DK170669B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af (piperidinylalkyl)quinazolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af (piperidinylalkyl)quinazolinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK170669B1
DK170669B1 DK007280A DK7280A DK170669B1 DK 170669 B1 DK170669 B1 DK 170669B1 DK 007280 A DK007280 A DK 007280A DK 7280 A DK7280 A DK 7280A DK 170669 B1 DK170669 B1 DK 170669B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
parts
compound
lower alkyl
group
Prior art date
Application number
DK007280A
Other languages
English (en)
Other versions
DK7280A (da
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo Edmond Josephine Kennis
Marcel Josef Maria Catharin Aa
Albert Henricus Maria Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26669096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170669(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK7280A publication Critical patent/DK7280A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170669B1 publication Critical patent/DK170669B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i DK 170669 B1
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (piperidinylal kyl)quinazolinderivater, der er kraftige serotonin-antagonister.
Der kendes en række farmakologisk aktive quinazolinoner, som 5 på deres heterocykliske ring er substitueret med en piperidinylal kyl -sidekæde. Sådanne forbindelser kan findes i følgende referencer: USA patentskrifter nr. 3.322.766, 3.528.982, 3.635.976, 3.812.257, 3.865.827, 4.096.144 og 4.099.002 10 Fransk patentskrift nr. 1.431.815 og J. Med. Chem., 8, 807 (1965).
De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger fra det foregående væsentligt ved tilstedeværelsen af bestemte substituentgrupper på piperidinylal kyl sidekædens piperidinring.
15 I USA patentskrift nr. 4.035.369 er beskrevet en række 1-benz-azolylalkyl)-4-substituerede piperidiner, hvorfra de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger væsentligt ved erstatning af benzazolgruppen med en quinazolingruppe.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse frem-20 stillede quinazolinderivater har den almene formel
R
Λ rf\ (i) Q-Alk-N ' Vx-Ar 25 hvori
Ar betegner phenyl, substitueret phenyl, thienyl eller pyridinyl, hvori substitueret phenyl har fra 1 til 3 substituenter, der hver uafhængigt 30 er valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl og amino, og hvor lavere al kyl har fra 1 til 6 carbonatomer, X er valgt blandt >C=0, >CH0H, >CH-0-C(=0)-R , >CH, eller α l >C. (CH^Jq» o L 35 u hvori R, betegner lavere al kyl, og q er et helt tal 2 eller 3, d R er valgt blandt hydrogen eller hydroxy,
Alk betegner en alkylenkæde med fra 1 til 4 carbonatomer, og 2 DK 170669 B1 Q betegner en quinazolinyTgruppe, hvis 1-, 2-, 3- eller Htilling er forbundet med al kylensidekæden, hvilken quinazolinylgruppe i den ene af 2- og 4-stillingerne eller begge bærer en carbonyl- eller thiocarbonyl-gruppe, og hvor quinazolinylgruppens benzenring eventuelt er substitue-5 ret med 1-3 substituenter, der hver uafhængigt er valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy og trifluormethyl, idet quinazolinyl-gruppens pyrimidinoring er helt eller delvis mættet, hvilken pyrimi-dinoring eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter uafhængigt valgt blandt lavere al kyl og phenyl, 10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Som anvendt i de foregående definitioner skal udtrykket "lavere al kyl" omfatte ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som fx methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1-1-dimethyl-ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, "alkylen" som anvendt i 15 definitionen af Alk omfatter ligekædede og forgrenede al kylengrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, og udtrykket "halogen" er generisk for fluor, chlor, brom og i od.
Eksempler på de af Q omfattede quinazolinylgrupper er eventuelt substitueret l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl, 3,4-dihydro-2,4-20 dioxo-1(2H)-quinazolinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-l(2H)-quinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-quinazolinyl, l,4-dihydro-4-oxo-3(2H)-quinazolinyl og lignende grupper.
Foretrukne forbindelser inden for rammerne af formel (I) er sådanne, hvor X betegner CO. Særligt foretrukne forbindelser er sådanne, 25 hvori X betegner CO, og Alk betegner en 1,2-ethandiylgruppe. Forbindelsen 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinylJethyl]-2,4-(IH,3H)-quinazol-indion er særligt foretrukket.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan som følge heraf omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditions-30 saltformer ved behandling med passende syrer som fx uorganisk syre, såsom hydrohalogenidsyre, fx hydrogenchlorid, hydrogenbromid og lignende, og svovlsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller * organiske syrer som fx eddikesyre, propionsyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropionsyre, 2-oxopropionsyre, propandionsyre, butandionsyre, 35 (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroxybutandionsyre, 2,3-di hydroxybutand i onsyre, 2-hydroxy-1,2,3-propantri carboxyl syre, benzo-syre, 3-phenyl-2-propensyre, α-hydroxybenzeneddikesyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methyl benzensulfonsyre, DK 170669 Bl 3 cyclohexansulfonamsyre, 2-hydroxybenzosyre, 4-amino-2-hydroxybenzosyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med base.
5 Forbindelserne med formel (I) kan i almindelighed fremstilles ved omsætning af en passende reaktionsdygtig ester med formel (II), hvori Q og Alk har de foran anførte betydninger, og W betegner en reaktionsdygtig esterrest, som fx halogen, især chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, såsom methyl sulfonyloxy, 4-methyl phenyl sulfonyloxy og 10 lignende, med et passende piperidinderivat med formel (III), hvori R, X og Ar har de foran anførte betydninger.
R
Q-AIk-W + ΗνΥχ-Αγ _ (I) 15 '—' (II) (III)
Den foregående reaktion kan udføres i henhold til standard N-alky-leringsmetoder. Denne omsætning udføres fortrinsvis i et passende for 20 reaktionen inert organisk opløsningsmiddel som fx en lavere alkanol, fx methanol, ethanol, propanol, butanol og lignende al kano!er, et aromatisk carbonhydrid, fx benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, en ether, fx 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybixpropan og lignende, en keton, fx 4-methyl-2-pentanon, Ν,Ν-dimethylformamid, nitrobenzen og lignende.
25 Tilsætning af en passende base som fx et alkalimetal- eller jordalkali-metalcarbonat eller 1-hydrogencarbonat kan anvendes til opsamling af syren, som frigøres under reaktionsforløbet. En lille smule af et passende metaliodid, fx natrium- eller kaliumiodid, kan tilsættes som reaktionsfremmende middel. Noget forhøjede temperaturer er passende for 30 at øge reaktionshastigheden, og reaktionen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med formlen (I) kan også fremstilles ud fra et tilsvarende mellemprodukt med formel (IV) Q'-Alk-N 'Yx-Ar (IV) 35 B- 4 DK 170669 B1 hvori Alk, R, X og Ar har de foran anførte betydninger, og Q' betegner « en passende prækursor for Q, ved at man på i og for sig kendt måde omdanner Q' til Q.
Sådanne fremgangsmåder er fx beskrevet i "The Chemistry of 5 Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines, Part I; Quinazolines",
Ed. D.J. Brown, Interscience Publishers; New York, London, Sydney (1967), side 74-102 og side 116-128. Eksempler på sådanne omdannelser af Q' til Q er givet nedenfor. For at simplificere formlen for forbindelserne (I) og visse prækursorer og mellemprodukter derfor er i det føl -10 gende den passende substituerede piperidinylal kyl gruppe med formlen
R
-Alk-N Vx-Ar 15 ^' betegnet ved symbolet D.
Forbindelserne med formel (I), hvori Q betegner en 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo- eller 4-thioxo-quinazolingruppe, hvilke forbindel-20 ser betegnes ved formel (la), kan fremstilles ved, at man ringslutter et passende substitueret 2-aminobenzamid eller -benzenthioamid med formel (IVa) med en passende substitueret carbonyl- eller thiocarbonylforbi ndel se med formel (V).
2 3 4 5 I det efterfølgende reaktionsskema er den ene af R , R , R og R 25 D, hver af de resterende er uafhængigt valgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, aryl og aryl lavere al kyl, R* er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, trifluor-methyl, nitro og cyano, hvert Y er 0 eller S, og n er et helt tal fra 0 til 3, inklusive.
30
Y Y
11 2 H
. 1, v^v^C-NH-R /R , ^ ?
(R )n —L·- II + Y=C^ g ringslutningfR*i^V N-R
13 , , ^^N^VR4 35 R (V) R5 (IV-a) (I-a) 5 DK 170669 B1
Denne ringslutningsreaktion kan hensigtsmæssigt udføres ved, at man omrører reaktanterne med hinanden i nærværelse af et passende opløsningsmiddel som fx en lavere alkanol, fx methanol, ethanol, propanol og lignende. Noget forhøjede temperaturer og tilsætning af en katalytisk 5 mængde af en passende stærk syre, 4-methyl benzensul fonsyre, hydrogen-chloridsyre og lignende, kan anvendes for at forøge reaktionshastigheden. Mest foretrukket udføres reaktionen ved reaktionsblandingens ti 1 bagesval i ngstemperatur.
Ved den foregående reaktion kan reagenset med formel (V) erstattes 10 af et passende funktionelt ækvivalent derivat deraf som fx en di(lavere alkyl)acetat, en cyclisk acetal og lignende.
Forbindelserne med formel (I), hvori Q betegner en 3,4-dihydro-4-oxo-2-quinazolinylgruppe, en 4-oxo-3(4H)-quinazolinylgruppe eller en tilsvarende thioxo-analog deraf, hvilke forbindelser betegnes ved 15 formlen (Ib), kan afledes af et passende substitueret 2-aminobenzamid 3 eller -benzenthioamid med formlen (IVa), hvori R betegner hydrogen, (IV-a-1), ved omdannelse af (IV-a-1) til det tilsvarende 2-(acylamino)-benzamid eller -benzenthioamid med formel (VI) og ringslutning af sidstnævnte på i og for sig kendt måde for ringslutning.
20 I de følgende reaktionsskemaer betegner enten R eller R D, den anden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, aryl og aryl 1avere al kyl.
25 (r\ η-*2 *^ΝΗ2 " v^-c-s4 (IV-a-1) (vi) 30 ringslutning Ψ (I-b) 6 DK 170669 B1
Den foregående rinsgslutningsreaktion kan udføres ved omrøring og opvarmning, fortrinsvis tilbagesvaling, af 2-(acylamino)benzamidet eller -benzenthioamidet (VI) i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel som fx lavere al kano!, fx methanol, ethanol 2-propanol og lig-5 nende, et al iphatisk eller aromatisk carbonhydrid, fx hexan, benzen, methyl benzen og lignende, halogeneret carbonhydrid, fx trichlormethan og lignende. For at forøge reaktionshastigheden kan der tilsættes en passende base, som fx et alkalimetal- eller jordal kalimetal hydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat, fx natriumhydroxid, kaliumcarbonat, 10 natriumhydrogencarbonat og lignende.
Omdannelsen af 2-aminobenzamidet eller -benzenthioamidet (IV-a-1) til 2-(acylamino)benzamidet eller -benzenthioamidet (VI) kan udføres ved omsætning af (IV-a-1) ved et passende acyleringsmiddel afledt af syren
15 Y
1! R4-C-0H (VII) hvor R4 har den foran anførte betydning. Passende acyleringsmidler 20 omfatter anhydrid og acylhalogenider afledt af (VII). Selve syren (VII) kan eventuelt anvendes som et acyleringsmiddel. I sidstnævnte tilfælde er det passende at fjerne det under reaktionsforløbet dannede vand ved azeotrop destillation.
Forbindelserne med formlen (I), hvori Q betegner en 1,4-dihydro-25 2,4-dioxo-3(4H)-quinazolinylgruppe, en 3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-quinazolinylgruppe eller et mono- eller dithioxoderivat deraf, hvilke forbindelser betegnes ved formel (I-c), kan afledes af et passende 2-aminobenzamid eller -benzenthioamid med formel (IV-a) ved ringslutning af sidstnævnte med urinstof, thiourinstof eller et funktionelt ækvi-30 valent derivat deraf. I det efterfølgende reaktionsskema betegner den ene af °9 R3 D, den anden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere alkyl, aryl og aryl lavere alkyl, Rj og n har de tid- * ligere anførte betydninger og hvert Y er uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af 0 og S.
35 7 DK 170669 B1
Y
urinstof (Rl)n-^V>R2 (IV-a) + eller ringslutning 5 ——-\ 15
thiourinstof ' R
(I-c)
Denne ringslutning kan udføres ved, at man omrører reaktanterne med 10 hinanden, fortrinsvis ved forhøjet temperatur og om ønsket i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, som fx et aromatisk carbonhydrid, fx benzen og lignende, en cyclisk ether, fx tetrahydrofuran og lignende. Et passende derivat af urinstof og thiourinstof er fx l,l'-bis-[lH-imidazol-l-yl]methanon og dens tilsvarende thion.
