51–7.33(m,2H),7.17(s,1H),5.97(s,1H),3.84(q,J＝10.1Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:275[M+H]+。
步骤4：4-(吡啶-4-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑。向小瓶中装入(吡啶-4-基)(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑-4-基)甲醇(39mg，0.142mmol)和乙酸(1.4mL)。然后添加锌(93mg，1.42mmol)并将反应加热至80℃持续18h。添加另外的锌(93mg，1.42mmol)并将反应在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并用EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)冲洗。将滤液用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)中和并用pH试纸检查至约pH 7。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供呈澄清黄色油状物的4-(吡啶-4-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑(18mg，49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.72–8.40(m,2H),7.21(d,J＝5.4Hz,2H),6.97(s,1H),4.15(s,2H),3.84(q,J＝10.2Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:259[M+H]+。
实施例11：(rac)-4-(1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶
步骤1：1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙-1-酮。向1-(1H-吡咯-2-基)乙-1-酮(100mg，0.916mmol)和DMSO(2mL)的搅拌溶液中添加三氟乙烷亚磺酸锌(461mg，0.916mmol)，然后添加叔丁基-过氧化氢(389mg，3.02mmol，70％aq)。将反应混合物在4mL反应小瓶中加热至60℃。2h后，将反应混合物通过硅胶色谱法直接纯化，以产生呈白色固体的1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙-1-酮(54mg)，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:192[M+H]+。
步骤2：2-乙酰基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气氛围下，向1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙-1-酮(54mg，0.282mmol)和THF(5mL)的溶液中添加60％ NaH(25mg，0.625mmol)。30min后，添加二碳酸二叔丁酯(93mg，0.424mmol)。3h后，将反应添加水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，以产生2-乙酰基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(37mg，45％)。LCMS ESI-MS m/z:236[M-tBu]+。
步骤3：1-甲基-1-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮。在氮气氛围下，向5mL圆底烧瓶中添加4-碘-吡啶(6.35mL，1.27mmol)和THF(3mL)。将溶液冷却至0℃并在30秒内逐滴添加乙基溴化镁溶液(0.423mL，1.27mmol)。使反应加热至室温并搅拌30min。在0℃下添加在THF(2mL)中的正丁基-乙酰基-1H-吡咯-1-甲酸酯(200mg，0.956mmol)，并将反应加热至室温。1h后，将反应添加水淬灭，并添加固体NH4Cl使水层饱和。分离水层，并将有机层经Na2SO4干燥。将有机层过滤并减压浓缩，以产生粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，以产生呈浅黄色油状物的1-甲基-1-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(23.7mg，69％)。LCMS ESI-MS m/z:297[M+H]+。
步骤4：(rac)-4-(1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶。向1-甲基-1-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(23.7mg，0.088mmol)和乙酸(1mL)的溶液中添加锌粉(57.3mg，0.877mmol)，并将所得混合物在4mL反应小瓶中在125℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩，以产生呈黄色油状物的(rac)-4-(1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶(22mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.38(br s,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.11-6.08(m,2H),4.14(q,J＝8.0Hz,1H),3.26(q,J＝12.0Hz,2H),1.59(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:255[M+H]+。
实施例12：2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮盐酸盐
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮。将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(实施例7，步骤1，300mg，0.77mmol)和DMP(394mg，0.93mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温下在氮气氛围下搅拌2h。将反应在室温下用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生呈黑色油状物的2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮(290mg，97％)。LCMS ESI-MS m/z:386[M+H]+。
步骤2：2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮盐酸盐。将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮(290mg，0.75mmol)、DCM(2.9mL)和TFA(2.9mL)的混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，以产生黄色油状物。将残余物溶解在二噁烷(10mL)中的4MHCl中，然后在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，以产生黄色油状物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(200mg)，以提供呈黄色固体的粗产物(105mg)。将粗产物通过制备型HPLC再次纯化。将合并的产物级分(500mL)用浓HCl(5mL)处理并减压浓缩以产生并通过制备型HPLC纯化以除去NH4Cl盐，以提供呈黄色固体的2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮盐酸盐(31mg，14％)。1H NMR(400MHz,D2O,ppm):δ8.75–8.58(m,2H),7.84(d,J＝6.3Hz,2H),7.43(s,1H),4.42(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:271[M+H]+。
实施例13：(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮肟
在室温下在氮气氛围下，向2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮2,2,2-三氟乙酸盐(实施例12，110mg，0.298mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液中添加NH2OH.HCl(41mg，0.596mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气氛围下搅拌3h。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮肟(16mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.72(s,2H),8.49–8.43(m,2H),7.29–7.23(m,2H),7.08(s,1H),3.98(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:271[M+H]+。
实施例14：4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(实施例7，步骤1，1.2g)、三苯基膦(0.97g，3.7mmol)、咪唑(0.25g，3.7mmol)、碘(0.47g，1.8mmol)和四氢呋喃(12mL)在20mL小瓶中在25℃下合并。将所得混合物在70℃下在氮气氛围下搅拌1h。将所得混合物在0-10℃下用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化以提供呈棕色油状物的4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(0.56g)。LCMS ESI-MS m/z:372[M+H]+。
步骤2：4-((5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(520mg，1.4mmol)和NBS(274mg，1.54mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下在氮气氛围下搅拌3h。将在室温下在0-5℃下用饱和Na2SO3水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以提供棕色油状物(300mg)。将粗物质通过反相柱色谱法纯化，以提供呈棕色固体的4-((5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(150mg)。LCMS ESI-MS m/z:450/452[M+H]+。
步骤3：4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。向4-((5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(120mg，0.27mmol)和甲基硼酸(24mg，0.40mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加K2CO3(110mg，0.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(4mg，0.005mmol)。将混合物用N2鼓泡1min。将所得混合物在100℃下在氮气氛围下搅拌过夜。将反应冷却至室温，然后用0-5℃的冷却水淬灭。将所得混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(100mg，棕色油)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:386[M+H]+。
步骤4：4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温下在氮气氛围下，向4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(100mg，0.21mmol，约81％纯度)在DCM(1mL)中的搅拌混合物中逐滴添加TFA(1mL)。将所得混合物在45℃下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(5mL)和H2O(5mL)中，然后用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 8。将溶液用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩，以产生棕色油状物(80mg)。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(12mg，22％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.78(s,1H),8.49-8.38(m,2H),7.21–7.12(m,2H),3.92-3.70(d,2H),3.58(m,J＝11.1,3.2Hz,2H),2.20-1.97(d,3H)。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H]+。
实施例15和15a：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺
步骤1：(rac)-4-((2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将SOCl2(3mL)在(8.5mg，0.117mmol)中的溶液冷却至0℃。在0℃下分批添加(rac)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(实施例7，步骤2，300mg，1.2mmol)，然后在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，以提供呈黄色固体的(rac)-4-([2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基)吡啶(300mg)。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
步骤2：(rac)-2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。在0℃下在氮气氛围下，向(rac)-4-([2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基)吡啶(300mg，1.1mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4-甲氧基-苯甲胺(1.5g，10.9mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩，以产生棕色固体。将粗产物(500mg)通过反相柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的(rac)-2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(200mg，49％)。LCMS ESI-MS m/z:377[M+H]+。
步骤3：(rac)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。在室温下在氮气氛围下，向(rac)-2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(180mg，0.478mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)并搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，以产生黄色固体。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化以提供呈黄色油状物的(rac)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(80mg，65％)。LCMS ESI-MS m/z:257[M+H]+。
