NO155243B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO155243B
NO155243B NO800034A NO800034A NO155243B NO 155243 B NO155243 B NO 155243B NO 800034 A NO800034 A NO 800034A NO 800034 A NO800034 A NO 800034A NO 155243 B NO155243 B NO 155243B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
parts
compound
residue
mixture
Prior art date
Application number
NO800034A
Other languages
English (en)
Other versions
NO155243C (no
NO800034L (no
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo Edmond Josephine Kennis
Marcel Josef Maria Catharin Aa
Albert Henricus Maria Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26669096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO155243(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO800034L publication Critical patent/NO800034L/no
Publication of NO155243B publication Critical patent/NO155243B/no
Publication of NO155243C publication Critical patent/NO155243C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye kinazolinderivater som i den heterocykliske del av kinazolinkjernen omfatter minst én karbonyl-eller tiokarbonylgruppe og en spesielt substituert piperidinylalkyl-sidekjede, med virkning som serotoninantagonister.
I teknikken er det kjent et antall farmakologisk aktive kinazolinoner som i den heterocykliske ring er substituert med en piperidinylalkyl-sidekjede. Slike forbindelser kan finnes i følgende referanser: US-PS 3.322.766, 3.528.982, 3.635.976, 3.812.257, 3.865.827, 4.096.144 og 4.099.002;
FR-PS 1.431.815; og
"J. Med. Chem.", 8, 807 (1965).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de foregående i det vesentlige ved nærværet av en spesiell substituentgruppe på piperi-dinringen i piperidinylalkyl-sidekjeden.
I US-PS 4.035.369 er det beskrevet en serie l-(benzazolylalkyl)-4-substituerte piperidiner, fra hvilke gjenstanden for foreliggende oppfinnelse skiller seg vesentlig ved erstatning av benzazolgruppen med en kinazolingruppe.
Som nevnt ovenfor angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater med formelen:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori Alk er en alkylenkjede med 1-4 karbonatomer;
Q er en kinazolinylrest med formelen:
hvori:
Y er 0 eller S;
n er tallet 1 eller, der r<2> er klor, også eventuelt tallet 2;
ri er hydrogen, metyl, fenyl eller fenylmetyl;
r^ er hydrogen, nitro, klor, fluor, metoksy eller metyl;
r^ er hydrogen, pyridinyl eller metoksyfenyl;
r^ er hydrogen, metyl, fenyl, eventuelt substituert med fluor, klor, metyl
eller metoksy, pyridinyl eller fenylmetyl;
r^ er hydrogen, metyl eller fenyl, eventuelt substituert med metyl eller klor; og
r° og r^ hver uavhengig er Cj_4-alkyl;
R er valgt blant hydrogen, hydroksy og Ci_4~alkyl; og
Z er valgt blant en rest med formelen: -X-Ar; og
en rest med formelen:
hvori:
Ar er en arylrest; X er valgt blant ^C=0, ^XHOH,
hvori
Ra er laverealkyl og q er det hele tall 2; og
Ro er hydrogen, halogen, <C>j_4-alkyl eller Ci_4-<a>lkyloksy,
hvori aryl som benyttet i definisjonen for Ar er valgt blant fenyl, substituert fenyl, tienyl og pyridinyl, hvori det substituerte fenyl har fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, Ci_4~alkyl, Ci_4~alkyloksy, trifluormetyl og amino.
Foretrukne forbindelser innenfor rammen av formel (I) er de hvori X angir CO. Spesielt foretrukne forbindelser er de der X er CO og Alk angir en 1,2-etandiylrest. Forbindelsen 3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl] etyl]-2,4-(lH,3H)-kinazolidion er spesielt foretrukket.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat derav kan de omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-giftige syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer slik som f.eks. uorganiske syrer som hydrogennhalogensyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre o.l., samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, propanonsyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksy-propanonsyre, 2-oksopropanonsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydr ok syb uta ndio nsyr e, 2-hy drok sy-1,2,3 -pro pant rika rbok syls yre, benzosyre, 3-fenyl-2-propenonsyre, a-hydroksybenzeneddiksyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksensulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den fri baseform.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved:
a) å omsette en forbindelse med formelen:
hvori W er en reaktiv ester rest slik som halogen, eller en sulfonyl-oksyrest slik som metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, med en forbindelse med formelen:
ved forhøyet temperatur i et egnet reaksjonsinert organisk opp-løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base;
b) å fremstille en forbindelse med formelen:
hvor D er en rest med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen:
idet ringslutningsreaksjonen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer,
c) å fremstille en forbindelse med formelen:
ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen:
idet ringslutningen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, og hvis ønskelig, i den foregående reaksjon, reagensen med formelen (V-a) eller (V-b) kan erstattes av et egnet funksjonelt ekvivalent derivat derav slik som et di-laverealkyl-acetal eller et cyklisk acetal;
eller
d) å fremstille en forbindelse nied formelen:
ved ringslutning av en forbindelse med formelen: som in situ kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: med en syre med formelen: eller et reaktivt funksjonelt derivat derav; e) å fremstille en forbindelse med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen:
idet ringslutningsreaksjonen gjennomføres ved omrøring og opp-varming av 2-(acylamino)benzamid eller -benzentioamid (VI) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base;
eller
f) å fremstille en forbindelse med formelen:
ved ringslutning av en forbindelse med formelen:
med urea eller tiourea eller et reaktivt derivat derav, idet ringslutningen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen ved forhøyet temperatur og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; eller
g) a fremstille en forbindelse med formelen:
ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen:
hvori W betyr en egnet avspaltbar gruppe og r^ og Y er som definert ovenfor, idet ringslutningen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen ved forhøyet temperatur og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; eller
h) å fremstille en forbindelse med formelen:
hvori R<8> og R° hver uavhengig velges blant hydrogen, halogen, C\-C4-alkyl, Ci-C4-alkyloksy, trifluormetyl eller amino, ved hydroly-sering av en forbindelse med formelen:
i surt medium; eller
i) å fremstille en forbindelse med formelen:
ved å redusere karbonylgruppen i en forbindelse med formelen:
med et egnet reduksjonsmiddel i alkalisk vandig medium med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel; og,
hvis ønskelig, å fremstille farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av de ovenfor fremstilte produkter fra trinnene a) til i).
Visse av mellomproduktene og utgangsstoffene som benyttes i de foregående fremstillingsprosedyrer er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av lignende forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) og disses farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter har brukbare farmakologiske egenskaper. De er meget' potente serotonin-antagonister og som sådanne kan de brukes ved behandling av et antall sykdommer der serotonin-frigjøring er av overveiende betydning.
Potensen for forbindelsene som serotonin-antagonister påvises klart ved de resultater som oppnås i de følgende prøver der den antagonistiske virkning av forbindelsene (I) på virkningen av serotonin undersøkes.
Prøve 1: Antagonistisk virkning på serotonineffekten på en rottes caudalarterie.
