CS223977B2 - Method of preparation of the chinazoline derivatives - Google Patents

Method of preparation of the chinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS223977B2
CS223977B2 CS80157A CS15780A CS223977B2 CS 223977 B2 CS223977 B2 CS 223977B2 CS 80157 A CS80157 A CS 80157A CS 15780 A CS15780 A CS 15780A CS 223977 B2 CS223977 B2 CS 223977B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
parts
mixture
group
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS80157A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo Kennis
Der Aa Marcel J M C Van
Heertum Albert H M T Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26669096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS223977(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS223977B2 publication Critical patent/CS223977B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů chinazolinu.
Je známa celá řada farmakologicky aktivních chinozolinonů, které jsou substituovány na heterocyklickém kruhu piperidinyaaCkySoýým postranním řetězcem. Tyto sloučeniny je možno nalézt v následnících odkazech:lSA patenty č. 3 322 766, 3 528 982, 3 635 976, 3 812 257, 3 865 827, 4 096 144, 4 099 002; francouzský patent č. 1 431 815 a v J. Med. Chem; 8, 807 (1965).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se odliSuj od předchhzzjících hlavně přítomno stí určitých subbtttuentů na piperddnnoéém kruhu piperilinylaCkySovéhs postranního řetězce.
V USA patentu č. 4 035 369 je popsána řada 1c(benzaao0ylalCyl)-4ttubstttuovaných piperidinů, od kterých se sloučeniny podle předloženého vynálezu hlavně o^diS^jí náhradou benz—_ azolové skupiny za chinaoslinsost skupinu.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nové řady chlnazslinooých derivátů obecného vzorce I
R
(!) (I) a jejich farmaceeιticCy vhodných sooí s kyselinami, kde
Ar je aryl, O
X je vybraný ze skupiny zahrnuící >C = O, > CHOH, > CH-O-C-R, > CH β 2 > C(0-aUkl)2, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku > >C = NOH a >C = N - NH9, ζ-θχ , <□' * kde RQ.je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, q .je celé číslo 2 nebo 3,
R je atom vodíku, hydroxyl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Alk je alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku,
Q je chinazolinylový zbytek připojený polohou 1-, 2-, 3- nebo 4- s alkyrlenovým postranním řetězcem, přičemž chinazolinylový zbytek obsahuje v jedné nebo v obou z jeho poloh 2- a 4- karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, kde benzenový kruh tohoto chinazolinylového zbytku je případně substituován 1 až 3 вдЬьИ^пПу, které jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ^11^01^6171, nitr©stopinu, kyanostaipinu a kde pyrimidinový kruh tohoto chinazoliryrlového zbytku může být částečně nebo úplně nasycen a tento pyrimidinový kruh je případně substituován 1 až 3 substituenty na sobě nezávisle vybranými ze skupiny zahInující nUSÍ alkyl β 1 ’ až 6 atomy uhlíku, aryl a arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kde aryl jak je pouuitý v definici Ar a Q je substitueut vybraný ze skupiny zahrntuící len/l, substituovaný lenyl, thienyl a pyridiny!, kde substituovaný 1enyl obsahuje 1 až 3 s^b^tuenty vybrané na sobě nezávisle ze skupiny zat^rr^uuj^i^zí atom halógenu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifjoormetyl a amino stopinu, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Q-Alk-W (II) kde W ' je zbytek reaktivního esteru, jako je atom halogenu, nebo tulfouyloxytkupiua, jako je meeylsulfonyloxyskupina nebo 4-meeyl1euy1su10oIyrloэyrskupiua a kde Q a Alk · maaí význam uvedený výše, s aryl-(4-pierriUinyl)шetaoueem obecného vzorce III
(III) (li) kde R, X a Ar mají výše uvedený význam, přičemž reakce ae s výhodou provádí při teplotě varu reakční směsi ve vhodném k reakci inertním organickém rozpouššědle, jako je například nižší alkano!, jako· je meeanol,·etanol, propanol, butanol, aromaaický uhlovodík, jako je benzen, meeylbenzen, dimety1Seuzen, éter, jako je 1,4-dioxan, 1,1 '-oxybispropan, keton, jako je 4-mety1-2-pentagon, N,N-diaetyioom> amid, nitr©benzen, a v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, hydrogennhllčitán jlkjlickélLt kovu nebo kovu alkalické zeminy za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převede na larmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
Výraz alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, tak je po^it v přndchlzeníiícl definicích, zahrnuje nerozvětvené a rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsah^cí 1 až 6 atomů uiíku, jako je například meeyl, etyl, 1-meetleeyl, ^^^оПу^у!. proppl, butyl, prntyl, hexpl a podobně. Výraz alkylпт tak, jak je pouMt při definici Alk, znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku a výraz atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Příklady cliujztlityloiýih zbytků speddaicích do rozsahu Q jsou případně substituovaný
1,4-dilydro-2,4-ditxt-3(2H)-chinajotiuyl, 3,4-dilydrt-2,4-ditxo-1(2H)-ihilnljotiuyl, 3,4-dilydrt-4-txt-1(2H)chlnaaotLuyl, 1 ,2,3>4-eeralhydrt-4-txt-2-iliujzotiuyl, 1 ^-dihydro^-oxo-3(2H)-chinnzolinyl a podobně.
Výhodné sloučen lny spadající do rozsahu sloučenin vzorce I jsou ty sloučeniny, . kde X je CO. Zejména Výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je CC a Alk je 1,2-etandiylový zbytek. Zejméra výhodnou složeninou je 3-[2-[4-(4-fluorbeezoyl)l1piperiddnyl]etyl]-2,4-( 1H,3H)-chinazolindion. ·
Sloučeniny vzorce I maaí bazické vlastnosti a mohou se tedy převést na farmaceuticky aktivní netoxické soli s kyselinami reakcí s přísuušrými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, jako ' je kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíkové, bromovodíková a .pod. a kyselina sírové, dusičné, fosforečná a pod., nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propPonové, hydroxyoctová, 2-hydroxypropPonová,
2-oxopropdnové, p^Opai^ť^i.ová, butandiová, (Z)-2-butrydiová, (EJ-Z-butendPová, 2-hydroxybutdУdPová, 2,3-dPhydroxybutandPová, 2-hydroxy-l ,2,3-erleanУrPkarboxylová, benzoová, 3-^уу1^-propenové, alfa-hydooxybrnzrylctlvá, meranzsUfonová, etansulfonová, brnzenzulfoyová,
4-m^e^:^^Lbenzei^!^\^l.f*onová, c-klohrxdysuleemová, 2^-.πχ-benzoové, 4-dmiУo-2-h-droxybrnzoové e podobné kyseliny.
Sloučeniny ve formě solí se naopak mohou převést na sloučeniny ve fomě vhodných bézí. reakcí s. alkáliemi.
Některé ze sloučenin používaných jako me ^produkty a výchozí sloučeniny jsou sloučeniny známé, jnné se mohou připravit známým způsobem používaným pro přípravu obdobných sloučenin a některé jsou sloučeniny nové a její příprava bude popsána níže.
Meziprodukty vzorce II se mohou'eřieravit převedením hydroxylové funkční skupiny odpovídajícího alkoholu XIV na reaktivní odstuppuící skupinu, například reakcí alkoholu XIV s thioyylchlorPdrm, sulfurylchlorpeem, bromidem fotfoeečτým, fotfor-lchOopieem, meranysUfoΖ-Ι^^γΡ^β, ordem a pod. Alkoholy XIV, používané jako výchozí sloučeniny se mohou připravK z alkoholu XV, kde Q* je prekursorem Q.
Alternativně meeiprodukt- vzorce II se mohou eřieravit z alkoholu vzorce XV převedením hydro^lové funkce na reaktivní oddsuipjící skupinu a pak cyklizaci prekurtoru Q* v takto získaném Bc^pro^^u XVI. ,
V yá8teeujjcíβ reakčním schéma tu Q, Q, Alk a W ma^í význam uvedený výše.
tvorba reaktivního esteru (XIV)
A cykl-izace
Q-Alk-W (II) cyklizace
Q'-Alk-OH (XV) tvorba reaktivního esteru _> Q'-Alk-W (XVI)
Meziprodukty vzorce III se mohou připravit z meziproduktů vzorce XII eliminaci· chránicí skupiny Z ' známými postupy.
R eliminace R ΗΝ^^-χ-Дг
chránící
skupiny
(XVI) (III)
Tato eliminace · Z ee provádí běžně známými postupy., které závisí na typu Z, například katalytickou hydrogenací benzylového analoga (XII) v případě, že Z je benzyl nebo hydrolýzou nižšího alkylojykcarbonylového analogu vzorce XVII v kyselém prostředí v případě, že Z je nižší alkoxykarbonylová skupina. ,
Meziprodukty vzorce XII se mohou připravit běžně známými postupy, například sloučenina XIIe, kde X je C=0, se může připravvt postupem podle následujícího schémetu:
O + NC-CHjAr' báze (XIII) (XIX) (XX)
CN
Cu-Ar
oxidace katalytické hydrogenace
(XXI) (XVII-a)
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky aktivní soU s kyselinami mají použitelné faimakologické vlastnosti. Jsou účinnými ahtagonisty serotoninu a jako takové se mohou použít pro léčení různých onernocnnnn, u nichž vylučování serotoninu má převážu Jící důležitost.
Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu jakožto · antagonistů serotoninu je jasně patrný z výsledků získaných v následnících testech, při kterých byl sledován účinek sloučenin vzorce I na serotonin.
Test 1 : Antagonistický účinek na působení serotoninu na ocasní tepnu u krys
Ocasní tepny ze zabitých samců krys (210 až 235 g) byly použity pro tento test. Dva spirální proužky délky 5 ai 6 cm a šířky 2 mm byly připraveny z každé tepny a připojeny vertikálně do 100 mi lázně pro orgány obsshhjící okysličovaný Kreis-Hensseeetův roztok. Submaxirnální kontrakce tepnových proužků byly vyvolány přidáváním jednotlivých dávek serotoninu 40 ng/mj do lázně pro orgány po dobu 2 minut v 10minutovém intervalu. ' Amplituda kontrakce byla mířenn ‘před a 5 minut po přidání drogy. Po vymytí se agonnst ' přidává znovu třikrát aiy bylo patrno, zda kontrakce se.znovu objeví a normyaezuíe. V prvém sloupci tabulky 1 jsou hodnoty EDjq v ng/ml pro řadu sloučenin vzorce I pouš^ých v tomto testu. V této souvislosti ED^0 hodnoty jsou у±п1уУ1п£ koncetrace sloučenin, které ^žnuí ammPitudu kontrakce alespoň na 50 % normílní hodnoty.
Test 2: Účinek při testu žaludečního poškození
a) Poškozeni vyvolané sloučeninou 48/80.