步骤4：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。通过制备型SFC纯化(rac)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(100mg)。分离出呈白色固体的峰1(22mg，28％)并分离出呈白色固体的峰2(17mg，21％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.48–8.42(m,2H),7.27–7.21(m,2H),6.85(s,1H),4.55–4.45(m,1H),3.86(s,2H)；LCMS ESI-MS m/z:257[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.48–8.42(m,2H),7.27–7.21(m,2H),6.84(s,1H),4.52–4.46(m,1H)；LCMS ESI-MS m/z:257[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例16和16a：(S)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺
步骤1：(rac)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。在0℃下在氮气氛围下，向4-((2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶(实施例15，步骤1，300mg，1.09mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加CH3NH2(1mL，30％在EtOH中)。将所得混合物在室温下搅拌2h并减压浓缩，以产生棕色油状物。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色油状物的2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(60mg，20％)。LCMS ESI-MS m/z:271[M+H]+。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。将外消旋混合物(60mg)通过制备型SFC纯化。分离出呈黄色半固体的峰1(23mg，38％)并且分离出呈黄色半固体的峰2(21mg，35％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.49–8.43(m,2H),7.27–7.21(m,2H),6.87(s,1H),4.29(q,J＝7.8Hz,1H),3.88(s,2H),2.26(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:271[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.49–8.43(m,2H),7.27–7.21(m,2H),6.88(s,1H),4.30(q,J＝7.9Hz,1H),3.88(s,2H),2.26(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:271[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例17和17a：(S)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺
步骤1：(rac)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。在0℃下在氮气氛围下，向4-((2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶(实施例15，步骤1，300mg，1.1mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加二甲胺(30％在EtOH中，1mL)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩，以产生黄色油状物。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC纯化以提供呈黄色油状物的(rac)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(100mg，32.3％)。LCMS ESI-MS m/z:285[M+H]+。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺。(rac)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺(100mg)通过制备型SFC纯化，分离出呈黄色油状物的峰1(28mg，28％)并分离出呈黄色油状物的峰2(22mg，22％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.98(s,1H),8.48–8.42(m,2H),7.26–7.20(m,2H),6.86(s,1H),4.48(q,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,2H),2.29(s,6H)。LCMS ESI-MS m/z:285[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.99(s,1H),8.45(s,2H),7.23(d,J＝5.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.71(s,0H),4.48(s,1H),3.95(s,1H),3.86(s,1H),2.29(s,6H)。LCMS ESI-MS m/z:285[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例18：(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟
步骤1：4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯。将1-溴-3-(吡啶-4-基)丙-2-酮氢溴酸盐(13.7g，46.7mmol)和2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(6.8g，51.4mmol)在EtOH(80mL)中在80℃下在氮气氛围下搅拌4小时，然后冷却至室温。用饱和NaHCO3水溶液将混合物调节至pH7，用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(1×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈黄色油状的4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(7.0g，60％)。LCMS ESI-MS m/z:249[M+H]+。
步骤2：(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)甲醇。在室温下在氮气氛围下，将4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(7.0g，28.2mmol)在EtOH(100mL)的溶液用NaBH4(5.4g，141.0mmol)处理4h。将反应通过在0℃下添加饱和NH4Cl(aq)(200mL)淬灭并用EtOAc(3×80mL)萃取。将所得有机萃取物减压浓缩，以提供呈黄色油状物的(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)甲醇(6.0g)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:207[M+H]+。
步骤3：4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-甲醛。在室温下在氮气氛围下，将(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)甲醇(6.0g，22mmol)在DCM(130mL)中的溶液用DMP(10.2g，24mmol)处理2h。将该反应通过在0℃下添加饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7。将水层用EtOAc(3×80mL)萃取。将所得混合物减压浓缩，以提供呈棕色油状物的4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-甲醛(6.0g)。该化合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:205[M+H]+。
步骤4：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-醇。将4-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-2-甲醛(6.0g，14.7mmol)在THF(100mL)中的溶液用TMSCF3(2.5g，17.6mmol)处理，并在室温下在氮气氛围下搅拌5min。然后在0℃下分批添加CsF(2.7g，17.6mmol)，并将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-醇(1.8g，44％)。LCMS ESI-MS m/z:275[M+H]+。
步骤5：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮。在室温下在氮气氛围下，向2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-醇(500mg，1.8mmol)在DCM(15mL)中的混合物中分批添加DMP(850mg，2.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应通过在0℃下添加饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以产生呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮(400mg，80％)。LCMS ESI-MS m/z:273[M+H]+。
步骤6：(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟。将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮(400mg，1.5mmol)和NH2OH.HCl(204mg，2.9mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在80℃下在氮气氛围下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7。该水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得混合物减压浓缩，以产生黄色固体。将固体用EtOAc(20mL)研磨并过滤，以产生黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化，以产生呈白色固体的(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟(31mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.47(s,2H),7.30(s,2H),7.16(s,1H),4.15(s,2H)；LCMS ESI-MS m/z:288[M+H]+。
实施例19和19a：(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺。在室温下将(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟(实施例18，步骤6，400mg，1.4mmol)在MeOH(8mL)中的溶液用6M HCl(20mg，0.5mmol)处理2min，然后在室温下分批添加Pd/C(160mg，40wt％)，并在室温下在氢气氛围下搅拌过夜。过滤所得混合物，并将滤液减压浓缩，以产生黄色固体。将粗物质(180mg)通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺(100mg，26％)。LCMS ESI-MS m/z:274[M+H]+。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺和(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺。将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺(100mg)的外消旋混合物通过制备型SFC纯化。分离出呈白色固体的峰1(23mg，6％)并且分离出呈白色固体的峰2(23mg，6％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.45–8.51(m,2H),7.45(s,1H),7.24–7.3(m,2H),4.90(q,J＝7.9Hz,1H),4.11(s,2H),2.86(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:274[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.42–8.55(m,2H),7.45(s,1H),7.2–7.33(m,2H),4.91(s,1H),4.11(s,2H),2.84(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:274[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例20和20a：(S)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇和(R)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇
步骤1：(rac)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇。将5-溴噻唑(310mg，1.9mmol)在THF(15mL)中的溶液在0℃下在氮气氛围下用iPrMgCl.LiCl(1.6mL，2.1mmol)处理30min，然后在0℃下逐滴添加4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(实施例3，步骤4，500mg，1.6mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌1h。将反应通过在0℃下添加水/冰(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，以产生呈黄色油状物的(rac)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(200mg，31％)。LCMS ESI-MS m/z:403[M+H]+。
步骤2：(rac)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇。在室温下在氮气氛围下，将(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(200mg，0.5mmol)在DCM(8.0mL)中的溶液用TFA(8.0mL)处理过夜。将所得混合物减压浓缩，然后在0℃下用乙烷-1,2-二胺(0.5mL)处理。将所得混合物减压浓缩，以产生黄色固体。首先将残余物通过反相色谱法纯化，以产生呈黄色固体的(rac)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(180mg，60％)。将粗产物纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以产生呈白色固体的(rac)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)-甲醇(100mg，74％)。
步骤3：(S)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇和(R)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇。将(rac)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(100mg)通过制备型SFC纯化。分离出呈白色固体的峰1(29mg，22％)并且分离出呈白色固体的峰2(29mg，21％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.95(s,1H),9.00(s,1H),8.50–8.36(m,2H),7.74(s,1H),7.29–7.18(m,2H),6.77(s,1H),6.60(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),6.02(d,J＝4.5Hz,1H),3.82(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:273[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.00(d,J＝62.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,2H),7.74(s,1H),7.31–7.14(m,2H),6.82(s,1H),6.63–6.50(m,1H),6.02(d,J＝4.4Hz,1H),3.80(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:273[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例21：(rac)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇
步骤1：(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇。在0℃下在氮气氛围下，在10min内向5-溴-1,3-噻唑(430mg，2.62mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加iPrMgCl.LiCl(1.92mL，2.49mmol，1.3M在THF中)。将反应混合物搅拌10min，并向反应体系中逐滴添加(rac)-4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(实施例25，步骤4，435mg，1.31mmol)在1mL THF中的溶液。将得到的混合物搅拌1h。将该物质与另外50mg批次混合，并将所得混合物在0℃下用饱和NH4Cl(50mL)淬灭。然后将有机物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅棕色油状物的(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(423mg，63％)。LCMS ESI-MS m/z:＝417[M+H]+。
步骤2：(rac)-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇。在0℃下，向(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(373mg，0.89mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(4mL)。将所得混合物加热至室温并搅拌12h。将该混合物与另外50.0mg批次合并，并将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3碱化至pH 8-9，并将有机物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈浅黄色固体的(rac)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(101mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.98(s,1H),8.32–8.24(m,2H),7.73(s,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.01(s,2H),3.79(s,2H),2.27(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝287[M+H]+。
实施例22：3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶
步骤1：(3,5-二氯吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。在-15℃下在氮气氛围下，在10min内向4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.0g，18.5mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中逐滴添加溴(异丙基)镁(22.2mL，22.2mmol)并搅拌30min。向所得混合物中分批添加3,5-二氯异烟醛(3.9g，22.2mmol)并再搅拌30min。将该混合物与另外500mg批次合并，并将所得混合物通过在0℃下添加饱和NH4Cl(200mL)淬灭。将有机物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生浅黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色固体的(3,5-二氯吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.40g，85％)。LCMS ESI-MS m/z:＝374[M+H]+。
步骤2：3,5-二氯-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温下在氮气氛围下，将(3,5-二氯吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(5.80g，15.5mmol)在乙酸(58mL)中的溶液用锌(12.1g，186mmol)处理。将所得混合物加热至80℃并搅拌1h。然后将所得混合物冷却至室温并与另外500mg批次合并。将沉淀的固体过滤，并将用DCM(2×30mL)冲洗。将滤液减压浓缩。将残余物用饱和Na2CO3碱化至pH 8-9，并将有机物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的3,5-二氯-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(4.98g，80％)。LCMS ESI-MS m/z:＝357,358[M+H]+。
步骤3：4-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。在-78℃下在氮气氛围下，将3,5-二氯-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(3.9g，10.9mmol)在四氢呋喃(78mL)中的溶液用LDA(16.3mL，32.7mmol，2M溶液在THF中)处理。将所得混合物再搅拌5min并逐滴添加DMF(1.59g，21.8mmol)。将所得混合物再搅拌0.5h。将该混合物与另外500mg批次合并，并将所得混合物在0℃通过添加饱和NH4Cl(aq)(100mL)淬灭。将有机物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的4-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(2.9g，54％)。LCMS ESI-MS m/z:＝386[M+H]+。
步骤4：1-(4-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇。在室温下在氮气氛围下,将4-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(2.40g，6.21mmol)在四氢呋喃(48mL)中的溶液用三氟甲基三甲基硅烷(1.32g，9.32mmol)处理。将反应冷却至0℃并分批添加CsF(1.42g，9.32mmol)。然后将反应加热至室温并搅拌2h。将该混合物与另外500mg批次合并，并将所得混合物减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的1-(4-((3，5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(2.9g，85％)。LCMS ESI-MS m/z:＝456[M+H]+。
步骤5：3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在氮气氛围下，将1-(4-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(2.40g，5.26mmol)在四氢呋喃(24mL)中的溶液用三苯基膦(1.66g，6.31mmol)、咪唑(0.43g，6.31mmol)和碘(0.80g，3.16mmol)处理。将反应加热至70℃并搅拌1h。将该混合物与另外500mg批次合并，并将所得混合物通过在0℃下添加饱和Na2SO3水溶液(100mL)淬灭。将有机物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(2.40g，85％)。LCMS ESI-MS m/z:＝440[M+H]+。
步骤6：3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶。在0℃下在氮气氛围下，将3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(500mg，1.14mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液用三氟乙酸(2.5mL)逐滴处理。将反应加热至室温并搅拌12h。将所得混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3碱化至pH 7-8，然后产物从溶液中沉淀出来。通过过滤收集沉淀物并用水(2×4mL)冲洗，以提供呈灰白色固体的3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶(63mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.99(s,1H),8.61(s,2H),6.76(s,1H),4.11(s,2H),3.65(q,J＝11.2Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-63.63,-63.66,-63.71；LCMS ESI-MS m/z:＝310[M+H]+。
实施例23：(rac)-1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇
步骤1：(3-氯吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。在0℃下在氮气氛围下，在20min内向4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(实施例3，步骤1，10g，31mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加异丙基溴化镁(37mL，37.0mmol，1M溶液在THF中)。将所得混合物搅拌0.5h，并在10min内逐滴添加3-氯异烟醛(5.2g，37mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。反应完成后，将反应通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生浅黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供浅黄色油状物的(3-氯吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(2.5g，24％)。LCMS ESI-MS m/z:340[M+H]+。
步骤2：3-氯-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温下在氮气氛围下，向(3-氯吡啶-4-基)(1-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(1.3g，3.8mmol)在乙酸(13mL)中的溶液中添加锌(3g，46.0mmol)。将所得混合物加热至80℃并搅拌2h。反应完成后，过滤沉淀的固体，并用DCM(2×30mL)冲洗固体。将另外200mg批次与该混合物合并，并将滤液减压浓缩。将该残余物溶解在DCM(30mL)中并用饱和Na2CO3(2×15mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生浅黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的3-氯-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(1.1g，78％)。LCMS ESI-MS m/z:324[M+H]+。
步骤3：4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。在-78℃下，向3-氯-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(400mg，1.2mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中逐滴添加LDA(1.49mL，34.9mmol，2M溶液在THF中)并搅拌5min。在-78℃下，向上述混合物中逐滴添加DMF(180mg，2.5mmol)并搅拌30min。然后将反应通过在0℃下添加饱和NH4Cl(30mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以产生浅黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(143mg，32％)。LCMSESI-MS m/z:352[M+H]+。
步骤4：1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇。在25℃下在氮气氛围下，向4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(120mg，0.341mmol)在四氢呋喃(2.4mL)中的溶液中添加三氟甲基三甲基硅烷(72.7mg，0.512mmol)。将反应冷却至0℃并分批添加CsF(77.7mg，0.512mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌2h。将所得混合物与另外20.0mg批次合并，并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(124mg，74％)。LCMS ESI-MS m/z:＝422[M+H]+。
步骤5：1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇。在0℃向1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(80.0mg，0.190mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.4mL)。将反应加热至室温并搅拌12h。然后将所得混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3碱化至pH 7-8并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(14mg，25％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.24(d,J＝50.4Hz,1H),8.58(d,J＝13.4Hz,1H),8.43(dd,J＝17.9,4.9Hz,1H),7.27(dd,J＝19.0,4.9Hz,1H),7.11(dd,J＝15.6,5.8Hz,1H),6.95–6.59(m,1H),5.13(p,J＝6.8Hz,1H),3.98(d,J＝39.2Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:＝402[M+H]+。
实施例24、24a、24b、24c：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇、(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇、(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
步骤1：1-(吡啶-4-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇。在0℃下在氮气氛围下，向4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(5.0g，15.4mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1M i-PrMgBr(16.9mL，16.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后，逐滴添加1-(吡啶-4-基)乙-1-酮(2.05g，16.9mmol)并将所得混合物加热至室温并搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(50mL)中并将有机物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的1-(吡啶-4-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇(3.7g，75％)。LCMS ESI-MS m/z:＝320[M+H]+。
步骤2：4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶。将1-(吡啶-4-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇(3.7g，11.5mmol)和Zn(9.09g，139mmol)在AcOH(37mL)中的混合物在80℃下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，并将滤饼用MeOH(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶(3g，81％)。LCMS ESI-MS m/z:＝304[M+H]+。