Caudalarterier fra sultede hannrotter (210-235 g) benyttes i prøven. To skrueformede strimler med en lengde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm hentes fra hver arterie og anbringes vertikalt i et 100 ml organbad innehldende en oksygenert Krebs-Henseleit-oppløsning. Submaksimal kontraksjon av arteriestrimlene oppnås ved tilførsel av enkeltdoser av serotonin (40 ng/ml) til organbadet i 2 minutter med hver gang et intervall på 10 minutter. Kontraksjonsamplituden måles før og 5 minutter etter tilsetning av midlet. Etter utvasking blir antagonisten tilsatt igjen tre ganger for å se hvorvidt kontraksjonen gjenopprettes og normaliseres.
Den første kolonne i tabell 1 viser ED5Q-verdiene i ng/ml for et antall forbindelser ifølge formel (I) i den ovenfor angitte prøve. I denne forbindelse er ED5ø-verdiene den minimale konsentrasjon for det angjeldende medikament som reduserer amplituden for kontraksjonen til minst 50% av den normale verdi.
Prøve 2: Virkning i magesårprøver
a. Lesjoner indusert ved forbindelse 48/ 80:
Forbindelse 48/80 (en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og formaldehyd) en en potent frigjører av vasoaktive aminer fra endogene lagre slik som f.eks. histamin og serotonin. Rotter injisert med forbindelse 48/80 viser konsistent forandring av blodstrømningen i forskjellige vaskulære sjikt: cyanose i ørene og ekstremitetene er prominent innen 5 minutter etter injeksjon av forbindelsen; rottene dør av sjokk innen 30 minutter. Sjokket, fulgt av død, kan unngås hvis rotten forbehandles med en klassisk Hl-antagonist. Den stimulerende virkning på magesekresjon er imidlertid ikke undertryk-ket slik at rotter som behandles med forbindelse 48/80 og beskyttet fra sjokk ved en Hl-antagonist kan visse alle tegn på intens magetarm-virkning: autopsi viser oppblåste mager med abnormt innhold og grove lyserøde områder over hele mucosa, tilsvarende områdene for disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotonin-antagonister slik som f.eks. metyser-gid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin, forhindrer totalt cyanosen av ørene og ekstremitetene så vel som lesjonene i kjertelområdet i magen og den abnorme mageopp-svulming.
b. Metode:
Hannrotter av en Wistar innavlrase med en vekt på 220-250 g sultes over natt, mens vann ubegrenset var tilstede. Prøveforbindelsene inngis oralt som en oppløsning eller som en suspensjon i vandig medium. En kontroll-rotte og en "blank" rotte mottok prøveforbindelsen. Etter 1 time ble 5-[ (4 - (dif enylmety 1) -1 -pip erazinyl metyl ] -1 - metyl -1H -benzimidazol -2- metanol inngitt subkutant til alle rotter i en dose på 2,5 mg/kg. 2 timer etter oral inngivelse av prøveforbindelsen ble forbindelsen 48/80 (nettopp oppløst i vann i en konsentrasjon på 0,25 mg/ml) injisert intravenøst i alle rotter i en dose på 1 mg/kg, bortsett fra de "blanke" rotter. 5 minutter etter injeksjonen ble intensiteten av purpurblå farging (cyanose) i ekstremitetene bedømt som 0 (fraværende), + (moderat) eller ++ (intens). 4 timer etter intravenøs injeksjon av forbindelsen 48/80 ble rottene avlivet og magene fjernet. Deretter ble magene undersøkt for oppblæring og innhold (blod, væske, mat) og grundig skyllet. De makroskopiske lesjoner ble bedømt fra 0 - +++, der 0 tilsvarte totalt fravær av synlige lesjoner og den høyeste bedømmelse tilsvarte røde, grove blemmer som dekket mer enn halve kjertelområdet.
Den andre kolonne i tabell 1 viser for et antall forbindelser med formelen (I) dosene i mg/kg kroppsvekt ved hvilken oppblæringen av magen så vel som lesjonene i kjertelområdet i magen er totalt fraværende i 50% av prøverottene (ED50-verdiene).
Den tredje kolonne i tabell 1 viser for et antall forbindelser med formelen (I) den dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken cyanosen i ører og ekstremiteter helt er fraværende i 50% av prøverottene (ED5Q-verdiene).
Forbindelsene som er angitt i tabell 1 er ikke gitt for å begrense oppfinnelsen, men kun for å eksemplifisere de brukbare farmakologiske aktiviteter for alle forbindelser innenfor rammen av formel (I).
I tabell 1 gjelder for enkelthets skyld en del substituentbetegnelser kun for de forbindelser som er angitt foran hver tabelldel.
Forbindelsene med formel (I) forhindrer helt lesjoner som forårsakes av overdreven serotonin-frigjøring og de blokkerer også serotonin-induserte kontraksjoner av bronkialvev og blodkar, arterier så vel som vener, og som et resultat kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen benyttes ved behandling av gastrointestinale sår, bronkiespasmer, hemorroider, åreknuter og lignende sykdommer, alt forårsaket av kongestion.
I lys av de brukbare anti-kongestive egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for inn-givelsesformål. For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kombineres en effektiv anti-kongestiv mengde av den angjeldende forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel i intim blanding med farmasøytisk akseptable bærere, som kan ha et vidt antall former avhengig av den ønskede, preparatform for inngivelse. Disse farmasøytiske preparater er ønskelige i enhetsdose fortrinnsvis for inngivelse oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av preparatene i oral doseform kan f.eks. et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer o.l. når det gjelder orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler o.l. når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av inngivelseslettheten representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, i hvilket tilfelle det hyppigst benyttes faste farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste hovedsakelig, selv om andre bestanddeler f.eks. for å understøtte oppløseligheten kan innarbeides. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren omfatter en saltoppløsning, en glukoseoppløsning eller en blanding av disse. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der en egnet flytende bærer, suspensmidler og lignende kan benyttes. Syreaddisjonssalter av (I) er åpenbart mere egnet ved fremstilling av vandige preparater på grunn av sin økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform.
A) Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel I
Til 5 deler magnesium tilsettes 2,18 deler 1,2-dibrometan og en liten mengde jod for å initiere reaksjonen. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 28 deler 4-klor-l-metyl-piperidin i 180 deler tetrahydrofuran, mens blandingen oppvarmes til 70 °C. Etter avkjøling tilsettes det dråpevis en oppløsning av 14 deler 3-metylbenzonitril i 90 deler tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 1 time ved tilbak eløpstempe råtur. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i en oppløsning av 75 deler ammoniumklorid i vann. Produktet ekstraheres med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 35 deler (3-metylfenyl)-(l-metyl-4-piperidinyl)-metanon som en oljelignende rest.
Ved å følge den samme fremgangsmåte og ved å bruke ekvivalente mengder av de tilsvarende substituerte benzonitriler og 4-klor-l-metyl - piperidin fremstilles også: (4-bromfenyl)(l-metyl-4-piperidinyl)metan som en rest; og (2-klorfenyl)(l-metyl-4-piperidinyl)metan som en oljeaktig rest.
