JPS61148175A - ヒドロキシもしくはアミノ置換（ピペリジニルアルキル）キナゾリン類 - Google Patents
ヒドロキシもしくはアミノ置換（ピペリジニルアルキル）キナゾリン類Info
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- JPS61148175A JPS61148175A JP60271704A JP27170485A JPS61148175A JP S61148175 A JPS61148175 A JP S61148175A JP 60271704 A JP60271704 A JP 60271704A JP 27170485 A JP27170485 A JP 27170485A JP S61148175 A JPS61148175 A JP S61148175A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
有効なセロトニン−拮抗特性を有する（ピペリノニルア
ルキル）−キナゾリン誘導体が米国特許第４，３３５，
１２７号に記載されている。本発明の化合物は、キナゾ
リン部分におけるその置換及びそのセロトニン−拮抗特
性増加によって、上記の当該分野において公知の化合物
とは異なる。
ルキル）−キナゾリン誘導体が米国特許第４，３３５，
１２７号に記載されている。本発明の化合物は、キナゾ
リン部分におけるその置換及びそのセロトニン−拮抗特
性増加によって、上記の当該分野において公知の化合物
とは異なる。
本発明は構造式
式中、Ｒは水素または０１〜．アルキルであり；Ｒ１は
ヒドロキシ、Ｃ１〜１゜アルキルカルボニルオキシ、ア
ミノ、モノ−及びシー（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、Ｃ
１〜１゜アルキルカルボニルアミノ、フェニルメトキシ
またはアジド基であり； Ｒ２は水素またはハロであり； Ｙｌ及びＹ２は各々独立して、０またはＳであり； ＡｌｋはＣ５〜Ｃ，アルカンジイル基であり；ＱはＩＨ
−インドルー３−イルまたは式％式％（） の基であり、但し、Ａｒはアリールであワ；、Ｃ＝Ｎ−
ＮＨ，からなる群より選ばれる２１価の基であり、 該Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであ９、モして該ｑ
は整数２または３であり；Ａ「の定義に用いた如きアリ
ールは随時３個までのハロー、ＣＩ〜６フルキルー、Ｃ
０〜６アルキルオキシー、トリ７ルオロメチルもしくは
アミ７基で置換されていてもよいフェニル、チェニルま
たはピリジニルである、 によって表わされるキナゾリン誘導体及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩に関する。
ヒドロキシ、Ｃ１〜１゜アルキルカルボニルオキシ、ア
ミノ、モノ−及びシー（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、Ｃ
１〜１゜アルキルカルボニルアミノ、フェニルメトキシ
またはアジド基であり； Ｒ２は水素またはハロであり； Ｙｌ及びＹ２は各々独立して、０またはＳであり； ＡｌｋはＣ５〜Ｃ，アルカンジイル基であり；ＱはＩＨ
−インドルー３−イルまたは式％式％（） の基であり、但し、Ａｒはアリールであワ；、Ｃ＝Ｎ−
ＮＨ，からなる群より選ばれる２１価の基であり、 該Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであ９、モして該ｑ
は整数２または３であり；Ａ「の定義に用いた如きアリ
ールは随時３個までのハロー、ＣＩ〜６フルキルー、Ｃ
０〜６アルキルオキシー、トリ７ルオロメチルもしくは
アミ７基で置換されていてもよいフェニル、チェニルま
たはピリジニルである、 によって表わされるキナゾリン誘導体及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩に関する。
上記の定義において、ハロなる用語は一般にフルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードであり；ｒｃ。
クロロ、ブロモ及びヨードであり；ｒｃ。
〜６アルキル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び
分技頻状の飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、
１−メチルエチル、１，１−ツメチルエチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むことを意味し；
「０１〜．アルキル」は上に定義した如きＣ１〜、アル
キル残基及び炭素原子７〜１０個を有するその高級同族
体を含むことを意味し；そして［Ｃ２〜６アルカンノイ
ル］は炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状または分
枝鎖状アルカンジイル基を含むことを意味する。
分技頻状の飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、
１−メチルエチル、１，１−ツメチルエチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むことを意味し；
「０１〜．アルキル」は上に定義した如きＣ１〜、アル
キル残基及び炭素原子７〜１０個を有するその高級同族
体を含むことを意味し；そして［Ｃ２〜６アルカンノイ
ル］は炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状または分
枝鎖状アルカンジイル基を含むことを意味する。
式（１）の範囲内で好ましい化合物は、Ｒ１がヒドロキ
ン、アミノ、ア七チルアミノまたはアットであり、Ｒ′
が水素であり、Ｒが水素であり、そしてＱが−Ｃｏ、−
Ａｒである化合物である。
ン、アミノ、ア七チルアミノまたはアットであり、Ｒ′
が水素であり、Ｒが水素であり、そしてＱが−Ｃｏ、−
Ａｒである化合物である。
式（１）の範囲内で殊に好ましい化合物は、Ｒ１Ｒ１及
（／Ｒ２が好ましい化合物に対して述べた、ものであり
、そしてＱが−Ｃｏ−Ａｒ、但し、Ａｒはハロフェニル
である、である化合物である。
（／Ｒ２が好ましい化合物に対して述べた、ものであり
、そしてＱが−Ｃｏ−Ａｒ、但し、Ａｒはハロフェニル
である、である化合物である。
式（Ｉ）の範囲内で最も好ましい化合物は３−［２−［
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル】
エチル］−６−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ。
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル】
エチル］−６−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ。
３Ｈ）−キナゾリンジオン、７−７ミノー３−［４−（
４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル１ブチル
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、７−アジ
ド−３−［２−［４−（４−フルオロベどジイル）−１
−ピペリジニル１エチル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩
である。
４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル１ブチル
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、７−アジ
ド−３−［２−［４−（４−フルオロベどジイル）−１
−ピペリジニル１エチル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩
である。
式（１）の化合物は一般に式（Ｉｔ）の適当な反応性エ
ステルを式（１）のピペリジンと反応させて製造するこ
とができる。
ステルを式（１）のピペリジンと反応させて製造するこ
とができる。
式（［１）及び（ｆｆｌ）において、ＲＩ Ｒ２、Ｙｌ
、Ｙｌ、Ａｌｋ、Ｒ及びＱは上に定義した通りであり、
モしてＷは反応性エステル残基、例えばクロロ、ブロモ
もしくはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメ
チルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニル
オキシ等である。
、Ｙｌ、Ａｌｋ、Ｒ及びＱは上に定義した通りであり、
モしてＷは反応性エステル残基、例えばクロロ、ブロモ
もしくはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメ
チルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニル
オキシ等である。
上記の反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；
低ａ（４アルカノール、例えばメタ／−ル、エタノール
、１−ブタノ−フレ等；ケトン、例えば２″−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタ／ン等；エーテル、例えば
１，４−ジオキサン、１゜１′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロ７ラン等；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミド（
ＤＭＦ）：Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｄ Ｍ Ｆ
）；ニトロベンゼン；１−メチル−２−ピぴリジノン
；等巾で有利に行われる。反応中に遊離する酸を採り上
げるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩も
しくは重炭酸塩、水素化す） １７ウム或いは有機塩基
、例えばＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミンまたはＮ−（１
−メチルエチル）−２−プロピルアミンを加えることが
できる。成る場合には、アイオグイド塩、好ましくはア
ルカリ金属アイオグイドの添加が適当である。やや昇温
して反応速度を高めることができる。
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；
低ａ（４アルカノール、例えばメタ／−ル、エタノール
、１−ブタノ−フレ等；ケトン、例えば２″−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタ／ン等；エーテル、例えば
１，４−ジオキサン、１゜１′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロ７ラン等；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミド（
ＤＭＦ）：Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｄ Ｍ Ｆ
）；ニトロベンゼン；１−メチル−２−ピぴリジノン
；等巾で有利に行われる。反応中に遊離する酸を採り上
げるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩も
しくは重炭酸塩、水素化す） １７ウム或いは有機塩基
、例えばＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミンまたはＮ−（１
−メチルエチル）−２−プロピルアミンを加えることが
できる。成る場合には、アイオグイド塩、好ましくはア
ルカリ金属アイオグイドの添加が適当である。やや昇温
して反応速度を高めることができる。
式（１）の化合物及１その成る中間体の構造表示を簡単
にするために、以下に式 の基を記号りによって表わすことにする。
にするために、以下に式 の基を記号りによって表わすことにする。
また式（Ｈの化合物は式（ｆｆ）の中間体を式（Ｖ）の
アミンによって環形成させて製造することもできる。
アミンによって環形成させて製造することもできる。
式（Ｐ／）において、Ｒ＠及びＲ６−８は各々適当な離
脱性基、例えばＣＩ〜６アルキルオキシ、アミノ並びに
モノ−及びノ（Ｃ＋〜。）アミノを表わす。
脱性基、例えばＣＩ〜６アルキルオキシ、アミノ並びに
モノ−及びノ（Ｃ＋〜。）アミノを表わす。
式（■）と（Ｖ）との反応において、中間に生ずる式
のアミンを環形成反応開始前に単離することかできる。
更に、式ＣＩ）の化合物は式（■）のイソシアネートま
たはインチオシアネートを式（Ｖ）のアミンによって環
形成させて製造することができる。
たはインチオシアネートを式（Ｖ）のアミンによって環
形成させて製造することができる。
該環形成反応は、随時、比較的高沸点を有する適当な反
応に不活性な溶媒、例えば脂肪族及び芳香族炭化水素、
例えば石油エーテル、ジメチルベンゼン等、エーテル、
例えばテトラヒドロ７フン、水等中にて反応体を共に加
熱することによって有利に行われる。過当な塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化カリウム等の添加により、反応速度を高めるこ
とができる。
応に不活性な溶媒、例えば脂肪族及び芳香族炭化水素、
例えば石油エーテル、ジメチルベンゼン等、エーテル、
例えばテトラヒドロ７フン、水等中にて反応体を共に加
熱することによって有利に行われる。過当な塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化カリウム等の添加により、反応速度を高めるこ
とができる。
またＲ１がアミノである式（１）の化合物、該化合物を
式（Ｉ−８）によって表わす、は当該分野において公知
のニトロをアミンに還元する方法に従って、対応する式
（■）のニトロ−置換されたキナゾリンから誘導するこ
ともできる。
式（Ｉ−８）によって表わす、は当該分野において公知
のニトロをアミンに還元する方法に従って、対応する式
（■）のニトロ−置換されたキナゾリンから誘導するこ
ともできる。
適当なニトロをアミンに還元する方法は、例えば比較的
有極性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまた
はエタ／−ル中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させ
た白金の存在下における触媒的水素添加である。成る場
合には、適当な触媒毒、例えば千オフエンを加えること
が有利であることがある。
有極性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまた
はエタ／−ル中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させ
た白金の存在下における触媒的水素添加である。成る場
合には、適当な触媒毒、例えば千オフエンを加えること
が有利であることがある。
また式（１）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することができる。
転換法に従って相互に転化することができる。
例ｔばＲ１がフェニルメチルである式（Ｉ）の化合物を
、当該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、
Ｒ１がヒドロキシである式（１）の化合物に転化するこ
とがでさ；Ｒ′が７ミノまたはヒドロキシである式（１
）の化合物を、適当なアシル化剤、例えばアシルハライ
ドまたは酸無水物と反応させて、ｌ（＋がそれぞれＣ１
〜、アルキルカルボニルアミノまたは０１〜．アルキル
カルボニルアミノまたはＣ２〜、フルキルカルボニルオ
キシである式（Ｉ）の化合物に転化することができ；Ｒ
′がアミ７基である式（ｒ）の化合物を、該７ミノ基を
亜硝酸またはその適当なアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩によってジアゾニウム基に転化し、そして次
に該ジアゾニウム基をナトリウムアットまたは他の適当
なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アジドでアジ
ド基に転化することにより、Ｒ１がアジド基である式（
１）の化合物に転化することができ；Ｒ２が水素である
式（Ｉ）の化合物を、芳香族環をハロゲン化するための
当該分野において公知の方法に従って、Ｒ２がハロであ
る式（Ｉ）の化合物に転化することができ；Ｑが一〇〇
Ａｒである式（Ｈの化合物を、当該分野において公知の
カルボニルをアルコールに還元する方法に従っ
１て、例えば還元剤として水素化ホウ素す） ｌ）
ラムを用いて、Ｑが−ＣＨＯＨ−Ａ ｒである式（１）