15 Forbindelserne med formel (I-c) kan også fremstilles ved ringslutning af en passende substitueret forbindelse med formel (IV-b) med en passende primær amin med formlen (VIII). I det efterfølgende reaktionsskema har Y, R* og n de tidligere anførte betydninger, den ene af R og R betegner D, den anden hydrogen, lavere al kyl eller aryl
C C
20 lavere al kyl, og R og R , betegner hver en passende fraspaltelig α gruppe, som fx lavere alkyloxy, amino og mono-og di-(lavere alkyl)amino.
25 +R2-NH2 Slutning ^3t*a (vrn) ** R3 30 (IV-b) (I‘c) 35 Forbindelserne med formlen (I-c), hvori betegner hydrogen, og R^ betegner D, hvilke forbindelser betegnes ved formlen (I-c-1), kan også fremstilles ved ringslutning af et isocyanat eller et isothiocyanat med 2 formlen (IV-c) med en primær amin med formel (VIII), hvori R er D, 8 DK 170669 B1 (VIII-a).
I det følgende reaktionsskema betegner en passende fraspaltelig gruppe, og R^, n og Y har de foran anførte betydninger.
5 y Y
.^si-R6 . ring- (RU ^V^N-D
B d'"”! χλα
(vni-a) * H
(IV-c) (I-c-1) 10 3 2
Forbindelserne med formel (I-c), hvori R er D, og R er hydrogen, hvilke forbindelser betegnes ved formlen (I-c-2), kan også fremstilles ved ringslutning af en passende substitueret benzenamin eller benzen-thioamin med formel (IV-d), hvori D, Y og R5 har de foran anførte 15 betydninger, med et alkalimetalcyanat eller -thiocyanat, fx kalium-. cyanat, natriumthiocyanat og lignende.
Y · Y
. NCO" ring-
20·-· (R + eller sætning (R ) L jl L
n ’^A-N-D NCS" ^ ^X^N^Y
H 1
H - D
(IV-d) (I-c-2) 25 Disse ringslutningsreaktioner udføres hensigtsmæssigt ved omrøring og opvarmning af reaktanterne med hinanden, eventuelt i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, med et relativt højt kogepunkt, såsom alifatiske og aromatiske carbonhydrider, fx petroleumsether, dimethyl -benzen og lignende.
30 Forbindelserne med formel (I), hvori Q betegner en l,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinylgruppe, og hvori X har den ovenfor anførte betydning, men er forskellig fra =C0, hvilket X betegnes X', og hvilke forbindelser med formlen (I-d) også kan fremstilles ved acylering af et .
mellemprodukt med formlen (IV-e), hvori R^ betegner hydrogen, lavere 35 al kyl, aryl eller aryl lavere al kyl, og R1, n og R3 har de foran anførte betydninger, med en trihalogeneddike- eller -ethanthiosyre, eller et syrehal ogenid deraf, påfølgende omsætning af det således opnåede acylat (IX) med en amin med formlen (VIII-b) og ringslutning af den således DK 170669 Bl 9 opnåede Schiff's base (X) i nærværelse af et passende reaktionsmiddel, fx natriumborhydrid og lignende.
0 J
J1.r7 (halogenC -C -OH
(R.1) Γ li + acylering NH ' 1 3 (halogen)3C-^-halogen R y (IV-e)
R
(R1) + H2N-Alk-3^i\-X’-Ar (VIII-b) n_^>A.N_-C-C(halogen)3 -
R3 Y
(IX)
7 R
i rh ,, 1. .^Tv^C-N-Alk-N VX'-Ar reduktiv ringslutning (R )n-j21 X \_/ > C -C (halo geni I s ·ι
R Y
(X) R? f * . f^X^N-Alk-NyX'-Ar iR i
a ^-^N^Y J3 R
(l-d) 10 DK 170669 B1
Acyleringen udføres ved at følge i og for sig kendte acylerings-metoder. Schiff-basen fremstilles ved omrøring og opvarmning af mellemprodukterne (IX) og (VIII-b) med hinanden i nærværelse af et passende opløsningsmiddel som fx en alkohol, fx methanol og lignende.
5 Den reduktive ringslutning udføres ved omrøring af Schiff-basen (X) og reduktionsmidlet, fx natriumborhydrid og lignende, med hinanden i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, fx N,N-dimethyl formamid og lignende. Undertiden kan ydre afkøling være passende.
Forbindelserne med formlen (I) kan også afledes af en forbindelse 10 med formel (XI), hvori P betegner en prækursor for den tilsvarende Ar-X-gruppe, ved omdannelse af denne P til den ønskede Ar-X på i og for sig kendt måde.
R
Q-Att-Q-p _^ (I) (XI) 20
Fx kan forbindelserne med formel (I), hvori Ar-X- betegner en eventuelt substitueret 2-aminobenzoylgruppe, hvilke forbindelser betegnes ved formlen (I-e), fremstilles ved oxidativ spaltning af dobbeltbindingen i det tilsvarende indolderivat (XII) og efterfølgende hydro-25 lyse af det således dannede formamid (XIII). Denne oxidative spaltning kan udføres ved omsætning af (XII) med et passende oxidationsmiddel som fx natriumperiodat, i nærværelse af en katalytisk mængde osmiumtetroxid i et passende opløsningsmiddel, fx 1,4-dioxan og lignende. Oxidationen kan ligeså godt udføres ved at boble ozoniceret oxygen gennem en opløs-30 ning af (XII) i eddikesyre og efterfølgende spaltning af det som mellemprodukt dannede ozonid med vand. Det således opnåede (formyl -amino)phenylcarbonyl-mellemprodukt (XIII) omdannes dernæst til (I-e) ved
O
hydrolyse i surt medium. I de efterfølgende reaktionsligninger er R og R hver for sig uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, 35 halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl og amino.
11 DK 170669 B1
R
Q-Alk-N Λ^^ΝΗ f^R9 5 R8 · oxidativ spaltning af dobbeltbindingen -> 1. O _/rS R . R8 NHCHO NH2 (XIII) (I-e) 15
Forbindelserne med formel (I), hvori X betegner en CHOH-gruppe, (I-f), kan i almindelighed fremstilles ud fra de tilsvarende carbonyl -20 derivater (I-g) ved reduktion af sidstnævntes carbonyl gruppe med et passende reduktionsmiddel, fx natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende, på i og for sig kendt måde.
25 /"f\ ^ /"K
Q-Alk-N VC-Ar _ Q-Alk-N VCH-Ar (I-g) (I-f) 30 Når eksempelvis natriumborhydrid anvendes som et reduktionsmiddel, kan omsætningen hensigtsmæssigt udføres i et alkalisk vandigt medium, om ønsket i blanding med et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel som fx en al i cykl i sk ether, fx tetrahydrofuran, 1,4-dioxan og lignende, 35 eller en lavere alkanol, fx methanol, propanol og lignende.
Forbindelserne med formel (I), hvori X betegner en gruppe =CH0(0)-R . hvori R_ har den foran anførte betydning, hvilke forbin- α α delser betegnes med formlen (I-h), kan afledes af de tilsvarende 12 DK 170669 B1 alkoholer (I-f) ved acylering af sidstnævnte med et passende acyle-ringsmiddel på i og for sig kendt måde. Passende acyleringsmidler, som kan anvendes til dette formål, omfatter lavere alkansyrer og acylhalogenider og anhydrider afledt deraf.
5 R
I 0-C(0)-R
(l-f) acylering _ /1 \ I a * Q-Alk-N \-CH-Ar (I-h) 10 Forbindelserne med formel (I), hvori X betegner en methyl gruppe (I-j), kan afledes af de tilsvarende carbonyl derivater (I-g) ved reduktion af carbonylgruppen i (I-g) til en methylengruppe, fx ved en Clemmensen-reduktion, under anvendelse af amalgameret zink og saltsyre eller ved hjælp af Wolff-Kishner-reduktionen under anvendelse af 15 hydrazin og base i et højtkogende polært opløsningsmiddel, såsom 1,2-ethandiol og lignende.
R
(I-g) reduktion _L
-> Q-Alk-N \CH2-Ar 20 '-' (I-j)
Forbindelserne med formel (I), hvori X betegner en cyklisk lavere al kyl enketal, hvori den lavere alkylenkæde har fra 2 til 4 carbonatomer, kan afledes af de tilsvarende carbonyl forbi ndel ser ved at underkaste 25 sidstnævnte en ketaliserings-reaktion på i og for sig kendt måde.
Cykliske lavere al kyl enketal er kan fx fremstilles analogt med beskrivelsen i Synthesis, 1974, (I) 23-26.
Visse af de ved foregående fremgangsmåder anvendte mellemprodukter og udgangsmaterialer er kendte forbindelser, andre kan fremstilles på i 30 og for sig kendt måde til fremstilling af lignende forbindelser, og nogle af dem er hidtil ukendte, hvorfor deres fremstilling vil blive beskrevet i det følgende.
Mellemprodukterne med formel (II) kan fremstilles ved omdannelse af hydroxyl funktionen i den tilsvarende alkohol (XIV) til en reakt'ionsdyg-35 tig fraspaltelig gruppe, fx ved omsætning af alkoholen (XIV) med thionylchlorid, sulfurylchlorid, phosphorpentabromid, phosphoryl-chlorid, methansulfonylchlorid, 4-methylbenzensulfonylchlorid og lignende. De som udgangsmaterialer anvendte alkoholer (XIV) kan afledes 13 DK 170669 B1 af en alkohol (XV), hvori Q' er en prækursor for Q, under anvendelse af tilsvarende fremgangsmåde som foran beskrevet til fremstilling af (I-a), (I-b), (I-c) og (I-d) ud fra passende mellemprodukter med (formel IV).
Alternativt kan mellemprodukterne med formel (II) afledes af en 5 alkohol (XV) ved omdannelse af hydroxyl funktionen til en reaktionsdygtig fraspaltelig gruppe og efterfølgende ringslutning af prækursoren Q' i de således opnåede mellemprodukter (XVI) under anvendelse af de tidligere beskrevne fremgangsmåder.
I det efterfølgende reaktionsskema har Q, Q' Alk og W de tidligere 10 anførte betydninger: Λ reaktiv esterdannelse
Q-Alk-OH_ Q-Alk-W
(XIV) (Π)
15 f A
ring- ringslutning slutning
Q'-Alk-OH reaktiv ester£lannelse Q'-Alk-W
- ........... ^ (XV) (XVI) 20
Mellemprodukterne med formel (III) kan afledes af et mellemprodukt med formlen (XVII) ved eliminering af den beskyttende Z på i og for sig kendt måde.
25 R ? Ζ-νΛ-Χ-Αγ -eliminering af-> ΗνΛ-Χ-Αγ \ / beskyttende gruppe >—' 30 (XVII)
Elimineringen af Z kan udføres på i og for sig kendt måde i afhængighed af naturen af Z, fx ved katalytisk hydrogenering af en 35 benzyl anal og til (XVII), når Z er benzyl, eller ved hydrolysering af en lavere alkyloxycarbonyl analog til formel (XVII) i surt medium, når Z betegner lavere alkyloxycarbonyl.
Mellemprodukterne med formel (XVII) kan fremstilles på i og for sig 14 DK 170669 B1 kendt måde.
Fx kan mellemprodukterne med formel (XVII), hvori X er CO, (XVII-a), fremstilles ud fra en passende substitueret 4-piperidinon (XVIII) og et passende arylmethyl cyanid (XIX) som vist i efterfølgende 5 reaktionsskema.
R
zJTy* + NC-CH2-Ar b&Se_ 10 (xvm) (XIX)
R
/ CN
//\ I katalytisk hydrogenering Z-N V=C-Ar _ ^ 15 (XX) R R o Ζ-νΤ\Ϊη-Αγ oxidering ^ Z-ti^Vc-Ar 20 '— N—' (XXI) (XYII-a)
Omsætningen af (XVIII) og (XIX) kan udføres ved omrøring og om 25 ønsket opvarmning af reaktanterne med hinanden i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en passende base som fx et al kalimetal alkanolat, fx natriummethanolat og lignende. Den katalytiske hydrogenering af (XX) udføres fortrinsvis i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel som fx en lavere alkanol, fx methanol 30 eller lignende, i nærværelse af en passende katalysator, fx palladium-på-trækul og lignende. For at undgå hydrogenering af ni tril gruppen kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte en passende katalysatorgift, fx thiophen og lignende. Oxidationen af den således opnåede (XXI) kan udføres på i og for sig kendt måde ved oxidative metoder, fx som 35 beskrevet i Journal of Organic Chemistry 40, 267 (1975).