步骤3：4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。在-78℃下在氮气氛围下，向4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶(2.6g，8.56mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi(10.2mL，25.7mmol)。将反应混合物搅拌30min。然后，将DMF(1.25g，17.1mmol)逐滴添加到混合物中，并将反应加热至室温。将所得混合物搅拌5h。然后将反应混合物在0-5℃下倒入饱和NH4Cl(60mL)中。将有机物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.2g，41％)。LCMS ESI-MS m/z:＝332[M+H]+。
步骤4：2,2,2-三氟-1-(4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在5-10℃下，向4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.10g，3.31mmol)和TMSCF3(0.71g，4.97mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中分批添加CsF(0.76g，4.97mmol)。将所得混合物加热至室温并在氮气氛围下搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并将有机物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:＝402[M+H]+。
步骤5：2,2,2-三氟-1-(4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在5-10℃下在氮气氛围下，向2,2,2-三氟-1-(4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(1.2g，2.98mmol)在DCM(12mL)中的混合物中逐滴添加TFA(12mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物溶解在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)中，将所得混合物用饱和Na2CO3(aq)碱化至pH 10。将有机物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，以提供呈黄色固体的2,2,2-三氟-1-(4-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(0.50g，51％，2步)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
步骤6：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇、(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇、(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。将rac-2,2,2-三氟-1-(4-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-2-基)乙醇(350mg)通过制备型SFC分离，以提供呈白色固体的峰1(57mg，16.3％，de＝100％)和峰2(150mg)，呈白色固体的其他3种立体异构体的混合物。将峰2通过制备型SFC进一步纯化，以提供呈白色固体的峰3(15.3mg，10％，de＝98.6％)和峰4(50mg)，呈白色固体的剩余2个立体异构体的混合物。将峰4通过制备型SFC进一步纯化，得到呈白色固体的峰5(11.2mg，22％，de＝99.8％)和呈白色固体的峰6(8.8mg,18％)。
峰1。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.12(s,1H),8.44(d,2H),7.24(d,2H),7.06(d,J＝5.9Hz,1H),6.91(s,1H),5.16–5.04(m,1H),4.04(s,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。峰3。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.10(s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,2H),7.25(d,J＝5.1Hz,2H),7.15–6.65(m,2H),5.10(q,J＝7.3Hz,1H),4.03(s,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
峰5。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.25-12.03(m,1H),8.51-8.41(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.10-6.70(m,2H),5.17-5.05(m,1H),4.17-3.97(m,1H),1.56-1.46(m,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
峰6。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.25-12.00(m,1H),8.51-8.39(m,2H),7.27-7.20(m,2H),7.12-6.66(m,2H),5.16-5.03(m,1H),4.20-3.95(m,1H),1.58-1.40(m,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例25：3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：3-甲基异烟醛。向3-氯吡啶-4-甲醛(7.0g，49.5mmol)和三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(24.8g，98.9mmol，50％在THF中)在二噁烷(94.5mL)和H2O(10.5mL)中的溶液中添加K2CO3(13.7g，98.9mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(2.0g，2.5mmol)。在100℃下在氮气氛围下搅拌0.5小时后，通过过滤除去沉淀的固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，以提供呈浅黄色油状物的3-甲基异烟醛(4.2g，70％)。LCMS ESI-MS m/z:122[M+H]+。
步骤2：(3-甲基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。在0℃下在氮气氛围下，将4-碘-1-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑(10.7g，33mmol)在THF(107mL)中的溶液用异丙基溴化镁溶液(39.6mL，39.6mmol，1M溶液在THF中)处理20min。将所得混合物在0℃下再搅拌0.5h。在0℃下在10min内向上述混合物中逐滴添加3-甲基异烟醛(3.6g，29.7mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1h。在0℃下将反应通过饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取并经无水Na2SO4干燥。通过过滤收集固体并将滤饼用EtOAc(2×30mL)冲洗。将合并的有机溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的(3-甲基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.6g，70％)。LCMS ESI-MS m/z:320[M+H]+。
步骤3：3-甲基-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温下在氮气氛围下,向(3-甲基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.95g，21.8mmol)在乙酸(70mL)中的搅拌溶液中添加锌(17.1g，261mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并将滤饼用DCM(2×30mL)冲洗。将所得有机溶液减压浓缩。将残余物溶解在DCM(30mL)中。将有机层用饱和Na2CO3(2×15mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的3-甲基-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(4.7g，71％)。LCMS ESI-MS m/z:304[M+H]+。
步骤4：4-((3-乙基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。在-78℃下，向3-甲基-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(4.70g，15.5mmol)在THF(94mL)中的溶液中逐滴添加LDA(23.2mL，46.5mmol，2M溶液在THF中)。将所得混合物在-78℃下搅拌0.5h。向上述混合物中逐滴添加二甲基甲酰胺(2.26g，31.0mmol)，然后在-78℃下搅拌0.5h。在0℃下将反应通过饱和NH4Cl溶液(150mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。将沉淀的固体用DCM(2×30mL)漏斗萃取。将合并的有机溶液减压浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(3.45g，67％)。LCMS ESI-MS m/z:332[M+H]+。
步骤5：2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在室温下在氮气氛围下,将4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(3.15g，9.5mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液用三氟甲基三甲基硅烷(2.03g，14.3mmol)处理，然后在0℃下分批添加氟化铯(2.17g，14.3mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供呈浅黄色固体的2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(3.26g，78％)。LCMS ESI-MS m/z:402[M+H]+。
步骤6：3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温下在氮气氮氛下，向2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(2.0g，4.98mmol)在四氢呋喃(34mL)中的搅拌的溶液中添加三苯基膦(1.57g，5.98mmol)、咪唑(0.41g，5.98mmol)和碘(0.76g，2.99mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。在0℃下将反应用饱和Na2SO4溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。用EtOAc(2×15mL)萃取沉淀的固体。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(1.46g，63％)。LCMS ESI-MS m/z:386[M+H]+。
步骤7：3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在0℃下在氮气氛围下，向3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(500mg，1.3mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2.5mL)。将混合物加热至室温并搅拌12h。完成后，将反应减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(aq)碱化至pH 7-8，并将有机物用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，以提供呈灰白色固体的3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(190mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.98(d,J＝30.2Hz,1H),8.36–8.24(m,2H),7.06(dd,J＝24.3,5.0Hz,1H),6.86–6.57(m,1H),3.84(d,J＝44.3Hz,2H),3.65(qd,J＝11.1,5.6Hz,2H),2.26(d,J＝4.5Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:256[M+H]+。
实施例26和26a：(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇和(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇。将2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-4-基甲基)-1-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基]-1-(1,3-噻唑-5-基)乙醇(100mg，0.21mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并通过反相色谱法纯化，以提供呈黄色固体的2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-(1,3-噻唑-5-基)乙醇(50mg，69％)。
步骤2：(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇和(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇。将外消旋混合物(50mg)通过制备型SFC分离。收集呈白色固体的峰1(4.6mg，9％)和收集呈白色固体的峰2(7.4mg，14％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.41(s,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.65–8.27(m,2H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,2H),6.92(s,2H),3.91(s,2H)。LCMSESI-MS m/z:341[M+H]+。峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.40(d,J＝66.4Hz,1H),9.14(s,1H),8.46(ddd,J＝9.2,4.4,1.6Hz,2H),8.27(d,J＝10.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.38–7.15(m,2H),6.86(d,J＝73.0Hz,1H),3.91(d,J＝27.0Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:341[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的，并且观察到旋转异构体。
实施例27：3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在25℃下在氮气氛围下，向3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(1g，2.2mmol，实施例22，步骤5)在AcOH(10mL)中的搅拌溶液用锌(1.78g，27.2mmol)处理。将所得混合物在80℃下搅拌12h。使所得混合物冷却至室温，并将固体通过过滤除去，并将滤饼用AcOH(2×5mL)冲洗。在25℃下，向所得混合物中添加锌(1.78g，27.2mmol)。将所得混合物在80℃下再搅拌12h。再重复该操作(过滤并添加锌)2次。将固体通过过滤除去，并且将滤饼用DCM(2×30mL)冲洗。将所得有机溶液减压浓缩，以产生浅棕色油状物。粗产物(2.2g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:＝406[M+H]+。