の化合物に転化することができ；そしてＸ−＾ｒにおけ
るＸが Ｃ−（０−Ｃ，−＠アルキル）２または適当な
酸と反応させて、Ｑが一〇〇−Ａｒである式（【）の化
合物に転化することができる。
、当該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、
Ｒ１がヒドロキシである式（１）の化合物に転化するこ
とがでさ；Ｒ′が７ミノまたはヒドロキシである式（１
）の化合物を、適当なアシル化剤、例えばアシルハライ
ドまたは酸無水物と反応させて、ｌ（＋がそれぞれＣ１
〜、アルキルカルボニルアミノまたは０１〜．アルキル
カルボニルアミノまたはＣ２〜、フルキルカルボニルオ
キシである式（Ｉ）の化合物に転化することができ；Ｒ
′がアミ７基である式（ｒ）の化合物を、該７ミノ基を
亜硝酸またはその適当なアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩によってジアゾニウム基に転化し、そして次
に該ジアゾニウム基をナトリウムアットまたは他の適当
なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アジドでアジ
ド基に転化することにより、Ｒ１がアジド基である式（
１）の化合物に転化することができ；Ｒ２が水素である
式（Ｉ）の化合物を、芳香族環をハロゲン化するための
当該分野において公知の方法に従って、Ｒ２がハロであ
る式（Ｉ）の化合物に転化することができ；Ｑが一〇〇
Ａｒである式（Ｈの化合物を、当該分野において公知の
カルボニルをアルコールに還元する方法に従っ
１て、例えば還元剤として水素化ホウ素す） ｌ）
ラムを用いて、Ｑが−ＣＨＯＨ−Ａ ｒである式（１）
の化合物に転化することができ；そしてＸ−＾ｒにおけ
るＸが Ｃ−（０−Ｃ，−＠アルキル）２または適当な
酸と反応させて、Ｑが一〇〇−Ａｒである式（【）の化
合物に転化することができる。
上記の製造における中間体及び出発物質は、例えば米国
特許第４．３３５，１２７号に記載された如く、該化合
物または同様な化合物を！ｔａする際の当該分野におい
て公知の方法に従って製造することができる。
特許第４．３３５，１２７号に記載された如く、該化合
物または同様な化合物を！ｔａする際の当該分野におい
て公知の方法に従って製造することができる。
式（【）の化合物は塩基性特性を有し、従って本化合物
は適当な酸、例えば無８！酸、例えばハロゲン化水索陵
例えば塩化水素酸、臭化水ｌｉｉ＃Ｌｋ！？、硫酸、硝
酸、リン酸等；或いは有ｍ酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、
２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、プロハンジオイツ
ク（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、プタンノオイツク
酸、（Ｚ）−２−プテンクオイツク酸、（Ｅ）−２−プ
テンノオイツク酸、２−ヒドロキシプタンノオイツク酸
、２，３−ノヒドロキシプタンシオイツク酸、２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、安息香酸、２−ヒドロキシ安息香酸、３−フ
ェニル−２−プロペノン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢
酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して
、治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化することが
できる。逆に塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転
化することができる。
は適当な酸、例えば無８！酸、例えばハロゲン化水索陵
例えば塩化水素酸、臭化水ｌｉｉ＃Ｌｋ！？、硫酸、硝
酸、リン酸等；或いは有ｍ酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、
２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、プロハンジオイツ
ク（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、プタンノオイツク
酸、（Ｚ）−２−プテンクオイツク酸、（Ｅ）−２−プ
テンノオイツク酸、２−ヒドロキシプタンノオイツク酸
、２，３−ノヒドロキシプタンシオイツク酸、２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、安息香酸、２−ヒドロキシ安息香酸、３−フ
ェニル−２−プロペノン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢
酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して
、治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化することが
できる。逆に塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転
化することができる。
式（１）の化合物及びその製薬学的に活性な酸付加塩は
有用な薬理学的特性を有している。本化合物は極めて有
効なセロトニン−拮抗剤であり、セロ）＝ン遊離が主体
となる種々な病気を処置する際に、本化合物をその＊主
用いることができる。
有用な薬理学的特性を有している。本化合物は極めて有
効なセロトニン−拮抗剤であり、セロ）＝ン遊離が主体
となる種々な病気を処置する際に、本化合物をその＊主
用いることができる。
セロトニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロト
ニンの作用における化合物（Ｉ）の拮抗活性を試験する
次の試験で得られた結果によって明白である。
ニンの作用における化合物（Ｉ）の拮抗活性を試験する
次の試験で得られた結果によって明白である。
断食させた雄ラット（体重２１０〜２３５．）からの尾
側動脈を試験に用いた。長さ５〜６ＣＩ１１及び巾２ｃ
ａ＋を有する２本のらせん状の帯を各動脈から切り取り
、酸素飽和したグレブス−ヘンセライト（Ｋ ｒｅｂｓ
−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含む器官浴１００ｍ１
中に垂直に取り付けた。動脈帝の最大下の収縮を、器官
浴に各々１０分間隔で２分間セロトニン（４０ｎｇ／ｍ
ｌ）の単一投薬量を添加して起こさせた。
側動脈を試験に用いた。長さ５〜６ＣＩ１１及び巾２ｃ
ａ＋を有する２本のらせん状の帯を各動脈から切り取り
、酸素飽和したグレブス−ヘンセライト（Ｋ ｒｅｂｓ
−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含む器官浴１００ｍ１
中に垂直に取り付けた。動脈帝の最大下の収縮を、器官
浴に各々１０分間隔で２分間セロトニン（４０ｎｇ／ｍ
ｌ）の単一投薬量を添加して起こさせた。
収縮の較差を薬剤添加前及び５分後に測定した。
洗浄した後、収縮を復活し、そして正常にもどるか否か
をみるために、アゴニス） （ａｇｏｎｉｓＬ）を再び
３回加えた。
をみるために、アゴニス） （ａｇｏｎｉｓＬ）を再び
３回加えた。
ｆｊＳ１表の第一縦列は上記の試験において多（の化合
物に対するｎｇ／ｍｌにおけるＥＤ、。値を示す。
物に対するｎｇ／ｍｌにおけるＥＤ、。値を示す。
これに関連して、Ｅ Ｄ ｓ。値は、正常値の少なくと
も５０％に収縮の較差を減少させる関連薬剤の最少濃度
である。
も５０％に収縮の較差を減少させる関連薬剤の最少濃度
である。
α、化合物４８７８０によって誘発された病変：化合物
４８／８０（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタン
アミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得られたオ
リゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニン
の如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある遊
離剤である。
４８／８０（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタン
アミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得られたオ
リゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニン
の如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある遊
離剤である。
化合物４８／８０を注射したラットは異なった血管床に
おいて血液流の一致した変化を示す：耳及び体肢のチア
ノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著にな妙；ラッ
トはショックにより３０分以内に死亡する。死につなが
るショックはラットを典型的なＨ１拮抗剤で予備処置し
た場合に避けることができる。しかしながら、青線分泌
における刺激効果は抑制されず、従って化合物４８／ａ
。
おいて血液流の一致した変化を示す：耳及び体肢のチア
ノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著にな妙；ラッ
トはショックにより３０分以内に死亡する。死につなが
るショックはラットを典型的なＨ１拮抗剤で予備処置し
た場合に避けることができる。しかしながら、青線分泌
における刺激効果は抑制されず、従って化合物４８／ａ
。
で処置され且つＨ１拮抗剤でショックから保挿さ７れた
ラットは強い青線活性の全ての依候を示す：肉眼的剖検
は異常な内容物による膨張した胃、崩壊した腺の面積に
応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤色の斑点を示した。
ラットは強い青線活性の全ての依候を示す：肉眼的剖検
は異常な内容物による膨張した胃、崩壊した腺の面積に
応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤色の斑点を示した。
公知の多くのセロトニン−拮抗剤、例えばメチセルシト
（ｍｇｔｈｙｓｔｔｒｇｉｄｔｔ）、シプロヘプタソｙ
（ｃｙｐｒｏｈａｐｔａｄｉｎｅ ） ； シナ７
セリ：ｙ （ｃｉｎａｎｓｇｒｉｎ ）、ミアンセリン
（ｍ、１ａｎｓｅｒｉｎ ）、ピノ９ムベｏ ン（ｐｉ
ｐａｍ、ｐｇｒｏｎｇ）、スピペロン（ｓｐｉｐａｒｏ
ｎｇ ）、ピゾチフエン（ｐｉｚｏｔｉｆｔｔ？り及び
メテルゴリｙ （ｍａｔｔｔｒｇｏｌｉ−ｎｅ） は
耳及び体肢のチアノーゼ並びに胃の腺面積における病変
及び異常な胃膨張を完全に予防する。
（ｍｇｔｈｙｓｔｔｒｇｉｄｔｔ）、シプロヘプタソｙ
（ｃｙｐｒｏｈａｐｔａｄｉｎｅ ） ； シナ７
セリ：ｙ （ｃｉｎａｎｓｇｒｉｎ ）、ミアンセリン
（ｍ、１ａｎｓｅｒｉｎ ）、ピノ９ムベｏ ン（ｐｉ
ｐａｍ、ｐｇｒｏｎｇ）、スピペロン（ｓｐｉｐａｒｏ
ｎｇ ）、ピゾチフエン（ｐｉｚｏｔｉｆｔｔ？り及び
メテルゴリｙ （ｍａｔｔｔｒｇｏｌｉ−ｎｅ） は
耳及び体肢のチアノーゼ並びに胃の腺面積における病変
及び異常な胃膨張を完全に予防する。
ｂ、方法：
体重２２０〜２５０２の同系交配のウィスタ一種の雄ラ
ットを一夜断食させ、水は十分に与えた。
ットを一夜断食させ、水は十分に与えた。
試験化合物を水性媒質中の溶液または懸濁液として経口
的に投与した。対照ラット及び「ブランク」（’ｂｌａ
ｎｋ”）ラットに試験化合物を与えた。
的に投与した。対照ラット及び「ブランク」（’ｂｌａ
ｎｋ”）ラットに試験化合物を与えた。
１時間後、全てのラットに２．５■／ｋｌ？の投薬量で
５−（”４− （ソフェニルメチル）−１−ビベラソニ
ルメチル〕−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口投与
の２時間後、化合物４８／８０を「２ランク」ラットを
除いて全てのラットに静脈内注射した（投薬量：１■／
ユ）。注射の５分後、手足の紫−青色（チアノーゼ）の
強さを０（なし）、＋（適度）または＋＋（はげしい）
として採点した。化合物４ Ｂ／８０の静脈内注射の４
時間後、ラットの首を切り、胃を除去した。次いで胃を
膨張及び内容物（血液、液体、食物）について検査し、
そして十分にすすいだ。肉眼で見える病変をＯ乃至＋＋
＋によって採点した；０は目で見える病変の完全にない
ことに対応し、最大の点は腺面積の半分以上を帯赤色の
粗い斑点がおおっていることに対応する。
５−（”４− （ソフェニルメチル）−１−ビベラソニ
ルメチル〕−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口投与
の２時間後、化合物４８／８０を「２ランク」ラットを
除いて全てのラットに静脈内注射した（投薬量：１■／
ユ）。注射の５分後、手足の紫−青色（チアノーゼ）の
強さを０（なし）、＋（適度）または＋＋（はげしい）
として採点した。化合物４ Ｂ／８０の静脈内注射の４
時間後、ラットの首を切り、胃を除去した。次いで胃を
膨張及び内容物（血液、液体、食物）について検査し、
そして十分にすすいだ。肉眼で見える病変をＯ乃至＋＋
＋によって採点した；０は目で見える病変の完全にない
ことに対応し、最大の点は腺面積の半分以上を帯赤色の
粗い斑点がおおっていることに対応する。
第１表の縦列２は式（Ｉ）の多くの化合物に対する投薬
量（ｔａｐ／ｋＩ？体重）を示し、該投薬量は胃の膨張
並びに胃の腺面積における病変が試験ラットの５０％に
完全に存在せぬ量（ＥＤｓｏ値）である。
量（ｔａｐ／ｋＩ？体重）を示し、該投薬量は胃の膨張
並びに胃の腺面積における病変が試験ラットの５０％に
完全に存在せぬ量（ＥＤｓｏ値）である。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を例示するだめのものである。
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を例示するだめのものである。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩は選択的セロトニンＳオー拮抗剤であり、これらのも
のはＳ、（または５−ＥＴ、）受容器に対して高度の親
和性をもって結合し、セロトニン−誘発された血小板活
性化及び血管収縮に直ちに拮抗し、セロトニイ性過刺激
の機能的結果、例えば血管充血、続いての器官不足（例
えば胃の病変）を予防する。従って本発明の化合物は、
血栓性素因による血小板活性化または腸クロム親和性細
胞による過剰のセロトニン遊離がある場合には、過剰の
セロトニン遊離が主に高血圧症及びカルシノイド症候群
のみならず、またレイノー症（Ｒａｙｎａｓｄ’ｓ ｄ
ｉｓｓａｓａ ）、胃腸潰瘍、木皮症、痔核、感応性腸
症候群等の病気を起こす血管床による広いスペクトルの
病気を処置する際に用いることができる。
塩は選択的セロトニンＳオー拮抗剤であり、これらのも
のはＳ、（または５−ＥＴ、）受容器に対して高度の親
和性をもって結合し、セロトニン−誘発された血小板活
性化及び血管収縮に直ちに拮抗し、セロトニイ性過刺激
の機能的結果、例えば血管充血、続いての器官不足（例
えば胃の病変）を予防する。従って本発明の化合物は、
血栓性素因による血小板活性化または腸クロム親和性細
胞による過剰のセロトニン遊離がある場合には、過剰の
セロトニン遊離が主に高血圧症及びカルシノイド症候群
のみならず、またレイノー症（Ｒａｙｎａｓｄ’ｓ ｄ
ｉｓｓａｓａ ）、胃腸潰瘍、木皮症、痔核、感応性腸
症候群等の病気を起こす血管床による広いスペクトルの
病気を処置する際に用いることができる。
その有用な選択的セロトニンＳｔ−拮抗特性を考慮して
、本化合物は投与目的に対して種々な製薬学的形態Ｋｕ
４製物化することができる。本発明の製薬学的組成物を
製造するために、活性成分として塩基または酸付加塩型
における特定の化合物のセロトニン−拮抗的有効ｔを製
剤上許容し得る担体との十分な混合物として配付し、こ
の担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広く種
々な形態をとることができる。製薬学的組成物は好まし
くは経口、肛門部投与または非経腸注射に適する一体と
なった投与形態が望ましい。例えば経口投与形態におけ
る組成物を製造する際に、普通の製薬学的媒質、例えは
経口用液体調製物、例えは懸濁液、シロップ、エリキシ
ル及び溶液の場合には、水、グリコール、油、アルコー
ル等；或いは粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合に
は、固体の担体、例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、
バインダー、崩壊剤等を用いることができる。投与の容