Mellemprodukterne med formel (XVII-a), hvori R er forskellig fra hydroxy, hvilken R betegnes R', og mellemprodukterne (XVII-a-1) kan også fremstilles ved Grignard-reaktion af et passende substitueret 4-piperi- 15 DK 170669 B1 dinyl-magnesiumhalogenid (XXII) med et passende arylcyanid (XXIII).
r io Z-N y-Mg-halogen + ArCN _^ 2-N ^-C-Ar (XXII) (XXIII) (XVII-a-1)
Denne Grignard-reaktion udføres ved omrøring og om ønsket opvarmning af reaktanterne med hinanden i nærværelse af et passende for 10 reaktionen inert opløsningsmiddel, fx Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran og lignende.
Mellemprodukterne med formlen (III), hvori X er forskellig fra CO, (ΙΙΙ-b), kan afledes af de tilsvarende arylcarbonylpiperidiner, (Ill-a), under anvendelse af samme fremgangsmåder som foran beskrevet 15 til fremstilling af forbindelser (I), hvori X er forskellig fra =C=0, ud fra (I-g).
Mellemprodukterne med formel (IV) kan i almindelighed fremstilles ved N-alkylering af en piperidin (III) med en passende substitueret reaktionsdygtig ester (XVI) på i og for sig kendt måde for 20 N-alkylering, som foran beskrevet til fremstilling af forbindelse (I) ud fra (II) og (III).
R R
25 Q'-Alk-W + HN^)-X-Ar_^ Q'-Alk-N^-X-Ar (XVI) (III) (IV)
Mellemprodukterne med formel (IV-a-1) kan også fremstilles ved 30 reduktion af de tilsvarende nitroderi vater (XXIV) oå i og for sig kendt måde for nitro til amin reduktioner, fx ved katalytisk hydrogenering af ni troderivaterne (XXIV) i nærværelse af en passende katalysator, fx palladium-på-trækul og lignende, i nærværelse af et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, fx en lavere alkanol, såsom methanol og 35 lignende. En katalysatorgift, fx thiophen og lignende, kan være passende for at undgå uønskede reduktioner af andre funtionelle grupper.
16 DK 170669 B1 y -i^Y^'NH'R2 reduktl°n . (iv-a.-i) 5 (XXIV)
Mellemprodukterne med formel (IV-a) kan i almindelighed afledes 10 af mellemprodukterne (IV-a-1) ved en alkylering af sidstnævnte med en passende reaktionsdygtig ester R^-W, (XXV), på i og for sig kendt måde for N-alkylering.
(IV-a-1) + R3-W N-.aey lering (iv.a) 15 (XXV)
Nitroderivaterne (XXIV) kan i sig selv fremstilles ved N-alkylering af et passende substitueret 2-nitrobenzamid (XXVI) med en passende forbindelse med formlen (XXVII), hvori W og W' hver for sig betegner en 20 reaktionsdygtig fraspaltelig gruppe, under den forudsætning at W' har en bedre fraspaltningsevne end W. Den således opnåede (XXVIII) omsættes derefter med et passende substitueret piperindinderivat (III).
Y
n 25 (R1) + W'-Alk-W N-alkvlering n - I -> (XXVI) (XXVII) 30 y
II
(r ^-CC, -7liJ—» (xxiv> L N-alkylering ·.
35 (XXVIII)
Begge N-al kyleringer udføres på i og for sig kendt måde som foran beskrevet til fremstilling af forbindelser (I) ud fra (II) og (III).
Mellemprodukterne med formel (XII) kan fremstilles ved N-alkylering 5 17 DK 170669 B1 en piperidin (XXIX), hvor R, og R^ har de foran anførte betydnin-med en passende reaktionsdygtig ester med formel (II) under anven-^se af standard N-al kyl eringsmetoder.
Q-Alk-W + HN V^NH N_ alkylering V_/VV -> (XU)
10 R
(XXIX)
Udgangsforbindelserne (XXIX) er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 858.101 og kan fremstilles ved kondensation af benzoylchlorid med en 15 passende substitueret pyridin (XXX) og en passende substitueret lH-indol (XXXI) , påfølgende reduktion af den således opnåede dihydropyridin (XXXII) , fx ved katalytisk hydrogenering, sidstnævnte i nærværelse af en passende katalysator, som fx palladium-på-trækul og lignende, og hydrolysering af benzoyl derivatet (XXXIII) i alkalisk medium.
20 18 DK 170669 B1 0“·α * >0 * (xxx) (xxxi) kondensationsreaktion Φ
R
R8 R9 (XXXII) reduktion Ψ
R
Q"0gH
R8 R9 (XXXIII) ^hydrolyse (XXDC) 19 DK 170669 B1
Forbindelserne med formel (I), mellemprodukterne med formel (XII) og deres farmaceutisk aktive syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber. De er meget kraftige serotonin-antagonister og kan som sådanne anvendes til behandling af en lang række sygdomme, hvori 5 serotoninfrigørelse er af dominerende betydning.
Styrken af de omhandlede forbindelser som serotonin-antagonister fremgår klart af de i de følgende tests opnåede resultater, hvor den antagonistiske aktivitet af forbindelserne (I) på virkningen af serotonin er blevet undersøgt.
10
Test 1
Antagonistisk aktivitet på virkningen af serotonin på rottens caudal-arterie
Caudal arterier fra fastede hanrotter (210-235 g) anvendes i testen.
15 To spiralformede strimler af en længde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm opnås fra hver arterie og fastgøres lodret i et 100 ml organbad indeholdende en oxygeneret Krebs-Henseleit-opløsning. Submaksimale kontraktioner af de arterielle strimler produceres ved tilsætning af enkeltdoser af serotonin (40 ng/ml) til organbadet i to minutter, hver gang 20 med et interval på ti minutter. Kontraktionens amplitude måles før og fem minutter efter tilsætning af testforbindelsen. Efter udvaskning tilsættes agonisten igen tre gange for at se, om kontraktionen genoprettes og normaliseres.
Den første kolonne i tabel I viser ED50-værdierne i ng/ml for et 25 antal forbindelser med formel (I) i ovennævnte test. I denne forbindelse er EDgQ-værdierne de minimale koncentrationer af de pågældende aktive forbindelser, som reducerer amplituden af kontraktionen til mindst 50% af dens normale værdi.
30 Test 2
Virkninger på gastriske læsions-tests a. Læsioner induceret af forbindelse 48/80
Forbindelse 48/80 (en blanding af oligomere opnået ved konden-35 sation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd) er en kraftig fri gører af vasoaktive aminer fra endogene kilder som fx histamin og serotonin. Rotter, der er injiceret med forbindelse 48/80, udviser konsistente forandringer i blodstrømning i forskellige vaskolære 20 DK 170669 B1 lejer: cyanosis af ørerne og ekstremiteterne er fremtrædende inden for 5 minutter inden for injektion af forbindelsen; rotterne dør af chock inden for 30 minutter. Chocket efterfulgt af død kan undgås, såfremt rotterne forbehandles med en klassisk Hl-antagonist. De stimulatoriske 5 virkninger på mavesyresekretion undertrykkes imidlertid ikke, således at rotter, som er behandlet med forbindelse 48/80 og beskyttet mod chok ved en Hl-antagonist, kan udvise alle tegn på intensiv gastrisk kirtelaktivitet, idet grov autopsi viser udspilede maver med abnormalt indhold samt ru, klarrøde pletter over hele mucosa, svarende til områder med 10 ødelagte kirtler. Et antal kendte serotonin-antagonister, som fx methysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin, hindrer fuldstændigt cyanosis af ører og ekstremiteter samt læsionerne i mavens glandulære område samt den abnor-male gastriske udspiling.
15 b. Metode
Hanrotter af indavlet Wistar-stamme, der vejer 220-250 g, suites natten over med vand tilgængeligt ad libitum. Testforbindelserne administreres oralt som en opløsning eller som en suspension i et 20 vandigt medium. En kontrolrotte eller en "blind"-rotte modtager testforbindelsen. En time senere administreres 5-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinylmethyl]-l-methyl-l-benzimidazol-2-methanol subkutant til alle rotter i en dosis på 2,5 mg/kg. To timer efter den orale administrering af testforbindelsen injiceres forbindelsen 48/80 (frisk opløst i vand i 25 en koncentration på 0,25 mg/ml) intravenøst i alle rotter (dosis: 1 mg/kg) bortset fra "blind"-rotterne. Fem minutter efter injektionen evalueres intensiteten af ekstremiteternes purpurblå farvning (cyanosis) som 0 (fraværende), + (moderat) eller ++ (intens). Fire timer efter den intravenøse injektion af forbindelse 48/80 halshugges rotterne, og 30 maverne fjernes. Dernæst inspiceres maverne for udspiling og indhold (blod, fluidum, føde), og skylles grundigt. De makroskopiske læsioner evalueres fra 0 til +++, idet 0 svarer til fuldstændigt fravær af synlige læsioner, og den højeste evaluering svarer til rødlige, ru pletter, der dækker mere end halvdelen af det glandolære område. Den 35 anden kolonne i tabel I viser for et antal af forbindelserne med (I) de doser (i mg/kg legemsvægt), ved hvilke udspil ingen af maven samt læsionerne i mavens glandulære område mangler fuldstændigt hos 50% af de testede rotter (ED5Q-værdier).
21 DK 170669 B1
Den tredie kolonne i tabel I viser for et antal forbindelser med formel (I) de doser (i mg/kg legemsvægt), ved hvilke cyanosis af ører og ekstremiteter mangler fuldstændigt hos 50¾ af de testede rotter (ED5Q-værdier).
5 De i tabel I anførte forbindelser tjener til at belyse de værdi fulde farmakologiske egenskaber af alle forbindelser med formel (I).
O) 22 DK 170669 B1 'σι q£ co ntiniDtoioætoiJito j-,_ O UD©C\Jr— τ— r— t— tOCMr—
!? q i O I I ΟΟτ— ΟΟΟΟΟτ— O
c J UD
u Q
LU
α UD 00 LO LO LO LO r— LO 5—
X™ LOr- LOOC\JC\JC\]C\]OOLOC\JCO
inC CM O I lC\JOr-r-T— r-OCMr-O
« - "! o o ^
LU
’i.
Φ +-»
m C LO
ojo>lolo ud ω Γ' n m "rø CJ) r-^OrMC\IC\JOCUOOOOv-0?_ "D c c\j v- 3 <j -j-00 li X υ
< -*.ί° lL
x ΧΧ-^ο'ΧΧΧΧ^ΧΧΧΧχ
1 ςο UD f Λ -Λ ' UDUDCOCO'.COCOUDaDtO
/S- . uuVriuuuo u u cj u , 1 *T I I— '—'I I I I-U| I I I, K— < U.U.UOU.LLLLLL2U_U_U_U_U_ I I I 1 i 1 I I I 1 1 I I , -3--3--^-53--3---3-^3-^3-03-3--53--3--3-,3- —< , <JT i 0-1 ? \ _ I I I I I I I I I I I I O |/ n-/ x OOOOOOOOOOOOXu ^ ~“κ Λ uuuuuuuuuuuou,.
\ / I I I I I I I I I I I I I
Cl) °J
> j Jf i i i 1 i i i I I I I i
I I I I 1 I I 1 I ( I I I
OOOJCMCUCOOJOJCUCUCMOJOJOJOJ
V /·---v /---V /^N /^, N S~\
— NWWWWOJWWWNOJNNN
< XXXXxxXXXXXXXX
UUUUUUVUVUU UUU
' -_' s^- -—✓ ·— -v-o -s—' w --—' .....i 1 i i i i i i t
> OOOOtoenOOOOOOOO
co <r> OL xxxxxxxgxxxxxx _ _ mxm
_ ^ I I 1 I I I U 1 |U_qU
5! cc fi« n O i i 1 •a i
CD
H
23 DK 170669 B1 U)
X
'σι in c 1 O 17 £__ 00 r— 5 o O I o u o
LU
u>
c \ r- CD
O O) « ^ ^
U) £ O CM O
(B - _i . o O *
LU
0) Ι Ο) 4-1 ro cd cd 75 o o lo o
XJ c 3 ro O
>4 <ί ^ ^ ^
1 XXX
>< CD CD CO
i t O u U
j- III
1 < II IL IL
I I I
, , *3· 'i "er
X
•"J
f~~is X O O 6 v v v 9 * · ·
Pg,
I I I
CM 00 0J
V S /-·. z'" N
— CM CM CM
< XXX
(J u u V_/ \_4 s_x
III
>- O O O
_r° cc xx-1·
U
c
^ III
τ— αί 24 DK 170669 B1 O) w 9; — O) V) p o c C . .
ro >- o O) ^ Q° ΙΛ O) (O ^ ^ o .— lo r ^ C CM 2 O) ro O - .2 £ ιλ m > cf 8 - cm" cm"
Og J o ^ ^ m
™ O Q
σί LU
C v o O)
— c CD
wc — * - “I »
ci s ^ ro E
^ Q i \ in o UJ ro ® ^ Ό c ro 'sr M-
(4 rtj -i» «C
< Γ n (j° cj° £ S < f= Vi A. ? £ 2- 0=li 4 λ 0 i* ή Λ q ^ ^ cm 00 S u x 1 ^ (M ^ CO Λ „ -* ^1¾ - v < '«i <55 / V p. 4- 2 —L- oi 1 1 <K_H c9 1>* 9 “ ; 9 - ”
CM C
- £ X
1 <3 ei ^ x ^ xx co
CC X
CO
CM (XXX.
