CN116438171A - 作为sarm1抑制剂的取代的吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及可用于抑制SARM1活性以及/或者治疗或预防神经疾病的取代的吡啶化合物和组合物以及相关方法。
Description
技术领域
本公开涉及可用于抑制SARM1活性以及/或者治疗或预防神经病症的化合物和组合物以及相关方法。
背景技术
老龄化构成神经变性疾病的显现的主要风险因素。轴突变性是包括周围神经病和创伤性脑损伤的许多神经变性和神经病症中的重要病理事件(Gerdts,J.等人,Neuron,2016,89,449–60)。轴突变性还已牵涉于例如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化中，其中变性先于症状发作和广泛神经元丧失(Kurowska,Z.等人,J.Parkinson’s Dis.,2016,6,703–07)。尽管这些神经疾患具有独特的潜在病因，但在疾患的早期阶段抑制轴突变性可通过防止功能性突触的丧失以及维持神经元连接性来减缓或防止它们的进展(Essuman,K.等人,Neuron,2017年3月22日,93(6),1334-43)。
在损伤之后轴突变性朝向近端胞体发生(被称为逆行性变性)，并且朝向远端轴突终末发生(被称为沃勒(Wallerian)变性或直行性变性(orthog rade degeneration))(Kanamori A.等人,Am.J.Pathol.2012年7月；181(1):62-73)。在轴突的处于损伤部位的远端的那个节段中发生的沃勒变性发生在周围神经系统(PNS)与中枢神经系统(CNS)两者中的轴突损伤之后。沃勒变性通常在病变的24–36小时内开始。在变性之前，轴突的远端节段倾向于保持电可兴奋性，而在损伤之后，轴突骨架崩解，并且轴突膜裂开。
胞体死亡过程和轴突变性过程是独立事件。如上所提及，存在证据指示轴突变性先于神经变性疾病中的临床症状，并且发生在胞体丧失之前。因此，轴突变性构成病理过程中的早期事件，并且提供在神经元细胞死亡之前治疗神经变性的潜在治疗性靶标(Salvadores,N.等人,Front.Neurosci.,2017,11,451)。
鉴于以上内容，需要通过预防轴突变性来治疗神经病症诸如神经变性疾病的新方式。
发明内容
本发明涉及SARM1的抑制剂诸如式I、Ia或Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成成员在本文中定义。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体(carrier)。
本发明还涉及一种抑制SARM1的方法，所述方法包括使所述SARM1与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还涉及一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，所述方法包括向所述患者施用抑制量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与另一药物活性剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防有需要的患者的神经病症中的用途。
本发明还涉及一种用于制备用以治疗或预防有需要的患者的神经病症的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
类似于程序性细胞死亡通路(例如凋亡)，响应于损伤或疾病的轴突变性会刺激局部信号传导级联，由其导致对受损轴突区段的破坏(Summers D.W.等人,PNAS USA,2016年10月11日,113(41):E6271–E6280)。在损伤之后，轴突骨架崩解，并且轴突膜裂开。在轴突变性之后，髓鞘降解，并且随后是巨噬细胞浸润；巨噬细胞连同施万细胞(Schwann cell)一起清除由变性产生的细胞碎片(Coleman M.P.等人,PNAS USA,1998年8月,95(17):9985-90)。
SARM1(含有不育α基序和TIR基序的蛋白1)蛋白(NP_055892)是一种涉及轴突变性的724个氨基酸的蛋白质。它还已牵涉于感染性和炎症性病症中。SARM1蛋白，也被称为FLJ36296、KIAA0524、MyD88-5、含有SAM结构域的蛋白2和SAMD2，包含四个结构域，即i)线粒体定位信号，ii)由犰狳(armadillo)/HEAT基序组成的自身抑制性N末端区域，iii)导致多聚化的两个不育α基序，和iv)具有酶活性的C末端Toll/白介素-1受体(Essuman K.等人,Neuron 2017年3月,93(6):1334-43.e5)。
SARM1蛋白在沃勒变性通路中起关键作用。SARM1的激活会触发受损轴突的远端节段中NAD+水平的快速暴跌，其接着经受变性(Gerdts J.等人,Science 2015年4月348(6233):453-57)。促进SARM1的Toll/白介素受体(TIR)结构域的二聚化已被证明足以促进NAD+丧失和轴突变性。
SARM1的活性至少部分地导致存活因子NMNAT2的保护性质，因为已发现NMKNAT酶会防止SARM1介导的NAD+消减。包括MAP激酶通路的其他促变性信号传导通路已与SARM1激活相关联。MAPK信号传导已被证明会促进NMNAT2的丧失，由此促进SARM1激活(参见例如Yang J.等人,Cell 2015年1月160(1-2):161-76)。
SARM1涉及先天性免疫应答。它响应于应激和其他刺激而促进神经元细胞死亡。SARM1通过抑制对TLR3依赖性基因和TLR4依赖性基因的诱导而充当TICAM1/TRIF依赖性Toll样受体信号传导的负性调节因子，所述TLR3依赖性基因和TLR4依赖性基因在损伤之后激活轴突变性中起关键性作用。此外，SARM1特异性阻断TICAM1/TRIF依赖性转录因子激活和基因诱导，而不影响MYD88依赖性通路或非TLR信号传导。它还是NF-κ-B和IRF激活的负性调节因子。(参见例如Summers,D.W.等人,J Neurosci.,2014年7月9日,34(28):9338-50)。
在一些实施方案中，本发明提供了SARM1的抑制剂(例如小分子)。已知SARM1激活会导致受损轴突中NAD+水平的快速降低，其接着经受变性。在特定实施方案中，化合物抑制轴突变性，包括由NAD+的降低或消减引起的轴突变性(例如抑制SARM1 NADase)。
本发明涉及SARM1的抑制剂诸如式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是N或C；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
A是H、-C1-4烷基-CN、Cy、-C1-4烷基-Cy、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R4、R4a和R5各自独立地选自H、D、卤基、CH3、CH2CH3、CD3、CH2CD3和CD2CD3；
其中当Z2是O、S或N时，R3是不存在的；
其中当Z3是O、S或N时，R4是不存在的；
其中当Z1是O、S或N时，R4a是不存在的；
R8是H或C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；并且
n是0、1或2。
在一些实施方案中，所述化合物不是
在一些实施方案中，Y是N。
在一些实施方案中，Y是C。
在一些实施方案中，环E是咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑或吡唑环。
在一些实施方案中，环E是吡唑环。
在一些实施方案中，Z1、Z2和Z3中的至少一者是N。
在一些实施方案中，Z1是N，Z2是C，并且Z3是C。
在一些实施方案中，A是Cy、C1-4烷基-Cy、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，Cy是C3-7环烷基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、CH3和CH2CH3。
在一些实施方案中，R1和R2中的一者是H，并且R1和R2中的另一者是H、CH3和CH2CH3。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R5是CH3。
在一些实施方案中，R8是甲基。
本发明还涉及SARM1的抑制剂诸如式Ia或Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是-(CR6R7)m-、-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-或-(CR6R7)pNR8-S(＝O)2-(CR6R7)q-；
X2是-(CR6R7)m-或-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-；
A是H、D、卤基、CN、Cy、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、CH3、CH2CH3、CD3、CH2CD3和CD2CD3；
R6和R7各自独立地选自H、D、卤基、甲基、乙基和C1-3卤代烷基；
R8是H或C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1或2；并且
q是0、1或2。
在一些实施方案中：–X1-A不包括CF3。
在一些实施方案中，所述化合物不是
在一些实施方案中，所述化合物不是以下中的一者或多者：
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；和
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。
在一些实施方案中，化合物具有式Ia。
在一些实施方案中，化合物具有式Ib。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)m-、-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-或-(CR6R7)p-NR8-S(＝O)2-(CR6R7)q-。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)m-、-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-或-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)m-。
在一些实施方案中，X1是-CR6R7-。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-。
在一些实施方案中，X1是-NR8-。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-。
在一些实施方案中，X1是-NR8C(＝O)-。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-。
在一些实施方案中，X1是C(＝O)。
在一些实施方案中，X1是-(CR6R7)p-NR8-S(＝O)2-(CR6R7)q-。
在一些实施方案中，X1是-NR8-S(＝O)2-。
在一些实施方案中，X1是CH2、CF2、CH2CH2、NH、NHCH2、-NH-C(CH3)H-、-N(CH3)-、-N(CH3)-CH2-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-CH2-、-NH-C(＝O)-(CH2)2-、-C(＝O)-、-N(CH3)-S(O)2-、-NH-S(O)2-或-NH-S(O)2-CH2-。
在一些实施方案中，X1是CH2、CH2CH2、NH、NHCH2或-NH-C(＝O)-。
在一些实施方案中，X1是CH2、NH或NHCH2。
在一些实施方案中，X1是CH2。
在一些实施方案中，X1是CH2CH2。
在一些实施方案中，X1是NH。
在一些实施方案中，X1是NHCH2。
在一些实施方案中，X1是-NH-C(＝O)-。
在一些实施方案中，X2是-(CR6R7)m-。
在一些实施方案中，X2是-CR6R7-。
在一些实施方案中，X2是CH2。
在一些实施方案中，A是H、卤基、CN、Cy、C1-3烷基、C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，A是卤基、CN、Cy、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，A是C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，A是F、CN、CHF2或CF3。
在一些实施方案中，A是Cy。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、D、卤基、CH3、CH2CH3和CD3。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、CH3、CH2CH3和CD3。
在一些实施方案中，R1和R2中的一者是H，并且R1和R2中的另一者是H、D、卤基、CH3、CH2CH3或CD3。
在一些实施方案中，R1和R2中的一者是H，并且R1和R2中的另一者是H、CH3、CH2CH3或CD3。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自H、卤基和CH3。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自H和卤基。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自H和F。
在一些实施方案中，R3和R4均是H。
在一些实施方案中，每个R5独立地选自H、卤基和CH3。
在一些实施方案中，每个R5独立地选自H和CH3。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H、卤基和甲基。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和甲基。
在一些实施方案中，R6和R7均是H。
在一些实施方案中，R8是H或甲基。
在一些实施方案中，Cy是C3-7环烷基。
在一些实施方案中，Cy是环丙基。
在一些实施方案中，Cy是环丁基。
在一些实施方案中，Cy是被2个RCy取代基取代的4-7元杂环烷基，所述2个RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基。
在一些实施方案中，Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Cy选自苯基和5元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，每个RCy独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN和ORa。
在一些实施方案中，两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，其中所述稠合4-7元杂环烷基环任选地被1或2个C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，Cy选自：
在一些实施方案中，n是0或1。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，m是1或2。
在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，p是0或1，并且q是0或1。
在一些实施方案中，p和q中的一者是1，并且另一者是0。
还应了解，为了清楚起见在不同的实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适合的子组合提供。
在本说明书中的各处，本发明的化合物的取代基以群组或以范围的方式公开。本发明具体地意在包括此类群组和范围的成员的每一个单独子组合。举例来说，术语“C1-6烷基”具体地意在单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本说明书中的各处，描述了各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另外指定，否则这些环可在由化合价允许的任何环成员处与分子的其余部分连接。举例来说，术语“吡啶基(pyridinyl)”、“吡啶基(pyridyl)”或“吡啶环”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
在本说明书中的各处，可存在二价或连接基团。每个连接基团应被理解为在任一方向上连接。也就是说，如果连接基团被描述为-A-B-，那么应了解，除非另外指定，否则所述连接基团在方向上不受限制，并且还可为-B-A-。举例来说，当连接基团写成-C(＝O)-O-时，它还意指–O-C(＝O)-。
术语“n元”(其中“n”是整数)通常描述其中成环原子数是“n”的部分中的成环原子数。举例来说，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
对于其中变量出现超过一次的本发明的化合物，每个变量可为独立地选自定义所述变量的群组中的不同部分。举例来说，当结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时，所述两个R基团可代表独立地选自对R所定义的群组中的不同部分。
如本文所用，短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。
如本文所用，术语“被取代”意指氢原子被非氢基团替换。应了解给定原子处的取代受化合价限制。在一些实施方案中，被氧代(＝O)取代的原子具有被氧代取代基替换的两个氢原子。
如本文所用，与化学基团组合采用的术语“Ci-j”(其中i和j是整数)表示在所述化学基团中碳原子数的范围，其中i-j界定所述范围。举例来说，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至7、1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等。在一些实施方案中，烷基是甲基、乙基或丙基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的“卤(代)”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤是F或Cl。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“卤代烷基”是指具有至多全价的卤素原子取代基的烷基，所述卤素原子取代基可为相同的或不同的。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。实例卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的“卤代烷氧基”是指具有式-O-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。实例卤代烷氧基是-OCF3。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的“氨基”是指NH2。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“环烷基”是指非芳族环烃，包括环化的烷基和烯基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。环烷基的定义中还包括具有与环烷基环稠合(即与环烷基环共有键)的一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物，或环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基的成环碳原子可任选地被氧代取代。环烷基还包括亚环烷基。术语“环烷基”还包括桥头环烷基(例如含有至少一个桥头碳的非芳族环烃部分，诸如金刚烷-1-基)和螺环烷基(例如含有在单一碳原子处稠合的至少两个环的非芳族烃部分，诸如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是C3-7单环环烷基。实例环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷中的杂原子环成员。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子的单环或双环基团。杂环烷基的定义中还包括具有与非芳族杂环烷基环稠合(即与非芳族杂环烷基环共有键)的一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基还可包括桥头杂环烷基(例如含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，诸如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基(例如含有在单一原子处稠合的至少两个环的杂环烷基部分，诸如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-N-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他氧化的键)，或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“芳基”是指单环或多环(例如稠环系统)芳族烃部分，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用，单独或与其他术语组合采用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子环成员的单环或多环(例如稠环系统)芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子的单环或双环基团。
在一些实施方案中，杂芳基是5-14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元杂芳基。实例杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他氧化的键)，或氮原子可被季铵化，条件是保留环的芳族性质。在一些实施方案中，杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至14、4至12、4至8、9至10、或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4、1至3或1至2个杂原子。
本文所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映体和非对映体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从非光学活性起始物料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且本发明中考虑所有此类稳定异构体。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体可以以异构体的混合物形式或以分离的异构形式分离。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换以及伴随质子迁移而产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。实例质子移变互变异构体包括酮–烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺–内酰亚胺对、烯胺–亚胺对，以及其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。
本发明的化合物还包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，本发明的化合物包括至少一个氘原子。
除非另外指定，否则如本文所用的术语“化合物”意图包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。术语“化合物”也不受制备它的方式的限制。因此，本发明的化合物包括通过合成过程或通过生物过程(诸如通过酶转化或代谢)或它们的组合制备的分子。
所有化合物及其药学上可接受的盐都可与其他物质诸如水和溶剂一起获得(例如呈水合物和溶剂化物的形式)或可为经分离的。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是基本上经分离的。就“基本上经分离”来说，其是指化合物至少部分地或基本上从形成或检测到它所处的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组成。用于分离化合物和它们的盐的方法在本领域中是常规的。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过使现有的酸或碱部分转化成它的盐形式来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中，所述文献中的每一者通过引用以它的整体并入本文。
制备方法
本发明的化合物可通过任何数量的适当合成过程来制备。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其药学上可接受的盐可通过使式A的中间体：
或其盐与试剂L-A反应来制备，其中L是离去基团(例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)。
在一些实施方案中，式Ib的化合物或其药学上可接受的盐可通过使式B的中间体：
或其盐与试剂L-X2-A反应来制备，其中L是离去基团(例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)。
使用方法
本发明的化合物可抑制SARM1的活性。举例来说，本发明的化合物可用于通过将抑制量的本发明的化合物施用至需要抑制SARM1的细胞、个体或患者来抑制所述细胞中或所述个体或患者中所述酶的活性或功能。如本文所用，术语“细胞中”包括在细胞膜内部与在细胞膜的表面上两者。
作为SARM1抑制剂的本发明的化合物可增加细胞中NAD+的水平。因此，本发明还涉及一种增加样品中或患者中NAD+的水平的方法，所述方法包括使所述样品与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触或向所述患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中增加的NAD+水平是相对于在所述接触或施用之前的NAD+水平。
作为SARM1抑制剂的本发明的化合物可抑制轴突变性。因此，本发明还涉及一种抑制样品中或患者中的轴突变性的方法，所述方法包括使所述样品与抑制量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触或向所述患者施用抑制量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可用于治疗和预防与SARM1的异常表达或活性相关的各种疾病。举例来说，本发明的化合物可用于治疗和预防神经病症。术语“神经病症”通常是指影响包括中枢神经系统或周围神经系统的神经系统的病症。术语“神经病症”还包括与神经系统具有联系的眼部适应证。
在一些实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症包括神经变性疾病。神经变性疾病的特征在于对中枢神经系统的损害，并且可通过通常通过突触相互联系的特定神经元群体的进行性功能障碍、变性和死亡来鉴定。神经变性疾病的实例包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、朊病毒病、运动神经元病(MND)、脊髓小脑共济失调(SCA)、脊髓性肌肉萎缩(SMA)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和癫痫。
可根据本发明的方法治疗或预防的神经病症的实例包括脊髓性肌肉萎缩(SMA)、化学疗法诱发的周围神经病(代表性化学治疗剂包括长春花生物碱、紫杉醇和铂类)、多发性硬化症(MS)、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、中风、帕金森病、青光眼、亨廷顿病、阿尔茨海默病、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、视网膜色素变性(RP)、年龄相关的黄斑变性(AMD)、小纤维神经病、周围神经病(例如病毒性神经病)、脊髓小脑共济失调、囊性纤维化、家族性淀粉样变性多发性神经病、海绵状脑病、脊髓延髓性肌肉萎缩、遗传性齿状核红核苍白球路易体萎缩症、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、亚历山大病(Alexander’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、Bassen-Kornzweig综合征、贝尔麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、脑桥中央髓鞘溶解、丛集性头痛、先天性髓鞘形成低下(hypomyelination)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、癫痫、痴呆(例如额颞叶痴呆和路易体痴呆(Lewy body dementia))、脱髓鞘病症(例如缺血性脱髓鞘)、脑脊髓炎、Friedrich共济失调(Friedrich’s ataxia)、戈谢病(Gaucher’s disease)、遗传性感觉和自主神经病(HSAN)、胡尔勒综合征(Hurlersyndrome)、克拉伯病(Krabbe’s disease)、异染性脑白质营养不良、偏头痛和紧张性头痛、轻度认知损害、运动脊髓神经元病、视神经脊髓炎、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、视神经炎、佩利措伊斯梅茨巴赫病(Pelizaeus Merzbacher disease)、周围神经病、脑室周围白质软化、疱疹后神经痛、朊病毒病、进行性核上性麻痹、进行性多灶性白质脑病、泰-萨克斯病(Tay-Sacks disease)、胸椎间盘突出症、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、沃勒变性、小脑变性、基亚里畸形(chiari malformation)、肌张力障碍、脑炎(例如小儿病毒性脑炎和拉克罗斯病毒脑炎(La Crosse virus encephalitis))、惊跳症(hyperekplexia)、多灶性运动神经病、肌营养不良、重症肌无力、肌病、神经纤维瘤病、神经元蜡样质脂褐质沉积症、神经病(例如周围神经病)、假性延髓情绪(pseudobulbar affect)、不宁腿综合征、脊柱裂、脊髓空洞症、胸廓出口综合征和横贯性脊髓炎。
在其他实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症是神经病。如本文所用，术语“神经病”广泛地是指神经系统的患病情况，包括多发性神经病；神经病、共济失调和视网膜色素变性(NARP)；家族性淀粉样神经病；糖尿病性神经病(归因于糖尿病的周围神经病)；周围神经病(例如化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)，包括由长春花生物碱、硼替佐米(bortezomib)、伊沙匹隆(lxabepilone)、沙利度胺(thalidomide)和它的类似物、紫杉烷和基于铂的剂引起的CIPN)；以及颅神经病(例如听神经病和视神经病)。所述术语还包括与遗传性病症(例如NMNAT2遗传突变病症)相关的其他神经病。
在其他实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症是眼神经病(例如视神经病)。术语“视神经病”是指由许多原因导致的对视神经的损害。视神经病的类型包括缺血性视神经病(例如前部和后部缺血性视神经病)；视神经炎(例如慢性复发性炎性视神经病(CRION)、单发性孤立性视神经炎(SION)和复发性孤立性视神经炎)；压迫性视神经病；浸润性视神经病；创伤性视神经病；线粒体视神经病；以及遗传性视神经病(例如莱伯遗传性视神经病(LHON)、遗传性压迫易感性神经病(HNPP)和显性视神经萎缩)。
在其他实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗或预防的神经病症是多发性硬化症(MS)、化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、青光眼、创伤性脑损伤(TBI)或中风。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从生物体诸如哺乳动物切除的组织样品的部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在生物体诸如哺乳动物中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指使所指示的部分在体外系统或体内系统中集合在一起。举例来说，使SARM1与本发明的化合物“接触”或使细胞与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用至具有SARM1的个体或患者诸如人，以及例如将本发明的化合物引入含有包含SARM1的细胞制剂或纯化制剂的样品中。
如本文所用，可互换地使用的术语“个体”或“患者”是指哺乳动物，并且特别是人。个体或患者可能需要治疗。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量，该量在组织、系统、动物、个体或人中引发由研究者、兽医、医师或其他临床医师所寻求的生物或医学响应。
如本文所用，短语“抑制量”是指活性化合物或药剂的量，该量在组织、系统、动物、个体或人中引发可测量的SARM1抑制或轴突变性。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指1)抑制正在经受或显示疾病的病变或复合症状的个体的疾病(即遏止病变和/或复合症状的进一步发展)，或2)改善正在经受或显示疾病的病变或复合症状的个体的疾病(即逆转病变和/或复合症状)。
如本文所用，术语“预防(preventing/prevention)”是指防止可能易患疾病但尚未经受或显示疾病的病变或复合症状的个体的疾病。在一些实施方案中，本发明涉及一种通过向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来预防所述患者的疾病的方法。
组合疗法
一种或多种附加的药物活性剂或治疗方法可与本发明的化合物组合使用。所述剂可与本发明化合物组合成单一剂型，或所述剂可以以单独剂型同时或依序施用。附加剂的实例包括阿坎酸(acamprosate)、阿戈美拉汀(agomelatine)、阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、阿朴吗啡(apomorphine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、阿托西汀(atomoxetine)、巴氯芬(baclofen)、A型肉毒杆菌毒素(botulinum toxin type A)、溴麦角环肽(bromocriptine)、经颊咪达唑仑(buccal midazolam)、丁丙诺啡(buprenorphine)、丁螺环酮(buspirone)、卡麦角林(cabergoline)、卡马西平(carbamazepine)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、西酞普兰(citalopram)、氧异安定(clobazam)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平(clozapine)、氯氮平(denzapine)、苄丝肼/左旋多巴(co-beneldopa)、卡比多巴/左旋多巴(co-careldopa)、丹曲洛林(dantrolene)、右苯丙胺(dexamfetamine)、地西泮(diazepam)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、多奈哌齐(donepezil)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依立曲坦(eletriptan)、恩他卡朋(entacapone)、肾上腺素(epinephrine)、依地普仑(escitalopram)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、芬戈莫德(fingolimod)、氟西汀(fluoxetine)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟非那嗪(fluphenazine)长效注射剂(保利神(modecate))、氟伏沙明(fluvoxamine)(法弗林(Faverin))、福伐曲坦(frovatriptan)、加巴喷丁(gabapentin)、加兰他敏(galantamine)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左美丙嗪(levomepromazine)、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、锂(lithium)、洛非帕明(lofepramine)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、鲁拉西酮(lurasidone)、褪黑素(melatonin)、美金刚(memantine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、米安舍林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、吗氯贝胺(moclobemide)、莫达非尼(modafinil)、那拉曲坦(naratriptan)、新斯的明(neostigmine)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、奧利司他(orlistat)、邻甲苯海拉明(orphenadrine)、奥沙西泮(oxazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、吡仑帕奈(perampanel)、培高利特(pergolide)、哌氰嗪(pericyazine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、吡乙酰胺(piracetam)、苯噻啶(pizotifen)、普拉克索(pramipexole)、普加巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、丙环定(procyclidine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、喹硫平(quetiapine)、雷沙吉兰(rasagiline)、瑞波西汀(reboxetine)、利培酮(risperidone)、利凡斯的明(rivastigmine)、利扎曲坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、卢非酰胺(rufinamide)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、羟丁酸钠(sodium oxybate)、丙戊酸钠(丙戊酸钠)、舒必利(sulpiride)、舒马曲坦(sumatriptan)、替马西泮(temazepam)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、噻加宾(tiagabine)、替扎尼定(tizanidine)、托卡朋(tolcapone)、托吡酯(topiramate)、曲唑酮(trazodone)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、丙戊酸半钠(valproatesemisodium)、文拉法辛(venlafaxine)、氨己烯酸(vigabatrin)、沃替西汀(vortioxetine)、佐米曲坦(zolmitriptan)、唑吡旦(zolpidem)、唑尼沙胺(zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)和珠氯噻醇(zuclopenthixol)。
在一些实施方案中，一种或多种附加的药物活性剂可包括神经保护剂。在一些实施方案中，神经保护剂是双亮氨酸拉链激酶(DLK)抑制剂。在一些实施方案中，神经保护剂是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)抑制剂。
在一些实施方案中，一种或多种附加的药物活性剂可为NAD+或NAD+前体。NAD+前体包括例如烟酰胺核苷(NR)、烟酸(NA)、烟酸核苷(NaR)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酸单核苷酸(NaMN)、色氨酸、维生素B3和烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD)。
药物制剂和剂型
当用作药物时，本发明的化合物可以以药物组合物形式施用。药物组合物是指本发明的化合物或它的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以以制药领域中熟知的方式制备，并且视需要局部治疗还是全身性治疗以及视待治疗的区域而定，可通过各种途径来施用。施用可为口服、经表面(包括经眼以及向粘膜，包括鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内、鼻内、经表皮和经皮)、经眼(例如滴眼剂或玻璃体内、结膜下、筋膜下或眼球后注射)或胃肠外。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的以上本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或封装在呈例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可为充当活性成分的媒介物(vehicle)、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、糖锭、小袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如多达10重量％的活性化合物的软膏剂、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装粉剂的形式。
组合物可被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指作为单位剂量适合于人类对象和其他哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗性效果的预定量的活性物质，以及适合药物赋形剂。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效，并且通常以药学有效量施用。然而，应了解，实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情形来确定，所述情形包括待治疗的疾患；所选施用途径；施用的实际化合物；单个患者的年龄、重量和响应；患者的症状的严重性等。
对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中以使组合物可容易地细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。接着将这个固体预制剂细分成以上所述的类型的单位剂型，所述单位剂型含有例如0.1至约500mg的本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或以其他方式混配以提供给予作用延长优势的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈位于前者上的外壳形式。两种组分可由用于抵抗胃中的崩解，并且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分隔。各种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶(shellac)、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
本发明的化合物和组合物可并入其中以用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、以及用可食用性油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液以及酏剂和类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液剂和混悬剂，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或经鼻呼吸途径施用以达成局部或全身性效果。组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可直接从雾化装置呼吸，或雾化装置可连接于面罩、帷幕或间歇正压呼吸机。溶液剂、混悬剂或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用。
向患者施用的化合物或组合物的量将根据所施用物、施用目的诸如预防或治疗、患者状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分遏止疾病和它的并发症的症状的量施用至已罹患所述疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及根据主治临床医师依据诸如疾病的严重性；患者的年龄、重量和总体状况等因素进行的判断。
向患者施用的组合物可呈以上所述的药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或可加以无菌过滤。水溶液可被包装以按原样使用，或被冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。
本发明的化合物的治疗性剂量可根据例如治疗要达成的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况、以及处方医师的判断而变化。在药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可根据许多因素(包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径)而变化。举例来说，本发明的化合物可以以含有约0.1至约10％w/v的化合物的水性生理缓冲溶液形式提供以用于胃肠外施用。一些典型剂量范围是每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于此类变量诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及它的施用途径。有效剂量可从由体外或动物模型测试系统获得的剂量-响应曲线外推。
本发明将经由具体实施例来更详细描述。以下实施例出于说明性目的提供，并且意图不以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到可被改变或修改以产生基本上相同结果的各种非关键参数。根据本文提供的一种或多种测定，发现实施例的化合物是SARM1的抑制剂。
实施例
一般性实验：
对空气或水分敏感的所有反应都在氮气氛围下在火焰干燥的玻璃器皿中进行。所有可商购获得的试剂都从供应商诸如Sigma-Aldrich(MilliporeSigma)、Combi-Blocks、Enamine、Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC)和Alfa Aesar购买，并且除非另外指示，否则在不进行纯化的情况下使用。在Bruker AVⅢ400或Bruker AVⅢ500波谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)波谱。样品溶解在氘代氯仿(CDCl3)、二甲亚砜(DMSO-d6)、乙腈(CD3CN)或甲醇(CD3OD)中。化学位移以百万分率(ppm)记录，并且参考氘代氯仿的中心线(δ7.26ppm)、DMSO-d6的中心线(δ2.50ppm)、CD3CN的中心线(δ1.94ppm)或CD3OD的中心线(δ3.31ppm)。数据记录如下：化学位移，多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qt＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)给出。在Agilent1200HPLC/6100SQ系统或Agilent 1260Infinity II HPLC/6125SQ系统上记录低分辨率ESI质谱。
缩写清单：
Boc 叔丁基氧基羰基
Boc2O Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯
CDI 1,1’-羰基-二咪唑
d 天
D 2H(氘)
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DHP 3,4-二氢吡喃
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EDC·HCl N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI-MS 电喷雾电离–质谱法
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
equiv 当量
FA 甲酸
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱法质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MS 质谱法
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
M 摩尔/升
MeCN 乙腈
mol 摩尔
Ms 甲烷磺酰基
MW 微波
N 当量浓度
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
OTf 三氟甲烷磺酸酯
Pd/C 钯/炭
PE 石油醚
Ph 苯基
PTSA 对甲苯磺酸
1H NMR 质子核磁共振
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
rt 室温
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱法
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBPH 叔丁基过氧化氢溶液(
TBH70X)
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
Tol 甲苯
wt％ 重量百分比
v/v％ 体积/体积百分比
w/v％ 重量/体积百分比
XPhos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
反相HPLC纯化：
通过RP-HPLC纯化的化合物在以下四种类型的柱中的一者上运行：
方法A：
C18制备柱，20×150mm(/>
/5微米)
方法B：C18制备柱，21.2×250mm(/>
/Luna 10微米)
方法C：
C18制备柱，21.2×250mm(10微米)
方法D：Boston
C18制备柱21.2×250mm(10微米)。
手性SFC纯化和分析：
手性分离条件：
仪器：Gilson-281
柱：IG 20*250，10μm
柱温：35℃
流动相：正己烷(0.1％ DEA):EtOH(0.1％ DEA)＝95:5
流速：40-50mL/min
背压：100巴
检测波长：214nm
循环时间：2min
样品溶液：2-3mg/mL，在MeOH中
进样体积：1-2.0mL
手性分析条件：
柱：IG(4.6*250mm 5μm)
柱温：40℃
共溶剂：正己烷(0.1％ DEA):EtOH(0.1％ DEA)＝95:5
检测波长：260-270nm
进样体积：1μL
中间体：
中间体#1
(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：rac-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶。将(rac)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(300mg，2.4mmol，1.0equiv.)在THF(5.0mL，0.49M)中的溶液用3-硝基-1H-吡唑(300mg，2.7mmol，1.1equiv.)和三苯基膦(830mg，3.2mmol，1.3equiv.)处理，并且在90℃下搅拌30min，接着冷却至0℃。添加DIAD(640mg，3.2mmol，1.3equiv.)，并且在室温下将混合物搅拌1.5h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并且依序用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(33％EtOAc/PE)来纯化以产生呈白色固体的(rac)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(150mg，28％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:219.0[M+H]+。
步骤2：(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。在室温下，在氢气氛围(气球)下，将(rac)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(150mg，0.69mmol，1.0equiv.)和Pd/C(基于10％ Pd，30mg)在MeOH(10mL，0.069M)中的混合物搅拌2h。将混合物过滤；将滤液真空浓缩，并且将所得残余物通过硅胶柱色谱法(50％ EtOAc/PE)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(50mg，39％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:189.0[M+H]+。
中间体#2
1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶。在0℃下冷却3-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.9mmol，1.0equiv.)在无水DMF(20mL，0.44M)中的溶液，接着小心地逐份添加NaH(60wt％的矿物油分散液，530mg，13mmol，1.5equiv.)。在添加之后，在0℃下将混合物搅拌1h。添加4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(3.3g，13mmol，1.5equiv.)，并且在室温下将混合物再搅拌1h。将反应用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–5％MeOH/DCM)来纯化以产生呈黄色固体的4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(700mg，39％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:205.1[M+H]+。
步骤2：1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。在100℃下，将4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(700mg，3.4mmol，1.0equiv.)、铁粉(960mg，17mmol，5.0equiv.)和氯化铵(930mg，17mmol，5.0equiv.)在EtOH(10mL，0.34M)中的混合物搅拌2h。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩以提供呈黄色固体的1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(500mg，84％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:175.0[M+H]+。
中间体#3
(rac)-吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
步骤1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛。在氮气氛围下，向1H-吡唑-3-甲醛(5.0g，52mmol，1.0equiv.)在无水THF(50mL，1.0M)中的溶液中添加3,4-二氢吡喃(4.5g，54mmol，1.0equiv.)和对甲苯磺酸(0.90g，5.2mmol，0.10equiv.)。在50℃下将混合物搅拌3h。将有机物质真空浓缩，并且将粗产物直接通过硅胶柱色谱法(5–10％ EtOAc/PE)来纯化以提供呈白色固体的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(7.1g，75％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:203.1[M+Na]+。
步骤2：(rac)-吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。在氮气氛围下，向4-碘吡啶(8.2g，40mmol，1.0equiv.)在无水THF(100mL，0.39M)中的溶液中添加乙基溴化镁(1.0M，在THF中，40mL，40mmol，1.0equiv.)。在室温下将混合物搅拌30min。随后，以在无水THF(10mL)中的溶液形式添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(7.1g，39mmol，1.0equiv.)。在室温下搅拌1h之后，添加饱和NH4Cl水溶液以将反应淬灭。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(40–50％ EtOAc/PE)来纯化以提供呈深棕色油状物的吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(6.2g，61％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:260.1[M+H]+。
中间体#4
4-((1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
将吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(中间体3，2.6g，10mmol，1.0equiv.)在乙酸(30mL，0.33M)中的溶液用锌粉(13g，200mmol，20equiv.)处理。在130℃下将混合物搅拌16h。在过滤之后，将溶液用碳酸钠处理直至pH被调整至9-10。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0–10％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈黄色固体的4-((1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(0.31g，19％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:160.1[M+H]+。
中间体#5
(rac)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
步骤1：吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮。在氮气氛围下，向吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(中间体3，6.2g，24mmol，1.0equiv.)在无水DCM(100mL，0.24M)中的溶液中添加二氧化锰(19g，220mmol，8.9equiv.)。在室温下将混合物搅拌20h。将反应过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10–100％ EtOAc/PE)来纯化以提供呈黄色固体的吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(5.1g，82％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:258.1[M+H]+。
步骤2：1-(吡啶-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇。在氮气氛围下，向吡啶-4-基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(5.1g，20mmol，1.0equiv.)在无水THF(50mL，0.40M)中的溶液中添加甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，6.6mL，20mmol，1.0equiv.)。在室温下搅拌2h之后，添加饱和NH4Cl水溶液以将反应淬灭。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供呈浅黄色油状物的1-(吡啶-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(5.2g)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:274.1[M+H]+。
步骤3：(rac)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。将1-(吡啶-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(5.2g，17mmol，1.0equiv.)在乙酸(30mL，0.57M)中的溶液用锌粉(12g，190mmol，11equiv.)处理。将混合物加热至130℃并搅拌16h。在过滤之后，将溶液用碳酸钠处理直至pH达到9-10。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0–3％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈黄色油状物的(rac)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(2.5g，84％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:174.1[M+H]+。
中间体#6
1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛
在0℃下，向1H-吡唑-3-甲醛(1.0g，10mmol，1.0equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.7g，11mmol，1.1equiv.)在无水DMF(12mL，0.83M)中的溶液中添加碳酸铯(4.2g，13mmol，1.3equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌15h。将反应混合物用EtOAc(160mL)稀释，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。接着将粗产物通过硅胶柱色谱法(10–40％ EtOAc/己烷)来纯化以提供呈无色油状物的1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.5g，82％产率)。ESI-MS m/z:179.0[M+H]+。
中间体#7
(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇
(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇。在–78℃下，通过注射器向4-碘吡啶(1.3g，6.7mmol，2.9equiv.)在无水THF(20mL，0.34M)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，4.5mL，7.2mmol，3.1equiv.)。在–78℃下将所得溶液搅拌10min。接着在–78℃下将所得锂试剂溶液逐滴添加至1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(中间体6，0.43g，2.3mmol，1.0equiv.)在无水THF(5mL，0.46M)中的溶液中。在–78℃下将混合物搅拌30min。接着将反应混合物用水淬灭并真空浓缩。将所得粗残余物通过硅胶柱色谱法(1–7％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(0.16g，26％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:272.1[M+H]+。
中间体#8
(S)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯和(R)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯
向(S)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(160mg，1.3mmol，1.3equiv.)在DCM(2mL，0.65M)中的溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol，1.3equiv.)。将反应冷却至0℃，并且添加甲烷磺酰氯(0.077mL，1.0mmol，1.0equiv.)。在0℃下将反应混合物搅拌2min，接着升温至室温并搅拌1h。在1h之后，将反应混合物真空浓缩以提供粗产物(S)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯和(R)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯。这个粗混合物不经进一步表征或纯化即用于后续反应中。
中间体#9
(R)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯和(S)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯
向(R)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(160mg，1.3mmol，1.3equiv.)在DCM(2mL，0.65M)中的溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol，1.3equiv.)。将反应冷却至0℃，并且添加甲烷磺酰氯(0.077mL，1.0mmol，1.0equiv.)。在0℃下将反应混合物搅拌2min，接着升温至室温并搅拌1h。在1h之后，将反应混合物真空浓缩以提供粗产物(R)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯和(S)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯。这个粗混合物不经进一步表征或纯化即用于后续反应中。
中间体#10
吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
步骤1：(rac)-吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。在氩气氛围下，向4-碘吡啶(13g，62mmol，1.0equiv.)在无水THF(250mL，0.25M)中的溶液中添加乙基溴化镁的溶液(2M，在THF中，31mL，62mmol，1.0equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌30min。接着，将1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(中间体6，11g，62mmol，1.0equiv.)在无水THF(30mL，2.1M)中的溶液添加至反应混合物中。在室温下将所得溶液搅拌2.5h。添加饱和NH4Cl水溶液以将反应淬灭，接着将所得混合物用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机部分用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供粗制(rac)-吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(14g粗品)。这个物质不经进一步纯化即继续下一反应。LCMS:ESI-MS m/z:258.1[M+H]+。
步骤2：吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮。向(rac)-吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(14g，53mmol，1.0equiv.)在DCM(150mL，0.35M)中的溶液中添加二氧化锰(46g，530mmol，10equiv.)。在室温下将所得悬浮液搅拌5h。在5h之后，将反应混合物经
过滤，并且将滤液真空浓缩以提供粗制油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(60–75％ EtOAc/PE)来纯化以提供呈白色固体的吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(7.1g，经过两步45％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:256.1[M+H]+。
实施例：
实施例1
(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺
步骤1：(rac)-N-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺。将(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(中间体1，180mg，0.96mmol，1.0equiv.)添加至苯甲酰基异硫氰酸酯(160mg，0.95mmol，1.0equiv.)在无水DMF(3.0mL，0.32M)中的溶液中。在100℃下将混合物搅拌30min，接着冷却至室温并真空浓缩以提供呈棕色固体的粗制(rac)-N-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(200mg)，其不经纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:352.0[M+H]+。
步骤2：(rac)-1-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)硫脲。在95℃下，将(rac)-N-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(200mg，0.57mmol，1.0equiv.)在氢氧化钠水溶液(2.0N，5.0mL，0.11M)中的混合物搅拌30min。将混合物冷却至室温，并且用HCl水溶液(3.0N)处理以将pH调整至6。将溶液用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗滤液用10％EtOAc/PE(10mL)研磨以得到呈白色固体的(rac)-1-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)硫脲(90mg，64％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:248.0[M+H]+。
步骤3：(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺。在90℃下，将(rac)-1-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)硫脲(90mg，0.36mmol，1.0equiv.)和2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(55mg，0.36mmol，1.0equiv.)的混合物在HCl水溶液(3.0N，5.0mL，0.072M)中加热1.5h。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液处理以将溶液调整至pH8，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以产生呈白色固体的(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺(15mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(dd,J＝6.0Hz,2H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(dd,J＝6.0Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.58–5.52(m,1H),1.92(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:272.0[M+H]+。
实施例2
(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：(S)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶。在0℃下并且在氮气氛围下，通过注射器向(R)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(200mg，1.6mmol，1.0equiv.)、3-硝基-1H-吡唑(240mg，2.1mmol，1.3equiv.)和三苯基膦(550mg，2.1mmol，1.3equiv.)在无水THF(7.0mL，0.23M)中的溶液中逐滴添加DIAD(430mg，2.1mmol，1.3equiv.)。在添加之后，将混合物升温至室温并搅拌72h。接着将反应混合物真空浓缩，并且将残余物直接通过硅胶柱色谱法(90–100％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈浅黄色液体的(S)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(190mg，54％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。在室温下，在氢气氛围(气球)下，将(S)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(190mg，0.87mmol，1.0equiv.)和Pd/C(基于10％ Pd，5.0mg)在MeOH(5.0mL，0.17M)中的悬浮液搅拌2h。在2h之后，将混合物经
过滤，并且将滤液真空浓缩以产生粗产物。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(95–100％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈浅黄色固体的(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(130mg，80％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:189.1[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。在氮气氛围下，通过注射器向(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(60mg，0.32mmol，1.0equiv.)和碳酸铯(200mg，0.64mmol，2.0equiv.)在无水DMF(2.0mL，0.15M)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(80mg，0.35mmol，1.1equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌16h。接着将溶液真空浓缩，并且直接通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mMNH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以提供呈无色液体的(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(20mg，0.070mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝1.2Hz,4.4Hz,2H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(dd,J＝7.2Hz,14.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,1H),3.83–3.73(m,2H),1.81(d,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:ESI-MS m/z:271.1[M+H]+。
手性分析条件(ee％：99％)：
进样体积：5μL
共溶剂：MeOH(0.2％氨甲醇溶液)
柱：Amylose-2 4.6*150mm 5μm
柱温：40.1℃
CO2流速：3.6mL/min
共溶剂流速：0.4mL/min
共溶剂％：10
总流速：4mL/min
前压：146kPa
背压：121kPa
压降：25kPa
PDA起始波长：214nm
PDA起始波长：359nm
保留时间：1.49min。
实施例3
N-(2,2-二氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
在室温下，将1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，130mg，0.74mmol，1.0equiv.)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(200mg，0.93mmol，1.3equiv.)和三乙胺(150mg，1.5mmol，2.0equiv.)在DCM(5mL，0.15M)中的混合物搅拌16h。将混合物真空浓缩，并且将残余物通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以获得呈白色固体的N-(2,2-二氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(6.5mg，3.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,2H),6.18–5.88(m,1H),5.73(t,J＝6.4Hz,1H),5.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.15(s,2H),3.44–3.38(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:239.0[M+H]+。
实施例4
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺
在微波加热下，在120℃下，将1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，50mg，0.29mmol，1.0equiv.)、2-溴噻唑(49mg，0.30mmol，1.0equiv.)、Pd2(dba)3(28mg，0.030mmol，10mol％)、XPhos(14mg，0.030mmol，10mol％)和叔丁醇钠(55mg，0.57mmol，2.0equiv.)在无水甲苯(1.5mL，0.19M)中的混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc(5.0mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以获得呈白色固体的N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺(5.0mg，6.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.54–8.52(m,2H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.18–7.16(m,2H),6.83(d,J＝3.6Hz,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:258.0[M+H]+。
实施例5
(rac)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈
在0℃下，向(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(中间体1，50mg，0.27mmol，1.0equiv.)在无水DMF(3.0mL，0.089M)中的溶液中小心地添加氢化钠(60wt％的矿物油分散液，13mg，0.32mmol，1.2equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌30min，接着添加2-溴乙腈(35mg，0.29mmol，1.1equiv.)。在室温下将混合物再搅拌1.5h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且依序用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相分离并真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(33％ EtOAc/PE)来纯化以获得呈白色固体的(rac)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(31mg，51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(dd,J＝6.4Hz,2H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(t,J＝6.4Hz,2H),5.77(d,J＝2.4Hz,1H),5.49–5.43(m,1H),4.12(d,J＝1.2Hz,2H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MSm/z:228.0[M+H]+。
实施例6
(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈和(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈
步骤1：(R)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶。在0℃下并且在氮气氛围下，通过注射器向(S)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(200mg，1.6mmol，1.0equiv.)、3-硝基-1H-吡唑(240mg，2.1mmol，1.3equiv.)和三苯基膦(550mg，2.1mmol，1.3equiv.)在无水THF(7.0mL，0.23M)中的溶液中逐滴添加DIAD(430mg，2.1mmol，1.3equiv.)。在添加之后，将混合物升温至室温并搅拌72h。接着将反应混合物真空浓缩，并且将残余物直接通过硅胶柱色谱法(90–100％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈浅黄色液体的(R)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(190mg，54％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。在室温下，在氢气氛围(气球)下，将(R)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(190mg，0.87mmol，1.0equiv.)和Pd/C(基于10％ Pd，5.0mg)在MeOH(5.0mL，0.17M)中的悬浮液搅拌2h。在2h之后，将混合物经
过滤，并且将滤液真空浓缩以产生粗产物。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(95–100％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈浅黄色固体的(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(130mg，0.69mmol，80％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:189.1[M+H]+。
步骤3：(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈和(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈。在与实施例5类似的条件下进行这个反应，以提供呈浅棕色液体的(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈和(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈的混合物(41mg，0.18mmol，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝6.0Hz,2H),5.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.15–4.12(m,2H),3.99(t,J＝6.8Hz,1H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:228.0[M+H]+。
实施例7
(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈和(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈
以与实施例6相同的方式，改为起始于(S)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇来制备这个物质。以31％产率获得呈白色固体的(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈和(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈的最终混合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(dd,J＝6.0Hz,2H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝6.0Hz,2H),5.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.50–5.45(m,1H),4.13(d,J＝1.6Hz,2H),1.86(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:228.0[M+H]+。
实施例8
(S)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺和(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：(rac)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。在室温下，将(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(中间体1，130mg，0.69mmol，1.0equiv.)、碳酸铯(450mg，1.4mmol，2.0equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(150mg，0.70mmol，1.0equiv.)在无水DMF(3.0mL，0.23M)中的混合物搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩，接着通过RP-HPLC(方法C，15–40％MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以得到呈白色固体的(rac)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(P1(实施例8)，30mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝6.4Hz,2H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.4Hz,2H),6.06–5.89(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.41–3.49(m,2H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:253.1[M+H]+。
步骤2：(S)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺和(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。通过手性HPLC将(rac)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺分离成它的纯对映体。未测定绝对立体化学。
P2(实施例8a)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝6.4Hz,2H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.4Hz,2H),5.89–6.06(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,2H),5.39(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.41–3.49(m,2H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:253.1[M+H]+。100％ee
P3(实施例8b)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝6.4Hz,2H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.4Hz,2H),5.89–6.06(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,2H,5.39(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.41–3.49(m,2H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:253.1[M+H]+。97.4％ee
手性分离条件：
仪器：SFC-80(Thar，Waters)
柱：AD 20×250mm，10微米(Daicel)
柱温：35℃
流动相：CO2/EtOH(1.0％ MeOH·NH4)＝75/25
流速：70g/min
背压：100巴
检测波长：214nm
循环时间：6min
样品溶液：30mg溶解在10ml MeOH中
进样体积：2.0mL
手性分析条件：
柱：AD-H 100×4.6mm，5微米
柱温：40℃
流动相：MeOH(0.2％ MeOH·NH4)
检测波长：254nm
进样体积：5μL
保留时间：P2＝1.98min；P3＝2.98min
实施例9
2-(3-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈丙烯酰胺(P2)
向4-((1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(中间体4，200mg，1.3mmol，1.0equiv.)在干燥DMF(5.0mL，0.26M)中的溶液中添加叔丁醇钾(280mg，2.5mmol，2.0equiv.)。在10min之后，添加2-溴乙腈(300mg，2.5mmol，2.0equiv.)，并且在室温下将反应搅拌16h。接着将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤。将有机物质经无水硫酸钠过滤并真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mMNH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供区域异构体(P1)和(P2)的混合物。通过手性SFC分离将该混合物分离成它的区域异构体以提供呈无色油状物的2-(5-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(P1)(4.0mg，1.6％产率)和2-(3-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(P2)(20mg，8.0％产率)。
P1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,2H),6.15(d,J＝1.6Hz,1H),4.89(s,2H),4.11(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:199.1[M+H]+。P2(实施例9)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,2H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.05(s,2H),3.98(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:199.1[M+H]+。
手性分离条件：
仪器：SFC-80(Thar，Waters)
柱：AD 20×250mm，10微米(Daicel)
柱温：35℃
流动相：CO2/MeOH(0.2％ MeOH·NH4)＝80/20
流速：80g/min
背压：100巴
检测波长：214nm
循环时间：5min
样品溶液：100mg溶解在15ml MeOH中
进样体积：2.0mL
手性分析条件：
柱：AD-H 100×4.6mm，5微米
柱温：40℃
流动相：MeOH(0.2％ MeOH·NH4)
检测波长：254nm
进样体积：5μL
保留时间：P1＝2.21min P2＝2.52min
实施例10
4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
在0℃下，向4-((1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(中间体4，50mg，0.30mmol，1.0equiv.)在干燥DMF(3.0mL，0.10M)中的溶液中添加碳酸铯(150mg，0.45mmol，1.5equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(77mg，0.36mmol，1.2equiv.)。接着将反应升温至室温并搅拌2h。接着将混合物用EtOAc(160mL)稀释并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供呈黄色油状物的4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(6.0mg，9.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝6.0Hz,2H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(m,2H),6.08(m,2H),4.46(m,2H),3.98(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:224.7[M+H]+。
实施例11
(rac)-4-(1-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
在0℃下，向(rac)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(中间体5，200mg，1.2mmol，1.0equiv.)在干燥DMF(20mL，0.057M)中的溶液中添加碳酸铯(750mg，2.3mmol，2.0equiv.)和1-溴-2-甲基丙烷(310mg，2.3mmol，2.0equiv.)。将混合物升温至室温，接着加热至50℃，持续16h。接着将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供呈黄色油状物的(rac)-4-(1-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(26mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.6Hz,2H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,2H),6.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.18(m,1H),3.69–3.51(m,2H),2.20–2.14(m,1H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:230.1[M+H]+。
实施例12
(rac)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈、(R)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈和(S)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
步骤1：(rac)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(实施例12)。向(rac)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(中间体5，200mg，1.2mmol，1.0equiv.)在干燥DMF(5.0mL，0.24M)中的溶液中添加叔丁醇钾(260mg，2.3mmol，2.0equiv.)。在10min之后，添加2-溴乙腈(420mg，3.5mmol，3.0equiv.)，并且在室温下将反应搅拌5h。接着将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mMNH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供呈黄色油状物的(rac)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(40mg，0.19mmol，16％产率)。P1(实施例12)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.6Hz,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝5.6Hz,2H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:213.1[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈和(S)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈。通过手性SFC分离将(rac)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(P1)分离成它的对映体。未测定绝对立体化学。(P2＝1.90min)或(P3＝2.17min)。
P2(实施例12a)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝6.0Hz,2H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:213.1[M+H]+。
P3(实施例12b)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝6.0Hz,2H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,1H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:213.1[M+H]+。
手性分离条件：
仪器：SFC-80(Thar，Waters)
柱：OJ-H 20×250mm，10微米(Daicel)
柱温：35℃
流动相：CO2/EtOH(1.0％ MeOH·NH4)＝85/15
流速：60g/min
背压：100巴
检测波长：214nm
循环时间：4.5min
样品溶液：30mg溶解在8ml MeOH中
进样体积：2.0mL
手性分析条件：
柱：OD-H 100×4.6mm，5微米
柱温：40℃
流动相：EtOH(1.0％ MeOH·NH4)
检测波长：254nm
进样体积：5μL
保留时间：P2＝1.90min；P3＝2.17min
实施例13
(S)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(R)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。向1H-吡唑-3-甲酸(25g，0.22mol，1.0equiv.)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(21g，0.22mol，1.0equiv.)在DCM(250mL，0.89M)中的溶液中添加EDC·HCl(89g，0.47mol，2.0equiv.)、HOBt(78g，0.58mol，2.6equiv.)和DIPEA(150g，1.1mol，5.0equiv)。在室温下将所得混合物搅拌16h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物直接通过硅胶柱色谱法(10–80％ EtOAc/己烷)来纯化以提供呈白色固体的N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(15g，44％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:156.1[M+H]+。
步骤2：3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，将N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(15g，97mmol，1.0equiv.)和DMAP(1.2g，9.7mmol，0.10equiv.)在DCM(200mL，0.49M)中的溶液用三乙胺(41mL，290mmol，3.0equiv.)处理，随后用Boc酸酐(32g，145mmol，1.5equiv.)处理。接着将所得溶液升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用DCM(200mL)稀释并用水(2×100mL)洗涤。将有机部分经无水硫酸钠过滤并真空浓缩以提供呈浅黄色油状物的3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(22g)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:256.1[M+H]+。
步骤3：1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-酮。在氮气氛围下，将3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(22g，86mmol，1.0equiv.)在无水THF(150mL，0.57M)中的溶液冷却至–78℃。接着向冷溶液中添加甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，86mL，260mmol，3.0equiv.)，并且将所得混合物搅拌2h。接着将溶液升温至室温并搅拌16h，此后添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)以将反应淬灭。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供呈浅黄色固体的1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(9.0g)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:111.2[M+H]+。
步骤4：1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮。在0℃下，向1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(1.0g，9.1mmol，1.0equiv.)在无水DMF(13mL，0.70M)中的溶液中添加碳酸铯(3.8g，12mmol，1.3equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.5g，11mmol，1.2equiv.)。接着将反应升温至室温并搅拌2h。将混合物用EtOAc(160mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机物质经无水硫酸钠过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(5–50％ EtOAc/己烷)来纯化以提供呈棕色油状物的1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(1.0g，58％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:193.1[M+H]+。
步骤5：1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇。在氮气氛围下，将4-碘吡啶(12g，61mmol，2.6equiv.)在无水THF(20mL，1.2M)中的溶液冷却至–78℃。向冷溶液中添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，40mL，64mmol，2.7equiv.)。在–78℃下将所得混合物搅拌10min，接着以在无水THF(15mL)中的溶液形式添加1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(4.5g，23mmol，1.0equiv.)。在–78℃下搅拌1h之后，添加水以将反应淬灭，并且将混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10–60％ EtOAc/PE)来纯化以提供呈固体的1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(2.0g，31％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:272.0[M+H]+。
步骤6：(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(实施例13)。将1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(2.0g，7.3mmol，1.0equiv.)在乙酸(100mL，0.073M)中的溶液用锌粉(10g，150mmol，20equiv.)处理。在130℃下将混合物搅拌16h。将混合物过滤，接着将溶液用碳酸钠处理直至pH被调整至9-10。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0–5％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(0.750mg，40％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:256.0[M+H]+。
步骤7：(S)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(R)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。通过手性SFC分离将外消旋混合物分离成它的对映体以提供(S)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(R)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。未测定绝对立体化学。
P1(实施例13a)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,2H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.67(q,J＝8.4Hz,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,1H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)。
P2(实施例13b)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,2H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(q,J＝8.4Hz,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。
手性分离条件：
仪器：SFC-150(Thar，Waters)
柱：OD 20×250mm，10微米(Daicel)
柱温：35℃
流动相：CO2/IPA(0.5％ MeOH·NH4)＝90/10
流速：100g/min
背压：100巴
检测波长：214nm
循环时间：2min
样品溶液：1000mg溶解在80ml MeOH中
进样体积：1.0mL
手性分析条件：
柱：OD-H 100×4.6mm，5微米
柱温：40℃
共溶剂：己烷/MeOH/EtOH(100/15/15)
检测波长：254nm
进样体积：5μL
保留时间：P1＝1.31min；P2＝1.46min
实施例14
(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：(rac)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇。在0℃下，在氮气氛围下，向3-甲基异烟醛(300mg，2.5mmol，1.0equiv.)在无水THF(5.0mL，0.5M)中的溶液中添加甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，1.7mL，5.0mmol，2.0equiv.)。在0℃下将溶液搅拌30min，接着升温至室温。在2h之后，添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)以将反应淬灭。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠过滤，并且真空浓缩以提供呈浅黄色固体的(rac)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇(280mg)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:138.2[M+H]+。
步骤2：(rac)-3-甲基-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶。在氮气氛围下，将(rac)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇(280mg，2.0mmol，1.0equiv.)、3-硝基-1H-吡唑(280mg，2.5mmol，1.2equiv.)和三苯基膦(690mg，2.7mmol，1.3equiv.)在THF(8.0mL，0.25M)中的溶液冷却至0℃。随后，添加偶氮二甲酸二异丙酯(540mg，2.7mmol，1.3equiv.)，并且将所得反应混合物升温至室温。在室温下将混合物搅拌4h。将有机物质真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0–2％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈浅黄色液体的(rac)-3-甲基-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(330mg，70％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:233.1[M+H]+。
步骤3：(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。将小瓶装载(rac)-3-甲基-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(330mg，1.4mmol，1.0equiv.)。将化合物溶解在无水MeOH(5.0mL，0.28M)中，并且用钯/炭(10wt％，基质活化的；30mg，10mol％)处理。在室温下，在氢气氛围(气球)下，将所得混合物搅拌12h。接着将混合物经
过滤，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(0–4％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈浅黄色液体的(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(250mg，87％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:203.2[M+H]+。
步骤4：(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。向(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.50mmol，1.0equiv.)在无水DMF(3.0mL，0.17M)中的溶液中添加碳酸铯(320mg，0.99mmol，2.0equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(170mg，0.74mmol，1.5equiv.)。在微波照射下，在90℃下，将反应搅拌3h。将有机物质过滤并真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mMNH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供呈白色固体的(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(12mg，8.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝5.1Hz,1H),5.98(t,J＝6.9Hz,1H),5.60(d,J＝2.4Hz,1H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.82–3.72(m,2H),2.31(s,3H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:285.1[M+H]+。
实施例15
3,3,3-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)丙烯酰胺
将3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙酸(中间体2，70mg，0.86mmol，1.0equiv.)和DIPEA(170mg，1.3mmol，1.5equiv.)在DCM(10mL，0.086M)中的溶液冷却至0℃。随后，添加T3P(50w/v％，在EtOAc中，640mg，1.0mmol，1.2equiv.)和1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(150mg，0.86mmol，1.0equiv.)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。接着将反应混合物真空浓缩，并且将粗物质直接通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供呈白色固体的3,3,3-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)丙酰胺(85mg，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.5(s,1H),8.54(d,J＝5.7Hz,2H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(t,J＝6.6Hz,2H),6.55(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),5.32(d,J＝12.4Hz,2H),4.80(dt,J＝16.0,8.0Hz,1H)；LCMS:ESI-MS m/z:353.1[M+H]+。
实施例16
1-(吡啶-4-基甲基)-N-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-3-胺
在0℃下，在氮气氛围下，在10min的时期内，将硼烷–THF络合物(1.0M，在THF中，1.5mL，1.5mmol，10equiv.)添加至3,3,3-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)丙酰胺(实施例15，50mg，0.14mmol，1.0equiv.)在THF(1.0mL，0.14M)中的溶液中。在68℃下将所得溶液搅拌2h。在完成时，将混合物冷却至室温，并且小心地添加MeOH(1.0mL)。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法C，5–45％MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且通过冻干来浓缩以提供呈白色固体的1-(吡啶-4-基甲基)-N-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-3-胺(14mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.8Hz,2H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝5.6Hz,2H),5.73(t,J＝6.4Hz,1H),5.58(d,J＝2.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.07–3.93(m,1H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:339.1[M+H]+。
实施例17
2-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈
向烘干的小瓶中添加1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.57mmol，1.0equiv.)和DMF(1.3mL，0.4M)。将溶液冷却至0℃，并且添加氢化钠(60wt％的矿物油分散液，26mg，0.63mmol，1.1equiv.)。将反应缓慢升温至室温并搅拌10min。将反应再次冷却至0℃，并且添加2-溴乙腈(0.044mL，0.63mmol，1.1equiv.)。在室温下将反应搅拌过夜。将粗反应混合物真空浓缩，并且直接通过硅胶柱色谱法(0–15％MeOH/DCM)来纯化以产生呈深色蜡状固体的2-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(15mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55–8.47(m,2H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),6.05(t,J＝6.9Hz,1H),5.67(d,J＝2.3Hz,1H),5.21(s,2H),4.07(d,J＝6.7Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:214.1[M+H]+。
实施例18
(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
步骤1：1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮。将1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(710mg，4.8mmol，1.0equiv.)和碳酸铯(1.4g，7.2mmol，1.5equiv.)在无水DMF(14mL，0.34M)中的溶液冷却至0℃，接着用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(1.3g，6.3mmol，1.3equiv.)处理。在室温下将反应搅拌2.5h，接着用水淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(5–100％ EtOAc/己烷)纯化粗产物产生了呈白色固体的1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(360mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),6.13(tt,J＝55.3,4.3Hz,1H),4.52(td,J＝13.4,4.3Hz,2H),2.57(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:175.1[M+H]+。
步骤2：(rac)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇。将含有4-碘吡啶(1.0g，5.0mmol，2.4equiv.)和THF(16mL，0.13M)的烘干的烧瓶冷却至–78℃。一旦冷却，即逐渐添加正丁基锂(1.6M，在THF中，3.8mL，6.0mmol，2.9equiv.)。在–78℃下搅拌5min之后，通过注射器逐渐添加冷却至–78℃的1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(360mg，2.1mmol，1.0equiv.)在THF(8.0mL，0.26M)中的溶液。在20min之后，将反应用水淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机部分经无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。接着将粗残余物通过硅胶柱色谱法(0–20％ EtOAc/己烷，接着0–10％ MeOH/DCM)来纯化以产生呈黄色油状物的(rac)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(120mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.5–8.50(m,2H),7.47–7.39(m,3H),6.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.05(tt,J＝55.5,4.3Hz,1H),4.42(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),3.39(s,1H),1.88(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:254.1[M+H]+。
步骤3：(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。将(rac)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(50mg，0.20mmol，1.0equiv.)和锌粉(180mg，2.8mmol，14equiv.)在乙酸(1.1mL，20mmol，100equiv.)中的溶液加热至回流并搅拌过夜。接着将反应混合物真空浓缩，并且直接通过硅胶柱色谱法(0–100％ EtOAc/己烷)来纯化以产生(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(14mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.8Hz,2H),7.48(s,2H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.37–5.79(m,2H),4.42(td,J＝13.6,4.3Hz,2H),4.29(q,J＝7.3Hz,1H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:238.1[M+H]+。
实施例19
(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
步骤1：(rac)-4-(1-溴乙基)吡啶。向(rac)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(300mg，3.3mmol，1.0equiv.)在DCM(5.0mL，0.66M)中的溶液中添加三苯基膦(640mg，3.3mmol，1.0equiv.)和四溴化碳(1.20g，4.90mmol)，并且在室温下将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(2:1EtOAc/PE)来纯化以得到呈浅黄色液体的(rac)-4-(1-溴乙基)吡啶(300mg，50％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:186.0[M+H]+。
步骤2：(rac)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶。向(rac)-3-硝基-1H-吡唑(300mg，2.7mmol，1.0equiv.)在无水THF(5.0mL，0.54M)中的溶液中添加(rac)-4-(1-溴乙基)吡啶(540mg，2.9mmol，1.1equiv.)和氢化钠(60wt％的矿物油分散液，63mg，2.7mmol，1.0equiv.)。在室温下将混合物搅拌3h。接着将它冷却至0℃，用水(10mL)处理，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将所得残余物通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(80mg，14％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:219.0[M+H]+。
步骤3：(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。向(rac)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(100mg，0.46mmol，1.0equiv.)在乙醇:水的3:1混合物(10mL，0.046M)中的溶液中添加铁粉(130mg，2.3mmol，5.0equiv.)和氯化铵(250mg，4.6mmol，10equiv.)。在80℃下将混合物加热2h。将混合物过滤，并且将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩以得到呈浅黄色固体的粗制(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(50mg，59％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:189.0[M+H]+。
步骤4：(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。在室温下，向(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(20mg，0.11mmol，1.0equiv.)在DCM(3mL，0.037M)中的溶液中添加苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氯(22mg，0.12mmol，1.1equiv.)，随后添加三乙胺(20mg，0.20mmol，1.8equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌2h，接着随后真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法C，10–90％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(12mg，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.7(s,1H),8.52(dd,J＝6.0Hz,2H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝10.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.10(s,2H),5.62–5.56(m,1H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:337.0[M+H]+。
实施例20
4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
步骤1：(rac)-吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。在–78℃下，通过注射器向4-碘吡啶(1.4g，6.7mmol，2.9equiv.)在无水THF(10mL，0.67M)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，4.2mL，6.7mmol，1.0equiv.)。接着将反应混合物升温至室温并搅拌10min。接着在–78℃下将所得锂试剂溶液缓慢添加至1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(中间体，400mg，2.3mmol，1.0equiv.)在THF(5.0mL，0.46M)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10–40％ EtOAc/己烷)来纯化以提供呈无色油状物的(rac)-吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(65mg，21％产率)。ESI-MS m/z:258.1[M+H]+。
步骤2：4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶。向(rac)-吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(37mg，0.14mmol，1.0equiv.)在乙酸(10mL，0.014M)中的溶液中添加锌粉(190mg，2.9mmol，21equiv.)。将反应混合物回流24h。在24h之后，将反应冷却至室温并经短
塞过滤，用10％ MeOH/DCM洗脱，以移除固体。将滤液真空浓缩以提供残余物，通过添加饱和Na2CO3水溶液来中和所述残余物。将混合物真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法A，10–90％MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(19mg，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77–8.65(m,2H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),5.08(q,J＝9.2Hz,2H),4.15(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:242.1[M+H]+。
实施例21
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶
步骤1：(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-2,2,2-d3-1-醇。在–78℃下，通过注射器向碘代甲烷-d3(230mg，1.6mmol，4.1equiv.)在THF(7.0mL，0.23M)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.5mL，2.4mmol，6.2equiv.)。在–78℃下将这个溶液搅拌10min。接着在–78℃下将所得锂试剂溶液缓慢添加至吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(中间体10，100mg，0.39mmol，1.0equiv.)在THF(3.5mL，0.11M)中的溶液中。随后继续在–78℃下搅拌15min。接着将反应混合物用水(1.0mL)淬灭并真空浓缩，并且直接通过硅胶柱色谱法(1–10％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈凝胶的(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-2,2,2-d3-1-醇(120mg，37％产率)。ESI-MS m/z:275.1[M+H]+。
步骤2：(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶。向(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-2,2,2-d3-1-醇(130mg，0.47mmol，1.0equiv.)在乙酸(25mL，0.019M)中的溶液中添加锌粉(620mg，9.5mmol，20equiv.)。将反应混合物回流10h。在10h之后，将反应混合物冷却至室温并经短
塞过滤，用10％MeOH/DCM洗脱。将滤液真空浓缩，并且直接通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈凝胶的(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶(55mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.48–8.42(m,2H),7.64–7.55(m,1H),7.26–7.19(m,2H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(q,J＝8.9Hz,2H),4.16(s,1H)；LCMS:ESI-MS m/z:259.1[M+H]+。
实施例22
(rac)-4-(1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
步骤1：(rac)-1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇。向(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(中间体7，100mg，0.37mmol，1.0equiv.)在无水乙腈(2.0mL，0.19M)中的溶液中添加Selectfluor(260mg，0.74mmol，2.0equiv.)。将所得溶液用氩气脱气，接着加热至80℃，持续7h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗物质通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈油状物的(rac)-1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(4.7mg，4.0％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:290.1[M+H]+。
步骤2：(rac)-4-(1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。向(rac)-1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(4.7mg，0.016mmol，1.0equiv.)在乙酸(10mL，0.0016M)中的溶液中添加锌粉(11mg，0.16mmol，10equiv.)。将悬浮液回流10h。将反应混合物冷却至室温并经短
塞过滤，用10％MeOH/DCM洗脱。将滤液真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈油状物的(rac)-4-(1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)(3.2mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.49(s,2H),7.60(d,J＝4.7Hz,1H),7.27(d,J＝5.9Hz,2H),4.72(q,J＝8.7Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,1H),1.60(d,J＝7.3Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:274.1[M+H]+。
实施例23
3-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
步骤1：(3-甲基吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。在–78℃下，通过注射器向4-溴-3-甲基吡啶(700mg，3.4mmol，3.0equiv.)在THF(15mL，0.27M)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，3.2mL，5.1mmol，4.5equiv.)。在–78℃下将所得溶液搅拌5min。接着在–78℃下将所得锂试剂溶液逐滴添加至1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(中间体6，200mg，1.1mmol，1.0equiv.)在THF(5mL，0.22M)中的溶液中，然后搅拌30min。接着将冷的反应混合物用水(1.0mL)淬灭并真空浓缩。将粗残余物直接通过硅胶柱色谱法(1–7％MeOH/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-(3-甲基吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(15mg，4.9％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:272.1[M+H]+。
步骤2：3-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶。向(rac)-(3-甲基吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(11mg，0.041mmol，1.0equiv.)在乙酸(6.0mL，0.0068M)中的溶液中添加锌粉(27mg，0.41mmol，10equiv.)。将悬浮液回流10h。将反应混合物冷却至室温并经短
塞过滤，用10％ MeOH/DCM洗脱。将滤液真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈凝胶的3-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(6.8mg，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.34–8.26(m,2H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.3Hz,1H),5.06(q,J＝9.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.23(s,3H)；LCMS:ESI-MSm/z:256.1[M+H]+。
实施例24
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
向(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(中间体7，49mg，0.18mmol，1.0equiv.)在乙酸(4.0mL，0.045M)中的溶液中添加锌粉(120mg，1.8mmol，10equiv.)。将悬浮液回流5h。将反应混合物冷却至室温并经短
塞过滤，用10％ MeOH/DCM洗脱。将滤液真空浓缩，并且通过添加饱和Na2CO3水溶液来中和直至pH是9-10。将这个混合物再次真空浓缩，并且直接通过硅胶柱色谱法(1–7％MeOH/DCM)来纯化以提供呈凝胶的(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(8.7mg，0.034mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48–8.41(m,2H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),6.24(d,J＝2.3Hz,1H),5.06(q,J＝9.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.3Hz,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MSm/z:256.1[M+H]+。
实施例25
(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶
步骤1：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛。在0℃下，向1H-吡唑-3-甲醛(1.0g，10mmol，1.0equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(2.7g，13mmol，1.3equiv.)在DMF(15mL，0.67M)中的溶液中添加碳酸铯(4.4g，14mmol，1.4equiv.)。将所得混合物升温至室温并搅拌1.5h。接着将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机部分经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(5–60％ DCM/己烷)来纯化以提供呈油状物的1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.0g，60％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:161.1[M+H]+。
步骤2：(rac)-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲醇。在–78℃下，通过注射器向4-碘吡啶(2.3g，11mmol，1.8equiv.)在THF(40mL，0.28M)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，9.3mL，15mmol，2.4equiv.)。在–78℃下将所得混合物搅拌5min。接着在–78℃下将所得锂试剂溶液缓慢添加至1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.99g，6.2mmol，1.0equiv.)在THF(10mL，0.62M)中的溶液中，并且搅拌5min。接着将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供粗产物。将粗物质通过硅胶柱色谱法(1–13％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲醇(1.4g，94％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:240.1[M+H]+。
步骤3：(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲酮。向(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲醇(1.2g，4.9mmol，1.0equiv.)在DCM(44mL，0.11M)中的溶液中添加二氧化锰(44g，44mmol，9.0equiv.)，并且在室温下将所得混合物搅拌3h。将反应混合物经
过滤，用10％ MeOH/DCM洗脱。将滤液真空浓缩，并且通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(0.45g，39％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:238.1[M+H]+。
步骤4：(rac)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-2,2,2-d3-1-醇。在–78℃下，通过注射器向碘代甲烷-d3(230mg，1.6mmol，4.0equiv.)在THF(7.0mL，0.23M)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.5mL，2.4mmol，6.0equiv.)。在–78℃下将所得混合物搅拌10min。在–78℃下将所得锂试剂极缓慢地添加至1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(94mg，0.40mmol，1.0equiv.)在THF(3.5mL，0.11M)中的溶液中。在–78℃下继续搅拌3min，并且接着将反应用水(1.0mL)淬灭。将混合物真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(1-10％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈凝胶的(rac)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-2,2,2-d3-1-醇(74mg，73％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:257.1[M+H]+。
步骤5：(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶。向(rac)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-4-基)乙-2,2,2-d3-1-醇(150mg，0.59mmol，1.0equiv.)在乙酸(20mL，0.030M)中的溶液中添加锌粉(380mg，5.9mmol，10equiv.)。将所得悬浮液回流10h。在10h之后，将混合物冷却至室温并经短
塞过滤。将滤液真空浓缩，并且将粗产物通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈油状物的(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶(85mg，0.35mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.53–8.43(m,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.19(d,J＝2.3Hz,1H),6.15(d,J＝3.8Hz,1H),4.47(td,J＝14.7,3.8Hz,2H),4.17(s,1H)；LCMS:ESI-MS m/z:241.1[M+H]+。
实施例26
1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
在0℃下，向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，36mg，0.21mmol，1.0equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(58mg，0.25mmol，1.2equiv.)在无水DMF(1.2mL，0.18M)中的溶液中添加碳酸钾(58mg，0.41mmol，2.0equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌15h。将混合物真空浓缩，并且直接通过RP-HPLC(方法A，10–90％ MeCN/0.1％TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈油状物的1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(18mg，24％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93–8.83(m,2H),7.55(d,J＝6.0Hz,2H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),5.80(d,J＝2.6Hz,1H),5.39(s,2H),3.77(t,J＝8.9Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:257.1[M+H]+。
实施例27
(S)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈和(R)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈
向2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(25mg，0.23mmol，1.0equiv.)在无水DMF(1.0mL，0.23M)中的混合物中添加碳酸铯(91mg，0.28mmol，1.2equiv.)，随后添加中间体9(56mg，0.280mmol，1.2equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌4h。将反应用水淬灭，并且直接通过RP-HPLC(方法D，0–70％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈黄色油状物的(S)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈和(R)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(5.8mg，11％产率)。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8Hz,2H),7.49(d,J＝4Hz,1H),7.
08(d,J＝8Hz,2H),6.39(d,J＝4Hz,1H),5.50(q,J＝4Hz,8Hz,1H),3.80(s,2H),1.90(d,J＝8Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:213.1[M+H]+。
实施例28
(R)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈和(S)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈
向2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(25mg，0.23mmol，1.0equiv.)在无水DMF(1.0mL，0.23M)中的混合物中添加碳酸铯(91mg，0.28mmol，1.2equiv.)，随后添加中间体8(47mg，0.23mmol，1.0equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌4h。将反应用水淬灭，并且直接通过RP-HPLC(方法D，0–70％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈黄色油状物的(R)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈和(S)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(9.9mg，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8Hz,2H),7.49(d,J＝4Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,2H),6.38(d,J＝4Hz,1H),5.49(q,J＝4Hz,8Hz,1H),3.79(s,2H),1.90(d,J＝4Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:213.1[M+H]+。
实施例29
4-((3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶
在0℃下，在氮气氛围下，向3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(25mg，0.17mmol，1.0equiv.)和DMF(1.0mL，0.17M)的溶液中添加4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(76mg，0.30mmol，1.8equiv.)，接着添加氢化钠(60wt％的矿物油分散液，20mg，0.83mmol，4.9equiv.)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将粗产物直接通过RP-HPLC(方法D，0–70％MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈琥珀色油状物的4-((3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(17mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8Hz,2H),7.39(d,J＝4Hz,1H),7.04(d,J＝8Hz,2H),6.37(d,J＝4Hz,1H),5.32(s,2H),3.50(q,J＝12Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:242.1[M+H]+。
实施例30
2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙腈
在0℃下，在氮气氛围下，向2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(30mg，0.28mmol，1.0equiv.)和DMF(1.0mL，0.28M)的溶液中添加4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(71mg，0.28mmol，1.0equiv.)，接着添加氢化钠(60wt％的矿物油分散液，10mg，0.42mmol，1.5equiv.)。接着将反应混合物升温至室温并搅拌15h。将粗产物通过RP-HPLC(方法D，0–10％MeCN/0.1％TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈黄色油状物的2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(5.0mg，9.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8Hz,2H),7.46(d,J＝4Hz,1H),7.05(d,J＝8Hz,2H),6.40(d,J＝4Hz,1H),5.32(s,2H),3.80(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:199.1[M+H]+。
实施例31
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吡啶
步骤1：(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇。在氩气氛围下，向吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(150mg，5.9mmol，1.0equiv.)在无水THF(10mL，0.59M)中的溶液中添加乙基溴化镁的溶液(2M，在THF中，3.0mL，6.0mmol，1.0equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌1h。在1h之后，添加饱和氯化钠水溶液(10mL)以将反应淬灭。将所得溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供粗制(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(200mg)。这个物质不经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS:ESI-MS m/z:286.1[M+H]+。
步骤2：(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吡啶。将粗制(rac)-1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(200mg，0.74mmol，1.0equiv.)和锌粉(480mg，7.4mmol，10equiv.)在乙酸(20mL，0.037M)中的溶液回流12h。在12h之后，将反应混合物冷却至室温并经短
塞过滤，用10％ MeOH/DCM混合物洗脱。将滤液真空浓缩，接着用饱和Na2CO3水溶液中和。将所得溶液用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供粗产物。将粗残余物通过RP-HPLC(方法C，5–85％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以提供呈无色油状物的(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吡啶(20mg，经过两步13％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝6.0Hz,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,2H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.69(q,J＝8.0Hz,2H),3.89(t,J＝8.0Hz,1H),2.14–2.08(m,1H),2.02–1.96(m,1H),0.91(t,J＝3.2Hz,3H)。LCMS:ESI-MS m/z:270.1[M+H]+。
实施例32
3-(3-氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺
3-(3-氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺。在25℃下，将1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，25mg，0.143mmol，1.0equiv.)、T3P(136.7mg，50％的乙酸乙酯溶液，0.215mmol，1.50equiv.)、三乙胺(22mg，0.215mmol，1.50equiv.)和3-(3-氯苯基)丙酸(39.56mg，0.215mmol，1.50equiv.)在DCM(2mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物真空浓缩，并且将粗产物通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的3-(3-氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺(10mg，20％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(s,2H),8.03-7.98(m,1H),7.31(s,1H),7.17-7.07(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.99-6.88(m,2H),6.73(s,1H),5.11(s,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2
H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:341.0[M+H]+。
除了如所指出的之外，根据实施例32的方法制备和纯化实施例33–67。
实施例33
3-(2,5-二氟苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺。
3-(2,5-二氟苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(s,2H),7.78(s,1H),7.40-7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.03-6.95(m,4H),6.90-6.85(m,1H),6.81-6.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.08-3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.62-2.63(t,J＝8.0Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:343.0[M+H]+。
实施例34
3-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺
3-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.45(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.15(m,5H),7.10(d,J＝5.6Hz,2H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(s,2H),2.86(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:307.0[M+H]+。
实施例35
3-(3,5-二氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺
3-(3,5-二氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.46(s,1H),8.52(dd,J＝4.4Hz,2.8Hz,2H),7.78(d,J＝2Hz,1H),7.42(t,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,2H),7.11(d,J＝5.6Hz,2H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:375.0[M+H]+。
实施例36
2-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
2-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.79(s,1H),7.38-7.29(m,6H),6.91(d,J＝6Hz,2H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,2H),3.73(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:293.0[M+H]+；
实施例37
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺。通过RP-HPLC来纯化，26％产率。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.71(s,1H),8.53(dd,J＝4.4,1.2Hz,2H),7.85(d,J＝2Hz,1H),7.56-7.55(m,2H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.32-4.28(s,4H)；LCMS:ESI-MS m/z:337.0[M+H]+。
实施例38
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.76(s,1H),8.53(dd,J＝4.6,1.2Hz,2H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),7.36(d,J＝0.8Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.7(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),3.22(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:321.0[M+H]+。
实施例39
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.64(s,1H),8.53(dd,J＝4.4,1.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.21(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:319.1[M-H]-。
实施例40
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.75(s,1H),8.53(dd,J＝4.6,1.2Hz,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,2H),7.77-7.76(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,4H),2.08-2.02(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:319.0[M+H]+。
实施例41
3,4-二甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3,4-二甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.77(s,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.81(d,J＝2.4Hz,6H)；LCMS:ESI-MS m/z:339.0[M+H]+。
实施例42
4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.61(d,J＝5.2Hz,2H),8.40(s,1H),7.86(d,J＝11.6Hz,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,2H),7.00-6.97(m,3H),5.26(s,2H),3.89(m,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:309.0[M+H]+。
实施例43
3-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.91(s,1H),8.54(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.58-7.57(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝5.6Hz,2H),7.12-7.09(m,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),3.81(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:309.0[M+H]+。
实施例44
2-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
2-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。通过RP-HPLC来纯化，25％产率。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.19(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,2H),8.31(d,J＝10.0Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.01(m,5H),5.28(s,2H),4.05(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:309.0[M+H]+。
实施例45
4-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.60(s,1H),10.06(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.89-7.84(m,3H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:295.0[M+H]+。
实施例46
3-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.77(s,1H),9.67(s,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:295.0[M+H]+。
实施例47
2-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
2-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.53(d,J＝4.4Hz,2H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.14(d,J＝5.6Hz,2H),6.95-6.87(m,2H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),5.35(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:295.0[M+H]+。
实施例48
2-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
2-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(d,J＝4.8Hz,2H),8.15(s,1H),7.54-7.36(m,3H),7.30-7.24(m,2H),7.08(d,J＝5.6Hz,2H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(s,2H),2.55(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:293.0[M+H]+。
实施例49
3-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.82(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.87-7.78(m,3H),7.36(d,J＝5.6Hz,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,2H),6.72(s,1H),5.35(s,2H),2.36(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:293.0[M+H]+。
实施例50
4-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.80(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.90-7.85(m,3H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.70(d,J＝2.0Hz 1H),5.34(s,2H),2.35(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:293.0[M+H]+。
实施例51
2-氰基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
2-氰基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.61(d,J＝6.0Hz,2H),8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝5.6Hz,2H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:304.0[M+H]+。
实施例52
4-氰基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-氰基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(s,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(s,2H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.23(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:304.0[M+H]+。
实施例53
2-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
2-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(d,J＝6.4Hz,2H),8.51(s,1H),7.80(dd,J＝2.0,1.6Hz,1H),7.26-7.47(m,4H),7.09(d,J＝6.0Hz,2H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:313.0[M+H]+。
实施例54
3-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(d,J＝5.2Hz,2H),8.48(s,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝10Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,2H),6.95(s,1H),5.25(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:313.0[M+H]+。
实施例55
4-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(s,2H),8.47(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,3H),7.05(s,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.23(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:313.0[M+H]+。
实施例56
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,J＝6.0Hz,2H),8.23(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.75(m,3H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.21(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:347.0[M+H]+。
实施例57
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(d,J＝5.2Hz,3H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,2H),6.97(s,1H),5.24(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:347.0[M+H]+。
实施例58
2-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
2-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.97(d,J＝14.0Hz,1H),8.59(s,2H),8.21-8.16(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.05(d,J＝4.0Hz,2H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:297.0[M+H]+。
实施例59
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.58(s,3H),7.64-7.60(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,2H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.23(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:297.0[M+H]+。
实施例60
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.58(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),8.42(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.23(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:297.0[M+H]+。
实施例61
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶甲酰胺。
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.47(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),8.15-8.13(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.16(d,J＝5.6Hz,2H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:280.1[M+H]+。
实施例62
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)烟酰胺。
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)烟酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.17(s,1H),9.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.72(d,J＝6.4Hz,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,2H),8.33-8.30(m,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:280.1[M+H]+。
实施例63
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)色满-3-甲酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)色满-3-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.78(s,1H),8.53(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.07(m,4H),6.86-6.82(m,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.38-4.35(m,1H),3.96(t,J＝10.0Hz,1H),3.00-2.86(m,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:335.0[M+H]+。
实施例64
5-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺。
5-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.80(s,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.2Hz,2H),7.84-7.82(m,2H),7.14(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.37(d,J＝4.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.91(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:315.1[M+H]+。
实施例65
4-溴-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
4-溴-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.15(s,1H),8.54(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),8.12(d,J＝0.8Hz,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),5.35(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:362.0[M+H]+。
实施例66
5-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺。
5-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.13(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.97(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.6Hz,2H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:319.0[M+H]+。
实施例67
5-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺。
5-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.87(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.89-7.85(m,2H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H),2.47(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:299.0[M+H]+。
实施例68
2,2,2-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。
2,2,2-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。在25℃下，将1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，50mg，0.287mmol，1.0equiv.)、T3P(273mg，50％的乙酸乙酯溶液，0.431mmol，1.5equiv.)、DIPEA(74mg，0.574mmol，2.0equiv.)和TFA(49mg，0.431mmol，1.5equiv.)在二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的2,2,2-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(20mg，26％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.08(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.38(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:271.0[M+H]+。
实施例69
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。在室温下，向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，80mg，0.457mmol，1.0equiv.)和三乙胺(92.3mg，0.914mmol，2.0equiv.)在无水DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中添加苯甲酰氯(96mg，0.685mmol，1.50equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)稀释并用水(3×8mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(方法C，15–40％MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(30mg，24％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.90(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,2H),5.35(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:279.0[M+H]+。
实施例70
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(80mg，0.457mmol，1.0equiv.)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(36.6mg，60％，在矿物油中，0.914mmol，2.0equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌45min，并且接着添加苯磺酰氯(120mg，0.685mmol，1.50equiv.)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺(30mg，21％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.51-7.47(m,2H),6.87(d,J＝6.0Hz,2H),5.99(s,1H),5.17(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:315.0[M+H]+。
实施例71
1-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
1-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺。根据实施例68来制备和纯化。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),8.43(br,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(s,5H),7.04(d,J＝5.6Hz,2H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:329.0[M+H]+。
实施例72
2,2-二甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
步骤1：2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸。在-60℃下，在氮气下，向5-溴-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(500mg，2.19mmol，1.0equiv.)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(1.31mL，2.5M，在己烷中，3.3mmol，1.50equiv.)。在添加之后，在-60℃下将混合物搅拌1h，接着添加干冰(1g固体，22.7mmol，10.4equiv.)。在0℃下将所得混合物搅拌1.5h。将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用HCl水溶液(0.5M)处理以调整至pH 6。将有机层分离并经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈浅黄色固体的2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(300mg，70％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.71(br,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),1.67(s,6H)；LCMS:ESI-MS m/z:195[M+H]+。
步骤2：2,2-二甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。在25℃下，将1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，150mg，0.862mmol，1.0equiv.)、T3P(822mg，50％的乙酸乙酯溶液，1.29mmol，1.50equiv.)、三乙胺(130.6mg，1.29mmol，1.50equiv.)和2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(250mg，1.29mmol，1.50equiv.)在DCM(10mL)中的混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的2,2-二甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(60mg，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.68(s,1H),8.53(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,
J＝4.4,1.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H),1.67(s,6H)；LCMS:ESI-MS m/z:351.1[M+H]+。
实施例73
3,4-二羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3,4-二羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。在室温下将2,2-二甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(实施例71，20mg，0.057mmol，1.0equiv.)和HCl水溶液(6N，1mL，6mmol，105equiv.)的混合物搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理以调整至pH 7～8并真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的3,4-二羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(10mg，0.032mmol，56％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.50(s,1H),9.51-9.11(m,2H),8.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.14(d,J＝5.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:351.1[M+H]+。
实施例74
4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。
4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(80mg，0.457mmol，1.0equiv.)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(36.6mg，60％，在矿物油中，0.914mmol，2.0equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌45min，并且接着添加4-甲氧基苯磺酰氯(141.1mg，0.685mmol，1.50equiv.)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈浅黄色固体的4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺(80mg，51％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:345.0[M+H]+。
实施例75
4-甲氧基-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。
4-甲氧基-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。向4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺(实施例73，80mg，0.232mmol，1.0equiv.)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(14mg，60％，在矿物油中，0.348mmol，1.50equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌45min，并且接着添加碘代甲烷(49.4mg，0.348mmol，1.50equiv.)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(2×4mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(方法C，15–40％ MeCN/10mM NH4HCO3+0.025％ NH3·H2O的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的4-甲氧基-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺(25mg，30％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.47(d,J＝5.6Hz,2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝6.0Hz,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.82(s,3H),3.06(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:359.0[M+H]+。
实施例76
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。根据实施例73来制备，并且通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)来纯化。LCMS:ESI-MS m/z:333.0[M+H]+。
实施例77
3-氟-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。
3-氟-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。根据实施例74来制备和纯化。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.47(d,J＝6Hz,2H),7.86(d,J＝6.4Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),7.41-7.48(m,2H),6.89(d,J＝5.6Hz,2H),6.36(d,J＝6Hz,1H),5.29(s,2H),3.34(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:347.0[M+H]+。
实施例78和实施例78a
(R)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
步骤1：(3-氟吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。在氮气氛围下，向3-氟-4-碘吡啶(222mg，1.0mmol，1.0equiv.)在无水THF(10mL，0.1M)中的溶液中添加乙基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，0.4mL，1.2mmol，1.2equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌30min，并且添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(中间体6，178mg，1.0mmol，1.0equiv.)在无水THF(1mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供呈棕色油状物的(3-氟吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(210mg)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:276.0[M+H]+。
步骤2：(3-氟吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮。将(3-氟吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(210mg，0.76mmol，1.0equiv.)在DCM(20mL)中的溶液用MnO2粉末(0.66g，7.6mmol，10equiv.)处理并在室温下搅拌5h。将所得混合物过滤并真空浓缩以提供呈棕色油状物的(3-氟吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(190mg)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:274.0[M+H]+。
步骤3：1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇。在氮气氛围下，向(3-氟吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(190mg，0.70mmol，1.0equiv.)在无水THF(10mL，0.07M)中的溶液中添加甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，0.6mL，1.75mmol，2.5equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将反应用水(5mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供呈棕色油状物的1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(100mg)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:290.0[M+H]+。
步骤4：(rac)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。将1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(100mg，0.35mmol，1.0equiv.)在乙酸(20mL，0.018M)中的溶液用锌粉(458mg，7.0mmol，20equiv.)处理。在130℃下将所得混合物搅拌16h。将混合物过滤，并且将滤液用碳酸钠溶液处理直至pH测量为9-10。将混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–5％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(20mg，21％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:274.0[M+H]+。
步骤5：(R)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。通过手性SFC分离将外消旋混合物分离成它的对映体以提供(R)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。未测定绝对立体化学。
实施例78；第一洗脱峰，保留时间：P1＝9.587min：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝4.8Hz,J＝5.2Hz,1H),6.20(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(q,J＝8.4Hz,2H),4.56(q,J＝7.2Hz,1H),1.65(d,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:274.0[M+H]+。实施例78a；第二洗脱峰；保留时间：P2＝11.325min：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝4.8Hz,J＝5.2Hz,1H),6.20(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(q,J＝8.4Hz,2H),4.56(q,J＝7.2Hz,1H),1.65(d,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:274.0[M+H]+。
实施例79
(rac)-4-(氟(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
(rac)-4-(氟(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶。在0℃下，向吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(步骤1，中间体10，60mg，0.23mmol，1.0equiv.)在无水二氯甲烷(3mL，0.08M)中的溶液中添加DAST[(二乙基氨基)三氟化硫](45mg，0.28mmol，1.2equiv.)。使反应升温至室温并搅拌2h。将溶液用碳酸氢钠溶液处理直至pH测量为7-8。将混合物用水(5mL)稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(5–50％ EtOAc/己烷)来纯化以提供呈黄色油状物的4-(氟(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(13mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝5.6Hz,2H),6.60(d,J＝44Hz,2H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),4.75(q,J＝8.4Hz,2H)。LCMS:ESI-MS m/z:260.0[M+H]+。
实施例80
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1,2,2,2-d4)吡啶
步骤1：1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-2,2,2-d3-1-醇。在氩气氛围下，将碘代甲烷-d3(经分子筛干燥，200mg，1.38mmol，4equiv.)在无水THF(6mL，0.23M)中的溶液冷却至–78℃。向溶液中添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.47mL，2.35mmol，6.5equiv.)。在–78℃下将所得混合物搅拌12min。在–78℃下将所得溶液缓慢添加至吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(中间体10，88mg，0.345mmol，1.0equiv.)在THF(3mL)中的溶液中并搅拌1min。接着将反应混合物用水(1mL)淬灭，并且将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-10％ MeOH/DCM)来纯化以获得呈无色薄膜的1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-2,2,2-d3-1-醇(11mg，12％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:275.2[M+H]+。
步骤2：4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1,2,2,2-d4)吡啶。将1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-2,2,2-d3-1-醇(66mg，0.241mmol，1.0equiv.)在乙酸-d(30mL，0.33M)中的溶液用锌粉(157mg，2.41mmol，10equiv.)处理。在130℃下将所得混合物搅拌2h。在过滤之后，将溶液用碳酸氢钠处理直至pH测量为9-10。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–6％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈无色固体的4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1,2,2,2-d4)吡啶(25mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48–8.42(m,2H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),5.06(q,J＝9.2Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:260.2[M+H]+。
实施例81
(rac)-4-(氯(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
(rac)-4-(氯(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶。在0℃下，向吡啶-4-基(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(步骤1，中间体10，28mg，0.11mmol，1.0equiv.)在DCM(1mL)中的溶液中添加SOCl2(246mg，2.07mmol，19equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌2h，接着缓慢倾倒至冷的Na2CO3溶液中。将混合物用EtOAc(2×60mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过RP-HPLC(方法D，0–10％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈无色油状物的4-(氯(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(9mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,2H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.61–7.44(m,2H),6.56–6.42(m,2H),5.14(q,J＝9.2Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:276.1[M+H]+。
实施例82
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1-d)吡啶
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1-d)吡啶。将1-(吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(中间体7，118mg，0.435mmol，1.0equiv.)在乙酸-d(3mL，0.145M)中的溶液用锌粉(24mg，4.35mmol，10equiv.)处理。在130℃下将所得混合物搅拌8h。在过滤之后，将滤液用NaHCO3溶液处理直至pH测量为9-10。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–7％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈澄清油状物的4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1-d)吡啶(91mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51–8.42(m,2H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(ddd,J＝9.8,4.4,1.8Hz,2H),6.24(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(q,J＝9.2Hz,2H),1.53(s,3H)；LCMS:ESI-MSm/z:257.1[M+H]+。
实施例83
4-((5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶
步骤1：5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛。在0℃下将Cs2CO3(2.67g，8.18mmol，1.3equiv.)缓慢添加至5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.693g，6.29mmol，1.0equiv.)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.75g，7.55mmol，1.2equiv.)在DMF(32mL)中的溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌5h。将混合物用EtOAc(190mL)稀释，并且依序用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过RP-HPLC(方法D，0–20％ MeCN/0.1％ TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈无色油状物的5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.91g，75％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:193.1[M+H]+。
步骤2：5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲醇。在氩气氛围下，将4-碘吡啶(2.05g，9.99mmol，4equiv.)在无水THF(24mL，0.42M)中的溶液冷却至–78℃。向溶液中添加正丁基锂(1.6M，在己烷中，6.25mL，9.99mmol，4equiv.)。在–78℃下将所得混合物搅拌8min。在–78℃下将所得溶液缓慢添加至5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(480mg，2.5mmol，1.0equiv.)在THF(4mL)中的溶液中，并且在相同温度下搅拌21min。接着将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–10％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈澄清油状物的5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲醇(27mg，4％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:272.1[M+H]+。
步骤3：4-((5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶。将5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)(吡啶-4-基)甲醇(27mg，0.10mmol，1.0equiv.)在乙酸(6mL，0.167M)中的溶液用锌粉(65mg，1.0mmol，10equiv.)处理。在130℃下将所得混合物搅拌17h。在过滤之后，将滤液用Na2CO3溶液处理以达到pH 9-10，并且将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–7％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈澄清油状物的4-((5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(4mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.47–8.41(m,2H),7.23–7.17(m,2H),5.92(s,1H),4.70(q,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,2H),2.24(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:256.1[M+H]+。
实施例84
1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：3-甲基-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶。在0℃下将NaH(60％，在矿物油中，82.7mg，1.57mmol，4.5equiv.)添加至3-硝基-1H-吡唑(79mg，0.70mmol，2equiv.)在DMF(4mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌10min。在0℃下将所得混合物添加至4-(溴甲基)-3-甲基吡啶溴化氢盐(93mg，0.345mmol，1.0equiv.)在DMF(4mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0–25％ EtOAc(含有1％ Et3N)/DCM)来纯化以提供呈无色薄膜的3-甲基-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(32mg，42％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺。将3-甲基-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(32mg，0.147mmol，1equiv.)在MeOH(4mL)中的溶液用氩气脱气，接着添加Pd-C(10％，用水湿润，312mg，0.293mmol，2equiv.)。在将它用氩气脱气之后，安装H2气球，并且在室温下，在氢气氛围下，将反应搅拌2h。将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩以提供呈白色固体的1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(27mg，98％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:189.1[M+H]+。
步骤3：1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。在0℃下将三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(200mg，0.86mmol，6equiv.)缓慢添加至1-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(27mg，0.143mmol，1.0equiv.)和KOH(40mg，1.0mmol，5.8equiv.)在DMF(1.3mL)中的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌8h。将反应混合物用水淬灭并真空浓缩。将残余物通过RP-HPLC(方法D，0–30％ MeCN/0.1％TFA的H2O溶液)来纯化以提供呈白色固体的1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(8.0mg，20％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ12.8-13.4(m,1H),8.50(s,1H),8.45(d,J＝6.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.17-7.19(m,1H),5.89(s,1H),5.43(s,2H),3.87(q,J＝9.4Hz,2H),2.48(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:271.1[M+H]+。
实施例85
N-乙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
N-乙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。在0℃下，通过注射器向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，60mg，0.345mmol，1.0equiv.)在甲醇(1mL)中的溶液中添加乙醛(0.2mL，99％,3.45mmol，10equiv.)。使所得溶液在2h内升温至20℃。添加硼氢化钠(65.55mg，1.725mmol，5.0equiv.)，并且将所得混合物搅拌2h。将反应真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-乙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(15mg，0.074mmol，21％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.49(d,J＝6.0Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝5.6Hz,2H),5.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.13(s,2H),5.08(br,1H),3.00-2.97(m,2H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:203.1[M+H]+。
实施例86
N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，50mg，0.287mmol，1.0equiv.)在甲醇(1mL)中的溶液中添加聚甲醛(86mg，2.87mmol，10equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌2h。接着，添加硼氢化钠(54.5mg，1.43mmol，5.0equiv.)。将混合物再搅拌2h，真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(32mg，59％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,2H),5.49(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,2H),5.08-5.11(m,1H),2.61(d,J＝5.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:189.0[M+H]+。
实施例87
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。在室温下，向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，50mg，0.287mmol，1.0equiv.)和DIPEA(74mg，0.574mmol，2.0equiv.)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加乙酰氯(34mg，0.431mmol，1.5equiv.)。在2h之后，将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(10mg，16％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.41(s,1H),8.51(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(s,2H),1.96(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:217.1[M+H]+。
实施例88
1,1,1-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
1,1,1-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺。在0℃下，向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，50mg，0.287mmol，1.0equiv.)和DIPEA(74mg，0.574mmol，2.0equiv.)在DCM(2mL)中的混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(121mg，0.431mmol，1.5equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的1,1,1-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺(10mg，11％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.79(d,J＝6.4Hz,2H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,2H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:307.0[M+H]+。
实施例89
(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。
步骤1：(R)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶。在0℃下，在氮气下，向(S)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇(200mg，1.626mmol，1.0equiv.)、3-硝基-1H-吡唑(238mg，2.11mmol，1.3equiv.)和三苯基膦(553mg，2.11mmol，1.3equiv.)在无水THF(10mL)中的混合物中逐滴添加DIAD(426mg，2.11mmol，1.3equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌48h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(5％-15％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以提供呈浅黄色固体的(R)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(180mg，51％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:219.0[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。向(R)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(180mg，0.825mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。在室温下，在H2氛围下，将混合物搅拌6h。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(0-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈浅黄色固体的(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(90mg，58％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:189.0[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。向(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(90mg，0.478mmol，1.0equiv.)和碳酸铯(311mg，0.956mmol，2.0equiv.)在DMF(3mL)中的混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(333mg，1.43mmol，1.5equiv.)。在室温下将混合物搅拌8h。接着将反应过滤。将滤液真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(31mg，0.114mmol，24％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.46(d,J＝6.0Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),5.73(d,J＝2.8Hz,1H),5.44-5.39(m,1H),3.84-3.77(m,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:271.0[M+H]+。
手性分析条件(ee％：99％)：
进样体积：5μL
共溶剂：MeOH(0.2％氨甲醇溶液)
柱：Amylose-2 4.6*150mm 5μm
柱温：40.1℃
CO2流速：3.6mL/min
共溶剂流速：0.4mL/min
共溶剂％：10
总流速：4mL/min
前压：146kPa
背压：121kPa
压降：25kPa
PDA起始波长：214nm
PDA起始波长：359nm
保留时间：1.28min
实施例90
N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。在氮气下，向1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(实施例26，40mg，0.156mmol，1.0equiv.)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(12.5mg，60％，在矿物油中，0.312mmol，2.0equiv.)。在1h之后，添加碘代甲烷(33.2mg，0.234mmol，1.5equiv.)。在室温下将混合物再搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(2×4mL)和盐水(4mL)洗涤，将有机层收集，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(10mg，0.037mmol，23％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,J＝2.4Hz,2H),7.25(s,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,2H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,2H),3.86(dd,J＝6.0,5.2Hz,2H),3.02(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:271.0[M+H]+。
实施例91
(rac)-N-甲基-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺
N-甲基-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺。在室温下，向N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺(实施例1，10mg，0.037mmol，1.0equiv.)在无水DMF(0.4mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(3mg，60％，在矿物油中，0.074mmol，2.0equiv.)。将混合物搅拌30min，接着添加碘代甲烷(8mg，0.056mmol，1.5equiv.)。在室温下将混合物再搅拌2h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0％-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-甲基-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺(5mg，47％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.48(s,2H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(s,2H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.55-5.60(m,1H),3.59(s,3H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:286.0[M+H]+。
实施例92
(rac)-4-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
(rac)-4-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。在0℃下，向4-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(50mg，0.29mmol，1.0equiv.)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(65mg，0.58mmol，2.0equiv.)和(溴甲基)苯(148mg，0.87mmol，3.0equiv.)。将所得混合物升温并室温搅拌16h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机部分经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(5–50％EtOAc/己烷)来纯化以提供呈黄色油状物的(rac)-4-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(7.7mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝6.0Hz,2H),7.27-7.23(m,3H),7.20(s,1H),7.13-7.10(m,4H),5.98(d,J＝2Hz,1H),5.21(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,1H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:264.1[M+H]+。
实施例93
N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。
N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。在室温下，向1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，50mg，0.287mmol，1.0equiv.)、环丙烷甲醛(22mg，0.316mmol，1.1equiv.)在1,2-二氯乙烷(2mL)中的混合物中添加异丙醇钛(IV)(98mg，0.344mmol，1.2equiv.)。在室温下将混合物搅拌3h，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(182mg，0.861mmol，3.0equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物再搅拌3h。将混合物用DCM(5mL)稀释，通过添加水(5mL)来淬灭并搅拌3min。将沉淀滤除，将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(0％-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(25mg，38％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.35–8.34(m,2H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝4.3Hz,2H),5.37(d,J＝2.1Hz,1H),5.04–5.01(m,1H),4.97(s,2H),2.71–2.68(m,2H),0.85–0.82(m,1H),0.24–0.22(m,2H),0.01(d,J＝4.7Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:229.1[M+H]+。
实施例94
N-丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
N-丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。遵循用于实施例93的程序来制备该化合物。通过硅胶柱(0％-10％甲醇/DCM)来纯化，40％产率。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.4Hz,2H),5.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),1.61(d,J＝7.6Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:217.2[M+H]+。
实施例95
N-(环丁基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
N-(环丁基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。遵循用于实施例93的程序来制备该化合物。通过硅胶柱(0-10％甲醇/DCM)来纯化，40％产率。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.49(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,2H),5.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.11(s,2H),5.10–5.07(m,1H),3.00-2.97(m,2H),2.48-2.43(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.69-1.62(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:243.0[M+H]+。
实施例96
N-(2-氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：三氟甲烷磺酸2-氟乙酯。在0℃下，在氮气下，向2-氟乙-1-醇(1.07g，0.0167mol，1.0equiv.)和三乙胺(3.37g，0.0334mol，2.0equiv.)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(7.06g，0.025mol，1.50equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用水(5mL)洗涤，将有机部分经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供呈浅黄色液体的粗制三氟甲烷磺酸2-氟乙酯(1.27g)，其将不经进一步纯化即使用。LCMS:ESI-MS m/z:195.0[M-H]-。无紫外吸收。
步骤2：N-(2-氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。在90℃下，将三氟甲烷磺酸2-氟乙酯(81mg，0.415mmol，1.0equiv.)、1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(中间体2，54mg，0.311mmol，0.75equiv.)和碳酸铯(270mg，0.83mmol，2.0equiv.)在DMF(2mL)中的混合物搅拌8h。将混合物冷却，过滤，将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的N-(2-氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(15mg，22％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.48(d,J＝3.6Hz,2H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝6.0Hz,2H),5.72(d,J＝2.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.59t,J＝4.8Hz,1H),4.47(t,J＝4.8Hz,1H),3.46(t,J＝5.2Hz,1H),3.38(t,J＝4.8Hz,1H)；LCMS:ESI-MS m/z:221.1[M+H]+。
实施例97
N-环丁基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
N-环丁基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。遵循用于实施例96步骤1和步骤2的程序来制备该化合物。通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)来纯化，25％产率。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.23(d,J＝2.0Hz 1H),7.02(d,J＝6.4Hz,2H),5.85-5.77(m,1H),5.65(d,J＝2.4Hz 1H),5.15-5.07(m,4H),3.22(t,J＝6.6Hz,2H),2.39-2.34(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:229.0[M+H]+。
实施例98
N-环丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
N-环丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。遵循用于实施例96步骤1和步骤2的程序来制备该化合物。通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)来纯化，26％产率。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.45(d,J＝6.0Hz,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,2H),5.59-5.99(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.20-5.24(m,3H),5.07(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(d,J＝5.6Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:215.2[M+H]+。
实施例99
(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
步骤1：(rac)-1-(吡啶-4-基)丙-1-醇。在0℃下，在氮气下，向异烟醛(300mg，2.80mmol，1.0equiv.)在无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁(1M，在THF中，3.1mL，3.1mmol，1.1equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，将有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(0～5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈浅黄色液体的1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(140mg，36％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:138.0[M+H]+。
步骤2：(rac)-4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶。在0℃下，在氮气下，向1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(140mg，1.02mmol，1.0equiv.)、3-硝基-1H-吡唑(150mg，1.33mmol，1.3equiv.)和三苯基膦(348mg，1.33mmol，1.3equiv.)在无水THF(10mL)中的混合物中逐滴添加DIAD(269mg，1.33mmol，1.3equiv.)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌48h。将混合物真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(5％-15％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以提供呈浅黄色固体的4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶(90mg，38％产率)。LCMS:ESI-MSm/z:233.0[M+H]+。
步骤3：1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-3-胺。向4-(1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶(90mg，0.388mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。在室温下，在H2氛围下，将混合物搅拌8h。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0％-10％甲醇/DCM)来纯化以提供呈浅黄色固体的1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-3-胺(60mg，76％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:203.0[M+H]+。
步骤4：1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。在微波照射下，在90℃下，将1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-3-胺(40mg，0.198mmol，1.0equiv.)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(69mg，0.297mmol，1.5equiv.)和碳酸铯(129mg，0.396mmol，2.0equiv.)在DMF(3mL)中的混合物搅拌3h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(0％-5％甲醇/DCM)来纯化以提供呈白色固体的1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(10mg，18％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.49(s,2H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.6Hz,2H),5.71(d,J＝2.8Hz,1H),5.15-5.11(m,1H),3.86-3.79(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.20-2.11(m,1H),0.96(t,J＝14.4Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:285.0[M+H]+。
实施例100
(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-胺。
(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-胺。起始物料是中间体1。遵循用于实施例98的步骤4的程序来制备该化合物。最终产物通过硅胶柱色谱法(0％-5％甲醇/DCM)来纯化，25％产率。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.47(d,J＝4.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.16(s,2H),5.71(s,1H),5.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:285.0[M+H]+。
实施例101
(rac)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
(rac)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。起始物料是中间体1。遵循用于实施例98的步骤4的程序来制备该化合物。最终产物通过硅胶柱色谱法(0％-5％甲醇/DCM)来纯化，20％产率。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ8.45(d,J＝6.4Hz,2H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.4Hz,2H),5.89-6.06(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,2H),5.39(d,J＝7.2Hz,1H),3.41-3.49(m,2H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:253.1[M+H]+。
实施例102
4-{[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
4-{[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶。在85℃下，将4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(144mg，0.568mmol，3equiv.)、3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑(25mg，0.189mmol，1equiv.)和碳酸铯(370mg，1.14mmol，6equiv.)在DMF(20mL)中的溶液加热4h。将反应通过添加水(100mL)来淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×100mL)萃取并将有机层合并，并且用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(10-40％ MeCN/H2O+0.1％ FA)来纯化以提供呈白色固体的4-{[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(42mg，5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.0Hz,2H),7.41(m,1H),7.02(d,J＝4.0Hz,2H),6.28(m,1H),6.17至5.87(m,1H)5.30(s,2H),5.30(s,2H),3.27至3.17(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:224[M+H]+。
实施例103
4-{[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
4-{[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶。向(E)-1-乙氧基-4,4,5,5,5-五氟戊-1-烯-3-酮(236mg，0.812mmol)和MeOH(2.5mL)的溶液中添加4-(肼基甲基)吡啶-二盐酸盐(100mg，0.812mmol)。将反应混合物在反应小瓶中加热至回流。在3h之后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并且通过RP-HPLC(10-70％ MeCN/H2O，0.1％ FA)来纯化以提供呈澄清油状物的4-{[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(3.1mg，1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.0Hz,2H),7.53(m,1H),7.10(d,J＝4.0Hz,2H),6.67(d,J＝4.0Hz,1H),5.44(s,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:278.1[M+H]+。
实施例104和105
4-{[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶和(rac)-4-{氟[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
4-{[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶和(rac)-4-{氟[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶。向4-{[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(实施例20,25mg，0.167mmol)和MeCN(2mL)的溶液中添加SelectfluorTM(118mg，0.333mmol)。将反应混合物加热至60℃。在1h之后，将反应混合物直接通过RP-HPLC(10-90％ MeCN/H2O，0.1％ FA)来纯化以提供4-{[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(1mg，2％)和4-{氟[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(1.6mg，4％)。
实施例104
4-{[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝4.0Hz,2H),7.48-7.43(m,3H),5.46(s,2H),3.55-3.48(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:259.7[M+H]+。
实施例105
(rac)-4-{氟[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝4.0Hz,2H),7.62(m,2H),7.49(m,1H),7.27(d,J＝48.0Hz,1H),6.47(m,1H),3.53-3.47(m,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:259.7[M+H]+。
实施例106
3-(4-氯苯基)-N-{1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}丙酰胺
3-(4-氯苯基)-N-{1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}丙烯酰胺。在室温下将3-(4-氯苯基)丙酸(31.8mg，0.172mmol，1.2equiv.)和CDI(27.9mg，0.172mmol，1.2equiv.)在DMF(0.3mL)中的溶液搅拌过夜。添加1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(中间体2，25.0mg，0.144mmol)和三乙胺(80.0μL，0.574mmol，4equiv.)在DMF(0.2mL)中的溶液。在2h之后，将反应混合物经0.2μm PTFE注射器针头式过滤器过滤，并且通过RP-HPLC(10-40％MeCN/H2O+0.1％ FA)来纯化。将含有所需质量的级分合并，并且真空浓缩，接着再溶解在MeOH中并用聚合物键合型四烷基碳酸铵珠粒处理，并且间歇地涡旋30min。将珠粒滤除，并且将滤液真空浓缩以提供呈粉橙色固体的3-(4-氯苯基)-N-{1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}丙酰胺(8.6mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.56–8.39(m,2H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.13–6.99(m,2H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(s,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.7Hz,2H)；LCMS:ESI-MS m/z:340.7[M+H]+。
实施例107
(rac)-4-{1-[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡啶
(rac)-4-{1-[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡啶。(1S)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯(19.2mg，0.094mmol，3equiv.)、3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑(4.2mg，0.032mmol，3equiv.)和Cs2CO3(31mg，0.094mmol，3equiv.)在DMF(1mL)中的溶液。在85℃下将所得溶液搅拌4h。接着将反应通过添加水(100mL)来淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取并将有机层合并。将所得混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(10-90％ MeCN/H2O，0.1％ FA)来纯化以提供呈白色固体的4-{1-[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡啶(0.7mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.0Hz,2H),7.76(m,1H),7.15(d,J＝4.0Hz,2H),6.31(m,1H),6.19-6.02(m,1H),5.64-5.59(m,1H),3.21-3.12(m,2H),1.89(d,J＝4.0Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:238.1[M+H]+。
实施例108
(rac)-1-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲醛
(rac)-1-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲醛。(1S)-甲烷磺酸1-(吡啶-4-基)乙酯(0.3g，1.49mmol，1equiv.)、lH-吡唑-4-甲醛(0.172g，1.79mmol，1.20equiv.)和Cs2CO3(1.21g，3.73mmol，2.5equiv.)在DMF(4mL)中的溶液。在85℃下将所得溶液搅拌4h。接着将反应通过添加水(100mL)来淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并将有机层合并。将所得混合物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-100％ EtOAc:己烷)来纯化以提供1-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲醛(130mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝4.0Hz,1H),5.62-5.56(m,1H),1.97(d,J＝8.0Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:202.1[M+H]+。
实施例109
3-甲基-4-{[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
3-甲基-4-{[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶。在室温下，在N2氛围下，向3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑；4-(氯甲基)-3-甲基吡啶(50mg，0.171mmol，1.0equiv.)、4-(氯甲基)-3-甲基吡啶盐酸盐(91.6mg，0.514mmol，3.0equiv.)和干燥DMF(2mL)的溶液中添加60％ NaH(20.6mg，0.514mmol，3.0equiv.)，并且在室温下搅拌过夜。通过RP-HPLC(10-70％ MeCN/H2O，0.1％ FA)来纯化以提供呈红橙色油状物的3-甲基-4-{[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶(18.3mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(m,1H),6.69(d,J＝4.0Hz,1H),6.38(m,1H),5.34(s,2H),3.55-3.47(m,2H),2.34(s,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:256.6[M+H]+。
实施例110和实施例111
(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。
通过手性SFC分离将外消旋混合物实施例18分离成相应对映体以提供(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。未测定绝对立体化学。
(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(m,1H),6.34-5.90(m,2H),4.49-4.31(m,3H),1.71(d,J＝8.0Hz,3H)；LCMS:ESI-MS m/z:238.1[M+H]+。
手性分离条件：
仪器：SFC-150(Thar，Waters)
柱：OD 20×250mm，10微米(Daicel)
柱温：35℃
流动相：CO2/IPA(0.5％ MeOH·NH4)＝90/10
流速：100g/min
背压：100巴
检测波长：214nm
循环时间：2min
样品溶液：1000mg溶解在80ml MeOH中
进样体积：1.0mL
手性分析条件：
柱：OD-H 100×4.6mm，5微米
柱温：40℃
共溶剂：己烷/MeOH/EtOH(100/15/15)
检测波长：254nm
进样体积：5μL
保留时间：P1＝4.25min；P2＝4.78min
实施例112
(rac)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶
步骤1：(rac)-(3-氯吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇。在氮气氛围下，向3-氯-4-碘吡啶(240mg，1.0mmol，1.0equiv.)在无水THF(10mL，0.1M)中的溶液中添加EtMgBr(3.0M，在二乙醚中，0.4mL，1.2mmol，1.2equiv.)。在室温下将所得混合物搅拌30min，并且以在无水THF(1mL)中的溶液形式添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(中间体6，178mg，1mmol，1.0equiv.)并在室温下搅拌1h。将反应用水(5mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供呈棕色油状物的(3-氯吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(200mg，69％产率)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:292.0[M+H]+。