易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投
与単位形態であり、この場合に固体の製薬学的担体を用
いることは明白である。非経腸用組成物に対しては、担
体は通常少なくとも大部分が無菌の水からなるが、例え
ば溶解を助けるために他の成分を含ませることができる
。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩
水及びグルコース溶液の混合物からなる担体によって製
造することができる。また注射可能な懸濁液を製造する
ことができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用
いることができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩
基型よりもその水に対する溶解度が増加するだめに、水
性組成物の製造において明らかにより適している。
、本化合物は投与目的に対して種々な製薬学的形態Ｋｕ
４製物化することができる。本発明の製薬学的組成物を
製造するために、活性成分として塩基または酸付加塩型
における特定の化合物のセロトニン−拮抗的有効ｔを製
剤上許容し得る担体との十分な混合物として配付し、こ
の担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広く種
々な形態をとることができる。製薬学的組成物は好まし
くは経口、肛門部投与または非経腸注射に適する一体と
なった投与形態が望ましい。例えば経口投与形態におけ
る組成物を製造する際に、普通の製薬学的媒質、例えは
経口用液体調製物、例えは懸濁液、シロップ、エリキシ
ル及び溶液の場合には、水、グリコール、油、アルコー
ル等；或いは粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合に
は、固体の担体、例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、
バインダー、崩壊剤等を用いることができる。投与の容
易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投
与単位形態であり、この場合に固体の製薬学的担体を用
いることは明白である。非経腸用組成物に対しては、担
体は通常少なくとも大部分が無菌の水からなるが、例え
ば溶解を助けるために他の成分を含ませることができる
。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩
水及びグルコース溶液の混合物からなる担体によって製
造することができる。また注射可能な懸濁液を製造する
ことができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用
いることができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩
基型よりもその水に対する溶解度が増加するだめに、水
性組成物の製造において明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが荷
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被棟された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ−林分等、及びその
分けた倍量である。
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが荷
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被棟された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ−林分等、及びその
分けた倍量である。
投与する活性成分の量は、特定の情況、例えば病気の性
質及び重さに応じて広い範囲に変えることができるが、
一般に、活性成分約０．０４〜４岬／ｌＫ９体重、殊に
約α１〜２巧／ゆ体重が十分な量である。
質及び重さに応じて広い範囲に変えることができるが、
一般に、活性成分約０．０４〜４岬／ｌＫ９体重、殊に
約α１〜２巧／ゆ体重が十分な量である。
次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
なセロトニン拮抗製薬学的組成物を例示するものである
。これらの例は説明するために示し友ものであり、本発
明の範囲を限定するものではない。
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
なセロトニン拮抗製薬学的組成物を例示するものである
。これらの例は説明するために示し友ものであり、本発
明の範囲を限定するものではない。
これらの調製物に用いた如き「活性成分」（Ａ。
１、）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。
得る酸付加塩に関する。
経口用ドロップ
、４．７．５００ｆを２−ヒドロキシグロノ４ン酸０．
５ｊ及び？リエチレングリコール１．５１に６０〜８０
℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ぼりエチレング
リコール３５Ｊを加え、この混合物を十分に攪拌した。
５ｊ及び？リエチレングリコール１．５１に６０〜８０
℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ぼりエチレング
リコール３５Ｊを加え、この混合物を十分に攪拌した。
次に精製水２．５１中のナトリラムサッカリン１７５０
Ｆの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味剤２．５１
及び容量５０１にするために十分な量のポリエチレング
リコールを加え、１ｍｔ当りＡ、１．１０１Ｎｉからな
る経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適当な
容器に充填した。
Ｆの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味剤２．５１
及び容量５０１にするために十分な量のポリエチレング
リコールを加え、１ｍｔ当りＡ、１．１０１Ｎｉからな
る経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適当な
容器に充填した。
経口用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル９を及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１？をｓ騰している精製７７．４ｇに
溶解した。この溶液３１中にまず２゜３−ソヒドロキシ
プタンジオイツク酸１０ｖ１その後、Ａ、１．２０１を
溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液
し、これに１，２゜３−７′″ロパントリオール１２Ｊ
及び７０％ソルビトール溶液３！を加えた。ナトリウム
サッカリン４０ｆを水０．５１に溶解し、きいちごエツ
センス２ｒｎｔ及ヒグーズベリーエツセンス２ｍｌを加
エタ。
安息香酸プロピル１？をｓ騰している精製７７．４ｇに
溶解した。この溶液３１中にまず２゜３−ソヒドロキシ
プタンジオイツク酸１０ｖ１その後、Ａ、１．２０１を
溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液
し、これに１，２゜３−７′″ロパントリオール１２Ｊ
及び７０％ソルビトール溶液３！を加えた。ナトリウム
サッカリン４０ｆを水０．５１に溶解し、きいちごエツ
センス２ｒｎｔ及ヒグーズベリーエツセンス２ｍｌを加
エタ。
後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容Ｊ
ｔ２０１にし、茶さじ一杯（５ｒｒｔｅ）当り活性成分
２０ｗｑからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。
ｔ２０１にし、茶さじ一杯（５ｒｒｔｅ）当り活性成分
２０ｗｑからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。
カプセル剤
Ａ、１．２０？、ラウリル硫酸ナトリウム６９゜殿粉５
６２、ラクトース５６ｆ１コロイド状二酸化ケイ素α８
を及びステアリン酸マグネシウム１．２ｔを共にはげし
く攪拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０■から
なる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。
６２、ラクトース５６ｆ１コロイド状二酸化ケイ素α８
を及びステアリン酸マグネシウム１．２ｔを共にはげし
く攪拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０■から
なる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。
、４．１−１００ｆｓ ラクトース５７０を及び殿粉２
００ｔの混合物を十分に混合し、その稜、本釣２００ｆ
Ｒｔ中のドデシル硫酸ナトリウム５ｆ及び４リビニルビ
ロリドン１０９の溶液で湿らせた。
００ｔの混合物を十分に混合し、その稜、本釣２００ｆ
Ｒｔ中のドデシル硫酸ナトリウム５ｆ及び４リビニルビ
ロリドン１０９の溶液で湿らせた。
湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるい
Ｋかけた。次に？結晶性セルロース１００ｆ及び水素添
加した植物油１ｓｔを加えた。全体を十分に混合し、錠
剤に圧縮し、各々活性成分 １１０Ｍを含
有する１０，０００個の錠剤を得た。
Ｋかけた。次に？結晶性セルロース１００ｆ及び水素添
加した植物油１ｓｔを加えた。全体を十分に混合し、錠
剤に圧縮し、各々活性成分 １１０Ｍを含
有する１０，０００個の錠剤を得た。
被覆：
変性エタノール７５ｔＲｔ中のメチルセルロース１（ｌ
の溶液に、ジクロロメタン１５０ゴ中のエチルセルロー
ス５ｆの溶液を加えた。次にジクロロメタン７５−及び
１，２，３−プロパントリオール２．５−を加えた。Ｉ
ジエチレングリコール１０ｆｔ−溶融し、そしてジクロ
ロメタン７５ｄに溶解した。後者の溶液を前者に加え、
次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ ｆ、ポリビニ
ルピロリドン５ｆ及び濃色素懸濁液（０ｐａａｐｒａｙ
Ｋ −１−２１０９）３０−を加え、全体を均質化し
た。
の溶液に、ジクロロメタン１５０ゴ中のエチルセルロー
ス５ｆの溶液を加えた。次にジクロロメタン７５−及び
１，２，３−プロパントリオール２．５−を加えた。Ｉ
ジエチレングリコール１０ｆｔ−溶融し、そしてジクロ
ロメタン７５ｄに溶解した。後者の溶液を前者に加え、
次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ ｆ、ポリビニ
ルピロリドン５ｆ及び濃色素懸濁液（０ｐａａｐｒａｙ
Ｋ −１−２１０９）３０−を加え、全体を均質化し
た。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。
した。
注射溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｆ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２２を注射用の沸騰本釣０．
５１に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳酸
４Ｆ、グロピレングリコールα０５を及びＡ、１．４Ｆ
を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射用
水を補足して容量１１にし、１−轟りＡ、１．４■の溶
液を得た。この溶液を一過によって滅菌しくＵ、Ｓ、Ｐ
、 Ｘ■ｐ。
キシ安息香酸プロピル０．２２を注射用の沸騰本釣０．
５１に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳酸
４Ｆ、グロピレングリコールα０５を及びＡ、１．４Ｆ
を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射用
水を補足して容量１１にし、１−轟りＡ、１．４■の溶
液を得た。この溶液を一過によって滅菌しくＵ、Ｓ、Ｐ
、 Ｘ■ｐ。
８１１）、無菌の容器に充填した。
坐薬
Ａ、１．５ｆｆ：ポリエチレングリコール４００２５ｓ
Ｉｔ中の２．３−ジヒドロキシプタンゾオイツク酸５ｆ
の溶液に溶解した。表面活性剤１２Ｆ及び３００ｆにす
るために十分表置のトリグリセリドを共に溶融した。後
者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得
られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、各々活
性成分３０岬を含有する１００個の坐薬を製造した。
Ｉｔ中の２．３−ジヒドロキシプタンゾオイツク酸５ｆ
の溶液に溶解した。表面活性剤１２Ｆ及び３００ｆにす
るために十分表置のトリグリセリドを共に溶融した。後
者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得
られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、各々活
性成分３０岬を含有する１００個の坐薬を製造した。
本化合物のセロトニン拮抗活性を考慮して、本発明は製
薬学的担体との配合物として式（Ｉ）の化合物またはそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩のセロ）＝ン拮抗的有
効量を全身的に投与することにより、過剰のセロトニン
遊離に起因する血管床による定温動物の病気を処置する
方法を提供することが明白である。
薬学的担体との配合物として式（Ｉ）の化合物またはそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩のセロ）＝ン拮抗的有
効量を全身的に投与することにより、過剰のセロトニン
遊離に起因する血管床による定温動物の病気を処置する
方法を提供することが明白である。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、
本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の範囲を限定するものではない。
特記せぬ限り、全ての部は重量部である。
Ａ、中間体の製造：
実施例１
１−アセチル−４−Ｃ（４−フルオロフェール）カルボ
ニル〕ピペリソン７４．７部、１ 、２−エタンフォー
ル４６．５部、４−メチルベンゼンスルホン酸３部及び
ベンゼン８１０部の混合物を、水分離器を用いて、１０
８時間攪拌し且つ還流させた。
ニル〕ピペリソン７４．７部、１ 、２−エタンフォー
ル４６．５部、４−メチルベンゼンスルホン酸３部及び
ベンゼン８１０部の混合物を、水分離器を用いて、１０
８時間攪拌し且つ還流させた。
この反応混合物を冷却し、順次、水２５０部及び水酸化
アンモニウム２２．５部の混合物、及び水２５０部で洗
浄した。有機相を分離し、乾燥し、戸遇し、そして蒸発
させた。残渣をシリカダル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及び２−グロノ９ノンの混合物（５０：５０容
量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、残渣として１−アセチル−ａ−Ｃ２−（ａ−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕ビベ
リソン５０部（５６，８％）を得た（中間体１）。
アンモニウム２２．５部の混合物、及び水２５０部で洗
浄した。有機相を分離し、乾燥し、戸遇し、そして蒸発
させた。残渣をシリカダル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及び２−グロノ９ノンの混合物（５０：５０容
量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、残渣として１−アセチル−ａ−Ｃ２−（ａ−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕ビベ
リソン５０部（５６，８％）を得た（中間体１）。
１−アセチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−
１，５−ジオキソラン−２−イル〕ヒヘリジフ５部及び
１０％水酸化ナトリウム溶液１００部の混合物を一夜攪
拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却し、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。固体残渣を２，２′−オキシビスプ