CC X
c c
1 p I I
CC CC
\__' 25 DK 170669 B1 O) ΙΛ \ o ε ^ σι Co ^ ro ~
(Λ ^ O
·“ O OD 00 (J LO
g £ O O Q
c — o' o' ω ft3 > 9 υ Q0 υϋ S1 c ^ r \ CO Μ .2 Ο) ο ? ° ^ S £ C0 ω Ε ο ο _j - ο « ~ ο ->ο Ο § • 1/5 ο ο Q 2
LU
ω HL ^ (ΧΤ Υ Η 0 i? Γ] ic ^ Ο -Γ^ 1 ι-( X X ^
Λ Ο CO ρ-»4 I
i1 Ο ου <j^r ro --.ΓΛβ < it 5 3" “W 0=(3-¾ ε
*Ρ » G
'β £ χ^ χ^ / < υ υ ,-5 %, χ β5 w w -* æ * ‘ ' £
lo m *oc X
CD XX
(V CD CD
u u ro o: x c ΰ ^ ^ I I Jp' 1
CD
o: dc 26 DK 170669 B1
Forbindelserne med formel (I) og mellemprodukterne med formel (XII) forhindrer fuldstændigt de læsioner, som forårsages af forøget serotonin-frigørelse, og de blokerer endvidere de serotonininducerede kontraktioner af bronkialt væv og af blodkararterier samt vener, og de 5 omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til behandling af gastrointestinal ulcus, bronkiale spasmer, hæmorroider, åreknuder og lignende sygdomme, der alle forårsages af kongesti on.
Som følge af de omhandlede forbindelsers værdifulde anti-kongestive egenskaber kan de formuleres på forskellige farmaceutiske former til 10 administreringsformål. Til fremstilling af farmaceutiske præparater kombineres den effektive kongestive mængde af den særlige forbindelse på base- eller syreadditionssal tform som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform.
15 Disse farmaceutiske præparater er hensigtsmæssigt på enhedsdosisform egnet fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Fx kan til fremstilling af præparaterne på oral dosisform ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som fx vand, glykoler, olier, alkoholer og lignende, i tilfælde af orale flydende 20 præparater, såsom suspensioner, sirupper, eleksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. Som følge af tabletters og kapslers lette administrering udgør disse de mest fordelagtige orale 25 enhedsdosisformer, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren i det mindste for størstedelens vedkommende sædvanligvis omfatte sterilt vand, idet dog andre bestanddele, fx for at lette opløselighed, kan tilsættes. Injicerbare opløsninger kan fx fremstilles, hvori bæreren omfatter 30 saltopløsning, glykoseopløsning eller en blanding af salt- og glykose-opløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler og lignende. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vand-opløselighed i forhold til den tilsvarende baseform naturligvis mere 35 egnede til fremstilling af vandige præparater. Det er særligt fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og doseringens ensartethed. Med enhedsdosisform menes her fysisk diskrete enheder, der er egnede som 27 DK 170669 B1 enhedsdoser, hvor hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestandel, som er beregnet til at give den ønskede teraputiske effekt i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder overtrukne tabletter og tab-5 letter med kærv), kapsler, piller pulverpakninger, oblatkapsler, inji-cerbare opløsninger eller suspensioner, teskefuldportioner, spiseskefuldportioner og lignende samt multipler deraf.
Selv om mængden af den aktive bestanddel, som skal administreres, kan variere inden for vide grænser i afhængighed af de særlige omstæn-10 digheder, såsom naturen og alvoren af sygdommen, vil doser på fra ca.
0,04 til ca. 4 mg aktivt bestanddel pr. kg legemsvægt, og især fra ca.
0,1 til ca. 2 mg pr. kg legemsvægt administreret på én gang eller gentagne gange, i almindelighed være tilfredsstillende.
De følgende præparater eksemplificerer typiske anti-konvulsive 15 farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, der er egnede til systemisk administrering til dyr og mennesker. Eksemplerne skal ikke opfattes som begrænsende for opfindelsen.
Orale dråber 20 Den følgende forskrift giver 50 1 af en oral dråbeopløsning om fattende 10 mg 3-[2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)-quinazolindion som den aktive bestanddel (A.I.) pr. ml.
A.I. 500 g 2-hydroxypropionsyre 0,5 1 25 natriumsaccharin 1750 g kakaosmagsstof 2,5 1 renset vand 2,5 1 polyethylenglycol q.s. ad 50 1 A.I. opløses i 2-hydroxypropionsyren og 1,5 1 af polyethylen-30 glycol en ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsættes 35 1 polyethylenglycol, og blandingen omrøres grundigt. Dernæst tilsættes en opløsning af natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand, og under omrøring tilsættes kakaosmagsstoffet og polyethylenglycol q.s. ad volumen.
Den resulterende opløsning fyldes på egnede beholdere.
35 28 DK 170669 B1
Oral opløsning
Den følgende forskrift giver 20 1 af en oral opløsning omfattende 20 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl -quina- zolindion som den aktive bestanddel (A.I.) pr. teskefuld (5 ml).
5 A.I. 20 g 2.3- dihydroxybutandionsyre 10 g natriumsaccharin 40 g 1.2.3- propantriol 12 1 sorbitol 70% opløsning 3 1 10 methyl-4-hydroxybenzoat 9 g propyl-4-hydroxybenzoat 1 g hindbæressens 2 ml stikkelsbæressens 2 ml renset vand q.s. ad 50 1.
15 Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløses i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløses først 2,3-dihydroxybutandionsyren og derefter A.I. Sidstnævnte opløsning forenes med den resterende del af den første opløsning og 1,2,3-propantriolen og sorbitolopløsningen tilsættes. Natriumsaccharinet opløses i 0,5 1 vand, og hindbær- og 20 stikkelsbæressenserne tilsættes. Sidstnævnte opløsning forenes med den første, vand tilsættes q.s. ad volumen, og den resulterende opløsning fyldes på egnede beholdere.
Kapsler 25 Den følgende forskrift giver 1000 kapsler hver omfattende 20 mg 3- [2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(IH,3H)-quinazoli ndi on som den aktive bestanddel (A.I.) A.I. 20 g natriumlaurylsulfat 6 g 30 stivelse 56 g 1 aktose 56 g kolloid siliciumdioxid 0,8 g magnesiumstearat 1,2 g
Præparatet fremstilles ved kraftig sammenrøring af bestanddelene.
35 Den resulterende blanding fyldes derefter på egnede hårde gelatinekapsler.
29 DK 170669 B1
Filmovertrukne tabletter 10.000 pressede tabletter, der hver som aktiv bestanddel indeholder 10 mg 3-[2-£4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quina-zolindion fremstilles på grundlag af følgende forskrift: 5 Tabletkerne A.I. 100 g 1 aktose 570 g stivelse 200 g polyvinyl pyrrol i don (Kol1 i don-K90) 10 g 10 mikrokrystallinsk cellulose (Avicel) 100 g natriumdodecylsul fat 5 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex) 15 g 15 Overtræk methyl cellulose (Methocel 60 HG) 10 g ethyl cel lul ose (Ethocel 22 cps) 5 g 1,2,3-propantriol 2,5 ml polyethylenglycol 6000 10 g 20 koncentreret farvesuspension (Opaspray K-l-2109) 30 ml polyvinylpyrrolidon (Povidone) 5 g magnesiumoctadecanoat 2,5 g 25 Fremstilling af tabletkerne
En blanding af A.I., laktosen og stivelsen blandes grundigt og befugtes derefter med en opløsning af natriumdodecylsulfatet og polyvi nyl pyrrol i donen i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtes, tørres og sigtes igen. Dernæst tilsættes den mikrokrystallinske cellu-30 lose og den hydrogenerede vegetabilske olie. Det hele blandes grundigt og presses til tabletter.
Overtræk
Til en opløsning af methyl cellulosen i 75 ml denatureret ethanol 35 sættes en opløsning af ethyl cellulosen i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsættes 75 ml dichlormethan og 1,2,3-propantriolen. Polyethylen-glycolen smeltes og opløses i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sættes til den første, og der tilsættes dernæst magnesiumoctadecanoatet, δΚ 170669 61 30 polyvinylpyrrolidonen og den koncentrerede farvesuspension, hvorefter det hele homogeniseres.
Tabletkernerne overtrækkes med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
5
Iniicerbar opløsning
Den følgende forskrift giver 11 af en parenteral opløsning omfattende 4 mg 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolindion som aktiv bestanddel pr ml.
10 A.I. 4 g mælkesyre 4 g propylenglycol 0,05 g methyl-4-hydroxybenzoat 1,8 g propyl-4-hydroxybenzoat 0,2 g 15 renset vand q.s. ad 1 1
Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløses i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilføjes mælkesyren, propylenglycol en og A.I. under omrøring. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og suppleres med vand til injektion q.a. ad volumen. Opløs-20 ningen steriliseres ved filtrering (U.S.P. XVII, p. 811) og fyldes på sterile beholdere.
Suppositorier 100 suppositorier, der hver indeholder 20 mg 3-[2-[4-(4-fluor-25 benzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H, 3H)-quinazolindion som den aktive bestanddel, fremstilles på grundlag af følgende forskrift: A.I. 3 g 2,3-dihydrobutandionsyre 3 g polyethylenglycol 25 ml 30 overfladeaktivt middel (Span) 12 g triglycerider (Witepsol 555) q.s. ad 300 mg A.I. opløses i en opløsning af 2,3-dihydroxybutandionsyren i polyethylenglycolen 400. Det overfladeaktive middel og triglycerider-ne smeltes sammen. Sidstnævnte blanding blandes godt med førstnævnte.
35 Den således opnåede blanding hældes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af suppositorier.
31 DK 170669 B1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Med mindre andet er anført, er alle dele vægtdele, og alle temperaturer er i °C.
5 A) Fremstilling af mellemprodukter
Eksempel 1
Til 5 dele magnesium sættes 2,18 dele 1,3-dibromethan og en lille smule iod for at initiere reaktionen. Dernæst tilsættes dråbevis en 10 opløsning af 28 dele 4-chlor-l-methylpiperidin i 180 dele tetrahydro-furan, mens blandingen opvarmes til 70°C. Efter afkøling tilsættes dråbevis en opløsning af 14 dele 3-methylbenzonitril i 90 dele tetra-hydrofuran. Når dette er sket, fortsættes omrøringen i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på en 15 opløsning af 75 dele ammoniumchlorid i vand. Produktet ekstraheres med 2,2'-oxybispropan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 35 dele (3-methylphenyl)(l-methyl-4-pipe-ridinyl)methanon som en olieagtig remanens.
Under anvendelse af samme fremgangsmåde og ækvivalente mængder af 20 de passende substituerede benzonitriler og 4-chlor-l-methylpiperidin fremstilles også: (4-bromphenyl)(l-methyl-4-piperidinyl)methanon som en remanens og (2-chlorphenyl)(l-methyl-4-piperidinyl)methanon som en olieagtig remanens.
25
Eksempel 2
Til 7 dele magnesium sættes dråbevis en opløsning af 50 dele 1-brom-2-methylbenzen i 140 dele Ι,Ι'-oxybisethan, således at blandingen tilbagesvales. Det hele omrøres 15 minutter under tilbagesvaling.
30 Grignard-komplekset afkøles til 10°C og der tilsættes dråbevis en opløsning af 30 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonitril i 70 dele Ι,Γ-oxybisethan. Når dette er sket, fortsættes omrøringen i 4 timer ved stuestemperatur. Reaktionsblandingen dekomponeres med en opløsning af 40 dele ammoniumchlorid i 400 dele vand. Den organiske fase separeres, 35 tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 31 dele (2-methylphenyl) [1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methanon som en olieagtig remanens.