步骤2：3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在0℃下在氮气氛围下，向3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(2.2g，1.3mmol)在DCM(11mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(11mL)。将所得混合物在25℃下搅拌12h。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)和H2O(10mL)中，将混合物用饱和NaHCO3碱化至pH 8-9。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。有机层经无水MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，并将滤饼在漏斗中用DCM(2×20mL)冲洗。将所得有机溶液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈灰白色固体的3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(120mg，经2步19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.58(d,J＝16.1Hz,1H),8.49–8.38(m,1H),7.31(d,J＝4.9Hz,1H),6.92(s,1H),3.99(d,J＝43.4Hz,2H),3.67(q,J＝11.1Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:＝276[M+H]+。
实施例28：2-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑。在0℃下在氮气氛围下，将4-碘-1H-咪唑(20g，103.1mmol)在DMF(200mL)中的溶液用NaH(60％，3g，124mmol)处理1小时，然后在0℃逐滴添加SEM-Cl(20.6g，124mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将反应通过在0℃下添加水/冰(600mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机层并用盐水(1×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以提供呈黄色油状物的4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑(25g，75％)。LCMS ESI-MS m/z:325[M+H]+。
步骤2：(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲醇。在-10℃下在氮气氛围下，将4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑(10g，30.8mmol)在THF(60mL)中的溶液用溴(丙-2-基)镁(33.7mL，33.6mmol，1M)处理1h，然后在-10℃逐滴添加2-甲氧基吡啶-4-甲醛(3.9g，28mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(30mL)稀释。将反应通过在室温下添加Na2SO4.10H2O(10g)淬灭。过滤沉淀的固体，并将滤饼用EtOAc(2×20mL)冲洗。收集乙酸乙酯洗涤液并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲醇(5g，53％)。LCMS ESI-MS m/z:336[M+H]+。
步骤3：(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯。在室温下在氮气氛围下，将(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲醇(4.5g，13.4mmol)在DCM(90mL)中的溶液用TEA(2.7g，26.8mmol)、DMAP(0.2g，1.3mmol)、AC2O(1.4g，13.4mmol)处理1h。将所得混合物用30mL水洗涤。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯(4.8g，95％)。LCMS ESI-MS m/z:377[M+H]+。
步骤4：2-甲氧基-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温氢气氛围下，将(2-甲氧基吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯(4.8g，12.7mmol)和Pd/C(2.4g，22.5mmol)在MeOH(95mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(2×30mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2-甲氧基-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶(3.5g，86％)。LCMS ESI-MS m/z:320[M+H]+。
步骤5：4-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-甲醛。将22-甲氧基-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶(3g，9.4mmol)在THF(60mL)中的溶液用n-BuLi(7.5mL，18.8mmol，2.5M)在-78℃下在氮气氛围下处理2小时，然后在-78℃逐滴添加DMF(1.4g，18.8mmol)。将反应通过在-20℃下添加水/冰(20mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状的5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-2-甲醛(2.2g，67％)。LCMS ESI-MS m/z:348[M+H]+。
步骤6：2,2,2-三氟-1-(4-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇。将5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-甲醛(2g，5.8mmol)在THF(40mL)中的溶液在0℃下在氮气氛围下用TMSCF3(1g，6.9mmol)处理5min，然后在0℃下分批添加CsF(1.1g，6.9mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2,2,2-三氟-1-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇(2.1g，87％)。LCMS ESI-MS m/z:418[M+H]+。
步骤7：2-甲氧基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基]甲基)吡啶。将2,2,2-三氟-1-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇(1.9g，4.6mmol)在THF(19mL)中的溶液用咪唑(0.3g，4.6mmol)、PPh3(1.4g，5.5mmol)、I2(0.7g，2.7mmol)在65℃下在氮气氛围下处理过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2-甲氧基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基]甲基)吡啶(1.2g，66％)。LCMS ESI-MS m/z:402[M+H]+。
步骤8：2-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将2-甲氧基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基]甲基)吡啶(0.3g，0.7mmol)在POCl3(6mL)中的溶液在100℃下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用NaOH水溶液(1M)碱化至pH 7。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化以提供呈白色固体的2-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑-4-基]甲基)吡啶(75mg，36％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm):δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.26(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.97(s,1H),3.98(s,2H),3.64(q,J＝10.6Hz,2H)。LCMS ESI-MSm/z:276[M+H]+。
实施例29：2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑。将4-碘-1H-咪唑(20g，103mmol)在DMF(200mL)中的溶液在0℃下在氮气氛围下用NaH(60％，3g，124mmol)处理1h，然后在0℃逐滴添加SEM-Cl(20.6g，124mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将反应通过在0℃下添加水/冰(600mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机层并用盐水(1×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑(25g，75％)。LCMS ESI-MS m/z:325[M+H]+。
步骤2：(2-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲醇。在-10℃下在氮气氛围下将4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑(5g，15.4mmol)在THF(30mL)中的溶液用i-PrMgBr(18.5mL，18.5mmol，1M)处理1h，然后在-10℃下逐滴添加2-氟吡啶-4-甲醛(1.9g，15.4mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌2h。将反应通过在室温下添加Na2SO4.10H2O(5g)固体淬灭。将所得混合物过滤，并将滤饼在漏斗中用EtOAc(2×20mL)冲洗。收集滤液并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈棕色油状物的(2-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲醇(3.5g，70％)。LCMS ESI-MS m/z:324[M+H]+。
步骤3：(2-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯。向(2-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲醇(3.3g，10.2mmol)在DCM(66mL)中的搅拌溶液中在室温下在氮气氛围下添加TEA(2.1g，20.4mmol)、DMAP(0.12g，1mmol)、Ac2O(1g，10.2mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用EtOAc(30mL)稀释。将所得混合物用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的(2-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯(3.5g，85％)。LCMS ESI-MS m/z:366[M+H]+。
步骤4：2-氟-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基]吡啶。将(2-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯(3.5g，9.1mmol)和Pd/C(1.7g，15.6mmol)在MeOH(70mL)中的混合物在室温下在氢气氛围下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(2×20mL)洗涤。收集滤液并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2-氟-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基]吡啶(2.7g，97％)。LCMS ESI-MS m/z:308[M+H]+。
步骤5：4-((2-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-甲醛。在-78℃下在氮气氛围下将2-氟-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基]吡啶(2.7g，8.8mmol)在THF(54mL)中的溶液用n-BuLi(7mL，17.6mmol，2.5M)处理2h，然后在-78℃下逐滴添加DMF(1.3g，17.6mmol)。将所得混合物在-78℃下在氮气氛围下搅拌30min。将反应通过在-20℃下添加水/冰(10mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的4-((2-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-甲醛(1.5g，51％)。LCMS ESI-MS m/z:336[M+H]+。
步骤6：2,2,2-三氟-1-(4-((2-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇。在0℃下在氮气氛围下将4-((2-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-甲醛(1.4g，4.2mmol)在THF(28mL)中的溶液用TMSCF3(0.7g，5mmol)处理5min，然后在0℃下分批添加CsF(0.8g，5mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2,2,2-三氟-1-(4-((2-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇(1.4g，83％)。LCMS ESI-MS m/z:406[M+H]+。
步骤7：2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶。将2,2,2-三氟-1-(4-((2-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇(400mg，1mmol)在THF(4mL)中的溶液在65℃下在氮气氛围下用咪唑(67.2mg，1mmol)、PPh3(310mg，1.2mmol)和I2(150mg，0.6mmol)处理过夜。将所得混合物用EtOAc(10mL)稀释。将反应通过在室温下添加Na2S2O3(水溶液，10mL)淬灭。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，以提供呈浅黄色油状物的2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶(300mg，78％)。LCMS ESI-MS m/z:390[M+H]+。
步骤8：2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。将2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶(240mg，0.6mmol)在DCM(4.8mL)中的溶液在室温下在氮气氛围下用CF3COOH(4.8mL)处理过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在MeOH(3mL)中。将反应通过在室温下添加乙二胺(1mL)淬灭。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的粗物质。将粗物质通过制备型HPLC进一步纯化，以提供呈白色固体的2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(146mg，92％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm):δ8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.20(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),6.95(d,J＝12.4Hz,2H),4.02(s,2H),3.63(q,J＝10.6Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:260[M+H]+。