步骤2：(3-氯吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮。将(3-氯吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(200mg，0.69mmol，1.0equiv.)在DCM(20mL，0.034M)中的溶液用MnO2(0.6g，6.9mmol，10equiv.)处理，并且在室温下将所得混合物搅拌5h。将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩以提供呈棕色油状物的(3-氯吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(180mg，0.62mmol，90％产率)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:290[M+H]+。
步骤3：1-(3-氯吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇。在室温下，在氮气氛围下，向(3-氯吡啶-4-基)(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(180mg，0.62mmol，1.0equiv.)在无水THF(10mL，0.07M)中的溶液中添加MeMgBr(3.0M，在二乙醚中，0.6mL，1.80mmol，2.9equiv.)。在室温下将所得反应混合物搅拌2h，并且用水(5mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供呈棕色油状物的1-(3-氯吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(110mg，58％产率)。该物质不经进一步纯化即推进至下一步骤。LCMS:ESI-MS m/z:306.0[M+H]+。
步骤4：(rac)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。将1-(3-氯吡啶-4-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(110mg，0.36mmol，1.0equiv.)在乙酸(20mL，0.018M)中的溶液用锌粉(471mg，7.2mmol，20equiv.)处理。将所得混合物加热至回流，持续16h。将混合物过滤，接着将溶液用碳酸钠处理直至pH被调整至9-10。将混合物进一步用水(40mL)稀释，用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(0–5％ MeOH/DCM)来纯化以提供呈白色固体的(rac)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(50mg，47％产率)。LCMS:ESI-MS m/z:290.0[M+H]+。
实施例113和113a
(R)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。
(R)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。通过手性SFC分离将外消旋混合物实施例112分离成相应对映体以提供(R)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶和(S)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶。未测定绝对立体化学。
实施例113
保留时间：P1＝8.761min：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.71(m,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例113a
保留时间：P2＝9.747min：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.71(m,3H),1.63(d,J＝7.2,3H)。
实施例114和114a
(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶和(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶。
(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶和(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶。通过手性HPLC分离将外消旋混合物实施例25分离成相应对映体以提供(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶和(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶。未测定绝对立体化学。
实施例114
保留时间：P1＝9.536min。
实施例114a
保留时间：P2＝11.167min。
手性分离条件：
仪器：Gilson-281
柱：OJ 20*250mm，10μm
柱温：40℃
流动相：正己烷:EtOH＝92:8(具有0.1％ DEA)
流速：40mL/min
背压：1.20巴
检测波长：214nm
循环时间：28min
样品溶液：79mg在13mL MeOH中
进样体积：1mL
手性分析条件：
柱：OJ-H 250×4.6mm，5微米
柱温：40℃
共溶剂：己烷/EtOAc(90:10)，具有0.1％ DEA
检测波长：254nm和214nm
进样体积：8μL
保留时间：P1＝4.25min；P2＝4.78min
实施例A
生物测定
以含有50μM化合物(溶解在DMSO中；DMSO的最终浓度是1％v/v)、40nM人SARM1(50-724)、0.3mM NMN、20μM NAD、1mM TCEP、25mM HEPES(pH7.4)、10mM KCl和10mM MgCl2的20μL体积运行每个反应。在室温下将反应孵育60分钟，并且用20μL的0.4％甲酸淬灭。在具有来自Phenomenex的Synergi 2.5μM Fusion-RP
(100×3.0mm)LC柱的AgilentHPLC 1260 Infinity II上运行样品。每个样品的总运行时间是4分钟。所述运行是等度的，采用1.5％甲醇/40mM乙酸铵(pH 6.0)。在55℃下以0.8mL/min的流速运行样品。使用OpenLAB CDS(Chem Station版)软件来确定NAD和NAM的峰面积。对于剂量-响应，将化合物在DMSO中1:3连续稀释，并且添加至反应中，起始于在1％ DMSO中100μM的最终化合物浓度。
根据以上所述的测定的IC50数据提供在下表1中。对于所例示的化合物，IC50<1(+)；1≤IC50<10(++)；10≤IC50≤100(+++)；并且IC50>100(++++)。在50μM下的平均NAD％抑制和在50μM下的平均NAM％抑制也提供在表1中。抑制％0-50％(*)和51-100％(**)。
表1
实施例B
SARM1抑制剂在多发性硬化症中的保护效果的评估
为了评估SARM1抑制剂延迟、预防或治疗多发性硬化症的能力，可使用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的临床前小鼠模型(Lyons JA等人,Eur J of Immunology,1999 29(11):3432-9)。为了诱发EAE，9-13周龄的雌性小鼠可在上背部和下背部中接受髓磷脂少突胶质细胞(oligo)糖蛋白肽(MOG35-55)在完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant，CFA)中的悬浮液的0.1ml皮下注射(s.c.)，随后在MOG注射的3小时内并且在MOG注射的24小时内再次腹膜内注射(i.p.)百日咳毒素(100ng)。可在MOG注射后第7天起始直至第28天每日记录重量和临床麻痹评分。SARM1抑制剂可与MOG处理在同一天或在症状开始时每日口服(p.o.)或使用s.c.或i.p.植入的渗透泵来给药，作为独立治疗或与一种或多种当前护理标准药物联合。有效的化合物将减缓疾病的发展并且/或者减轻症状的严重性。
实施例C
SARM1抑制剂在化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)中的保护效果的评估
为了评估SARM1抑制剂预防CIPN的能力，可使用小鼠CIPN模型。为了诱发周围神经病，可将小鼠用已知会在人类中导致周围神经病的特定化学治疗剂(例如长春新碱、太平洋紫杉醇或奥沙利铂)处理(Geisler等人,Brain 2016,139(Pt 12):3092-3108；Wang MS等人,Ann.Neurol.,2002,52(4)442-7；Sprowl等人,Proc Natl Acad Sci 2013,110(27):11199)。周围神经病可如下用机械性异常性疼痛的行为测试评估：通过增加冯弗雷细丝(Von Frey filament)的外加力测量足垫中的敏感性、通过在热控制的封闭平台上测量逃避/疼痛行为(例如跳跃、舔爪或抬爪)来测量冷或热敏感性。此外，行为可与神经病的生物标志物(例如血浆神经丝轻链)相关联，并且通过组织学检查而与后爪垫活检体中的表皮内神经纤维密度相关联。SARM1抑制剂可在实验开始时每日口服(p.o.)或使用s.c.或i.p.植入的渗透泵来给药。相对于媒介物治疗队列，有效的化合物将预防异常性疼痛，预防神经病生物标志物的增加，并且/或者预防IENF密度降低。
实施例D
SARM1抑制剂在肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的保护效果的评估
为了评估SARM1抑制剂延迟、预防或治疗ALS的能力，可使用遗传小鼠疾病模型。具有突变TDP43Q331K的转基因小鼠已被证明显现如由在加速转棒上的表现所度量的进行性运动缺陷，以及如由后爪抓握力量所度量的进行性后肢衰弱。此外，在突变体中，血浆NfL水平可似乎增加。SARM1抑制剂可使用s.c.或i.p.植入的渗透泵来给药。有效的化合物将防止神经变性，并且显示血浆NfL降低，以及延迟和/或预防运动缺陷和后肢衰弱的进展。
实施例E
SARM1抑制剂在青光眼中的保护效果的评估
为了评估SARM1抑制剂预防青光眼的能力，利用若干小鼠疾病模型。青光眼的视神经挤压(ONC)模型通过以下方式来产生：用镊子向视神经施加瞬时压力以诱导逆行性视网膜神经节细胞死亡并复现在青光眼视网膜中观察到的许多变化，排除眼压增加。其他青光眼模型模拟眼内压增加，并且通过注射外源性油/微珠或通过激光诱导的凝固以阻塞小梁网来产生。在所有以上提及的青光眼模型中，在选定时间点，收集眼和视神经进行组织学分析以评估眼损害。使用针对视网膜神经节细胞的标志物诸如RBPMS或BRN2A染色的视网膜横切片或铺片来测定存活细胞的数目。使用针对神经元特异性标志物诸如SMI32染色的视神经切片来测定存活轴突数目和形态。在两种组织学样品类型中，均使用神经炎症标志物诸如GFAP或IBA1来评估损伤程度。SARM1抑制剂将在实验开始时每天口服(p.o.)，使用s.c.或i.p.植入的渗透泵来给药。另外，SARM1抑制剂可通过表面滴眼剂或通过玻璃体内、结膜下、筋膜下或眼球后注射来给药。相对于媒介物治疗队列，化合物可预防视神经中视网膜神经节细胞和它们的轴突的变性，减弱神经炎症应答，并且保持视觉功能。
实施例F
SARM1抑制剂在创伤性脑损伤(TBI)中的保护效果的评估
为了评估SARM1抑制剂防止TBI的能力，可使用遗传小鼠疾病模型。闭合性头部TBI将使用如先前详细所述以及如被适配用于小鼠的落重装置(Henninger等人,Brain 2016,139(Pt 4):1094)产生。SARM1抑制剂将在实验开始时每天口服(p.o.)，使用s.c.或i.p.植入的渗透泵来给药。将使用多个终点来评估有效的化合物，主要终点是在TBI之后的βAPP免疫组织学。次级结果将包括使用NSS量表(Flierl等人,2009,4(9):1328)在整个4周观察时期中测量的神经行为缺陷、血浆磷酸化神经丝重链(pNFH)和血浆神经丝轻链(NfL)水平以及脑神经化学剖析。
除了本文所述的修改之外，根据先前描述，本发明的各种修改也将对本领域技术人员来说显而易见。此类修改也意在属于随附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，都通过引用以它的整体并入本文。
Claims (51)
1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是N或C；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、N或C，其中环E是5元芳族环；
A是H、-C1-4烷基-CN、Cy、-C1-4烷基-Cy、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R4、R4a和R5各自独立地选自H、D、卤基、CH3、CH2CH3、CD3、CH2CD3和CD2CD3；
其中当Z2是O、S或N时，R3是不存在的；
其中当Z3是O、S或N时，R4是不存在的；
其中当Z1是O、S或N时，R4a是不存在的；
R8是H或C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；并且
n是0、1或2；
条件是所述化合物不是
2.一种式Ia或Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是-(CR6R7)m-、-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-或-(CR6R7)pNR8-S(＝O)2-(CR6R7)q-；
X2是-(CR6R7)m-或-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-；
A是H、D、卤基、CN、Cy、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、CH3、CH2CH3、CD3、CH2CD3和CD2CD3；
R6和R7各自独立地选自H、D、卤基、甲基、乙基和C1-3卤代烷基；
R8是H或C1-4烷基；
Cy选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下中的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每个Re独立地选自H、C1-4烷基和CN；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1或2；并且
q是0、1或2，
条件是：
(1)–X1-A不包括CF3；并且
(2)所述化合物不是
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式Ia。
4.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式Ib。
5.如权利要求2或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是-(CR6R7)m-、-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-、-(CR6R7)p-C(＝O)-(CR6R7)q-或-(CR6R7)p-NR8-S(＝O)2-(CR6R7)q-。
6.如权利要求2或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是-(CR6R7)m-、-(CR6R7)p-NR8-(CR6R7)q-或-(CR6R7)p-NR8C(＝O)-(CR6R7)q-。
7.如权利要求2或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是CH2、CF2、CH2CH2、NH、NHCH2、-NH-C(CH3)H-、-N(CH3)-、-N(CH3)-CH2-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-CH2-、-NH-C(＝O)-(CH2)2-、-C(＝O)-、-N(CH3)-S(O)2-、-NH-S(O)2-或-NH-S(O)2-CH2-。
8.如权利要求2或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是CH2、CH2CH2、NH、NHCH2或-NH-C(＝O)-。
9.如权利要求2或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是CH2、NH或NHCH2。
10.如权利要求2或4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2是-(CR6R7)m-。
11.如权利要求2或4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2是CH2。
12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是C1-4烷基-Cy。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是H、卤基、CN、Cy、C1-3烷基、C1-3卤代烷基。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是卤基、CN、Cy、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是F、CN、CHF2或CF3。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、D、卤基、CH3、CH2CH3和CD3。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、CH3、CH2CH3和CD3。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一者是H，并且R1和R2中的另一者是H、D、卤基、CH3、CH2CH3或CD3。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一者是H，并且R1和R2中的另一者是H、CH3、CH2CH3或CD3。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自H、卤基和CH3。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自H和卤基。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自H和F。
23.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均是H。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地选自H、卤基和CH3。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地选自H和CH3。
26.如权利要求2-11和13-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地选自H、卤基和甲基。
27.如权利要求2-11和13-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地选自H和甲基。
28.如权利要求2-11和13-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均是H。
29.如权利要求2-11和13-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是H或甲基。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是C3-7环烷基。
31.如权利要求2-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是被2个RCy取代基取代的4-7元杂环烷基，所述2个RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合苯基。
32.如权利要求2-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
33.如权利要求2-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自苯基和5元杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的RCy取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或两个相邻的RCy取代基与它们所连接的原子一起形成稠合的苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基环，各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下中的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0或1。
35.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。
36.如权利要求2-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1或2。
37.如权利要求2-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。
38.如权利要求2-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且q是0或1。
39.如权利要求2-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p和q中的一者是1，并且另一者是0。
40.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺(1)；
(S)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(2)；
N-(2,2-二氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3)；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺(4)；
(rac)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(5)；
(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(6)；
(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(6)；
(S)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(7)；
(R)-2-((1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(7)；
(S)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(8)
(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(8)；
2-(3-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈丙烯酰胺(9)；
4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(10)；
(rac)-4-(1-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(11)；
(rac)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(12)；
(R)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(12)；
(S)-2-(3-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(12)；
(S)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(13)；
(R)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(13)；
(rac)-1-(1-(3-甲基吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(14)；
3,3,3-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)丙烯酰胺(15)；
1-(吡啶-4-基甲基)-N-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-3-胺(16)；
2-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)乙腈(17)；
(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(18)；
(rac)-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(19)；
4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(20)；
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶(21)；
(rac)-4-(1-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(22)；
3-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶(23)；
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶(24)；
(rac)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶(25)；
1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(26)；
(S)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(27)
(R)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(27)；
(R)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(28)
(S)-2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(28)；
4-((3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(29)；
2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(30)；和
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吡啶(31)，或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
41.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
3-(3-氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺；
3-(2,5-二氟苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
3-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
3-(3,5-二氯苯基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
2-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺；
3,4-二甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
2-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氰基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-氰基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶甲酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)烟酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)色满-3-甲酰胺；
5-甲氧基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-溴-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
5-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
2,2,2-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
1-苯基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺；
2,2-二甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
3,4-二羟基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；
3-氟-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；
(R)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(S)-3-氟-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(rac)-4-(氟(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶；
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1,2,2,2-d4)吡啶；
(rac)-4-(氯(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶；
(rac)-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-1-d)吡啶；
4-((5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶；
1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-乙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
1,1,1-三氟-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺；
(rac)-N-甲基-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺；
(rac)-4-(1-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(环丁基甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(2-氟乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-环丁基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
N-环丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺；
(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺；
(rac)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-胺；
(rac)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
4-{[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶；
4-{[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶；
4-{[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶；
3-(4-氯苯基)-N-{1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}丙酰胺；
(rac)-4-{1-[3-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吡啶,；
(rac)-1-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲醛；
3-甲基-4-{[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶；
(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(rac)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(R)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(S)-3-氯-4-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基)吡啶；
(R)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶；和
(S)-4-(1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)乙基-2,2,2-d3)吡啶，或以上提及的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，包含权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
43.一种抑制SARM1的方法，包括使所述SARM1与权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述接触在体外进行。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述接触在体内进行。
46.一种抑制有需要的患者的轴突变性的方法，包括向所述患者施用抑制量的权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述轴突变性由轴突中NAD+的异常降低或消减引起。
48.一种治疗或预防有需要的患者的神经病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述神经病症是神经变性疾病。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述神经病症选自：脊髓性肌肉萎缩(SMA)、化学疗法诱发的周围神经病、多发性硬化症(MS)、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、中风、帕金森病、青光眼、亨廷顿病、阿尔茨海默病、夏科-马里-图思病(CMT)、视网膜色素变性(RP)、年龄相关的黄斑变性(AMD)、小纤维神经病、周围神经病(例如病毒性神经病)、脊髓小脑共济失调、囊性纤维化、家族性淀粉样变性多发性神经病、海绵状脑病、脊髓延髓性肌肉萎缩、遗传性齿状核红核苍白球路易体萎缩症、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、亚历山大病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、Bassen-Kornzweig综合征、贝尔麻痹、进行性核上性麻痹(PSP)、脑桥中央髓鞘溶解、丛集性头痛、先天性髓鞘形成低下、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、癫痫、痴呆(例如额颞叶痴呆和路易体痴呆)、脱髓鞘病症(例如缺血性脱髓鞘)、脑脊髓炎、Friedrich共济失调、戈谢病、遗传性感觉和自主神经病(HSAN)、胡尔勒综合征、克拉伯病、异染性脑白质营养不良、偏头痛和紧张性头痛、轻度认知损害、运动脊髓神经元病、视神经脊髓炎、尼曼-皮克病、视神经炎、佩利措伊斯梅茨巴赫病、周围神经病、脑室周围白质软化、疱疹后神经痛、朊病毒病、进行性核上性麻痹、进行性多灶性白质脑病、泰-萨克斯病、胸椎间盘突出症、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、沃勒变性、小脑变性、基亚里畸形、肌张力障碍、脑炎(例如小儿病毒性脑炎和拉克罗斯病毒脑炎)、惊跳症、多灶性运动神经病、肌营养不良、重症肌无力、肌病、神经纤维瘤病、神经元蜡样质脂褐质沉积症、神经病(例如周围神经病)、假性延髓情绪、不宁腿综合征、脊柱裂、脊髓空洞症、胸廓出口综合征和横贯性脊髓炎。
51.如权利要求48-50中任一项所述的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与另一药物活性剂的组合。
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