ロパン中で攪゛拌した。生成物を炉別し、真空下にて４
０℃ｆ乾燥Ｌ、４−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イルコピペリジン３．５部
（８２％）を得た（２）。
１，５−ジオキソラン−２−イル〕ヒヘリジフ５部及び
１０％水酸化ナトリウム溶液１００部の混合物を一夜攪
拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却し、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。固体残渣を２，２′−オキシビスプ
ロパン中で攪゛拌した。生成物を炉別し、真空下にて４
０℃ｆ乾燥Ｌ、４−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イルコピペリジン３．５部
（８２％）を得た（２）。
実施例２
４−ヒドロキシ−２−二トロ安息香酸−１−ｆ ＃２５
部、炭酸カリウム１１部及び２−デロノ母ノン２００部
の攪拌し且つ還流した混合物に（ブロモメチル）ベンゼ
ン２１部を滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度で一
夜続けた。冷却後、全体をＦ濃し、Ｆ液を蒸発させ、残
渣として２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）安息香
酸エチル２５部（６９％）を得た（３）。
部、炭酸カリウム１１部及び２−デロノ母ノン２００部
の攪拌し且つ還流した混合物に（ブロモメチル）ベンゼ
ン２１部を滴下した。添加終了後、攪拌を還流温度で一
夜続けた。冷却後、全体をＦ濃し、Ｆ液を蒸発させ、残
渣として２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）安息香
酸エチル２５部（６９％）を得た（３）。
２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）安息香酸エテル
２５部及びエタノール１６０部の混合物を、ラネーニッ
ケル触媒５部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。
２５部及びエタノール１６０部の混合物を、ラネーニッ
ケル触媒５部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。
計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別し、Ｖ液を蒸発
させた。残渣をシリカダル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
させた。残渣をシリカダル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。
残液を２，２′−オキシビスプロパン中で沸騰すせた。
冷却後、生成物を炉別し、乾燥し、２−アミノ−４−（
フェニルメトキシ）安息香酸エチル１４．５部（６５％
）を得た（４）。
フェニルメトキシ）安息香酸エチル１４．５部（６５％
）を得た（４）。
実施例３
４−クロロブタンニトリル５１ｔｌＳ、（４−フルオロ
フェニル）（４−ピペリジニル）メタノン１０部、炭酸
ナトリウム１０部及び４−メチル−２−ペンタノン２０
０部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物
を一過し、Ｆ液を・蒸発させた。油状残渣を２，２′−
オキシビスプロパンから結晶させた。生成物を炉別し、
２．２’−オキシビスグロ・々ンから再結晶させ、４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンブタンニ
トリル６．１部を得た；融点１００℃（５）。
フェニル）（４−ピペリジニル）メタノン１０部、炭酸
ナトリウム１０部及び４−メチル−２−ペンタノン２０
０部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物
を一過し、Ｆ液を・蒸発させた。油状残渣を２，２′−
オキシビスプロパンから結晶させた。生成物を炉別し、
２．２’−オキシビスグロ・々ンから再結晶させ、４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンブタンニ
トリル６．１部を得た；融点１００℃（５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンアセ
トニトリル（６）； ａ−（１Ｈ−インドルー５−イル）−１−ピペリジンア
セトニトリル（７）； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，！ｌ−ジオ
キソランー２−イル〕−１−ピペリジンアセトニトリル
（８）纂及び ４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル（
９）。
た次のものを製造した： ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンアセ
トニトリル（６）； ａ−（１Ｈ−インドルー５−イル）−１−ピペリジンア
セトニトリル（７）； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，！ｌ−ジオ
キソランー２−イル〕−１−ピペリジンアセトニトリル
（８）纂及び ４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル（
９）。
実施例４
４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ンラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル２
８部及びアンモニアで飽和したメタノール２００部の混
合物を、ラネーニッケル触媒５部を用いて、常圧及び室
温で水素添加した。
ンラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル２
８部及びアンモニアで飽和したメタノール２００部の混
合物を、ラネーニッケル触媒５部を用いて、常圧及び室
温で水素添加した。
計算量の水素を吸収した後、触媒をヒフ口（Ｒｙ−ｆｌ
ｏ）上で炉別し、Ｆ液を蒸発させ、残渣として４−［２
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−
２−イル〕−１−ピペリジンブタンアミン２５部（９５
％）を得た（１０）。
ｏ）上で炉別し、Ｆ液を蒸発させ、残渣として４−［２
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−
２−イル〕−１−ピペリジンブタンアミン２５部（９５
％）を得た（１０）。
同様の方法において、また次のものを製造した：残渣と
して［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル）
（４−フルオロフェニル）メタノン（１１）ｉ ４−（１Ｈ−インドルー３−イル）−１−ピペリノンエ
タンアミン（１２）。
して［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル）
（４−フルオロフェニル）メタノン（１１）ｉ ４−（１Ｈ−インドルー３−イル）−１−ピペリノンエ
タンアミン（１２）。
残渣としてＣＩ−（４−アミノブチル）−４−ピペリジ
ニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１３）：及
び 残渣として４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，
６−ソオキフランー２−イル〕−１−ピペリジンエタン
アミン（１４）。
ニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１３）：及
び 残渣として４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，
６−ソオキフランー２−イル〕−１−ピペリジンエタン
アミン（１４）。
実施例５
２−アミノ−４−（フェニルメトキシ）安息香酸エチル
７部及びツメチルベンゼン４５部の攪拌された混合物に
エチルカルボックロリゾ−）３．２５部を滴下した。添
加終了後、攪拌を還流温度で６時間続けた。反応混合物
を冷却し、溶媒を蒸発さセフ’ｃ。残渣を２，２′−オ
キシビスグロパンカラ結晶させた。生成物を炉別し、乾
燥し、２−〔（エトキシカルボニル）アミノ］−４−（
フェニルメトキシ）安息香酸エチル６．１部（７１％）
を得た（１５）。
７部及びツメチルベンゼン４５部の攪拌された混合物に
エチルカルボックロリゾ−）３．２５部を滴下した。添
加終了後、攪拌を還流温度で６時間続けた。反応混合物
を冷却し、溶媒を蒸発さセフ’ｃ。残渣を２，２′−オ
キシビスグロパンカラ結晶させた。生成物を炉別し、乾
燥し、２−〔（エトキシカルボニル）アミノ］−４−（
フェニルメトキシ）安息香酸エチル６．１部（７１％）
を得た（１５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
九次のものを製造した： ２−（エトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安
息香酸エチル；融点１１９７℃（１６）：及び ２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−５−（フェニ
ルメトキシ）安息香酸（１７）。 １
実施例 ６ 炭酸カルシウム５部、トリクロロメタン１８゜７５部及
び水１２．５部の攪拌された混合物に２−７ミノー５−
ヒドロキシ安息香酸エチル３．６部を滴下した。濃塩酸
３部及び水１０部を加え、全体を窒素雰囲気下で１５分
間攪拌した。水浴中で１０℃に冷却した後、カルボノチ
オイックニ塩酸塩２．６部を１０〜１５℃で２０分間に
わたって滴下した。全体を室温にし、攪拌を２時間続け
た。
九次のものを製造した： ２−（エトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安
息香酸エチル；融点１１９７℃（１６）：及び ２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−５−（フェニ
ルメトキシ）安息香酸（１７）。 １
実施例 ６ 炭酸カルシウム５部、トリクロロメタン１８゜７５部及
び水１２．５部の攪拌された混合物に２−７ミノー５−
ヒドロキシ安息香酸エチル３．６部を滴下した。濃塩酸
３部及び水１０部を加え、全体を窒素雰囲気下で１５分
間攪拌した。水浴中で１０℃に冷却した後、カルボノチ
オイックニ塩酸塩２．６部を１０〜１５℃で２０分間に
わたって滴下した。全体を室温にし、攪拌を２時間続け
た。
トリクロロメタン３００部及び水２００部を加えた。有
機層を分離し、ＩＮ塩酸溶液及び１０％炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。
機層を分離し、ＩＮ塩酸溶液及び１０％炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した。
残渣をベンゼン４５部から結晶させた。生成物を枦別し
、乾燥し、５−ヒドロキシ−２−インチオンアナト安息
香酸エチル３．０部（６７，１％）を得た（１８）。
、乾燥し、５−ヒドロキシ−２−インチオンアナト安息
香酸エチル３．０部（６７，１％）を得た（１８）。
同様の方法において、また次のものを製造した残渣とし
て２−インチオシアナト−４−（フェニルメトキシ）安
息香酸エチル（１９）。
て２−インチオシアナト−４−（フェニルメトキシ）安
息香酸エチル（１９）。
実施例 ７
テトラヒドロ７ラン１３５１中の（１−（４−アミノブ
チル）−４−ピペリジニル）（４−フルオロフェニル）
メタノン２８部の攪拌された溶液にテトラヒドロ７ラン
１８０部中の２−イソチオシアナト−４−ニドａ安息昏
酸メチル２４部の溶液を１０分間にわたって滴下した（
やや発熱反応）、添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた
０個体分を枦別し、攪拌し且つ４０℃に冷却しながら、
エタノールから結晶させた。生成物を枦別し、エタノー
ルで洗浄し、真空下にて８０℃で乾燥し、３−［４−（
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］
フチル）−２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チオキ
ソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン３０１１Ｓ（６２％）を
得た；融点２２５℃（２０）。
チル）−４−ピペリジニル）（４−フルオロフェニル）
メタノン２８部の攪拌された溶液にテトラヒドロ７ラン
１８０部中の２−イソチオシアナト−４−ニドａ安息昏
酸メチル２４部の溶液を１０分間にわたって滴下した（
やや発熱反応）、添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた
０個体分を枦別し、攪拌し且つ４０℃に冷却しながら、
エタノールから結晶させた。生成物を枦別し、エタノー
ルで洗浄し、真空下にて８０℃で乾燥し、３−［４−（
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］
フチル）−２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チオキ
ソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン３０１１Ｓ（６２％）を
得た；融点２２５℃（２０）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−［４−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル）−２，３−ジヒドロ−７−ニトロ
−２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン（２１）：
及び３−［２−［４−（２−（４−フルオロフェニル）
−１゜３−ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリジニ
ル］エチル）−２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チ
オキソ−４（ＩＨ）キナゾリノン；融点２１７．８℃（
２２）。
た次のものを製造した： ３−［４−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル）−２，３−ジヒドロ−７−ニトロ
−２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン（２１）：
及び３−［２−［４−（２−（４−フルオロフェニル）
−１゜３−ジオキソラン−２−イル］−１−ピペリジニ
ル］エチル）−２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チ
オキソ−４（ＩＨ）キナゾリノン；融点２１７．８℃（
２２）。
実施例 ８
３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリノニル〕エチル） −２，３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン７部、エ
タノール中の１０％水酸化カリウム溶液１２０部及び水
１０部の攪拌された混合物に、１０分間にわたり３％過
酸化水素溶液１００部を滴下した。
ペリノニル〕エチル） −２，３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン７部、エ
タノール中の１０％水酸化カリウム溶液１２０部及び水
１０部の攪拌された混合物に、１０分間にわたり３％過
酸化水素溶液１００部を滴下した。
添加終了後、攪拌を室温で２．５０時間続けた。
次に水１００部を加え、全体を酢酸で中和した。
沈澱した生成物を炉別し、Ｎ、Ｎ−ジメチル７セトアミ
ド及び水の混合物から結晶させ、３−（２−（４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル〕
−７−ニトロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
２４．８部を得た；融点２３８．１〜２４０．１”Ｃ（
２３）。
ド及び水の混合物から結晶させ、３−（２−（４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル〕
−７−ニトロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