DK 170669 B1 22
Eksempel 3
Til en omrørt blanding af 35 dele (3-methyl phenyl)(l-methyl-4-piperidinyl)methanon, 1 del natriumcarbonat og 225 dele dimethyl benzen sættes dråbevis 22 dele ethylcarbonochlori dat ved 20°C. Efter endt 5 tilsætning fortsættes omrøring 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til opnåelse af 12 dele ethyl-4-(3-methylbenzoyl)-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
På tilsvarende måde fremstilles også ud fra den tilsvarende phenyl-(1-methyl eller 1-phenylmethyl-4-piperidinyl)methanon: 10 ethyl-4-(4-brombenzoyl)-l-piperidincarboxylat som en remanens, ethyl-4-(2-chlorbenzoyl)-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens og ethyl-4-(2-methylbenzoyl)-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
15
Eksempel 4
En blanding af 12 dele ethyl-4-(3-methylbenzoyl)-l-piperidin-carboxylat og 225 dele hydrogenbromidsyreopløsning 48% i vand omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen 20 udkrystalliseres fra 2-propanol til opnåelse af 7,5 dele (3-methyl -phenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrobromid.
Under anvendelse af samme hydrolysemetode fremstilles endvidere: (4-bromphenyl)(4-piperidinylJmethanonhydrobromid, (2-chlorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrobromid, smp. 200°C og 25 (2-methyl phenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrobromid.
Eksempel 5
En blanding af 25 dele 2-chlorpropannitril, 61 dele (4-fluorphe-nyl)(4-piperidinylJmethanonhydrochlorid, 63 dele natriumcarbonat og 160 30 dele acetonitril omrøres og tilbagesvales (100°C) natten over. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Den vandige fase ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. De forenede organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan 35 og methanol (50:49:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Den faste remanens udkrystalliseres fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 17 dele 4-(4-fluorbenzoyl)-a-methyl-l-piperidinaceto- 33 DK 170669 B1 nitril, smeltepunkt 126,7°C.
En blanding af 32 dele 4-(4-fluorbenzoyl)-a-methyl-1-piperidin-acetonitril og 400 dele methanol, mættet med ammoniak, hydrogeneres i et Parr-apparat ved 25°C med 5 dele Raney-nikkelkatalysator. Efter at den 5 beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen opsamles i methyl benzen, og sidstnævnte inddampes igen. Remanensen opløses i 2,2'-oxybispropan, og opløsningen filtreres til klarhed. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af 32 dele (100%) [l-(2-amino-l-methyl)-4-piperidinyl] (4-fluorphenyl)methanon som 10 en olieagtig remanens.
Eksempel 6
En blanding af 4,5 dele l-chlor-3,3-diethoxypropan, 12,15 dele (4-fIuorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlorid, 10,6 dele natrium-15 carbonat og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De 20 rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den faste remanens udkrystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 9 dele (53%) [1-(3,3-diethoxypropyl)-4-piperidinyl] (4-fluorphenyl)methanon.
Eksempel 7 25 En blanding af 50 dele 2-amino-3,5-dichlorbenzosyre og 240 dele ethanol mættes med gasformig hydrogenchlorid. Det hele omrøres og tilbagesvales i 10 timer. Reaktionsblandingen henstår til afkøling og opløsningsmidlet afdampes. Til den faste remanens sættes vand og natriumhydroxid. Det udfældede produkt frafiltreres og tørres til 30 opnåelse af 25 dele ethyl 2-amino-3,5-dichlorbenzoat.
Til en omrørt blanding af 15 dele ethyl-2-amino-3,5-dichlorben-zoat og 180 dele dimethyl benzen sættes dråbevis 30 dele ethylcarbono-chloridat. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen 35 udkrystalliseres fra petroleumsether. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 30 dele ethyl-3,5-dichlor-2-(ethoxycarbonylamino)-benzoat.
34 DK 170669 B1
Eksempel 8
En blanding af 40 dele ethyl-4-chlor-2-[(ethoxycarbonyl)amino]-benzoat og 10 dele 2-aminoethanol omrøres og opvarmes til 160-170°C, mens den dannede ethanol afdestilieres. Efter omrøring i ca. 30 minutter 5 afkøles blandingen, og 2-propanol tilsættes. Det faste produkt frafil-treres og tørres til opnåelse af 23 dele (64%) 7-chlor-3-(2-hydroxy-ethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion.
Under anvendelse af samme ringslutningsmetode og ækvivalente mængder af de passende substituerede 2-[(ethoxycarbonyl)amino]benzoater 10 og 2-aminoethanol fremstilles endvidere: 3-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-2,4(lH,3H)-quinazolindion, 6-chlor-3-(2-hydroxyethyl)-2,4(IH,3H)-quinazolindion, 6,8-dichlor-3-(2-hydroxyethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion og 3-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-quinazolindion.
15
Eksempel 9
En blanding af 14 dele 6-chlor-3,4-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-2(lH)-quinazolinon, 5 dele natriumacetat og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 20 palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen omrøres i 2,2'-oxybispropan. Det faste produkt frafiltreres og omrøres i 200 dele vand. Det frafiltreres igen og tørres til opnåelse af 11,2 dele (91%) af 3,4-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-2(1H)-25 quinazolinon, smp. 141°C.
Eksempel 10
En blanding af 23 dele 7-chlor-3-(2-hydroxyethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion, 32 dele thionylchlorid og 150 dele trichlormethan om-30 røres og tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles. Det bundfældede produkt frafiltreres, vaskes med trichlormethan og med petroleumsether og tørres til opnåelse af 22 dele (88%) af 7-chlor-3-(2-chlorethyl)-2,4-(IH,3H)-quinazolindion.
På lignende måde fremstilles endvidere: 35 3-(2-chlorethyl)-1-methyl-2,4(IH,3H)-qui nazoli ndi on, 3-(2-chlorethyl)-3,4-di hydro-4-phenyl-2(IH)-qui nazolindi on, smp. 179,5°C, 6-chlor-3-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-4-phenyl-2(lH)-quinazolindion, 35 DK 170669 B1 6-chlor-3-(2-chlorethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolinedion, 6,8-dichlor-3-(2-chlorethyl)-2,4(lH,3H-quinazolindion, smp. 207°C og 3-(2-chlorethyl)-6-methyl-2,4(IH,3H)-quinazolindi on.
5
Eksempel 11
En blanding af 13,6 dele af 2-aminobenzamid, 31,5 dele l-brom-3-chlorpropan, 21 dele natriumcarbonat og 200 dele ethanol omrøres og tilbagesvales over en weekend. Reaktionsblandingen filtreres, og 10 filtratet inddampes. Den olieagtige remanens omrøres i methylbenzen. Blandingen filtreres, til den er klar, og opløsningsmidlet afdampes.
Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og 15 elueringsmidlet afdampes. Den faste remanens omrøres i 2,2'-oxybis-propan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 7 dele (33%) af 2-[(3-chlorpropyl)amino]benzamid, smp. ±100°C.
Eksempel 12 20 En blanding af 10 dele 2-[(3-chlorpropyl)amino]benzamid, 16 dele 2-propanon, 1 del 4-methylbenzensul fonsyre og 40 dele ethanol omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen inddampes, og den olieagtige remanens omrøres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 10 dele l-(3-chlorpropyl)-2,3-dihydro-2,2-25 dimethyl-4(lH)-quinazolinon.
Eksempel 13
Til en omrørt og afkølet (isbad) opløsning af 27,5 dele af 2-bromethanamin,hydrobromid i 200 dele vand sættes en opløsning af 28,9 30 dele 4-methoxy-2-nitrobenzoylchlorid i 63 dele benzen ved 5-10°C. Under kraftig omrøring tilsættes dråbevis en opløsning af 10,8 dele natriumhydroxid i 250 dele vand ved 5-10°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 2 timer ved denne temperatur. Den supernatante fase dekanteres, og den olieagtige remanens omrøres i 2-propanol. Produktet 35 frafiltreres og tørres til opnåelse af 27,5 dele (68%) N-(2-bromethyl)- 4-methoxy-2-nitrobenzamid, smp. 133,8°C.
36 DK 170669 B1
Eksempel 14
Til en omrørt og afkølet opløsning af 25 dele af 2-aminoethanol og 135 dele methylbenzen sættes dråbevis en opløsning af 29 dele 4-fluor-2-nitrobenzoylchlorid i methylbenzen. Efter endt tilsætning fortsættes 5 omrøringen i 30 minutter ved stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafiltreres, optages i vand og ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 28 dele (64%) 4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)-2-nitrobenzamid som remanens.
En blanding af 28 dele 4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)-2-nitrobenzamid, 10 40 dele thionylchlorid og 150 dele trichlormethan omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling frafiltreres det bundfældede produkt og tørres til opnåelse af 24,5 dele (83%) N-(2-chlorethyl)-4-fl uor-2-nitrobenzamid.
15 Eksempel 15
En blanding af 14,4 dele N-(3-brompropyl)-2-nitrobenzamid, 12,2 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlorid, 16 dele natriumcarbonat og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 3 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen 20 afkøles, vand tilsættes, og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over si 1 icagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, 25 og elueringsmidlet afdampes til opnåelse af 18 dele (87%) N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl]-2-nitrobenzamid som en olieagtig remanens.
Under anvendelse af den samme metode og ækvivalente mængder af (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlorid og en passende substi-30 tueret 2-nitrobenzamid fremstilles endvidere: N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-nitrobenzamid, smp. 150°C, 4-fluor-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-pi peri di nyl]ethyl]-2-ni tro-benzamid, smp. 163,5°C og 35 N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-4-methoxy-2nitrobenz- amid, smp. ±134°C.
37 DK 170669 B1
Eksempel 16
Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 18 dele N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-2-nitro-benzamid og 200 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og 5 stuetemperatur med 2 dele piatinum-på-trækul katalysator 5%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene frak-10 tioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens krystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 7,5 dele (45%) 2-amino-N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-pipe-ridinyl]propyl]benzamid, smp. 113,2°C.
Moderluden inddampes til opnåelse af en yderligere fraktion på 15 6 dele (36%) 2-amino-N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-benzamid som en olieagtig remanens.
Under anvendelse af den samme hydrogeneringsmetode fremstilles endvidere: 2-amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]benzamid, smp.
20 142,5°C, 2-amino-4-fIuor-N-[2-[4-(4-fl uorbenzoyl)-1-piperidinyljethyl]-benzamid, smp. 124,1°C og 2-amino-N-[2-[4-(4-fl uorbenzoyl)-1-pi peridi nyl]ethyl]-4-methoxy-benzamid, smp. 168,1°C.
25
Eksempel 17
En blanding af 7,2 dele 2-[(4-chlor-l-oxobutyl)amino]benzamid, 7,3 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlorid, 10,1 dele Ν,Ν-diethylethanamid og 120 dele acetonitril omrøres og tilbagesvales i 30 24 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og vand sættes til remanensen.
Det olieagtige produkt ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes til opnåelse af 10 dele (81%) N-[2-(aminocarbonyl) phenyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-1-pi peridi nbutanamid som en remanens.
35 38 DK 170669 B1
Eksempel 18 A. Til en omrørt blanding af 250 dele pyridin og 39 dele 6-fluor-lH-indol sættes dråbevis 42 dele benzoylchlorid ved 22°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur. Reak- 5 tionsblandingen fortyndes med vand og en saltsyreopløsning 2N tilsættes. Produktet ekstraheres to gange med 350 dele Ι,Γ-oxybisethan. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over si 1 i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De 10 rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes til opnåelse af 95 dele l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l,4-dihydropyridin som en olieagtig remanens.
B. En blanding af 95 dele l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l,4-dihydropyridin og 540 dele N,N-dimethylacetamid hydrogeneres i Parr- 15 apparatet med 5 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde af hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren over Hyflo, og filtratet hældes i vand under omrøring: en olie bundfældes.
Den supernatante, vandige fase dekanteres, og den tilbageblevne olie vaskes med vand. Det olieagtige produkt ekstraheres med trichlormethan.
20 Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen vaskes efter hinanden med en blanding af petroleumsether og 2,2' -oxybispropan, med en saltsyreopløsning 2N og med vand, og opløses i trichlormethan. Sidstnævnte vaskes med en natriumhydroxidopløsning IN og med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opvarmes i en lille mængde N,N-25 dimethylacetamid ved 80°C, og blandingen får lov til at henstå weekenden over. Det faste produkt frafiltreres, vaskes med en blanding af vand og ethanol, og tørres i vakuum ved 80°C til opnåelse af 25 dele 1-benzoyl- 4-(6-fluoi—IH-indol-3-yl)piperidin, smp. 220°C.
C. En blanding af 24 dele l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)pi-30 peridin, 70 dele kaliumhydroxid, 495 dele 1,2-ethandiol og 80 dele vand omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og 500 dele vand tilsættes under omrøring. Det bundfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og petroleumsether og tørres i vakuum ved 80°C til opnåelse af 16 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indol, smp. 224°C.