Eksempel II
Til 7 deler magnesium tilsettes dråpevis en oppløsning av 50 deler 1-brom-2-metylbenzen i 140 deler l,l'-oksybisetan slik at blandingen koker under tilbakeløp. Det hele omrøres i 15 minutter under tilbakeløp. Grignard-komplekset avkjøles til 10 °C og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 30 deler 1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarbonitril i 70 deler l,l'-oksybisetan. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen dekomponeres med en blanding av 40 deler ammoniumklorid i 400 deler vann. Den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 31 deler (2-metylfenyl)-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metanon som en oljeaktig rest.
Eksempel III
Til en omrørt blanding av 35 deler (3-metylfenyl)(l-metyl-4-piperidinyl)-metanon, 1 del natriumkarbonat og 225 deler dimetylbenzen tilsettes dråpevis 22 deler etylkarbonkloridat ved 20 °C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 6 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og man oppnå 12 deler etyl-4-(3-metylbenzoyl)-l-piperidin-karboksylat som en oljeaktig rest.
På samme måte fremstilles også ved å gå ut fra det tilsvarende fenyl(l-metyl eller l-fenylmetyl-4-piperidinyl)metanon: etyl-4-(4-brombenzoyl)-l-piperidinkarboksylat som en rest;
etyl-4-(2-klorbenzoyl)-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest;
og
etyl-4-(2-metylbenzoyl)-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest.
Eksempel IV
En blanding av 12 deler etyl-4-(3-metylbenzoyl)-l-piperidinkarboksylat og 225 deler hydrobromsyreoppløsning med en styrke av 48% i vann omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og resten krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 7,5 deler (3-metyl-f enyl) (4-piperidinyl) -metanol-hydrobromid.
Ved å følge den samme hydrolyseprosedyre fremstilles også: (4-bromf enyl) (4-piperidinyl)metanon-hydrobromid;
(2-klorf enyl) (4-piperidinyl)metanon-hydrobromid; med smeltepunkt 200 °C; og
(2 - m etyl f enyl) (4 -pipe r idinyl) m etanon - hyd r obromid.
Eksempel V
En blanding av 25 deler 2-klorpropannitril, 61 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 63 deler natriumkarbonat og 160 deler acetonitril omrøres og kokes under tilbakeløp (100°C) over natt. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte organiske faser tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan, heksan og metanol i et volumforhold på 50:49:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den faste rest krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 17 deler 4-(4-fluorbenzoyl)-o<-metyl-l-piperidin-acetonitril med smeltepunkt 126,7° C.
En blanding av 32 deler 4-(4-fluorbenzoyl)-a-metyl-l-piperidinacetonitril og 400 deler metanol, mettet med ammoniakk, hydrogeneres i en Parr-apparatur ved 25 °C med 5 deler Raney-nikkelkatalysator. Etter at den beregnede hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten tas opp i metylbenzen og den sistnevnte fordampes igjen. Resten oppløses i 2,2'-oksybispropan og oppløsningen filtreres til den er klar. Oppløsningsmidlet fordampes og man oppnår 32 deler eller 100% [l-(2-amino-l-metyletyl)-4-piperidinyl] (4-fluorfenyl)metanon som en oljeaktig rest.
Eksempel VI
En blanding av 4,5 deler l-klor-3,3-dietoksypropan, 12,15 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 10,6 deler natriumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av metylbenzen og 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 9 deler eller 53% [l-(3,3-dietoksypropyl)-4-piperidinyl] (4-fluorfenyl)-metanon.
Eksempel VII
En blanding av 50 deler 2-amino-3,5-diklorbenzosyre og 240 deler etanol mettes med gassformig hydrogenklorid. Det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling og oppløs-ningsmidlet fordampes. Til den faste rest tilsettes vann og natriumhydroksyd. Det utfelte produkt filtreres av og tørkes og man oppnår 25 deler etyl-2-amino-3,5-diklorbenzoat.
Til en omrørt blanding av 25 deler etyl-2-amino-3,5-diklorbenzoat og 180 deler dimetylbenzen tilsettes dråpevis 30 deler etylkarbonkloridat. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 8 timer ved tilbakeløpstempera-tur. Reaksjonsblanidngen fordampes og resten krystalliseres fra petroleter. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 30 deler etyl-3,5-diklor-2-(etoksykarbonylamino)benzoat.
Eksempel VIII
En blanding av 40 deler etyl-4-klor-2- [(etoksykarbonyl)-amino]benzoat og 10 deler 2-aminoetanol omrøres og oppvarmes til 160-170°C, mens den dannede etanol destilleres av. Etter omrøring i ca. 30 minutter blir blandingen avkjølt og 2-propanol tilsatt. Det faste produkt filtreres av og tørkes og man oppnår 23 deler eller 64% 7-klor-3-(2-hydroksyetyl) - 2,4(lH,3H)-kinazolindion.
Ved å følge den samme ringslutningsprosedyre og ved å bruk ekvivalente mengder av den tilsvarende substituerte 2-[(etoksykarbonyl)amino] - benzoat og 2-aminoetanol fremstilles også: 3- (2-hydroksyetyl) -1 -metyl-2,4(lH,3H) -kinazolindion;
6-klor-3-(2-hydroksyetyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion;
6,8-diklor-3-(2-hydroksyetyl)-2,4(1H,3H)-kinazolindion; og 3(2-hydroksyetyl) -6-metyl-2,4(lH,3H) -kinazolindion.
Eksempel IX
En blanding av 14 deler 6-klor-3,4-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2(lH)-kinazolin, 5 deler natriumacetat og 200 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10% palladium på trekullkatalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten omrøres i 2,2'-oksybispropan. Det faste produkt filtreres av og omrøres i 200 deler vann. Det filtreres av igjen og tørkes og man oppnår 11,2 deler eller 91% 3,4-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 141 °C.
Eksempel X
En blanding av 23 deler 7-klor-3-(2-hydroksyetyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 32 deler tionylklorid og 150 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med triklormetan og med petroleter og tørkes, og man oppnår 22 deler eller 88% 7-klor-3-(2-kloretyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion.
På samme måte fremstilles også: 3-(2-kloretyl)-l-metyl-2,4(lH,3H)-kinzolindion;
3-(2-kloretyl)-3,4-dihydro-4-fenyl-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 179,5 -C;
6-klor-3-(2-kloretyl)-3,4-dihydro-4-f enyl-2(lH)-kinazolinon;
6-klor-3-(2-kloretyl)-2,4(1H,3H)-kinazolindion;
6,8-diklor-3-(2-kloretyl)-2,4(lH,3H)-kinazolidindion med smeltepunkt 207° C; og
3-(2-kloretyl)-6-metyl-2,4(lH,3H)-kinazolindion.
Eksempel XI
En blanding av 13,6 deler 2-aminobenzoamid, 31,5 deler l-brom-3-klorpropan, 21 deler natriumkarbonat og 200 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp over ' helgen. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest omrøres i metylbenzen. Blandingen filtreres til den er klar og oppløsningsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den faste rest omrøres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 7 deler eller 33% 2-E(3-klorpropyl)amino]-benzamid med smeltepunkt ±100 °C.