２４．８部を得た；融点２３８．１〜２４０．１”Ｃ（
２３）。
実施例 ９
３−［４−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
／＜ リ９ニル］ブチル）２．３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−２−チ２キ７−４（ＩＨ）ｌ＋／’Ｊン３６ｗ６、
エタノール中の５％水酸化カリウム溶液７０１ｇ及び水
１５０部の攪拌された混合物に室温で３％過酸化水素溶
液５００部を加えた。全体を室温で一夜攪拌した。混合
物を酢酸で中和した。生成物を炉別し、水及び２−プロ
パツールで洗浄し、２．２’−オキシビスプロパン及び
トリクロロメタン中で攪拌した。生成物を炉別し、乾燥
し、３−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］フチル］−７−ニトロ−２，４−（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン３１部（８８％）を得た
；融点１８８℃（２４）。
／＜ リ９ニル］ブチル）２．３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−２−チ２キ７−４（ＩＨ）ｌ＋／’Ｊン３６ｗ６、
エタノール中の５％水酸化カリウム溶液７０１ｇ及び水
１５０部の攪拌された混合物に室温で３％過酸化水素溶
液５００部を加えた。全体を室温で一夜攪拌した。混合
物を酢酸で中和した。生成物を炉別し、水及び２−プロ
パツールで洗浄し、２．２’−オキシビスプロパン及び
トリクロロメタン中で攪拌した。生成物を炉別し、乾燥
し、３−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］フチル］−７−ニトロ−２，４−（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン３１部（８８％）を得た
；融点１８８℃（２４）。
実施例 １０
ノクロロメクン５２０部中の２−（（エトキシカルボニ
ル）アミノ）−５−（７二二ルメトキシ）安息香酸１９
．６部の攪拌された懸濁液にＮ、Ｎ−ノエチルエタンア
ミン１２．６部を加え、全体を５分間攪拌した。２−ク
ロロ−１−メチルビリジニウムフイオグイド１５．９部
を加え、攪拌を９０分間続けた。これに７７０１７７２
３９０部中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピベリツンエタ
ンアミン１８゜２部の溶液を滴下した。添加終了後、攪
拌を室温で２．５０時間続けた１反応混合物に水１５０
部を加えた。有機層を分離し、１０％炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、枦遇し、そして蒸発させた。
ル）アミノ）−５−（７二二ルメトキシ）安息香酸１９
．６部の攪拌された懸濁液にＮ、Ｎ−ノエチルエタンア
ミン１２．６部を加え、全体を５分間攪拌した。２−ク
ロロ−１−メチルビリジニウムフイオグイド１５．９部
を加え、攪拌を９０分間続けた。これに７７０１７７２
３９０部中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピベリツンエタ
ンアミン１８゜２部の溶液を滴下した。添加終了後、攪
拌を室温で２．５０時間続けた１反応混合物に水１５０
部を加えた。有機層を分離し、１０％炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、枦遇し、そして蒸発させた。
油状残渣をシリカゾル上で、溶離剤としてメチルベンゼ
ン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用いて
、ＨＰＬＣによって精製した。純粋な７ラクシ１ンを捕
集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として（２−（（２−（
４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル〕−１−ピペリノニル〕エチル〕アミ
７カルボニル〕−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕
カルバミン酸エチル２４．７部（６７％）を得た（２５
）。
ン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用いて
、ＨＰＬＣによって精製した。純粋な７ラクシ１ンを捕
集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として（２−（（２−（
４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル〕−１−ピペリノニル〕エチル〕アミ
７カルボニル〕−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕
カルバミン酸エチル２４．７部（６７％）を得た（２５
）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 残渣として（２−（（（２−（４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル）−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕カルバミ
ン酸エチル（２６）。
た次のものを製造した： 残渣として（２−（（（２−（４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル）−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕カルバミ
ン酸エチル（２６）。
実施例 １１
３−（２−りａａｚチル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン２２．５部及び硫酸（ｄ＝ １．８．４
）３６８部の攪拌された混合物に、温度を水浴で冷却
して室温に保持しながら硝１！！（ｄ＝１．５）を滴下
した。添加終了後−室温で攪拌を３時間続けた０反応混
合物を砕氷に注いだ、沈澱した生成物を水で３回洗浄し
、メタノールから結晶させた。冷却した際、生成物を炉
別し、乾燥し、３−（２−クロロエチル）−６−ニトロ
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン２５部（１
００％）を得た；融ｉ、２５１．２”Ｃ（２７）。
ナゾリンジオン２２．５部及び硫酸（ｄ＝ １．８．４
）３６８部の攪拌された混合物に、温度を水浴で冷却
して室温に保持しながら硝１！！（ｄ＝１．５）を滴下
した。添加終了後−室温で攪拌を３時間続けた０反応混
合物を砕氷に注いだ、沈澱した生成物を水で３回洗浄し
、メタノールから結晶させた。冷却した際、生成物を炉
別し、乾燥し、３−（２−クロロエチル）−６−ニトロ
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン２５部（１
００％）を得た；融ｉ、２５１．２”Ｃ（２７）。
実施例 １２
３−（２−クロロエチル）−６−二トロー２．４（ＩＨ
。
。
３Ｈ）−キナゾリンジオン１６．２部、４−［２−（４
−フルオロフェニル）−１，３−ノオキソランー２−イ
ル］ピペリジン１５部、炭酸水素ナトリウム１０部、ヨ
ウ化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ’−ツメチルホルムア
ミド１３５部の混合物を攪拌し、そして−夜１００〜１
２０℃に加熱した６反応混合物を冷却し、水に注いだ、
沈澱化が終了するまで攪拌を続けた。沈澱物を炉別し、
トリクロロメタンに溶解した。かくして生じた乳濁液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を７セトニト
リルから結晶させ、３−（２−（４−［２−（４−フル
オロ７エ二ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−
１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン１８．６部（６４％）
を得た；融点２５０．９°Ｃ（２８）。
−フルオロフェニル）−１，３−ノオキソランー２−イ
ル］ピペリジン１５部、炭酸水素ナトリウム１０部、ヨ
ウ化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ’−ツメチルホルムア
ミド１３５部の混合物を攪拌し、そして−夜１００〜１
２０℃に加熱した６反応混合物を冷却し、水に注いだ、
沈澱化が終了するまで攪拌を続けた。沈澱物を炉別し、
トリクロロメタンに溶解した。かくして生じた乳濁液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を７セトニト
リルから結晶させ、３−（２−（４−［２−（４−フル
オロ７エ二ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−
１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン１８．６部（６４％）
を得た；融点２５０．９°Ｃ（２８）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−［２−［４−（４−７ルオロベンゾイルリジニル］
エチル］−６−ニトロ−２．４（ＩＨ，３Ｈ）ーキナゾ
リンジオン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）、
半分水物；融点２ １ ３．７℃（２９）；及び３−（
２−（ ４−（Ｉ Ｈ−インドルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−２．４（ＩＨ．
３Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２ ２ ８．２℃（３
０）。
た次のものを製造した： ３−［２−［４−（４−７ルオロベンゾイルリジニル］
エチル］−６−ニトロ−２．４（ＩＨ，３Ｈ）ーキナゾ
リンジオン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）、
半分水物；融点２ １ ３．７℃（２９）；及び３−（
２−（ ４−（Ｉ Ｈ−インドルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−２．４（ＩＨ．
３Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２ ２ ８．２℃（３
０）。
Ｂ．１旬」３８１２里１．：
実施例 １３
２−（エトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安
息昏酸エチル１２．５部及び４−（ＩＨ−インドルー３
−イル）−１−ピペリジンエタンアミン１２部の混合物
を油浴中にて約２００℃で且つ窒素雰囲気下で攪拌した
．生じたエタノールを留去した。
息昏酸エチル１２．５部及び４−（ＩＨ−インドルー３
−イル）−１−ピペリジンエタンアミン１２部の混合物
を油浴中にて約２００℃で且つ窒素雰囲気下で攪拌した
．生じたエタノールを留去した。
全体を冷却し、固体生成物をエタノール及びアセトニト
リルの混合物から結晶させた．生成物を炉別し、乾燥し
、６−ヒドロキシ−３−（ ２−［ ４−（ＩＨ−イン
ドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２．
４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンノオン１４．５部（７部
％）を得た；融点２ ５ ８．２℃（化合物１）。
リルの混合物から結晶させた．生成物を炉別し、乾燥し
、６−ヒドロキシ−３−（ ２−［ ４−（ＩＨ−イン
ドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２．
４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンノオン１４．５部（７部
％）を得た；融点２ ５ ８．２℃（化合物１）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を盾いて、ま
た次のものを製造した；１。
た次のものを製造した；１。
３−（ ２−（ ４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ビベリクニル〕エチル〕−６−ヒドロキン−２．４（
ＩＨ。
−ビベリクニル〕エチル〕−６−ヒドロキン−２．４（
ＩＨ。
３Ｈ）−キナゾリンノオンー塩酸塩−水和物；融点２７
５、７°Ｃ（２）；及び ３−（ ４−［ ４−（ ２−（４−フルオロフェニル
）−１。
５、７°Ｃ（２）；及び ３−（ ４−［ ４−（ ２−（４−フルオロフェニル
）−１。
３−ジオキソラン−２−イル］−１ーピペリジニル〕ブ
チル）−７−（フェニルメトキシ）−２．４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２１５。２℃（３）。
チル）−７−（フェニルメトキシ）−２．４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２１５。２℃（３）。
実施例 １４
（ ２−（ （ （ ２−（ ４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕カルバミ
ン酸エチル９．３部及び水中の１０％水酸化ナトリウム
溶液ｉｏｏｉの混合物を油浴中にて１００℃で８時間攪
拌した。室温で冷却した後、沈澱した生成物を炉別し、
乾燥し、メタノール１６部中で沸騰させた．室温に冷却
した際、沈澱した生成物を炉別し、真空下にて５０℃で
乾燥し、３−［ ２−（ ４−（４−フルオロベンシイ
ｌし）−１−ピペリジニル］エチル）−６−（フェニル
メトキシ）−２．４−（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ン７、０５部（８３％）を得た（４）。
ゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕カルバミ
ン酸エチル９．３部及び水中の１０％水酸化ナトリウム
溶液ｉｏｏｉの混合物を油浴中にて１００℃で８時間攪
拌した。室温で冷却した後、沈澱した生成物を炉別し、
乾燥し、メタノール１６部中で沸騰させた．室温に冷却
した際、沈澱した生成物を炉別し、真空下にて５０℃で
乾燥し、３−［ ２−（ ４−（４−フルオロベンシイ
ｌし）−１−ピペリジニル］エチル）−６−（フェニル
メトキシ）−２．４−（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ン７、０５部（８３％）を得た（４）。
同様の方法において、または次のものをｇｌ遺した：
３−（ ２−［ ４−（４−フルオロフェニル）−１．
３−ジオキソラン−２−イル〕ー１ーピペリジニル］エ
チル〕−６−（フェニルメトキシ）−２．４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン（５）。
３−ジオキソラン−２−イル〕ー１ーピペリジニル］エ
チル〕−６−（フェニルメトキシ）−２．４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン（５）。
実施例 １５
［１−（２−７ミノエチル）−４−ピペリジニル］（４
−フルオロフェニル）メタノン６、２５部及びテトラヒ
ドロ７ラン１３５部の攪拌された混合物にテトラヒドロ
７ラン４５部中の２−インチオシ７す）−４−（フェニ
ルメトキシ）安息香酸エチル７、５部の溶液を滴下した
，添加終了後、攪拌を室温で４時間、そして還流温度で
３０分間続けた．冷却後、生成物を炉別し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド及び水の混合物から結晶させた．生
成物を炉別し、乾燥し、３−（ ２−（ ４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−２
．３−ノヒドｏ−７−（フェニルメトキシ）−２−チオ
キソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン３．８部（２９％）を
得た；２ ３ ６．０℃（分解）（６）。
−フルオロフェニル）メタノン６、２５部及びテトラヒ
ドロ７ラン１３５部の攪拌された混合物にテトラヒドロ
７ラン４５部中の２−インチオシ７す）−４−（フェニ
ルメトキシ）安息香酸エチル７、５部の溶液を滴下した
，添加終了後、攪拌を室温で４時間、そして還流温度で
３０分間続けた．冷却後、生成物を炉別し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド及び水の混合物から結晶させた．生
成物を炉別し、乾燥し、３−（ ２−（ ４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−２
．３−ノヒドｏ−７−（フェニルメトキシ）−２−チオ
キソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン３．８部（２９％）を
得た；２ ３ ６．０℃（分解）（６）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル）−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン−塩酸
塩−水和物（７）。
た次のものを製造した： ３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル）−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン−塩酸
塩−水和物（７）。
実施例 １６
３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕ブチル〕−７−ニトロ−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン３０部、酢酸５００部及びメタ
ノール中の４％チオフェン２部の混合物を、木炭に担持
させた１０％パラジウム触媒５部を用いて、常圧及び室
温で水素添加した。計Ｗ、量の水素を吸収した後、触媒
をケイソウ上上で炉別し、炉液を蒸発させた。残渣を２
−プロパツール８０部、水３００部及び水酸化アンモニ
ウム１００部中で攪拌した。水相をデカンテーシヨンし
、残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を炉別
し、乾燥し、７−アミノ−３−（４−（４−（４−フル
オロベンソイル）−１−ピペリジニル〕フチル）−２゜
４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン２７部（９６％）
を得た；融点２１３．０℃（８）。
ペリジニル〕ブチル〕−７−ニトロ−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン３０部、酢酸５００部及びメタ
ノール中の４％チオフェン２部の混合物を、木炭に担持
させた１０％パラジウム触媒５部を用いて、常圧及び室
温で水素添加した。計Ｗ、量の水素を吸収した後、触媒
をケイソウ上上で炉別し、炉液を蒸発させた。残渣を２
−プロパツール８０部、水３００部及び水酸化アンモニ
ウム１００部中で攪拌した。水相をデカンテーシヨンし
、残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を炉別
し、乾燥し、７−アミノ−３−（４−（４−（４−フル
オロベンソイル）−１−ピペリジニル〕フチル）−２゜
４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン２７部（９６％）
を得た；融点２１３．０℃（８）。
同様の方法において、また次のものを製造した７−７ミ
ノー３−（２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］エチル） −２，３−ジヒドロ−２−
チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン；融点２６２゜６
℃（９）。
ノー３−（２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］エチル） −２，３−ジヒドロ−２−
チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン；融点２６２゜６
℃（９）。
残渣として７−７ミノー３−（２−（４−［２−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
）−１−ピペリジニル］エチル）−２，３−ジヒドロ−
２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノンアセテート（
１：１）（１０）ニ ア−７ミノー３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニルコブチル）−２，３−ジヒドロ
−２−チオキソ−４（ＩＨ）キナゾリノン；融点１９４
゜８℃（１１）； ７−アミノ−３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２６６．３℃（１２）：
６−アミノー３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２５８．６℃（１３）；
及１ ６−７ミノー３−（２−（４−（ＩＨ−インドルー３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２７７．０℃（１４）
。
フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
）−１−ピペリジニル］エチル）−２，３−ジヒドロ−
２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノンアセテート（
１：１）（１０）ニ ア−７ミノー３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニルコブチル）−２，３−ジヒドロ
−２−チオキソ−４（ＩＨ）キナゾリノン；融点１９４
゜８℃（１１）； ７−アミノ−３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２６６．３℃（１２）：
６−アミノー３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２５８．６℃（１３）；
及１ ６−７ミノー３−（２−（４−（ＩＨ−インドルー３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン；融点２７７．０℃（１４）
。
実施例 １７
３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ｊＦナシリンジオン１．２部、メタノール中の４
％チオフェン溶８に０．５部及び酢酸１００部の混合物
を、木炭に担持させた５％白金触媒１部を用いて、常圧
及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒を炉別し、炉液に無水酢酸１０部を加えた。全体を
３時間攪拌し且つ還流させた。蒸発後、残渣に水を加え
、全体をアンモニアで処理した。沈澱した生成物を炉別
し、エタノール中で（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩に
転化した。後者から、塩を一５℃で結晶させた。生成物
を炉別し、乾燥し、Ｎ−（３−（２−（４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−１ｔ
２．３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−６−キ
ナゾリニル〕アセトアミド（Ｚ）−２−プテンノオエー
） （１：１ ）−水和物０．４部（３２％）を得た；
融点１７０．７℃（１５）。
ペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ｊＦナシリンジオン１．２部、メタノール中の４
％チオフェン溶８に０．５部及び酢酸１００部の混合物
を、木炭に担持させた５％白金触媒１部を用いて、常圧
及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒を炉別し、炉液に無水酢酸１０部を加えた。全体を
３時間攪拌し且つ還流させた。蒸発後、残渣に水を加え
、全体をアンモニアで処理した。沈澱した生成物を炉別
し、エタノール中で（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩に
転化した。後者から、塩を一５℃で結晶させた。生成物
を炉別し、乾燥し、Ｎ−（３−（２−（４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−１ｔ
２．３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−６−キ
ナゾリニル〕アセトアミド（Ｚ）−２−プテンノオエー
） （１：１ ）−水和物０．４部（３２％）を得た；
融点１７０．７℃（１５）。
実施例 １８
３−（２−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−１
゜３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピペリノニル〕
エチル）−６−（フェニルメトキシ）−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン１９．２５部及び２−メトキ
シエタノール５２５ＩＩＳの混合物を、木炭に担持させ
た１０％パラジウム触媒７部を用いて、常圧及び室温で
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別
し、炉液を蒸発させた。残渣を沸騰メタノール中で攪拌
した。冷却した後、生成物を炉別し、最初の粗製の７ツ
クシ日ン８．６部を得た。炉液を蒸発させ、第二の粗製
の７ラクシタン７．１部を得た０合わせた粗製の７ラク
シＢン（それぞれ８．６部及び７．１ｓ）を沸騰メタノ
ール中で攪拌した。沈澱した生成物を室温で炉別し、メ
タノールで洗浄し、乾燥し、３−（２−（４−［２−（
４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕−１−ピペリジニル］エチル）−６−ヒドロキシ
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオ２１３．８部
を得た；融点２４５．８℃（１６）。
゜３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピペリノニル〕
エチル）−６−（フェニルメトキシ）−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン１９．２５部及び２−メトキ
シエタノール５２５ＩＩＳの混合物を、木炭に担持させ
た１０％パラジウム触媒７部を用いて、常圧及び室温で
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別
し、炉液を蒸発させた。残渣を沸騰メタノール中で攪拌
した。冷却した後、生成物を炉別し、最初の粗製の７ツ
クシ日ン８．６部を得た。炉液を蒸発させ、第二の粗製
の７ラクシタン７．１部を得た０合わせた粗製の７ラク
シＢン（それぞれ８．６部及び７．１ｓ）を沸騰メタノ
ール中で攪拌した。沈澱した生成物を室温で炉別し、メ
タノールで洗浄し、乾燥し、３−（２−（４−［２−（
４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕−１−ピペリジニル］エチル）−６−ヒドロキシ
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオ２１３．８部
を得た；融点２４５．８℃（１６）。
同様の方法において、また次のものを製造した３−（４
−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−１゜３−ジ
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕
−７−ヒドｃ１キシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン（１７）。
−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−１゜３−ジ
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕
−７−ヒドｃ１キシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン（１７）。
実施例 １９
７−７ミノー３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニルコブチル）−２，４（ＩＨ。
ル）−１−ピペリノニルコブチル）−２，４（ＩＨ。
３ Ｈ）−＊ｆ−ソ’Ｊ ンｙｔンｓ、８ｆｉｌＳ、酢
酸１００８１ｓ及び無水酢酸２．５部の混合物を還流温
度で攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水及び
水酸化アンモニウム中で攪拌した。生成物を炉別し、水
で洗浄し、エタノール中で沸騰させた。冷却後、生成物
を炉別し、２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し、乾
燥し、Ｎ−（３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニル〕フチル）−ｉ。
酸１００８１ｓ及び無水酢酸２．５部の混合物を還流温
度で攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水及び
水酸化アンモニウム中で攪拌した。生成物を炉別し、水
で洗浄し、エタノール中で沸騰させた。冷却後、生成物
を炉別し、２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し、乾
燥し、Ｎ−（３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニル〕フチル）−ｉ。
２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−７−キ
ナゾリニル〕アセトアミド６．３部（１００％）を得た
；融点２７３．１℃（１８）。
ナゾリニル〕アセトアミド６．３部（１００％）を得た
；融点２７３．１℃（１８）。
同様の方法において、また次のものを製造したＮ−（３
−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リノニル〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセト
アミド；融点２４６．９℃（１９）；Ｎ−（３−（２−
（４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオ
キソサン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオ
キソ−７−キナゾリニル〕アセトアミドー水和物；融ｉ
、２４０．７℃（２０）：
’Ｎ−（３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−トビベリノニル〕ブチル）−１ｔ２ｔ３ｔ４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリ
ニル〕アセトアミド；融点２４６．８℃（２１）；及び
Ｎ−〔３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕エチル）１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−２゜４−ジオキソ−７−キナゾリニル〕アセトア
ミド；融点２８４．４℃（２２）。
−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リノニル〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセト
アミド；融点２４６．９℃（１９）；Ｎ−（３−（２−
（４−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオ
キソサン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオ
キソ−７−キナゾリニル〕アセトアミドー水和物；融ｉ
、２４０．７℃（２０）：
’Ｎ−（３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−トビベリノニル〕ブチル）−１ｔ２ｔ３ｔ４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリ
ニル〕アセトアミド；融点２４６．８℃（２１）；及び
Ｎ−〔３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕エチル）１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−２゜４−ジオキソ−７−キナゾリニル〕アセトア
ミド；融点２８４．４℃（２２）。
実施例 ２０