Sloučenina 48/80 (směs oligomerů získaná kondenzací 4-metnxy-N-yetylinnznnntnnαyinv a formaldehydu) účinně uvolňuje iazonakiiní aminy z endogenních' zásob, jako jsou například histamin a serntonis. Krysy, kteým byla i^kována sloučenina 48/80 vykazzuí značné změny v průtoku krve do různých svalů, kyanosu uší a tyto výkyvy jsou patrné do . pěti minut po injekci sloučeniny a krysy hynou šokem během 30 minut.. šoTku, který vede k uhynnuí, je možno zabrérnt, jestliže krysy se předem ošeeří klasčdým H1 ántagónistem. Avšak stimulační účinky na žaludeční sekreci nejsou sníženy tak, že krysy ošetřené sloučeninou 48/80 a . chráněné před šokem H1 antagonistem mohou vykazovat všechny znaky intenzívní žaludeční aktivity: celková autopsie vykazuje zduřený žaludek s abnormálním obsahem a drsnými jasně·červenými skvrnayi na yukóze, odpadající plochém rozložených žláz. Sada známých antagonnstů sem^ninu, jako jsou nap příklad metysergid, cyproheptadin, cinaserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen a yenengiOis.preventivně brání úplné kyanose uší a eitryyůy, jakož i poškození žláz žaludku a abnormálnímu žaludečnímu roztažení.
b) Metoda
Saymi Wistoir vrozeného kmene, hyoonnoti 220 až 250 g se nechaa! přes noc vyhladovět, přieeyž voda je podávána podle libost,!. Testované sloučeniny se appikuí orálně ve foyě roztoku nebo ve foryě suspenze ve vodném míé^u. Koonrolní krysy a neošetřené krysy obdrží testovanou sloučeninu. Po jedné hodině se všem krysám podkožně aplikuje 5-[4-(aifnsteoeeyt)-1-iiirrazisylyee.tt]-1-yetyl-1e-iesziУiaazol-2-yetasol v dávce 2,5 mg/kg. Dvě hodiny po orální aplikaci testované sloučeniny se i^n^,rav^(^r^(j2^n^ě in^toje sloučenina 48/80 (čerstvě rozpuštěná ve vodě, v koncertnci 0,25 my/ml) všem krysám (dávka 1 og/kg) a to kromě neoššeřených krys. Pět minut po injekci se skoruj intenzívně purpurově modré zbarvení (kyanosa) 0 = nepřínoysé, + = mírná, ++ = intenzívní. Čtyři hodiny po istαavnsózsí injekci sloučeniny 48/80 se krysy zabbjí a žaludky se . vyjmou. U žaludků se hodnnoí roztažení a obsah (krev, kapalina a potrava) a dokonale se pak promíj. Mkroskopické zranění se skoruje 0 . až +++, .
odpovídá nepřítomnosti vidi-tenTých poškození a nejvyšší skóre odpovídá červeným drsným skvrnám pokryve jící o více než polovinu žilnaté plochy.
Druhý tlovinc tabulky 1 vykazuje pro řadu sloučenin vzorce I dávky (v mg/kg tělesné hmotnost), při kterých je rozšíření žaludku, jakož i . poškození žlázna^ plochy nepřloomné u 50 % testovaných krys, (ED^q hodnoty).
Třetí sloupec tabulky 1 vykazuje pro řadu sloučenin vzorce I dávky (v y/kg tělesné hmotnost), při kterých kyаnotk uší a extrém!ty nejsou přítomné u 50 % testovaných krys (EDjq hodnnoy).
Sloučeniny uvedení v tabulce 1 vSak žádným způsobem neonezují vynález, ale pouze uvádějí příklady použitelných farmakologických účinků sloučeinLn epdajících do rozsahu sloučenin vzorce I. '
Tabulka
r3 X Alk R X Ar ocasní tepna ng/el poškození žaludku m5° v mg/kg kyanosa ^5° v mg/kg
- H 0 -(CH2)3- - -co- 4-F-c6h4 1,25 2,5 -
- H 0 -(CHg)g- - -co- 4-F-C6H4 0,7 0,16 0,08f
- H 0 -CH2)2- - -co- 4-Cl-C6H4 2,5 - · -
- H 0 -(CH2)2- - -co- 4-.OCH3.C6H4 2,5 - -
- H s -(CH2)3- - -co- 4-F-C6H4 2 2,5 0,63
- H s -(CH2)2- - -co- 4-F-C6H4 0,6 0,08 0,04
7-C1 H 0 -(CH2)2- - -co- 4-F-C6H4 2 1,25 1,25
- CH^ 0 -(ch2)2- - -co- 4-F-C6H4 o;7 . ’)25 0,16
- H 0 -(ch2)2- - -co- 2-NH2, 0,6 1,25 0,16
7-F H 0 - (CH^ - -co- 4-F-C6H4 0,7 1.25 0,16
7-OCHj H 0 -(CH2)2 - -co- 4-^4 0,7 0,31 0,16
6-ch3 H 0 -(ch2)2- - -co- 4-F-C6H4 1,3 2,5 0,63
- H 0 -<ch2)2- - -CHOH- 4-F-C6H4 20 1,25 1,25
- H 0 -(CH2)2 - I_______________1 4-F-C6H4 11 0,31 0,16
pokračování tabulky 1
(R)n R4 Y Alk R X Ar ocasní tepna ng/ml poškození žaludku ED50 v mg/kg kyanosa ED50 v mg/kg
- H 0 - (CH 2) 2* - -co- 4-F-C6H4 0,6 4?,31 0,31
- H 0 -(CH2)3- - nCO- 4-F-C6H4 5 2,5 -
- си3 0 -(CH2)2- - -co- 4-F-C6H4 0,6 0,16 0,16
(R)n R2 R3 R4 Alk X Ar ocasní tepna ng/ml poškození žaludku ®5° v mg/kg kyanosa ED50 v mg/kg
- H H H -(CH2)2 co 4-F-C6 h 4 0,7 2,5 1,25
(»’)n R3 R4 r5 Alk Ar ocasní tepna ng/ml poškození žaludku 50 v mg/kg kyanosa ^50 v mg/kg
- H H H -(ch2)2- 4-f~c6h 4 5 5= 2.5 -
- H H H -(сн2)з- 4-F-( 6 H4 10 > 2,5’ -
pokračování tabulky 1
<»’>» r6 Alk Ar ocasní tepna ng/mi poškození žaludku ^50 v mpkg kyanosa ^>50 v mg/kg
C6H5 (CHgJg 4-F-C6H4 0,6 0,08 0,06
6- Cl C6H5 (CH2)g *-f-c6h4 - 0,63 0,63
O
(,)n R3 )4 Alk tepna ng/ml poškození žaludku “50 v mpkg kyanosa ED50 v mg/kg
- H H H (0H2)2 0,7 0,:31 0,16
Sloučeniny vzorce I a meziprodukty vzorce Ш úplně brání poškození způsobenému vyšším uvolňováním serotoninu a rovněž blOk^í serotoninem vyvolané kontrakce broncCiálních tkání a krevního oběhu, tepen, jakož i žil a tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít pro léčení žaludečních a střevních vředů, bronctiiélních záchvatů, hemeroidů a podobných onemocnění, které jsou všechny způsobeny . překrvenímVzhledem k poUítzlcc8ti proti překrvení mohou se sloučeniny podle předloženého vynálezu formulovat do různých farmaceutických forem vhodných pro aplikaci. Pro přípravu f^aimaceutických směsí podle předloženého vynálezu se účinné ιππο^ν! příslušné sloučeniny ' ve formě 'báze nebo ve formě sod dokonale smísí, jakožto aktivní složka s farmaceuticky vhodným nosičem, který může být různý v závislosti na příslušné aplikační formě. Tyto farmaceutické soísí ' jsou ve vhodných jednotkových dávkových formách zejména pro orální, rektální aplikaci nebo injekce. Například při přípravě síObí pro orální dávky se může pouužt kterékoli z vhod^ch farmaceutických mdií, jako jsou například voda, glykdy, oleje, alkoholy apod., v případě, že se připravší orální kapalné přípravky, jako jsou suspenze, sirupyr nálevy a roztoky nebo se mohou pouužt pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, ooziaia, pojidla, d^^i.ntegrač^:í činidla apod., v případě, že se připraví j prášky, pilulky, kapsle a tablety. Vzhledem k snadné aplikaci představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkové formy a při jejich přípravě se poujívají pevnéfarmaceutické nosiče.
Pro parenCerální aplikace nosič obsahuje obvykle sterilní vodu, alespoň z převážné části, i když se mohou rovněž přidávat ostatní složky, například ty, které usnacdňuí rozpustnost. Mohou se například připravvt i^k^vat-elné roztoky, ve kterých nosičem je roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků.
Injikovatelné suspenze se mohou rovněž připravit tak, že obsahují příslušný kapalný nosič, suspenzní činidla a pod. Pro přípravu vodných roztoků jsou výhodnější sloučeniny ve formě sooí s kyselinami, zejména vzhledem k jejich větší rozpustnooti ' ve vodě.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky na jednotkové for* my, což usnadňuje jejich snadné a stejnoměrné dávkování. Jednotkové dávkové formy použité v popisu a bodech předmětu vynálezu se týkají jednotek vhodných pro jednotné dávkování, z nichž každá obsahuje předem stanovené mnooisví aktivní složky vypočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku ve směsi s vhodným farmaceutickým nosičem.
Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo povlečených tablet), kapsle, pilulky, prášky, oplatky, io;LtOvjaoé roztoky nebo suspenze, plná čajové lžička, plné lžíce a jejich násobky a pod. .
I když mmc^^í aktivních složek, které se přidáv^í, může · ·být v širokém rozmezí závisející na okolnostech, jako je typ, a vážnost onemoonnní, obecně dostatečné, jsou dávky od 0,04 do asi 4 mg aktivní složky na kg tělesné hmoonoosi a zejména od asi 0,1 do asi 2 mg na kg tělesné hmotnost. Tyto dávky se poddávat jednou nebo opakovaně.
Násseedujcí formulace jsou typickými příklady·farmaceutických hntikoovulzoícU směsí v jednotkové dávkové formě vhodné pro systemickou aplikaci živočchhům a ldeem. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci a žádným způsobem neomezzuí rozsah předloženého vynálezu.
Orální kapky
Náá^dduící směs poskytne 5° litrů o^loí^ kapek obsshužícínu 10 mg 3-[2 ^—(A-fluorbesooyl)-1-pipesidioyl] ety 11-2,4( 1H,33)cnUnaj;oOiodionu jakožto aktivní složky na mililitr.
Aktivní složka
UyhyOrypyoPhOOiSvá kyselina sodná sůl sacharinu kakaová příchuť čištěná voda polyetylén glykol g. s.
50° g
0,5 1
750 g
2,5 1
2,5 1 do 50 1
Aktivní složka se rozpuusí v 2-hydroxypro panové kyselině a 1,5 liru polydty1dOglykoi_u při 60 až 80 °C. po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 Htrtá a směs se dokonale míchá. Pak se přidá roztok sodné sooi sacharinu v 2,5 Ureech čištěné vody , a za míchání se přidá kakaová příchuť a polyetyleoglykol do požadovaného objemu. Vzíěklý roztok se · naplní do vhodných kontejnerů.
Orální roztok
Néá^eduíci s^ěs poskytne 20 Hrů orálního · roztoku obsa^uícího 20 mg 3-[2-[4-(4-fluor benoool)-lipppperdioyl] ety1l-2,4( 1H,33)cCUnohz0iodioou, jakožto aktivní složky na plnou kávovou lžičku (5 ml.
jktivoí složka221 g
2.3- dihydroxibutandikarboxylové kyselina110 g sodná sůl sachariou44» g
1.2.3- proppajrrol12 1 soobbtol 70% roztok3 1 mmetl 4-Uydroxybdnzoát9 g propyl A-hydroxibenzoi^lt1 g mmlinová příchut2 ml angreštová příchuť2 ml čištěné voda do 20 lirů.
Metyl a propyl 4-hydroxybenzoáty se rozpustí v 4 litrech vroucíívody čištěné. V 3 litrech tohoto roztoku se.nejprve .rozpusSí 2,3-dihydroxybutandikerboxylová kyseliny a pak aktivní složka. Takto získaný roztok se smísí se zbylou částí prvého roztoku a přidá se 1,2,3-pro* panttiol a roztok sorbitolu. Sodná sůl sochařinu se rozpussí v 0,5 И^е^ vody a přidá se malinová a angreštová příchut. Tento roztok se smísí s prvním, do požadovaného objemu se přidá voda a vzniklý roztok se naplní do vhodných kontejnerů.
Kapsle:
Následdjící směs poskytne 1 000 kapplí obssahjících po 20· mg 3-,[2- (4-(4-fluoriatzool)-1-piperidityl]etyl] -2,4-(1H,3H)-chinazolindionu, jakožto aktivní složky.
aktivní složka 20g sodný 6g škrob 56 g laktóza '56 g koloidní kysličník křemičitý .0,8 g stearát hořečnatý1,2 g
Směs· se připraví dokonalým smísením složek. Vznnklá směs se pak naplní do vhodných tvrdých želainnoTých kapesií·
Tablety povlečené tuhým povlakem
000 tablet obsahujících po 10 mg 3-[2- [4-(4-fluorianzoolL-1-piperadltyl] etyl] -2,4-(1]H,3H)-chitazolindionu se připraví z následnicí sméss:
Jádro tablety:
aktivní složka 100· g
laktóza 570 g
škrob 200 g
polyvinylpyrrolddon (Kooiidon K 90) 10 g
mkrokгyslalacká celulóza (Avicel) 100 g
^dde^l^l^ sodný 5 g
hydrogenovaný jedlý olej (Sterotex) 15 g
Povlak:
meeylcelulóza (Methocel 60 HO)10 g etylcelulóza (Ethocel 22 cps)5 g
1,2,3-aropantriol 2,5 mi polyetylenglykol 6 000Ю g koncentrovaná barevná suspenze (Opaspray K-1-2 109)30 mi póly vinylpyrroli don (Povidone) .5 g oktadakhnoát hořečnatý2,5 g
Příprava jádra tablety
Směs aktivní složky, laktózy a škrobu se dokonale smísí e pak zvlhčí roztokem dodecclsuufátu sodného a polyvitylpyrrolidotu v asi 200 ml vody. Vlhká práškovaná směs se přeseje, vysuší a znovu přeseje. Přidá se mlikrokryslalické celulóza a hydrogenovaný jedlý olej Směs se dokonale smísí a lisuje do tablet.
Povlak
K roztoku metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu se přidá roztok etylceluiózy v 150 ml dichlormetanu. Pak se přidá 75 ml dichlormetanu a 1,2,3-propantriolu. Polyetylenglykol se rpztavi a rozpustí v 75 ml dichlormetanu. Druhý roztok se přidá k prvému, potom se přidá oktadekanoát hoiřečinaltý, pólyvinylpyrrolidon a konccenrát suspenze barviva a celé směs se dokorrale zhomogennzuje. Takto získanou soOsí se povléknou jádra tablet v přístroji pro povlékání tablet.
Injikovatelný roztok
Násleedjící směs postytne 1 litr parenterálníte roztoku -obsahujícího po 4 mg 3-[2-[4 -(4-fluorbetzool)-1-piperidityl]etylΊ-2,4-(1H,ЗH)chtnazolidionu, jakožto aktivní složky na mililitr.
aktivní složka4 kyselina mléčné^4 g propylenglykol 0,05 g meeyl 4-hydroxybenzoát',8 g propyl 4-hydroxybenzoát0,2 g čištěná voda do 1 lita.
Meeyl a propyl 4-hydroxybenzoáty se rozpustí v asi 0,5 Hreech vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se - za míchání přidá kyselina mléčná, propylenglykol a aktivní složka. Roztok . se ochladí na teplotu a přidé se další' voda pro injekce až do požadovaného objemu. Roztok se sterilizuje filtrací (U. S. Ρ. XflI. str. 811) a naplní do sterilních zásobníků.
Cípky
100 čípků oЪslαujících po 20 mg 3-[2-44-(--fluobeenzoyl)-1-piperidinylletyl] -2,4(1Н,J^í-chlnazoii^ndl^onu jakožto aktivní složky se připraví z nésleddUíci 'směsi:
aktivní složka3 g
2,3-dihyUruxybutanUikarboxylová kyselina3 g polyetylenglykol 40025 ml povrchově aktivní složka (Spsná112 g triglyceřidy (Witepsol 555) do 300 g
Aktivní složka se rozpučí v roztoku 2,3-diUydroxybutanUikarbuxylová kyseliny v polyetyletelyiull 400. Povrchově aktivní složka a triglyceridy se roztaví. Poslední směs se smísí s předcházejícím roztokem. Takto získané směs se naleje do forem při teplotě 37 až 38 °C a vytvoří se čípky.
Z hlediska účinku sloučenin podle vynálezu prooi krvácení je evidentní, že předložený vynález se dále týká léčení onemooněnn, která se význační - krvácením u tepnokrevných živočichů za pooHtí účinného [nnt0žSví sloučeniny vzorce I nebo meziproduktu vzorce XII nebo jejich farmaceuticky vhodných· sooi s kyselinami a ve směsi s farmaceutickým nosičem.
Předložený vynález je blíže objasněn v následnících příkladech, které jej však žádným způsobem neommeulí. Pokud není uvedeno jinak, jsou veškeré díly h^DoUnoulní a všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
A.Příaravp meziproduktů
Příklad 1
K 5 dílů· hořčíku se přidá 2,18 dílů 1,2-dibrometenu a malé množství jodu pro iniciaci reakce. Pak te přikape roztok 28 dílů 4-chlor-1-metylpiperidiou v 180 dílech tetrahydrofurenu, přičemž reakční tmět te zahřívá oa 70 °C. Po ochlazení te přikape roztok 14 dílů 3-ettyieonzonitriliš v 90 dílech tetrahydrobranu. Po tkončení přikapávání te reakční tmět míchá' za varu pod zpětným chladičem. Reakční tmět te ochladí a naleje do roztoku 75 dílů chloridu amoruněho ve vodě. Produkt te pak extrahuje 2,2-onybispooiainem. Extrakt te promyje vodou, vytuší, p^řfiltruje a od^ař. Zítká te 35 dílů (J-mtttl^i^iutl-Cl-mttt-^-^-^i^l^i^ť^r^rc^l^iU^t)metenonu ve formě olejovitého odparku.
Analogickým pottupem za p^r^žít^zí ekvivalentních mmooství přítlušně tubstituovaoých beezooittilů a 4-chlor-1-metyloiOtridiot te připraví (4-bromfetol)-(1-metyl-4-piptridiy/l)meaanoo ve formě oleje a (2-chlorftoyl)-11-mttyl-4opOteridZnyl)eeaoloo ve formě oleje.
Příklad 2
K 7 dílůa hořčíku te přikape roztok 50 dílů 1-brom-^-mettlbenzenu v 140 dílech 1,1 '-oxybiittant tak, Že tmět te udržuje ve varu. Smět te pak míchá ještě 15 minut za varu pod zpětným chladičem. Grignardův komplex te ochladí na 10 °C a pak te přikape roztok 30 dílů 1-(fenylmeeyt)-4-oiO®fidlkarbosnatilu v 70 dílech 1,1*-oxybiittanu. Po tkončení te v míchání pokračuje jeětě 4 hodim při teplotě místnosti. Reakční tmět te rozloží roztokem 40 dílů chloridu amonného v 400 dílech voty. Organické fáze te odděěí,' vytuší, přefiltuje a od^aí. Zítká te 31 dílů (2-шθeytfeezt)-[1-(eenylmetyl)-4-oiOtridiztl] metanonu ve formě olejovítého odparku.
Příklad 3 ;
K. míchané tměsi 35 dílů 3-(meettfennt)-(1-metyl-4—oOptridZnyl)mtazoont/ 1 dílu uhličitanu todného a 225 dílů dimettlbenzenu te přikape 22 dílů ^tl^^ru chlsIrUhičité kytelint při teplotě 20 °C. Po tkončení přidávání te reakční tmět míchá ještě 6 hodin při teplotě bodu varní. Reakční tmět te odepři a zítká te 12 dílů e^^tte™ 4-(3-metylbennool)-1-p0potrdioylkarboxylové kytelint ve formě olejov^ého odparku.
Analogickt te rovněž z odp^^dea^^ho fenyl(1-metyl nebo 1-fenylmmeyt-4-p0potrdinzl)metřOOOu zítká , ettl 4-(4-brsmbenzzyll-1-olOeгidiokřrbsxylét ve formě sltjsvitéhs odparku, ettl 4-(2-chlsrbtozosl)-1-OiOtridinkřrbsxyl.ét ve formě sltjsvitéhs odparku a ettl 4-(2-metylbtnzoot)-1-OiOtridinkřrbsxylάt ve formě olejov^ého odparku.
Příklad 4
Smět 12 dílů tttl-4-(--mttylenbtnzool)-1-oiOtridinkřrbsxylátu a 225 'dílů 48% roztoku k^olint bromovodíkové ve vodě te míchá' a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční tmět te odppří a'odparek te krlitaluje z 2-oroořnslt a zítká te 7,5 dílů (3-meetlfennt)-(4-p0peridnlyl)meaanso hldrobromidu.
Analogickým podupem te htdrolýzou rovněž připraví (4-bromfenyt)-(4-oiOtridiIl)l)meaanoo hzdrobromid;
(2-chlsrftnyl)-(-opoteIddnlyl)teaznsn hУdrobrsmid, t. 200 °C a (2-metytft]0fl)-(4-p0peridnlyl)шeaíOlso hydrobromid.
Příklad 5 ‘
Směs 25 dílů 2-chlorpropannitrilu, 61 dílů (4-Г1ио1^епу1)-(4-р1рег1а1.пу1)ше1апоп hydrochloridu, 63 dílů uhličitanu sodného a 160 dílů acctooltrilu se míchá a zahřívá k varu (100 °C) pod zpětným chladičei přes noc. Reakční směs se ochladí, přidá se vota a fáze se odddlí. Vodná fáze se extrahuj 4-11tyl-2peβntnoonβ1. Spojené organické fáze se vyaudl, ppeeLltrují a odppaí. Oděrek se čistí chromáoora£LÍ na koloně siliaagelu použitím směsi hexanu a meeanolu (50:49:1 objemově) jakožto elučního činidla. Cistě frakce se spoo^ a rozpouštědlo se odjpaí.
Pevný odparek se krystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Prodat se oodLlOiuje, vysuší se a získá se 17 díků 4-(4-fluorbtnzool)-atft-)1etyl-)-)ppetidinatctoobtrilu o. r. 126,7 °C.
Směs 32 dílů 4-(4-fluorbtnюol)-atft4|nδtyl-)-pPpptidilnιactooitrilu a 400 dílů mmtanolu nasyceného amoniakem se hy^rogenuje v parrově aparatuře při 25 °C a 5 díly Raney nittu jakožto katalyzátoru. Jakmile se spotřebuje vypočtené mmooisví vodíku, katalyzátor se odLiltuije a filtrát se odppaí. Odparek se rozpustí v mmtylbenzenu a znovu se odppaí. Získaný odparek se rozpustí v 2,2'-oxybipproptou a roztok se pře^ltiuj. čirý roztok ’ se odjpří a získá se 32 dílů (100 %) [1-(2-a1ioo-1-mtyУlttУ)44-piperidinylЗ-(4-UOuitOeny1)ttaonoou ve fomě olej ovitého odperku.
P Píkl a d 6
Směs 4,5 dílů 1-chl·or·)3>3-fittoxy propanu, 12,15 dílů (4-fluorftloУ)4(4)plpeeidloyУ)4 metane hydrochhoridu, 10,6 dílů uhhičitaou sodného a 120 dílů 4-metyl-2-ptotanonu se míchá a zahřívá k varu přes noc. RenakCní směs se ochhadí, přidá se voda a fáze se oddděí. Ογ#ηΟχká fáze se vysuší, přeeLltruje a odppaí. Odparek se čistí ohromaograafí na. koloně sUlkagelu použitím směsi trihh0ouettou a meeanolu (95:5 objemově^ jakožto elučního činidla. >
Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odppaí. Odparek ee krystaluje ze směsi utylbenztnu a 2,2'ooxybSppoppaou a získá se 9 dílů (53 %) D-(3,3-)dieOoxyppoopУl”4-piperi4iinУl-(é-fluorfenyl ^etanonu.
Píkl a d 7 .
Směs 50 dílů 24^^0-3,5-^ choobeenzoové kyseliny a 240 dílů etano^ se nassyí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se míchá a zahřívá 10 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá vychladnout a rozpouštědlo se o^j^p^ají. K pevnému odparku se přidá · voda a hydroxid sodný. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se tak 25 dílů etyl424t1ino-3,54dichlorbeozoátu.
K míchané směsi 25 dílů etyl 2-tшino-3,5·)fichlorbtozoátu a 180 dílů fl1etylbtnztnu se přikape 30 dílů etylesteru chlorruhičité kyseliny. Po skončení se rea^mí směs zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odjpří a odparek se krystaluje z peeroléteru. Produkt se o^dLlt^je a vysuší a získá se 30 dílů etyl-J^-dichlor^-Cetoxykarbony^^^) benzoá tu.
P Píkl a d 8
Směs 40 dílů etyl 4-chlor424 [(ttoxyktrbooyltamino) benzoátu a 10 dílů 2-^1006tanolu se míchá a zahřj^vá na 160 až 170 °C pMčemž vzn^ajcí etano! se oddde^lovává. Po 30ami*átovém míchání se směs ochladí a přidá se 2-propanol. Pevný produkt·se očfilOtujt, vysuší a získá se 23 dílů (64 %) 7-chloг434(24hydroxyytyУ)-2,4-(1H,33)chhnaazOinfioou.
Stejrým oyklizačním postupem za poouití ekvivalentních mmo0žtví příslušně s^t^s^sii^u^o^vaného 2-[(ttΌxyktrbooylaamioo]btozoátu a 2-tminoettnolu se rovněž připraví
3- (2-hydroxyetyl)-1 -mety 1-2,4-(1H, 3D-chinazolindion,
6-chhoo-3-(2-hidr<oxity1 )-2,4( 1Η, 3i)-chinazoOindLon,
6,8-dichlor-3-(2-hidroxyityl)-2,4-11H,H)-chlnazollndion a
3- (2-hydro)xity1) -6-metil-2,4-(1Η, 3Í)-chlnaBolindion.
Příklad 9
Směs 14 dílů 6-chlor-3>4-dihidro-3-(2-hidroxyity1)-4-fenil-2-11H)cchÍMzolinonu, 5 dílů octanu sodného a 200 dílů mmtanolu se hydrogenuje Za normálního tlaku a při teplot* místnosti s 2 díli 10% paládia na uhhí, jakožto katalizátoru. Po spotřebování vypočteného mnooství vodíku se katalizátor očdllУouje a filtrát se odpaří. Odpirek se rozmíchá v - 2,2*-oxibis pro panu. Pevný produkt se oí—llУouje a míchá v 200 dílech vo—i. Znovu se o^tflltruje, visuěí a získá se 11,2 dílů (91'%) 314-diCldro-3-(2-Cldro2φlttlL-4-feoll-2(1H)-iCioazгlioonu, t. t. 141 °C.
Příklad ’ 10 ‘
Směs 23 dílů 7-cdor-3-(2-hidroxyetyl)-2,411H,Ц)-cCinazolindioou, 32 dílů thioníFlchloridu a 150 dílů trichOorattaou se míchá a zahřívá 4 hodlni k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochhadí. Vysrážený produkt se oddlltruje, promyje ^^Ιομ^οι^ a petroléterem. Po visušení se získá 22 dílů (88 %) 7-^1γγ-3-(2^Ι1ογο171)-2,4-(1Η,3Η)-chioazoliodioou.
Stejrým způsobem se rovněž připraví
3-(2-cdore У1l)-1-mety1-2,4(1Η,3г^)-chioazoliodioo, 3-(2-cClortУll)зЗJ--LИlydro-4leorlLl-2(1H)-ch0nazol0noo, t. t. 179,5 °C, 6-сЬСог-З“ (2-chlore e,yi) -3, 4-dihidr o-4-f en^l^CI H)-chinazolinon, 6-chCoo-3-(2-chlorety1)-2,4(1H,,^)-cCioazoliodioo, 6,8-dichlгr-3-(2-cClгrtУll)-2)411H,ЗH)-chlnazгllodLгo, t. t. 200 °C, a 3- (2-cdore til) -6-meeti-2,4(1Η, 3H) -ch^azO-indi on. *
P říkl a d 11
Směs 13,6 dílů aminobenzamidu, 31,5 dílů 1-brom-O-chlorpropanu, 21 dílů UCliČiaanu sodného a 200 dílů etanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladi^l^i^m 48 hodin. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý odparek se rozmíchá v meeylbenzenu. . Směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odppaí. Olejovitý odparek se čistí chromaatrTaffí na koloně silikagelu za poouití směsi trichroraetanu a metanolu (95:5 objemorě). Čisté frakce se spoOí a odepři. Pevný odparek se rozmíchá v 2,2*-oxibiepropanu. Produkt se odfilOruje a vysuěí. Získá se tak 7 dílů (33 %) 2-[3ЗiChOoprгppyl)amOno]benzamidu, t. t. 100 °fl.
Příklad 12
Směs 10 dílů 2-[(3-chl orpropyl)amino]benzamidu, 16 dílů 2-propanonu, 1 dílu 4-η^1· benzensulf onové kyselini a 40 dílů etanolu - se míchá a zahřívá k varu přes noc. Reakční ' směs se odpaaí a olejovitý odparek se míchá v 2,2*-oxibiepropanu. Prodat se ocdfltruje, vysuěí a získá se 10 dílů 1-(3-iClгopoгpyl)-2,3-dChydrг-2,2ddiatУ1144(1H)iChOratzгlOnoou.
Příklad 13
K míchanému a ledovou lázní ochlazenému roztoku 27,5 dílů 2-bromeУanamio h1doгboгmidu v 200 dílech vodi se přidá roztok 28,9 dílů 4-aetoгχ1--niУrobtnzoylchlгridu v 63 dílech benzeny přičemž teplota se udržuje při 5 až 10 °C. Za ío^ozívo^o míchání se při 5 až 10 °C přikape roztok 10,8 dílů hydroxidu sodného v 250 dílech vody. - Po skončení přidávání se v míchání pokračuje při této teplotě ještě 2 hodiny. Vrchní fáze se delkantúje a olejovitý zbytek se míchá v 2-propanolu.
Produkt se odtfiltiuje, vysuší a získá se 27,5 dílů (68 %) N-(2-brometyl)-4-metox.y-2-nitrobenzanidu, t. t. 133,8 °C.
Příklad 14
K míčhané a ochlazené směsi 25 dílů 2-aminoetanrlu a 135 dílů metylbtnztnu se přikape roztok 29 dílů 4-flurr-2-nitroteczrylchlrtidt v metylbtnztnu. Po skončení se reakční směs míchá ještě 30 minut při teplotě ní^s^j^oost. Vysrážený produkt se oddiltiuje, vytřepe do vody a extrahuje 4-m^1^,y].'^;2peettn^(^nť^m. Extrakt se vysuší, pře^ltnuje a odpaří. Získá se 28 dílů (64 %) 4-flurr-N-(2-hydrrxyttyl)-2-ntrrotenaemidu.
Směs 28 dílů 4-iTuor-N-(2-Уydrrxyttyl)-2-ntrbotenaamidu, 40 dílů thion^^LehLori^du a 150' dílů trCchOtrшtttnu se 2 hodiny míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vysrážený produkt oddiltruje a vysuší. Získá se 24,5 dílů (83 %) N-^-chlore tyl.)- 4-fluor-2-ni trobenzami du.
Příklad 15
Smšs 14,4 dílů N-^-brompropylI-^-in.trobenzamidu, 12,2 dílů (4-iTurrfeιnУ)-(4-piperidinyímetanon hyidrochhoridu, 16 dílů úiličiaanu sodného a 200 dílů se míchá a zahřívá 3 hodiny k varu za požití odlučovače vody. Reakční směs se ochhadí, přidá se voda a fáze se odděěí. Organické fáze se vysuší, rřeeiltrtjt a odpal. Olejovitý odparek se čistí chrraattrraaií na koloně sili^s^u pustím směsi ' trcchoormetgnu a metanolu (90:10 objemo^). Čisté frakce se spoj a rozpouštědlo se od pří. Získá se 18 dílů (87 %) N-[3-[(4-flύor0enzryl)-1-piptridinyl]trrpyl]-2-niroobentaшidu ve formě olejovitého odparku.
Analogickým způsobem za puši-tí ekvivalentního m^c^oist^zí (4-flurtftnyУ)-(4-rireridinУ)metanon hydrochloridu a příslušně substituovaného 2-nitrobenzamidu se připraví
4-foror-N- [i- [4- (4-fluorbenzol) -1 -pi peri dinyl] e tyl] -2-ni trobenzami d, t. t. 1 63,5 °C, N-[2-[4-(4-ftrtobeczryУ)-1-pirtttdicyl] etyl] -4-metrxy-2-nitoobcnzamid, t. t. 134 °C a N-[2-[4-(4-ftu<)rOenaooУ)-1-rirtridicyl] etyl] -2-nitrobenzřmid, t. t. 150 °C.
Příklad 16
K 1 dílu roztoku 2 dílů thiofenonu a 40 dílů etannu se přidá 18 dílů N-[3-[4-(4-ftuoгbanzryl)-1-riperidCϊyгlrtrrpyl]22-ntrootczaamtdt a 200 dílů metanolu. Reakční směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti s 2 díly 5% plédla na uhhí. Po spotřebě vypočteného Βο^ί^ί vodíku se katalyzátor oddilt™^ a filtrát se odpří. Olejovitý odprek se čistí chrrnaaorraaií na koloně s^tkase^ za pružií směsi ^€№^0^8^ a metanolu (90:10 objemoví. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpař. Olejovitý odprek se krystaluje z --rrortnolu. Produkt se odfiltruje, vysuší a . získá se 7,5 dílů (45 %) 2-anincol---3-[44-4-fltorOencorl)-1.-rireridinyl] prop^] -b^zami^, t. t. 113, 2 °C.
Matečné louhy se odppří a získá se druhé irakce 6 dílů (36 %) 2-ř^it^cr-N'4з[^^-(4-flurr0tzool)-1“ri při dinyl] propyl] -benzamidu ve iormě nejevítého odparku.
Analogickou hydrogeinicí se rovněž připraví:
2-amlno-N-[2-[4-(4-flurr0tnzorl)-1-riperiftnyl] etyl]obenzamif, t. t. 142,5 °C, 2-amlncr4-flut0tN-[22 [4-(4-ftuorOenzooУ)-1-rirtridtnyl] etyl.] -benzam-d, t. t. 124,1 °C a 2-amino—N-[2- [4-(4-ftuc)roeczooy)-1-rtrtttdicyl] etyl] -4-metrxybenztmif, t. t. 168J °C.
Příklad 17
Směs 7,2 dílů 2-[(^ehlor-1-oxoimyl)&nlnq| benzamidu, 7,3 dílů (4-fluoofenyl)-(4-piperidinyl)aetanon hydrochloridu, 10,1 dílů Ν,Ν-dietyletanaminu a 120 dílů acetooitrilu se míchá a zahřívá 24 hodin k varu. Reakční smés se odpp)í a ke zbytku se přidá voda. Olejovitý produkt se extrahuje třechlomaetanem. Extrakt se vysuší, přaeiltruje a odppaí. Získá se 10 dílů (81 3^) N- [2-(a)i^(^0^aaroq^]^):li^nnyl-4-(4-fluorOenzooy)-1 -piplrddnobutanamidu. Příklad 18
A. K míchaná srnmsi 250 dílů pyridinu a 39 dílů 6-fluor-1H-indolu se přikope 42 dílů benno^chloričlu při teplotš 22 °C. Po skončení přidávání se v míeHání. ^kračuje ještě 2 hodiny při teplotě místnoott. Reakční směs se zředí vodou a přidá se 2N kyselina chlorovodíková. Produkt se dvakrát extrahuje 350 díly 1,1 *-ooyOislttnu. Spojjené extrakty se suěí, filtrují a odppař. Oděrek se čistí ehroшattoraaií na koloně sililtegelu použitím směsi trieM-or- mmtanu a metanolu (95:5 objemooě). čisté frakce se spooí a eluát se od^aí. Získá se 95 dílů 1-0lnizol--416-fluωr11H--nndO----l)-1,4-dihydropyridinu ve formě olejovitého odparku.
B. Směs 95 dílů 1-0eniool--4 16-fluor-1H-inddl-3“-У)-14-dilydrlpyridinu·a 540 dílů Ν,Ν-dimetyl.acetamidu se hydrogenuje v Parrově aparatuře s 5 díly 10$ paládia na uhhí. Po spotřebě vypočteného mnnoství vodíku se katalyzátor oddilttuje na Hyflo křemeeině a filtrát se naleje oa míchání . · do vody a Dej se vysráží. Kapalná vodná fáze se de,U)rϊi,,uJe a zbylý olej se promyje vodou. Olejovitý produkt se extrahuje trChhorná časném. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odppaí. Odparek se postupně promyje směsí petroléteou a 2,2*-loybispropanu, roztokem 2N kyseliny chlorovodíkové a vodou a rozpustí se v trechlormlttnu. Roztok v ΊΠ^Ιο)^)^ se promyje roztokem 1N hydroxidu sodného, vodou, vysuší se, přefiltjuje a kIip)!. Odparek se zahřívá v malém mnnlssví ^N-dimetylacetamidu při 80 °C a směs se nechá stát 48 ho<Hn. Pevný produkt se oOfflttuje, promyje srnmsi vody a etanKLu a vysuší se ve v^uu.při 80 °C. Získá se 25 Člů. 1-0enioy0-4-16-fluor-1H*-nnd0--з-l)pipet0.dinu, t. t. · 220 °C.
0. Směs 24 dílů 1·10eniOol---16-fluor-1H-indC)0l3-yl)piploidinu, 70 dílů hydroxidu draselného, 495 dílů 1^-etandiolu a 80 dílů vody se míchá a zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí a za .míchání se přidá 500 dílů vody. VysráSený produkt se oťdfltruje, promyje vodou a petroléteeem a vysuší ve vatou při 80 °C. Získá se tak 16 dílů 6-fluor-3-(4-piperitonyl^l^intolu, t. t. 224 °C.
D. Směs 7,5 dílů 3-(2-ellooltyl1-2,411H,ЗH)echintoolindionu, 6,8 dílů 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1lH-indolu, 10 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 240 dílů 4-meeyl-2-pentaninu se míchá a zahřívá k varu přes noc. Přidé se voda, a fáze se odddH. Vodné féze se odíraní, organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpař. Pevný odparek se zahřeje k varu v 2-propanolu. Produkt se oddiltouje, vysuší a získá se prvé frakce 4 dílů 3- [2- [4-(6-fluoo-1H-indoO-3-yl)-1-piperidiry’ 1J etylj -2,4( 1H,3H)-chinazolindionu.
Z vodné · féze (viz výše) se ο^ϊΙΊο^ι pevný produkt a povaří se v 2-ρrlptnolu. Produkt se oddiltruje a vysuší. Získá se druM frakce 3 dílů 3-[2-[4-(6-fuuo0-1 H-indo0-3-yy)-1-piperidinyl] etyl]-2,4( 1H,3)-chinazolindionu, -t. Ί. 300,6 °C.
E. Ozonizovaný Цув^И se probublává míchanou sm^sí 6 dílů 3-[2- iy-t6-fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindionu a 100 dílů kyseliny octové, až se získá čirý roztok. Pak se přidá 200 dílů drceného ledu a 100 dílů vody a směs se zalkaaizuje roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje trelhlommetnnem a malým mnolstvím etanolu. Extrakt se vysuší, přeeilttuje a odppaí. Získé se 2,3-dílů-N-Γ2-[)-11(4ddlhydoo-2,4-d0oxo-1(2H)-ehlnato0innУ)etylj -4-piperidinylkarbonyl]-5-fluorfenll] formamidu.
Příklad 19
Směs 13,5 dílů 1-(2-aminofenyl)etanonu, . 12,1 dílů Ν,Ν-dietyletnaminu a 72 dílů benzenu se míchá a · chladí na 5 až 10 °C. Pak se přikape roztok 118,2 dŽů trichloracetylchloridU v 36 dílech benzenu a reakcí směs se chlaŽ na 1 až W °C. po dokončení se reakční směs míchá při táto teplotě ještě 30 minut. Reakční směs se filtujje,·filtrační koláč se promyje benzenem a filtrát se odppaí. Pevný poddl se zahřívá v metanolu k varu. Po ochlazení se produkt odiltruje a vysuší. Získá se 19 dílů (68 %) N-(2-acclyУflrnУ)-2,2,2-triihldrailtamidu, ž ž ^2^ °C· e
Směs 60 dílů N-·(2-acitylllnyl)-2,2,2-0rihh0opcleammidu, 14 dílů 2-aminoetanolu a 200 dílů etanolu sé nejprve míchá 5,5 hodiny za současného zahřívání k varu pod zpětným chladHem a pak přes noc se reakční směs nechá za míchání vychladnout na teplotu místnoost. Vzniklé sraženina se odfiltruje. Produkt se promyje 2,2*-oxybsspoppnnem a vysuší ve vakuu. Získá se 40 dílů (59®) 2,2,2-triihlor-N-[2-[1i[(2-lhydoooetll))mini0elyllilnyl] adiami^, t. t. 182 °C.
Κ 135 dílům amidu se nejprve přidá· 16,2 dílů 2,2,2-trichlor-N-[2-11-£(2-hydroxoelyl)imiio0ltyl]linyl]clepamifu p postupně se za míchání přidá 5,7 dílů borohydridu sodného - exotarmní reakce.· Po skončení přidávání se reakční směs míchá ještě přes noc při teplotě míssnooU. Reakční směs se naleje do vody a produkt se extrahuje trÍhlloreeannei. Ectrakt se vysuší, přeHlt^je a odppaí. Odparek se čistí chrommaooraflí na koloně ^Н1Р^й^1lu za použlií směsi trich0omltpiu p mmeanolu (90:10 objemově), jakožto elučního činidla. Čisté frakce se spoo* a odpppí. Získá se 8,5 dílů 3,4-fihyfro-3-(2-hydroxoeltl)-4-melyl-2(110)011^8201^ onu ve fozmě pevného odparku.
Směs 8 dílů 3,4-dihydгo-3-(2-hydroxyelyl)-4-melyl-2(1H)-chinazólinoiU, 8 dílů thionflchlorldu a 90 ·dílů trchhoormetanu se míchá ' a zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladil čem. Reakční směs se o<fpsaí.. Odparek se čistí chromiPograffí na koloně silikagelu použitím směsi trchh^rm etanu p metanolu (95:5 objemově)», jakožo elučn^o Žni^a. čisté frakce se spooí p odípří. ^^ip^rek se míchá v 2,2*-ooybisprosPιiU. Produkt se oOfilttuje, vysuší p získá se 6,6 dílů. 3-(2-chhoretyl)-3,4fdihfdoo-4mltyl-211H)-chinρzolinoiU, t. t. ^6,4 °C.
Příklad 20
K míchané směsi 10 dílů metyl 2-l(2-hyfrooyltyl)amiioJbeizoátu a 100 dílů kyseliny octové se přikape roztok 4,5 dílů kyanidu draselného v 25 dílech vody. Po dokončení se reakční směs míchá přes noc při teplotě míssnoosi. Reakční směs se odppří a pevný odparek se míchá s vodou. Produkt se o0filltujl, promyje vodou, etanolem a vysuší. Získá se 5 dílů (48 ®)
1-(h-hddooxettyl)-2,4(^, JO-cMnaoožnžonu, t. t. 273,6 °C.
Směs 3,6 dílů 1-(2((hydroooetyl)-2,4(1H,.3^))·chinazoliidioiu p 40 dílů thionylchloridu se míchá a zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. směs se nechá vychladnout na teplotu místnoott. Vysrážený produkt se o0fflttujl, pomyje 2,2*-oxybippopraném p vysuší. · Získá se 3,4 dí1u (86®) 1((2-chlooteyl)(21.;-(12i,3H))Chίiazo0iidionu, t. t. 215,3 °C.
Analogickým postupem za pouužtí ekvivalentních mnnožťví příslušných výchozích maateiálů se rovněž připraví:
1’((3-hУdroxyproppl)-2,4-(1H,.3)-chhnnao0iifioi, t. t. 240 °C a 1-(3(ihloosoosyl)-2,4(1H,Jн)-ihiiazoliidioi> ž t. W7,1 °C.
PPíklad 21
K míchané sriai 18 dílů 2-lliy1-4(íH)-chiilazolinoiU a 225 dílů Ν,Ν-dimetylforramidu se po částech přidá při teplotě míetnoos± 3,2 dílu 60® disperse hydridu sodného (exoterrní reakce, teplota vystoupí na 34 °C). Po skončení přidávání se reakční směs'míchá 10 minut a pak se přikape 12,4 dílů 2-brometanolu (mírně exoteimní reakce). Po.skončení se reakční směs míchá ještě delší hodinu při teplotě místnooti, potom 2·hodiny při 80 ·°C a pak přes noc při teplotě míí^t^l^o^ti.. Reakční směs se ochladí, naleje do vody a pevný produkt se · odfiltruje. Promyje se vodou a 2,2*-oxybispoopanem, načež se suší ve vakuu při 60 °C, Získá se 15 dílů 3-(2-hydroxyettl )-2-fenyl-4(H)cchnnazoinnonu.
, s
K míchaná směsi 15 dílů 3-(2-lefboxχetie)-2-fenel-4(да)cchintzolinonl a 375. dílů íoíchloraetanu se přikape při teplotě místnosti 24 dílů thionylchloridu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá ještě 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, . přidá se voda a směs se neuuralizuje roztokem kyselého uhličitanu·sodného. Produkt se pak extrahuje irichOtrmetanem. Extrakt se promje vodou, vysuší, sřetilttujs a odppaí. Odportk se krystaluje ze směsi 2,2*-oxybispropanu a p^e^roLéteru. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 11,6 dílů 3-(2-chl.óttiel-2--tneyl-4(H)--chltaoolioonu.
Směs 5,5 dílů 3-(2-chlorttel-2--tneyl-4(3)--chitazolinonu, 3,2 dílů 3-(--siSθrlfinye)-IH-indolu, 7 dílů uhličitanu sodného, . 0,1 dílu jodidu draselného a 200 dílů 4-ι^Ι^-ptnitnonu se míchá a zahřívá 22 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje přes křemelinu Hyflo a filtrát . se odppaí. Odparek se čistí chbomltoggatfí na sililcagelu použitím směsi trtch0trattαn.u a .metanolu (92:8 objemověě, jakožto elučního činidla. Čisté frakce se spooi a odppaí. Odparek se krystaluje ze směsi etanolu a 1,1*-oxebisttanu a získá se 5 dílů 3-[2-[4-( 1H--nnfl---ye)-1-siStгifinyl]ttel]-2-fnell-4(HH--chnαazolInonu, t. t. 191,3 °C.
P ř í k 1 · a d 22 < ’
K míchané směsi 80 dílů metoxidu sodného a 160 dílů metanolu se postupně přidá 50 dílů i-tOftneαatiOnnitr,ilu a pak se přikape 66 dílů 1-(ftnellltyl)-4-piptbfdlnonu. Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem ještě jednu hodinu. Reakční směs se ochladí a odppaí. Odparek se desU^uje v aparatuře pro moocenilánní fesSiltci a získá se 70 dílů tlft-L1(-(fnellmtiel)-4-pSpsrfdnnelfdsn|-2-thioftntcetoontrill.
Směs 70 dílů tlit-L1-(fnellmsiel--4-pSperfdnrylddtn]-2-th0ffentcetonntrill v 800 dílech metanolu se·hydrogenuje za normálního tlaku.při teplotě místnosti s 10 díly 10% paládia na uhlí. Po skončení spotřeby vypočteného množství vodíku se katalyzátor od^ltnje a filtrát se · oddpař. Získá se 70 dílů 1-(ftoylmetye)-alit-(2-thieoel)-4-pSptrf di^cetooIíiíIu.
K míchané směsi 29,6 dílů 1-(itoylmetyl)-atia-(2-ilitoyl)---sisttifiotceeoonirill v 100 dílech din eylsulf oxidu se po částech přidej · 4 díly 60% disperze hydri^ sodného. Po přidávání se reakční směs míchá přes noc. Redakční směs se naleje do vody.
Vysrážený produkt se od^ltnje a extrahuje íoicihon etanem. Extrakt se vysuší, sřetilituje a odppaí. Odparek se krystaluje z 2,2'-oxybisprooanl a získá se 10 · dílů (35 %) [Ι-^ιιΙщeéieL---siStοi.dioel]-(2-teienylStannou, í. í. 100,5 °C.
K míchané směsi 15 dílů [’L-itnryrlletye)---siS<t!*ifilIeJ-(2-thlelyLl)metanonu v 120 dílech benzenu se přikape 8 dílů síiIesteru chloItllličiié kyseliny. Po skončení přidávání se reakční směs míchá a zahřívá 6 hodin k · varu pod zpětným chladl čem. Po ochozeni, filtraci a odpaření se získá 13 . dílů ttel-4((2ilhSIeylαοrbonel)11-pSpοrfdInkarboxelétl.
Směs 20 dílů ttel-4-(2-lhSnelltοrbonel)1-slSptrflnnatbboxelátu a 120 dílů 48% kyseliny bοolovodíkové ve vodě se míchá a zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a vysrážený produkt se oOfilitujs. Promyje se 2-oros»nolel a vyauuš. Získá se tak 17 dílů (85 %) (--siStгlfinel--(--thlneyl)tetnnon · hydro^o^to.
B. Příprava konečných sloučenin ř ř i k la d 23
Směs 4,5 dílů 3-·(/cihlsrfenyl)-2,C-11H, Dcchinaoslindisnl, . 4,9 dílů (4-fllorfenyl)c -(4-piperddnyyl)iQeaanon hydrochhoridu, 8 dílů uhličitanu sodného a 80 dílů 4-^netylc/cpentac nonu se míchá a zahřívá přes noc k varu. Reakční směs se ochladí.a přidá se voda. Vysrážený produkt se oědfltnuje a krystaluje z 4-meey 1-2-pentanonu. Po vysušení se získá 2,2 dílu (27%) 3-[2- [4c(4flluoгbenoosl)-1-’PipeQ‘idinyl] etyl]-2,4( 1H,,3H-cihnatoSindisnl, t. t. 227 až 235 °C.
Analogickým postupem za poožití ekvivalentních mnnossví příslušných výchozích materiálů se rovněž připraví:
(b\ R3 Alk R X Ar Báze nebo sůl Teplota tání °C
H XCHpj H CO W-CH4 - 187,2
- H (CH^ H co 4-C1-C6H4 - 259
- H (CHP2 H co 4-CCHзcC6H4 - 236,5
- H (CHP2 H co 4-^3^4 - 211,7
7-C1 H (CH^ H co 4-F-C5H4 - 235,2
- CH3 (CH2)2 H co 4-FcC 6H4 · HC1 248,1
- H (^)2 H co 3-CF3-C6H4 - 182,6 ai 184,6
- H ((5¾^ H co - 171
- H (снрг H co 4-Br-C6H4 - 251 ,5
6,8-C12 H (CH^ H co - 211
- H (CH2)2 H co 2-C1-C6H4 162,5
H (сн^ H 0 o 1____________________1 4-F-C6H4 204,5
- H (сн^г H CH2 4cFcCбH4 - 193,4
- H (СН2)2 4-OH co - 255,2
6-C1 H (CH2>2 H co - 222,2 ai 223
6-C^.j H (CH^j H co . - 205,5
- H (CH^ H co C6H5 - 214,5
- H (CH^ H co - 193,8
- H (CH^ H co 2-thienyl - 266,9
Příklad 24
Směs 6 dílů 3-(2-chloretyl)-1-fényl-2,4(1H,3H)-chinazolindlonu, 8,3 dílů (4-fluorfenyl)-(4-piperidLnyl)metanonu a 48 dílů etanolu se míchá a zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ν,Ν-dimétylformamid se přidává při teplotě varu až veškerý pevný podíl se rozpustí a v míchání při tété teplotě se pokračuje přes noc. Reakční směs se odpaří, odparek se dvakrát čistí chromatografií na koloně silikagelu nejprve použitím směsi trichlořmetanu a metanolu (95:5 objemově) a pak směsí trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově). Čisté frakce se jímají, spojí a odpaří. Odparek krystaluje z 2-propanolu. Získá se 2,2 dílů (23 %) 3-Í2-[4(4-fluorben^oyl)-1-piperidinyl]etyl]-1-fenyl-2,4(1 Η,3H)-chinazolindionu, t. t. 166,1 °C.
Příklad 25
Směs 5,θ dílů 6-chlor-3-(2-chloretyl)-3,4-dihydro-4-fenyl-2(1H)-chinazolinonu, 7,4 dílů (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanonu a 56 dílů etanolu se míchá a zahřívá к varu přes noc. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi trichlořmetanu a metanolu (95:5 objemově), čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý odparek ztuhne po rozmělnění v 2,2'-oxybispropenu. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 5 dílů (57%) 6-chlor-3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinylJetyl]-3,4-dihydro-4-fenyl-2( 1H)-chinazolinonu, t. t. 196 °C.
Analogickým způsobem se rovněž připraví:
3-[2- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl] 3,4-dihydro-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon, t. t. 173,3 °C a
3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperldinyl]etyl] -3,4-dihydro-4-metyl-2( 1H)-chtnazolinon, t. t. 172 °C.
Příklad 26
Směs 3,6 dílů 1-(3-chlorpropýl)-2,4(-1H,3H)-chinazolindionu, 3,02 dílů (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanon hydrochloridu, 3,7 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 120 dílů 4-metyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá к varu pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí na malý objem. Po ochlazení, zahuštění , se vyeráŽený produkt odfiltruje a krystaluje z 2-propanolu. Získá se 1,3 dílů (18,5 %) 1-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)~1-piperidinylJ propyl] -2,4(1H,3H)-chinazolindionu, t. t. 192,9 °C.
Analogickým postupem se z 1-(2-chloretyl)-2,4(1H,JH)-chinazolindionu připraví také:
1-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion, t. t. 219,7 °C.
Příklad 27
Směs 5,6 dílů 1-(3-chlorpropyl)-2,3-dihydro-2,2dimetyl-4(1H)-chinazolinonu, 4,9 dílů (4-fluórfenyl)-(4“PÍperidinyl)metanon hydrochloridu, 10 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jcdidu draselného a 200 dílů 4-metyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá přes noc к varu za použití odlučovače vody. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Pevný odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu použitím směsi trichlořmetanu a metanolu (95:5 objemově), čisté frakce se spojí a odpaří. Pevný odparek se rozmíchá v 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje, vysuší a iZÍská se 6,6 dílů (78%) 1-[3- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl]-2,3-dihydro-2,2'dimetyl-4(1H)-chinazoIinonu, t. t. 185,7 °C.
Příklad 28
Směs 5,5 dílů 3-(2-chlorrtyl)-2-ryιyy-4(ЦЗH)-chУnaiolУnoУUэ 4 dílů (4-iluorirny1)-(4-pi“ peridinyl)mrtanoyhyddocCloridu, '7 dílů uhličiaanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 200 dílů 4-mmeyl-2-peytayoyu se míchá a zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladitem za požití odlučovače vody. Reakční směs se za horka filtuje a filtát se odjpaí. Odpmrek se čistí chromma Dogami na koloně sLlike^gelu použitím směsi trcchltmιltaayu a metanolu (95:5 objemově), čisté frakce sr spojí a rozpouštědlo se odppaí. Odparek sr krystalujt ze směsi etanolu a 1,1-oxybismanu. Produkt sr a v-auδí. Získá se 5 dílů (69 %)
3-[2-[4-(4-fluotbrnzooll)1-pepeerdin1l] rt-l]~2ieyny-44(ЗH)-chznaiOlУnoУu, to to 143,8 °C.
Příklad 29
Směs 10 dílů N [2-(aniny0irdt>nyУ)feryУl---(4-fluorbrnzoyl)-1-pierrldУnUtdnadralPu, 60 dílů 2N roztoku hydroxidu sodného a 80 dílů etanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladieem 1,5 hodiny. Reakční směs se odppaí a ke zbytku se přidá voda. OletovVtý prodl&t se rozpusí v trChhltrmrtdУU. Roztok se vysuší, přet^arujt a opppdí. Odpprrk sr krystalujt z 4-meeyl-2-prntanonu. Produkt sr od^^rujt, vysuší a získá sr 1 píl (10,5 %) 2-[3-[4-(4^Ьк^Ьгу2оу1)-'1-p^egy.ynyj propy 1)-4(3H)-chindiolinonu, to to I84 °C.
Příklad 30 ,
Směs 7 dílů 2-amino-N-[3-[4— (4-fluorbryzoy1)-1-eietriPiyyl] prop-l]benzamidu, 12 dílů kyseliny mravenčí a 135 dílů metyl benzenu sr míchá jednu hodinu, zahřívá > : varu pod zpětným chladičem. V míchání a zahřívání k varu sr pak pokračuje 1 hodinu za požití odlučovače vody. Rozpožtědlo se odpaří a olejovatý odparek sr čistí chromaaoggaaií na koloně ^1ϋ£β5τ^ požitím směsi trCchOtrmrtaУu a metanolu, (90:10 objrmověě. čisté frakce se spooí a eluát se odppaí. Odparek sr přrvrdr v 2-propanolu na sůl (EJ-^butendiové kyseliny. Sůl se od* ’ :
fi^ujt, vysuší a získá sr 5 dílů (54 %) 3-[3-(4-(4-fluorbrnьoy1)-1-pierriPiy-l]proe-1] 4(3H)-chiУdzoliУOУ ^^-butontHoétu (1:1), to to 201,1 °C.
Analojctým z^sobem se z 2-amyno-N-[2-(4-(4-iluorbrnyiol))pepeerdin-l]tl-lI benzamidu rovněž eřiptavi:
3-[2-[4-(4flUuoгbrУio01)-1-eierripPy-l) rty] 4(ЗH)-chiyazolPnon, t. t. l39,2 °C.
Příklad 31 ' Směs 6,5 pílů ^amino-N-[2- [4-(4-fluogbryioy-)-1 -eieeridiyy1Jrl-l] benzen tdu, 0,5 pílů parafořmaldehydu, 3 kapky 50% hydroxidu sodného, 80 dílů rtanolu a 10 dílů vody sr míchá a zahřívá k varu přes noc. Reakční směs se nechá vychladnout za míchání na teplotu místnosst. Vysrážený produkt sr ocdfltrujt, pro^je etanolem a překrystalujt z 200 dílů rtanolu. Získá sr tak 3,3 dílů (50 %) 3-(2- [4-(4“fluorbtnzio1))·1-peeee.ipiyyl] ttyl]-2,3-dit. hydro-4(1н)-chiyaioliyoyu, to t. 203,4 °C.
Analogicky sr z 2-amino-N-[3-[4-(4-iluorbryzoo-)-1-epertidZnylepre-yl] tziaaěpdu řovněž připravv:
3-[3-4-(4fUoorbtУioy1)-1-eieeridPy-l] propyl] -2,3-plhypro-4( IDÍ-chinazolinon (E)-2-butrndioát (1:1), t. t. 188,2 °C.
P’ ř í k 1 a d 32 Směs 6 .íH 2-amn(^^’^-[2- (4-(4-iluotbenУiyΓ)·)1-pepetipppy1let;1l] hemzam-du 10 dílů dcetanhypriPu a 108 dílů mmey^enzenu sr míchá a zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. ReakČyí směs se o^]ee^a^:í a k olrjovtému zbytku se při dá voda. Přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného sr rtakční směs za^Uzujt a extrahuje se ΙγΤ^Ιοϊατιτζιττ.
Extrakt se vysuší, p^ť^eflt^iuje a odppaí. Olejorttý odparek se krystaluje se sml^i^:L
4-[neZyl-2-pentanonu a 2,2-ozxybispropanu. . Produkt se ocdiltruje, překrystaluje a získá *«
4,4 dílů (69 %) 3-[2~ ^-U-fluorbmnzoylM-pipmridinyímeZyll-^meZy^nHJ-chinazolinon!
t. t. 164,9 °C.
Příklad · 33
Směs 9 dílů 2-αminobznzenkαгbvxαmiiu, 12. dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 120 dílů absolutního etanolu se míchá a 2 hodiny zahřívá k varu. Pak se přidá 3,6 dílů [1-(3)3-iZe0oxypropyl)-4-pipzгidirцιl]4flŽ0ufefenyl)ztjмlonu a v míchání f.zahřívání k varu se pokračuje přes noc. Reakční směs se odjpří a odparek se rozmíchá s vodou. Reakční styěs se zalkalizuje amoniakem a produkt se extrahuje trlchormnetanem. Extrakt se vysuší a odppaí. Odparek se čistí lhromattgraafí na koloně silikagelu pouužtím směsi ^Ichlcmetanu a m^e^t^i^(^o.u· .(95:5). Čisté frakce se spooí a eluát se ttdppaí. Odparek se dvaknráZ krystaluje z ^meZyl-^-penrtanonu a zi^á se 1,9 dílů (19 %) 2-[2-[4-( ^-p^eridLiyl]etyl] 221--dihpdoo-411H)lChlnazolinonu, t. t. 153,4 °C. ·
Příklad 34
Směs 6,7 dílů meeyl 2-lsoth0kУyθnobznzoátu, 8 dílů C1-(2-tminoo1-ι-teyleZyl)-4-pipezidinyl]-(4-flvorfnyyl)-Zitnoorш a 108 dílů teZrahydrofuzanu se míchá přes noc při teplotě místnoosi. Reakční směs se odppaí. Odparek se dvaloráZ čistí chroιaeαtggatií na koloně sillkagelu použitím nejprve směsi a metanolu (90:10 objemově) a pak směsi tri-, chlormetanu a meZanolu (95:5 objemově). Čisté frakce se spooí a eluát se rájteM. Odparek se dvakrát krystaluje z 2-propanolu a získá se 1,6 dílů (13 %) 3-(.2-^-^-fluorbenzooD-1-piperidL^nyl^] propyl] -2,3-dihydro-2-thioxo-4( 1H)-chinazolinonu, t. t. 160,6 °C.
Příklad 35
Směs 2,2 dílů 2-amono-4-fluor-N-[2-[4-(4-fluorbenzcyl)-1-piperidinyl] ety^-ennsemidu, 1,2 dílu 1 ,1'-bis( 1H)-imidezol-1-yl]meetnnonu a 45 dílů teZna hydr of uranu' se míchá a 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odppaí. Odparek se zahřívá v 4-m^e^;^^l-^2^-^j^€^n^'^í^nonu k varu. Pevný produkt se odiiliržje, krystaluje z Ν,Ν-dimziylVonnamiiu a získá se 0,8 dílu (30 %) 7-fluor-3-[2-[4-(--fUvrbtzuoyl)-1-pipzriiinyl] etyl] 22,4(1H,3H)-lhinαuoliniionu, t. t. 248 °C.
Stejným způsobem se ' rovněž připraví:
3-[2- [4-(4-fuuorbenzooD-1 -piperidinyl] etyl] -7-mzZo3y-2,4( 1H,3H)TcCinnazoindion,
t. t. 245,5 °C.
Příklad 36
K míchanému roztoku 6,5 dílů 2-tιnino-N-[Зз(4-(4-fluorbenzuol)-1-pipezlilnyl]pboppllbenzamidu v 63 dílech iztrαhydrof uranu se p^id^a^:í 3 díly 1 ,1 '-bls[lH-imidatu0l1 -yl] metanthionu při teplotě místnoott. V míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnootl. Reakční směs se přcentruje a rozpouštědlo se odppaí. Olejovitý odparek se míchá ve směsi vody a 2,2'-oxybispropanu. Vysrážený produkt se vdiLliržjz a krystaluje ze směsi Ν,Ν-ϋmeZylformamiiu, vody a malého ιπηο^^νί etano^u. Získá se 5,6 dílů (78 %) 3-[3-[4-(4-fluorbennzoD-1 -piperidinyl] proppl]-2,3-iihyiro--2-Zhioxo-4( IHH-chinazolinonu, t. t. 200,2 °C.
Analogickým způsobem se rovněž připraví:
3_ [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-pipeгiiinyl] eZyl] -2,3-iihyiro-2-Zhioxo-4( HO-chinazolinon,
t. t. 225,5 °C.
Příklad 37 /
Směs 2,3 dílů N-[2-Ql- ^(^Wihyldco2,4-Doo^^H-cMnezzzCnyi)eZyl] -4-pipeeidinylkarbonl]-5-fluoi‘f enyl] -formamidu, 33 dílů koncentrované kyseliny sírové a 144 dílů etanolu se míchá a zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční smés se naleje do drceného ledu a zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Уувrážený produkt se odlítaje a přelkryetaluje z 4-metyl-2-pentanonu. Získá se 0,4 dílů 3- [2- [4-(2-jmiio-4-fjuorbeizcyl)-1-pl]^ridiy]l]etyl]-2,4HH,ЗÍ)chhijazolindcoiu, t. t. 269,5 °C.
Příklad 38
K míchané směsi 2,6 dílů 3—[2- [4-(4-flucrbtnizcl)-1-plpefidnnl]etyí]-2,411H,3H)-chinazclindioiu a 120 díl^ů metanolu se po částech přidaaí 2 díly borohydridu sodného. Po skončení přidávání se v'míchání pokračuje přes noc při teplotě místnoott. Přidá se voda a reakční směs se odjpaí. Odjpirek se míchá ve vodě, pevný produkt se ocO-liTuje a překrystaluje z 2~przpanonu« Získá se 1,2 dílu 3-[2- [4-[(4-fjcoftenll)hydrcχl[πetyl]-1 -piperidinyl] etyl] -2,4(-1H,3H)-·chiiazcliiLdiciu, t. t. 212,8 °C.
'P ř í k 1 a d 39
Směs 5 dílů 3-(2-ch]orttll--2,4(1H,H))chhinQZClindCoiLU, 6 dílů 0^-(4-^^^^1)-4piperidinmetai^lacetát (ester) hydrochhoridu, 8 dílů uhHě^anu sodného a 280 dílů 4-me^Ι-Σ-^^βη©^ se míchá a zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. ReiaTkCní směs se -lituje a ‘-iltiát se o^jpaí. Olejovitý odparek se čistí chrcmajocraa-í na koloně tilikjgtlu pobitím směsi a metanolu (95:5 objtmocё). Čisté frakce se spoj a eluá* se od^ař. Odparek se krystaluje z 4-metyl-2-pentanonu a získá se 2,3 - dílů 1-[2-(1,4-dihidro-2, 4-dicxz~3(-H)-nh.na jzCiInl.) ^1--8^-- (4-jlcrгtilyl)-4-pitrгddinmtt ano.aeetátu (ester), t. t. 185,2 °C.
P říkl a d 40
Postupem podle příkladu 25 a pouštím ekvivalentních шпо^^! pří sušených výchozích Maeeiélů se rovněž připraví:
' 3,4-ddrodrO2·-(4-(44 jcfluznZcnz-y 1)-1 ΦΙ^γΙΙΙ^Ι] е1у1]-2( 1h)-aZCnaiюilnon, teplota tání 182,1 °C.
Příklad 41
Postupem podle příkladu 23 a pouštím ekvivalentních mmiCsSví přísuuěrých výchozích mmamfiálů ae rovněž připraví
3-(2- [4-(3--lridinllkjrbocnl)-l1pip-erddnil]etyl] -2,4(1H ,3H)-c 11118X01^0^1.
Příklad 42
Postupem podle příkladu 18 D a pouuitím ekvivalentních přísluěiých výchozích maateiálů se rovněž připraví:
3-(2-(4-( ΙΗ-Ι^ο^-^!]-1-^^τ10^ι1] etyll -2,4<1H,3^-01^01^0on, t. t. 291,2 °C. Příklad 43 Postupem podle přklOu 42 se také připraví 1-[3-Γ4-( 1H-inidc ]3-yl)-1--i-tridinll]-rcpyl] -2,4( 1H,ЗH)-chiiazoliidici, t. t. 216,8 °C, 1 - (2- [4-( IH-in^^^yO-l^i^ridin1!] etyll-2,4(-1H,3H)-chiijZcllidion mociCylroonh¢]cid, t. t. 265,7 °C, a 2-[2-[4-( Ш-Мо^З-у!)-1-^^^ΟΙ,ιιΙ] ttl]]-4(ЗH)-chinjZclinci, t. t. 198,1 °c.
P P íkl a d
Postupem podle příkladu 23 se také připraví:
3-[2- [4- (3-pyгadinylkhгiotyl )-1-plpa^d^^] etyl] -2,4(1H, 331)-^1^.^580^^^^ teplota tání 215,4 °C,
3- [2- · [4-(4-fluoriatzonll-4-meayl-1-plperldityl] etyl] -2,4(1H,3H)-chinazznindlot, teplota tání 1β9,1 °C,
3- [2- [4- (3,4-dimatoxyiantonl )-1-paperldityl] etyl] -2,-(1H,ЗH)--chitaoolltdiot, teplota tání 217,8 °C,
3- [2- [4- (4-fluoгianzonl)- ^nape^di^!] etyl]-2- (4-fluorfmyl )--(3H)-chinazollndlot,
t. t. 131,1 °C,
2- (3-ehlzotfвntlL-3-[2- [4-(4-fjuorietzool)-1-piprгadatll] etyl] -4(3H)-ciinazolinon,
t. t. · 169,8 °C a
3- [2- [4- (4-fjuoriatzonl)- 1-plp·rldatyl] etyl] -2- (4-meaylfanyl )-4(3H)-chlnazoinione
t. t. 143,5 °C.
PPíklad 45
Postupem podle příkladu 35 se·také připraví:
4- (--chlorfentl)-3- [2- [4-^-ΓΙμ^^ζουΙ )- 1-plperldltyl] etyl] -3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazzltaon, t. t. 191 °C a
3- [2- [4- (--fluoriatzonl(- 1-plprгldityl] etyl] -3,4-dahydro-4-(4-meeylfmyl)-2(1H)-chlnazoltaon, t. t. 159,1 °C.
PPíklad 46
Postupem podle příkladu 36 se také připraví:
[i- [2- (--(--chlorf myl )- 1,4-dllvdhn-2-ah0zэn-3(2H)-chltazzOltyl] etyl] ---piperadatll] -^fflozienyll)maamon m>nnnhlntohhzold> t. t. 172,2 °C a (4-fluorfetyl)- [i- [2- [i, 2^1Ηι&ι?ο-4- (--meayl:fanyl )-2-thioxo-3 (4H)-chlnhzzlaty1J eayí] -4-^^1^1] metanon mnltOhydznchznld, manotydréa, a. Ί. 196,1 °C.
PPíklad 47
Postupem podle příkladu· 31 se také připraví:
3- [2- [4- (--fluorienzzyl)- 1-plperldinyl] etyl] -2- (--pyridiny! )-4- (IHl-chinázolitaon,
t. t. 17*0,1 °C.

Claims (2)

1. Zppsoo příprav v •de^átů cChntzon1nu onbantho vzooce I (I) a jejich farmaceeiticky vhodných solí s kyselinami, kde Ar je aryl,
X je aubstiturnt vybianý ze slupiny zahrnující
O >C = O, > CHOH, >CH-O-fi-^Ra, >ch2, >C(O--a.Lky.)2» kde alkyl obsa^nuje 1 až 6 atomů uhlíku, >C^°X<CHJq , > C = NOH a >C = N-NH,, kde Ηθ je atom vodíku nebo alkyl t 1 až 6 atomy uhlíku, q je celé číslo 2 nebo 3,
R je atom vodíku, hydroxyl nebo alkyl t 1 až 6 atomy uhlíku, Alk je alkylenový řetězec t 1 až 4 atomy uhlíku a
Q je ihiuazoliuy1ový zbytek, který je v poloze 1-, 2-, 3- nebo 4- připojený k a1kynunovémh postrannímu řetězci, přičemž tento zbytek mé v jedné nebo obou 2- a 4-polohách karbo^^vou nebo thiokarberlovou skupinu, . a benzenový kruh tohoto clonuaoOinylového zbytku je případně substituovaný 1 až 3 ^Ьь^^п^у, které jsou na sobě. unzévisln vybrané ze skupiny zahlrnhíií atom halogenu, alkyl t 1 až 6 atomy uhlíku, alkylo^ystopinu t 1 až 6 atomy uhlíku, ^ИЛогоeeyl, nLtrostopiuh a kyanottopinu a kde pyrimidinový kruh tohoto cliujztlinylovélt zbytku může bý částečně nebo plně nasycen a případně substituován 1 až 3 зпЬь^^п^у na sobě nezávisle vybranými ze stopiny zahrnující alkyl t 1 až 6 atomy uhlíku, aryl a arylalkyl t 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částt, a kde aryl · tak, jak je pou^tý pro deHnici Ar a Q je substitheut vybraný ze skupiny zahrnující lenyl, substituovaný lenyl, totenil a pyridiny! a kde substituovaný lenyl má od 1 do 3 substitunutů na sobě nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl t 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl t 1 až 6 atomy uhlíku, ^И^от^у! a amino stopinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Q-Alk-W (II), kde W je zbytek reaktivního esteru, jako je atom halogenu, nebo sull(:nyloXyskupina, jako je menylsulfouyloxyskupina nebo 4-m m t,y ll ппу1 sulo οι^ο^ skupina a kde Q a Alk maaí význam uvedený výše, t aryL-(4-pinrгiUinym)matetonem obecného vzorce III (lil) (III), kde.R, X a Ar maaí výše uvedený význam, přičemž reakce se t výhodou provádí při teplotě varu reakční směsi ve vhodném k reakci inertním organickém rozpouštědle, jako je například nHší aLkanol, jako je metanol, etano!, propanol, b^1^i^i^(^o., jrtmmjiiký uhlovodík, jako je benzen, mettn-benzen, di^ty^e^e^ éter, jako je 1,4-dioxan, 1,1*-chybit propan, keton, jako je 4-mmnyl-2-pnutentu, Ν,Ν-dimeetl1trmamid, uitoobnuznn.) a v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan alkalCckého kovu nebo kovu alkalické zeminy, lldrogennhličitάu albanckého kovu nebo kovu alkalické zeminy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převede na laimacetický vhodnou sůl t kyselinou.
2. Způsob podle bodu.1, pro přípravu derivátů obecného vzorce I ·uvedeného v bodě 1 , kde Q, Alk, R a Ar maaí význam uvedený v bodě 1 a X má význam uvedený v bodě 1 kromě skupin^CH-O-C-R a jejich laraaceuticky vhodných sooi t kyselinami, vyznačený tím, že ti a se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II uvedeného v bodě 1 , kde Q, Alk a W naj význam uvedený v bodě 1, t jгyL~(4-pierrininym)αajtntnnta obecného vzorce III uvedeného v bo223977 dě 1 a X má výše . uvedený význam, s výhodou při teplotě varu reakční směsi ve vhodnái. k regkci inertním organickém rozpouštědle, jako je ne příklad nižší alkanol, jako jé meeanoo, etanol, propanol, butanol, arommtický uhlovodík, jako je benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, éter, jako je 1,4-dioxan, Ι,ΐ'-oxybispropan, keton, . jako 4-mmetrl-2-pentanon, Ν,Ν-dimeeylformamid, nitrobenzen, a v příoomnoati vhodné báze, jako je uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, hydrogennhličltan alkalického kovu nebo alkalické zeminy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou. .
3i Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátů chine2olinu vybraných ze skupiny мЬпмДОcí 3-[2-4^-4--l^l^oorbí^nzo^l.)-^1-^pi^peri^dl^nyl] etyl] -2,4-11 H,H)-chirazolindion a jeho ' cei^l-icky vhodné sooi s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat 3-(2-clh.oreeyl)-2,4 (1 H,33)--nUnaho0iodioo s (4-fžuorejnyll-(4-piρeridУnym)mjt!01nUУdroonUlordeee a vzniklá sloučenina se případně převede na fareaceužinky vhodné sooi s kyselinami.
CS80157A 1979-01-08 1980-01-07 Method of preparation of the chinazoline derivatives CS223977B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US149379A 1979-01-08 1979-01-08
US06/084,272 US4335127A (en) 1979-01-08 1979-10-12 Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS223977B2 true CS223977B2 (en) 1983-11-25

Family

ID=26669096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80157A CS223977B2 (en) 1979-01-08 1980-01-07 Method of preparation of the chinazoline derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4335127A (cs)
EP (1) EP0013612B1 (cs)
JP (1) JPS55105679A (cs)
KR (3) KR850000684B1 (cs)
AT (1) ATE5258T1 (cs)
AU (1) AU536175B2 (cs)
CA (1) CA1132557A (cs)
CS (1) CS223977B2 (cs)
CY (1) CY1252A (cs)
DE (1) DE3065489D1 (cs)
DK (1) DK170669B1 (cs)
ES (1) ES8101586A1 (cs)
FI (1) FI66609C (cs)
GR (1) GR67304B (cs)
HK (1) HK76284A (cs)
HU (1) HU184222B (cs)
IE (1) IE49351B1 (cs)
IL (1) IL59084A (cs)
LU (1) LU88219I2 (cs)
MA (1) MA18694A1 (cs)
MY (1) MY8700555A (cs)
NL (1) NL930018I2 (cs)
NO (1) NO155243C (cs)
NZ (1) NZ192551A (cs)
PH (1) PH17114A (cs)
PL (1) PL125789B1 (cs)
PT (1) PT70662A (cs)
RO (1) RO79148A (cs)
SG (1) SG48684G (cs)
SU (1) SU1041034A3 (cs)
YU (1) YU42957B (cs)
ZA (1) ZA8082B (cs)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
JPS608274A (ja) * 1983-06-27 1985-01-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CS247557B1 (en) * 1984-04-06 1987-01-15 Ludmila Fisnerova Esters of 3-(2-hydroxyethyl)-4(3h)-quinazolinone
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4753944A (en) * 1985-11-04 1988-06-28 American Cyanamid Company Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4710502A (en) * 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPH0434361Y2 (cs) * 1986-12-25 1992-08-17
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
EP0335442B1 (en) * 1988-03-28 1996-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Agents for preserving or restoring the soundness of the skin
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2744634B2 (ja) * 1989-04-14 1998-04-28 三菱重工業株式会社 ゴミ焼却装置
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
US5158953A (en) * 1991-08-13 1992-10-27 National Science Council 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
KR100269756B1 (ko) * 1992-02-13 2000-10-16 슈테펜엘.네스비트 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives)
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
EP0626373B1 (en) * 1993-05-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
JP3645906B2 (ja) * 1993-11-19 2005-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
EP1122253B1 (en) * 1998-10-16 2005-08-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10101324C1 (de) * 2001-01-13 2001-12-13 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1560814A1 (en) * 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2004272345A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06004304A (es) * 2003-10-24 2006-06-05 Hoffmann La Roche Antagonistas del receptor ccr-3.
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
NZ546990A (en) * 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7879857B2 (en) * 2003-12-05 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
CN1914182B (zh) * 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US20070232607A1 (en) * 2004-06-04 2007-10-04 Bradbury Robert H Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
NZ551680A (en) * 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
MXPA06014541A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
MXPA06014542A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
JP5054544B2 (ja) * 2005-02-26 2012-10-24 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602006018331D1 (de) * 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
CN101321739A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2008107478A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) * 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) * 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
EP2313397B1 (de) * 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
KR20160012194A (ko) 2013-05-27 2016-02-02 노파르티스 아게 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
EP3004108B1 (en) 2013-05-28 2017-10-18 Novartis AG Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
PL3004112T3 (pl) 2013-05-28 2018-02-28 Novartis Ag Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu oraz ich zastosowanie w leczeniu choroby
CN105916857B (zh) 2013-11-21 2018-06-22 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN106866625B (zh) * 2017-01-17 2019-12-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 酮色林的制备方法
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
CN109157507A (zh) * 2018-09-14 2019-01-08 上海禾丰制药有限公司 酒石酸酮色林注射液及其制备方法
CN112142760A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 江苏法安德医药科技有限公司 一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法
WO2023133524A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Terran Biosciences, Inc. A process for synthesizing ketanserin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322766A (en) * 1964-11-13 1967-05-30 Shulton Inc 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US4096144A (en) * 1970-12-08 1978-06-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing quinazolinone derivatives and their 2-(N-mono-substituted amino)-phenyl ketone intermediate derivatives
US4099002A (en) * 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
YU42957B (en) 1989-02-28
CA1132557A (en) 1982-09-28
GR67304B (cs) 1981-06-29
PT70662A (en) 1980-02-01
RO79148A (ro) 1982-08-17
KR830001926A (ko) 1983-05-19
AU536175B2 (en) 1984-04-19
NO155243C (no) 1987-03-04
FI66609B (fi) 1984-07-31
KR850002015A (ko) 1985-04-10
PL221249A1 (cs) 1980-12-01
ES487537A0 (es) 1980-12-16
NL930018I2 (nl) 1993-09-16
JPS55105679A (en) 1980-08-13
IL59084A (en) 1984-02-29
DK170669B1 (da) 1995-11-27
MY8700555A (en) 1987-12-31
FI66609C (fi) 1984-11-12
LU88219I2 (cs) 1994-02-03
EP0013612A3 (en) 1980-10-15
IL59084A0 (en) 1980-05-30
JPS6346753B2 (cs) 1988-09-19
NO155243B (no) 1986-11-24
DK7280A (da) 1980-07-09
US4335127A (en) 1982-06-15
FI800047A (fi) 1980-07-09
EP0013612A2 (en) 1980-07-23
HK76284A (en) 1984-10-19
PH17114A (en) 1984-06-01
KR850000677B1 (ko) 1985-05-10
HU184222B (en) 1984-07-30
NZ192551A (en) 1984-07-06
IE49351B1 (en) 1985-09-18
SU1041034A3 (ru) 1983-09-07
ATE5258T1 (de) 1983-11-15
EP0013612B1 (en) 1983-11-09
SG48684G (en) 1985-03-29
AU5438180A (en) 1980-07-17
PL125789B1 (en) 1983-06-30
KR850000683B1 (ko) 1985-05-14
CY1252A (en) 1984-08-31
ES8101586A1 (es) 1980-12-16
NO800034L (no) 1980-07-09
IE800021L (en) 1980-07-08
MA18694A1 (fr) 1980-10-01
NL930018I1 (nl) 1993-05-03
KR850000684B1 (ko) 1985-05-14
YU4680A (en) 1983-06-30
ZA8082B (en) 1981-08-26
DE3065489D1 (en) 1983-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
DE60218037T2 (de) Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
US4686228A (en) Quinoline therapeutic agents
US4186200A (en) Novel fused derivatives of 2-pyridones
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
HU187329B (en) Process for peparing %-/1-piperidyl-alkyl/-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-one derivatives
PT92935B (pt) Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem
CZ304061B6 (cs) Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem
DK170594B1 (da) Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
HU191368B (en) Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives
US20130085129A1 (en) Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
CA1246074A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
Chapleo et al. Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine
US4665075A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPS58219166A (ja) ４−キノロン誘導体
US4247549A (en) Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
US4868190A (en) N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
RU2038355C1 (ru) Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
EP0834512A1 (en) Tricyclic benzazepine compounds
JP2007537225A (ja) ５−ｈｔ７活性剤としてのアルキルオキシインドールのピリジン誘導体