Eksempel XII
En blanding av 10 deler 2-E(3-klorpropyl)amino]benzamid, 16 deler 2-propanon, 1 del 4-metylbenzensulfonsyre og 40 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen fordampes og den oljeaktige rest omrøres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 10 deler l-(3-klorpropyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4(lH) -kinazolinon.
Eksempel XIII
Til en omrørt og avkjølt (isbad) oppløsning av 27,5 deler 2-brometanamin-hydrobromid i 200 deler vann tilsettes - en oppløsning av 28,9 deler 4-metoksy-2-nitrobenzoylklorid i 63 deler benzen ved 5-10°C. Under heftig omrøring tilsettes dråpevis en oppløsning av 10,8 deler natriumhydroksyd i 250 deler vann ved 5-10°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 2 timer ved denne temperatur. Den ovenstående fase dekanteres og den oljeaktig rest omrøres i 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 27,5 deler eller 68% N-(2-brometyl)-4-metoksy-2-nitrobenz-amid med smeltepunkt 133,8 °C. o
Eksempel XIV
Til en omrørt og avkjølt blanding av 25 deler 2-aminoetanol og 135 deler metylbenzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 29 deler 4-fluor-2-nitrobenzoylklorid i metylbenzen. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 30 minutter ved romtemperatur. Det utfelte produkt filtreres av, tas opp i vann og ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes og man får 28 deler eller 64% 4-fluor-N-(2-hydroksyetyl)-2-nitrobenzamid som en rest.
En blanding av 28 deler 4-fluor-N-(2-hydroksyetyl)-2-nitrobenzamid, 40 deler tionylklorid og 150 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling blir det utfelte produkt filtrert av og tørket og man oppnår 24,5 deler eller 83% N-(2-kloretyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid.
Eksempel XV
En blanding av 14,4 deler N-(3-brompropyl)-2-nitrobenzamid, 12,2 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 16 deler natriumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 18 deler eller 87% N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]-2-nitrobenzamid som en oljeaktig rest.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid og et egnet substituert 2-nitrobenzamid fremstilles også: N- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl] -2-nitrobenzamid med smeltepunkt 150 °C;
4-fluor-N- [2 - [4-(4-f luorbenzoyl)-l-piperidinyl] etyl] -2-nitrobenzamid med smeltepunkt 163,5° C; og
N- [2 - [4-(4-f luorbenzoyl)-1 -piperidinyl] etyl] -4-metok sy-2-nit robenz-amid med smeltepunkt ±134»C.
Eksempel XVI
Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 18 deler N- [3- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl] -2-nitrobenzamid og 200 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5% platina på trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som eluerihgsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest krystallisers fra 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og man får 7,5 deler eller 45% 2-amino-N- [3- [4- (4-fluorbenzoyl) -1-piper idinyl]propyl]benzamid med smeltepunkt 113,2° C.
Moderluten fordampes og man oppnår en andre fraksjon på 6 deler eller 36% 2-amino-N- [3- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl]benzamid som en oljeaktig rest.
Ved å følge den samme hydrogeneringsprosedyre fremstilles også: 2-amino-N- [2- [4-(4-f luorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl] benzamid med smeltepunkt 142,5 °C;
2-amino4-fluor-N-[2- [4 -(4- fluorbenzoyl)-1 -piperidiny 1 ]etyl]benzamid med smeltepunkt 124,1 °C; og
2- amino -N- [2 - [4 -(4- fluo rbenzoyl )-l- pipe ridinyl] etyl ] -4- metoksy - benzamid med smeltepunkt 168,1 °C.
Eksempel XVII
En blanding av 7,2 deler 2- [(4-klor-l-oksobutyl)amino]benzamid, 7,3 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 10,1 deler N,N-dietyl-etanamin og 120 deler acetonitril omrøres og kokes under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og vann tilsettes til resten. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 10 deler eller 81% N-[2-(amino-karbonyl)fenyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinbutanamid som en rest.
Eksempel XVIII
A. Til en omrørt blanding av 250 deler pyridin og 39 deler 6-fluor-lH-indol tilsettes dråpevis 42 deler benzoylklorid ved 22 °C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og en 2N saltsyreoppløsning tilsettes. Produktet ekstraheres to ganger med 350 deler l,l'-oksybisetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes, og man oppnår 95 deler l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l,4-dihydropyridin som en oljeaktig rest.
B. En blanding av 95 deler l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l,4-dihydropyridin og 540 deler N,N-dimetylacetamid hydrogeneres i en Parr-apparatur med 5 deler 10% palladium på trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet helles på vann under omrøring hvorved det utfelles en olje. Den ovenstående vandige fase dekanteres og restoljen vaskes med vann. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten vaskes suksessivt med en blanding av petroleter og 2,2'-oksybispropan, med en 2N saltsyreopp-løsning og med vann, og oppløses i triklormetan. Det sistnevnte vaskes med en IN natriumhydroksydoppløsning og med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten oppvarmes i en liten mengde N,N-dimetylacetamid ved 80 °C og blandingen settes hen over helgen. Det faste produkt filtreres av, vaskes med en blanding av vann og etanol og tørkes i vakuum ved 80°C, hvorved man oppnår 25 deler l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-piperidin med smeltepunkt 220 °C. C. En blanding av 24 deler l-benzoyl-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin, 70 deler kaliumhydroksyd, 495 deler 1,2-etandiol og 80 deler vann omrøres og kokes under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og 500 deler vann tilsettes under omrøring. Det utfelte produkt filtreres fra, vaskes med vann og petroleter og tørkes i vakuum ved 80 °C, noe som gir 16 deler 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indol med smeltepunkt 224 -C. D. En blanding av 7,5 deler 3-(2-kloretyl)-2,4(1H,3H)-kinazolindion, 6,8 deler 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 240 deler 3-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Vann tilsettes og sjiktene separeres. Den vandige fase settes til side. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Den faste rest kokes i 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår en første fraksjon på 4 deler 3- [2- [4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)~ 1- piperidinyl] etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion.
Fra den vandige fase (se ovenfor) filtreres det av et fast produkt som kokes i 2-propanol. Produktet filtreres fra og tørkes og man oppnår en andre fraksjon på 3 deler 3- [2- [4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl] - etyl]-2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 300,6°C.
E. Ozonisert oksygen bobles gjennom en omrørt blanding av 6 deler 3-[2- [4-(6 -fluor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion og 100 deler eddiksyre inntil det er oppnådd en klar oppløsning. Deretter tilsettes 200 deler knust is og 100 deler vann og det hele gjøres alkalisk med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med triklor- . metan og en liten mengde etanol. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 2,3 deler N- [2- [1-[2-(l-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl)etyl] -4-piperidinylkarbonyl] -5-fluorfenyl] formamid som en rest.