３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリノニル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−キナゾリンジオン４．１１部及１炭酸水素エ
チルによる無水デカノン酸１０部の混合物を１２０℃で
３時間攪拌した。攪拌を１００℃で一夜続けた。冷却後
、水を加え、全体を７ンモニアで処理した。生成物をノ
クロロメタンで抽出した。
ペリノニル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−キナゾリンジオン４．１１部及１炭酸水素エ
チルによる無水デカノン酸１０部の混合物を１２０℃で
３時間攪拌した。攪拌を１００℃で一夜続けた。冷却後
、水を加え、全体を７ンモニアで処理した。生成物をノ
クロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９５：５容量部）を用いてカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９５：５容量部）を用いてカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
純粋な７ラクシａンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパ／−ルから結晶させた。生産ａ＆＋４ｔ
ｐ１５＋ｌ１１−鈴怜ｌ−”：Ｊ−ｒ ９−ｒ Ａ−（
Ａ−ｐｎ。
渣を２−プロパ／−ルから結晶させた。生産ａ＆＋４ｔ
ｐ１５＋ｌ１１−鈴怜ｌ−”：Ｊ−ｒ ９−ｒ Ａ−（
Ａ−ｐｎ。
オロベンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−１゜
２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−６−キ
ナゾリニルプカノエート２．８部（９０％）を得た；融
点１６９．０℃（２３）。
２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−６−キ
ナゾリニルプカノエート２．８部（９０％）を得た；融
点１６９．０℃（２３）。
同様の方法において、また次のものを製造した３−（２
−（４−（４−７ルオロベンゾイル）−１−ピペリノニ
ル〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオ斗ソー６−キナゾリ／−ルアセテート（エステル
）；融点２２８．８℃（２４）。
−（４−（４−７ルオロベンゾイル）−１−ピペリノニ
ル〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４
−ジオ斗ソー６−キナゾリ／−ルアセテート（エステル
）；融点２２８．８℃（２４）。
実施例 ２１
メタノール４０部中の３−（２−［４−（４−フルオロ
ベンソイル）−１−ピペリジニル］エチル）−２゜３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−チオキソ−４（ＩＨ）
−キナゾリノン−塩酸塩２．３部の攪拌された溶液にｐ
Ｈ値が７になるまで、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加え
た。水素化ホウ素ナトリウム０．３７部を加えた。反応
混合物を水に注いだ、全体をギ酸でｐＨ値が２になるま
で酸性にした。室温で３０分間攪拌した後、混合物を水
酸化アンモニウムで処理した（油状沈澱物を生じた）。
ベンソイル）−１−ピペリジニル］エチル）−２゜３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−チオキソ−４（ＩＨ）
−キナゾリノン−塩酸塩２．３部の攪拌された溶液にｐ
Ｈ値が７になるまで、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加え
た。水素化ホウ素ナトリウム０．３７部を加えた。反応
混合物を水に注いだ、全体をギ酸でｐＨ値が２になるま
で酸性にした。室温で３０分間攪拌した後、混合物を水
酸化アンモニウムで処理した（油状沈澱物を生じた）。
トリクロロメタンを加えた。１時間後、油状沈澱物が溶
解した。有機層を分離し、水で洗浄し、その際、沈澱物
を生じた（＝沈澱物Ｉ）、有機層を再び水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた（＝残渣■）、沈澱物
Ｉ及び残渣Ｉをシリカゲル上で、溶離剤としてまずトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容量
部）、次にトリクロロメタン及びメタノールの混合物（
８０：２０容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。第二７ラクシ１ンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ／ン２０部屋（／２
゜２′−オキシビスプロパン１７．５部中で沸騰させた
。生成物を炉別し、１００℃で乾燥し、３−〔２−（４
−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキシノチル〕−１
−ピペリノニル〕エチル］−２，３−７ヒドロー６−ヒ
ドロキシー２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン０
．６部（２８，５％）を得た；融点２１８．０’Ｃ（２
５）。
解した。有機層を分離し、水で洗浄し、その際、沈澱物
を生じた（＝沈澱物Ｉ）、有機層を再び水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた（＝残渣■）、沈澱物
Ｉ及び残渣Ｉをシリカゲル上で、溶離剤としてまずトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容量
部）、次にトリクロロメタン及びメタノールの混合物（
８０：２０容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。第二７ラクシ１ンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ／ン２０部屋（／２
゜２′−オキシビスプロパン１７．５部中で沸騰させた
。生成物を炉別し、１００℃で乾燥し、３−〔２−（４
−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキシノチル〕−１
−ピペリノニル〕エチル］−２，３−７ヒドロー６−ヒ
ドロキシー２−チオキソ−４（ＩＨ）−キナゾリノン０
．６部（２８，５％）を得た；融点２１８．０’Ｃ（２
５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキ
シメチル〕〜１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロ
キシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリン７オン；融点
１５０．１℃（２６）。
た次のものを製造した： ３−（２−（４−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキ
シメチル〕〜１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロ
キシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリン７オン；融点
１５０．１℃（２６）。
実施例 ２２
３−（４−（４−［２−（４−フルオロフェニル）−１
゜３−ジオキンラン−２−イル〕−１−ピペリノニル］
ブチル〕−７−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン１．９部、６Ｎ塩酸溶液１０部及びエタ
ノール２０部の混合物を還流温度で４時間攪拌した。塩
基を７ンモニアで遊離させた。生成物を炉別し、シリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９０：１０容量部）を用いて、カラムクロ
マトグラフィーによ、って精製した。純粋な７ラクシａ
ンを捕集し、溶離′剤を蒸発させ、３−［４−（４−（
４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル
〕−７−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン０．５部（２８％）を得た；融点２０７．９℃
（２７）。
゜３−ジオキンラン−２−イル〕−１−ピペリノニル］
ブチル〕−７−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン１．９部、６Ｎ塩酸溶液１０部及びエタ
ノール２０部の混合物を還流温度で４時間攪拌した。塩
基を７ンモニアで遊離させた。生成物を炉別し、シリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９０：１０容量部）を用いて、カラムクロ
マトグラフィーによ、って精製した。純粋な７ラクシａ
ンを捕集し、溶離′剤を蒸発させ、３−［４−（４−（
４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル
〕−７−ヒドロキシ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン０．５部（２８％）を得た；融点２０７．９℃
（２７）。
実施例 ２３
１Ｎ酢酸溶ａ５０部中の７−アミノ−３−［２−（４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル］エチ
ル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン０゜２
０５部の攪拌し且つ冷却された（５℃）溶液に、水２部
中の亜硝酸ナトリウム０．１７２５部の溶液を加えた。
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリノニル］エチ
ル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン０゜２
０５部の攪拌し且つ冷却された（５℃）溶液に、水２部
中の亜硝酸ナトリウム０．１７２５部の溶液を加えた。
全体を５℃で２０号問攪拌した。水２部中のナトリウム
アジド０．１６２５部の溶液を加え、攪拌を真空下にて
５℃で２０分間続けた。
アジド０．１６２５部の溶液を加え、攪拌を真空下にて
５℃で２０分間続けた。
ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液５．５部を加え、その際、
生成物が固化した。生成物を炉別し、７セトニトリルか
ら結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、７−アジド−
３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリノニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオン０．１２０部（５５％）を得た；融点１９３
．７℃（２８）。
生成物が固化した。生成物を炉別し、７セトニトリルか
ら結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、７−アジド−
３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリノニル〕エチル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオン０．１２０部（５５％）を得た；融点１９３
．７℃（２８）。
同様の方法において、また次のものを製造した６−アジ
ド−３−（２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］エチル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン；融点２４５．８℃（２９）。
ド−３−（２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル］エチル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン；融点２４５．８℃（２９）。
実施例 ２４
メタノール１６０部中の７−７ミノー３−（２−（４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル）−２９４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリン７オン０゜２
０５部の攪拌された溶液にＩＭ酢酸ナトリウムｔａｌｌ
（ｐＨ＝ ５ 、６ ）１５０部を加えた。全体を濾過
し、炉液をまず水１０部中のヨウ化ナトリウム０゜１５
０部の溶液、そして水１０部中のＮ−クロａ−４−メチ
ルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩三水和物０．
２８２部の溶液に加えた。室温で１０号問攪拌した後、
水１０部中のピロ亜硫酸ナトリウム０．３８０部の溶液
を加えた。混合物のｐＨ値を１ＯＮ水酸化ナトリウム溶
液で９〜１０に調節した。生成物を７２００７２２６５
部で３向及びトリクロロメタン７５ｆｆ１で３回抽出し
た。合液した有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をアセトニトリル１６部に採り入れた６全体を蒸発乾固
させ、７−７ミノー３−（２−（４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−８−ヨード
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン０゜２２０
部（８２％）を得た；融点２０９．１℃（３０）。
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル）−２９４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリン７オン０゜２
０５部の攪拌された溶液にＩＭ酢酸ナトリウムｔａｌｌ
（ｐＨ＝ ５ 、６ ）１５０部を加えた。全体を濾過
し、炉液をまず水１０部中のヨウ化ナトリウム０゜１５
０部の溶液、そして水１０部中のＮ−クロａ−４−メチ
ルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩三水和物０．
２８２部の溶液に加えた。室温で１０号問攪拌した後、
水１０部中のピロ亜硫酸ナトリウム０．３８０部の溶液
を加えた。混合物のｐＨ値を１ＯＮ水酸化ナトリウム溶
液で９〜１０に調節した。生成物を７２００７２２６５
部で３向及びトリクロロメタン７５ｆｆ１で３回抽出し
た。合液した有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をアセトニトリル１６部に採り入れた６全体を蒸発乾固
させ、７−７ミノー３−（２−（４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリノニル〕エチル）−８−ヨード
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン０゜２２０
部（８２％）を得た；融点２０９．１℃（３０）。
実施例 ２５
７−アミノ−３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリノニル〕エチル）−２，４（ＩＨ。
ル）−１−ピペリノニル〕エチル）−２，４（ＩＨ。
３Ｈ）−キナゾリンノオン二塩酸塩４．８５部、酢酸カ
リウム４部、２−メトキシエタノール３００部、メタノ
ール中の４％チオフェン溶液１部及びポリ（オキシメチ
レン４部の混合物を、木炭に担持させた５％パラジウム
触媒２部を用いて、常圧及び６０℃で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後（約８日間）、反応混合物をＮ
、Ｎ−ツメチルアセトアミド２７０部で希釈し、そして
１００℃に加熱した。触媒をケイソウ上上で枦別した。
リウム４部、２−メトキシエタノール３００部、メタノ
ール中の４％チオフェン溶液１部及びポリ（オキシメチ
レン４部の混合物を、木炭に担持させた５％パラジウム
触媒２部を用いて、常圧及び６０℃で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後（約８日間）、反応混合物をＮ
、Ｎ−ツメチルアセトアミド２７０部で希釈し、そして
１００℃に加熱した。触媒をケイソウ上上で枦別した。
枦はを攪拌し、冷却し、水１００部を加えた。沈澱した
生成物を枦別し、水で洗浄し、そして２−プロパノン中
で攪拌した。生成物を枦別し、乾燥し、７−（ツメチル
アミノ）−３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル
）−１−ピペリジニル〕エチル）−２゜４（ＩＨ，３Ｈ
）−’ｆｆ１ リンフ２ン２．３１１Ｓ（５２％）を得
た；融点３００℃（３１）。
生成物を枦別し、水で洗浄し、そして２−プロパノン中
で攪拌した。生成物を枦別し、乾燥し、７−（ツメチル
アミノ）−３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル
）−１−ピペリジニル〕エチル）−２゜４（ＩＨ，３Ｈ
）−’ｆｆ１ リンフ２ン２．３１１Ｓ（５２％）を得
た；融点３００℃（３１）。
特許出願人 ノヤンセン・７フーマシユーチカ・ナーム
ローゼ・７工ンノートシヤツ
ローゼ・７工ンノートシヤツ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿５アルキルであり；
Ｒ＾１はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルオキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ＿１＿〜＿
６アルキル）アミノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルアミノ、フエニルメトキシまたはアジド基であり
； Ｒ＾２は水素またはハロであり； Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１〜Ｃ＿６アルカンジイル基であり；Ｑは
１Ｈ−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ａｒ（ａ） の基であり、但し、Ａｒはアリールであり；そしてＸは
＞Ｃ＝Ｏ；＞ＣＨＯＨ；＞ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿
ａ；＞ＣＨ＿２；＞Ｃ（Ｏ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル）
＿２； ▲数式、化学式、表等があります▼；＞Ｃ＝ＮＯＨ及び ＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ＿２からなる群より選ばれる２価の基で
あり、 該Ｒ＿ａは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
そして該ｑは整数２または３であり； Ａｒの定義に用いた如きアリールは随時３ 個までのハロ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−、Ｃ＿１＿
〜＿８アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよ いフエニル、チエニルまたはピリジニルで ある、 を有する化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩
。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノまた
はアジドであり、Ｒ＾２及びＲが双方水素であり、そし
てＱが−ＣＯ−Ａｒである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３、Ａｒがハロフエニルである特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ４、化合物が３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−ヒドロキシ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５、化合物が７−アミノ−３−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６、化合物が７−アジド−３−［２−［４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，
４（１，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７、不活性担体及び活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿８アルキルであり；
Ｒ＾１はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルオキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ＿１＿〜＿
８アルキル）アミノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルアミノ、フエニルメトキシまたはアジド基であり
； Ｒ＾２は水素またはハロであり； Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１〜Ｃ＿６アルカンジイル基であり；Ｑは
１Ｈ−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ａｒ（ａ） の基であり、但し、Ａｒはアリールであり；そしてＸは
＞Ｃ＝Ｏ；＞ＣＨＯＨ；＞ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿
ａ；＞ＣＨ＿２；＞Ｃ（Ｏ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル）
＿２； ▲数式、化学式、表等があります▼；＞Ｃ＝ＮＯＨ及び ＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ＿２からなる群より選ばれる２価の基で
あり、 該Ｒ＿ａは水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルであり、
そして該ｑは整数２または３であり； Ａｒの定義に用いた如きアリールは随時３ 個までのハロ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−、Ｃ＿１＿
〜＿６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよ いフエニル、チエニルまたはピリジニルで ある、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩のセロトニン−拮抗的有効量からなるセロトニン拮抗
組成物。 ８、Ｒ＾１がヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノまた
はアジドであり、Ｒ＾２及びＲが双方水素であり、そし
てＱが−ＣＯ−Ａｒである特許請求の範囲第７項記載の
セロトニン−拮抗組成物。 ９、Ａｒがハロフエニルである特許請求の範囲第８項記
載のセロトニン−拮抗組成物。 １０、化合物が３−［２−［４−（４−フルオロベンゾ
イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−ヒドロキシ
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許
請求の範囲第７項記載のセロトニン−拮抗組成物。 １１、化合物が７−アミノ−３−〔４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請求の範囲第
７項記載のセロトニン−拮抗組成物。 １２、化合物が７−アジド−３−［２−［４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請求
の範囲第７項記載のセロトニン−拮抗組成物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；
Ｒ＾１はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルオキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ＿１＿〜＿
６アルキル）アミノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルアミノ、フエニルメトキシまたはアジド基であり
； Ｒ＾２は水素またはハロであり； Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１〜Ｃ＿６アルカンジイル基であり；Ｑは
１Ｈ−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ａｒ（ａ） の基であり、但し、Ａｒはアリールであり；そしてＸは
＞Ｃ＝Ｏ；＞ＣＨＯＨ；＞ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿
ａ；＞ＣＨ＿２；＞Ｃ（Ｏ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル）
＿２； ▲数式、化学式、表等があります▼；＞Ｃ＝ＮＯＨ及び ＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ＿２からなる群より選ばれる２価の基で
あり、 該Ｒ＿ａは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
そして該ｑは整数２または３であり； Ａｒの定義に用いた如きアリールは随時３ 個までのハロ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−、Ｃ＿１〜
＿６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくはア
ミノ基で置換されていてもよ いフエニル、チエニルまたはピリジニルで ある、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩のセロトニン−拮抗的有効量を低温動物に投与するこ
とからなる過剰セロトニン遊離に起因する血管床におけ
る病気にかかつた該動物を処置する方法。 １４、Ｒ＾１がヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノま
たはアジドであり、Ｒ＾２及びＲが双方水素であり、そ
してＱが−ＣＯ−Ａｒである特許請求の範囲第１３項記
載の方法。 １５、Ａｒがハロフエニルである特許請求の範囲第１４
項記載の方法。 １６、化合物が３−［２−［４−（４−フルオロベンゾ
イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−ヒドロキシ
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許
請求の範囲第１３項記載の方法。 １７、化合物が７−アミノ−３−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請求の範囲第
１３項記載の方法。 １８、化合物が７−アジド−３−［２−［４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−２
，４（１，３Ｈ）−キナゾリンジオンである特許請求の
範囲第１３項記載の方法。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；
Ｒ＾１はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルオキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ＿１＿〜＿
６アルキル）アミノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
ボニルアミノ、フエニルメトキシまたはアジド基であり
； Ｒ＾２は水素またはハロであり； Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜Ｃ＿６アルカンジイル基であり；Ｑ
は１Ｈ−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ａｒ（ａ） の基であり、但し、Ａｒはアリールであり；そしてＸは
＞Ｃ＝Ｏ；＞ＣＨＯＨ；＞ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿
ａ；＞ＣＨ＿２；＞Ｃ（Ｏ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル）
＿２； ▲数式、化学式、表等があります▼；＞Ｃ＝ＮＯＨ及び ＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ＿２からなる群より選ばれる２価の基で
あり、 該Ｒ＿ａは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
そして該ｑは整数２または３であり； Ａｒの定義に用いた如きアリールは随時３ 個までのハロ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−、Ｃ＿１＿
〜＿６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよ いフエニル、チエニルまたはピリジニルで ある、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩を製造するにあたり、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の反応性エステルと反応させ； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾６及びＲ＾６＾−＾ａは各々反応性の離脱性
基、例えばＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アミノ並び
にモノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノを表
わす、 の中間体を随時反応に不活性な溶媒中で式 Ｄ−ＮＨ＿２（Ｖ） のアミンによつて環形成させ、その際、式（IV）と式（
Ｖ）の化合物との反応中に、中間的に生成する式 ４（VI） のアミドを単離し、次に環形成させることができ；ｃ）
式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のイソシアネートまたはイソチオシアネートを随時反応
に不活性な溶媒中で式（Ｖ）のアミンによつて環形成さ
せ； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の含ニトロ化合物を還元し、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） 式中、Ｄは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 の化合物を製造するか、または場合によっては、当該分
野において公知の基転換法に従って、式（ I ）の化合
物を相互に転化し、そして必要に応じて、式（ I ）の
化合物を適当な酸で処理して、治療的に活性な無毒性の
酸付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩を、アル
カリによつて遊離塩基に転化し；そして／またはその立
体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（ I ）の化合物または製薬学
的に許容し得る酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67842284A | 1984-12-05 | 1984-12-05 | |
| US678422 | 1984-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61148175A true JPS61148175A (ja) | 1986-07-05 |
| JPH0745492B2 JPH0745492B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=24722718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60271704A Expired - Lifetime JPH0745492B2 (ja) | 1984-12-05 | 1985-12-04 | ヒドロキシもしくはアミノ置換（ピペリジニルアルキル）キナゾリン類 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0184258B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0745492B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75741T1 (ja) |
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