35 D. En blanding af 7,5 dele 3-(2-chlorethyl-2,4(lH,3H)-quinazolin-dion, 6,8 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 10 dele natrium-carbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over. Vand tilsættes og lagene skilles. Den 39 DK 170669 B1 vandige fase sættes tilside. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens koges i 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af en første fraktion på 4 dele 3-[2-[4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolindion.
5 Fra den vandige fase (se ovenfor) filtreres et fast produkt og koges i 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af en yderligere fraktion på 3 dele 3-[2-[4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]ethylJ-2,4(lH,3H)quinazolindion, smp. 300,6°C.
E. Ozoni seret oxygen bobles gennem en omrørt blanding af 6 dele 10 3-[2-[4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)quin-azolindion og 100 dele eddikesyre, indtil en klar opløsning er opnået.
Så tilsættes der 200 dele knust is og 100 dele vand, og det hele al-kaliseres med en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med trichlormethan og en lille mængde ethanol. Ekstrakten tørres, filtreres 15 og inddampes til opnåelse af 2,3 dele N-[2-[l-[2-(l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-qui nazoli nyl) ethyl]-4-pi peri di nylcarbonyl]-5-f 1 uorphenyl]formami d som en remanens.
Eksempel 19 20 En blanding af 13,5 dele l-(2-aminophenyl)ethanol, 12,1 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 72 dele benzen omrøres og afkøles ved 5-10°C.
Derpå tilsættes dråbevis en opløsning af 18,2 dele trichloracetylchlorid i 36 dele benzen under fortsat afkøling til 1-10°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved denne temperatur i 30 minutter. Reaktions-25 blandingen filtreres, filterkagen vaskes med benzen, og filtratet inddampes. Den faste remanens koges i methanol. Efter afkøling frafiltreres produktet og tørres til opnåelse af 19 dele (68%) N-(2-acetylphenyl)-2,2,2-trichloracetamid, smp. 112,7°C.
En blanding af 60 dele N-(2-acetylphenyl)-2,2,2-trichloracetamid, 30 14 dele 2-aminoethanol og 200 dele ethanol omrøres først i 5,5 timer under tilbagesvaling og videre natten over, mens temperaturen får lov til at falde til stuetemperatur. Den dannede bundfældning frafiltreres. Produktet vaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres i vakuum til opnåelse af 40 dele (59%) 2,2,2-trichlor-N-[2-[l-[(2-hydroxyethyl)imino]ethyl]-35 phenyl]acetamid, smp. 182°C.
Til 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid sættes først 16,2 dele 2,2,2-trichlor-N-[2-[l-[(2-hydroxyethyl)i mi no]ethyl]phenyl]acetamid og derefter portionsvis 5,7 dele natriumborhydrid under omrøring: exotermisk 40 DK 170669 B1 reaktion. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstra-heres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse 5 af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet af-dampes til opnåelse af 8,5 dele 3,4-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2(lH)-quinazolinon som en fast remanens.
En blanding af 8 dele 3,4-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-10 2(lH)-quinazolinon, 8 dele thionylchlorid og 90 dele trichlormethan omrøres og tilbagesvales i 1,5 timer. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet af-15 dampes. Remanensen omrøres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 6,6 dele 3-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-4-methyl“2(lH)-quinazolinon, smp. 126,4°C.
Eksempel 20 20 Til en omrørt blanding af 10 dele methyl-2-[(2-hydroxyethyl)-amino]benzoat og 100 dele eddikesyre sættes dråbevis en opløsning af 4,5 dele kaliumcyanat i 25 dele vand. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes. Den faste remanens omrøres med vand. Produktet frafiltreres, 25 vaskes med vand og ethanol og tørres til opnåelse af 5 dele (48%) l-(2-hydroxyethyl)-2,4(IH, 3H)-quinazolindion, smp. 273,6°C.
En blanding af 3,6 dele l-(2-hydroxyethyl)-2,4(lH,3H)-quina-zolindion og 40 dele thionylchlorid omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen får lov til at køle til stuetemperatur. Det 30 bundfældede produkt frafiltreres, vaskes med 2,2/-oxybispropan og tørres til opnåelse af 3,4 dele (86%) l-(2-chlorethyl)-2,4-(lH,3H)-quinazolin-dion, smp. 215,3°C.
Under anvendelse af den samme metode og ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 35 l-(3-hydroxypropyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion, smp. 240°C og l-(3-chlorpropyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion, smp. 187,1°C.
41 DK 170669 B1
Eksempel 21
Til en omrørt blandning af 18 dele 2-phenyl-4(3H)-quinazolinon og 225 dele Ν,Ν-dimethylformamid tilsættes portionsvis ved stuetemperatur 3,2 dele natriumhydriddispersion 60% (exotermisk reaktion: 5 temperaturen stiger til 34°C). Efter at tilsætningen er fuldført, omrøres det hele i 10 minutter, hvorefter 12,4 dele 2-bromethanol tilsættes dråbevis (let exotermisk). Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen først i 1 time ved stuetemperatur, så 2 timer ved 80°C, og endelig natten over ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkø-10 les, hældes i vand, og det faste produkt suges væk. Det vaskes med vand og 2,2'-oxybispropan og tørres i vakuum ved 60°C til opnåelse af 15 dele 3-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-4(3H)-quinazolinon.
Til en omrørt blanding af 15 dele 3-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-4(3H)-quinazolinon og 375 dele trichlormethan sættes dråbevis 24 dele 15 thionylchlorid ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes. Vand sættes til remanensen og det hele neutraliseres med natrium-hydrogencarbonatopløsning. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen 20 krystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumether. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 11,6 dele 3-(2-chlorethyl)-2-phenyl-4(3H)-qui nazolinon.
En blanding af 5,5 dele 3-(2-chlorethyl)-2-phenyl-4(3H)-quina-zolinon, 3,2 dele 3-(4-piperidinyl)-ΙΗ-indol, 7 dele natriumcarbonat, 25 0,1 dele kali umi odid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 22 timer. Reaktionsblandingen filtreres over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (92:8 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, 30 og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og Ι,Γ-oxobisethan til opnåelse af 5 dele 3-[2-[4-(lH-indol- 3-yl)-l-piperidinyljethyl]-2-phenyl-4(3H)-quinazolinon, smp. 191,3°C.
Eksempel 22 35 Til en omrørt blanding af 80 dele natriummethoxid og 160 dele methanol sættes efter hinanden 50 dele 2-thiophenacetonitril og derpå dråbevis 66 dele l-(phenylmethyl)-4-piperidinon. Efter endt tilsætning opvarmes det hele til tilbagesvaling og omrøres fortsat ved tilbage 42 DK 170669 B1 svalingstemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles og inddampes. Remanensen destilleres i et molekulært destillationsapparat til opnåelse af ca. 70 dele c*-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2-thiophen-acetonitril som remanens.
5 En blanding af 70 dele a-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-2- thiophenacetonitril i 800 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 10 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes til opnåelse af 70 dele 1-(phenylmethyl)-a-(2-10 thienyl)-4-piperidinacetonitril som remanens.
Til en omrørt blanding af 29,6 dele 1-(phenylmethyl)-or-(2-thienyl)- 4-piperidinacetonitril i 100 dele dimethyl sul foxid sættes portionsvis 4 dele natriumhydriddispersion 60%. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen natten over. Reaktionsblandingen hældes i vand. Det bund-15 fældede produkt suges væk og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 10 dele (35%) [l-(phenylmethyl)-4-pipe-ridinyl](2-thienyl)methanon, smp. 100,5°C.
Til en omrørt blanding af 15 dele [1-(phenylmethyl)-4-piperidi-20 nyl](2-thienyl)methanon i 120 dele benzen sættes dråbevis 8 dele ethylcarbonochloridat. Efter endt tilsætning opvarmes det hele til tilbagesvaling og omrøres i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og inddampes til opnåelse af 13 dele ethyl-4-(2-thienylcarbonyl)-l-piperidincarboxylat som remanens.
25 En blanding af 20 dele ethyl-4-(2-thienylcarbonyl)-l-piperidin-carboxylat og 120 dele hydrobromsyreopløsning 48% i vand omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles og den bundfældede produkt frafiltreres. Det vaskes med 2-propanol og tørres til opnåelse af 17 dele (85%) (4-piperidinyl)(2-thienyl)methanonhydrobromid.
30 B) Fremstilling af siutforbindel ser Eksempel 23
En blanding 4,5 dele 3-(2-chlorethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion, 35 4,9 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlorid, 8 dele natriumcarbonat og 80 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles, og vand tilsættes. Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon 43 DK 170669 B1 til opnåelse af, efter tørring, 2,2 dele (27%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)-quinazoli ndi on, snip. 227-235°C.
Under anvendelse af den samme metode og ækvivalente mængder passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 5 44 DK 170669 B1 u ! O i
__ I
4-> _ *
LO I
ζ CM LH C\J r- ^ LO LO LO ^ CM i
Q. Γ'-ΟίίΟτ— LDODt— τ— f— r-OJ'tf· CO LO I
Φ OJ i/) 01 r η T I LO t— CO O 05 LO I
r· (\l CVI (M (\J (\J CO r CM W r· ΛΙ r C\l I
% CNJ I
C CO ! if) t— 1 *-> t
m J
w j
_aj — J
-t: i i i i i ^ i i i i i i i i i
«5 X I
ω !
. * I
co ! w <oi χ x tj-
^ -r- U O Tj- Tj Oj ^X ''T X X I
3= co 'Μυ x ^ u ° ^>χ ωχ x x J
. U Y ^ i>U U «"i U V u u U !
H I — v> -L. I I U_ _L ί_ I — I I i I
< . llUOOllu-UOcDllUul ll ll i
I ~ I ! I I !! I I I I 1 1 III
‘-0 I
I I
±_P '/°1 ™ ;
Z—< X OOOOOOOOOOOu X O
__i \ m υυοουυυυυυυτ\ o o i \0J j \f // K xxxxxxxxxxxx X g ; i
rt I
£ i i ^ COCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM CM CM 1
r-N /-S ^ <y /^S /-'N /—\ /—N I
~Z CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMOJ CM CM 1
^ XXXXXXXXXXXX XX
υυυυυυυυυυυυ uu < s—' w w v 'w' 'w' 'w' v i i i M ί a: xxxxxxxxxxxx ’ χ x , O i CM i C u ! *" 7T 1 1
I I I I \J I I 1 I CO I I III
^ « - I
X r- <o i 45 DK 170669 B1
! oU
i O
i __
1 4-J
i V 00 i cm
I 5 CM UO LO 00 CD
i -J I - I Q. (\i Lfl >ί (O (fl i o) >. o c- cn co
I +-> CM OJ CM r- CNJ
' ω ™ \ £ " i tn i ·*-> i s i ® ! « 1 ! <u : s ; 00 i ^ rr , <p — ' X X u >
I CO CO · C
i V V
! j- t ^ V V
i <C ^ U f\j w ! V* o o o o o i u o u u u i i i i ! _ x x x x x
i X
i i i i i i i i
I ^ CM CM CM CM CM
I -i r-N /'-N ✓'“S /"S
i CM CM CM CM CM
* < X X X X X
! υ υ υ υ υ I V V ^ 'v-' 'w'
! 0C X ^ X X X
* 00 ! — x ! c o u
I ^ I I I I I
; ^ CO CD 1 46 DK 170669 B1
Eksempel 24
En blanding af 6 dele 3-(2-chlorethyl)-l-phenyl-2,4(lH,3H)-quinazolindion, 8,3 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanon og 48 dele ethanol omrøres og tilbagesvales. N,N-dimethyl formamid ti 1 -5 sættes ved tilbagesvalingstemperatur, indtil alt faststof er opløst. Omrøring fortsættes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) og derpå en blanding af 10 trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol til opnåelse af 2,2 dele (23%) 3-[2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-1-pi peri di nyl]ethyl]-1-phenyl-2,4(IH,3H)-qui nazoli ndi on, smp. 166,1°C.
15
Eksempel 25
En blanding af 5,8 dele 6-chlor-3-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-4-phenyl-2(lH)-quinazolinon, 7,4 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)-methanon og 56 dele ethanol omrøres og tilbagesvales natten over.
20 Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens bringes i fast form efter findeling i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og 25 tørres til opnåelse af 5 dele (57%) 6-chlor-3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinylJethyl]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(lH)-quinazolinon, smp. 196°C.
På tilsvarende måde fremstilles endvidere: 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperi dinyl]ethyl]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(lH)-quinazolinon, smp. 173,3°C og 30 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-4-methyl-2(lH)-quinazolinon, smp. 172°C.
Eksempel 26
En blanding af 3,6 dele l-(3-chlorpropyl)-2,4(lH,3H)-quinazolinon, 35 3,02 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlorid, 3,7 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes, og lagene separeres.
47 DK 170669 B1
Den organiske fase tørres, filtreres og koncentreres til et lille volumen. Efter afkøling af koncentratet frafiltreres det bundfældede produkt og krystalliseres fra 2-propanol til opnåelse af 1,3 dele (18,5%) 1-[3-[4-(4-fl uorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-2,4(1H,3H)-5 quinazolindion, smp. 192,9°C.
Under anvendelse af samme metode og udgående fra 1-(2-chlorethyl)- 2,4-(lH,3H)-quinazolindion fremstilles endvidere: 1-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-pi peridinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolindion, smp. 219,7°C.
10
Eksempel 27
En blanding af 5,6 dele l-(3-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4(lH)-quinazolinon, 4,9 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidiny1)methanon-hydrochlord, 10 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 200 dele 15 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vandseparator. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene adskilles. 4-methyl-2-pentanonfasen tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens renses ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter 20 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og eluerings-midlet afdampes. Den faste remanens omrøres i 2,2/-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 6,6 dele (78%) l-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4(lH)-quinazolinon, smp. 185,7°C.
25
Eksempel 28
En blanding af 5,5 dele 3-(2-chlorethyl)-2-phenyl-4(3H)-quin-azolinon, 4 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanonhydrochlord, 7 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-30 pentanon omrøres og tilbagesvales 24 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen filtreres, mens den er varm.
Filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, 35 og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og Ι,Γ-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 5 dele (69%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]- 2-phenyl-4(3H)-quinazolinon, smp. 143,8°C.
48 DK 170669 B1
Eksempel 29
En blanding af 10 dele N-[2-(aminocarbonyl)phenyl]-4-(4-fluor-benzoyl)-l-piperidinbutanamid, 60 dele natriumhydroxidopløsning 2N og 80 dele ethanol omrøres og tilbagesvales i 1,5 timer. Reaktionsblandingen 5 inddampes, og vand sættes til remanensen. Det olieagtige produkt opløses i trichlormethan. Opløsningen tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres to gange fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af 1 del (10,5%) 2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-4(3H)-quinazolinon, smp. 184°C.
10
Eksempel 30
En blanding af 7 dele 2-amino-N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-pipe-ridinyl]propyl] benzamid, 12 dele myresyre og 135 dele methyl benzen omrøres og tilbagesvales i 1 time. Omrøring under tilbagesvaling fort-15 sættes 1 time under anvendelse af en vandseparator. Opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til (E)-2-butendioat-20 saltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres til opnåelse af 5 dele (54%) 3-[3-[4-(4-fl uorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-4(3H)-quinazolinon (E)-2-butendioat (1:1), smp. 201,1°C.
Under anvendelse af tilsvarende metode og udgående fra 2-amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]benzamid fremstil 1 es 25 endvidere: 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-4(3H)-quinazoli non, smp. 139,2°C.
Eksempel 31 30 En blanding af 6,5 dele 2 amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperi- dinyl]ethyl]benzamid, 0,5 dele paraformaldehyd, 3 dråber natrium-hydroxidopløsning 50%, 80 dele ethanol og 10 dele vand omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen får lov til at køle til stuetemperatur under omrøring. Det bundfældede produkt frafiltreres, 35 vaskes med ethanol og krystalliseres fra 200 dele ethanol til opnåelse af 3,3 dele (50%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-4(lH)-quinazolinon, smp. 203,4°C.
Under anvendelse af tilsvarende metode og udgående fra 2-amino-N- 49 DK 170669 B1 [3-[4-(4-fI uorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl]benzamid fremsti11 es endvidere: 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piper1d1nyl]propyl]-2,3-dihydro-4(lH)-quinazolinon (E)-2-butendioat (1:1), smp. 188,2°C.
5
Eksempel 32
En blanding af 6 dele 2 amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidi-nyl]ethyl]benzamid, 10 dele eddikesyreanhydrid og 108 dele methyl benzen omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen inddampes, og 10 vand sættes til den olieagtige remanens. Det hele al kali seres med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybis-propan. Produktet frafiltreres og rekrystalliseres fra 2-propanol til 15 opnåelse af 4,4 dele (69%) 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4(3H)-quinazolinon, smp. 164,9°C.
Eksempel 33
En blanding af 9 dele 2-aminobenzencarboxamid, 12 dele koncentreret 20 saltsyre og 120 dele absolut ethanol omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Der tilsættes derpå 3,6 dele [l-(3,3-diethoxypropyl)-4-piperidinyl](4-fluorphenylJmethanon og omrøring ved tilbagesvaling natten over fortsættes. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen omrøres med vand. Det hele al kali seres med ammoniak, og produktet ekstraheres med 25 trichl ormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres to gange fra 4-methyl-2-pentanon til opnåelse 30 af 1,9 dele (19%) 2-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-pi peridi nyl]ethyl]-2,3-dihydro-4(lH)-quinazolinon, smp. 153,4°C.
Eksempel 34
En blanding af 6,7 dele methyl-2-isothiocyanatobenzoat, 8 dele 35 [l-(2-amino-l-methylethyl)-4-piperidinyl](4-fluorphenyl)methanon og 108 dele tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses 2 gange ved søjlekromatografi over silicagel først under anvendelse af en blanding af 50 DK 170669 B1 trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) og derpå med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5) efter volumen) som eluerings-middel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres to gange fra 2-propanol til opnåelse af 1,6 dele 5 (13%) 3-[2-[4-(4-fl uorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-2,3-dihydro-2- thioxo-4(lH)-quinazolinon, smp. 160,6°C.
Eksempel 35
En blanding af 2,2 dele 2-amino-4-fluor-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-10 piperidinyl]ethyl]benzamid, 1,2 dele l,r-bis[lH-imidazol-l-yl]methanon og 45 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen koges i 4-methyl-2-pentanon. Det faste produkt frafiltreres og krystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af 0,8 dele (30%) 7-fluor-3-[2-[4-15 (4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolindion, smp. 248°C.
På tilsvarende måde fremstilles endvidere: 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methoxy-2,4(lH,3H)-quinazolindion, smp. 245,4°C.
20
Eksempel 36
Til en omrørt opløsning af 6,5 dele 2-amino-N-[3-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]propyl]benzamid i 63 dele tetrahydrofuran sættes 3 dele l,r-bis[lH-imidazol-l-yl]methanonethion ved stuetemperatur.
25 Omrøring fortsættes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres til klarhed, og opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens omrøres i en blanding af vand og 2,2,-oxybispropan. Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra en blanding af Ν,Ν-dimethylformamid, vand og en lille mængde ethanol til opnåelse af 30 5,6 dele (78%) 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(lH)-quinazolindion, smp. 200,2°C.
På tilsvarende måde fremstilles endvidere: 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,2-di hydro-2-thi-oxo-4(lH)-quinazolindion, smp. 225,5°C.
35 51 DK 170669 B1
Eksempel 37
En blanding af 2,3 dele N-[2-[l-[2-(l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl)ethyl]-4-piperidinylcarbonyl]-5-fluorphenyl]formamid, 33 dele koncentreret svovlsyre og 144 dele ethanol omrøres og tilbagesvales 5 i 1 time. Reaktionsblandingen hældes på knust is og alkaliseres med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til opnåelse af 0,4 dele 3-[2-[4-(2-amino-4-fluorbenzyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolin-dion, smp. 269,5°C.
10
Eksempel 38
Til en omrørt blanding af 2,6 dele 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolindion og 120 dele methanol sættes portionsvis 2 dele natriumborhydrid. Efter endt tilsætning fortsættes 15 omrøringen natten over ved stuetemperatur. Vand tilsættes, og det hele inddampes. Remanensen omrøres i vand. Det faste produkt frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanon til opnåelse af 1,2 dele 3-[2-[4-[(4-fluorbenzoyl)hydroxymethyl]-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(IH,3H)-quinazolin-dion, smp. 212,8°C.
20
Eksempel 39
En blanding af 5 dele 3-(2-chlorethyl-2,4(lH,3H)-quinazolindion, 6 dele a-(4-fluorphenyl)-4-piperidinmethanolacetat(ester)hydrochlorid, 8 dele natriumcarbonat og 280 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og 25 tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elue-ringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon 30 til opnåelse af 2,3 dele l-[2,-(l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quina-zolinyl)ethyl]-α-(4-fluorphenyl)-4-piperidinmethanolacetat(ester), smp.
185,2°C.
Eksempel 40 35 Under anvendelse af metoden beskrevet i eksempel 25 og ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 3,4-dihydro-3[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinylJethyl]-2(1H)-quinazoli non, smp. 182,1°C.
52 DK 170669 B1
Eksempel 41
Under anvendelse af metoden beskrevet i eksempel 23 og ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 3-[2-[4-(3-pyridinylcarbonyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-5 quinazolindion.
Eksempel 42
Under anvendelse af metoden beskrevet i eksempel 18-D og ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 10 3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quina zolindion, smp. 291,2°C.

Claims (12)

  1. 53 DK 170669 B1
  2. 1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af et quinazoli nderivat med formlen 5 R r~f\ (I) Q-Alk-N ' VX-Ar 10 hvori Ar betegner phenyl, substitueret phenyl, thienyl eller pyridinyl, hvori substitueret phenyl har fra 1 til 3 substituenter, der hver uafhængigt er valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere al kyloxy, trifluormethyl 15 og amino, og hvor lavere al kyl har fra 1 til 6 carbonatomer, X er valgt blandt >C=0, >CHOH, >CH-0-C(=0)-Ra, >CH2 eller ><\ (CH,)q, 20 hvori R. betegner lavere al kyl, og q er et helt tal 2 eller 3, α R er valgt blandt hydrogen eller hydroxy, Alk betegner en alkylenkæde med fra 1 til 4 carbonatomer, og Q betegner en quinazolinylgruppe, hvis 1-, 2*, 3- eller 4-stilling er 25 forbundet med al kylensidekæden, hvilken quinazolinylgruppe i den ene af 2- og 4-stillingerne eller begge bærer en carbonyl- eller thiocarbo-nylgruppe, og hvor quinazolinylgruppens benzenring eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver uafhængigt er valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere al kyloxy og trifluormethyl, idet quina-30 zolinylgruppens pyrimidinoring er helt eller delvis mættet, hvilken pyrimidinoring eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter uafhængigt valgt blandt lavere alkyl og phenyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man 35 a) omsætter en forbindelse med formlen Q-Alk-W (II) 54 DK 170669 B1 hvori W betegner en reaktionsdygtig rest, som fx halogen, eller en sulfonyloxygruppe, såsom methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfo-nyloxy, med en forbindelse med formlen r R 5 / HN~^-X-Ar ^111^ i hvilke formler de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, 10 ved forhøjede temperaturer i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en passende base, eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen Y 15 Π (1-1) \R4 k> R5 20 hvori den ene af R2, R3, R4 og R5 er D, idet D er en gruppe med formlen R -Alk-N Vx-Ar
  3. 25 N-' 2 3 4 5 og hver af de resterende af grupperne R , R , R og R er uafhængigt valgt blandt hydrogen, lavere al kyl, aryl og aryl lavere al kyl, R* er valgt blandt halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy og trifluormethyl, Y er 0 eller S, og n er et helt tal fra 0 til 3, inklusive, og de øvrige 30 symboler har de ovenfor anførte betydninger, ringslutter en forbindelse med formlen Y liv-» ' 35 R3 55 DK 170669 B1 med en forbindelse med formlen / Y=C (V) \ 5
  4. 5 IT hvor symbolerne har de ovenfor anførte betydninger, idet denne ringslutningsreaktion udføres ved, at man omrører reaktanterne med hinanden i nærværelse af et passende opløsningsmiddel ved forhøjede temperaturer, 10 idet der eventuelt i stedet for reagenset med formlen (V) anvendes et passende funktionsmæssigt ækvivalent derivat deraf, såsom en di(lavere al kyl)acetal eller en cyklisk acetal, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen 15 Y (R1) -fT]/'?-1'2 U-b) 20 ringslutter en forbindelse med formlen Y 25 ,1, ^γί-.NH-R2 n~T- If . (VI) HY 30 2 4 hvori enten R eller R er D, den anden er valgt blandt hydrogen, lavere al kyl, aryl og aryl lavere al kyl, og de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, idet ringslutningsreaktionen udføres ved omrøring og opvarmning af 2-(acylamino)benzamidet eller -benzenthioamidet (VI) i 35 et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en passende base, eller 56 DK 170669 B1 d) til fremstilling af en forbindelse med formlen T Y s n ir 1 t (i-c) ---N^Y 2 3 10 hvori den ene af R og R betegner D, som defineret ovenfor, den anden hydrogen, lavere al kyl, aryl eller aryl lavere al kyl, R1 og n har de tidligere anførte betydninger, og hvert Y er uafhængigt valgt blandt 0 og S, ringslutter en forbindelse med formlen (IV-a) som defineret ovenfor, med urinstof eller thiourinstof, idet ringslutningen udføres ved, 15 at man omrører reaktanterne sammen ved forhøjet temperatur og i nærvær af et passende opløsningsmiddel, eller e) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I-c) som defineret ovenfor ringslutter en forbindelse med formlen
  5. 20 Y (r1) UWr* (IV-b) UH * R y 25 med en forbindelse med formlen R2-NH2 (VIII), 1 2 30 hvori Y, R , og n har de tidligere anførte betydninger, den ene af R og R betegner D, som defineret ovenfor, den anden hydrogen, lavere al kyl C g eller aryl lavere al kyl, og R og R , betegner hver en passende fraspal- a telig gruppe, som fx lavere alkyloxy, amino eller mono- eller di-(lavere alkyl)amino, idet ringslutningen udføres ved omrøring af reaktanterne 35 sammen ved forhøjet temperatur og i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, eller 57 DK 170669 B1 f) til fremstilling af en forbindelse med formlen Y 5 ( ’-'f' 1 i (I'C'1) |^ΛΝ>Υ H 10 ringslutter en forbindelse med formlen (K‘)n-^fYc-r6 (IV‘C) 15 ° ^N=C=Y (IV-c) med en forbindelse med formlen
  6. 20 D-NH2 (VIII-a) hvori R6 betegner en passende fraspaltelig gruppe, og R1, n, D og Y er som tidligere defineret, idet ringslutningen udføres ved omrøring af reaktanterne sammen ved forhøjet temperatur og i nærværelse af et 25 passende opløsningsmiddel, eller g) til fremstilling af en forbindelse med formlen Y (r1)— 30 n - (I - c - 2) D ringslutter en forbindelse med formlen 35 l 6 (r1) _^r c~R (»-dj n ^ N-D H 58 DK 170669 B1 1 6 hvori R , n, D, Y og R er som tidligere defineret, med et alkalimetal-cyanat eller thiocyanat, idet ringslutningen udføres ved omrøring af reaktanterne sammen ved forhøjet temperatur og i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, eller 5 h) til fremstilling af en forbindelse med formlen 7 r R /-K , x^N^N-Alk-N^-X'-Ar 10 <R>n-^J[NAY ^ (I-d) i? hvori X' betegner det samme som X som ovenfor defineret, men er forskel -15 lig fra =C0, og hvor R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl lavere al kyl, ringslutter en forbindelse med formlen
  7. 7 R ✓^N^C=N-Alk-N~*\.X' -Ar
  8. 20. W (X) N—1C-C (halogen) I “5 II J R Y 25. nærværelse af et passende reduktionsmiddel og et passende opløsningsmiddel ved stuetemperatur, eller i) til fremstilling af en forbindelse med formlen 30. o /8 Q-.Alk-N^^Cw/~^L.R9 NH2 35 8 9 hvori R og R hver for sig uafhængigt er valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkyloxy, trifluormethyl og amino, hydrolyserer en forbindelse med formlen R R8 59 DK 170669 B1 NHCHO i hvilke formler de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, i et surt medium, eller 10 j) til fremstilling af en forbindelse med formlen R _L_ OH , γ ... /τΛ i (I-f) Q-AIk-N VcH-Ar 15 reducerer carbonyl gruppen i en forbindelse med formlen R
  9. 20 Q-Alk-N~^c-Ar (I’9^ i hvilke formler de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, 25 med et passende reduktionsmiddel i et alkalisk vandigt medium indeholdende et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, eller k) til fremstilling af en forbindelse med formlen R
  10. 30 J-. 0-C(0)-R (I-h) Q-AJk.^VéH-Ar i hvilke formler de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, 35 acylerer den tilsvarende alkohol (I-f) som defineret ovenfor med et passende acyleringsmiddel, eller 60 DK 170669 B1 l) til fremstilling af en forbindelse med formlen R s Q-Alk-N y-CH^ -Ar i hvilke formler de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, ud fra de tilsvarende carbonyl deri vater (I-g) reducerer carbonyl gruppen i (I-g) til en methylengruppe, såsom ved Clemmensen-reduktionen under 10 anvendelse af amalgameret zink og saltsyre, eller ved hjælp af Wolff-Kishner-reduktionen under anvendelse af hydrazin og alkali i et højt-kogende polært opløsningsmiddel, eller m) til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvori X betegner en cyklisk lavere al kyl enketal, hvori den lavere alkylenkæde har fra 15. til 4 carbonatomer, ud fra de tilsvarende carbonyl forbindel ser underkaster sidstnævnte en ketali seringsreaktion, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ud fra produkterne fra varianterne a)-n).
  11. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 variant a) til fremstilling af 3-[2- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,4(lH,3H)-quinazolindion eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 3-(2-chlorethyl)-2,4(IH,3H)-quinazolindion med (4-fluor-phenyl)(4-piperidinyl)methanon, hydrochlorid og om ønsket fremstiller et 25 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Janssen Pharmaceutica N.V. ved
  12. 30 TH OSTENFELD PATENTBUREAU A/S • \ København, den 20 juni 1995
DK007280A 1979-01-08 1980-01-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af (piperidinylalkyl)quinazolinderivater DK170669B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US149379A 1979-01-08 1979-01-08
US8427279 1979-10-12
US06/084,272 US4335127A (en) 1979-01-08 1979-10-12 Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US149379 1980-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK7280A DK7280A (da) 1980-07-09
DK170669B1 true DK170669B1 (da) 1995-11-27

Family

ID=26669096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK007280A DK170669B1 (da) 1979-01-08 1980-01-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af (piperidinylalkyl)quinazolinderivater

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4335127A (da)
EP (1) EP0013612B1 (da)
JP (1) JPS55105679A (da)
KR (3) KR850000684B1 (da)
AT (1) ATE5258T1 (da)
AU (1) AU536175B2 (da)
CA (1) CA1132557A (da)
CS (1) CS223977B2 (da)
CY (1) CY1252A (da)
DE (1) DE3065489D1 (da)
DK (1) DK170669B1 (da)
ES (1) ES8101586A1 (da)
FI (1) FI66609C (da)
GR (1) GR67304B (da)
HK (1) HK76284A (da)
HU (1) HU184222B (da)
IE (1) IE49351B1 (da)
IL (1) IL59084A (da)
LU (1) LU88219I2 (da)
MA (1) MA18694A1 (da)
MY (1) MY8700555A (da)
NL (1) NL930018I2 (da)
NO (1) NO155243C (da)
NZ (1) NZ192551A (da)
PH (1) PH17114A (da)
PL (1) PL125789B1 (da)
PT (1) PT70662A (da)
RO (1) RO79148A (da)
SG (1) SG48684G (da)
SU (1) SU1041034A3 (da)
YU (1) YU42957B (da)
ZA (1) ZA8082B (da)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
JPS608274A (ja) * 1983-06-27 1985-01-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CS247557B1 (en) * 1984-04-06 1987-01-15 Ludmila Fisnerova Esters of 3-(2-hydroxyethyl)-4(3h)-quinazolinone
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4753944A (en) * 1985-11-04 1988-06-28 American Cyanamid Company Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4710502A (en) * 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPH0434361Y2 (da) * 1986-12-25 1992-08-17
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
EP0335442B1 (en) * 1988-03-28 1996-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Agents for preserving or restoring the soundness of the skin
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2744634B2 (ja) * 1989-04-14 1998-04-28 三菱重工業株式会社 ゴミ焼却装置
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
US5158953A (en) * 1991-08-13 1992-10-27 National Science Council 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
KR100269756B1 (ko) * 1992-02-13 2000-10-16 슈테펜엘.네스비트 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives)
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
EP0626373B1 (en) * 1993-05-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
JP3645906B2 (ja) * 1993-11-19 2005-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
EP1122253B1 (en) * 1998-10-16 2005-08-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10101324C1 (de) * 2001-01-13 2001-12-13 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1560814A1 (en) * 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2004272345A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06004304A (es) * 2003-10-24 2006-06-05 Hoffmann La Roche Antagonistas del receptor ccr-3.
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
NZ546990A (en) * 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7879857B2 (en) * 2003-12-05 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
CN1914182B (zh) * 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US20070232607A1 (en) * 2004-06-04 2007-10-04 Bradbury Robert H Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
NZ551680A (en) * 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
MXPA06014541A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
MXPA06014542A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
JP5054544B2 (ja) * 2005-02-26 2012-10-24 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602006018331D1 (de) * 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
CN101321739A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2008107478A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) * 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) * 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
EP2313397B1 (de) * 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
KR20160012194A (ko) 2013-05-27 2016-02-02 노파르티스 아게 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
EP3004108B1 (en) 2013-05-28 2017-10-18 Novartis AG Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
PL3004112T3 (pl) 2013-05-28 2018-02-28 Novartis Ag Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu oraz ich zastosowanie w leczeniu choroby
CN105916857B (zh) 2013-11-21 2018-06-22 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN106866625B (zh) * 2017-01-17 2019-12-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 酮色林的制备方法
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
CN109157507A (zh) * 2018-09-14 2019-01-08 上海禾丰制药有限公司 酒石酸酮色林注射液及其制备方法
CN112142760A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 江苏法安德医药科技有限公司 一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法
WO2023133524A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Terran Biosciences, Inc. A process for synthesizing ketanserin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322766A (en) * 1964-11-13 1967-05-30 Shulton Inc 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US4096144A (en) * 1970-12-08 1978-06-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing quinazolinone derivatives and their 2-(N-mono-substituted amino)-phenyl ketone intermediate derivatives
US4099002A (en) * 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
YU42957B (en) 1989-02-28
CA1132557A (en) 1982-09-28
GR67304B (da) 1981-06-29
PT70662A (en) 1980-02-01
CS223977B2 (en) 1983-11-25
RO79148A (ro) 1982-08-17
KR830001926A (ko) 1983-05-19
AU536175B2 (en) 1984-04-19
NO155243C (no) 1987-03-04
FI66609B (fi) 1984-07-31
KR850002015A (ko) 1985-04-10
PL221249A1 (da) 1980-12-01
ES487537A0 (es) 1980-12-16
NL930018I2 (nl) 1993-09-16
JPS55105679A (en) 1980-08-13
IL59084A (en) 1984-02-29
MY8700555A (en) 1987-12-31
FI66609C (fi) 1984-11-12
LU88219I2 (da) 1994-02-03
EP0013612A3 (en) 1980-10-15
IL59084A0 (en) 1980-05-30
JPS6346753B2 (da) 1988-09-19
NO155243B (no) 1986-11-24
DK7280A (da) 1980-07-09
US4335127A (en) 1982-06-15
FI800047A (fi) 1980-07-09
EP0013612A2 (en) 1980-07-23
HK76284A (en) 1984-10-19
PH17114A (en) 1984-06-01
KR850000677B1 (ko) 1985-05-10
HU184222B (en) 1984-07-30
NZ192551A (en) 1984-07-06
IE49351B1 (en) 1985-09-18
SU1041034A3 (ru) 1983-09-07
ATE5258T1 (de) 1983-11-15
EP0013612B1 (en) 1983-11-09
SG48684G (en) 1985-03-29
AU5438180A (en) 1980-07-17
PL125789B1 (en) 1983-06-30
KR850000683B1 (ko) 1985-05-14
CY1252A (en) 1984-08-31
ES8101586A1 (es) 1980-12-16
NO800034L (no) 1980-07-09
IE800021L (en) 1980-07-08
MA18694A1 (fr) 1980-10-01
NL930018I1 (nl) 1993-05-03
KR850000684B1 (ko) 1985-05-14
YU4680A (en) 1983-06-30
ZA8082B (en) 1981-08-26
DE3065489D1 (en) 1983-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170669B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af (piperidinylalkyl)quinazolinderivater
US4342870A (en) Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4287341A (en) Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4988809A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
JPH0143747B2 (da)
IE53400B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
EP0184258B1 (en) Novel derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
EP0037713B1 (en) Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2h-benzimidazol-2-one derivatives
JPH03255063A (ja) セロトニン拮抗剤、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物
US4665075A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
KR850000413B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
CA1272197A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
US4522945A (en) (Piperidinylalkyl) quinazoline derivatives
HU195211B (en) Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
US4377581A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
EP0060610A1 (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
HU176232B (en) Process for preparing 3-amino-1h-1,2,4-benzothiadiazin-1-oxide derivatives substituted in position 1
US4351940A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
CA1167843A (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido[1,2-a]-pyrimidin- 4-one derivatives
JP2994702B2 (ja) 縮合トリアゾール誘導体
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b
JPH0768245B2 (ja) ２−置換メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（−チオン）、その製造方法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired