HU184222B - Process for preparing new piperidinyl-alkyl-quinazoline derivatives - Google Patents

Process for preparing new piperidinyl-alkyl-quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184222B
HU184222B HU8025A HU2580A HU184222B HU 184222 B HU184222 B HU 184222B HU 8025 A HU8025 A HU 8025A HU 2580 A HU2580 A HU 2580A HU 184222 B HU184222 B HU 184222B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
parts
group
alkyl
weight
Prior art date
Application number
HU8025A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Vanderbek
Judo E J Kennis
Der Aa Marcel Van
Heertum Albert Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26669096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU184222(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU184222B publication Critical patent/HU184222B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piperidinil-alkil-kinazolin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A szakirodalomból számos olyan gyógyászatilag aktív kinazolin-származék ismeretes, amely heterociklusos gyűrűjén egy piperidinilalkil-oldallánccal van helyettesítve. Ilyen szakirodalmi publikációként utalhatunk például a 3 322 766, 3 528 982, 3 635 976, 3 812 257, 3 865 827, 4 096 144 és a 4 099 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra, az 1 431 815 számú francia szabadalmi leírásra, valamint a J. Med. Chem., 8. 807 (1965) szakirodalmi helyre.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek az ezekben a szakirodalmi publikációkban ismertetett vegyületektől lényegében abban különböznek, hogy a piperidinilalkil-oldallánc piperidinilgyűrüjén meghatározott helyettesítőket hordoznak.
A 4 035 369 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 1-(benzazolil-alkil)-4-szubsztituált-piperidin-származékokat ismertetnek, amelyektől a következőkben ismertetett találmány szerinti vegyületek alapvetően abban különböznek, hogy a benzazolilcsoport helyett egy kinazolincsoportot tartalmaznak.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű kinazolinszármazékok — amelyek képletében
Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, trifluormetil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen piridilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport,
X jelentése >C = O, >CHOH, >CH2, >CH—O—CO—Ra vagy (XXXIII) általános képletű csoport, és az utolsóelőtti csoportban Ra hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg az utolsó csoportban q értéke 2 vagy 3, vagy
X-Ar együttes jelentése (XXXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom
R hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent,
Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
Q olyan kinazolinilcsoportot jelent, amelynek az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódhat Alk, továbbá amely a 2- és/vagy a 4-helyzetben oxovagy tiocsoporttal van helyettesítve, továbbá amelynek benzolgyűrűje adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, továbbá amelynek nitrogéntartalmú gyűrűje részben telített és adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott 1—4 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoporttal helyettesített lehet —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik rendkívül erős szerotonin-antagonisták.
Az (I) általános képlet helyettesítői alkilcsoportként vagy alkiléncsoportként egyenes vagy elágazó szénláncúakat, például az előbbiként metil-, etil-, 1-metil2 etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil- vagy butilcsoportot, míg halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot hordozhatnak.
Q jelentésén belül a kinazolinilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az adott esetben helyettesített 1,4dihidro-3(2H)-2,4-kinazolindionil-, 3,4-dihidro-l (2H)2.4- kinazolindionil-, 3,4-dihidro-1 (2H)-4-kinazolinoniI-,
1.2.3.4- tetrahidro-4-kinazolinonil-2- vagy az 1,4-dihidro3 (2H)-4-kinazolinonil-csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X> C=O csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X>C=O csoportot és Alk 1,2etiléncsoportot jelentenek. A leginkább előnyös az (I) általános képlet alá eső 3-{2-[4-(fluor-benzoil)-lpiperidinil] -etil} -2,4-(1 H,3H)-kinazolindion.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóikká megfelelő savakkal, így szervetlen savakkal (például halogénhidrogénekkel, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal vagy továbbá kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval) vagy szerves savakkal végzett kezelés útján. Az utóbbiakra példaképpen az ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, propán-dikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-butén-dikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2propén-karbonsavat, α-hidroxifenil-ecetsavat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, 4-metilbenzol-szulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat vagy a 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat említhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében általában úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű reakcióképes észtert — amelynek képletében Q és Alk jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg W reakcióképes észtermaradékot, például halogénatomot (rendszerint klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy egy szulfoniloxicsoportot (például metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoportot) jelent - valamely (III) általános képletű piperidin-származékkal — amelynek képletében R, X és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk az A reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatást a szakirodalomból az N-alkilezésre ismert módszerek bármelyikével végre lehet hajtani. Előnyösen a reagáltatást egy alkalmas, a reaktánsokkal szemben kémiailag közömbös szerves oldószerben, így egy rövidszénláncú alkanolban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), aromás szénhidrogénben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), éterben (például 1,4-dioxánban, vagy dipropil-éterben), ketonban (például 4-metil-2-pentanonban), N,N-dimetil-formamidban vagy nitro-benzolban hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére adott esetben a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így egy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot adagolhatunk. A reakcióelegyhez továbbá promotorként kis mennyiségben egy alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot adhatunk. A reakciósebesség növelése céljából emelt hőmérsékleteken dolgozhatunk; előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakció-21
184 222 elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (IV) általános képletű köztitermékből — amelynek képletében Alk, R, X és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q' Q-vá alakítható csoportot jelent — a Q' csoport Q csoporttá alakítása útján a szakirodalomból ismert, például a „The Chemistry of Heterocyclic Compounds — Fused Pyrimidines; Part I: Quinazolines” c. könyv (a könyv Brown, D. J. szerkesztésében az Interscience Publishers, New-York — London — Sydney kiadó gondozásában 1967-ben jelent meg) 74-102. és 116-128. oldalain ismertetett módszerekkel. A későbbiekben még adunk példát a Q' csoportok Q csoportokká való átalakításának szemléltetésére.
Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá bizonyos kiindulási és közbenső termékek ábrázolásának egyszerűsítése céljából a továbbiakban a XXXIV általános képletű piperidinilalkil-oldalláncot a „D” szimbólummal fogjuk jelölni.
A Q helyén egy l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo- vagy 4-tiokinazolinilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2, R3, R4 és R5 közül valamelyik jelentése D, míg a többi egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelent, R1 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi csoport, Y kén- vagy oxigénatomot jelent és n értéke 0 vagy 1 — a B reakcióvázlatban ábrázolt módon, vagyis valamely (IVa) általános képletű 2-amino-benzamid- vagy benztiamid-származék és valamely V általános képletű karbonil- vagy tiokarbonilvegyület reagáltatása útján állíthatók elő. A (IVa) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületek jelenlétében végrehajtandó gyűrűzárását a reaktánsok keverésével, egy alkalmas oldószer, így egy rövidszénláncú alkanol (például metanol, etanol vagy propanol) jelenlétében végezhetjük. A reagáltatáshoz emelt hőmérsékleteket alkalmazhatunk és katalitikus mennyiségű erős savat, például 4-metil-benzol-szulfonsavat adagolhatunk a reakciósebesség növelése céljából. A leginkább előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
A B reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatás során az (V) általános képletű vegyületek helyettesíthetők egy funkcionálisan ekvivalens származékukkal, például egy di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-acetáljukkal vagy egy gyűrűs acetáljukkal is.
A Q helyén 3,4-dihidro-4-oxo-2-kinazolinil-csoportot, 4-oxo-3(4H)-kinazolinilcsoportot vagy a megfelelő analóg tio-kinazolinilcsoportok valamelyikét hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (Ib) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2 és R4 közül az egyik jelentése D, míg a másik, továbbá Y, n és R1 jelentése az (la) általános képletnél megadott — a C reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatók elő, vagyis úgy, hogy először valamely, R3 helyén hidrogénatomot hordozó (IVa) általános képletű vegyületet, vagyis egy (IVal) általános képletű vegyületet acilezés útján egy megfelelő (VI) általános képletű 2-acilaminobenzamiddá vagy -benztíoamiddá alakítunk, majd az utóbbit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével gyűrűzárásnak vetjük alá.
Az utóbb említett gyűrűzárási műveletet úgy hajtjuk végre, hogy melegítés, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben valamely (VI) általános képletű vegyületnek egy alkalmas, a reaktánssal szemben közömbös oldószerrel, így egy rövidszénláncú alkanollal (például metanollal, etanollal vagy 2-propanollal), alifás vagy aromás szénhidrogénnel (például hexánnal, benzollal vagy metil-benzollal) vagy egy halogénezett szénhidrogénnel (például triklór-metánnal) alkotott oldatát keveijük. A reakciósebesség növelése céljából egy alkalmas bázist, például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot (így például nátrium-hidroxidot, káliumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot) adagolhatunk.
A (IVal) általános képletű 2-amino-benzamidok vagy -benztioamidok VI általános képletű vegyületekké való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (IVal) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű karbonsavból vagy tiokarbonsavból — amelynek képletében R4 és Y jelentése a korábban megadott leszármaztatható acilezőszerrel acilezünk. Az e célra alkalmazható acilezőszerek közé tartoznak a (VII) általános képletű vegyületekből leszármaztatható savanhidridek és savhalogenidek. Adott esetben maga a (VII) általános képletű sav is alkalmazható acilezőszerként. Az utóbbi esetben célszerű az acilezési reakció során fölszabaduló vizet a reakcióelegyből eltávolítani azeotróp desztillálással.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (XI) általános képletű köztitermékekből — amelyek képletében Q, Alk és R jelentése a korábban megadott, míg P a megfelelő Ar-X-csoport prekurzorcsoportja — kiindulva, az említett P prekurzorcsoportot önmagában ismert módon a megfelelő Ar-Xcsoporttá alakítva.
így például az Ar-X-csoport helyén egy adott esetben helyettesített 2-amino-benzoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (le) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Q, Alk és R jelentése a korábban megadott, míg R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluormetil- vagy aminocsoportot jelentenek - a J reakcióvázlatban ábrázolt módon, vagyis egy megfelelő (XII) általános képletű indol-származék kettőskötésének oxidatív hasítása, majd egy így képződött (XIII) általános képletű formamido-származék hidrolizálása útján állíthatók elő. Az oxidatív hasítást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel, például nátriumperjodáttal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ozmiumtetroxid jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például
1,4-dioxánban. Az oxidálást ugyanolyan jó eredménnyel hajthatjuk végre, ha valamely (XII) általános képletű vegyület ecetsavval készült oldatán ozonizált oxigéngázt buborékoltatunk át, majd a köztitermékként képződött megfelelő ozonidot vízzel elbontjuk. Egy így képződött (XIII) általános képletű formamido-származékot ezután a megfelelő (le) általános képletű végtermékké alakíthatunk savas közegben végrehajtott hidrolizálással.
Az X helyén > CHOH csoportot hordozó (I) általános
-3184 222 képletű vegyületek, azaz az (If) általános képletű vegyületek a K reakcióvázlatban bemutatott módon, egy megfelelő (lg) általános képletű karbonil-származék karbonilcsoportjának egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel önmagában ismert módon végzett redukálása útján állíthatók elő. Ha például redukálószerként nátriumbór-hidridet használunk, akkor a reagáltatást bázikus kémhatású vizes közegben, kívánt esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például egy aliciklusos éterrel (így például tetrahidrofuránnal vagy 1,4-dioxánnal) vagy egy rövidszénláncú alkanollal (így például metanollal vagy propanollal) alkotott elegyben hajtjuk végre.
Az előzőekben ismertetett előállítási módszerek végrehajtása során használt kiindulási anyagok és közti-termékek közül egyesek ismert vegyületek, mások viszont hasonló szerkezetű vegyületek előállítására már ismert módszerekkel előállíthatok, még továbbiak újak és így előállításukat a következőkben fogjuk ismertetni.
A (II) általános képletű köztitermékek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (XIV) általános képletű alkohol hidroxilcsoportját reakcióképes kilépő csoporttá alakítjuk, például úgy, hogy az alkoholt tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, foszforilkloriddal, metánszulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Az ehhez a reagáltatáshoz kiindulási anyagként használt (XIV) általános képletű vegyületek a (XV) általános képletű alkoholokból amelyek képletében Q' Q prekurzorcsoportja — állíthatók elő az (la), (lb) és (Ic) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekből kiinduló, korábbiakban részletesen ismertetett előállításához hasonló módon.
Alternatív módon a (II) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (XV) általános képletű alkoholból kiindulva, ennek hidroxilcsoportját először egy reakcióképes kilépő csoporttá alakítva, majd egy így kapott (XVI) általános képletű köztitermékben a Q' prekurzorcsoportot a korábbiakban ismertetett módon gyűrűzárásnak alávetve.
Ezeket a reagáltatásokat összefoglalóan az L reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (III) általános köztitermékeket az M reakcióvázlatban ábrázolt módon, egy (XVII) általános képletű kiindulási vegyület Z védőcsoportjának önmagában ismert módon végzett eltávolítása útján állíthatjuk elő. Z eltávolítását Z kémiai jellegétől függően olyan önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, mint például egy benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel való lehasítása vagy egy 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport savas közegben végrehajtott hidrolizálással való lehasítása, ha Z jelentése benzil- vagy egy alkoxi-karbonilcsoport.
A (XVII) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő.
így például az X helyén >C=O csoportot hordozó (XVII) általános képletű vegyületek, azaz a (XVIIa) általános képletű vegyületek az N reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ennek során tehát úgy járunk el, hogy először egy (XVIII) általános képletű 4-piperidinon-származékot egy (XIX) általános képletű aril-metil-cianiddal reagáltatunk keverés és kívánt esetben végzett melegítés közben, egy alkalmas közömbös oldószerben egy alkalmas bázis, például egy 4 alkálifém-alkoholát (így például nátrium-metanolát) jelenlétében. Egy így kapott (XX) általános képletű vegyületet ezután katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, célszerűen egy közömbös oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (így például metanolban) egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A nitrilcsoport hidrogéneződésének megelőzése céljából célszerű lehet egy alkalmas katalizátorméreg, például tiofén adagolása. Egy így kapott (XXI) általános képletű vegyületet ezután ismert módon, például a Journal of Organic Chemistry, 40. 267 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett oxidálási módszerrel oxidálunk.
Az R helyén hidroxilcsoporttól eltérő, R' szimbólummal jelölt helyettesitőt hordozó (XVIIa) általános képletű vegyületeket, azaz a (XVIIal) általános képletű vegyületeket az 0 reakcióvázlatban bemutatott módon, azaz egy (XXII) általános képletű 4-piperidinil-magnézium-halogenid és egy (XXIII) általános képletű aril-cianid Grignard-reakciójában állítjuk elő. A Grignard-reakció végrehajtását keverés és kívánt esetben alkalmazott melegítés közben, egy alkalmas közömbös oldószer, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük.
Az X helyén >C=O csoporttól eltérő csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek a megfelelő, X helyén ilyen csoportot hordozó (III) általános képletű aril-karbonil-piperidinekből állíthatók elő, az X helyén >C-0 csoporttól eltérő csoportot hordozó I általános képletű vegyületek (lg) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon.
A (IV) általános képletű közbenső termékek általában a P reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (III) általános képletű piperidin-származéknak egy (XVI) általános képletű reakcióképes észterrel az N-alkilezésre ismert módszerek valamelyike értelmében végrehajtott N-alkilezése útján, illetve a korábban az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon állíthatók elő.
A (IVal) általános képletű köztitermékek előállíthatok az R reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy egy megfelelő (XXIV) általános képletű nitro-vegyületet a nitrocsoport aminocsoporttá való redukálására ismert módszerek valamelyike értelmében redukálunk, például katalitikus hidrogénezést végezve egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében egy alkalmas közömbös oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (így például metanolban). Más funkciós csoportok nem kívánt redukálódásának megelőzése céljából célszerű lehet egy katalizátorméreg, például tiofém adagolása.
A (IVa) általános képletű köztitermékek általában az S reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (IVal) általános képletű köztitermék egy (XXV) általános képletű reakcióképes észterrel önmagában ismert módon végzett N-alkilezése útján állíthatók elő,
A (IVal) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (XXIV) általános képletű nitrovegyületeket a T reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (XXVI) általános képletű helyettesített 2-nitro-benzamid-származéknak egy (XXVII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében W és W' kilépő csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy W' reakcióképessége W reakcióképességénél nagyobb -41
184 222 végzett N-alkilezése, majd egy így kapott (XXVIII) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletű piperidin-származékkal végzett N-alkilezése útján állíthatók elő. Mindkét N-alkilezési lépést önmagában ismert módon, az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetettek szerint hajtjuk végre.
A (XII) általános képletű vegyületek az U reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (XXIX) általános képletű piperidin-származék - amelynek képletében R, R8 és R9 jelentése a korábban megadott - egy (II) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezése útján állíthatók elő. Az itt használt (XXIX) általános képletű kiindulási vegyületek a 858 101 számú belga szabadalmi leírásból ismertek, illetve a V reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő, mégpedig úgy, hogy egy (XXX) általános képletű helyettesített piridint benzoil-kloriddal és egy (XXXI) általános képletű lH-indol-származékkal kondenzálunk, egy így kapott (XXXII) általános képletű dihidropiridin-származékot redukálunk például katalitikus hidrogénezés útján egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében, és végül egy így kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet bázikus közegben hidrolizálunk.
Az (I) általános képletű végtermékek, a (XII) általános képletű köztitermékek és mindezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói értékes gyógyászati hatást mutatnak, mégpedig rendkívül hatásos szerotonin-antagonisták, és így felhasználhatók számos olyan megbetegedés kezelésére, amelynél a szerotonin képződése döntő jelentőségű.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerotonin-antagonistakénti hatásosságát egyértelműen bizonyítják a következőkben ismertetésre kerülő farmakológiai kísérletek eredményei. Ezekben a kísérletekben tehát az (I) általános képletű vegyieteknek a szerotonin hatására kifejtett antagonista aktivitását vizsgáljuk.
1. kísérlet
A szerotonin patkányok farokartériájára kifejtett hatásával szembeni antagonista aktivitás
A kísérletsorozathoz 210—235 g súlyú éheztetett hím patkányok farokartériáját használjuk. Mindegyik artériából két, 5-6 cm hosszú és 2 mm vastag spirális metszetet készítünk, majd a metszeteket vízszintesen elhelyezzük olyan 100 ml-es szerv-fürdőbe, amely Krebs—Henseleitoldatot tartalmaz és az oldaton oxigén van átbuborékoltatva. Az artériás metszetek csaknem teljes összehúzódásait idézzük elő a fürdőhöz két percen át szerotoninból 40 ng/ml koncentrációjú dózist adagolva, illetve mindegyik adagolás között 10 perces időintervallumokat tartva. Az összehúzódás amplitúdóját a vizsgált hatóanyag beadagolása előtt és után öt perccel mérjük. A hatóanyag kimosása után a szerotonint még háromszor adagoljuk abból a célból, hogy lássuk: vajon az összehúzódás helyre áll-e és normalizálódik-e.
Az 1. táblázat 1. oszlopában megadjuk néhány (I) általános képletű vegyületre a fenti kísérletben mért és ng/ml egységekben kifejezett EDS0 -értéket. A jelen esetben az ED50 alatt a vizsgált hatóanyagnak az a minimális koncentrációja értendő, amely az összehúzódás amplitúdóját a normál érték legalább 50%-ra csökkenti.
2. kísérlet
Gyomorsérülési kísérletben kifejtett hatás
a) A 48/80 jelzésű vegyület által okozott gyomorkárosodás
A 48/80 jelzésű vegyület (4-metoxi-N-metil-benzetánamin és formaldehid koncentrációjakor kapott oligomerek keveréke) endogén szövetekből nagy hatásfokkal idézi elő érrendszerre hatásos aminok, például hisztamin és szerotonin kiválasztását. A 48/80 jelzésű vegyülettel injektálás útján kezelt patkányokon az érrendszer különböző részein a véráramlás egyenletes változást mutat: a fülek és a végtagok cianózisa a vegyület beinjektálását követő 5 percen belül szembetűnő; a patkányok 30 percen belül sokk következtében elhullanak. A sokk — amelyet a pusztulás követ — megelőzhető, ha a patkányokat előzetesen egy hagyományos Η 1 antagonistával kezeljük. A gyomornedvkiválasztásra kifejtett serkentő hatás nem nyomódik el, úgy hogy a 48/80 jelzésű vegyülettel kezelt és a sokktól egy Η 1 antagonistával végzett kezelés útján védett patkányokon az intenzív gyomormirigy-működés minden jele megmutatkozhat: a durva boncolás felfúvódott gyomrot mutat abnormális tartalommal, továbbá a nyálkahártyának az elroncsolódott mirigyeknek megfelelő területein durva élénkvörös foltok észlelhetők. Az ismert szerotonin-antagonisták közül számos vegyület, például az 1-metil-D-lizergsav(+)-l-hidroxi-2-butilamid (Methysergide), 5-(l-metil-4piperilidén)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén (Cyproheptadine), Cinanserin, Mianserin, l-(4-fluor-fenil)-4-(4-piperidino-4-karb amoil-piperidino)-1 -butanon (Pipamperone), 4-fenil-8- [3-(4-fluor-benzoil)-propil] -1 -oxo-2,4,8-triazaspiro(4,5)dekán (Spiperone), Pizotifen és D-N-karboxidihidro-l-metil-lizergamin I benzilészter (Methergoline) teljesen megelőzik a fülek és a végtagok cianózisának, továbbá a gyomor mirigyterületei sérüléseinek és az tbnormális gyomorfelfúvódásnak a kialakulását.
b) Kísérleti módszer
220—250 g súlyú Wistar-törzsbeli hím patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. Víz ad libitum rendelkezésünkre áll. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be, vizes közegű oldat vagy szuszpenzió formájában. Egy kontrollállat és egy „vak” (a kísérleti metódusra utalás) állat is kap a kísérleti vegyületből. Egy órával később mindegyik állatnak 2,5 mg/kg dózisban szubkután 2hidroximetil-5 -(4-difenilmetil-1 -piperazinil-metil)-1 -metil- 1 H-benzimidazolt adunk be. Két órával a kísérleti vegyület beadása után mindegyik állatnak — kivéve a „vak” állatnak - 1 mg/kg dózisban intravénásán beinjektáljuk a 48/80 jelzésű vegyület vízzel frissen készült, 0,25 mg/ml koncentrációjú oldatát. Az injekció beadása után 5 perccel a kékesvörös elszíneződés (cianózis) intenzitását értékeljük, értékekként 0 (nincs elszíneződés), + 'közepes elszíneződés) vagy ++ (intenzív elszíneződés) ikálaértékeket használva. A 48/80 jelzésű vegyület intravénás injektálása után 4 órával a patkányok fejét levágjuk, majd gyomrukat eltávolítjuk. Ezután a gyomrokat megvizsgáljuk felfúvódás, illetve tartalom (vér, folyadék, táplálék) vonatkozásában, ezt követően pedig alaposan kimossuk. A makroszkopikus sérüléseket 0, +, ++ és E++ skálaértékekkel értékeljük, ahol 0 a látható sérülések teljes hiányának, míg + + + olyan vöröses durvafelületű foltoknak felel meg, amelyek a mirigyi terület *öbb, mint a felét beborítják.
-5184 222
Az I. táblázatban a második oszlopban számos (I) általános képletű vegyületre megadjuk mg/testsúlykg dimenzióban azt a dózist, amelynél a gyomor felfúvódása, illetve a gyomormirigyi terület sérülései egyáltalán nem jelentkeznek a kísérleti patkányok 50%-ánál (EDS0értékek).
Az 1. táblázatban a harmadik oszlopban számos (I) általános képletű vegyületre megadjuk mg/testsúlykg dimenzióban azt a dózist, amelynél a fülek és a végtagok cianózisa egyáltalán nem jelentkezik a kísérleti patkányok 50%-ánál (EDS0-értékek).
Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá a (XII) általános képletű köztitermékek teljesen meggátolják a szerotonin fölös méretű kiválasztódása következtében kialakuló sérüléseket, továbbá blokkolják a hörgőszövetek, a véredények, verőerek és vénák szerotonin kiváltotta összehúzódását. Következésképpen ezek a vegyületek felhasználhatók többek között gyomor-bélrendszeri fekélyek, hörgőgörcs és aranyér kezelésében, amelyek mindegyikét vérbőség okozza.
Vérbőséget, illetve vértolulást gátló hatásukra tekin5 tettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a legkülönbözőbb módon alkalmazható gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal. Az I általános képletű vegyületeket ezekben a gyógyászati 10 készítményekben hasznosíthatjuk szabad bázis vagy savaddíciós só formájában. A gyógyászati készítményeket célszerűen egységes dózisok formájában készítjük el, előnyösen orális, rektális vagy parenterális beadás céljára, így például orális beadásra alkalmas gyógyászati készít15 menyek előállítása során bármely szokásos gyógyszergyártási segédanyag, például az orálisan beadható folyékony készítményekhez, így a szuszpenziókhoz, oldatok1. táblázat (lk) általános képletű vegyületek
(R’)n R3 Y Alk R X Ar Farokartériás EDso [ng/ml] Gyomorsérülési ED5o [mg/kg] Cianózis ed50 [mg/kg]
H 0 -(CH2)3- - -CO- 4-F-C6H4 1,25 2,5
- H 0 -(CH2)2- - -co- 4-F-C6H4 0,7 0,16 0,08
- H 0 -(CH2)2- - -co- 4-Cl-C6H4 2,5 - -
- H 0 -(CH2)2- - -co- 1-OCH3-C6H4 2,5 - -
- H S -(CH2)3- - -co- 4—F—C6H4 2 2,5 0,63
- H S -(CH2)2- - -CO- 4— F-C6H4 0,6 0,08 0,04
7—Cl H 0 -(CH2)2- - -co- 4—F—C6H4 2 1,25 1,25
- ch3 0 -(CH2)2- - -CO- 4—F-C6H4 0,7 1,25 0,16
- H 0 -(CH2)2- - -CO- 2-NH2, 4-F-C6H3 0,6 1,25 0,16
7-F H 0 -(CH2)2- - -co- 4—F—C6H4 0,7 1,25 0,16
7OCH3 H 0 -(CH2)2- - -co- 4—F—C6H4 0,7 0,31 0,16
6 CH3 H 0 -(CH2)2- - -co- 4-F-C6H4 1,3 2,5 0,63
- H 0 -(CH2)2- - -CHOH- 4-F-C6H4 20 1,25 1,25
- H 0 -(CH2)2- - -c- 4—F—C6H4 11 0,31 0,16
(11) általános képletű vegyületek
Farok- Gyomor- Cianózis
(Rl)„ R4 Y Alk R X Ar artériás EDS0 sérülési ED so EDso
[ng/ml] [mg/kg] [mg/kg]
— H O -(CH2)2- - -CO- 4—F-C6H4 0,6 0,31 0,31
- H O -(CH2)3- - -CO- 4—F-C6H4 5 2,5 —
— ch3 O -(CH2)2- - -CO- 4-F-C6H4 0,6 0,16 0,16
(lm) általános képletű vegyület
Farokartériás Gyomorsérülési Cianózis
(R*)n R2 R3 R4 Alk X Ar ED50 ED só ED so
[ng/ml] [mg/kg] [mg/kg]
- H H H -(CH2)2 CO 4-F-C6H4 0,7 2,5 1,25
184 222
I. táblázat folytatása (In) általános képletű vegyületek
(R')n R3 R4 R5 Alk Ar Farokartériás ED so [ng/ml] Gyomorsérülési EDS0 [mg/kg] Cianózis ED so [mg/kg]
_ Η H H -(CH2)2 4— F-C6H4 5 2,5 —
- Η H H -(ch2)3- 4—F- C6H4 10 2,5 -
(Io) általános képletű vegyületek
Farokartériás Gyomorsérülési Cianózis
(R^n R6 Alk Ar ED so EDS0 ed50
[ng/ml] [mg/kg] [mg/kg]
c6h5 (CH2)2 4-F-C6H4 0,6 0,08 0,08
6—Cl c6h5 (ch2)2 4—F-C6H4 — 0,63 0,63
(íp) általános képletű vegyület
Farokartériás Gyomorsérülési Cianózis
(R’)n R3 R4 Rs Alk ED50 EDS0 ED50
[ng/ml] [mg/kg] [mg/kg]
- H H H (CH2)2 0,7 0,31 0,16
hoz, szirupokhoz és elixírekhez víz, glikolok, olajok vagy alkoholok, míg az orálisan beadható szilárd készítményekhez, így a porokhoz, pirulákhoz, kapszulákhoz és tablettákhoz szilárd hordozóanyagok (például keményí- 35 tőféleségek, cukrok vagy kaolin), csúsztatok és szétesést elősegítő szerek hasznosíthatók. Könnyű beadhatóságukra tekintettel a leginkább előnyös orális dózisegységeknek a tablettákat és a kapszulákat tekinthetjük. Ezekhez kézenfekvő módon hasznosíthatunk a gyógy- 40 szergyártásban szokásosan használt hordozóanyagokat. Parenterálisan beadható gyógyászati készítményekhez hordozóanyagként rendszerint steril vizet legalábbis a hordozóanyag fő részeként — hasznosítunk, bár adagolhatunk más komponenseket, például az oldhatóságot 45 elősegítő anyagokat is. Injektálható oldatok például úgy állíthatók elő, hogy hordozóanyagként nátriumklorid-oldatot, glükóz-oldatot vagy ezek keverékét használjuk. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, amelyekhez alkalmas folyékony hordozóanyagokat és szusz- 50 pendálószereket hasznosíthatunk többek között. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel kézenfekvő módon előnyösebben hasznosíthatók vizes készítmények előállításában. 55
Különösen előnyös az előzőekben ismertetett gyógyászati készítményeket a beadás egyszerűsítése és a beadott dózis egyenletességének biztosítása céljából azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységekként elkészíteni. A leírásban említett dózisegységek alatt tehát 60 olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a biztosítani kívánt gyógyászati hatásnak megfelelő, előre kiszámított mennyiségű hatóanyagot tartalmaz azonos mennyiségben, a szükséges gyógyszergyártási hordozóanyagokkal együtt. Az ilyen dózis- 65 egységekre példaképpen a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy a bemetszett tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy leveseskanállal beadandó folyékony készítményeket, továbbá ilyen gyógyászati készítményekből összeállított készleteket említhetjük.
Bár a beadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változhat a konkrét körülményektől, például a betegség jellegétől és súlyosságától függően általában elégségesnek bizonyul egyszeri vagy többszöri beadással mintegy 0,04-4, előnyösen 0,1-2 mg hatóanyag adagolása testsúlykilogrammonként.
A következőkben olyan jellegzetes gyógyászati készítményekre adunk receptszerű összeállításokat, amelyek alkalmasak mind állatok, mind az ember esetén szisztémikus felhasználásra.
Orálisán beadható cseppek liter orálisan beadható cseppet készítünk a következőkben felsorolt komponensekből. A cseppek milliliterenként 10 mg 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindiont (továbbiakban): hatóanyag) tartalmaznak.
Komponens hatóanyag
2-hidroxi-propionsav nátrium-szacharinát kakaóíz tisztított víz polietilénglikol
Mennyiség 500 g
0,51 1750 g
2,5 1 2,51 literhez szükséges mennyiség
-7184 222
A hatóanyagot 60-80 °C-on feloldjuk a 2-hidroxipropionsav és 1,5 liter polietilénglikol elegyében, majd az így kapott oldatot 30-40 °C-ra hűtjük és 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá. Alapos keverés után beadagoljuk a nátrium-szacharinátnak a tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben beadagoljuk a kakaóízt és végül a térfogatot polietilénglikollal beállítjuk. A kapott oldatot alkalmas tartályokba töltjük.
Orálisan beadható oldat
A következőkben 20 liter olyan orálisan beadható oldat előállítását ismertetjük, amely teáskanálnyi menynyiségben (5 ml) 20 mg 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-lpiperidinil] -etil) -2,4 (1 H,3H)-kinazolindiont (továbbiakban: hatóanyag) tartalmaz.
Komponens Mennyiség
hatóanyag 20 g
2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 10g
nátrium-szacharinát 40 g
1,2,3-propántriol 121
70 %-os szorbit-oldat 31
4-hidroxi-benzoesav-metilészter 9g
4-hidroxi-benzoesav-propilészter 1 g
málnaesszencia 2 ml
egresesszencia 2 ml
tisztított víz 20 1-hez szükséges mennyiség
liter, forralással tisztított vízben feloldjuk a 4-hidroxi-benzoesav-metiiésztert és -propilésztert, majd az így kapott oldatból 3 literben oldjuk először a 2,3-dihidroxibutándikarbonsavat, ezután pedig a hatóanyagot. Az utóbb kapott oldatot kombináljuk az előbb kapott oldat maradékával, majd az így kapott elegyhez hozzáadjuk az 1,2,3-propántriolt és a szorbit-oldatot. A nátrium-szacharinátot feloldjuk fél liter vízben, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk a málna- és az egreseszenciát. Az utoljára kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben kapott elegyhez, majd a végtérfogatot vízzel beállítjuk és végül a kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
Kapszula
1000 olyan kapszulát készítünk a következő komponensekből, amelyek mindegyike 20 mg 3-{2-[4-(4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-etil)-2,4(1 H,3H)-kinazolindiont (továbbiakban: hatóanyag) tartalmaz.
Komponens Mennyiség hatóanyag 20 g nátrium-lauril-szulfát 6 g keményítő 56 g laktóz 56 g kolloid szilícium-dioxid 0,8 g magnézium-sztearát 1,2 g
A komponenseket intenzív keveréssel homogenizáljuk, majd a kapott keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Filmbevonatos tabletta
A következőkben felsorolt komponensekből 10 000 olyan sajtolt tablettát készítünk, amelyek mindegyike 10 mg 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-2,4(lH,3H)-kinazolindiont (továbbiakban: hatóanyag) tartalmaz.
Tablettamag komponensei Mennyiség
hatóanyag 100 g
laktóz 570 g
keményítő 200 g
polivinilpirrolidon (Kollidon K 90) 10g
mikrokristályos cellulóz (Avicel) 100 g
nátrium-dodecil-szulfát 5g
hidrogénezett növényolaj (Sterotex) 15 g
Bevonóanyag komponensei Mennyiség
metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 10g
etil-cellulóz (Ethocel 22 cP) 5g
1,2,3-propántriol 2,5 ml
polietilénglikol (6000-es molekula-
súlyú) 10g
tömény színezék-szuszpenzió
(Opaspray K-1-2109) 30 ml
polivinilpirrolidon (Povidon) 5g
magnézium-oktadekanoát 2,5 g
A tablettamag elkészítése
A hatóanyag, a laktóz és a keményítő keverékének alapos homogenizálása után a keveréket megnedvesítjük a nátrium-dodecil-szulfát és a polivinilpirrolidin közel 200 ml vízzel készült oldatával, majd a nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt és a hidrogénezett növényolajat, majd alapos homogenizálást követően a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk.
A bevonat elkészítése
A metil-cellulóz 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk az etil-cellulóz 150 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd az így kapott elegyhez még 75 mi diklór-metánt, továbbá az 1,2,3-propántriolt is hozzáadjuk. A polietilénglikolt megömlesztjük, majd 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az utóbbi oldatot hozzáadjuk az előbbihez, majd az így kapott elegyhez hozzáadagoljuk a magnézium-oktadekanoátot, a polivinilpirrolidont és a tömény színezék-szuszpenziót, végül pedig az egészet homogenizáljuk.
Az előzőekben ismertetett tablettamagokat az így kapott keverékkel egy bevonó berendezésen bevonjuk.
Injektálható oldat
A következőkben ismertetett komponensékből 1 liter parenterális beadásra alkalmas oldatot készítünk. Az oldat milliliterenként 4 mg 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-lpiperidinil ]-etil}-2,4 (1 H,3H)-kinazolindiont (továbbiakban: hatóanyag) tartalmaz.
184 222
Komponens Mennyiség
hatóanyag 4g
tejsav 4g
propilénglikol 0,05 g
4-hidroxi-benzoesav-metilészter 1,8 g
4-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,2 g
tisztított víz 1 literhez szükséges mennyiség
0,5 1, fonásban lévő injektálásra alkalmas vízben feloldjuk a 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és -propilésztert, majd az így kapott oldatot közel 50 °C-ra lehűtjük és ezután keverés közben hozzáadjuk a tejsavat, a propilénglikolt és a hatóanyagot. Az oldatot ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd térfogatát injektálásra alkalmas vízzel beállítjuk. Végül az oldatot szűréssel sterilizáljuk (lásd az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XVII. kötetének 811. oldalán) és steril tartályokba töltjük.
Kúp
100 darab, egyenként 20 mg 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)1-piperidinil]-etil}-2,4(1 H,3H)-kinazolindiont (továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó kúpot állítunk elő a következő komponensekből.
Komponens Mennyiség hatóanyag 3 g
2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 3 g polietilénglikol (400-as molekulasúlyú) 25 ml Span márkanevű felületaktív anyag 12 g triglicerid-keverék (Witespol 555) 300 g-hoz szükséges mennyiség
A hatóanyagot feloldjuk a 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavnak a polietilénglikollal készült oldatában. A felületaktív anyagot és a triglicerid-keveréket összeömlesztjük, majd az így kapott ömledéket az előbb kapott oldattal homogenizáljuk. A kapott keveréket végül 37-38 °C-on formákba öntjük, 3-3 g súlyú kúpokat kapva.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-22. példákban köztitermékek, míg a többi példában végtermékek előállítását ismertetjük.
1. példa súly rész fémmagnéziumhoz 2,18 súlyrész 1,2-dibróm-etánt és — a reakció iniciálisa céljából — kis menynyiségű jódot adunk. Az így kapott keverékhez ezt követően cseppenként hozzáadjuk 28 súlyrész 4-klór-1-metilpiperidin 180 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 70 °C-on tartjuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 14 súlyrész 3-metü-benzonitril 90 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakció befejeződése után a reakeióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával még 1 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűtjük és 75 súlyrész ammónium-klorid vizes oldatába öntjük. A vizes elegyet diizopropil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, olajos maradékként 35 súlyrész mennyiségben (3metil-fenil) -(1 -metil-4-piperidinil)-metanont kapva.
Az előzőekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségben vett, megfelelően helyettesített benzonitrilekből és 4-klór-1-metil-piperidinből kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő:
(4-bróm-fenil) - (1 -metil-4-piperidinil)-metanon maradékként, és (2-klór-fenil)-(l-metil-4-piperidinil)-metanon olajos maradékként.
2. példa súlyrész fémmagnéziumhoz cseppenként hozzáadjuk 50 súlyrész l-bróm-2-metil-benzol 140 súlyrész dietil-éterrel készült oldatát úgy, hogy közben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az adagolás befejezése után a reakeióelegyet még további 15 percen át forraljuk, majd a képződött Grignardkomplexet tartalmazó oldatot 10 °C-ra hűtjük. Ekkor a 'ehűtött oldathoz hozzáadjuk 30 súlyrész 1-fenilmetil4-piperidinkarbonitril 70 súlyrész dietil-éterrel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakeióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd 40 súlyész ammónium-klorid 400 súlyrész vízzel készült olda'át adjuk hozzá. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 31 súlyrész mennyiségben olajos maradékként (2-metil-fenil)-(l-feTÍlmetil-4-piperidinil)-metanont kapva.
3. példa °C-on keverés közben 35 súlyrész (3-metil-fenil);l-metil-4-piperidinil)-metanon, 1 súlyrész nátriumkarbonát és 225 súlyrész dimetil-benzol keverékéhez sseppenként hozzáadunk 22 súlyrész klórszénsav-etilósztert. Az adagolás befejezése után a reakeióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán ít forraljuk, majd bepároljuk, olajos maradékként 12 súly rész mennyiségben 4-(3-metil-benzoil)-l-piperidinkarbonsav-etilészter kapva.
Az előzőekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett, megfelelően helyettesített (1-metil- vagy l-fenilmetil-4-piperidinil)-metanon-származékokból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő:
4-(4-bróm-benzoil)-l-piperidinkarbonsav-etilészter maradékként,
4-(2-klór-benzoil) -1 -piperidinkarbonsav-etilészter olajos maradékként, és
4-(2-metil-benzoil) -1-piperidinkarbonsav-etilészter olajos maradékként.
4. példa
Keverés közben 12 súlyrész 4-(3-metil-benzoil)-lpiperidinkarbonsav-etilészter és 225 súlyrész 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakeióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, 7,5 súlyrész (3-metil-fenU)-(4-piperidinil)-metanonhidrobromidot kapva.
Az előzőekben ismertetett hidrolízises módszer szerint eljárva a 3. példában említett további piperidin9
-9184 222 karbonsav-származékokból a következő vegyületek állíthatók elő:
(4-bróm-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrobromid, (2-klór-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrobrc>mid, olvadáspontja 200 °C, és (2-metil-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrobromid.
5. példa
Keverés közben 25 súlyrész 2-klór-propánnitril, 61 súlyrész (4-fluor fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 63 súlyrész nátrium-karbonát és 160 súlyrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 °C-on egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítésük után megszárítjuk, majd szüljük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, elulálószerként triklór-metán, hexán és metanol 50:49:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 17 súlyrész mennyiségben a 126,7 °C olvadáspontú 4(4-fluor-benzoil)-alfa-metil-1 -piperidinacetonitrilt kapva.
Parr-féle hidrogénezőberendezésben 25 °C-on 32 súlyrész 4-(4-fluor-benzoil)-alfa-metil-1 -piperidin-acetonitril és 400 súlyrész metanol ammóniával telített keverékét 5 súlyrész Ranney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. - Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal felvesszük, majd az így kapott oldatból az oldószert lehajtjuk. A maradékot diizopropil-éterben oldjuk, majd az így kapott oldatot tisztára szűrjük. Az oldószer lepárlásakor 32 súlyrész (100%) mennyiségben olajos maradékként [l-(2amino-l-metil-etil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)-metanont kapunk.
6. példa
Keverés közben 4,5 súlyrész l-klór-3,3-dietoxi-propán, 12,15 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanonhidroklorid, 10,6 súlyrész nátrium-karbonát és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot metil-benzol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, 9 súlyrész (53 %) mennyiségben [l-(3,3-dietoxi-propil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)metanont kapva.
7. példa súlyrész 2-amino-3,5-diklór-benzoesav és 240 súlyrész etanol keverékét gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazá10 sával 10 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd az oldószert lehajtjuk. A szilárd maradékhoz vizet és nátrium-hidroxidot adunk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 25 súlyrész mennyiségben 2-amino-3,5-diklór-benzoesav-etilésztert kapva.
Az utóbb említett vegyületből 25 súlyrész és 180 súlyrész dimetil-benzol keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 30 súlyrész klórszénsav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 30 súlyrész mennyiségben 3,5-diklór-2-(etoxikarbonil-amino)-benzoesav-etilésztert kapva.
8. példa
160-170 °C-on 40 súlyrész 4-klór-2-(etoxi-karbonilamino)-benzoesav-etilészter és 10 súlyrész 2-amino-etanol keverékét keveijük és a képződő etanolt ledesztillálódni hagyjuk. Közel 30 percen át tartó keverés után a reakcióelegyet lehűtjük és 2-propanolt adunk hozzá. A kivált szilárd terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk, 23 súlyrész (64%) mennyiségben 7-klór-3-(2-hidroxi-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapva.
Az előzőekben ismertetett gyűrűzárási műveletet követve, de ekvivalens mennyiségekben vett, megfelelően helyettesített 2-(etoxikarbonil-amino)-benzoesav-észterekből és 2-amino-etanolból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő:
3-(2-hidroxi-etil)-l-metrl-2,4(lH,3H)-kinazolindion,
6-klór-3-(2-hidroxi-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion,
6,8-diklór-3-(2-hidroxi-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, és
3-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2,4(lH,3H)-kinazolindion.
9. példa
Szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 14 súlyrész 6-klór-3,4-dihidro-3-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-2 (1H)kinazolinon, 5 súlyrész nátrium-acetát és 200 súlyrész metanol keverékét 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, majd 200 súlyrész vízben keverjük. A terméket ezután ismét kiszűrjük, majd szárítjuk, 11,2 súlyrész (91%) mennyiségben a 141 °C olvadáspontú 3,4-dihidro-3-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-2(lH)-kinazolinont kapva.
10. példa
Keverés közben 23 súlyrész 7-klór-3-(2-hidroxi-etil)2,4(lH,3H)-kinazolindion, 32 súlyrész tionil-klorid és 150 súlyrész triklór-metán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, triklór-metánnal és petroléterrel mossuk, végül szárítjuk. így 22 súlyrész (88%) mennyiségben 7-klór-3-(2-klór-etil)2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapunk.
-101
184 222
Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
-( 2 -klór-e til) -1 -metil-2,4 (1H, 3H)-kinazolindion,
3-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-4-fenil-2(lH)-kinazolinon, olvadáspontja 179,5 °C,
6-klór-3 -( 2 -kló r-e til)-3,4-dihidro -4-fenil-2 (1 H)-kinazolinon,
6-klór-3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion,
6,8 -diklór-3-(2-klór-etÚ)-2,4(1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspontja 207 °C, és
3-(2-klór-etil)-6-metil-2,4(lH,3H)-kinazolindion.
11. példa
13,6 súlyrész 2-amino-benzamid, 31,5 súlyrész 1bróm-3-klór-propán, 21 súlyrész nátrium-karbonát és 200 súlyrész etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy hétvégén át forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot metil-benzolban keverjük, ezután pedig tisztára szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott, szintén olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd maradékot diizopropil-éterben keverjük. Végül a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 7 súlyrész (33%) mennyiségben a 100 °C olvadáspontú 2-[(3-klór-propil)-amino]-benzamidot kapva.
12. példa
Keverés közben 10 súlyrész 2-[(3-klór-propil)-amino]benzamid, 16 súlyrész 2-propanon, 1 súlyrész 4-metilbenzol-szulfonsav és 40 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott olakos maradékot diizopropil-éterben keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 10 súlyrész mennyiségben 1 -(3-klór-propil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4 (1 H)-kinazolinont kapva.
13. példa
5-10 °C-on keverés közben 26,5 súlyrész 2-brómetánamin-hidrobromid 200 súlyrész vízzel készült és jeges fürdővel hűtött oldatához hozzáadjuk 28,9 súlyrész 4-metoxi-2-nitro-benzoil-klorid 63 súlyrész benzollal készült oldatát. Ugyanezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben ezután cseppenként beadagoljuk 10,8 súlyrész nátrium-hidroxid 250 súlyrész vízzel készült oldatát. Az adagolás befejezése után az említett hőmérséklettartományban a keverést még 2 órán át folytatjuk, majd a felülúszó fázist dekantáljuk és az olajos maradékot 2-propanolban keverjük. A kivált terméket ezután kiszűrjük és szárítjuk, 27,5 súlyrész (68%) mennyiségben a 133,8 °C olvadáspontú N-(2-bróm-etil)-4-metoxi2-nitro-benzamidot kapva.
14. példa
Keverés és hűtés közben 25 súlyrész 2-amino-etanol és 135 súlyrész metil-benzol keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 29 súlyrész 4-fluor-2-nitro-benzoil-klorid metil-benzollal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. A kivált terméket ezután kiszűrjük, vízzel felvesszük és a kapott vizes oldatot 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, maradékként 28 súlyrész (64%) mennyiségben 4-fluor-N-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-benzamidot kapva.
Az utóbbi vegyületből 28 súlyrész, 40 súlyrész tionilklorid és 150 súlyrész triklór-metán keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 24,5 súlyrész (83%) mennyiségben N-(2-klór-etil)-4-fluor-2-nitro-benzamidot kapva.
15. példa
Keverés közben vízszeparátorral ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 14,4 súlyrész N-(3-bróm-propil)2-nitro-benzamid, 12,2 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 16 súlyrész nátrium-karbonát és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, olajos maradékként 18 súlyrész (84%) mennyiségben N-{3-[4(4-fluor-benzoil)-l-piperidinilJ-propil}-2-nitro-benzam!dot kapva.
Az előzőekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben véve kiindulási anyagként (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrokloridból és megfelelően helyettesített 2-nitro-benzamidokból a következő vegyületek állíthatók elő:
N-{2- [4-(4-fluor-benzoil)-1 -pieridinil ] -etil} -2-nitrobenzamid, olvadáspontja 150 °C,
N-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-pieridinil]-etil}-2-nitro4-fluor-benzamid, olvadáspontja 163,5 °C, és
N-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}2-nitro4-metoxi-benzamid, olvadáspontja 134 °C.
16. példa súlyrész olyan oldahoz, amely 2 súlyrész tiofén 40 súlyrész etanolban végzett oldása útján képződött, 18 súlyrész N- (3- [4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -propil} -2-nitro-benzamidot és 200 súlyrész metanolt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 súlyrész 5 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 7,5 súlyrész (45%) mennyiségben a 113,2 °C olvadáspontú N-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -propil} -2 -amino-benzamidot kapjuk.
-11184 222
Az anyalúgot bepároljuk, amikor olajos maradékként második frakció formájában további 6 súlyrész (36%) terméket kapunk.
Az előzőekben ismertetett hidrogénezési módszer segítségével a következő vegyületek állíthatók elő:
N-{ 2-[3-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-2-aminobenzamid, olvadáspontja 142,5 °C,
N-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l -pieridínil] -etil) -2-amino4-fluor-benzamid, olvadáspontja 124,1 °C, és
N-{ 2- [4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil) -2-amino4-metoxi-benzamid, olvadáspontja 168,1 °C.
17. példa
Keverés közben 7,2 súlyrész 2-[(4-klór-l-oxo-butil)aminoj-benzamid, 7,3 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 10,1 súlyrész N,N-dietiletánamin és 120 súlyrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az olajos terméket ezután triklór-metánnak extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 10 súlyrész (81%) mennyiségben maradékként N-(2-amino-karbonil-fenil) -4- (4-fluor-benzoil)-1 -piperidinbutánamidot kapva.
18. példa
A. Keverés közben 250 súlyrész piridin és 39 súlyrész 6-fluor-lH-indol keverékéhez 22 L-on cseppenként hozzáadunk 42 súlyrész benzoil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 2 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a terméket 350 -350 súlyrész dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, olajos maradékként 95 súlyrész mennyiségben l-benzoil-4-(6-fluor-lH-indol-3-il)1,4-dihidro-piridint kapva.
B. Parr-féle hidrogénező berendezésben 95 súlyrész
-benzoll-4- (6-fluor-1 H-indol-3-il) -1,4-dihidro-piridin és 540 súlyrész Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét 5 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort Hyflo márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük, a szűrletet pedig keverés közben vízbe öntjük. Ekkor olaj válik ki. A fölötte úszó vizes fázist dekantáljuk, majd a visszamaradt olajat vízzel mossuk. Ezután az olajos terméket triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléter és diizopropil-éter elegyével alaposan átmossuk. Ezután n sósavoldattal, majd vízzel is mosást végzünk, majd a terméket triklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű N,N-dimetil-acetamidban 80 °C-on melegítjük, majd egy hétvégén át állni hagyjuk. A kivált szilárd terméket ezután kiszűrjük, víz és etanol elegyével mossuk 12 és vákuumban 80 °C-on szárítjuk, 25 súlyrész mennyiségben a 220 °C olvadáspontú l-benzoil-4-(6-fluor-lHindol-3-il)-piperidint kapva.
C. Keverés közben 24 súlyrész l-benzoil-4-(6-fluorlH-indol-3-il)-piperidin, 70 súlyrész kálium-hidroxid, 495 súlyrész 1,2-etándiol és 80 súlyrész víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben 500 súlyrész vizet adunk hozzá. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel, majd petroléterrel mossuk és vákuumban 80 C-on szárítjuk, 16 súlyrész mennyiségben a 224 °C olvadáspontú 6-fluor-3-(4-piperridinil)-1 H-indolt kapva.
D. Keverés közben 7,5 súlyrész 3-(2-klór-etil)2,4(1 H,3H)-kinazolindion, 6,8 súlyrész 6-fluor-3-(4piperidinil)-lH-indol, 10 súlyrész nátrium-karbonát 0,1 súlyrész kálium-jodid és 240 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és fázisaira választjuk szét. A vizes fázist félretesszük. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk, a kapott olajos maradékot pedig 2-propanolban forraljuk. A kivált terméket ezután kiszűrjük és szárítjuk, első frakcióként 4 súlyrész mennyiségben 3-{2-[4-(6-fluor-lH-indol3-il)-l-piperidinil] -etil)-2,4 (1 H,3H)-kinazolindiont kapva.
A félretett vizes fázisból a kivált szilárd terméket kiszűrjük, majd 2-propanolban forraljuk. Ezután a terméket kiszűrjük és szárítjuk, második frakcióként 3 súlyrész mennyiségben az előbb említett, 300,6 °C olvadáspontú vegyületet kapva.
E. Keverés közben 6 súlyrész 3-{2-[4-(6-fluor-lHindol-3 -il)-1 -piperidinil] -etil) -2,4(1 H,3H)-kinazolindion és 100 súlyrész ecetsav keverékén addig buborékoltatunk át ozonizált oxigént, míg tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet ezután 200 súlyrész tört jéggel és 100 súlyrész vízzel keverjük össze, majd nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. Ezt követően a lúgos kémhatású reakcióelegyet triklór-metán és kis mennyiségű etanol elegyével extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, maradékként 2,3 súlyrész mennyiségben N-[2- 1-[2-(1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil-etil] -4-piperidinilkarbonil -5-fluor-fenil] -formamidot kapva.
19. példa
Keverés közben 13,5 súlyrész l-(2-amino-fenil)-etanon, 12,1 súlyrész Ν,Ν-dietil-etánamin és 72 súlyrész benzol keverékét 5-10°C-ra lehűtjük, majd ezután cseppenként hozzáadjuk 18,2 súlyrész triklór-acetilklorid 36 súlyrész benzollal készült oldatát, az adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét 1—10 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet az említett hőmérséklettartományban még további 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt benzollal mossuk, a szűrletet pedig bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd maradékot metanolban forraljuk. Hűtés után a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 19 súlyrész (68%) mennyiségben a 112,7°C olvadáspontú N-(2-acetil-fenrl)-2,2,2-triklór-acetamidot kapjuk.
Az utóbbi vegyületből 60 súlyrész, 14 súlyrész 2-amino-etanol és 200 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben először 5,5 órán át keverjük, majd egy éjszakán át ugyancsak keverjük, de eközben hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűlni
-12I
184 222 hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 40 súlyrész (59%) mennyiségben a 182 °C olvadáspontú N-(2-[l-(2-hidroxi-etilimino)-etil]-fenil} -2,2,2-triklór-acetamidot kapjuk.
135 súlyrész Ν,Ν-dimetil-formamidhoz először az utóbb említett vegyületből 16,2 súlyrészt, majd keverés közben kis adagokban 5,7 súlyrész nátrium-bór-hidridet adunk. Ekkor exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át forraljuk, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, szilárd maradékként 8,5 súlyrész menynyiségben 3,4-dihidro-3-(2-hidroxi-etil)-4-metil-2 (1H)kinazolinont kapva.
Az utóbbi vegyületből 8 súlyrész, 8 súlyrész tionilklorid és 90 súlyrész triklór-metán keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterben keverjük. Az ekkor kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 6,6 súlyrész mennyiségben a 126,4 °C olvadáspontú 3-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-4-metil-2(lH)-kinazolinont kapva.
20. példa
Keverés közben 10 súlyrész 2-[(2-hidroxi-etil)-aminojbenzoesav-metilészter és 100 súlyrész ecetsav keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 4,5 súlyrész kálium-cianát 25 súly rész vízzel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot vízzel keveqük. A kivált terméket ezután kiszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk és szárítjuk, 5 súlyrész mennyiségben (48%) a 273,6 °C olvadáspontú l-(2-hidroxi-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolin-diont kapva.
Az utóbbi vegyületből 3,6 súlyrész és 40 súlyrész tionil-klorid keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, 3,4 súlyrész (86%) mennyiségben a 215,3 °C olvadáspontú 1 -(2-klór-etil)-2,4(l H,3H)-kinazolindiont kapva.
Az előzőekben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő: 1 -(3-hidroxi-propil)-2,4 (1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspontja 240 l; és
-(3-klór-propil)-2,4 (1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspontja 187,1 ®C.
21. példa
Szobahőmérsékleten keverés közben 18 súlyrész 2-fenil-4(3H)-kinazolinon és 225 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 3,2 súlyrész 60%-os nátriumúiidrid-diszperziót, amikor exoterm reakció megy végbe, a reakcióelegy hőmérséklete 34 Cra nő. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 12,4 súlyrész 2-bróm-etanolt, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a keverést folytatjuk először 1 órán át szobahőmérsékleten, ezután 2 órán át 80 °C-on és végül egy éjszakán át ismét szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. Ezután a szilárd terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, majd vízzel és diizopropil-éterrel mossuk, végül pedig vákuumban 60 °Con szárítjuk, 15 súlyrész mennyiségben 3-(2-hidroxi-etil)2-fenil-4(3H)-kinazolint kapva.
Az utóbbi vegyületből 15 súlyrész és 375 súlyrész triklór-metán keverékéhez szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 24 súlyrész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben két órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott vizes keveréket először nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezután pedig triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 11,6 súlyrész mennyiségben 3-(2-klóretil)-2-fenil-4 (3 H)-kinazolinont kapva.
Az utóbbi vegyületből 5,5 súlyrész, 3,2 súlyrész 3(4-piperidinil)-lH-indol, 7 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 92 :8 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot etanol és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, 5 súlyrész mennyiségben a 191,3 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil] -etil} -2-fenil-4(3H)-kinazolinont kapva.
22. példa
Keverés közben 80 súlyrész nátrium-metilát és 160 súlyrész metanol keverékéhez egymás után hozzáadunk 50 súlyrész 2-tiofénacetonitrilt, majd cseppenként 66 súlyrész l-fenilmetil-4-piperidinont. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd ezen a hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot molekuláris desztilláció végrehajtására alkalmas berendezésben desztillálásnak vetjük alá, maradékként mintegy 70 súlyrész mennyiségben alfa-( 1 -fenilmetiM-piperidinilidén)-2-tiofénacetonitrilt kapva.
Az utóbbi vegyületből 70 súlyrész 800 súlyrész metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűijük és a szűrletet bepároljuk, maradékként 70 súlyrész meny13
-13184 222 nyiségben alfa-(2-tienil)-1 -fenilmetil-4-piperidinacetonitrilt kapva.
Az utóbbi vegyületből 29,6 súlyrész 100 súly rész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben kis adagokban hozzáadunk 4 súlyrész 60%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Az adagolás befejezése után a keverést egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kivált terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott mara- j dékot pedig diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 10 súlyrész (35%) mennyiségben a 100,5 °C olvadáspontú (1 -fenilmetil-4-piperidinil)-(2-tienil)-metanont kapjuk.
Az utóbbi vegyületből 15 súlyrész 120 súlyrész benzollal készült oldatához keverés közben cseppen- 1 ként hozzáadunk 8 súlyrész klór-szénsav-etilésztert.
Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és forralás közben 6 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szüljük és bepároljuk, maradékként 13 súly- 2 rész mennyiségben 4-(2-tienil-karbonil)-l-piperidinkarbonsav-etilésztert kapva.
Az utóbbi vegyületből 20 súlyrész 120 súlyrész 40%os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a kicsapódott terméket kiszűijük. A terméket ezután 2-propanollal mossuk, majd szárítjuk, 17 súlyrész (85%) mennyiségben (4-piperidinil)-(2-tienil)-metanon-hidrobromidot kapva.
23. példa
Keverés közben 4,5 súlyrész 3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)kinazolindion, 4,9 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)metanon-hidroklorid, 8 súlyrész nátrium-karbonát és 80 35 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Akivált terméket ezután kiszűijük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így szárítás után 2,2 súlyrész (27%) mennyiségben a 227-235 °C 5 olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]e til} -2,4 (1H ,3 H) -kinazolindiont kapjuk.
Ugyanígy eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
24. példa
Keverés közben 6 súlyrész 3-(2-klór-etil)-l-fenil-2,4 (lH,3H)-kinazolindion, 8,3 súlyrész (4-fluor-fenil)-(45 piperidinil)-metanon és 48 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás közben a reakcióelegyhez addig adunk N,N-dimetilformamidot, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. A reakcióelegy forralását ezután keverés >0 közben egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszer végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, először eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, másodszor eluálószerként triklór-metán és metanol 98 :2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot végül 2-propanolból kristályosítjuk, 2,2 súlyrész (23%) mennyiségben a 166,1 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -etil} -l-fenil-2,4(lH,3H) -kinazolindiont kapva.
25. példa
Keverés közben 5,8 súlyrész 6-klór-3-(2-klór-etil)-3,4dihidro-4-fenil-2(lH)-kinazolinon, 7,4 súlyrész (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon és 56 súlyrész etanol keve(Iq) általános képletű vegyületek
R3 Alk R X Ar Sav vagy só Olvadáspont °C
— H (CH2)3 H CO 4—F—C6H4 — 187,2
- H (CH2)2 H CO 4—C1-C6H4 - 259
- H (CH2)2 H co 4— OCH3-C6H4 — 236,5
- H (ch2)2 H co 4—CH3—C6H4 - 211,7
7-C1 H (CH2)2 H co 4—F-C6H4 — 235,2
— ch3 (ch2)2 H co 4—F-C6H4 HC1 248,1
- H (CH2)2 H co 3-CF3-C6H4 - 182,6-184,6
- H (CH2)2 H co 3-CH3-C6H4 - 171
- H (CH2)2 H co 4— Br- C6H4 - 251,5
6,8-Cl2 H (CH2)2 H co 4-F-C6H4 - 211
- H (CH2)2 H co 2—C1-C6H4 - 162,5
— H (CH2)2 H Λ 4—F—C6H4 — 204,5
_ H (CH2)2 H Y_j ch2 4—F—C6H4 193,4
- H (CH2)2 4 OH co 4—F-C6H4 - 255,2
6—Cl H (CH2)2 H co 4-F-C6H4 - 222,2-223
6—CH3 H (CH2)2 H co 4—F—C6H4 - 205,5
- H (CH2)2 H co c6h5 - 214,5
- H (CH2)2 H co 2-CH3-C6H4 - 193,8
- H (CH2)2 H co 2—tienil - 266,9
-141
184 222 rékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegy ét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott olajos maTadék diizopropil-éterrel végzett eldörzsöléskor szilárdul meg. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 5 súlyrész (57%) mennyiségben a 196 °C olvadáspontú 6-klór-3- {2- [4(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil} -3,4-dihidro-4-fenil2 (1H) -kinazolinont kapva.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
3- {2- [4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -etil} -3,4-dihidro-4-fenü-2(lH)-kinazolinon, olvadáspontja 173,3 °C, és
3- {2- [4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil} -3,4-dihidro-4-metil-2(lH)-kinazolinon, olvadáspontja 172 C.
26. példa
Keverés közben vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,6 súlyrész l-(3-klór-propil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 3,02 súlyrész (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 3,7 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután fázisaira szétválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szüljük és kis térfogatra betöményítjük. A koncentrátum lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és 2-propanoIból kristályosítjuk, így 1,3 súlyrész (18,5%) mennyiségben a 192,9 °C olvadáspontú 1- {3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]propil} -2,4(1 H,3H)-kinazolindiont kapjuk.
Ugyanígy eljárva, de l-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindionból kiindulva a 219,7 °C olvadáspontú l-{2-[4(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil] -etil} -2,4 (1 H,3 H)-kinazolindion állítható elő.
27. példa
Keverés közben vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,6 súlyrész 1-(3-klór-propil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4(lH)-kinazolinon, 4,9 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 10 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metiI-2-pentanon keverékét egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet fázisaira szétválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd maradékot diizopropíl-éterben keveqük. A terméket végül kiszűrjük és szárítjuk, 6,6 súlyrész (78%) mennyiségben a 185,7°C olvadáspontú 1- {3-[4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -propil} -2,3 -dihidro-2,2-dimetil4 (1H) -kinazolinont kapva.
28. példa
Keverés közben vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hütő alkalmazásával 5,5 súlyrész 3-(2-klór-etil)2-fenil-4(3H)-kinazolinon, 4-súlyrész (4-fluor-fenil)-(4piperidinil)-metanon-hidroklorid, 7 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil2-pentanon keverékét 24 órán át forraljuk, majd még forrón szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk, 5 súlyrész (69%) mennyiségben a 143 °C olvádáspontú 3-,(2-[4-(4-fluorbenzoil)-l -piperidinil] -etil t -2-fenil-4 (3H) -kinazolinont kapva.
29. példa
Keverés közben lOsúlyrész N-(2-aminokarbonil-fenil)4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinbutánamid, 60 súlyrész 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 80 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az ekkor kapott olajos terméket triklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 4-metil-2-pentanonból kétszer kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk, 1 súlyrész (10,5%) mennyiségben a 184 °C olvadáspontú 2- (3[ 4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil] -propil} -4 (3H) -kinazolinont kapva.
30. példa
Keverés közben 7 súlyrész 2-amino-N-{3-[4-(4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-propil }-benzamid, 12 súlyrész hangyasav és 135 súlyrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a forralást keverés közben egy órán át folytatjuk visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával. Ezt követően az oldószert lehajtjuk, majd az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolban a megfelelő (E)-2-buténdikarbonsavsóvá alakítjuk. A képződött sót kiszűrjük, majd szárítjuk, 5 súlyrész (54%) mennyiségben a 201,1 C olvadáspontú és 1:1 mólarányú 3-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidiniI]propil} -4 (3H) -kinazolinon-(E)-2-buténdikarbonsavsót kapva.
Ugyanígy eljárva, de 2-amino-N-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-benzamidból kiindulva a 139,2°C olvadáspontú 3 - { 2- [4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil] etil }4(3H)-kinazolinon állítható elő.
31. példa
Keverés közben 6,5 súlyrész 2-amino-N-{2-[4-(4fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-benzamid, 0,5 súlyrész paraformaldehid, 3 csepp 50%-os nátrium-hidroxid-ol15
-15184 222 dat, 80 súlyrész etanol és 10 súlyrész víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kicsapódott terméket ezután kiszűijük, etanollal mossuk, és 200 súlyrész etanolból kristályosítjuk. így 3,3 súlyrész (50%) mennyiségben a 203,4 °C olvadáspontú 3- {2- l4-(4-fluor-benzoil-1 -piperidinil]etil}-2,3-dihidro-4(l H)-kinazolinont kapjuk.
Ugyanígy eljárva, de 2-amino-N-(3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propil}-benzamidból kiindulva a 188,2 c olvadáspontú és 1 :1 mólarányú 3-{3-[4-(4fluor-benzoil)-1 -piperidinil ] -propil} -2,3-dihidro-4 (1H) kinazolinon-(E)-2-buténdikarbonsavsó állítható elő.
32. példa
Keverés közben 6 súlyrész 2-amino-N- (2-[4-(4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-etil}-benzamid, 10 súlyrész ecetsavanhidrid és 108 súlyrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és az olajos maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ezután híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az olajos maradékot 4-metil-2-pentanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűijük, majd 2-propanolból átkristályosítjuk, 4,4 súlyrész (69%) mennyiségben a 164,9 °C olvadáspontú 3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil} -2metil-4(3H)-kinazolinont kapva.
33. példa
Keverés közben 9 súlyrész 2-amino-benzkarboxamid, 12 súlyrész tömény sósav és 120 súlyrész vízmentes etanol keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3,6 súlyrész [ l-(3,3-dietoxi-propil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)-metanont és a keverés közben végzett forralást egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel keveijük. A vizes elegyet ezután ammóniával meglúgosítjuk, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot 4-metil-2-pentanonból kétszer átkristályosítjuk. 1,9 súlyrész (19%) mennyiségben a 153,4 °C olvadáspontú 2-(2-[4-(4-fluor-benzoil-1 -piperidinil ]etil}-2,3-dihidro-4 (lH)-kinazolinont kapva.
34. példa
Szobahőmérsékleten 6,7 súly rész 2-izotiocianátobenzoesav-metilészter, 8 súlyrész [l-(2-amino-l-metiletil)A-piperidinil]-(4-fluor-fenil)-metanon és 108 súlyrész tetrahidrofurán keverékét egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszeresen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként először triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét, másodszor 95:5 térfogatarányú elegyét 16 használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot kétszer 2-propanolból kristályosítjuk, 1,6 súlyrész (13%) mennyiségben a 160,6 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)1 -piperidinil] -propil} -2,3-dihidro-2-tio-4 (1H) -kinazolinont kapva.
35. példa
Keverés közben 2,2 súlyrész 2-amino-4-fluor-N- {2-[4(4-fluor-benzoil)-1-piperidinil]-etil}-benzamid, 1,2 súlyrész 1 ,l'-bisz-(lH-imidazol-l-il)-metanon és 45 súlyrész tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil2- pentanonban forraljuk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd Ν,Ν-dimetil-formamidból kristályosítjuk. így 0,8 súlyrész (30%) mennyiségben a 248 °C olvadáspontú 7-fluor-3- (2-[4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil ] -etil} -2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 245,4 °C olvadáspontú
3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil }-7-metoxi2,4-(lH,3H)-kinazolindion is.
36. példa
Szobahőmérsékleten keverés közben 6,5 súlyrész 2amino-N- { 3-[4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -propil }benzamid 63 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatához 3 súly rész l,l’-bisz-(lH-imidazol-l-il)-metán tiont adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután tisztára szüljük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot víz és diizopropiléter elegyében keveijük. A kivált terméket kiszűijük, majd Ν,Ν-dimetil-formamid, víz, és kis mennyiségű etanol elegyéből kristályosítjuk. így 5,6 súly rész (78%) mennyiségben a 200,2 °C olvadáspontú 3-{3-[4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-propil}-2,3-d ihidro-2-tio-4(l H)kinazolinont kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 225,5 °C olvadáspontú 3- (2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}2,3-dihidro2-tio4(lH)-kinazolinon is.
37. példa
Keverés közben 2,3 súlyrész N-[2- {1 -[2-(l ,4-dihidro2,4-dioxo -3 (2 H) -kinazolinil)-etil ] -4-piperidinil-karbonil}5-fluor-fenil ]-formamid, 33 súlyrész tömény kénsav és 144 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd tört jégre öntjük és az így kapott keveréket híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kicsapódott terméket ezután kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. így 0,4 súlyrész mennyiségben a 269,5 °C olvadáspontú 3(2-[4-(2-aminoA-fluor-benzoil)-l -piperidinil]-etil }-2,4 (lH,3H)-kinazolindiont kapjuk.
38. példa c
Keverés közben 2,6 súlyresz 3- (2-[4-(4-fluor-benzoil)1-piperidinil]-etil }-2,4(lH,3H)-kinazolindion és 120 súlyrész metanol keverékéhez kis adagokban 2 súlyrész
-161
184 222
3-{ 2- [4-(5 -fluor-1 H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil}-2,4(lH,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 269,3 °C;
cisz-3-{2- [4-(l H-indol-3-il)-3-metil-l-piperidinil]-etil}2,4(1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 285,5 °C;
3- { 2- [4-(5 -metoxi-1 H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil] 2,4(1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 223,6 °C; és
2- {[4-(l H-indol-3-il)-1 -piperidinil ] -metil] -1 -fenil4(lH)-kinazolinon, olvadáspont: 206,3 °C.
nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és bepároljuk. A kapott maradékot vízzel keverjük, majd a terméket kiszűrjük és 2-propanonból kristályosítjuk. így 1,2 súlyrész mennyiségben a 212,8 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-fenilhidroximetil)-l-piperidinil]-etil}-2,4(l H,3H)-kinazolindiont kapjuk.
39. példa
Keverés közben 5 súlyrész 3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)kinazolindion, 6 súlyrész alfa-(4-fluor-fenil)-4-piperidinmetanol-acetát-hidroklorid, 8 súlyrész nátrium-karbonát és 280 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szűqük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítva 2,3 súlyrész mennyiségben a 185,2 °C olvadásponté 1 -[2-(1,4dihidro-2,4-dioxo-3- (2H)-kinazolinil) -etil] -alfa- (4-fluorfenil)-4-piperidinmetanol-acetátot kapjuk.
40. példa
A 25. példában ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett, megfelelő kiindulási anyagokat használva a 182,1 °C olvadáspontú 3,4-dihidro-3-(2[4-(4-fluor-benzoil) -1-piperidinil ] -e t il}-2 (1 H)-kinazolinon állítható elő.
41. példa
A 23. példában ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a 216,4 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(3-piridinil-karbonil)-l-piperidinil]-etil}-2,4(l H,3H)-kinazolindion állítható elő.
42. példa
A 18. példa D. lépésben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a 291,2 °C olvadáspontú 3-{2-[4(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil}-2,4(lH,3H)-kinazolindion állítható elő.
43. példa
A 23. példában, illetve a 18. példa D. lépésében ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2- { 2- [4-(l H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil] -4 (3H)kinazolinon, olvadáspont: 198,1 °C;
3- { 2- [4-(5-klór-1 H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil }-2,4(lH,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 260,3 °C;
3-{2-[4-(7-metil-lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil}-2,4(lH,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 275,8 °C;

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új (I) általános képletű kinazolin-származékok - amelyek képletében
    Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, trifluormetil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen piridilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport,
    X jelentése >C=O, >CH0H, >CH2, >CH-O—CO—Ra vagy (XXXIII) általános képletű csoport, és az utolsó előtti csoportban Ra hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg az utolsó csoportban q értéke 2 vagy 3, vagy
    -X-Ar együttes jelentése (XXXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom,
    R hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent,
    Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
    Q olyan kinazolincsoportot jelent, amelynek az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódhat Alk, továbbá amely a 2- és/vagy a 4-helyzetben oxovagy tiocsoporttal van helyettesítve, továbbá amelynek benzolgyűrűje adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, továbbá amelynek nitrogéntartalmú gyűrűje részben telített és adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoporttal helyettesített lehet -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű reakcióképes észtert - amelynek képletében Q és Alk jelentése a fenti, míg W reakcióképes észtermaradékot, célszerűen halogénatomot vagy egy szulfoniloxicsoportot, előnyösen metil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoportot jelent - valamely (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R, X és Árjelentése a fenti reagáltatunk megemelt hőmérsékleten egy közömbös szerves oldószer és egy bázis jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - amelyek képletében R , R3, R4 és Rs közül valamelyik jelentése a továbbiakban D szimbólummal jelölt (XXXIV) általános képletű csoport (amelynek képletében Alk, R, X és Ar jelentése a fenti), míg a többi egymástól függet17
    -17184 222 lenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent, R1 jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Y oxigén- vagy kénatomot jelent és n értéke 0 vagy 1 — előállítására valamely (IVa) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R2, R3, Y, R1 és n jelentése a fenti — gyűrűzárásnak vetünk alá valamely (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y, R4 és Rs jelentése a fenti - vagy ennek valamelyik funkcionálisan ekvivalens származékával, előnyösen egy megfelelő di(l—6 szénatomot tartalmazó) alkil-acetállal, célszerűen a reaktánsoknak megemelt hőmérsékleten oldószer jelenlétében végzett keverése útján, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lb) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2 és R4 közül az egyik jelentése D, míg a másik, továbbá Y, R1 és n jelentése a fenti - előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2, R4, Y és R1 és n jelentése a fenti — gyűrűzárásnak vetünk alá, célszerűen egy közömbös oldószer és egy bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten végzett keveréssel, vagy
    d) az (l) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek - amelyek képletében Q, Alk és R jelentése a fenti, míg R8 hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluormetil- vagy aminocsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom - előállítására egy (XIII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Q, Alk, R, R8 és R9 jelentése a fenti - hidrolizálunk savas közegben, vagy
    e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (If) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Q, Alk, R és Ar jelentése a fenti - előállítására egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lg) általános képletű vegyületek - amelyek képletében Q, Alk, R és Ar jelentése a fenti - közé tartozó vegyületet redukálunk redukálószerrel bázikus vizes közegben vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében, és kívánt esetben az a) - e) eljárások valamelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 12.)
  2. 2. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
    Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, trifluormetil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen piridilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport,
    X jelentése >C=O, >CH0H, >CH2 vagy (XXXIII) általános képletű csoport, és az utóbbiban q értéke 2 vagy 3,
    -X-Ar együttes jelentése (XXXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 hidrogén- vagy halogénatomot, vagy trifluor-metil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom,
    R hidrogénatomot jelent, továbbá
    Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
    Q olyan kinazolincsoportot jelent, amelynek az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódhat Alk, továbbá amely a 2- és/vagy a 4-helyzetben oxovagy tiocsoporttal van helyettesítve, továbbá amelynek benzolgyűrűje adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, továbbá amelynek nitrogéntartalmú gyűrűje részben telített és adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-csoporttal helyettesített lehet —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű reakcióképes észtert — amelynek képletében Q és Alk jelentése a fenti, míg W reakcióképes észtermaradékot, célszerűen halogénatomot vagy egy szulfoniloxicsoportot, előnyösen metil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoportot jelent - valamely (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R, S és Árjelentése a fenti reagáltatunk megemelt hőmérsékleten egy közömbös szerves oldószer és egy bázis jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2, R3, R4 és R5 közül valamelyik jelentése a továbbiakban D szimbólummal jelölt (XXXIV) általános képletű csoport (amelynek képletében Alk, R, X és Ar jelentése a fenti), míg a többi egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent, R1 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Y oxigén- vagy kénatomot jelent és n értéke 0 vagy 1 — előállítására valamely (IVa) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2, R3, Y, R1 és n jelentése a fenti — gyűrűzárásnak vetünk alá valamely (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Y, R4 és R5 jelentése a fenti vagy ennek valamelyik funkcionálisan ekvivalens származékával, előnyösen egy megfelelő di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-acetáttal, célszerűen a reaktánsoknak megemelt hőmérsékleten oldószer jelenlétében végzett keverése útján, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lb) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2 és R4 közül az egyik jelentése D, míg a másik, továbbá Y, R1 és n jelentése a fenti - előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2, R4, Y, R1 és n jelentése a fenti — gyűrűzárásnak vetünk alá, célszerűen egy közömbös oldószer és egy bázis jelenlétében megemelt hőmérsékleten végzett keveréssel, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Q, Alk és R jelentése a fenti, míg R8 hidrogén- vagy halogénatomot vagy 14 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluormetil- vagy aminocsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom — előállítására egy (XIII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében, Q, Alk, R, R8 és R9 jelentése a fenti - hidrolizálunk-savas közegben, vagy
    e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (If) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Q, Alk, R és Árjelentése a fenti - elő-18184 222 állítására egy, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lg) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Q, Alk, R és Ar jelentése a fenti — közé tartozó vegyületet redukálunk redukálószerrel bázikus vizes közegben vízzel elegyedő szerves oldószer 5 jelenlétében, és kívánt esetben az a)-e) eljárások valamelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 10 01.08.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja az I általános képlet alá eső 3-{2-[4-(4fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin- 15 dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(2-klór-etil)2,4 (1 H,3 H)-kinazolindiont (4-fluor-fenil) -(4-piperidinil)metanonnal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet megfelelő savval kezelve gyógyászatilag el- 20 fogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979.
    01.08.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kinazolin-származékot - amelynek képletében Q, Alk, X, R és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 12.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kinazolin-származékot - amelynek képletében Q, Alk, X, R és Ar jelentése a 2. igénypontban megadott — és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 01. 08.)
HU8025A 1979-01-08 1980-01-07 Process for preparing new piperidinyl-alkyl-quinazoline derivatives HU184222B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US149379A 1979-01-08 1979-01-08
US06/084,272 US4335127A (en) 1979-01-08 1979-10-12 Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184222B true HU184222B (en) 1984-07-30

Family

ID=26669096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8025A HU184222B (en) 1979-01-08 1980-01-07 Process for preparing new piperidinyl-alkyl-quinazoline derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4335127A (hu)
EP (1) EP0013612B1 (hu)
JP (1) JPS55105679A (hu)
KR (3) KR850000684B1 (hu)
AT (1) ATE5258T1 (hu)
AU (1) AU536175B2 (hu)
CA (1) CA1132557A (hu)
CS (1) CS223977B2 (hu)
CY (1) CY1252A (hu)
DE (1) DE3065489D1 (hu)
DK (1) DK170669B1 (hu)
ES (1) ES8101586A1 (hu)
FI (1) FI66609C (hu)
GR (1) GR67304B (hu)
HK (1) HK76284A (hu)
HU (1) HU184222B (hu)
IE (1) IE49351B1 (hu)
IL (1) IL59084A (hu)
LU (1) LU88219I2 (hu)
MA (1) MA18694A1 (hu)
MY (1) MY8700555A (hu)
NL (1) NL930018I2 (hu)
NO (1) NO155243C (hu)
NZ (1) NZ192551A (hu)
PH (1) PH17114A (hu)
PL (1) PL125789B1 (hu)
PT (1) PT70662A (hu)
RO (1) RO79148A (hu)
SG (1) SG48684G (hu)
SU (1) SU1041034A3 (hu)
YU (1) YU42957B (hu)
ZA (1) ZA8082B (hu)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
JPS608274A (ja) * 1983-06-27 1985-01-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CS247557B1 (en) * 1984-04-06 1987-01-15 Ludmila Fisnerova Esters of 3-(2-hydroxyethyl)-4(3h)-quinazolinone
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4753944A (en) * 1985-11-04 1988-06-28 American Cyanamid Company Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4710502A (en) * 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPH0434361Y2 (hu) * 1986-12-25 1992-08-17
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
EP0335442B1 (en) * 1988-03-28 1996-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Agents for preserving or restoring the soundness of the skin
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2744634B2 (ja) * 1989-04-14 1998-04-28 三菱重工業株式会社 ゴミ焼却装置
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
US5158953A (en) * 1991-08-13 1992-10-27 National Science Council 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
KR100269756B1 (ko) * 1992-02-13 2000-10-16 슈테펜엘.네스비트 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives)
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
EP0626373B1 (en) * 1993-05-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
JP3645906B2 (ja) * 1993-11-19 2005-05-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
EP1122253B1 (en) * 1998-10-16 2005-08-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10101324C1 (de) * 2001-01-13 2001-12-13 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1560814A1 (en) * 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2004272345A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06004304A (es) * 2003-10-24 2006-06-05 Hoffmann La Roche Antagonistas del receptor ccr-3.
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
NZ546990A (en) * 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7879857B2 (en) * 2003-12-05 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
CN1914182B (zh) * 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US20070232607A1 (en) * 2004-06-04 2007-10-04 Bradbury Robert H Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
NZ551680A (en) * 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
MXPA06014541A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
MXPA06014542A (es) * 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
JP5054544B2 (ja) * 2005-02-26 2012-10-24 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602006018331D1 (de) * 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
CN101321739A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2008107478A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) * 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) * 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
EP2313397B1 (de) * 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
KR20160012194A (ko) 2013-05-27 2016-02-02 노파르티스 아게 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
EP3004108B1 (en) 2013-05-28 2017-10-18 Novartis AG Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
PL3004112T3 (pl) 2013-05-28 2018-02-28 Novartis Ag Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu oraz ich zastosowanie w leczeniu choroby
CN105916857B (zh) 2013-11-21 2018-06-22 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN106866625B (zh) * 2017-01-17 2019-12-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 酮色林的制备方法
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
CN109157507A (zh) * 2018-09-14 2019-01-08 上海禾丰制药有限公司 酒石酸酮色林注射液及其制备方法
CN112142760A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 江苏法安德医药科技有限公司 一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法
WO2023133524A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Terran Biosciences, Inc. A process for synthesizing ketanserin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322766A (en) * 1964-11-13 1967-05-30 Shulton Inc 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US4096144A (en) * 1970-12-08 1978-06-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing quinazolinone derivatives and their 2-(N-mono-substituted amino)-phenyl ketone intermediate derivatives
US4099002A (en) * 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
YU42957B (en) 1989-02-28
CA1132557A (en) 1982-09-28
GR67304B (hu) 1981-06-29
PT70662A (en) 1980-02-01
CS223977B2 (en) 1983-11-25
RO79148A (ro) 1982-08-17
KR830001926A (ko) 1983-05-19
AU536175B2 (en) 1984-04-19
NO155243C (no) 1987-03-04
FI66609B (fi) 1984-07-31
KR850002015A (ko) 1985-04-10
PL221249A1 (hu) 1980-12-01
ES487537A0 (es) 1980-12-16
NL930018I2 (nl) 1993-09-16
JPS55105679A (en) 1980-08-13
IL59084A (en) 1984-02-29
DK170669B1 (da) 1995-11-27
MY8700555A (en) 1987-12-31
FI66609C (fi) 1984-11-12
LU88219I2 (hu) 1994-02-03
EP0013612A3 (en) 1980-10-15
IL59084A0 (en) 1980-05-30
JPS6346753B2 (hu) 1988-09-19
NO155243B (no) 1986-11-24
DK7280A (da) 1980-07-09
US4335127A (en) 1982-06-15
FI800047A (fi) 1980-07-09
EP0013612A2 (en) 1980-07-23
HK76284A (en) 1984-10-19
PH17114A (en) 1984-06-01
KR850000677B1 (ko) 1985-05-10
NZ192551A (en) 1984-07-06
IE49351B1 (en) 1985-09-18
SU1041034A3 (ru) 1983-09-07
ATE5258T1 (de) 1983-11-15
EP0013612B1 (en) 1983-11-09
SG48684G (en) 1985-03-29
AU5438180A (en) 1980-07-17
PL125789B1 (en) 1983-06-30
KR850000683B1 (ko) 1985-05-14
CY1252A (en) 1984-08-31
ES8101586A1 (es) 1980-12-16
NO800034L (no) 1980-07-09
IE800021L (en) 1980-07-08
MA18694A1 (fr) 1980-10-01
NL930018I1 (nl) 1993-05-03
KR850000684B1 (ko) 1985-05-14
YU4680A (en) 1983-06-30
ZA8082B (en) 1981-08-26
DE3065489D1 (en) 1983-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184222B (en) Process for preparing new piperidinyl-alkyl-quinazoline derivatives
US4342870A (en) Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
CA1146546A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2,4- diaminoquinazolines
EP0070053B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
CA1246074A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
EP0037713B1 (en) Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2h-benzimidazol-2-one derivatives
US4665075A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
KR850000412B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
GB1583753A (en) Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10512893A (ja) 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体
US4522945A (en) (Piperidinylalkyl) quinazoline derivatives
JP2883995B2 (ja) ピペリジン誘導体及びその製造中間体
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
JPH051058A (ja) イソインドール誘導体、製造、並びに用途
HU202232B (en) Process for producing 3-piperidinyl-indazol derivatives and pharmaceutical compositions of antihypertensive activity containing them as active components
CA1167843A (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido[1,2-a]-pyrimidin- 4-one derivatives
JPS62252783A (ja) ベンズ複素環式化合物
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b
JPH08208626A (ja) キナゾリン誘導体および血圧降下剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628