Eksempel XIX
En blanding av 13,5 deler l-(2-aminofenyl)etanon, 12,1 deler N,N-dietyletanamin og 72 deler benzen omrøres og avkjøles til 5-10° C. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 18,2 deler trikloracetylklorid
i 36 deler benzen under fortsatt avkjøling til 1-10°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøring ved denne temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres, filterkaken vaskes med benzen og filtratet fordampes. Den faste rest kokes med metanol. Etter avkjøling blir produktet filtrert av og tørket og man oppnår 19 deler eller 68% N-(2-acetylfenyl)-2,2,2-trikloracetamid med smeltepunkt 112,7° C.
En blanding av 60 deler N-(2-acetylfenyl)-2,2,2-trikloracetamid, 14 deler 2- aminoetanol og 200 deler etanol omrøres først i 5,50 timer under tilbakeløpstemperatur og videre over natt, mens temperaturen tillates å synke til romtemperatur. Det dannede bunnfall filtreres av. Produktet vaskes med 2,2'-oksybispropan og tørkes i vakuum og man oppnår 40 deler eller 59% 2,2,2-triklor-N- [2- [1-[(2-hydroksyetyl)imino] etyl] fenyl] - acetamid med smeltepunkt 182 °C.
Til 135 deler N,N-dimetylformamid tilsettes først 16,2 deler 2,2,2-triklor-N- [2- [1- [(2-hydroksyetyl)imino] etyl] fenyl] acetamid og deretter porsjonsvis 5,7 deler natriumborhydrid under omrøring: eksoterm reaksjon. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes hvorved man oppnår 8,5 deler 3,4-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-2(lH)-kinazolinon som en fast rest.
En blanding av 8 deler 3,4-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-2(lH) - kinazolinon, 8 deler tionylklorid og 90 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp i 1,50 timer. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omrøres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 6,6 deler 3-(2-kloretyl)-3,4-dihydro-4-metyl-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 126,40 C.
Eksempel XX
Til en omrørt blanding av 10 deler metyl-2- [(2-hydroksyetyl)amino] - benzoat og 100 deler eddiksyre tilsettes dråpevis en oppløsning av 4,5 deler kaliumcyanat i 25 deler vann. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen ved romtemperatur over natt. Reaksjonsblandingen fordampes. Den faste rest omrøres med vann. Produktet filtreres av, vaskes med vann og etanol og tørkes og man oppnår 5 deler eller 48% 1- (2-hydroksyetyl) -2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 273,6" C.
En blanding av 3,6 deler 1-(2-hydroksyetyl) -2,4(1H,3H)-kinazolindion og 40 deler tionylklorid omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling til romtemperatur. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med 2,2'-oksybispropan og tørkes og man oppnår 3,4 deler eller 86% 1-(2-kloretyl)-2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 215,3 °C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: l-(3-hydroksypropyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 240°C;
og
l-(3-klorpropyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 187,1 °C.
Eksempel XXI
Til en omrørt blanding av 18 deler 2-fenyl-4(3H)-kinazolinon og 225 deler N,N-dimetylformamid tilsettes porsjonsvis ved romtemperatur 3,2 deler av en 60%-ig natriumhydriddispersjon (eksoterm reaksjon: temperaturen stiger til 34 °C). Etter at tilsetningen er ferdig, blir det hele omrørt i 10 minutter hvoretter 12,4 deler 2-brometanol tilsettes dråpevis (noe eksoterm reaksjon). Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen først i 1 time ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 80 °C og ytterligere over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og det faste produkt suges av. Det vaskes med vann og 2,2'-oksybispropan og tørkes i vakuum ved 60 °C hvorved man oppnår 15 deler 3 - (2 -hyd rok sy etyl) - 2 - f enyl -4 (3H) - k inazol inon.
Til en omrørt blanding av 15 deler 3-(2-hydroksyetyl) -2-f enyl-4 (3H)-kinazolinon og 375 deler triklormetan tilsettes dråpevis 24 deler tionylklorid ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fordampes. Vann tilsettes til resten og det hele nøytraliseres med en natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og petroleter. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 11,6 deler 3-(2-kloretyl)-2-fenyl-4(3H)-kinazolinon. En blanding av 5,5 deler 3-(2-kloretyl) -2-fenyl-4(3H) -kinazolinon, 3,2 deler 3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 7 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen filtreres over "Hyflo" og filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 92:8 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av etanol og 1,1'-oksybisetan hvorved man oppnår 5 deler 3- [2- [4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-2-fenyl-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 191,3° C.
Eksempel XXII
Til en omrørt blanding av 80 deler natriummetoksyd og 160 deler metanol tilsettes suksessivt 50 deler 2-tiofen-acetonitril og deretter dråpevis 66 deler l-(fenylmetyl)-4-piperidinon. Etter ferdig tilsetning oppvarmes det hele til tilbakeløp og omrøres ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes. Resten destilleres i en molekyl-destillasjons-apparatur hvorved man oppnår ca. 70 deler oc-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyliden]-2-tiofenacetonitril som en rest.
En blanding av 70 deler a-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyliden]-2-tiofen-acetonitril i 800 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 10 deler 10% palladium på trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som gir 70 deler 1-(fenylmetyl)-a-(2-tienyl)-4-piperidinacetonitril som en rest.
Til en omrørt blanding av 29,6 deler l-(fenylmetyl)-a-(2-tienyl)-4-piperidinacetonitril i 100 deler dimetylsulfoksyd tilsettes porsjonsvis 4 deler 60% natriumhydriddispersjon. Etter ferdig tilsetning blir omrøringen fortsatt over natt. Reaksjonsblandingen helles i vann. Det utfelte produkt suges av og ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan og man oppnår 10 deler eller 35% [1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl] (2-tienyl)metanon med smeltepunkt 100,5 °C.
Til en omrørt blanding av 15 deler [ 1-(fenylmetyl) -4-piperidinyl] (2-tienyl)metanon i 120 deler benzen tilsettes dråpevis 8 deler etylkarbono-kloridat. Etter ferdig tilsetning blir det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstemperåtur. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og fordampes, og man oppnår 13 deler etyl-4-(2-tienylkarbonyl)-1-piperidinkarboksylat som en rest.
En blanding av 20 deler etyl-4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperidinkarboksylat og 120 deler 48 %-ig hydrobromsyreoppløsning i vann omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og det utfelte produkt filtreres av. Det vaskes med 2-propanol og tørkes, og man oppnår 17 deler eller 85% (4-piperidinyl) (2-tienyl)metanon-hydrobromid.
B) Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 1
En blanding av 4,5 deler 3-(2-kloretyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 4,9 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanol-hydroklorid, 8 deler natriumkarbonat og 80 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen avkjøles og vann tilsettes. Det utfelte produkt filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon hvorved man etter tørking oppnår 2,2 deler eller 27% 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-etyl]-2,4(1H,3H)-kinazolindion med et smeltepunkt på 227-235° C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også:
Eksempel 2
En blanding av 6 deler 3-(2-kloretyl)-1-fenyl-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 8,3 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon og 48 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp. N,N-dimetylformamid tilsettes ved tilbakeløps-temperaturen til alle faststoffer er gått i oppløsning. Omrøringen fortsettes over natt under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses to ganger ved kolonnekromatografi over. silikagel ved først å benytte en blanding av triklormetan og metanol i volumforholdet 95:5 og deretter en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol hvorved man oppnår 2,2 deler eller 23% 3-[2-[4-(4-f luorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl]-1-f enyl - 2,4(1H.3H)-kinazolindion med smeltepunkt 166,1 "C.
