KR850000677B1 - (피페리딘일알킬) 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents
(피페리딘일알킬) 퀴나졸린 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
(피페리딘일알킬) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 (피페리딘일알킬) 퀴나졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
식중에서, Ar은 아릴 라디칼이고 ; Ⅹ는
저급알킬)2, 
및
로 구성되는 군으로 부터 선택한 것이며, 이때 Ra는 수소 또는 저급알킬이고 또 q는 2 또는 3의 정수이며 ; R는 수소, 하이드록시 및 저급알킬로 구성되는 군으로 부터 선택한 것이고 ; AlK는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이며 ; Q는 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에서 알킬렌 측쇄와 연결되는 퀴나졸린일 라디칼로서, 이때 이 퀴나졸린일 라디칼은 2- 및 4-위치의 하나 또는 양쪽에 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 갖는 한편 퀴나졸린일 라디칼의 벤젠고리는 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택한 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환할 수 있고 또 이 퀴나졸린일 라디칼의 피리리딘 고리는 부분적 또는 완전 포화시킬수도 있으며, 또 이 피리미딘 고리는 저급알킬, 아릴 및 아릴(저급알킬)로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택한 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환시킬 수 있으며, 상기 Ar 및 Q의 정의에서 사용된 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 티에닐 및 피리딘일로 구성되는 군으로 부터 선택한 것으로 이때 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 구성되는 군으로 부터 각각 독립적으로 선택한 1개 내지 3개의 치환기를 갖는다.
상기 정의에서 사용한 바와 같이, "저급알킬"이란 용어는 예컨데 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 말하며, AlK의 정의에 사용된 "알킬렌"은 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬렌 사슬을 포합하고 또, "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포합한다. Q의 범위내의 퀴나졸린일 라디칼의 예로는 임의 치환된 1,4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸린일, 3.4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린일, 3.4-디하이드로-4-옥소-1(2H)-퀴나졸린일, 1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소-2-퀴나졸린일, 1,4-디하이드로-4-옥소-3(2H)-퀴나졸린일등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 범위내에 속하는 바람직한 화합물은 X가 CO을 나타내는 화합물이고, 보다 바람직한 화합물은 X가 CO이고 AlK가 1,2-에탄디일 라디칼을 나타내는 화합물이며, 화합물 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4-(1H, 3H)-퀴나졸린디온이 특히 바람직하다.
헤테로 시클로 고리상에서 피페리딘일알킬 측쇄로 치환된 많은 약리학적 활성 퀴나졸린온이 당해 분야에 공지되었는데 이러한 화합물들은 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다.
미합중국 특허 제3, 322, 766호 ; 제3,528,982호 ; 제3,635,976호 ; 제3,812, 257호 ; 제3,865,827호 제4,096,144호 및 제4,099,002호 프랑스 특허 제1,431,815호 및 J.Med.Chem., 8,807(1965).
본 발명의 화합물들은 피페리딘일-알킬측쇄의 피페리딘 고리상에 특별한 치환기가 존재하는 점에서 상기 화합물과는 근본적으로 상이하다.
미합중국 특허 제4.035,369호에서는 일련의 1-(벤조아졸릴알킬)-4-치환 피페리딘이 기술되었는데 본 발명의 화합물들은 벤조아졸기를 퀴나졸린기로 대치하였다는 점에서 상기 특허화합물과 근본적으로 차이가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 염기성을 갖는 관계로 적당한 산 예컨데 염산, 브롬산 등의 할로겐산, 황산, 질산, 인산등의 무기산 ; 과 식초산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시, 1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-하이드록시-벤젠아세트산 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리함으로서 이들의 치료활성인 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수도 있고, 반대로 염형태를 알칼리로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 일반식으로 Q와 AlK가 전술한 바와 같고 또 W가 예컨데 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로 ; 또는 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시같은 술포닐옥시등의 반응성 에스테르 잔기인 일반식(Ⅱ)의 적당한 반응성 에스테르를 R, X 및 Ar가 전술한 의미를 갖는 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘 유도체와 반응시켜 제조한다.
상기 반응은 표준 A-알킬화 방법에 따라 실시할 수 있다. 상기 반응은 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 저급알칸올 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스프로판 등의 에테르 ; 4-메틸-2-펜탄온 등의 케톤 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 등과 같은 적당한 반응불활성 유기용매내에서 바람직하게는 진행된다.
예컨데, 알카리 또는 알카리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기의 첨가는 반응중 유리되는 산을 제거하는데 사용된다. 소량의 적당한 요오드화금속, 예컨데 요오드화 나트륨이나 칼륨을 반응촉진제로서 첨가할 수도 있으며, 반응속도를 증가시키기 위하여 다소 상승된 온도를 사용하는 것이 좋으며 또 반응은 반응화합물의 환류온도에서 진행시키는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 AlK, R, X 및 Ar가 상술한 바와 같고 Q'가 Q의 적당한 선구물인 일반식(Ⅳ)의 상응하는 중간체를 출발물질로 하여 공지된 방법에 따라 Q'를 Q로 전환시킴으로서 제조할 수 있다.
이러한 제법은 예컨데 "The Chemistry of Hetero-cyclic Compounds-Fused Pyrimidines ; Part I : Quinazolines" Ed.D.J. Brown, Interscience Pnblishers ; New York, London, Sidney(1967), 74 내지 102페이지 및 116 내지 128페이지에 기술되어 있으며, Q'를 Q로 전환시키는 실예를 다음에 설명하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 선구물이나 중간체의 구조적 표시를 간단히 하기 위하여 이후 일반식
의 적당히 치환된 피페리딘일알킬 라디칼을 기호 D로 표시하기로 한다.
Q가 1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소 또는 4-티옥소-퀴나졸린일 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-a)는 일반식(Ⅳ-a)의 적당히 치환된 2-아미노 벤조아마이드 또는 -벤젠티오아마이드를 일반식(Ⅴ)의 적당히 치환된 카르보닐 또는 티오카르보닐 화합물로 고리화시켜 제조할 수 있다.
하기 반응식에서 R2,R3,R4및 R5의 하나는 D이고 나머지의 각각은 수소, 저급알킬, 아릴 및 아릴저급알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택되며 ; R1은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로 부터 선택한 것이고 ; 각 Y는 0 또는 S이며, 또 n은 0 내지 3포함의 정수이다.
전술한 고리화 반응은 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올등의 저급알칸을 같은 적당한 용매 존재하에서 반응물질을 합께 교반시켜 유리하게 진행시킬 수 있다. 다소 상승된 온도와 적당한 강산, 예컨데 4-메틸벤젠술폰산, 염산등의 촉매량 만큼의 첨가를 반응속도를 증가시키기 위하여 사용할 수도 있으나 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 실시하는 것이 특히 바람직하다.
상기 반응에서, 일반식(Ⅴ)의 반응물질은 예컨데 디(저급알킬)아세탈, 고리화 아세탈 등과 같은 기능적으로 동일한 이들의 적당한 유도체로 대치시킬 수도 있다.
Q가 3,4-디하이드로-4-옥소-2-퀴나졸린일 라디칼, 4-옥소-3(4H)-퀴나졸린일 라디칼 또는 이들의 상응하는 티옥소 유사체를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, (-b)는 R3가 수소인 일반식(Ⅳ-a)의 적당히 치환된 2-아미노벤조아마이드 또는 2-벤젠티오아마이드, (Ⅳ-a-1)을 일반식(Ⅳ)의 상응하는 2-(아실아미노) 벤조아마이드 또는 -벤젠티오아마이드로 전환시킨 다음 공지된 고리화반응에 따라 고리화시켜 제조할 수 있다.
다음의 반응식에서 R2와 R4의 하나는 D이고 다른하나는 수소, 저급알킬, 아릴 및 아릴저급알킬로 구성되는 군으로 부터 선택한 것이다.
전술한 고리화반응은 적당한 반응불활성 유기용매 예컨데, 메탄올, 에탄올 2-프로판올 등의 저급알칸올 : 헥산, 벤젠, 메틸벤젠 등의 지방족이나 방향족 탄화수소 ; 및 트리클로로 메탄등의 할로겐화 탄화수소 중에서 2-(아실아미노) 벤조아마이드 또는 -벤젠티오아마이드(Ⅵ)를 교반 및 가열, 바람직하게는 환류시켜 진행시킬 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위하여 알카리 또는 알카리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 예컨데 수산화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 등과 같은 적당한 염기를 첨가할 수도 있다.
2-아미노벤조아마이드나-벤젠티오아마이드(Ⅳ-a-1)를 2-(아실아미노) 벤조아마이드나-벤젠티오아마이드(Ⅵ)로 전환시키는 반응은 화합물(Ⅳ-a-1)을 R4가 상술한 의미를 갖는 산
로 부터 유도된 적당한 아실화제와 반응시켜 진행시킬 수 있다. 적당한 아실화제는 화합물(Ⅶ)으로 부터 유도된 무수물 및 아실 할라이드를 포함하여 경우에 따라서는 산(Ⅶ)자체도 아실화제로서 사용할 수 있다. 산(Ⅶ)자체를 사용하는 경우 반응중 생성되는 물을 공비증류에 의하여 제거하는 것이 적당하다. Q가 1,4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸린일 라디칼, 3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린일 라디칼 또는 이들의 모노- 또는 디티옥소 유도체인 일반식(Ⅰ)의 화합물(I-c)은 일반식(Ⅳ-a)의 적당한 2-아미노벤조아마이드 또는 -벤젠티오아마이드를 우레아, 티오우레아 또는 이들의 동일 기능유도체를 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
다음 반응식에서 R2와 R3의 하나는 D이고 나머지 하나는 수소, 저급알킬, 아릴 및 아릴저급알킬로 구성되는 군으로 부터 선택한 것이고 R1과 n는 상술한 바와 같고 또 각 Y는 O와 S로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택한 것이다.
전술한 고리화반응은 필요에 따라 적당한 용매 예컨데 벤젠같은 방향족 탄화수소, 테트라하이드로푸란과 같은 고리상 에테르의 존재하의 바람직하게는 승온상태에서 반응물질을 함께 교반하여 진행시킬 수 있다. 우레아와 티오우레아의 적당한 유도체는 예컨데 1,1'-비스[1H-이미다졸-1-일] 메탄온 및 이들의 상응하는 티온이 있다.
일반식(I-c)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳb)의 적당히 치환된 화합물을 일반식(Ⅷ)의 적당한 일급 아민으로 고리화시켜 제조할 수 있다.
다음 반응식에서 Y, R1및 n은 상술한 의미를 갖고 R2와 R3의 하나는 D이며, 나머지는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고 또 R6와 R6a는 각각 저급알킬옥시, 아미노와 모노- 및 디-(저급알킬)아미노같은 적당한 유리기이다.
R3가 수소이고, R2가 D인 일반식(Ⅳ-c)의 화합물, (I-c-1)은 일반식(Ⅳ-c)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 R2가 D인 일반식(Ⅷ)의 일급아민, (Ⅷ-a)로 고리화시켜 제조할 수 있다.
다음 반응식에서 R6는 적당한 유리기를 나타내고 R1, n 및 Y는 전술한 바와 같다.
R3가 D이고 R2가 수소인 일반식(I-c)의 화합물(I-c-2)는 D, Y 및 R6가 전술한 바와 같은 일반식(Ⅳ-d)의 적당히 치환된 벤젠아민 또는 벤젠티오아민을 알카리금속 시안화물이나 티오시안화물 예컨데 시안화칼륨 또는 티오시안화 나트륨으로 고리화시켜 제조할 수 있다.
전술한 고리화 반응은 예컨데 석유에테르, 디메틸벤젠같은 지방족 및 방향족 탄화수소같은 비교적 높은 비등점을 갖는 적당한 반응불활성 용매내에서 반응물질을 함께 교반 및 가열시켜 진행시킬 수 있다.
Q가 1,4-디하이드로-2-옥소-3(2H)-퀴나졸린일 라디칼이고, 또 X는 t13 를 제외하고는 전술한 바와 같으며, 이를 X'로 표시한 일반식(Ⅰ)의 화합물(Ⅰ-d)을 R7이 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급 알킬이며, R1, n 및 R3가 전술한 바와같은 일반식(Ⅵ-e)의 중간체를 트리할로아세트산이나 트리할로에탄티오산 또는 이들의 산할라이드로 아실화시킨 다음 수득한 아실화물(Ⅸ)을 일반식(Ⅷ-b)의 아민과 반응시켜 얻은 쉬프(schiff)염기(X)를 적당한 환원제 예컨데 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에서 고리화시켜 제조할 수 있다.
아실화는 공지된 아실화 방법에 따라 실시한다. 쉬프염기는 예컨데 메탄올등의 알콜같은 적당한 용매존재하에 중간체(Ⅸ)와 (Ⅷ-b)를 함께 교반 및 가열하여 제조할 수 있다. 환원성 고리화는 예컨데 N,N-디메틸포름아마이드 같은 적당한 용매 존재하에서 쉬프 염기(X)와 나트륨 보로하이드리드와 같은 환원제를 함께 교반하여 진행시킬 수 있으며 때로는 외부냉각이 필요하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 P가 상응하는 Ar-X 라디칼의 선구물인 일반반(XI)의 화합물의 P를 공지된 방법에 따라 원하는 Ar-X로 전환시킴으로서 제조할 수 있다.
예를 들면 Ar-X가 임의로 치환된 2-아미노벤조일 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-e)는 상응하는 인돌-유도체(XⅡ)의 이중 결합을 산화분해시킨 다음 수득된 포름아미드(XⅢ)를 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 산화분해는 촉매량 만큼의 오스미움테르록사이드의 존재하의 1,4-디옥산 같은 적당한 용매중에서 화합물(XⅡ)를 과요오드화나트륨 같은 적당한 산화제와 반응시켜 진행시킬 수 있다. 산화는 오존화된 산소를 화합물(XⅡ)의 식초산 용액에 통과시켜 중간체로 생성된 오존나이드를 물로 가수분해시킴으로서 진행시킬 수 있다. 이같이 수득한(포르밀아미도)-페닐카르보닐 중간체(XⅢ)를 산성매질중에서 가수분해시켜 화합물(Ⅰ-e)로 전환시킨다.
하기 반응식에서 R8과 R9는 각각 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택된 것이다.
X가 CHOH라디칼인 일반반(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-f)은 상응하는 카르보닐 유도체(Ⅰ-g)의 카르보닐기를 공지된 방법에 따라 예컨데 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 같은 적당한 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
예컨데 나트륨 보로하이드라이드를 환원제로 사용할 경우, 반응은 알카리 수용성 매질중에서, 필요에 따라 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산등의 지환족 에테르 ; 및 메탄올, 프로판올등의 저급알칸올 ; 같은 물과 잘섞이는 유기용매와의 혼합물중에서 편리하게 진행시킬 수 있다.
Ra가 전술한 의미를 가질때 X가
라디칼인 일반반(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-h)는 상응하는 알콜(Ⅰ-f)을 공지된 방법에 따라 적당한 아실화제로 아실화시켜 제조될 수 있다.
본 목적에 사용할 수 있는 적당한 아실화제는 저급알칸산, 아실할라이드 및 이들로 부터 유도된 무수물을 포함한다.
X가 메틸렌 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-j)는 상응하는 카르보닐 유도체(Ⅰ-g)를 예컨데 아말감화된 아연과 염산을 사용하는 크레멘센 환원 ; 또는 1,2-에탄디올 등과 같은 고비점 극성용매중에서 하이드라진과 알카리를 사용하는 울프-키쉬너 환원반응에 의하여 화합물(Ⅰ-g)의 카르보닐기를 메틸렌기로 환원시켜 제조할 수 있다.
X가 디(저급알킬) 케탈 또는 저급알킬렌 사슬이 2개 내지 4개 탄소원자를 갖는 고리화 저급알킬렌 케탈을 나타내는 일반반(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 카르보닐 화합물을 공지된 방법에 따라 케탈화반응시켜 제조할 수 있다. 예컨데 고리화 저급알킬렌 케탈은 Synthesis 1974, (Ⅰ) 23-26에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
X가 일반식
의 라디칼 또는 일반반
의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 카르보닐 화합물을 옥심과 하이드라존을 제조하는 공지된 방법에 따라 각각 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 하이드라진 하이드로크로라이드와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
전술한 제법에서 사용된 중간체 및 출발물질중 어떤 것은 공지된 화합물이고 다른 화합물들은 유사한 화합물을 제조하는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며 또, 이들의 어떤 것은 신규물질로서 이들의 제법은 다음에 상술하였다.
일반반(Ⅱ)의 중간체는 예컨데 알콜(XⅣ)을 티오닐클로라이드, 슬퍼틸클로라이드, 5브롬화인, 포스포릴클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 4-메틸벤젠술포닐클로라이드 등과 반응시킴으로서 상응하는 알콜(XⅣ)의 하이드록실 기능기를 반응성 유리기로 전환시켜 제조할 수 있다.
출발물질로서 사용한 알콜(XⅣ)은 Q'가 Q의 선구물인 알콜(XV)을 원료로 사용하며, 또 앞에서 기술한 일반식(Ⅳ)의 적당한 중간체로 부터 출발하여 화합물(Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c) 및 (Ⅰ-d)를 제조하는 제법과 유사한 제법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 또한 알콜(XV)의 하이드록실 기능기를 반응성 유리기로 전환시킨 다음 수득한 중간체(XVI)내의 선구물 Q'를 전술한 제법에 따라 고리화시켜 제조할 수 있다.
다음 반응식에서 Q,Q', Alk 및 W는 전술한 의미를 갖는다.
일반식(Ⅲ)의 중간체는 공지된 방법에 따라 일반식(XVⅡ)의 중간체로 부터 보호기 Z를 제거하여 제조할 수 있다.
Z의 제거는 Z가 벤질인 경우 일반식(XⅦ)의 벤질유사체를 촉매 수소화시키거나 또는 Z가 저급알킬옥시카르보닐인 경우 산성매질중에서 일반식(XⅦ)의 저급알킬옥시카르보닐 유사체를 가수분해시키는 등 Z의 성질에 따라 공지된 방법으로 실시할 수 있다.
일반식(XⅦ)의 중간체는 다음의 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, X가 CO인 일반식(XⅦ)의 중간체, (XⅦ-a)는 하기 반응식에 도시한 바와 같이 적당히 치환된 4-피페리딘온(XⅧ)과 적당한 아릴메틸시아나이드(XIX)를 출발물질로 하여 공지방법에 따라 제조한다.
화합물(XⅧ)와 (XIX)의 반응은 반응물을 적당한 반응불활성 유기용매와 예컨데 나트륨 메탄올레이트등의 알카리금속 알칸올레이트같은 적당한 염기 존재하에서 교반 및 가열을 행함으로서 진행시킬 수 있다.
화합물(XX)의 촉매적 수소화는 팔라듐-활탄같은 적당한 촉매적 존재하의 메탄올등의 저급알칸올 같은 적당한 반응불활성 용매내에서 실시한다. 니트릴기의 수소화를 피하기 위하여 예컨데 티오펜같은 적당한 촉매-독(毒)을 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다. 이같이 수득한 화합물(XXI)의 산화는 Journal of Organic Chemistry 40, 267(1975)에 기술된 바와 같은 공지된 산화방법에 따라 진행시킬 수 있다.
R중 하이드록시가 제외되며, 또 이를 R'로 표시한 일반식(XⅦ-a)의 중간체인, (XVII-a-1)는 적당히 치환된 4-피페리딘일 마그네슘 할라이드(XXⅡ)와 적당한 아릴시아나이드(XXⅢ)의 그리그나드 반응으로 제조할 수 있다.
전술한 그리그나드 반응은 예컨데 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등의 적당한 반응불활성 용매존재하에서 반응물질을 함께 교반하고 또 필요한 경우 가열해서 진행시킬 수 있다. X가 CO이외의 것인 일반식(Ⅲ)의 중간체(Ⅲ-b)는 (Ⅰ-g)을 출발물질로 해서 X가
이외의 것인 화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법에 대하여 앞에서 기술한 바와 동일한 제법에 따라 상응하는 아릴카르보닐 피페리딘, (Ⅲ-a)으로 부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 중간체는, 상술한 바와 같이 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)로 부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 공지된 N-알킬화 방법에 따라, 피페리딘(Ⅲ)을 적당히 치환된 반응성 에스테르(XVI)로 N-알킬화시켜 제조한다.
일반식(Ⅳ-a-1)의 중간체는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 니트로의 아민 환원반응에 따라 예컨데 팔라듐-활탄 같은 적당한 촉매의 존재하의 메탄올 등의 저급알칸올 같은 적당한 반응불활성 용매내에서 니트로-유도체(XXⅣ)를 촉매수소화시킴으로서 상응하는 니트로-유도체(XXⅣ)를 환원시켜 제조할 수 있다. 다른 기능기의 원하지 않는 환원을 피하기 위하여 예컨데 티오펜같은 촉매-독이 첨가될 수도 있다.
일반식(Ⅳ-a)의 중간체는 중간체(Ⅳ-a-1)을 적당한 반응성 에스테르 R3-W(XXV)와 공지된 N-알킬화 공정에 따라 N-알킬화시켜 제조된다.
니트로-유도체(XXⅣ)자체는 적당히 치환된 2-니트로벤조아마이드(XXⅥ)를 W'가 W보다 큰 유리능력을 갖고, 또 W가 W'가 각각 반응성 유리기인 일반식(XXⅦ)의 적당한 화합물로 N-알킬화시켜 제조한다. 이와 같이 수득한 (XXⅧ)은 다음에 적당히 치환된 피페리딘 유도체(Ⅲ)와 반응시킨다.
전술한 2개의 N-알킬화 반응은 출발물질(Ⅱ)와 (Ⅲ)으로 부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 제법에서 상술한 바와 같은 공지된 방법에 따라 실시한다.
일반식(XⅡ)의 중간체는 R, R8및 R9이 전술한 바와 같은 피페리딘(XXIX)을 일반식(Ⅱ)의 적당한 반응성 에스테르로서 표준 N-알킬화 방법에 따라 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
출발화합물(XXIX)는 벨지움 특허 제858,101호에 기술되었으며, 또 벤조일클로라이드를 적당히 치환된 피리딘(XXX)과 적당히 치환된 1H-인돌(XXXI)과 축합시킨 다음 수득한 디하이드로-피리딘(XXXⅡ)을 촉매수소화, 예컨데 화합물(XXXⅡ)을 팔라듐-활탄 등과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 촉매수소화한 후 얻은 벤조일 유도체(XXXⅢ)을 알카리 매질중에서 가수분해하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅶ)의 중간체 및 이들의 약학적 활성 산부가염들은 유용한 약리적 특성을 갖는다. 대단히 강력한 세로토닌-길항제로서 세로토닌(Serotonin)유리가 관계되는 여러가지 질병의 치료에 사용될 수 있다.
세로토닌-길항제로서 본 발명 화합물의 효능은 세로토닌의 효력에 대한 화합물(Ⅰ)의 길항 활성을 시험한 다음 시험에서 얻은 결과에 의하여 명확하게 입증될 수 있다.
시험 1 : 쥐의 꼬리동맥에서의 세로토닌 효과에 대한 길항-활성도
단식시킨 숫놈 쥐(210 내지 235g)로 부터의 미부(尾部)동맥을 시험에 사용한다. 길이가 5 내지 6cm이고, 폭이 2cm인 2개의 나선형 스트립(strip)을 각 동맥으로 부터 수득하여 산소가 첨가된 크레브스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit)용액을 함유한 100ml의 유기중탕내에 수직으로 부착시킨다. 동맥 스트립의 최대수축은 세로토닌의 단일 투약량(40ng/ml)을 10분 간격으로 2분간에 걸쳐 유기중량에 첨가함으로서 발생되었다.
수축의 폭을 약제의 첨가전 및 첨가 5분 후에 측정하였다. 세척 후 운동근군을 다시 3회 첨가하여 수축이 복귀되어 정상화 되었는가를 본다. 표 1의 첫번째 칸은 상기 시험에서 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 ng/ml로 된 ED50-치를 나타낸다. ED50-치는 수축의 폭을 정상치의 50%이상 감소시키는 약제의 최저농도이다.
시험 2 : 위(胃)병변시험에서의 효과
a. 화합물 48/80에 의하여 유발된 병변
화합물 48/80(4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민 및 포름알데하이드의 축합에 의하여 수득된 오리고머의 혼합물)은 내원소(內原巢)로 부터의 혈관에 활성인 아민, 예컨데 히스타민과 세로토닌 같은 아민의 강력한 유리제이다. 화합물 48/80으로 주사된 쥐는 상이한 혈관상내에서 혈액흐름의 일관된 변화가 나타나고 ; 귀와 사지의 감랑증은 화합물의 주사 후 5분내에 현저하게 나타나며 ; 쥐는 30분내에 쇼크로 죽는다. 죽음을 유도하는 쇼크는 쥐를 전통적인 Hl길항제로 예비처리하면 피할 수 있다.
그러나 위분비에 대한 자극효과는 억제되지 않았으므로 화합물 48/80으로 처리하고 또 Hl길항제에 의하여 쇼크로 부터 보호된 쥐는 강한 위선(胃腺)의 활성을 나타내며 ; 위를 검사하였을 때 비정상 내용물로서 확장된 위를 나타내고 ; 위선의 파괴에 해당하는 점액상에 붉은 색깔을 나타낸다.
예컨데 메티세르기드, 시프로헤프라딘, 시난세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조티펜 및 메테르골린 같은 많은 공지된 세로토닌 길항제들은 귀와 사지의 자람증뿐만 아니라 위선 부위의 병변 및 비정상적인 위 팽창을 방지한다.
b. 방 법
체중이 220 내지 250g인 위스타-인브레드종의 숫놈쥐를 물만 허용하고 1야간 단식시킨 다음 시험화합물을 수용성 매질내의 용액이나 현탁액으로서 경구투여한다. 비교 쥐와 맹험(盲驗)쥐의 시험화합물을 투여하고 1시간 후 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라진일메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-메탄올을 2.5mg/kg의 투약량으로 모든 쥐에게 피하 투여하였다. 시험화합물을 경구적 투여하고 2시간 후 화합물48/80(0.25mg/ml의 농도로 물에 새로이 용해시킨)을 맹험 쥐이외의 모든 쥐에 정맥 주사한다(투약량 : 1mg/kg). 주사하고 5분 후 사지의 청자색의 강도를, 0(부재), +(중간), 또는 ++(강함)으로 분별 표시하였다.
화합물 48/80의 정맥 주사하고 4시간 후 쥐를 죽여서 위를 제거한 다음 위의 팽창과 내용물(혈액, 유체, 음식)을 조사하고 잘 씻는다. 육안으로 본 병변을 0 내지 +++으로 분류하는데, 0은 관측병변의 부재를 나타내고, +++는 선(腺)부위의 절반이상의 붉은 무늬를 나타내는 것에 해당한다.
표 1의 둘째칸은 위의 팽창뿐만 아니라 위선 부위내의 병변이 50%의 시험쥐(ED50-치)에서 볼 수 없는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투약량(mg/kg체중)을 나타낸다. 표 1의 셋째칸은 귀와 사지의 자람증이 50%의 시험쥐(ED50-치)에서 완전히 나타나지 않는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투약량을 나타낸다. 표 1에 수록된 화합물은 본 발명을 제한할 목적으로 주어진 것이 아니고 일반식(Ⅰ)의 범위내의 모든 화합물의 유용한 약학적 활성도의 예를든 것이다.
[표 1]
일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(XⅡ)의 중간체들은 세로토닌의 과잉분비에 의하여 발생되는 병변을 완전히 방지하고 또한 세로토닌이 유발시키는 기관지조직, 혈관, 사지 및 정맥의 수축을 방지한다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 위궤양, 기관지경련, 치질, 종창 및 충혈에 의하여 발생되는 질병의 처리에 사용할 수 있다. 유용한 충혈 방지성의 견지에서 본 발명의 화합물은 투여를 용이하게 하기 위한 여러가지 약학적 형태로 만들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여 활성성분으로서 염기나 산-부가염 형태로 된 효과적인 충혈 방지적 양의 특정화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합한다. 사용할 수 있는 담체는 필요로 하는 투여제의 형태에 따라 광범위한 형태를 갖는다. 이러한 약학적 조성물은 경구제, 좌약 및 비경구적 주사에 의한 투여에 적합한 단위투약량 형태로 만드는 것이 바람직하다.
예를 들면 조성물을 경구적 단위투약 형태로 제조하는데는 현탁액, 시럽, 엑기스 및 용액같은 경구적 액체 제제의 경우 예컨데 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상의 약학적 매체가 사용되며, 분만, 환약, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 활석, 윤활제, 결합제, 분리제 등의 고체담체가 사용된다. 투여의 편리상 정제와 캡슐이 가장 우수한 경구적 단위투약형태이며, 이때 고체담체가 사용된다. 비경구적 조성물을 위한 담체는 예컨데 용해도를 증가시키기 위하여 다른 성분들이 첨가될 수 있으나 대부분 증류수를 사용한다. 주사할 수 있는 용액은 예컨데 담체로서 식염수용액, 포도당용액 또는 식염과 포도당용액의 혼합물을 포함시켜 제조하고 주사할 수 있는 현탁액은 적당한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조한다. 염기형태보다 증가된 물에 대한 용해도때문에 일반식(Ⅰ)의 산부가염이 수용성 조성물의 제조예보다 적당하다.
상술한 약학적 조성물은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 기하기 위하여 단위투약량 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 본 명세서 및 청구의 범위에 투약단위형태는 단위투약량으로서 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 원하는 담체와 배합된 원하는 치료적 효과를 발생시키도록 계산된 양의 활성성분을 포함한다. 단위투약량 형태의 예로는 정제(눈금을 그은 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환약, 분말주머니, 봉지, 주사용액이나 현탁액, 차숟가락을 들 수 있다.
투여하고자 하는 활성성분의 양은 질병의 성질 및 심한정도 같은 특정사항에 따라 광범위한 범위내에서 변할 수 있으나 한번 또는 반복적으로 투여할 때 체중의 kg당 약 0.04 내지 약 4mg, 특히 약 0.1 내지 2mg의 투약량이 적당하다.
하기 투약형태는 본 발명에 따른 화합물을 동물 및 사람에게 계통적, 투여하기 적당한 단위투약량 형태로 제조하기 위한 대표적인 항-경련 약제조성물의 예를 든 것이다. 이러한 예는 본 발명을 설명한 것이고 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
경구 점적제(點滴
)
하기 형태는 ml당 활성성분으로서 10mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온을 포함한 50ℓ의 경구 점적제 용액을 제공한다.
활성성분을 60 내지 80℃의 2-하이드록시프로판산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜 혼합용액에 용해시키고 30 내지 40℃로 냉각한 후 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가한 다음 혼합물을 잘 교반한다. 다시 2.5ℓ의 정제된 물에 용해시킨 나트륨 사카린 용액을 첨가하고 교반하면서 코코아향료를 첨가하고 원하는 용량까지 폴리에틸렌글리콜을 첨가한다. 수득한 용액을 적당한 용기에 충진한다.
경구용액제
다음 형태는 차숟가락(5ml)당 활성성분으로서 20mg의 3-[2-[4-(4-플로오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온을 포함한 20ℓ의 경구용액을 제공한다.
메틸 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 증류수내에 용해시키고 이 용액중 3ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디산을 다음에 활성성분을 용해시킨 다음 상기 용액중 남은 부분과 혼합시키고 또 1,2,3-프로판트리올과 솔비톨 용액을 첨가한다. 나트륨 사카린을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 나무딸기 향료와 구즈베리 향료를 첨가하여 수득한 용액을 상기 혼합물과 배합하고 원하는 용량까지 물을 첨가한 다음 수득한 용액을 적당한 용기에 충진한다.
캡 슐
하기 형태는 활성성분으로서 각각 20mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H) 퀴나졸린디온을 포함한 1000개의 캡슐을 제공한다.
상기 성분들을 세차게 교반시켜 조성물을 제조하고 수득한 혼합물을 적당한 경질 제라틴 캡슐내에 충진한다.
필름-코팅정제
각각 활성성분으로서 10mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4-(1H,3H) 퀴나졸린디온을 함유하는 10,000개의 압축정제가 하기 조성물로 부터 제조된다.
정제심의 제조
활성성분, 락토즈 및 전분의 혼합물을 잘 혼합한 다음 약 200ml의 물에 용해시킨 나트륨 도데실술페이트와 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시킨다. 습윤분말의 혼합물을 사별해서 건조시키고 다시 사별한 다음 미세결정셀룰로오스와 수소화 식물성유를 첨가하고 전체를 잘 혼합하여 정제로 압축시킨다.
코 팅
75ml의 변성에탄올에 용해시킨 메틸셀룰로오스 용액에 150ml의 디클로로메탄에 용해시킨 에틸셀룰로오스 용액을 첨가한 후 75ml의 디클로로메탄과 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다. 폴리에티렌클리콜을 용융시켜 75ml의 디클로로메탄에 용해한 다음 수득한 용액을 상기 용액에 첨가하고 다음에 마그네슘 옥타데칸오에이트, 폴리비닐피롤리돈 및 농축발색 현탁액을 첨가하여 전체를 균일화시켜 수득한 혼합물을 사용하여 코팅장치내에서 정제심을 코팅한다.
주사용액
하기 형태는 ml당 활성성분으로서 4mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 함유하는 1ℓ의 주사용액을 제공한다.
메틸 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시키고 50℃로 냉각한 후 이를 교반하면서, 젖산, 프로필렌글리콜 및 활성성분을 첨가한 다음 용액을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하여 예정된 용량으로 만든다. 용액을 여과하여 정제하고(U.S.P. XVⅡp. 811) 소득된 용기내에 장입한다.
좌 약
활성성분으로서 각각 20mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온을 포함한 100개의 좌약을 하기 성분들로부터 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 400 내에 2,3-디하이드록시부탄다산을 용해한 용액에 활성성분을 용해시킨다. 계면활성제와 트리글리세라이드를 함께 용융시키고 이것을 상기 용액과 잘혼합시켜 얻은 혼합물을 37 내지 38℃ 온도의 주형에 넣어 좌약을 만든다.
본 화합물들의 항-충혈활성의 견지에서 볼때, 본 발명은 약학적 담체와 혼합된 효과적인 항-충혈적 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 일반식(XⅡ)의 중간체 또는 약학적 허용 산부가염의 계통적 투여에 의하여 은혈동물의 충혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 이에 한정하는 것이 아니다. 다른 설명이 없는 한 본 발명에서 모든 부는 중량을 기준으로 한 것이고 또 모든 온도는 섭씨온도이다.
A) 중간체의 제조
[실시예 I]
5부의 마그네슘에 2.18부의 1,2-디브로모에탄과 소량의 요오드를 첨가하여 반응을 개시시킨 다음, 70℃로 가열하면서 180부의 테트라하이드로푸란에 28부의 4-클로로-1-메틸피페리딘을 용해시킨 용액을 적가한다. 냉각한 후 90부의 테트라하이드로푸란에 14부의 3-메틸벤조니트릴을 용해시킨 용액을 적가한 다음 환류온도에서 1시간 교반시킨다.
반응 혼합물을 냉각하여 75부의 염화암모늄 수용액에 첨가한다. 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출하여 추출액을 물로 세척하고 건조 여과한 후 증발시켜서 오일상의 잔유물로서 35부의 (3-메틸페닐) (1-메틸-4-피페리딘일)메탄온을 얻는다.
동일한 공정에 따르고 동일 당량의 적당히 치환된 벤조니트릴과 4-클로로-1-메틸피페리딘을 사용하여 또한 하기 화합물을 제조한다. (4-브로모페닐) (1-메틸-4-피페리딘일) 메탄온(잔유물)과, (2-클로로페닐) (1-메틸-4-피페리딘일)메탄온(오일상 잔유물).
[실시예 Ⅱ]
140부의 1,1'-옥시비스에탄에 50부의 1-브로모-2-메틸벤젠을 가해준 용액을 7부 마그네슘에 적가하고 혼합물을 환류시킨 다음 전체를 환류하에서 15분간 교반시킨다. 그리그나드-착화합물을 10℃로 냉각하고 70부의 1,1'-옥시비스에탄에 30부의 1- (페닐메틸)-4-피페리딘카르보니트릴을 가해준 용액을 적가한 다음 실온에서 4시간 교반시킨다. 반응혼합물을 400부의 물에 40부의 염화암모늄을 가해준 용액으로 분해시키고 유기상을 분리하여 건조, 여과후에 증발시켜 오일상의 잔유물로서 31부의 (2-메틸페닐) [1-페닐메틸]-4-피페리딘일]메탄온을 얻는다.
[실시예 Ⅲ]
35부의 (3-메틸페닐) (1-메틸-4-피페리딘일)메탄온, 1부의 탄산나트륨 및 225부의 디메틸벤젠의 20℃ 교반혼합물에 22부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한 다음 환류온도에서 6시간 교반시킨다.
반응혼합물을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 12부의 에틸 4-(3-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
유사한 방법으로 상응하는 페닐(1-메틸 또는 1-페닐-메틸-4-피페리딘일)메탄온으로부터 출발하여 하기 화합물을 제조한다.
에틸 4-(4-브로모벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트(잔유물) ; 에틸 4-(2-클로로벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트(오일상의 잔유물) ; 과 에틸 4-(2-메틸벤조일)-1피페리딘카르복실레이트(오일상의 잔유물).
[실시예 IV]
12부의 에틸 4-(3-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트와 225부의 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시키면 7.5부의 (3-메틸페닐) (4-피페리딘일)메탄온 하이드로브로마이드를 얻는다. 동일한 가수분해 공정에 따라 또한 다음 화합물을 제조한다.
(4-브로모페닐) (4-피페리딘일)메탄온 하이이드로브로마이드 ; (2-클로로페닐) (4-피페리딘일)메탄온 하이드로브로마이드, (융점 200℃)와 (2-메틸페닐) (4-피페리딘일) 메탄온 하이드로브로마이드.
[실시예 V]
25부의 2-클로로프로판니트릴, 61부의 (4-플루오로페닐) (4-피페리딘일)메탄온 하이드로클로라이드, 63부의 탄산나트륨 및 160부의 아세토니트릴의 혼합물을 1야간 교반 및 환류(100℃)시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 물을 첨가하고 층을 분리하여 수용액상을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 합친 유기상을 건조 및 여과하여 증발시킨다.
잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄, 헥산 및 메탄올(용량으로 50 : 49 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피 분리해서 정제한다. 순수한 분획을 수집하여 용리제를 증발시키고 고체 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점 126.7℃인 17부의 4-(4-플루오로벤조일)-α-메틸-1-피페리딘아세토니트릴을 수득한다.
암모니아로 포화시킨 32부의 4-(4-플루오로벤조일)-α-메틸-1-피페리딘아세토니트릴 및 400부의 메탄올의 혼합물을 25℃의 파르-장치내에서 5부의 라네이-닉켄 촉매로 수소화한다.
계산된 량의 수소를 취한후 촉매를 여과하여 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠으로 취하여 다시 증발시키고 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판내에 용해시키고 용액이 맑아질때까지 여과한 다음 용매를 증발시켜 오일상의 잔유물로서 32부(100%)의 [1-(2-아미노-1-메틸에틸)-4-피페리딘일] (4-플루오로페닐) 메탄온을 수득한다.
[실시예 VI]
4.5부의 1-클로로-3,3-디에톡시프로판, 12.15부의 (4-플루오로페닐) (4-피페리딘일) 메탄온 하이드로클로라이드, 10.6부의 탄산나트륨 및 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 물을 첨가하고 층을 분리한후 유기상을 건조, 여과후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피 분리를 행하여 정제한다. 순수한 분획을 회수하여 용리제를 증발시키고 잔유물을 메틸벤젠과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화시켜 9부(53%) [1-(3,3-디에톡시프로필)-4-피페리딘일] (4-플루오로페닐)메탄온을 수득한다.
[실시예 VII]
50부의 2-아미노 3.5-디클로로벤조산과 240부의 에탄올의 혼합물을 염화수소 가스로 포화시키고 전체를 10시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음 잔유 고체에 물과 수산화나트륨을 첨가한다. 침전된 생성물을 여과하여 건조시키면 25부의 에틸 2-아미노-3,5-디클로로벤조에이트를 수득한다. 25부의 에틸 2-아미노-3,5-디클로로벤조에이트와 180부의 디메틸벤젠의 교반혼합물에 30부의 에틸카르보노클로리데이트를 첨가한 다음 환류온도에서 8시간 교반을 계속한다.
반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 석유에테르중에서 결정화하여 생성물을 여과후 건조시키면 30부의 에틸 3,5-디클로로-2-(에톡시카르보닐아미노)벤조에이트를 얻는다.
[실시예 VIII]
13.6부의 2-아미노벤조아마이드, 31.5부의 1-브로모-3-클로로프로판, 21부의 탄산나트륨 및 200부의 에탄올의 혼합물을 3-4일간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 여과하여 여과액을 증발시킨후 오일상의 잔유물을 메틸벤젠중에서 교반한 다음 혼합물을 맑아질때까지 여과하여 용매를 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 용리제로 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피 분리를 행하여 정제한다.
순수한 분획을 수집하여 용리제를 증발시키고 고체 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 내에서 교반후 생성물을 여과하여 건조하면 용융점 ±100℃인 7부(33%)의 2-[(3-클로로프로필)아미노]벤조아마이드를 얻는다.
[실시예 IX]
200부 물에 27.5부의 2-브로모에탄아민 하이드로브로마이드를 용해한 교반 및 냉각(얼음-중탕) 용액에 5-10℃에서 63부의 벤젠에 28.9부의 4-메톡시-2-니트로벤조일 클로라이드를 용해시킨 용액을 첨가한다. 수득용액을 격렬히 교반하면서 5 내지 10℃에서 250부물에 10.8부의 수산화나트륨을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가종료후 이 온도에서 2시간동안 교반을 계속한다. 상등액상을 경사분리하고 오일상의 잔유물을 2-프로파놀중에서 교반한 다음 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 133.8℃인 27.5부(68%)의 N-(2-브로모에틸)-4-메톡시-2-니트로벤조아마이드를 수득한다.
[실시예 X]
25부의 2-아미노에탄올과 135부의 메틸벤젠의 교반 및 냉각 혼합물에 메틸벤젠에 29부의 4-플루오로-2-니트로벤조일클로라이드를 용해한 용액을 적가한 다음 실온에서 30분간 교반시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 물에 용해시켜 취하고 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한후 추출액을 건조, 여과후 증발시키면 28부(64%)의 4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-2-니트로벤조아마이드를 잔유물로 얻는다.
28부의 4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-2-니트로벤조아마이드, 40부의 티오닐클로라이드 및 150부의 트리클로로메탄의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시키고 냉각한후 침전된 생성물을 여과하여 건조하면 24.5부(83%)의 N-(2-클로로에틸)-4-플루오로-2-니트로벤조아마이드를 수득한다.
[실시예 XI]
A. 250부의 피리딘과 39부의 6-플루오로-1H-인돌의 교받혼합물에 22℃에서 42부의 벤조일클로라이드를 적가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물로 희석하고 2N 염산용액을 첨가한다. 생성물을 350부의 1,1'-옥시비스에탄으로 2회 추출하고 합친 추출액을 건조 여과후에 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼-크로마토그라피 분리를 행하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하여 용리제를 증발시키면 오일상의 잔유물로서 95부의 1-벤조일-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,4-디하이드로피리딘을 얻는다.
B. 95부의 1-벤조일-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일(-1'4-디하이드로피리딘과 540부의 N,N-디메틸아세트아마이드의 혼합물을 파르-장치내에서 5부의 10%팔라듐-활탄 촉매로 수소화한다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 하이플로로 여과하고 여과액을 교반하면서 물에 쏟으면 오일이 침전한다. 상동수용액상을 경사 분리하고 잔유 오일을 물로 세척한후 오일상의 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하여 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다.
잔유물을 석유 에테르와 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물, 2N 염산용액 및 물로 연속해서 세척하고 트리클로로메탄에 용해시킨후 1N 수산화나트륨 용액과 물로 세척한 다음 건조 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 소량의 N,N-디메틸 아세트아마이드 중에서 80℃로 가열하고 혼합물을 2-3일간 방치한다. 고체 생성물을 여과하여 물과 에탄올의 혼합물로 세척하고 진공하의 80℃에서 건조하면 융점이 220℃인 25부의 1-벤조일-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일) 피페리딘을 얻는다.
C. 24부의 1-벤조일-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘, 70부의 수산화칼륨, 495부의 1,2에탄디올 및 80부의 물의 혼합물을 6시간 교반 및 환류시킨 다음 냉각하고 또 이를 교반시키면서 500부의 물을 첨가한다. 침전된 생성물을 여과하여 물과 석유에테르로 세척한 다음 진공하의 80℃에서 건조시키면 융점이 224℃인 16부의 6-플루오로-3-(4-플피페리딘일)-1H-인돌을 얻는다.
D. 7.5부의 3-(2-클로로에틸)-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온, 6.8부의 6-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌, 10부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 240부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시키고 물을 첨가한 후 층을 분리한다. 수용액상을 별도 보관하고 유기상을 건조 여과한후 증발시킨다. 고체 잔유물을 2-프로판올 중에서 비등시키고 생성물을 여과하여 건조시키면 4부의 플3-[2-[4-(6-루오로-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온의 첫째분획을 얻는다.
별도 보관한 수용액상으로부터 고체 생성물을 여과하여 2-프로판올 중에서 비등시키고 생성물을 여과후 건조시키면 3부의 3-[2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온의 둘째 분획을 수득한다.
E. 맑은 용액이 얻어질때까지 6부의 3-[2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 및 100부의 식초산의 교반혼합물에 오존화된 산소기포를 통해준 다음 200부의 파쇄 얼음과 100부의 물을 첨가하고 전체를 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시킨다. 생성물을 트리클로로메탄과 소량의 에탄올로 추출하고 추출액을 건조 및 여과후 증발시키면 잔유물로서 2.3부의 N-[2-[1-[2-(1,4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸린일)에틸]-4-페페리딘일카르보닐]-5-플루오로페닐]포름아마이드를 얻는다.
[실시예 XⅡ]
80부의 나트륨메톡사이드와 160부의 메탄올의 과반 혼합물에 50부의 2-티오펜 아세토니트릴을 첨가하고 다음에 66부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘온을 적가한 다음 전체를 환류온도로 가열하고 또 그 온도에서 1시간 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 증발시키고 잔유물을 분자 증류 장치내에서 증류하면 잔유물로서 70부의 α-[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일리덴]-2-티오펜아세토니트릴을 수득한다.
800부 메탄올에 70부의 α-[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일리덴]-2-티오펜아세토니트릴을 첨가한 혼합물을 실온상압하에서 10부의 10%팔라듐-활탄 촉매로 수소화한다. 계산된 량의 수소를 취한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시키면 잔유물로서 70부의 1-(페닐메틸)-α-(2-티에닐)-4-피페리딘아세토니트릴을 얻는다. 100부의 디메틸술폭사이드에 29.6부의 1-(페닐메틸)-α-(2-티에닐)-4-피페리딘아세토니트릴을 첨가한 교반혼합물에 4부의 60%수소화나트륨 분산액을 소량씩 첨가한 다음 1야간 교반시킨다 반응혼합물을 물에 쏟고 침전된 생성물을 여과하여 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 및 여과후 증발시킨 다음 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 결정화시키면 융점이 100.5℃인 10부(35%)의 [1-(페닐메틸)-4-피페리딘일] (2-티에닐)메탄올을 얻는다.
120부의 벤젠에 15부의 [1-(페닐메틸)-4-피페리딘일] (2-티에닐) 메탄온을 첨가한 교반혼합물에 8부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한 다음 전체를 환류온도로 가열한 후 그 온도에서 6시간 교반한다. 반응혼합물을 냉각하여 여과하고 증발시키면 잔유물로서 13부의 에틸 4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페리딘카르복실레이트를 얻는다.
20부의 에틸 4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페리딘카르복실레이트와 120부의 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 침전된 생성물을 여과한 다음 2-프로판올로 세척한후 건조하면 17부(85%)의 (4-피페리딘일) (2-티에닐) 메탄온 하이드로브로마이드를 얻는다.
[실시예 XⅢ]
실시예 XI-D에 기술된 제법에 따르고 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 융점이 291.2℃인 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 제조한다.
[실시예 XIV]
10부의 N-[2-(아미노카르보닐)페닐]-4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘부탄아마이드, 60부의 2수산화나트륨 용액 및 80부의 에탄올의 혼합물을 1.50시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가한 다음 오일상의 생성물을 트리클로로메탄중에 용해시킨 후 용액을 건조 및 여과하여 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-펜탄온으로부터 2회 결정화시키고 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 184℃인 1부(10.5%)의 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]-4-(3H)-퀴나졸린온을 얻는다.
[실시예 XV]
7부의 2-아미노-N-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]벤조아마이드, 12부의 포름산 및 135부의 메틸벤젠의 혼합물을 1시간 교반 및 환류시키고 다시 물-분리기를 사용하여 환류온도에서 교반시킨 다음 용매를 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용리제를 증발시키고 잔유물을 2-프로판올내에서 (E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시킨 다음 염을 여과하여 건조하면 용융점이 201.1℃인 5부(54%)의 3-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]-4(3H)-퀴나졸린온 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)를 얻는다.
동일한 제법에 따르고 2-아미노-N-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸] 벤조아마이드로부터 출발하여 용융점이 139.2℃인 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-4(3H)-퀴나졸린온을 얻는다.
[실시예 XVI]
6.5부의 2-아미노-N-[2-[4-(4-플르오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]벤조아마이드, 0.5부의 파라포름알데히드, 3방울의 50% 수산화나트륨, 80부의 에탄올 및 10부의 물의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 교반하면서 실온이 되도록 방치한 다음 침전된 생성물을 여과하여 에탄올로 세척하고, 200부의 에탄올로부터 결정화시키면 용융점이 203.4℃인 3.3부(50%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴나졸린온을 얻는다.
동일한 제법에 따르고 2-아미노-N-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]벤조아마이드로부터 출발하여 용융점이 188.2℃인 3-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴나졸린온 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)을 수득한다.
[실시예 XVⅡ]
6부의 2-아미노-N-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]벤조아마이드, 10부의 무수식초산 및 108부의 메틸벤젠의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 오일상의 잔유물에 물을 첨가한 후 전체를 묽은 수산화나트륨 용액으로 알카리화시킨 다음 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조하여 여과후 증발시킨 다음 오일상의 잔유물을 4-메틸-2-펜탄온과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시켜 생성물을 여과하여 2-프로판올로부터 재결정시키면 용융점이 164.9℃인 4.4부(69%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4(3H)-퀴나졸린온을 얻는다.
[실시예 XVⅢ]
9부의 2-아미노벤젠카르복시아마이드, 12부의 진한 염산 및 120부의 무수 에탄올의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시킨 다음 3.6부의 [1-(3,3-디에톡시프로필)-4-피페리딘일] (4-플루오로페닐)메탄온을 첨가하고 1야간 환류 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 물과 교반시킨후 전체를 암모니아로 알카리화하여 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 및 여과하여 증발시키고 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼-크로마토그라피에 의하여 정제한후 순수한 분획을 수집하여 용리제를 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-펜탄온으로부터 2회 결정화시켜 용융점이 153.4℃인 1.9부(19%)의 2-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴나졸린온을 얻는다.
[실시예 XIX]
6.7부의 메틸 2-이소티오시아네이트 벤조에이트, 8부의 [1-(2-아미노-1-메틸에틸)-4-피페리딘일] (4-플루오로페닐)메탄온 및 180부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물과 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 98 : 5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼-크로마토그라피에 의하여 2회 정제한다. 순수한 분획을 수집하여 용리제를 증발시키고 잔유물을 2-프로판올로부터 결정화시켜 용융점이 160.6℃인 1.6부(13%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸린온을 수득한다.
[실시예 XX]
2.2부의 2-아미노-4-플루오로-N-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]벤조아마이드, 1.2부의 1,1-비스 [1H-이미다졸-1-일]메탄온 및 45부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 3시간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 용매를 증발시키고 잔유물을 4-메틸-2-펜탄온에서 비등시킨 다음 고체 생성물을 여과하여 N,N-디메틸포름아마이드로부터 결정화시키면 용융점이 248℃인 0.8부(30%)의 7-플루오로-3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 수득한다. 유사한 방법으로 용융점이 245.5℃인 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-7-메톡시-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 제조한다.
[실시예 XXI]
63부의 테트라하이드로푸란에 6.5부의 2-아미노-N-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]벤조아마이드의 교반용액에 실온에서 3부의 1,1-비스[1H-이미다졸-1-일]메탄티온을 첨가하고 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응혼합물을 깨끗해질때까지 여과하여 용매를 증발시키고 오일상의 잔유물을 물과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물 내에서 교반시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 N,N-디메틸포름아마이드, 물 및 소량의 에탄올의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 200.2℃인 5.6부(78%)의 3-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸린온을 얻는다. 유사한 방법으로 용융점이 225.5℃인 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2, 3-디하이드로-2-티옥소-4(1H)-퀴나졸린온을 제조한다.
[실시예 XXII]
2, 3부의 N-[2-[1-[2-(1, 4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸린일)에틸]-4-피페리딘일카르보닐]-5-플루오로페닐]포름아마이드, 33부의 진한황산과 144부의 에탄올의 혼합물을 1시간 교반 및 환류시킨후 반응혼합물을 얼음상에 쏟고 묽은 수산화나트륨 용액으로 알카리화시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 4-메틸-2-펜탄온으로부터 결정화시키면 용융점이 269.5℃인 0.4부의 3-[2-[4-(2-아미노-4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1(1H,3H)-퀴나졸린디온을 얻는다.
[실시예 XXIII]
2. 6부의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온과 120부의 메탄올의 교반혼합물에 2부의 나트륨 보로하이드라이드를 소량씩 첨가한 다음 실온에서 1야간 교반시킨다. 물을 첨가한 다음 실온에서 1야간 교반시킨다. 물을 첨가하고 전체를 증발시킨후 잔유물을 수중에서 교반하여 고체 생성물을 여과하고 2-프로판온으로부터 결정화시켜 용융점이 212.8℃인 1. 2부의 3--[2-[4-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온을 수득한다.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅳ-c)의 화합물과 다음 일반식(Ⅷ-a)의 화합물을 고리화 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ-c-Ⅰ)의 (피페리딘일 알킬)퀴나졸린 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
H2N-D (Ⅷ-a)상기에서 R1은 수소, Y는 S ; D는의 기로서, 이때 Alk는 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬렌 ; X는
의 기 ; Ar은 페닐 ; 또는 할로로 치환된 페닐 : R6는 저급알킬옥시이다.
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