实施例30和30a：(S)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇和(R)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇
将rac-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇(96.6mg，实施例21)通过制备型手性HPLC分离，以提供呈浅黄色固体的峰1(22.3mg，23％)和呈浅黄色固体的峰2(24.3mg，25％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.95(d,J＝57.8Hz,1H),8.99(d,J＝0.8Hz,1H),8.34–8.23(m,2H),7.73(s,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.81–6.44(m,2H),6.01(dd,J＝4.6,1.0Hz,1H),3.82(d,J＝42.2Hz,2H),2.27(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝287[M+H]+。峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.98(d,J＝59.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.31–8.23(m,2H),7.73(s,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),6.81–6.48(m,2H),6.01(s,1H),3.82(d,J＝41.6Hz,2H),2.27(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝287[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例31和31a：(R)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇和(S)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇
步骤1：(5-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)(1,3-噻唑-2-基)甲醇。在0℃下在氮气氛围下向2-溴噻唑(248mg，1.51mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加i-PrMgCl-LiCl(1.3M在THF中)(1.16mL，1.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(400mg，1.26mmol，实施例3，步骤4)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。将反应通过在0℃下添加饱和NH4Cl(aq)(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，以产生呈黄色油状物的粗产物。将粗产物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色固体的(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇(200mg，39％)。LCMS ESI-MS m/z:403[M+H]+。
步骤2：(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇。将(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇(200mg，0.5mmol)在DCM(2mL)和CF3COOH(2mL)中的溶液在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在MeOH(2mL)中并用乙二胺(1mL)淬灭。将所得混合物通过制备型HPLC纯化为呈白色固体的(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇(80mg，59％)。LCMS ESI-MS m/z:273[M+H]+。
步骤3：(R)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇和(S)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇。通过制备型SFC纯化rac-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇混合物(80mg)，以提供呈白色固体的峰1(14.4mg，18％)和呈白色固体的峰2(16.7mg，21％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.93(s,1H),8.53–8.24(m,2H),7.80–7.49(m,2H),7.37–7.06(m,2H),6.94–6.60(m,2H),5.91(d,J＝4.6Hz,1H),3.82(s,2H)。LCMSESI-MS m/z:273[M+H]+。峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.97(d,J＝65.9Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,2H),7.80–7.64(m,2H),7.24(d,J＝5.6Hz,2H),7.04–6.44(m,2H),5.91(d,J＝4.7Hz,1H),3.84(d,J＝41.5Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:273[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例32和32a：(R)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇
步骤1：1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在-78℃下在氮气氛围下，向2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮(600mg，1.55mmol，实施例12，步骤1)在THF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(1M在THF中，0.75mL，1.86mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气氛围下搅拌2h。将反应在0℃下用水/冰(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，以提供呈棕色油状物1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(500mg，80％)。LCMS ESI-MS m/z:402[M+H]+。
步骤2：1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在0℃下在氮气氛围下，向1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(500mg，1.24mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.5mL)。将所得混合物在室温下氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，以产生黄色固体。将粗产物(300mg)溶解在2mL MeOH中并用1mL乙二胺淬灭。将所得混合物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(65mg，19％)。LCMS ESI-MS m/z:272[M+H]+。
步骤3：(R)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。将rac-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(65mg)通过SFC纯化，以提供呈白色固体的峰1(6mg，9.2％)和呈白色固体的峰2(7.9mg，12％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.47–8.41(m,2H),7.27–7.21(m,2H),6.77(s,1H),6.04(s,1H),3.85(s,2H),1.66(d,J＝1.1Hz,3H)。LCMS ESI-MS m/z:272[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.41(d,J＝5.1Hz,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,2H),6.74(s,1H),6.63(s,1H),3.84(s,2H),1.64(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:272[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例33和33a：(S)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶和(R)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在0℃下在氮气氛围下，向4-(吡啶-4-基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.5g，3.5mmol，根据实施例3，步骤3)和TMSCF3(0.74g，5.2mmol)在THF(15mL)中的搅拌混合物溶液中分批添加CsF(0.8g，5.2mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌2h。将反应混合物倒入冷却水(20mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物(1.40g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:＝500[M+H]+。
步骤2：4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶。在氮气氛围下2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(1.3g，2.6mmol)在THF(13mL)中的溶液，然后在0℃下分批添加NaH(0.21g，5.2mmol，60％wt)。将所得混合物在0℃下在氮气氛围下搅拌30min。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加CH3I(0.74g，5.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入冷却水(15mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物(0.8g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS ESI-MS m/z:＝514[M+H]+。
步骤3：4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶。在10℃下在氮气氛围下，向4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶(0.8g，1.56mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl/MeOH(4mL)。将反应在室温下搅拌2h。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)中，并将混合物用EtOAc(10mL×2)萃取。将水相用饱和Na2CO3(aq)碱化至pH约10。将所得混合物用EtOAc(4×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶(0.2g，经3步29％)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
步骤4：(S)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶和(R)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶。通过制备型SFC纯化rac-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶(100mg)，以提供呈白色固体的峰1(33mg，33％，ee＝100％)和呈白色固体的峰2(32mg，32％，ee＝100％)。
峰1。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.50-12.15(m,1H),8.52-8.40(m,2H),7.27-7.19(m,2H),7.02-6.68(m,1H),5.11-4.99(m,1H),3.98-3.81(m,2H),3.34(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。峰2。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.50–12.15(m,1H),8.52–8.40(m,2H),7.27–7.19(m,2H),7.02–6.68(m,1H),5.11–4.99(m,1H),3.98–3.80(m,2H),3.37–3.33(m,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例34和34a：(R)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(S)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
步骤1：2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在室温下在氮气氛围下，向2,2,2-三氟-1-(4-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(200mg，0.5mmol，实施例29，步骤6)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加CF3COOH(4mL)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并溶解在MeOH(2mL)中。将所得混合物通过在室温下添加乙二胺(1mL)淬灭，并通过反相快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(80mg，59％)。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。通过制备型SFC纯化rac-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(80mg)，以提供呈白色固体的峰1(21.5mg，16％)和呈白色固体的峰2(13.1mg，10％)。
峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(s,1H),5.99(s,1H),5.13(q,J＝7.3Hz,1H),3.92(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.23(d,J＝49.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(s,1H),5.12(dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),3.90(s,2H)。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例35：(rac)-吡啶-2-基(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇
步骤1：吡啶-2-基(5-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇。在-60℃下在氮气氛围下，向4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(500mg，1.73mmol，实施例3，步骤3)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.1mL，5.19mmol，2.5M)。将所得混合物在-60℃下在氮气氛围下搅拌1h。然后在-60℃下逐滴添加2-甲酰基吡啶(462.5mg，4.32mmol)，并将所得混合物在-60℃下在氮气氛围下再搅拌1h。将反应在-60℃下用饱和NH4Cl(aq)(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以提供呈浅黄色油状物的吡啶-2-基(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(352mg，48％)。LCMS ESI-MS m/z:＝397[M+H]+。
步骤2：吡啶-2-基(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇。在0℃下在氮气氛围下，向吡啶-2-基(4-(吡啶-4-基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(352mg，0.825mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)和H2O(10mL)中，将混合物用饱和Na2CO3碱化至pH 9-10。将所得混合物用DCM(5×20mL)萃取。合并有机层并经无水MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，并将滤饼用DCM(2×20mL)冲洗。将所得有机溶液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的吡啶-2-基(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(3.1mg，1.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83(d,J＝70.9Hz,1H),8.43(dd,J＝13.7,4.7Hz,3H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.14(m,3H),6.63(d,J＝92.6Hz,1H),6.16(d,J＝4.2Hz,1H),5.65(t,J＝4.0Hz,1H),3.81(d,J＝50.1Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:＝267[M+H]+。
实施例36：3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶
步骤1：3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在25℃下在氮气氛围下，将2,2,2-三氟-1-(5-((3-氟吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇(400mg，1mmol，实施例38，步骤5)在THF(3.6mL)中的溶液用甲基-咪唑(98.5mg，1.20mmol)、三丁基膦(607mg，3.00mmol)和I2(241mg，0.95mmol)处理5h。将所得混合物用EtOAc(10mL)稀释。将反应通过在室温下添加Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(230mg，57％)。LCMS ESI-MS m/z:390[M+H]+。
步骤2：3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在0℃下在氮气氛围下，向3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(230mg，0.56mmol)在DCM(2.3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.3mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)和H2O(10mL)中，将混合物用饱和Na2CO3碱化至pH 9-10。将所得混合物用DCM(5×20mL)萃取。合并有机层并经无水MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，并将滤饼在漏斗中用DCM(2×20mL)冲洗。将所得有机溶液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(94.4mg，65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.01(s,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),7.30(t,J＝5.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.89(s,2H),3.66(q,J＝11.1Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:＝260[M+H]+。
实施例37和37A：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
步骤1：(rac)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在0℃下在氮气氛围下，向2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)咪唑-2-基)乙醇(250mg，0.623mmol，实施例25，步骤5)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2mL)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，以产生黄色油状物。将残余物溶解在DCM(10mL)和H2O(10mL)中，将所得混合物用饱和Na2CO3(aq)碱化至pH 8。将所得混合物用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(150mg，89％)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
步骤2：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。将(rac)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(100mg)通过制备型SFC分离，以提供呈黄色固体的峰1(32mg，粗品)和呈黄色固体的峰2(27mg，粗品)。
将峰1粗产物(32mg)通过反相快速色谱法进一步纯化，以提供呈灰白色固体的纯异构体(27mg)。
将峰2粗产物(27mg)通过反相快速色谱法进一步纯化，以提供呈灰白色固体的纯异构体(19.5mg)。
峰1。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.33–8.25(m,2H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),6.76(s,1H),5.94(s,0H),5.11(q,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,2H),2.53–2.47(m,2H),2.26(s,3H)。
峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.23–12.10(d,1H),8.35–8.24(m,2H),7.12–7.01(m,2H),6.85–6.55(m,1H),5.17–5.04(m,1H),3.89(s,1H),3.80(s,1H),2.29–2.23(d,J＝3.6Hz,3H)。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例38和38a：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
步骤1：(3-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。在-15℃下在氮气氛围下将4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑(5g，15.4mmol)在THF(10mL)中的溶液用i-PrMgBr(18.5mL，18.5mmol，1M)处理1h，然后在-15℃下逐滴添加3-氟吡啶-4-甲醛(2.3g，18.5mmol)。将所得混合物在-15℃下在氮气氛围下搅拌1h。将反应通过在室温下添加Na2SO4.10H2O(5g)固体淬灭。将所得混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(2×20mL)冲洗。收集滤液并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的(3-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(3.9g，77％)。LCMS ESI-MS m/z:324[M+H]+。
步骤2：(3-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基乙酸酯。在室温下在氮气氛围下，向(3-氟吡啶-4-基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲醇(3.9g，11.9mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.4g，23.8mmol)、DMAP(0.15g，1.2mmol)和Ac2O(1.2g，11.9mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用EtOAc(30mL)稀释。将所得混合物用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将所得混合物浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈棕色油状物的(3-氟吡啶-4-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基乙酸酯(4g，87％)。LCMS ESI-MS m/z:366[M+H]+。
步骤3：3-氟-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶。在室温下在氢气氛围下，将(3-氟吡啶-4-基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基乙酸酯(4g，10.4mmol)、TEA(1.1g，10.9mmol)和Pd/C(0.4g，10wt.％)在MeOH(40mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(2×20mL)洗涤。收集滤液并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈棕色油状物的3-氟-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶(1.9g，56％)。LCMSESI-MS m/z:308[M+H]+。
步骤4：4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛。在-40～-30℃下在氮气氛围下将3-氟-4-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-4-基)甲基)吡啶(2.1g，6.4mmol)在THF(30mL)中的溶液用n-BuLi(8.2mL，19.2mmol，2.5M)处理2h，然后在-40～-30℃下逐滴添加DMF(4.7g，64mmol)。将所得混合物在-40～-30℃下在氮气氛围下搅拌4h。将反应通过在-60℃下添加水/冰(10mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.1g，50％)。LCMS ESI-MS m/z:336[M+H]+。
步骤5：2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在-10℃下在氮气氛围下将4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-2-甲醛(1.1g，3.2mmol)在DCM(22mL)中的溶液用TMSCF3(0.7g，4.8mmol)处理5min，然后在-10℃下分批添加CsF(0.7g，4.8mmol)。将所得混合物在-10℃下在氮气氛围下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(602mg，42％)。LCMS ESI-MSm/z:406[M+H]+。
步骤6：2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。在室温下在氮气氛围下，将2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑-2-基)乙醇(200mg，0.49mmol)在DCM(2mL)中的溶液用TFA(2mL)处理3h。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM(5mL)和H2O(10mL)中，将混合物用饱和Na2CO3碱化至pH 9-10。将所得混合物用DCM(5×5mL)萃取。合并有机层并经无水MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，并将滤饼用DCM(2×5mL)冲洗。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(107mg，75％)。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
步骤7：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇和(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。将2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(100mg)通过制备型SFC分离，以提供呈白色固体的峰1(27mg)和呈白色固体的峰2(23mg)。
峰1。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.23(d,J＝58.7Hz,1H),8.49(dd,J＝14.4,1.7Hz,1H),8.38–8.29(m,1H),7.28(ddd,J＝22.9,6.6,4.8Hz,1H),7.10(dd,J＝15.1,5.7Hz,1H),6.94–6.61(m,1H),5.11(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),3.93(d,J＝42.9Hz,2H)。LCMS ESI-MS m/z:＝276[M+H]+。
峰2。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.23(d,J＝58.5Hz,1H),8.49(dd,J＝14.4,1.7Hz,1H),8.39–8.28(m,1H),7.28(ddd,J＝22.9,6.6,4.9Hz,1H),7.10(dd,J＝15.4,5.8Hz,1H),6.78(dd,J＝111.9,1.7Hz,1H),5.20–5.03(m,1H),3.99(s,2H)。LCMSESI-MS m/z:＝276[M+H]+。
绝对立体化学是任意分配的。
实施例39：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇
步骤1：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在-10℃下在氮气氛围下将2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)乙酮(500mg，1.0mmol，根据实施例12)在DCM(2.5mL)中的溶液用TMSCF3(214mg，1.5mmol)处理5min，然后在-10℃下分批添加CsF(15.2mg，0.1mmol)。将所得混合物在-10℃下在氮气氛围下搅拌3h。将反应在室温下用饱和NH4Cl(aq)(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(228mg，40％)。LCMS ESI-MSm/z:＝568[M+H]+。
步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在0℃下在氮气氛围下，向1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)丙-2-醇(228.0mg，0.4mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.5mL)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM(5mL)和H2O(5mL)中，将混合物用饱和Na2CO3碱化至pH 9-10。将所得混合物用DCM(5×10mL)萃取。合并有机层并经无水Na2SO4干燥。将固体通过过滤除去，并将滤饼在漏斗中用DCM(2×5mL)冲洗。将所得有机溶液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(13.8mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.46(d,J＝5.1Hz,2H),7.24(d,J＝4.9Hz,2H),6.92(s,1H),3.91(s,2H).19F NMR:(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-74.5317,-76.2685,-76.4187,-76.6636。LCMSESI-MS m/z:＝326[M+H]+。
实施例40：(rac)-1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇
步骤1：吡啶-4-基(2-(2-(三氟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮。在室温下在氮气氛围下，向t-BuOK(0.3g，3mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基碘化亚砜(0.4g，2mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌30min，并在室温下逐滴添加在MeCN(2mL)中的2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)乙酮(1g，2mmol，根据实施例12，步骤2)。将所得混合物在室温下在氮气氛围下再搅拌16h。将反应在室温下用水(50mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的4-(2-(2-(三氟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-(三苯基甲基)咪唑-4-羰基)吡啶(330mg，31％)。LCMS ESI-MS m/z:＝526[M+H]+。
步骤2：(rac)-1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇。在0℃下在氮气氛围下，向BF3.Et2O(81mg，0.5mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BH3-Me2S(2.1mg，0.1mmol)。然后，在0℃下逐滴添加在THF(0.2mL)中的4-(2-(2-(三氟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-(三苯基甲基)咪唑-4-羰基)吡啶(150mg，0.3mmol)，并将所得混合物在室温下在氮气氛围下搅拌过夜。将反应通过在室温下添加水(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以提供呈白色固体的粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的(rac)-1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(18mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.58–8.39(m,2H),7.32–7.18(m,2H),6.78(s,1H),6.04(s,1H),3.86(s,2H),1.67(s,3H)。LCMS ESI-MS m/z:＝272[M+H]+。
实施例A
生物测定
以含有50μM化合物(溶解在DMSO中；DMSO的最终浓度是1％v/v)、40nM人SARM1(50-724)、0.3mM NMN、20μM NAD、1mM TCEP、25mM HEPES(pH7.4)、10mM KCl和10mM MgCl2的20μL体积运行每个反应。在室温下将反应温育60分钟，并且用20μL的0.4％甲酸淬灭。在具有来自Phenomenex的Synergi 2.5μM Fusion-RP(100×3.0mm)LC柱的AgilentHPLC 1260Infinity II上运行样品。每个样品的总运行时间是4分钟。所述运行是等度的，采用1.5％甲醇/40mM乙酸铵(pH 6.0)。在55℃下以0.8mL/min的流量运行样品。使用OpenLAB CDS(Chem Station版)软件来确定NAD和NAM的峰面积。对于剂量-响应，将化合物在DMSO中1:3连续稀释，并且添加至反应中，起始于在1％DMSO中100μM的最终化合物浓度。
根据以上所述的测定的IC50数据提供在表1中(IC50<1μM(***)；1μM≤IC50<10μM(**)；并且10μM≤IC50≤100μM(*))。绝对立体化学是任意分配的。
表1
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除了本文所述的修改之外，根据先前描述，本发明的各种修改也将对本领域技术人员来说显而易见。此类修改也意在属于随附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，都通过引用以它的整体并入本文。

Claims (52)

1.一种式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Q是-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
n是0、1或2；并且
m是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H或甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4a是H。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R5是H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7中的至少一者是H。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均是H。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是OH且R7是H。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是NRcRd且R7是H。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是NH2且R7是H。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q是-CF3或C1-4烷基-CF3。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q是-CF3。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q是-Cy或-C1-4烷基-Cy。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q是-Cy。
17.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
18.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
19.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
20.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是噻唑基，所述噻唑基任选地被1或2个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
21.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是未取代的噻唑基。
22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是
23.根据权利要求1-12和15-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个RCy取代基独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是2。
27.一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z3是S或N(R4)；
Q是-Cy、-C1-4烷基-Cy、-CF3或C1-4烷基-CF3；
X是-C(R6)(R7)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；
R1是H；
R2是H或C1-4烷基；
R4和R4a各自独立地选自H、卤基和C1-4烷基；
每个R5独立地选自H、卤基和C1-4烷基，其中R5连接至碳原子；
R6和R7各自独立地选自H、-ORa、-NRcRd、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；并且
n是0、1或2。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是-C(R6)(R7)-。
29.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是-C(O)-。
30.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IVa：
31.根据权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
32.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IVb：
33.根据权利要求27-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H或甲基。
34.根据权利要求27-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
35.根据权利要求27-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4a是H。
36.根据权利要求27-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地选自H和OH。
37.根据权利要求27-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7中的至少一者是H。
38.根据权利要求27-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均是H。
39.根据权利要求27-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是OH且R7是H。
40.根据权利要求27-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。
41.根据权利要求27-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是1。
42.一种化合物，选自：
4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
4-((2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈；
3-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙腈；
rac-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
(R)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
(S)-4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)乙基)吡啶；
5-((4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)噻唑；
4-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶；
2-(吡啶-4-基甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑；
4-(吡啶-4-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑；
rac-4-(1-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-基)乙基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮；
(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮肟；
4-((5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(R)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-胺；
(E/Z)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-酮肟；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基)乙-1-胺；
(S)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
3,5-二氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
1-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
3-甲基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇；和
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇；
或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
43.一种化合物，选自：
3-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-氯-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
2-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(5-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-5-基)甲醇；
(R)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇；
(S)-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)(噻唑-2-基)甲醇；
(R)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；
(S)-1,1,1-三氟-2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；
(S)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
(R)-4-((2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶；
(R)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
吡啶-2-基(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇；
3-氟-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；和
1,1,1-三氟-2-(4-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-2-醇；
或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
44.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45.一种抑制SARM1的方法，包括使所述SARM1与权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述接触在体外进行。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述接触在体内进行。
48.一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，包括向所述患者施用抑制量的权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述轴突变性由轴突中NAD+的异常降低或消减引起。
50.一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述神经病症是神经变性疾病。
52.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与另一药物活性剂的组合。
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