Eksempel 3
En blanding av 5,8 deler 6-klor-3-(2-kloretyl)-3,4-dihydro-4-fenyl-2(lH)-kinazolinon, 7,4 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon og 56 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidler fordampes. Den oljeaktige rest blir fast ved triturering i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 5 deler eller 57% 6-klor-3- [2- [4-(4 -fluorbenzoyl)-l -piperidinyl]etyl] -3,4-dihydro-4 -fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 196 °C.
PÅ samme måte fremstilles også: 3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl] -3,4-dihydro-4-fenyl-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 173,3° C; og
3- [2- [4 -(4 - fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl]etyl] - 3,4- dihydro-4-metyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 172°C.
Eksempel 4
En blanding av 3,6 deler l-(3-klorpropyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 3,02 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 3,7 deler natrium - karbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og konsentreres til et lite volum. Etter avkjøling av konsentratet blir det utfelte produkt filtrert av og krystal-lisert fra 2-propanol, hvorved man oppnår 1,3 deler eller 18,5% l-[3-[4-(4-f luorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl ] -2,4(1H ,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 192,9° C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra 1-(2-kloretyl) - 2,4(1H,3H)-kinazolindion fremstilles også: 1- [2 - [4-(4-f luorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 219,7° C.
Eksempel 5
En blanding av 5,6 deler l-(3-klorpropyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4(lH) - kinazolinon, 4,9 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. 4-metyl-2-pentanon-fasen tørkes, filtreres og fordampes. Den faste rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den faste rest omrøres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 6,6 deler eller 78% 1-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl] -2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 185,7 °C.
Eksempel 6
En blanding av 5,5 deler 3-(2-kloretyl)-2-fenyl-4(3H)-kinazolinon, 4 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, 7 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp i 24 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand. Filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av etanol og l,l'-oksybisetan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 5 deler eller 69% 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl] -2-fenyl-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 143,8°C.
Eksempel 7
En blanding av 10 deler N-[2-(aminokarbonyl)fenyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinbutanamid, 60 deler 2N natriumhydroksydoppløsning og 80 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og vann tilsettes til resten. Den oljeaktige rest oppløses i triklormetan. Oppløsningen tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres to ganger fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 1 del eller 10,5% 2- [3- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] - propyl]-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 184°C.
Eksempel 8
En blanding av 7 deler 2-amino-N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl] benzamid, 12 deler maursyre og 135 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time. Omrøring under tilbakeløp fortsettes i 1 time ved bruk av en vannseparator. Oppløsningsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til (E)-2-butendioatsalt i 2-propanol. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 5 deler eller 54% 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl] propyl] -4(3H)-kinazolinon- (E)-2-butendioat (1:1) med et smeltepunkt på 201,1 °C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra 2-amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl]benzamid fremstilles også: 3- [2- [4-(4-f luorbenzoyl) - 1-piperidinyl] etyl] -4 (3H)-kinazolinon med smeltepunkt 139,2 °C.
Eksempel 9
En blanding av 6,5 deler 2-amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] - etyl] benzamid, 0,5 deler paraformaldehyd, 3 dråper 50 %-ig natrium-hydroksydoppløsning, 80 deler etanol og 10 deler vann omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling til romtemperatur under omrøring. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med etanol og krystalliseres fra 200 deler etanol, hvorved man oppnår 3,3 deler eller 50% 3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl] -2,3-dihydro-4(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 203,4 'C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra 2-amino-N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl]benzamid fremstilles også: 3- [ 3- [ 4- (4 - f lu orbe nzoy 1) -1 -pip erid inyl ] pro pyl] -2,3 -dihydro -4( 1H) - kinazolinon-(E)-2-butendioat (1:1) med smeltepunkt 188,2°C.
Eksempel 10
En blanding av 6 deler 2-amino-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl] - etyl] benzamid, 10 deler eddiksyreanhydrid og 108 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes og vann tilsettes til den oljeaktige rest. Det hele gjøres alkalisk med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og omkrystalliseres fra 2-propanol hvorved man oppnår 4,4 deler eller 69% 3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl] etyl]-2-metyl-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 164,9° C.
Eksempel 11
En blanding av 9 deler 2-aminobenzenkarboksamid, 12 deler konsentrert saltsyre og 120 deler absolutt etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Deretter tilsettes 3,6 deler [l-(3,3-dietoksypropyl)-4-piperidinyl] (4-fluorfenyl)metanon og omrøring under tilbakeløp fortsettes over natt. Reaksjonsblandingen fordampes og resten omrøres med vann. Det hele gjøres alkalisk med ammoniakk og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, fitlreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres to ganger fra 4-metyl-2-pentanon hvorved man oppnår 1,9 deler eller 19% 2-[2- [4-(4 -fluorbenzoyl)-l -piperidinyl] etyl] -2,3-dihydro-4 (1H)-kinazolinon med smeltepunkt 153,4° C.
Eksempel 12
En blanding av 6,7 deler metyl-2-isotiocyanato-benzoat, 8 deler [l-(2-amino-l-metyletyl)-4-piperidinyl]-(4-fluorfenyl)metanon og 108 deler tetrahydrofuran omrøres over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av først en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 og deretter en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres to ganger fra 2-propanol hvorved man oppnår 1,6 deler eller 13% 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl) -1 -piperidinyl] propyl] -2,3-dihydro-2-tiokso-4(lH) -kinazolinon med smeltepunkt 160,6° C.
Eksempel 13 En blanding av 2,2 deler 2-amino-4-fluor-N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-i-piperidinyl]etyl]benzamid, 1,2 deler l,r-bis[lH-imidazol-l-yl]metanon og 45 deler tetrahydrofuran omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløsningsmidlet fordampes. Resten kokes i 4-metyl-2-pentanon. Det faste produkt filtreres av og krystalliseres fra N,N-dimetylformamid hvorved man oppnår 0,8 deler eller 30% 7-fluor-3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion med et smeltepunkt på 248 ' C.
På lignende måte fremstilles også: 3- [ 2- [4-(4- fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl ] -7-metoksy-2,4( 1H.3H)-kinazolindion med smeltepunkt 245,4 °C.
Eksempel 14
Til en omrørt oppløsning av 6,5 deler 2-amino-N-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]propyl] benzamid i 63 deler tetrahydrofuran tilsettes 3 deler l,l'-bis- [lH-imidazol-l-yl]metantion ved romtemperatur. Omrøringen fortsettes i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres til den er klar og oppløsningsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest omrøres i en blanding av vann og 2,2'-oksybispropan. Det utfelte produkt filtreres av og krystalliseres fra en blanding av N,N-dimetylformamid, vann og en liten mengde etanol, hvorved man oppnår 5,6 deler eller 78% 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl] -2,3-dihydro-2-tiokso-4(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 200,2 'C.
På samme måte fremstilles også:
3- [2- [4-(4 -fluorbenzoyl)-l -piperidinyl ] etyl] -2,3-dihydro-2- tiokso-4(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 225,5 °C.
Eksempel 15
En blanding av 2,3 deler N-[2-[1-[2-(l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl)etyl] -4-piperidinylkarbonyl] -5-fluorfenyl] -formamid, 33 deler konsentrert svovelsyre og 144 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på knust is og gjøres alkalisk med fortynnet natriumhydroksydoppløsning^ Det utfelte produkt filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon hvorved man oppnår 0,4 deler 3-[2-[4-(2-amino-4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl] -2,4(1H,3H)-. kinazolindion med et smeltepunkt på 269,5" C.
Eksempel 16
Til en omrørt blanding av 2,6 deler 3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion og 120 deler metanol tilsettes porsjonsvis 2 deler natriumborhydrid. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natt ved romtemperatur. Vann tilsettes og det hele fordampes. Resten omrøres i vann. Det faste produkt filtreres av og krystalliseres fra 2-propanon, hvorved man oppnår 1,2 deler 3-[2-[4-[(4-fluo r f enyl) hyd rok sy metyl] -1-piperidinyl] etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 212,8 'C,
Eksempel 17
En blanding av 5 deler 3-(3-kloretyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 6 deler c<-(4-fluor fenyl) -4 -piperid inmetanolacetat(ester) -hydroklorid, 8 deler natriumkarbonat og 280 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnår 2,3 deler 1-[2-(l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl)etyl] -oc-(4-fluorfenyl)-4-piperidinmetanolacetat(ester) med et smeltepunkt på 185,2 °C.
Eksempel 18
Ved å følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåte og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: 3,4-dihydro-3-[2-[4- (4-fluorbenzoyl) -1-piperidinyl] etyl]-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 182,1 "C.
Eksempel 19
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også: 3- [2- [ 4-(3 -pyr idinylka rbony 1) -1 -pip eridinyl ] etyl] -2,4(1H,3H) -kinazolindion.
Eksempel 20
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel XVIII-D og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: 3- [2- [4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion med et smeltepunkt 291,2 °C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinazolin-derivat med formelen: og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori Alk er en alkylenkjede med 1-4 karbonatomer; Q er en kinazolinylrest med formelen: hvori: Y er O eller S; n er tallet 1 eller, der r^ er klor, også eventuelt tallet 2; ri er hydrogen, metyl, fenyl eller fenylmetyl; r<2> er hydrogen, nitro, klor, fluor, metoksy eller metyl; r^ er hydrogen, pyridinyl eller metoksyfenyl; r^ er hydrogen, metyl, fenyl, eventuelt substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, pyridinyl eller fenylmetyl; r^ er hydrogen, metyl eller fenyl, eventuelt substituert med metyl eller klor; ogr° og r^ hver uavhengig er Cj_4-alkyl; R er valgt blant hydrogen, hyd rok sy og Cj_4-alkyl; og Z er valgt blant en rest med formelen: -X-Ar; og en rest med formelen: hvori: Ar er en arylrest; X er valgt blant hvori Ra er laverealkyl og q er det hele tall 2; og R<8> er hydrogen, halogen, Ci_4~alkyl eller Ci_4-<a>lkyloksy, hvori aryl som benyttet i definisjonen for Ar er valgt blant fenyl, substituert fenyl, tienyl og pyridinyl, hvori det substituerte fenyl har fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkyloksy, trifluormetyl og amino, karakterisert ved a) å omsette en forbindelse med formelen: hvori W er en reaktiv esterrest slik som halogen, eller en sulfonyl-oksyrest slik som metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, med en forbindelse med formelen: ved forhøyet temperatur i et egnet reaksjonsinert organisk opp-løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base; b) å fremstilleren forbindelse med formelen: hvor D er en rest med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: idet ringslutningsreaksjonen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer, c) å fremstille en forbindelse med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: idet ringslutningen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, og hvis ønskelig, i den foregående reaksjon, reagensen med formelen (V-a) eller (V-b) kan erstattes av et egnet funksjonelt ekvivalent derivat derav slik som et di-laverealkyl-acetal eller et cyklisk acetal; eller d) å fremstille en forbindelse med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: som in situ kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: med en syre med formelen: eller et reaktivt funksjonelt derivat derav; e) å fremstille en forbindelse med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: idet ringslutningsreaksjonen gjennomføres ved omrøring og opp-varming av 2-(acylamino)benzamid eller -benzentioamid (VI) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base; eller ) å fremstille en forbindelse med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med urea eller tiourea eller et reaktivt derivat derav, idet ringslutningen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen ved forhøyet temperatur og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; eller g) å fremstille en forbindelse med formelen: ved ringslutning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: hvori W betyr en egnet avspaltbar gruppe og r^ og Y er som definert ovenfor, idet ringslutningen gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen ved forhøyet temperatur og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; eller h) å fremstille en forbindelse med formelen: hvori R<8> og R° hver uavhengig velges blant hydrogen, halogen, C|-C4-alkyl, Ci-C4-alkyloksy, trifluormetyl eller amino, ved hydroly-sering av en forbindelse med formelen: i surt medium; eller i) å fremstille en forbindelse med formelen: ved å redusere karbonylgruppen i en forbindelse med formelen: med et egnet reduksjonsmiddel i alkalisk vandig medium med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig, å fremstille farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av de ovenfor fremstilte produkter fra trinnene a) til i).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 valgt blant 3- [2- [4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl] -2,4(1H,3H)-kinazolindion og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, kar akter i- se r t ved omsetning av 3-(2-kloretyl)-2,4(lH,3H)-kinazolidindion med (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid, og, hvis ønskelig, omdanning av den oppnådde forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
NO800034A 1979-01-08 1980-01-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater. NO155243C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US149379A 1979-01-08 1979-01-08
US06/084,272 US4335127A (en) 1979-01-08 1979-10-12 Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO800034L NO800034L (no) 1980-07-09
NO155243B true NO155243B (no) 1986-11-24
NO155243C NO155243C (no) 1987-03-04

Family

ID=26669096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800034A NO155243C (no) 1979-01-08 1980-01-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4335127A (no)
EP (1) EP0013612B1 (no)
JP (1) JPS55105679A (no)
KR (3) KR850000684B1 (no)
AT (1) ATE5258T1 (no)
AU (1) AU536175B2 (no)
CA (1) CA1132557A (no)
CS (1) CS223977B2 (no)
CY (1) CY1252A (no)
DE (1) DE3065489D1 (no)
DK (1) DK170669B1 (no)
ES (1) ES487537A0 (no)
FI (1) FI66609C (no)
GR (1) GR67304B (no)
HK (1) HK76284A (no)
HU (1) HU184222B (no)
IE (1) IE49351B1 (no)
IL (1) IL59084A (no)
LU (1) LU88219I2 (no)
MA (1) MA18694A1 (no)
MY (1) MY8700555A (no)
NL (1) NL930018I2 (no)
NO (1) NO155243C (no)
NZ (1) NZ192551A (no)
PH (1) PH17114A (no)
PL (1) PL125789B1 (no)
PT (1) PT70662A (no)
RO (1) RO79148A (no)
SG (1) SG48684G (no)
SU (1) SU1041034A3 (no)
YU (1) YU42957B (no)
ZA (1) ZA8082B (no)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
JPS608274A (ja) * 1983-06-27 1985-01-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CS247557B1 (en) * 1984-04-06 1987-01-15 Ludmila Fisnerova Esters of 3-(2-hydroxyethyl)-4(3h)-quinazolinone
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4710502A (en) * 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4753944A (en) * 1985-11-04 1988-06-28 American Cyanamid Company Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
EP0268309B1 (en) * 1986-09-22 1996-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Serotonin antagonists for treating wounds
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPH0434361Y2 (no) * 1986-12-25 1992-08-17
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
NZ228447A (en) * 1988-03-28 1990-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Cosmetic or pharmaceutical composition possessing serotonin antogonistic activity
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2744634B2 (ja) * 1989-04-14 1998-04-28 三菱重工業株式会社 ゴミ焼却装置
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
US5158953A (en) * 1991-08-13 1992-10-27 National Science Council 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
DE69415391T2 (de) * 1993-05-26 1999-08-26 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Chinazolinonderivate
ES2236700T3 (es) * 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
DE69926776T2 (de) * 1998-10-16 2006-06-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinalozinon-derivate
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
PL350904A1 (en) 1999-03-26 2003-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10101324C1 (de) * 2001-01-13 2001-12-13 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1560814A1 (en) * 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004094415A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DK1667992T3 (da) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
MXPA06004304A (es) * 2003-10-24 2006-06-05 Hoffmann La Roche Antagonistas del receptor ccr-3.
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2546002C (en) * 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CA2546300C (en) 2003-11-20 2012-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
JP4806353B2 (ja) * 2003-12-05 2011-11-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
CN1980913B (zh) 2004-06-30 2011-12-14 詹森药业有限公司 作为parp抑制剂的喹唑啉二酮衍生物
MXPA06014543A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolinona como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa-i.
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US8735410B2 (en) * 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1928861B1 (en) * 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2009508917A (ja) * 2005-09-20 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤としてのキナゾリン誘導体
US20090029968A1 (en) * 2005-12-02 2009-01-29 Bernard Christophe Barlaam Quinazoline derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) * 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
WO2008107478A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
JP5525447B2 (ja) * 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
WO2009098061A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP5464609B2 (ja) * 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
WO2009118382A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
JP5539351B2 (ja) * 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP3412675A1 (en) 2013-05-27 2018-12-12 Novartis AG Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
US9624247B2 (en) 2013-05-28 2017-04-18 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
PT3004112T (pt) 2013-05-28 2017-12-11 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona e sua utilização no tratamento de doença
CN105916857B (zh) 2013-11-21 2018-06-22 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途
WO2017003724A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN106866625B (zh) * 2017-01-17 2019-12-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 酮色林的制备方法
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
CN109157507A (zh) * 2018-09-14 2019-01-08 上海禾丰制药有限公司 酒石酸酮色林注射液及其制备方法
CN112142760A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 江苏法安德医药科技有限公司 一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法
WO2023133524A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Terran Biosciences, Inc. A process for synthesizing ketanserin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322766A (en) * 1964-11-13 1967-05-30 Shulton Inc 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US4096144A (en) * 1970-12-08 1978-06-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing quinazolinone derivatives and their 2-(N-mono-substituted amino)-phenyl ketone intermediate derivatives
US4099002A (en) * 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
KR850002015A (ko) 1985-04-10
NL930018I2 (nl) 1993-09-16
CS223977B2 (en) 1983-11-25
ATE5258T1 (de) 1983-11-15
FI66609C (fi) 1984-11-12
PT70662A (en) 1980-02-01
JPS6346753B2 (no) 1988-09-19
MY8700555A (en) 1987-12-31
GR67304B (no) 1981-06-29
YU42957B (en) 1989-02-28
PL125789B1 (en) 1983-06-30
KR850000683B1 (ko) 1985-05-14
IE49351B1 (en) 1985-09-18
HK76284A (en) 1984-10-19
DK170669B1 (da) 1995-11-27
EP0013612A2 (en) 1980-07-23
KR850000684B1 (ko) 1985-05-14
YU4680A (en) 1983-06-30
HU184222B (en) 1984-07-30
ES8101586A1 (es) 1980-12-16
PH17114A (en) 1984-06-01
ES487537A0 (es) 1980-12-16
EP0013612A3 (en) 1980-10-15
FI66609B (fi) 1984-07-31
IL59084A0 (en) 1980-05-30
NZ192551A (en) 1984-07-06
AU536175B2 (en) 1984-04-19
KR830001926A (ko) 1983-05-19
DE3065489D1 (en) 1983-12-15
NL930018I1 (nl) 1993-05-03
KR850000677B1 (ko) 1985-05-10
CY1252A (en) 1984-08-31
IL59084A (en) 1984-02-29
CA1132557A (en) 1982-09-28
AU5438180A (en) 1980-07-17
LU88219I2 (no) 1994-02-03
ZA8082B (en) 1981-08-26
NO155243C (no) 1987-03-04
US4335127A (en) 1982-06-15
SU1041034A3 (ru) 1983-09-07
SG48684G (en) 1985-03-29
MA18694A1 (fr) 1980-10-01
NO800034L (no) 1980-07-09
FI800047A (fi) 1980-07-09
PL221249A1 (no) 1980-12-01
DK7280A (da) 1980-07-09
IE800021L (en) 1980-07-08
EP0013612B1 (en) 1983-11-09
JPS55105679A (en) 1980-08-13
RO79148A (ro) 1982-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater.
US4287341A (en) Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US3594480A (en) Nitrogen heterocycles for therapeutic administration
US6642228B1 (en) α1b-adrenergic receptor antagonists
US5972946A (en) Acetamide derivative, process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same
US5314884A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives processes for their preparation and medicaments containing them
EP0037265B1 (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives
US5077288A (en) 4-fluorobenzoic compounds with 5-HT2 - and α1 -antagonistic activities
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
NO166133B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner.
CZ291849B6 (cs) Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4803203A (en) Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
EP0184258A2 (en) Novel derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4665075A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1272197A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
EP1321169A1 (en) Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament
JPH0215550B2 (no)
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
US4522945A (en) (Piperidinylalkyl) quinazoline derivatives
US4377581A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
NO174712B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
US4351940A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
Brookes et al. 619. The chemotherapy of filariasis. Analogues of diethylcarbamazine (1-diethylcarbamoyl-4-methylpiperazine) derived from 2: 4′-and 4: 4′-dipiperidyl, homopiperazine, and 4-aminopiperidine
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives