DD297411A5 - Verfahren zur herstellung von heterozyklischen verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel (I) und der Salze davon. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen besitzen selektive Aktivitaet als Serotonin-2-Rezeptor-Antagonisten und sind daher in der Medizin brauchbar zur Prevention oder Behandlung von Kreislauferkrankungen, beispielsweise ischemische Herzerkrankungen, zerebrale Gefaeszstoerungen und periphere Durchblutungsstoerungen. Formel (I){Verfahren; Herstellung; heterocyclische Verbindungen; Arzneimittel; Medizin; Serotonin-2-Rezeptor-Antagonismus; Kreislauferkrankungen; Herzerkrankungen}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen. Diese Verbindungen besitzen Aktivität als Serotonin-2-Rezeptorantagonist und sind daher brauchbar zur präventiven und therapeutischen Behandlung von Kreislauferkrankungen, beispielsweise ischemischen Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, Restenosis nach perkutanur, Transluminal-Koronarangioplastie, Zerebralgefäßstörungen, wie Zerebralinfarkt, Hirnverletzungen nach Subarachnoidalblutung und periphere Durchblutungsstörungen, wie Raynaud-Krankheit, Buerger-Krankheit.

Charakteristik des bekannten Stanrfas der Technik

Bekannte Mittel zur Behandlung von Herzerkankungen, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzversagen, sind ß-Blocker,

Calciumblocker und Kardiotonika.

Arzneimittel mit Aktivität als Serotonin-2-Rezeptorantagonist wurden kürzlich als Mittel zur Behandlung von Herzerkrankungen

untersucht, wobei jedoch kein Mittel mit ausreichenden Wirkungen gefunden wurde.

Serotonin besitzt starke physiologische Aktivitäten, beispielsweise auf die Blutplättchenaggregation und Vasokonstriktion, und ist ein Neurotransmitter. Es ist bekannt, daß Serotonin mit einem Serotoninrezeptor zusammenwirkt. Serotoninrezeptoren

umfassen bekanntlich den Serotonin-1-Rezeptor, Serotonin-2-Rezeptor, etc. Bei einem Herzinfarkt werden die endothelialen

Zellen der Koronargefäße verletzt, und man nimmt an, daß in einem derartigen Fall Serotonin Vasokonstriktion oder

Thrombusbildung über den Serotonin-2*Rezeptor verursacht, was zu einer weiteren Verringerung der Blutversorgung der

ischämischen Stellen des Herzmuskels führt. Im Hinblick darauf wurden auch Mittel zur Behandlung ischämischer

Herzerkrankungen untersucht.

Ein repräsentativer, klinisch verwendeter Serotonin-2-Rezeptorantagonist ist Ketanserin. Auch Ritanserin und Irindalon sind als Serotonin-2-Rezeptorantagonisten bekannt, sie werden jedoch in oer Praxis noch nicht therapeutisch verwendet.

Ketanserin ist ein Serotonin-2-Rezeptorantagonist und auch ein starker ai-Rezeptorantagonist, dessen hypotensive Aktivität der α,-rezoptorantagonistischen Aktivität zugeschrieben wird. Eine starke hypotensive Aktivität ist jedoch bei einigen ischämischen Herzerkrankungen, wie akutem Myokardinfarkt, nachteilig. Im Hinblick darauf ist Ketanserin mit seiner starken

α,-rezeptorantagonistischen Aktivität nicht zur Behandlung ischämischer Herzerkrankungen brauchbar.

Aus dem gleichen Grund ist auch das Irindalon mit seiner starken hypotensiven Aktivität, die auf die di-rezeptorantagonistische

Aktivität zurückzuführen ist, ebenfalls nachteilig.

Ritanserin besitzt schwache α,-rezeptore, itagonistische Aktivität, aber neuroleptische Aktivität und ist daher als Arzneimittel für

Kreislauferkrankungen ungeeignet.

Die meisten konventionellen Serotonin-2-Rezeptorantagonisten haben daher viele, von der gewünschten Aktivität verschiedene

pharmakologische Aktivitäten, wie α,-rezeptorantagonistische Aktivität und neuroleptische Aktivität.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine hohe selektive Aktivität als Serotonin-2-Rezeptorantagonist und geringe andere Aktivitäten, insbesondere Aktivität als a_rRezeptorantagonist, besitzen und daher zur Prävention oder Behandlung von Herzerkrankungen etc. brauchbar sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dor Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit Aktivität als Serotonin-2-Rezeptorantagonist und ein Verfahren zu

deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch die heterocyclischen Verbindungen der Formel (i):

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; I für 0 oder 1 steht; der Ring A einen 5-bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das Bestandteil des Triazin- oder Triazolrings ist, ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind unter einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; Y eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Q für einen Rest der Formel (II):

worin R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Arylgruppe, die einen ode/ mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; und R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, alicyclische heterocyclische Gruppe oder Trihalogenmethylgruppe bedeuten, oder eine Gruppe der Formel (III):

.1

(III)

steht, worin Ar¹ und Ar², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe bedeuten, wovon jede 1 bis 3 Substituentan aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, und die Salze davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung der heterocyclischen Verbindungen der Formel (I). Die Erfindung umfaßt auch ein Arzneimittel mit Aktivität als Serotonin-2-Rezeptorantagonist oder ein Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Herzerkrankungen, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon als Wirkstoff enthält. Zu den Herzerkrankungen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, zählen Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, Restenosis nach perkutaner Transluminal-Koronarangioplastie und Arrhythmie. Im Zusammenhang mit der Formel (I) (und den anderen hier genannten Formeln) umfaßt eine Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, t-Butyl, η-Butyl und dergleichen. Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Trihalogenmethylgruppe ist eine Methylgruppe, die mit drei Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Jod) substituiert ist, und umfaßt Trichlormethyl-, Trifluormethylgruppen und dergleichen. Die Alkoxygruppe enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen. Der Ring A ist mit dem Triazin- oder Triazolring kondensiert und hat mit diesen ein Stickstoffatom und ein Kohlenstoffatom gemeinsam. Der Ring A umfaßt 5- bis 7gliedrige aromatische oder aliphatische heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei Heteroatome, enthalten können und die ein oder mehrere, vorzugsweise zwei Doppelbindungen, aufweisen, beispielsweise Pyridin, 1,2-Dihydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, Pyrazin, 1,2-Dihydropyrazin, 1,2,3,4-Tetrahydropyrazin, 1,2,3,6-Tetrahydropyrazin, Pyrrol, Pyrrolin, Piperidin, Homopiperidin, Pyrrolidin, Piperazin, Homopiperazin, Azepin, 1,2-Dihydroazepin, 1,2,3,4-Tetrahydroazepin, 1,2,3,6-Tetrahydroazepin, Pyrimidin, 1,2-Dihydropyrimidin, 3,4-Dihydropyrimidin, 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidin, 2,3,4,5-Tetrahydropyrimidin, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Thiazol, Thiazolin, Thiazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidin, Isothiazol, Isothiazole, Isothiazolidir, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Triazol, Triazolin, Triazolidin, 1,4-Oxazin, 2,3-Dihydro-1,4-oxazin, Morpholin, 1,3-Oxazin, 2,3-Dihydro-1,3-oxazin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1,3-oxazin, 1,4-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 3,4-Dihydro-1,2,3-triazin, 1,3,5-Triazjn, 1,2-Dihydro-1,3,5-triazin, 1,2,4-Triazin, 2,3-Dihydro-1,2,4-triazin etc.

Die Arylgruppen umfassen Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylgruppen und dergleichen, wobei die Arylgruppen ein oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei, Substituenten aufweisen können.

Zu der aromatischen heterocyclischen Gruppe in Formel (III) zählen Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl etc.

Die Alkyiengruppe umfaßt eine Methylen- oder Polymethylengruppe, die mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann. Beispiele für die Alkylengruppe sind Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Ethylethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexylen- und Heptylengruppen und eine Gruppe der Formel:

R* f CH₂^_n CH f CH₂*.

worin R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe, Alkylgruppe und einer Trihalogenmethylgruppe; und η und m

jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen.

Die alicyclische heterocyclische Gruppe der Reite R₃, R₄ und Rs umfaßt 5- bis 7gliedrige heterocyclische Gruppen, die sich von

den für den Ring A genannten alicyclischen heterocyclischen Ringen ableiten.

Salze der Verbindungen der Formel (I), insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon, umfassen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organischen Säuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Maleinsäure,

Fumarsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure und dergleichen.

Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (Vl):

worin der Ring A, R¹, R⁶, Q, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

(V)

worin der Ring A und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder TrihalogenmGthylgruppe bedeuten; und Y' eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet;

(Vl)

M 7 M=⁷

worin der Ring A, R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und Y¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin der Ring A für Pyrrolidin oder Piperidin, Homopiperidin oder Thiazol steht; Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Q für eine Gruppe der Formel (II') oder

worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und X ein Halogenatom bedeutet;

(Hl')

worin X¹ und X², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom bedeuten.

In den Formeln (V) und (Vl) ist die durch Y¹ dargestellte Alkylengruppe eine Methylen- oder Polymethylengruppe, die durch ein oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann. Beispiele hierfür sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen und dergleichen.

Die bevorzugteste Verbindung der Formel (I) ist3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oder ein Säureadditionssalz davon.

Die heterocyclischen Verbindungen der Formel (I) kann man anhand vieler Verfahren herstellen. Typische Verfahren sind die folgenden:

1. Verfahren A

Die heterocyclischen Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):

(VII)

worin R', der Ring A und I die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII):

HO-Y-Q (VIII)

worin Q und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, beispielsweise einer Mischung von Triphenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während einiger Minuten bis zu einigen Tagen. Die Verbindung der Formel (VIII) und die Dehydratisierungsmittel kann man in äquimolarem Überschuß zu der Verbindung der Formel (VII) verwenden.

Die Verbindungen der Formel (I) kann man auch herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (IX):

X³-Y-Q (IX)

umsetzt, wobei Y und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X³ ein Halogenatom, eineTrifluormethansulfonyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, deren Arylrest mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe substituiert sein kann, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat (wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat), einem Alkalimetallhydrid (wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid) und einer organischen Base (wie Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Benzol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 0,5 h bis einigen Tagen umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Alkalimetalliodide, beispielsweise Natriumjodid und Kaliumiodid, erfolgen, dessen Menge von einer katalytischen Menge bis zu äquimolarem Überschuß zu der Verbindung der Formel (VII) reichen kann. Die Verbindungen der Formel (IX) und die Base kann man in äquimolarem Überschuß zu der Verbindung der Formel (VII) verwenden. Zu den erwähnten Arylsulfonyloxygruppen zählen die p-Toluolsulfonyloxygruppe und p-Bromphenylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise die p-Toluolsulfonyloxygruppe. Einige der Zwischenprodukte der Formel (VII), worin I für 1 steht, sind bekannt. Beispielsweise sind 2 H-Pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion,6-Methyl-2H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dionund8-Methylimidazo[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H,8H)-dionin der DE-OS 1922837, Synthesis, S.892 (1985), GB-A-1328205 und Journal of Organic Chemistry, Band 43, S.4774 (1978) beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VII) kann man nach den in diesen Publikationen beschriebenen Verfahren herstellen. Die Verbindungen der Formel (VII), worin I für 1 steht, kann man im allgemeinen herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (X):

(X,

worin R¹ und der Ring A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Phenoxycarbonylisocyanat oder Diphenylimidocarboxylat in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dioxan, bei einer Temperatur von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Die meisten Verbindungen der Fon, el (VII), worin I für 0 steht, sind bekannt und können nach Verfahren hergestellt werden, die in BoII. Chim. Farm., Band 113, S. 152 (1974), Chem. Ben, Band 90, S.909 (1957) und Chem. Ber., Band 103, S.1934 (1970) beschrieben sind.

2. Verfahren B

Die Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (Xl):

worin R¹, der Ring A, I und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X⁴ für ein Halogenatom, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe,Alkylsulfonyloxygruppeoder Arylsulfonyloxygruppe, deren Arylrest durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel (XII) oder einem Salz davon:

H-Q (XII)

worin Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Acetonitril, Chloroform, Dichlorethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Dimethylanilin, 1 ,e-DiazabicyclolBAOJ^-undecen, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 0,5h bis zu einigen Tagen. Fa(Is

gewünscht, kann man die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge bis zu einem äquimolaren Überschuß an einem Alkalimetalljodid, beispielsweise Natriumjodid oder Kaliumiodid, zu der Verbindung der Formel (Xl) durchführen. Die Verbindung der Formel (XII) und die Base kann man in äquimolarem Überschuß zu der Verbindung der Formel (Xl) einsetzen. Die Ausgangsverbindungen der Formel (Xl), worin I für 0 steht, sind neu, sie können anhand der in den nachfolgendan Referenzbeispielen beschriebenen Verfahren oder durch eine geeignete Kombination bekannter Verfahren, wie diejenigen, die in BoII. Chim. Farm., Band 113, S. 152 (1974), Chem. Ber., Band 90, Seite 909 (1957) und Chem. Ber., Band 103, S.1934 (1970) beschrieben sind, hergestellt werden.

Auch die Verbindungen der Formel (Xl), worin I für 1 steht, kann man anhand der in den Referenzbeispielen beschriebenen Verfahren oder anhand der folgenden Verfahren herstellen:

(Vila) (XIa)

O Ϊ

O N-Jo-Ar¹

N-Y-OH

worin der Ring A, R', Y und X⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar³ eine Arylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Alkyl-, Alkoxy- und Nitrogruppe. Eine Verbindung der Formel (Vila) kann demnach mit einer Verbindung der Formel HO-Y-X⁴ in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -3O⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu der gewünschten Verbindung der Formel (XIa) umgesetzt werden. Man kann auch eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel (XIV) umsetzen und diese Verbindung dann mit einem Alkylsulfonylchlorid, Arylsulfonylchlorid, das mit einer Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, Dimethylanilin, i.e-DiazabicyclolSAOJ^-undecen in einem organischen Lösungsmittel zu der gewünschten Verbindung der Formel (Xl a) umsetzen.

Bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) an Ratten während 10 aufeinanderfolgenden Tagen wurde bei einer Dosis von 800mg/kg kein Todesfall beobachtet. Dies zeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) und die Salze davon hohe Sicherheit besitzen.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze kann man anhand üblicher Techniken unter Verwendung entsprechender Additive, wie Lactose, Maisstärke, kristalline Cellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Calcium- und Magnesiumstearat, Talkum u.dgl. zu verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und injizierbare Lösungen formulieren. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze kann man im allgemeinen oral, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreichen.

Üblicherweise verabreicht man die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oral bei Erwachsenen in einer Dosis von 30-2000 mg/Tag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze zeigen starke und langanhaltende Aktivität als Serotonin-2-Rezeptorantagonist und nur schwache α,-rezeptorantagonistische Aktivität. Sie besitzen daher eine ausgezeichnete Selektivität in ihrer serotonin-2-rezeptorantagonistischen Aktivität, wobei diese Selektivität höher ist als diejenige von Ketanserin und die Aktivität höher ist als diejenige von Ritanserin. Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze eine geringere Toxizität als Ketanserin und schwache neuroleptische Aktivität. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sind daher ausgezeichnete Serotonin-2-Rezeptorantagonisten oder Arzneimittel zur Behandlung von Kreislauferkrankungen. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze zeigten experimentell ausgezeichnete Aktivitäten bei der Verbesserung der Herzfunktionen, der Verbesserung der Myokardnekrose, der Prävention der Koronarthrombusbildung, der Verbesserung der Herzmikrozirkulation und dergleichen bei experimentellen Tiermodellen für Herzerkrankungen, wie einem Angina-pectoris-Modell, einem Myokardinfarkt-Modell und dergleichen. Die orfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sind daher ausgezeichnete Mittel zur Prävention und Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere ischämischen Herzerkrankungen.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-plperldln-1-vl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-aJ-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

1. 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-ε]-1,3,5-triazin-2,4f*H)-dion:

Zu einer ethanolischen Lösung von Natriumethoxid, hergestellt aus 0,83q metallischem Natrium und 40ml absolutem Ethanol, gibt man unter Eiskühlung 4,8g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid und rührt 30min bei Raumtemperatur. Unlösliches Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt. Den Rückstand suspendiert man in 30ml Tetrahydrofuran und tropft zu der Suspension unter Rühren und unter Eiskühlung während 10min 5,9g Phenoxycarbonylisocyanat. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert das ausgefallene Material ab, wobei man 1,4g der Titelverbindung erhält. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und gibt den Rückstand auf eine Säule mit 100g Silikagel, eluiort mit Chloroform, das 5% Methanol enthält, wobei man 2,04g der Titelverbindung erhält. Die beiden Fraktionen werden vereinigt, sie ergeben 3,44g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,6-1,9 (4 H, m), 2,65 (2 H, t), 3,64 (2 H, t), 11,39(1 H,b) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,3200,3070,1700,1590,1490,1440,1390

Elementaranalyse für C₇HgN₃O₂: Ber.: (%): C 50,30; H 5,43; N 25,14 Gef.: (%): C 50,37; H 5,45; N 24,91

2. 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yll-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion:

In 900ml Tetrahydrofuran suspendiert man 34,1 g 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt wie unter 1) beschrieben, 51,2g 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin und tropft dazu unter Eiskühlung während 15min 56,1 g ^Triphenylphosphin und 38g Diethylazodicarboxylat. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur engt man die Lösung unter vermindertem Druckein und gibt zum Rückstand 500ml Ethylacetat. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit 1N Salzsäure und macht den Extrakt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert anschließend mit Chloroform. Die Chloroformlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und engt anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol, anschließend kristallisiert man aus einem Gemisch von Methanol und Ethanol um, wobei man 33,7 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält. Schmelzpunkt: 170-172⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,2 (1OH, m), 2,26 (2 H, t), 2,81 (2 H, t), 3,0-3,3 (3H, m), 3,84 (2 H, t), 4,06 (2 H, t), 7,13 (2 H, t), 7,95

(2H,dd)

IR-Spekirum ν (KBr) cm"¹: 1730,1670,1600,1490,1450,1410

Elementaranalyse für C₂IH₂SFN₄O₃: Ber.: (%): C 62,99; H 6,29; N 13,99 Gef.: (%): C 62,68; H 6,28; N 13,83

Beispiel 2

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-plperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-trlazin-2,4(3H)-dion-

Hydrochlorid

In 150ml heißem Ethanol löst man 33,0g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 3-I2-|4-(4-Fluorbenzoy'.)-piperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a)-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dions und gibt 15ml konzentrierte Salzsäure zu der Lösung. Nach dom Abkühlen filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Ethanol um, wobei man 27,4g der Titelverbindung

in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 256-259⁰C (Zersetzung).

NMR-Spektrum (D₂O) δ: 1,4-2,4 (8 H, m), 2,86 (2 H, t), 3,1-4,0 (9 H, m), 4,37 (2, t), 7,30 (2 H, t), 8,07 (2 H, ddjV

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2940,2510,1730,1670,1600,1480,1420

Elementaranalyse für: C₂₁H₂₆FN₄O₃ · HCI:

Ber.: (%): C 57,73; H 6^0; N 12,82 Gef.: (%): C 57,50; H 5,82; N 12,59

Beispiel 3

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-trlazin-2,4(3H)-dlon-

Maleat ^

In 50ml Methanol löst man 2,0g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 3-|2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-ylJ-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2 H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dions und gibt 0,58g Maleinsäure zu der Lösung. Man konzentriert die Lösung unter vermindertem Druck und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Anschließend kristallisiert man aus 9Q%igem wäßrigem

Ethanol um, wobei man 1,27g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 180-183⁰C (Zersetzung).

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,6-2,1 (8H, m), 2,71 (2 H, t), 2,9-3,4 (4 H, m), 3,5-3,8 (5 H, m), 4,12 (2 H, m), 6,06 (2 H, s), 7,39 (2 H, t),

8,10(2H,dd)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3448,1734,1677,1596,1494,1455

Elementaranalyse für C₂iH₂5FN₄O₃ · C₄H₄O₄: Ber.: (%): C 58,13; H 5,66; N 10,85 Gef.: (%): C 58,28; H 5,64; N 10,87

Beispiel 4

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperldin-1-yl]-ethyll-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo[1,2-a]-1,3,5-triaz!n-2,4(3H)-dlon

1. 7,8-Dihydro-2H,6H-pyrrolo[1,2-a)-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion:

Gemäß dem in Beispiel 1.1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2-lminopyrrolidin-hydrochlorid und Phenoxycarbonylisocyanat d'< > Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 201-202⁰C. NMR-Spektrum (DMSO-d_B) δ: 2,87 (2 H, t), 2,07 (2 H, t), 3,82 (2 H, t), 11,25 (1H, bs)

IR-Spektrumv(KBr)cm-': 3430,3210,3080,1740,1710,1690,1630,1440,1410

Elementaranalyse für C₆H₇N₃O₂: Ber.: (%): C 47,06; H 4,61; N 27,44 Gef.: (%): C 47,15; H 4,40; .4 27,33

2. 3-I2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl|-ethyl|-7,8-dihydro-2H,6H-pyrroloI1,2-al-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion: Gemäß dem In Beispiel 1.2 beschriebenen Verfahren kondensiert man 7,8-Dihydro-2H,6H-pyrrolo[1,2-aJ-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt wie unter 1. beschrieben, und 4-{4-Fluorbsnzoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Oiethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung als karamelartige Substanz erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-1,9 (4 H, m), 2,1-2,5 (4 H, m), 2,68 (2 H, t), 2,9-3,4 (5 H, m), 4,05 (4 H, t-ähnlich), 7,12 (2 H, t), 7,95

(2H,dd)

Beispiel 5

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-plperldln-1-yl]-ethyl]-7,8-dlhydro-2H,6H-pyrro!o[1,2-al]-1_/3,5-trla7in-2,4(3H)-dlon-

Hydrochlorid-Hemlhydrat

In 50ml Methanol löst man 2,95g des gemäß Beispiel 4.2 hergestellten 3-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yll-ethyl]-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dions und gibt 2ml konzentrierte Salzsäure dazu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zurTrockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol, wobei man 2,30g der Titelverbindung

in Form eines farblosen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt: 253-255°C.

NMR-Spektrum (DMSO-d„) δ: 1,8-2,3 (6 H, m), 2,91 (2 H, t), 3,0-3,5 (4 H, m), 3,5-4,0 (5 H, m), 4,16 (2 H, t), 7,37 (2 H, t), 8,09

(2 H, dd), 10,68(1 H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3560,2940,2510,173Ü, 1680,1630,1480,1450,1420

Elementaranalyse für C₂₀H₂₃FN₄O₃ · HCI · V₂ H₂O: Ber.: (%): C 55,62; H 5,83; N 12,97 Gef.: (%): C 55,69; H 5,80; N 12,83

Beispiel 6

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-plperidln-1-yl]-8thyl]-7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-trlazln[1,2-al]-azepln-2,4(3H)-

1. 7,8,9,10-Tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triazin[1,2-a]-azepin-2,4(3H)-dion-Monohydrat:

In der im Beispiel 1.1 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung aus 3,4,5,6-Tetrahydro-7-amino-2 H-azepinhydrochlorid

und Phenoxycarbonylisocyanat in Form eines farblosen Pulvers hergestellt.

Schmelzpunkt: 157-158°C.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7(6H,m),2,8(2H,m),4,0(2H,m),11,0(1H,bs)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3 520,3 200-2 800,1730,1670,1600,1480,1420

Elementaranalyse für C₈Hi₁FN₃O₂ · H₂O:

Ber.: (%): C 48,24; H 6,58; N 21,09 Gef.: (%): C 48,33; H 6,42; N 21,02

2. 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triazin[1,2-a]-azopin-2,4(3H)-dion:

In der im Beispiel 1.2 beschriebenen Weise kondensiert man das unter 1. hergestellte 7,8,9,10-Tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triatin[1,2-a)-azepin-2,4(3H)-dion mit4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin in N.N-Dimethylformamid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält. Schmelzpunkt: 130-132°C

NMR-Spoktrum (CDCI₃) δ: 1,6-2,0 (10 H, m), 2,0-2,4 (2 H, m), 2,69 (2 H, t), 3,0-3,3 (3 H, m), 4,0-4,2 (4 H, m), 7,13 (2 H, t), 7,95

(2H,dd) IR-Spektrum ν (KBr) cm'¹: 3440,2950,1725,1670,1600,1470,1440

Beispiel 7

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-plperldln-1-yl]-ethyl]-7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-trlazln[1,2-a]-azepln-2_/4(3H)-

dlon-Dihydrochlorid

In 50ml Methanol löst man 3,63g 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yll-ethyll-7,8,9,10-tetrahydro-2H,6H-1,3,5-triazin[1,2-alazepin-2,4(3H)-dion, hergestellt gemäß Beispiel 6 und gibt 1,6ml.konzentrierte Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zum Rückstand gibt man Ethanol, konzentriert die Mischung mehrere Male unter verringertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Isopropylether, wobei man 3,70g der

Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt: 172-176°C.

NMR-Spektrum (DMSO-de) δ: 1,6-2,2(10H,m),2,8(2H,m),3,0-3,5(4H,m),3,5-3,9(3H,m),4,0-4,2(4H,m),7,37(2H,t),8,12

(2H,dd), 11,0(1 H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2940,2360,1770,1725,1680,1610,1580,1450,1430,1230

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇FN₄O₃ · 2HCI: Ber.: (%): C 54,21; H 6,00; N 11,50 Gef.: (%): C 54,12; H 6,33; N 11,42

Beispiel 8

Herstellung von 3-[3-[4-(4'Fluorbenzoyl)-pIperldln-1-yl]-propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H*pyrldo[1,2-a.M,3,5-triazln'2,4(3H)-dlon In der im Beispiel 1.2 beschriebenen Weise kondensiert man 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt in Beispiel 1.1, und 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(3-hydroxypropyl)-piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,5-2,1 (12 H, m), 2,50 (2 H, t), 2,7-3,1 (4 H, m), 3,2 (1 H, m), 3,85 (2 H, t), 4,02 (2 H, t), 7,13 (2 H, t), 7,95

(2H,dd)

Beispiel 9 Herstellung von 3-[3-[4-(4-Fiuorbenzoyl)-piperldin-1-yl]-propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-aM,3,5-trlazin-2,4(3H)-dion- Maleat-Hemihydrat In 100ml heißes Ethanol gibt man 0,76g 3-|2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a)-

1,3,5-triazin-2,4(3 H)-dion, hergestellt in Beispiel 8 und versetzt mit 0,21 g Maleinsäure. Die ausgefallenen Kristalle werdenabfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,42g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten werden.

Schnelzpunkt: 87-89⁰C. NMR-Sp$ktrum(DMSO-d„)ö: 1,6-2,2 (10H, m), 2,70 (2 H, t), 2,9-3,3 (4H,m),3,4-4,0(7H,m), 6,04 (2 H, s), 7,39 {2 H, t), 8,10

(2H,dd)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2970,1730,1680,1600,1490 Elementaranalyse für C₂₂H₂₇FN₄O₃ · C₄H₄O₄ '/2H₂O: Ber.: (%): C 57,88; H 5,98; N 10,38 Gef.: (%): C 57,50; H 6,30; N 10,18

Beispiel 10 Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxyplperldln-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-trlazln-

2,4(3 H)-dlon

In der im Beispiel 1.2 beschriebenen Weise kondensiert man 6,7,8,9-Tetrahydro-2 H-pyrido[1,2-aJ-1,3,5-triazin-2,4(3 H)-dion,

erhalten gemäß Beispiel 1.1 und 4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in

Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmelzpunkt: 217-22O⁰C. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,6-2,0 (8 H, m), 2,3-2,7 (8 H, m), 3,68 (2 H, t), 3,87 (2 H, t), 5,68 (1H, s), 7,28 (2 H, t), 8,24 (2 H, do) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2960,1730,1670,1600,1490,1450,1410 Beispiel 11 Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxyplperldin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,t-triaz!n-

2,4(3 HJ-dlon-Dihydrochlorld-Hemlhydrat

In 30ml Methanol löst man 0,80g 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-

1,3,5-triazin-2,4(3H)-diün. erhalten gemäß Beispiel 10, und gibt 0,4ml konzentrierter Salzsäure zu. Anschließend engt man unterverminderter^ Druck z>:. Trockene ein. Zum Rückstand gibt man Ethanol und konzentriert mehrmals unter vermindertem Druck.

Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei 0,68g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten werden. Schmelzpunkt: 178-184⁰C. NMR-Spektrum (DMSO-d₈) δ: 1,6-2,4 (8 H, m), 2,7 (2 H, t), 3,0-3,6 (6 H, m), 3,73 (2 H, t), 4,1 (2 H, t), 7,2-7,5 (3 H, m), 8,77 (2 H, dd),

11,0(1 H, b)

IR-Spektrum V(KBr)Cm"¹: 3410,3220,2550,1780,1730,1680,1610,1580,1440

Elementaranalyse für C₂IH₂₆FN₄O₄- 2HCI VjH₂O: Ber.: (%): C 50,60; H 5,66; N 11,24 Gef.: (%): C 50,88; H 5,81; N 10,87

Beispiel 12 Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-ph6nylplperldin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldp[1,2-a]-1,3,5-trlazln-

2,4(3H)-dion

In der im Beispiel 1.2 beschriebenen Weise kondensiert man 6,7,8,9-Tetrahydro-2 H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3 H)-dion,

erhalten gemäß Beispiel 1.1 und 4-(4-Fluorbenzoyl)-4-phenyl-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in

Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,9 (16H, m), 3,8 (2 H, t-ähnlich), 4,03 (2 H, t), 6,89 (2 H, t), 7,26-7,48 (7 H, m) Beispiel 13 Herstellung von 3-[2-[4-!4-Fluorbenzoyl)-4-phenylpiperldln-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazln-

2,4(3H)-dlon-Dihydrochlorid-Hemihydrat

In 30ml Methanol löst man 0,75g 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-phenylpiperidin-1-ylJ-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-

1,ä,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 12, gibt 0,3 ml konzentrierter Salzsäure zu und engt anschließend untervermindertem Druck zur Trockene ein. Zum Rückstand gibt man Ethanol und engt mehrmals unter vermindertem Druck zur

Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Ethanol um, wobei man 0,52g der Titelverbändung in Form eines farblosen Öls erhält. Schmelzpunkt: 203-21O⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,6-2,0(4H, m), 2,4-3,1 (8 H, m), 3,3 (2 H, m), 3,5-3,7 (4 H, m), 4,1 (2H,t), 7,1-7,7(9H,m), 11,2

(iH,b)

IR-Spektrum V (KBr) cm"¹: 3410,2960,2490,1770,1730,1680,1620,1580,1500,1440

Elementaranalyse für Cj₇H₂₉FN₄O₃ · 2HCI · V2H1O: Ber.: (%): C 58,07; H 5,77; N 10,03 Gef.: {%): C 58,28; H 6,04; N 9,70

Beispiel 14

Herstellung von 3·[2·[4·(4·Fluorbenzovl)·plperldln·1·yl] ethyl]·2H·pyrldo[1,2·al·1,3,5 trlazln-2,4(3H) dlon·Dihydrochlorld In 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert man 0,42g 2H-Pyrido[1,2-a)-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 0,67g 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin und 0,82g Triphenylphosphin und tropft 0,54g Diethylazodicarboxylat zu. Anschließend rührt man 75min bei Raumtemperatur. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein, kristallisiert den Rückstand aus Ethanol und filtriert, wobei man 0,7 g der Base der Titelverbindung erhält. Die erhaltenen Kristalle löst man in 30ml Ethanol und gibt 0,2 ml Salzsäure zu. Anschließend konzentriert man unter vermindertem Druck. Der Niederschlag wird

abfiltriert, wobei 0,27 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhalten werden.

Schmelzpunkt: 243-244⁰C (Zersetzung).

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,8-2,2 (4 H, m), 2,88-3,97 (7 H, m), 4,38 (2 H, t), 7,1-7,5 (4 H, m), 8,0-8,3 (3 H, m), 8,69 (1H, d), 11,02

(1H,bs)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3430,2700-2200,1730,1680,1640,1590,1560,1440,1410 Elemontaranalyse für C₂₁H₂₁FN₄O · 2HCI: Ber.: (%): C 53,74; H 4,94; N 11,94 Gef.: (%): C 53,39; H 4,83; N 11,83

Beispiel 15

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl_; , ir!din-1-yl]-ethyl]-2 H-thiazol[3,2-a]-1,3,5-tr!azln-2,4(3 H)-dlon In 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert man 1,69g 2H-Thiazolol3,2-al-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, 2,51 g 4-(4-Fluorbenzoyl)-

1-(2-hydroxyethyl)-piperidin und 2,89g Triphenylphosphin und tropft dazu unter Rühren und unter Eiskühlung 1,92g

Diethylazodicarboxylat. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem

Druck zur Trockene ein. Zum Rückstand gibt man Ethylacetat und filtriert anschließend, wobei man 3,0g der Titelverbindung in

Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 184-187"C.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,5-1,9 (4 H, m), 2,2 (2 H, m), 2,5 (2 H, m), 3,0 (2 H, m), 3,4 (1H, m), 3,95 (2 H, t), 7,18 (1 H, d), 7,34

(2 H, t), 7,71(1 H, d), 8,05 (2 H, dd) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,3070,2940,2820,1750,1670,1590,1550

Beispiel 16

Herstellung von 3-|2-|4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2H-thiazolo[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-Hydrochlorid-

Hemihydrat

In 50ml Methanol suspendiert man 2,95g 3-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yll-ethyl)-2H-thiazolo[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 15, und gibt 2 ml konzentrierter Salzsäure zu der Suspension. Die so ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus heißem Wasser, das eine kleine Menge Menthol enthält, umkristallisiert, wobei 2,08g der

Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhalten werden.

Schmelzpunkt: 278-28O⁰C (Zersetzung).

NMR-Spektrum (DMSO-d„) δ: 1,6-2,2 (4 H, m), 2,9-3,8 (7 H, m), 4,24 (2 H, t), 7,23 (1H, d), 7,38 (2 H, t), 7,92 (1H, d), 8,11 (2 H, dd)

IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 3 470,1740,1670,1600,1580,1550,1420

Elementaranalyse für C₁₉H₁₉FN₄O₃S · HCI · '/2H₂O:

Ber.: (%): C 50,95; H 4,73; N 12,51 Gef.: (%): C51.29; H4,88; N 12,55

Beispiel 17

Herstellung von 3-[2-[4-[Bls-(4-fluorphenyl)-methylen]-plperldln-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-trlazin-

2,4(3 H)-dion

In 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 1,67g 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyridol1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 1.1,3,64g 4-(Bis-(4-fluorphenyl)-methylen]-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin und 3,15g Triphenylphosphin und tropft dazu unter Rühren und unter Eiskühlung 2,1 g Diethylazodicarboxylat. Nach 30minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird auf eine Säule mit 180g Silikr.gel gegeben und mit 3% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert, wobei man 1,38g der Titelverbindung als gelbe, ölige Substanz erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1.8-2,0 (4 H, m), 2,3 (4 H, m), 2,5-2,8 (8 H, m), 3,8 (2 H, t), 4,07 (2 H, t), 6,96 (4 H, d), 7,04 (* H, s)

Beispiel 18

Herstellung von 3-[2-[4-tBis-(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-trlazin· 2,4(3 H)-dion-Dihydrochlorld

In 50ml Methanol löst man 1,38g 3-[2-[4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]-ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 17 und gibt 0,8ml konzentrierter Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druckzur Trockene ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol kristallisiert und anschließend umkristallisiert, wobei man 1,03g der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhält. Schmelzpunkt: 192-195⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,7-2,0 (4 H, m), 2,5-2,9 (6H, m), 3,0-3,4 (4 H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,19 (2 H, t), 7,18 (8 H, d), 9,85

(1H, s), 11,41(1 H, bs)

IR-Spektrum V(KBr)Cm"¹: 3450,2550,17βΟ, 1730,1620,1510,1450

Elementaranalyse für C₂₇H₂₈F₂N₄O₂ 2HCI: Ber.: (%): C 58,81; H 5,48; N 10,16 Gef.: (%): C 58,85; H 5,74; N 10,11

Beispiel 19

Herstellung von 3-[2-[4-[Bls-(4-fluorphenyl)-methylen]-plperldln-1-ylJ-ethyl]-7,8-dlhydro-2H,6H-pyrro!o]1,2-a]1,3,5-trl82ln-

2,4(3 H)-dion

In der in Beispiel 17 beschriebenen Weise kondensiert man 7,8-Dihydro-2 H,6 H-pyrrolo(1,2-a J-1,3,5-triazin-2,4(3 H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 4.1 und 4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylenJ-1 -(2-hydroxyethyl) piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelvurbindung als ölige Substanz erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,2-2,5 (6 H, m), 2,5-2,8 (6H, m), 3,02 (2 H, t), 4,1 (4 H, m), 6,99 (8H, m)

Beispiel 20

Herstellung von 3-[2-[4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylen]-pipQridin-1-yl]-ethyl]-7,8-dlhydro-2H,6H-pyrrolo]1,2-a]1,3,5-triazln-

2,4(3 H)-dlon-Dlhydrochlorld

In 50ml Methanol löst man 2,44g 3-(2-[4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]-ethyll-7,8-dihydro-2H,6H-pyrrolol1,2-a]1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 19 und gibt 1 ml konzentrierter Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol kristallisiert und anschließend umkristallisiert, wobei man 1,0g der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt: 173-18O⁰C.

NMR Spektrum(DMSO-d„)δ: 2,10(2,m),2,3-2,7(4H,m),2,90(2H,t),2,9-3,4(4H,m),3,5-3,8(2H,m),3,88(2H,t),4,14(2H,t),

7,18(8H,d),11,22(1H,b)

IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 3450,1725,1650,1600,1580,1510,1450,1420,1220

Elementaranalyse für C₂₆H₂₆F₂N₄O₂ · 2HCI: Ben: (%): C58.11; H5.25; N 10,43 Gef.: (%): C 58,06; H 5,44; N 10,63

Beispiel 21

Herstellung von 3-[2-[4-[Bls-(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-ylJ-ethyl]-2H-thiazolo[3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion-

Hydrochlorid

In 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 1,0g 2H-Thiazolo-(3,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion 2,0g 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[bis-(4-fluorphenyO-methylenJ-piperidin und 1,86g Triphenylphosphin und tropft dazu unter Rühren und unter Eiskühlung 1,25g Diethylazodicarboxylat. Nach 30minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Den Rückstand gibt man auf eine Säule mit 120g,Silikagel und eluiert mit 4% Methanol enthaltendem Chloroform.

Das Eluat engt man unter vermindertem Druck zur Trock .-ne ein, wobei man 2,05g der Base der Titelverbindung als ölige Substanz erhält. Man löst die erhaltene Base in 50ml Ethanol und gibt 0,5 ml konzentrierter Salzsäure zu. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Man gibt Ethanol zum Rückstand und konzentriert anschließend mehrmals unter vermindertem Druck. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 1,76g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhalten werden.

Schmelzpunkt: 251-253⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 2,4-2,8 (4 H, m), 2,5-2,9 (4 H, m), 3,6-3,8 (2 H, m), 4,22 (2 H, t), 7,18 (9 H, m), 7,73 (1H, d),

11,2(1 H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2340,1740,1650,1580,1550,15C0,1420

Elementaranalyse für C₂₆H₂₂F₂N₄O₂S HCI: Ber.: (%): C 58,08; H 4,48; N 10,84 Gef.: (%): C 57,94; H 4,63; N 10,84

Beispiel 22

Herstellung von 3·[2-[4-[4·Chlorben2oyl)-piperldin-1-yll·ethyll·6,7,8,9·tθtrahydro-2H·pyrido[1,2·a] 1,3,5 trlazln-2,4(3H)·dion In der in Beispiel 1.2 beschriebenen Weise kondensiert man 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a)-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten nach Beispiel 1.1 und 4-(4-Chlorbenzoyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 142-144⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,6-2,1 (8 H, m), 2,1-2,4 (2 H, m), 2,67 (2 H, t), 2,82 (2 H, t), 2,9-3,2 (3 H, m), 3,85 (2 H, t), 4,07 (2 H, t),

7,43 (2 H, d), 7,86 (2 H, d) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3448,3964,2940,2804,1726,1630,1588

Beispiel 23

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Chlorbenzoyl)-plperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-triazln-2,4(3H)-dlon-

Hydrochlorid

In 30ml Ethanol löst man 1,59g 3-[2-[4-(4-Chlorbenzoyl)-piperidin-1-yll-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4{3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 22, und gibt 2 ml konzentrierter Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol, wobei man 1,26g der Titelverbindung in Form farbloser

Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 273-275⁰C.

IR-Spektrum (KBr)Cm"': 3448,2952,2504,1726,1670,1594,1480,1442,1410

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅CIN₄O₃ HCI:

Ber.: (%): C 55,63; H 5,78; N 12,36 Gef.: (%): C 55,20; H 5,92; N 12,05

Beispiel 24

Herstellung von 3-[2-ΜθΐΗνΙ-2-[4·(4-ίΙυθΓ6θηζονΙ)·ρ1ρθΓΐαΙη·1-νΙΙ·βΐΗνΙ]·6,7,8,9·ΙθΐΓ8ΗναΓθ-2Η·ρνΓΐαο[1,2-θ]-1,3,5-ΐΓΐθζΙη-2,4(3 H)-dlon

In der in Beispiel 1,2 beschriebenen Weise kondensiert man e^.e.g-Tetrahydro^H-pyridoM^-al-i.a.S-triazin^iSHJ-dion, erhalten gemäß Beispiel 1.1 und 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(1 -methyl-2-hydroxyethyl)-piperidin in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 151-152°C.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,00 (3 H, d), 1,2-2,2 (8 H, m), 2,2-2,9 (5 H, m), 2,9-3,4 (3 H, t), 3,4-4,3 (4 H, m), 7,11 (2 H, m), 7,89

(2H,m)

Beispiel 25

Herstellung von 3-[2-Phenyl-2-[4-(4-fluorbenzoyl)-plperidin-1-ylJ-ethyl]-6,7,8,9-totrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-'i,3,5-triazln-

2,4(3 H)-dlon

In der in Beispiel 1.2 beschriebenen Weise kondensiert man 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, erhalten gemäß Beispiel 1.1, und 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-phenyl-2-hydroxyethyl)-piperidin in Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von Uethylazodicarboxylat, wobei man die Titelverbindung als farblose ölige Substanz t..V !t.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,6 (1H, b), 1,66-1,84 (4H, bs), 1,9 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,33 (1 H, b), 2,81 (2 H, t), 2,90 (2 H, bd),

3,0 (1H, bs), 3,24 (1H, bs), 3,82 (2 H, m), 3,99 (1 H, dd), 4,23 (1H, bs), 4,74 (1H, dd), 7,07 (2 H, t), 7,23

(2 H, d), 7,30-7,37 (3 H, rr, j, 7,86 (2 H, dd)

Referenzbeispiel 1 Herstellung von 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-ethyl]-1,2,4-trlazol[.l,3-a]-pyrldln-3(2H)-on

Man löst 3,6g 2-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-triazol[4,3-a)-pyridin-3(2H)-on in 50ml Pyridin und gibt 7,0g p-Toluolsulronylchlerid unter Eiskühlung zu und rührt anschließend 6h. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein.

Zum Rückstand gibt man verdünnte Salzsäure und extrahiert die Mischung mit 150ml Chloroform. Die Chloroformlösung gibt man auf eine Säule mit 40g Kieselgel und eluiert mit Chloroform, wobei man 4,7 g der Titelvorbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmelzpunkt: 149-151⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,73 (3 H, s), 4,21 (2 H, t), 4,47 (2 H, t), 6,48 (1H, m), 6,9-7,45 (4 H, m), 7,6-7,85 (3 H, m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1720,1650,1360,1195,1180

Referenzbelsplel 2

Herstellung von 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-trlazol[4,3-a]-pyridln-3(2H)-on

1. 2-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2 H)-on:

Man löst 5,4g 2-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-trie*ol[4,3-al-pyridin-3(2 H)-on in 100ml Ethanol, gibt 0,6g Platinoxid zu und schüttelt die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert den Katalysator ab und üngt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei man 5,2g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-2,1 (4 H, m), 2,68 (2 H, t), 3,42(1 H, s), 3,62 (2 H, t), 3,93 (4 H, s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3420,1700,1675,1585,1500,1160

2. 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on:

In der im Referenzbeispiel 1 beschriebenen Weise tosyliert man 2-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol(4,3-aJ-

pyridin-3(2 H)-on, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 102-103⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-2,1 (4 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,63 (2 H, t), 3,58 (2 H, t), 3,98 (2 H, t), 4,32 (2 H, t), 7,33 (2 H, d),

7,80 (2 H, d) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1720,1750,1605,1580,1500,1370,1200,1085

Refurenzbeisplel 3

Herstellung von 2-[2-(Methylbenzolsulfonyloxy)-ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-trlazol[4,3-a]-azepln-3-on

1. 2-[2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-al-azepin-3-on:

3,1 g 2,5,6,7,8,9-Hexahydro-3H-triazolI4,3-a]-azepin-3-on, 4,6g 2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethylbromid und 6,9g Kaliumcarbonat erhitzt man in 100mf Aceton 20h unter Rückfluß. Das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird . unter vermindertem Druck zur Trockeno eingeengt. Den Rückstand gibt man auf eine Säule mit 30g Kieselgel und eluiert mit Chloroform, wobei man 2,7g der Titelverbindung als ölige Substanz erhält

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,2-2,3 (12 H, m), 2,5-2,8 (2 H, m), 3,3-4,05 (8 H, m), 4,6 (1H, bs)

2. 2-(2-Hydroxyethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]-azepin-3-on:

Man löst 2,7g 2-[2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-al-azepin-3-on in 20ml Ethanol und gibt 1 ml konzentrierter Salzsäure zu. Anschließend rührt man 30 min. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gibt Isopropanol zum Rückstand, filtriert anschließend, wobei man 1,8g der

Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 84-86⁰C.

NMR-Spekt, um (CDCI₃) δ: 1,8 (6H, bs), 2,70 (2 H, m), 3,20 (1H, bs),3,77 (2 H, m), 3,96 (4 H, s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3410,1700,1680,1590,1480

3. 2-|2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]-azepin-3-on:

In der im Referenzbeispiel 1 beschriebenen Weise tosyliert man 2-{2-Hydroxyethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3 H-1,2,4-triazol[4,3-a]-ezepin-3-οπ, wobei man die Titelverbindung als ölige Substanz erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,77 (6H, bs), 2,43 (3H, s), 2,62 (2 H, m), 3,74 (2 H, m), 4,0 (2 H, m), 4,31 (2 H, t), 7,39 (2 H, m), 7,83

(2H,m)

Referenzbelsplei 4 Herstellung von 2-(2-Chlorethyi)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-lriazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on Man erhitzt 61,0g 5,6,7,8-Tetrahydro-1,2,4-triazol!^/l,3-al-pyridin-3(2H)-on, 164g 1-Brom-2-chlorethan und 90,8g wasserfreies Kaliumcarbonat in SOOmI Acetonitril 8h unter Rückfluß. Man filtriert unlösliches Material ab und engt das Filtrat unter

vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand gibt man auf eine Säule mit 200g Kieselgel und eluiert mit einer 20:1 (aufdas Volumen bezogen) -Mischung auf Chloroform und Ethanol. Nach dem Konzentrieren des Eluats kristallisiert man den

Rückstand aus einer Mischung von Isopropylether und Ethylether. Anschließend filtriert man ab, wobei man 59,8g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält. Schmelzpunkt: 46-49°C. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-2,1 (4 H, m), 2,G8 (2 H, t), 3,62 (2 H. t), 3,77 (2H, t), 4,07 (2 H, t) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1700,1580,1495,1435,1410 Referenzbelsplei S Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]-azepln-3-on Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle aus 2,5,6,7,8,9-Hexahydro-3 H-1,2,4-triazolI4,3-a]-a_t<ipin-3-on und

1 -Brom-2-chlorethan in der im Referenzbeispiel 4 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: 68-70°C. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,52-2,0 (6H, m), 2,55-2,80 (2 H, m), 3,62-3,95 (4 H, m), 3,95-4,22 (2 H, m) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1700,1580,1480 Referenzbelsplei 6 Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-trlazol-3-on Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle aus 2,5,6,7-Tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-on und

1-Brom-2-chlorethan in der im Referenzbeispiel 4 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 2,3-2,58 (2 H, m), 2,73 (2 H, t-ähnlich), 3,64 (2 H, t), 3,82-3,98 (4 H, m) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2970,1700,1600,1480 Referenzbeispiel 7 Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-tr1azol[3,4-c]-1,4-oxazln-3-on Man erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Pulvers aus 2,5,6,8-Tetrahydro-3H-1,2,4-triazol-|3,4-c]-1,4-

oxazin-3-on und 1-Brom-2-chlorethan in der im Referenzbeispiel 4 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: 84-86⁰C. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 3,65-3,84 (4H, q-ähnlich), 3,96-4,18 (4 H, m), 4,64 (2 H, s) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3420,2940,1710,1500 Referenzbeispiel 8 Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-6,7-dihydro-5Η-Ι^-ΜβζοΙβ,^Μ^-οχβζΙη^ΙΓΉί-οη Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle aus 6,7-Dihydro-5H-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3-oxazin-3(2 H)-on und

1-Brom-2-chlorethan in der im Referenzbeispiel 4 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: 95-96°C. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,16 (2 H, m), 3,74 (4 H, t), 4,01 (2 H, dt), 4,37 (2 H, t) Referenzbeispiel 9 Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol[3,4-c]-1,4-thIazln-3-on Man erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Pulvers aus 2,5,6,8-Tetrahydro-3H-1,2,4-triazol[3,4-c]-1,4-

thiazin-3-on und 1-Brom-2-chlorethan in der im Referenzbeispiel 4 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: 86-88°C. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,98 (2 H, t), 3,68 (2 H, m), 4,10(2 H, t), 4,8 (4 H, m) Beispiel 26 Herstellung von 2-[2-[4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidln-1-yl]-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-trlazol-[4,3-a]-pyrldln-

2-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a)-pyridin-3(2H)-on (26,8g), 31.5g Natriumjod und 400ml Acetonitril erhitztman 30min unter Rückfluß. Zu der Reaktionsmischung gibt man 38,2g 4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin und 27,6g

Kaliumcarbonat und erhitzt anschließend 8h unter Rückfluß. Man filtriert unlösliches Material ab und engt das Filtrat unter

vermindertem Druck zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 200ml Chloroform und gibt die Lösung auf eine Säule mit 550g

Kieselgel und eluiert mit Chloroform, wobei man 53,0g der Titelverbindung als ölige Substanz erhält. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-2,2 (4 H, m), 2,2-2,9 (12 H, m), 3,6 (2 H, t-ähnlich), 3,92 (2 H, t), 6,9-7,2 (8 H, m) Beispiel 27 Herstellung von 2-[2-[4-[Bls(4-fluorphonyl)-me ihylen]-piperldln-1 -yl]-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3· Man löst 2,0g 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolol4,3-a]pyridin-3(2H)-on, 2,8g 4-(Bis(4-

fluorphenyl)methylen)piperidin und 2ml Triethylamin in 100ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Lösung 16h unter Rückfluß. Man

engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein, gibt 100ml Wasser zum Rückstand und extrahiert anschließend mit 100ml Chloroform. Die Chloroformlöpung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gibt den Rückstand auf eine Säule mit 30g Kieselgel und eluiert mit einer 20:1 (WV)-Mischung aus Chloroform und Ethanol, wobei man 2,4g der Titelverbindung als ölige Substanz erhält.

Beispiel 28

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-plperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridin-

3(2H)-on-Hydrochlorid-Ethanolat

Man löst 53,0g 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylenlpiperidin-1 -yl]ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, erhalten in Beispiel 26, in 200ml Ethanol und gibt 20 ml konzentrierte Salzsäure zu der Lösung. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer geringen Menge Ethanol und gibt eine 1:1 (V/V)-Mischung aus Ethanol und Ethylether zu und filtriert ab, wobei man 39,5 g der Titelverbindung in Form farbloser

Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 129-131 "C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,07 (3 H, t), 1,5-2,0 (4 H, b), 2,2-2,75 (4 H, m), 2,8-3,8 (10 H, m) 3,43 (2 H, q), 4,12 (2 H, t-Mhnlich),

7,14(4H,s),7,23(4H,s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1695,1599,1506,1449,1218

Elementaranalyse für C₂₆H₂₈F₂N₄O · HCI · C₂H₆O: berechnet: (%): C 63,09; H 6,62; N 10,51 gefunden: (%): C 62,78; H 6,73; N 10,65

Beispiel 29

Herstellung von 2-[2-[4-(Bis(4-fluorphenyl)methylen]-plperldin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)·

on-Hydrochlorid-lsopropanolat

Man löst 2,3g 2-[2-[4-Bis-fluorphenyl)methylenlpiperidin-1-yl-ethylJ-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-alpyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 27, in 50ml Isopropanol und gibt 2ml konzentrierter Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer geringen Menge Isopropanol. Man gibt eine 1:1 (vTV)-Mischung aus Isopropanol und Ethylether zu den Kristallen und filtriert, wobei man 2,3g der Titelverbindung in Form

farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 139-141⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,04 (6 H, d), 1,6-2,0 (4 H, bs), 2,2-2,75 (4 H, m), 2,9-3,8 (10H, bs), 3,8 (1 H, q), 4,1 (2 H, t-ähnlich),

7,16(4H,s),7,23(4H,s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1695,1596,15ü6,1452,1212

Elementaranalyse für C₂₆H₂₈F₂N₄O · HCI C₃H₈O: berechnet: (%): C 63,67; H 6,82; N 10,24 gefunden: (%): C 63,39; H 6,59; N 10,35

Beispiel 30

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperid!n-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3-

(2H)-on-Hydrochlorld

2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylenlpiperidin-1-yl]ethyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a)pyridin-3(2H)-on-Hydrochlorid-Ethanolat (39,0g), erhalten gemäß Beispiel 28, kristallisiert man zweimal aus einer Mischung einer geringen Menge Methanol

und Ethylether um, wobei man 20g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 183-185⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,68-2,0 (4 H, m), 2,3-3,8 (14 H, m), 4,11 (2H, t-ähnlich), 7,18(4H,s), 7,22 (4H,s)

NMR-Spektrum (D₂O) δ: 1,8-2,35 (4 H, b), 2,6-3,1 (6 H, bm), 3,4-4,05 (8 H, m), 4,38-4,65 (2 H, b), 7,0-7,5 (8 H, m)

IR-Spektrum V(KBr)Cm"¹: 2380,1710,1600,1580,1505,1 ?10

Elementaranalyse für C₂₆H₂₈F₂N₄O HCI:

berechnet: (%): C 64,13; H 6,00; N 11,51 gefunden: (%): C63,85; H6,11; N 11,44

Beispiel 31

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)-methylen]piperldin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)·

on-Monomaleat

Man löst 4,5g 2-(2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen)piperidin-1-y!iethyll-5,6,7,8-tetrahydrc-1,2,4-triazol[4,3-a)pyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 26, in 50ml Ethanol und gibt 1,16g Maleinsäure zu der Lösung. M»,n engt die Mischung unter vermindertem Drucktür Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether um, wobei

man 4,7 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 144-145⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,74-2,02 (4H,m), 2,13-2,76 (4 H, m), 2,86-3,63 (10H, m), 4,01 (2H, t-ähnlich), 6,08 (2 H,s), 7,14

(4 H, s), 7,22 (4 H, s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1710,1581,1509,1455,1356,1224

Elementaranalyse für C₂₆H₂₈F₂N₄O · C₄H₄Oj: berechnet: (%): C 63,59; H 5,69; N 9,89 gefunden: (%): C 63,47; H 5,68; N 9,70

Beispiel 32

Herstellung von 2-[2-[4-[Bls(4-fluorphenyl)-methylen]pfperldtn-1-yl]ethyl]-2,S,6,7,8,9-hexehydro-3H-1_<2,4-trlezol[4,3-aI-azepln· 3-on

In der im Beispiel 26 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3 H-1,2,4-triazol-[4,3-a]-azepin-3-on und 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,53-1,95 (6 H, m), 2,2-2,47 (4 H, m), 2,47-2,87 (8 H, m), 3,6-3,84 (2 H, m), 3,92 (2 H, t), 6,9-7,2

(8H,m)

Beispiel 33

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-plperldln-1-yl]ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-trlazol[4,3-a]azepin·

3-on-Hydrochlorid-Ethanolat

Man löst 30,0g 2-[2-[4-Bis(4-fluorphenyl)methylen)piperidin-1-yl)ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 32, in 200ml Ethanol und gibt 20ml konzentrierter Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer geringen Menge Ethanol. Man gibt eine 1:1 (VyV)-Mischung aus Ethanol und Ethyletherzu den Kristallen und filtriert, wobei man 22,3 g der Titelverbindung in Form farbloser

Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 118-122T.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,07 (3 H, t), 1,4-1,95 (6H, b), 2,22-2,8 (4 H, m), 2,8-4,0 (10H, m), 3,43 (2 H, q), 4,15 (2 H, t-ähnlich),

7,16 (4 H, s), 7,24 (4 H, s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1695,1587,1506,1482,1443,1218

Elementaranalyse für C₂₇H₃₀F₂N₄O · HCI · C₂H₆O: berechnet: (%): C 59,28; H 6,82; N 10,24 gefunden: (%): C 68,95; H 6,97; N 10,01

Beispiel 34

Herstellu ">-[2-t4-[B!s(4-fluorphenyl)methylenJ-pIperld!n-1-yl]ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-trlazolo-[4,3-

a]azepfn>3-on-Hydrochlorid-Hemihydrat

2-(2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylenl-piperidin-1-ylIethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on-Hydrochlorid-Ethanolat (22,0g), erhalten gemäß Beispiel 33, kristallisiert man zweimal aus einer Mischung einer geringen Menge Methanol und Ethylether um, wobei man 17,0g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelztemperatur: 119-121"C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 1,4-1,96 (6H, m), 2,2-4,0 (14 H, m), 4,15 (2 H, t-ähnlich), 7,18 (4 H, s), 7,26 (4 H, s)

IR-Spektrum ν (KBr) cm'¹: 1700,1590,1505,1480,1440,1220

Elementaranalyse für C₂₇H₃₀F₂N₄O · HCI · V₂H₂O:

berechnet: (%): C 63,58; H 6,33; N 10,99 gefunden: (%): C 63,66; H 6,47; N 10,97

Beispiel 35

Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Fluorphenyl)(phenyl)-methylenplperldin-1-yl]ethyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazolo[4,3-

a]azepln-3-on

In der im Beispiel 27 beschriebenen Weise erhält man aus 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3 H-1,2,4-triazol[4,3-ajazepin-3-on und 4-[(4-Fluorphenyl)(phenyl)-methylen]piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,5-2,0 (6 H, m), 2,28-2,9 (12 H, m), 3,68-3,9 (2 H, m), 3,92 (2H, t), 6,8-7,5 (9 H, m)

Beispiel 36

Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Fluorphenyl)(phenyl)methylen]-plperldIn-1-yl]ethyl]-2,5,6_/7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-trlazolo-[4,3-

aJazepin-S-on-hydrochlorid-Ethanolat

Man löst 1,9g 2-(2-[4[(4-Fluorphenyl)(phenyl)methylenl-piperidin-1 -yllethyll^.S.ö^e.g-hexahydro-SH-1,2,4-triazolo-[4,3-a]azepin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 35, in 20ml Ethanol und gibt 1 ml Salzsäure zu. Man engt din Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer geringen Menge Ethanol. Man gibt eine 1:1 (WV)-Mischung aus Ethanol und Ethyletharzu und filtriert, wobei man 1,4g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmelzpunkt: 118-120⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,05 (3 H, t), 1,3-1,9 (6 H, m), 2,2-2,8 (6 H, m), 2,8-3,9 (8 H, m), 3,45 (2 H, q), 4,13 (2 H, t-ähnlich),

7,05-7,50 (9 H, m)

IR-Spektrum V(KBr): 1715

Elementaranalyse KJrC₂₇H₃₁FN₄O HCI · C₂H₆O: berechnet: (%): C 65,83; H 7,24; N10,06 gefunden: (%): C 65,52; H 7,26; N10.25

Beispiel 37

Herstellung von Z-U-W-tDiphenylmethylenlpiperldin-i-ylJethylJ^.S.ej.e.g-hexahydro-SH-i^^-triazolW.S-aJazepin-S-on-

Hydrochlorid-Ethanolat

Man löst 3,4g 2-[2-[(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a)azepin-3-on, 3,0g 4-(Diphenylmethylen)piperidin und 2 ml Triethylamin in 100ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Lösung 16 h unter Rückfluß. Man ergt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gibt 100 ml Wasser zum Rückstand. Die Mischung extrahiert man mit 100ml Chloroform und engt die Chloroformlösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand unterwirf; man einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 20g Kieselgel. Man eluiert mit einer 20:1 (WV)-Mischung aus Chloroform und Ethanol, wobei man eine ölige Substanz erhält. Das Produkt löst man in 100ml Ethanol und gibt 2 ml konzentrerter Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand

wird aus Isopropanol kristallisiert und anschließend aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether umkristallisiert, wobei 3,4 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten werden

Schmelzpunkt: 117-119°C NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,06(3H),1,4-1,9{6H,bs),2,2-2,8(6H,m),2,8-3,8(8H,m),3,48(2H,q),4,13(2H,t-ähnlich),

7,05-7,60 (1OH, m)

IR-Spektrum V(KBr)CnT¹: 1705,1590

Elementaranalyse für C₂₇H₃₂N₄O · HCI · C₂H₆O: berechnet: (%): C 68,15; H 7,69; N 10,96 gefunden: (%): C67.37; H7,48; N 11,01

Beispiel 38

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-Fluorphenyl)-methylen]piperidin-l-yl]ethyl]-1,2,4-triazol[4,3-alpyridin-3(2H)-on-Hydrochlorid

In der im Beispiel 3⁷ beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-(4-MethylbenzolsulfonyIoxy)ethyl]-1,2,4-triazol 4,3-a pyridin-

3(2H)-on und 4-|F.s(4-fluorphenyl)methylen]piperidin die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.

Schmelzpunkt: 117—129°C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,2-3,8 (1OH, m), 4,42 (2 H, t-ähnlich), 6,70 (1 H, m), 7,13 (4 H, s), 7,30 (4 H, s), 7,30 (2 H, m),

7,93(1 H, d)

IR-Spektrum V(KBr)Cm"': 1710,1640,1600,1540,1505,1440,1220

Elementaranalyse für C₂₆H₂₄F₂N₄O · HCI: berechnet: (%): C 64,66; H 5,22; N 11,60 gefunden: (%): C64.34; H5.54; N 11,52

Beispiel 39

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)-methylen]piperidin-1-yljethyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4triazol-3-on In der im Beispiel 26 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-3 H-pyrrolo[2,1 -c]-1,2,4-triazol-3-on

und 4[Bis(4-fluorphenyl)methylen]piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,3-3,0 (14 H, m), 3,7-4,0 (4 H, m), 6,9-7,2 (8 H, m)

Beispiel 40

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen)piperidin-1-yl]ethylI-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-cl-1,2,4-triazol-3-on-

Hydrochlorid-Methanolat

Man löst 2,5g 2-{2-[4-lBis(4-fluorphenyl)methylen]piperidin-1-yl]ethyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-on, erhalten gemäß Beispiel 39, in Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem

Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und Methanol, wobei man 1,65g der

Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 123-125⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 2,8-3,4 (8H, m), 3,0-3,6 (9 H, m), 3,63 (2 H, t), 4,10 (2 H, t-ähnlich), 7,14 (4 H, s), 7,22 (4 H, s),

11,4(1 H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3400,2950,2550,1680,1600,1500,1220

Elemontaranalyse für C₂₆H₂₆F₂N₄O · HCI CH₄O: berechnet: (%): C 61,84; H 6,19; N 11,09 gefunden: (%): C 62,01; H 6,37; N 11,39

Beispiel 41

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]ethyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol-[3,4-c]-1,4-oxazin-

In der im Beispiel 26 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3 H-1,2,4-triazol-[3,4-c]-1,4-oxazin-

3-on und 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen!-piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,37 (4 H, m), 2,54 (4 H, m), 2,72 (2 H, t), 3,6-4,1 (6H, rn), 4,62 (2 H, s), 6,84-7,03 (8 H, m)

Beispiel 42

Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen)-piperidin-1-yl]ethyll-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazolo-[3,4-c]-1,4-

oxazin-3-on-Hydrochlorid

Man löst 3,3g 2-[2-|4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl]ethyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol-I3,4-c]-1,4-oxazin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 41, in Methanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Anschließend engt man unter

vermindertem Druck zur Trockene oin. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert und anschließend aus einer Mischung von Methanol und !sopropylalkohol umkristallisiert. wobei man 1,5g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 13S-144°C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,4-2,7 (4 H, m), 3,0-3,5 (6H, m), 3,56 (2 H, t), 3,97 (2 H, t), 4,15 (2 H, t), 4,62 (2 H, s), 7,14 (4 H, s),

7,22 (4H,s), 11,29(1 H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3550,2540,1710,1600,1510,1440

Elementaranalyse für C₂₆H₂₆F₂N₄O₂ · HCI: berechnet: (%): C 61,41; H 5,56; N 11,46 gefunden: (%): C 61,04; H 5,83; N 11,36

Beispiel 43

Herstellung von 2-|2-[4-lBis(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]ethyl]-6,7,dihydro-5H-1,2,4-triazol[3,4-b)-1,3-oxazin-3(2H)-

In der im Beispiel 26 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3-oxazin-3(2H)-

on und 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin die Titelvorbindung als ölige Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,0-2,6 (10H, m), 2,70 (2 H, t), 3,6-3,9 (4H, m), 4,34 (2 H, m), 6,8-7,03 (8H, m)

Beispiel 44

Herstellung von 2-I2-[4-|Bis(4-fluorphenyl)methylen)-piperidin-1-yl|ethyll-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazol-[3,4-bJ-1,3-oxazin-3(2H)-

on-Hydrochlorid-Hemihydrat

Man löst 1,6g 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyi)methylen]-piperidin-1 -yl]ethy!)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo-|3,4-b]-1,3-oxazin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 43, in 50ml Ethanol und gibt 0,5ml konzentrierte Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert und anschließend aus einer Mischung von Ethanol und Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,85g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 138-139°C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 2,1 (2 H, m), 2,5 (2 H, m), 3,0-3,7 (1OH, m), 4,01 (2 H, t), 4,35 (2 H t), 7,13 (4 H, s), 7,21 (4 H, s),

10,86(1H,b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm'¹: 3450,1710,1620,1510 Elementaranalyse für C₂₆H₂₈F₂N₄Oj · HCI Va H₂O: berechnet: (%): C60,30; H5.67; N 11,25 gefunden: (%): C60,19; H5,65; N 11,12

Beispiel 45

Herstellung von 2-(2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]ethyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazolo[3,4-c]-1,4-thiazin-3-on

In der im Beispiel 26 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazolo-I3,4-cl-1,4-thiazin-3-on und 4-[Bis(4-fluorphenyl)-methylen]pioeridin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NM R-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,3-2,6 (8 h, m), 2,75 (2 H, t), 2,97 (2 H, t), 3,66 (2 H, s), 3,85 (2 H, t), 3,93 [2 H, t), 6,96 (4 H, d)

7,04 (4 H, s)

Beispiel 46

Herstellung von 2-[2-[4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yllethyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol|3,4-c]-1,4-thiazin-3-on-

Hydrochlorid-Hemihydrat

Man löst 2,1 g2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]piperidin-1-yllethyl]-2,5,6,8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol|3,4-cl-1,4-thiazin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 45, in 50ml Ethanol und gibt 0,5ml konzentrierte Salzsäure zu. Anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und anschließend aus einer Mischung von Methanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,73g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 178-18O⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,9-3,8(14H,m),3,75(2H,s),4,16(2H,t),7,18(8H,d), 11,2(1 H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3 450,1720,1600,1506

Elementaranalyse für C₂₆H₂₆F₂N₄OS · HCI Vi H₂O:

berechnet: (%): C 58,42; H 5,49; N 10,90 gefunden: (%): C 58,31; H 5,78; N 10,77

Beispiel 47

Herstellung von 2-[2-(4-[Bis(4-methoxyphenyl]-methylen-piperidin-1-yl]ethylI-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol-[4,3-a]pyridin-

3(2H)-on-Hydrochlorid-Monohydrat

Man erhitzt 2-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-on (2,08g), 3,1 g Natriumiodid und 100ml Acetonitril 30min unter Rückfluß, gibt anschließend 2,8g Kaliumcarbonat zu und erhitzt 18h unter Rückfluß. Man filtriert unlösliches Material ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trocken ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Chloroform und gibt die Lösung auf eine Säule mit 130g Kieselgel und eluiert mit einer 15:1 (WV)-Mischung aus Chloroform und Ethanol. Man engt das Eluat zur Trocken ein, löst den Rückstand in Ethanol, gibt 1 ml konzentrierter Salzsäure zu und engt zur Trocken ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether um, wobei man 0,85g der

Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 199-203°C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,7-2,0 (4 H, m), 2,5-3,8 (14 H, m), 3,8 (6 H, s), 4,17 (2 H, m), 6,9 (4 H, d), 7,1 (4 H, d)

Elementaranalyse für C₂₈H₃₄N₄O₃ · HCI · H₂O:

berechnet: (%): C 63,56; H 7,05; N 10,59 gefunden: (%): C 63,62; H 6,72; N 10,35

Referenzbeispiel 10

Herstellung von 2-(3-Chlorpropyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol|4,3-a]pyridin-3-(2 H)-on

1. 2-[3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy]propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2 H)-on 5,6,7,8-Tetrahydro-1,2,4-triazol-[4,3-alpyridin-3(2 H)-on (4,8 g), 7,7 g 3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2 H-pyran-2-yloxy)propylbromid und 6,9g wasserfreies Kaliumcarbonat erhitzt man in 100ml Acetonitril 20h unter Rückfluß. Man filtriert unlösliches Material ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trocken ein. Den Rückstand gibt man auf eine Säule mit 30 g Kieselgel und eluiert mit Chloroform, wobei man 7,7 g der Titelverbindung als ölige Substanz erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,3-1,9 (6H, m), 1,8-2,0 (6H, m), 2,55-2,85 (2H, m), 3,3-4,1 (8 H, m),4,6 (1H, bs)

2. 2-(3-Hydroxypropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol-[4,3-a]pyridin-3(2H)-on

Man löst 7,7g 2-[3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on in 50ml Ethanol und gibt 10ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt anschließend 24h. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck zur Trocken ein. Den Rückstand extrahiert man mit 100 ml Chloroform. Die Chloroformlösung gibt man auf eine Säule mit 30g Kieselgel und eluiert mit einer 20:1 (vVV)-Mischung aus Chloroform und Ethanol, wobai man 3,0g der Titelverbindung als ölige Substanz erhält

NMR-Spektrum (DCI₃) δ: 1,50-2,05 (6H, bs), 2,70 (2 H, m). 3,20 (2 H, bs), 3,63 (2 H, t), 3,90 (2 H, m), 3,98 (2 H, t)

3. 2-|3-Chlorpropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-al-pyridin-3(2H)-on

Man löst 3,0g 2-(3-Hydroxypropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol(4,3-a]pyridin-3(2H)-on in 50ml Pyridin, gibt 4,3g p-Toluolsulfonylchlorid unter Eiskühlung zu und rührt anschließend 16h. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trocken ein und gibt verdünnte Salzsäure zum Rückstand. Man extrahiert die Mischung mit 100ml Chloroform und engt die Chloroformlösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand gibt man auf eine Säule mit 20g Kieselgel und eluiert mit Chloroform, wobei man 1,4g der Titelverbindung als ölige Substanz erhält.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,50-2,00 (4 H, bs), 2,23 (2 H, q), 2,68 (2 H, m), 3,63 (2 H, m), 3,82 (2 H, m), 3,94 (2 H, m)

Referenzbeispiel 11 Herstellung von 2-(3-Chlorpropyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol-[4,3-a]azepin-3-on

1. 2-|3-[3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on

In der im Referenzbeispiel 10.1 beschriebenen Weise erhält man aus 2,5,6,7,3,9-Hexahydro-3 H-1,2,4-triazol-[4,3-a]azepin-3-on und 3-(3,4,5,6-Tetrahydropyran-2-yloxy)propylbromid die Titelverbindung als ölige Substanz.

2. 2-(3-Hydroxypropyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on

In der im Referenzbeispiel 10.2 beschriebenen Weise behandeln man 2-[3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2 H-pyran-2-yloxy)propyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a)-azepin-3-on mit einer Säure, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser

Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 62-64°C

NMR-Spektrum (DCDCI₃) δ: 1,50-2,05 (8 H, bs), 2,70 (2 H, m), 3,20 (1 H, bs), 3,63 (2 H, t), 3,90 (2 H, m), 3,98 (2 H, t) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3435,1700,1685,1590,1490,1450,1405

3. 2-(3-Chlorpropyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3 H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on

In der im Referenzbeispiel 10.3 beschriebenen Weise behandelt man 2-{3-Hydroxypropyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol-[4,3-a]azepin-3-on mit p-Toluolsulfonylchlorid, wobei man die Titelverbindung als ölige Substanz erhält. NMR-Spektrum (DCDCI₃) δ: 1,50-2,00 (6H, bs), 2,23 (2 H, q), 2,68 (2 H, m), 3,63 (2 H, m), 3,82 (2 H, m), 3,94 (2 H, m)

Referenzbeispiel 12 Herstellung von 4-(2-Fluor-4-rnorpholinobenzoyl)-piperidin-Hydrochlorid

Man suspendiert 2,30g 1-Acetyl-4-(2,4-difluorbenzcyl)-piperidin, 0,9ml Morpholin und wasserfreies Kaliumcarbonat in 30ml Ν,Ν-Dimethylformamid und erhitzt die Suspension unter Rühren 4 Tage auf 80°C. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trocken ein und gibt 100ml Wasser zum Rückstand. Die Mischung wird mit 100ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck zur Trocken ein und gibt die so erhaltene ölige Substanz auf eine Säule mit 50g Kieselgel und eluiert mit einer 20:1 (V/V)-Mischung aus Chloroform und Ethanol, wobei man 2,63g einer Mischung aus 1-Acetyl-4-(4-fluor-2-morpholinbenzoyl)-piperidin und 1-Acetyi-4(2-fluor-4-morpholinbenzoyl)-piperidin.als schwach gelbe, ölige Substanz erhält.

Zu diesem Produkt gibt man 20ml konzentrierte Salzsäure und erhitzt 16h unter Rückfluß. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit 100ml Chloroform und trennt die wäßrige Phase ab. Man macht die wäßrige Schicht mit Kaliumcarbonat basisch, extrahiert die Mischung mit 100ml Chloroform und trocknet die Chloroformlösung mit Natriumsulfat. Die Lösung engt man unter vermindertem Druck zur Trocken ein und den Rückstand löst man in 50ml Ethanol. Zu der Lösung gibt man 2 ml konzentrierte Salzsäure, anschließend engt man unter vermindertem Druck zur Trocken ein. Man gibt eine entsprechende Menge Ethanol zum

Rückstand, den man kristallisiert, wobei man 0,6g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 255⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,56-2,13 (4H, m), 2,72-3,57 (9H, m), 3,66-3,93 (4H, m), 6,69-7,08 (2 H, m), 7,72 (1H, t)

IR-Spektrum v(KBr) cm"¹: 3410,2950,2920,2790,2710,2640,2500,1680,1620,1520

Referenzbelsplel 13 Herstellung von 4-(4-Fluor-2-morpholinobenzoyl)-piperidin-Hydrochlorid.

Nach dem Abfiltrieren des 4-(2-Fluor-4-morpholinobenzoyl)-piperidin-Hydrochlorids im Referenzbeispiel 12 engt man die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trocken ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und

Aceton, wobei man 1,44g der Titelverbindung erhält.

Schmelzpunkt 177-181⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,59-2,06 (4 H, m), 2,71-3,42 (9 H, m), 3,62-3,94 (4 H, m), 6,76-7,15 (2 H, m), 7,35 (1 H, dd)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"': 3 450,2 920,2 820,2 710,2 480,1 655,1 615,1 550

Beispiel 48

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-ylJ-ethyl]-1,2,4-triazol[4,3-alpyridin-3(2H)-on

Man löst 3,3g 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethylI-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, 2,8g 4-(4-Fluorbenzol)-piperidin und 3ml Triethylamin in 100ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Lösung 24h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gibt zum Rückstand 100ml Wasser. Anschließend extrahiert man mit 100ml Chloroform. Die Chloroformlösung gibt man auf eine Säule mit 40g Kieselgel und eluiert mit einer 20:1 (V/V)-Mischung aus

Chloroform und Ethanol, wobei man 1,9g der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 118-119⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,6-2,0 (4 H, m), 2,0-2,4 (2 H, m), 2,82 (2 H, t), 2,85^3,3 (3 H, m), 4,10 (2 H, t), 6,43 (1H, m), 5,90-7,25

(4 H, m), 76-8,04 (3 H, m) IR-Spektrum v(KBr)cm"': 1 710,1 680,1 600,1 545

Beispiel 49

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-ylIethyl]-1,2,4-triazolI4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Hydrochlorid-Hemihydrat Man löst 1,8g 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yllethyl]-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 48, in 30ml Methanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und

kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Ethanol um, wobei man 1,2g der Titelverbindung in Form

schwachgelber Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 225-237⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,8-2,2 (4 H, bm), 2,9-4,0 (7 H, m), 4,42 (2 H, t-ähnlich), 6,65 (1 H, m), 7,2-7,6 (4 H, m), 7,&-8,25

(3H,m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1710,1 670,1 640,1 600,1 545,1445

Elementaranalyse für C₂₀H₂₁FN₄O₂ · HCI · '/2H₂O: berechnet: (%): C 58,04; H 5,60; N 13,54 gefunden: (%): C 57,79; H 5,56; N 13,41

Beispiel 50

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl)ethylJ-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on In der im Beispiel 48 beschriebenen Welse erhält man aus 2-[2-(4-Meth'lbenzolsulfonyloxy)ethyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin die Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle.

Schmelzpunkt: 105-106°C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,6-2,05 (8 H, m), 2,05-2,52 (2 H, m), 2,53-2,90 (4 H, m), 2,9-3,4 (3 H, m), 3,4-3,75 (2 H, m), 3,93

(2 H, t), 7,22 (2 H, t), 8,03 (2 H, dd) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1 705,1 685,1 600,1 575,1 500

Beispiel 51

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl)-athv!l-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a)pyridin-3(2H)-on-

Hydrochlorid

Man löst 3,5g 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 50, in 100ml Ethanol, gibt 2ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Dtuckzur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um, wobei man 3,2g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmelzpunkt: 217-219⁰C

NMR-Spektrum (DMSCkJ₆) δ: 1,6-2,4 (8 H, m), 2,4-2,3 (2 H, m), 2,8-4,0 (11 H, m), 7,25-7,57 (2 H, m), 7,95-8,25 (2 H, m)

IR-Spektrum V(KEr)Cm"¹: 1 695,1 598,1225

Elementaranalyse für C₂₀Hj₆FN₄O₂ · HCI:

berechnet: (%): C 58,75; H 6,41; N 13,70 gefunden: (%) C 58,67; H 6,42; N 13,63

Beispiel 52

Herstellung von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl)propyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on Man erhitzt 2-(3-Chlorpropyl)-5,6,7,f -tetrahydro-1,2,4-tiiazol[4,3-alpyridin-3(2H)-on (1,4g) und 3g Natriumiodid in 100ml Tetrahydrofuran 20min unter Rückfluß. Zu der Reaktionsmischung gibt man 2,1 g 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin und 2 ml Triethylamin und erhitzt anschließend 8 h unter Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gibt den Rückstand auf eine Säule mit 30g Kieselgel und eluiert mit einer 20:1 (V/V)-Mischung aus Chloroform und Ethanol. Die erhaltene ölige Substanz kristallisiert man aus Isopropylether, wobei man 1,2 g der Titelverbindung in Form

schwachgelber Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 136-137°C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,6-2,3 (12 H, m), 2,34-2,59 (2 H, m), 2,59-2,8 (2 H, m), 2,8-3,18 (2 H, m), 3,18-3,4 (1 H, m),

3,4-3,7 (2 H, m), 3,7-3,94 (2 H, t), 7,20 (2 H, t), 8,03 (2 H, dd) IR-Spektrum V(KBr)Cm"¹: 1 695,1 670,1 595,1 590,1 500,1 450,1 410

Beispiel 53

Herstellung von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperid)n-1 -yl]-propyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-

Hydrochlorid-Hemihydrat

Man löst 1,1 g 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl-propyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol!4,3-alpyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 52, in 50inI Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton, wobei man 1,0g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmelzpunkt: 209-211⁰C

NMR-Spektrum (DMS0-d₆) δ: 1,5-2,2 (10 H, m), 2,4-2,7 (2 H, m), 2,8-3,9 (9 H, m), 4,13 (2 H, t-ähnlich), 7,22-7,60 (2 H, m),

7,9-7,22 (2 H, m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1 690,1 595,1 580

Elementaranalyse für C₂₁H₂₇FN₄O₂ HCI · V2 H₂O: berechnet: (%): C 58,36; H 6,77; N 12,97 gefunden: (%): C 58,56; H6.91; N 12,75

Beispiel 54

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1 -yl]ethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on In der im Beispiel 48 beschriebenen Weise erhält man aus ?-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,75 (10 H, bs), 2,0-2,4 (2 H, m), 2,5-2,75 (4 H, m), 2,9-3,3 (3 H, m), 2,77 (2 H, t), 3,90 (2 H, t),

7,0-7,45 (2 H, m), 7,8-8,1 (2 H, m)

Beispiel 55

Herstellung von 2-|2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyll-2,5,6,7,8,9-hexahvdro-3H-1,2,4-triazol[4,3-alazepin-3-on-

Hydrochloric!

Man löst 1,1 g 2-[2-[4-(4-Fluorben2oyl)piperidin-1-yllethyl|-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol!4₍3-alazepin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 54, in 50ml Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton, wobei man 0,9g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmp. 229-231⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d„) δ: 1,4-1,85 (6 H, m), 1,85-2,2 (4 H, tr,), 2,57-2,8 (2 H, m), 2,9-4,0 (9 H, m), 4,14 (2 H, t-ähnlich),

7,25-7,6 (2 H, m), 7,96-8,25 (2 H, m) IR-Spektrum ν (KBr) cm"': 1695,1 597,1580

Elementaranalyse für C₂₁H₂₇FN₄O₂ · HCI: berechnet (%): C 59,64; H 6,44; N 13,25 gefunden (%): C 59,82; H 6,74; N 13,01

Beispiel 56

Herstellung von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yllpropyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]azepin-3-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Woise erhält man aus 2-(3-Chloipropyl)-2,5.6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a)azepin-3-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperazin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NMR-opektrum (CDCI₃) δ: 1,55 (12 H, m), 2,5 (2 H, t), 2,0-3,3 (5 H, m), 2,6-2,8 (2 H, m), 3,6-3,95 (4 H, m), 7,0-7,35 (2 H, m),

7,8-8,1 (2 H, m)

Beispiel 57

Herstellung von 2-[3-[4-(4-rluorbenzoyl)piperidin-1-yljpropyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]-azepin-3-on-

Hydrochloric)

Man löst 0,7g 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-propyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a)azepin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 56, in 50 ml Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton, wobei man 0,45g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

erhält.

Schmelzpunkt: 213-215⁰C

NMR-Spektrum (DMSOd₆) δ: 1,1-1,82 (6 H, m), 1,82-2,4 (6 H, m), 2,5-2,8 (2 H, m), 2,8-4,0 (11H, m), 7,0-7,6 (2 H, m), 7,8-8,4

(2H,m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1700,1680,1595,1580

Elementaranalyse für C₂₂H₂₉FN₄O₂ · HCI: berechnet (%): C60,47; H6,92; N 12,82 gefunden (%): C60.57; H6,86;N12,67

Beispiel 58

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]'2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-cM,2,4-trlazol-3-on-

Hydrochlorid

In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrol[2,1-c]-1,2,4-triazol-3-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz. Man löst das Produkt in 50ml Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Isopropylether um, wobei man 0,65g der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers

erhält.

Schmelzpunkt: 215-2'7⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,8-2,2 (4 H, m), 2,3-2,5 (2 H, m), 2,66 (2 H, t-ähnlich), 3,0-3,7 (7 H, m), 3,64 (2 H, t), 4,10 (2 H, t), 7,38

(2H,t),7,38(2H,t),8,10(2H,dd)

IR-Spektrum ν (KBr) cm'¹: 3450,2450,1700,1600

Elementaranalyse für C,gH₂₃FN₄O₂ · HCI: berechnet (%): C 57,79; H 6,13; N 14,19 gefunden (%): C57.87; H6,43; N 13,85

Beispiel 59

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-ethyl]-6,7-dihydro-5H-1,2,4-trlazol[3,4-b]-1,3-oxazin-3(2H)-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3-oxazin-3(2H)-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz.

NMR-Spektum (CDCI₃) δ: 1,7-2,4 (8 H, m), 2,72 (2 H, t), 3,0-3,2 (3 H, m), 3,72 (2 H, t), 3,84 (2 H, t), 4,36 (2 H, t), 7,13 (2 H, t), 7,96

(2H,dd)

Beispiel 60

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-ylJ-ethyl]-2,5,6,8-tetrehydro-3H-1,2,4-triazol[3,5-c]-1,4-oxazin-3-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,8-tetrahydro-3 H-1,2,4-triazol-|3,4,-b]-1,4-oxazin-3-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 127-129⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-1,9 (4 H, m), 2,0-2,4 (2 H, m), 2,74 (2 H, t), 2,9-3,2 (3 H, m), 3,69 (2 H, t), 3.85-A07 (4 H, m), 4,64

(2H,s),7,13(2H,t),7,96(2H,dd)

Beispiel 61

Horstellungvon2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)plperldin-1-yl]-ethyl]-2,5,6_>8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol[3,4-cM,4-oxazln-3-on·

Hydrochlorld-Hemihydrat

Man löst 1,64g 2-I2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yll-ethyl]2,5,6_/8-tetrahydro-3H-1,2,4-triazol|3,4-c]-1_#4-oxazin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 60, in 50ml Ethanol und gibt 0,5ml konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol, wobei man 1,37g der Titelverbindung in Form farbloser

Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 236-239⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,8-2,2(4H,m) 3,0-3,9(9H,m),3,98(2H,t),4,17(2H,t!,4,e3(2H,s),7,38(2H,t),8,10(2H,dd),

11,0(1H,bs)

IR-Spektrumν(KDr)cm"¹: Z ] ,.?D20,1690,1600,1490,1440,1420 Elementaranalyse für C-^H^fK.^ HC /2H₂O: berechnet (%): C 54,35; ; V-'., N 13,34 gefunden (%): C 54,46; H 6,25; N 13,18

Beispiel 62

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxyplperldin-1-yl]ethyl]-5,e,7,8-tetrahydro-1,2,4-trlt>zol[4,3-a]-pyrid!n-3(2H)-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man 2-(2-i:hlorethyl)-5,6,7,B-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a)-pyridin-3(2H)-on

und 4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydropiperidin die Titelverbindung in Form jchwachgelber Kristalle.

Schmelzpunkt: 165-167°C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,58-2,07 (4 H, m), 2,07-3,0 (12 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,80 (1 H, s), 3,92 (2 H, t), 7,11 (2 H, t), 8,07-8,30

(2H,m) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1665,1590,1490

Beispiel 63

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-plperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol-[4,3-a]pyridln-3(2H)-

on-Hydrochlorid

Man löst 2,2g 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol|4,3-al-pyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 62, in 50 m^! Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether um, wobei

man 1,8 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 202-204⁰C

NMR Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,55-2,0 (4 H, m), 2,0-2,4 (4 H, m), 2,55 (2 H, m), 2,9-3,7 (8 H, m), 4,12 (2 H, t), 7,35 (2 H, t), 8,29

(2H,dd)

IR Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1715,1685,1600,1500,1440,1 260,1240,1150

Elementaranalyse für C₂₀H₂₆Fn₄O₃ · HCI: berechnet (%): C 56,53; H 5,93; N 13,19 gefunden (%): C 56,26; H 6,33; N 13,47

Beispiel 64

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzryl)-4-hydroxy-pIperldln-1-yllethyl-2,5,6_f7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triezol[4,3-a]-az9pln-3-on lh der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3 H-1,2,4-triazol-[4,3-a)azepin-3-

on und 4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin die Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle.

Schmelzpunkt: 156-158⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,55-2,05 (4H, m), 2,07-3,0 (12 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,90 (1H, s), 3,92 (2 H, t), 7,12 (2 H, t), 8,1-8,32

(2H,m) IR-Spektrum V(KBr)Cm"¹: 1680,1595

Beispiel 55

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperldin-1 -ylJethyl]-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3 H-1,2,4-ti iazol[4,3-a]-azepin-3-

on-Hydrochlorid

Man löst 2,6g 2-(2-[4-(4-Fluorbenioyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl)-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-1,2,4-triazol[4,3-a]-azepin-3-on, erhalten gemäß Beispiel 64, in 50ml Ethanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung engt man unter vermindertem Druckzur Trockene ein. Der Rückstand wird aus Ethylether kristallisiert und anschließend aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether umkristallisiert, wobei man 2,2 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 195-197⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,70 (6 H, bs), 1,8-2,4 (4 H, m), 2,60 (2 H, m), 3,0-3,8 (8 H, m), 4,10 (2 H, t), 7,33 (2 H, t), 8,28 (2 H, dd)

IR-Spektrum ν (KBr) cm'¹: 1705,1605,1515,1490,1445,1420,1220,1165

Elementaranalyse für C₂IH₂₇FN₄O₃ · HCI:

barechnet (%): C 57,46; H 6,43; N 12,76 gefunden (%): C 57,24; H 6,56; N 12,50

Beispiel 66

Herstellung von 2-[2-[trans-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-fluor-benzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2 H)-on

In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazo'(4,3-a]-pyridin-3(2H)-on und trans-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin die Titelverbindung als ölige Substanz.

500MHz-NMR-Spektrum 1,77-1,88 (3 H, m), 1,89-2,0 (3 H, m), 2,28 (1H, t), 2,3 (1H, t), 2,67 (2 H, t), 2,79 (2 H, t), 3,08 (1 H, dd),

(CDCI₃) δ 3,15 (1H, bd), 3,35 (1H, dt), 3,55 (1H, dt), 3,61 (2 H, dt), 3,91 (2 H, dt), 6,86 (2 H, t), 7,04 (2 H, t), 7,16

(2H,m),7,!)1(2H,m)

Beispiel 67 Herstellung von 2-[2-[trans-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)plperldln-1-yl]ethyl]-5,e,7,8-tetra-hydro-3H-1,2,4,-trlazol[4,3-

a]pyrldin-3(2H)-on-Maleat

Man löst 0,65g 2-|2-|trans-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl-5₍6,7,8-te⁴.rahydro-1,2₍4-triazoll4,3-a]pyridin-

3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 66, in 5OmI Ethanol und gibt 0,16g Maleinsäure zu. Man engt die Mischung untervermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Wasser, wobei man 0,45g der Titelverbindung in Form

schwachgelber Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 90-95"C NMR-Spektrum (DMSÜ-d_e> δ: i,ö-i,b5i4H,bs),2,iGi2n,m/,2,60i2'rl,rrii, 2,8-3,75 |9H,m), 4,03 (2H,t-ähnlich), 4,23(1 H, m),

6,11(2H,s),6,92(6H,m),7,85-8,14(2H,m) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1700,1600,1515,1360,1225

Elementaranalyse für C₂₆H₂BFjN₄O₂ · C₄H₄O₄: berechnet (%): C 61,85; H 5,54; N 9,62 gefunden (%): C 61.50; H 5,40; N 9,58

Beispiel 68 Herstellung von 2-[2-[4-(2,4-Dlfluorben7oyl)plperidln-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-trlazol[4,3-a]-pyridln-3(2H)-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol|4,3-a]-pyridin-3(2H)-

on und 4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,47-2,42 (1OH, m), 2,50-3,26 (7H, m), 3,6 (2H, t), 3,9 (2H, t), 6,67-7,09 (2 H, m), 7,68-8,04 (1H, m) Man löst die erhaltenen Kristalle in Ethanol und gibt konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Isopropylether kristallisiert und anschließend

aus einer Mischung von Ethanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid-Hernihydrat der

Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält. Schmelzpunkt: 89⁰C (Zersetzung) NMR-Spektrum (DMSO-d„) δ: 1,56-2,24 (10 H, m), 2,44-3,88 (9H, m), 4,10 (2 H, t), 7,15-7,60 (2 H, m), 7,78-8,09 (1H, m) IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3440,2950,2530,1695,1610,1495 Elementaranalyse für C₂₀H₂₄F₂N₄O₂ · HCI · '/2H₂O:

berechnet (%): C 55,11; H 6,01; N 12,85gefunden (%): C55.67; H6.38; N 12,57

Beispiel 69

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluor-2-morpholinobenzoyr/-piperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridin-3(2 H)-on

In der im Beispiel 48 beschriebenen Weise erhält man aus 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolf4,3-3]pyridin-3(2 H)-on und 4-(4-Fluor-2-morpholinobenzoyl)piperidin die Titelverbindung in Form einer schwachgelben, öligen Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,48-2,30 (11H, m), 2,63-2,79 (4 H, m), 2,91-3,01 (6H, m), 3,22-3,94 (6 H, m), 3,60 (2 H, t),

6,66-6,86 (2 H, m), 7,26 (1H, dd)

Beispiel 70 Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluor-2-morphollnobenzoyl)-piperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridin-

3(2H)-on-Hydrochlorld-Hemihydrat

Man löst 0,9g 2-[2-[4-(4-Fluor-2-morphoiinobenzoylj-piperidin-1-yl]ethyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolI4,3-a]pyridin-3(2H)-on,

erhalten gemäß Beispiel 69, in 50ml Methanol und gibt 1 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung untervermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus einer Mischung von Methanol und

Isopropylether um, wobei man 0,53g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält. Schmelzpunkt: 159-16O⁰C NMR-Spektrum (DMSO-de) δ: 1,56-2,10(11 H, m), 2,77-3,04 (4H,m), 3,22-3,89 (12 H, m), 4,09 (2 H, t), 6,77-7,14 (2 H, m),

7,24-7,46(1 H, m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2990,1705,1602

Elementaranalyse für C₂₄H₃₂FN₆O₃ · 2HCI · H₂O: berechnet (%): CÜ2,55; H 6,61; N 12,76 gefunden (%): C 52,30, H 6,70; N 12,61

Beispiel 71 Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluor-2-morpholinobenzoyl)-plperldln-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-trlazolo-[4,3-a]pyrldin- In der im Beispiel 48 beschriebenen Weise erhält man aus 2-[2-[(4-Methylbenzolsulfonyloxy)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-

triazo![4,3-alpyridin 3(2 H)-on und 4-(2-Fluor-4-morpholinbenzoyl)piperidin die Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle.

NMR-Spektrum ICDCI₃) δ: 1,48-2,38 (11H, m), 2,62-2,81 (4 H, m), 2,94-3,13 (2 H, m), 3,23-3,37 (4 H, m), 3,60 (2 H, t),

3,78-3,97 (6 H, m), 6,36-6,72 (2H, rr.i, 7,78 !1H, dd)

Man löst die erhaltenen Kristalle in Methanol und gibt konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung engt man unter vermindertem Druckzur Trockene ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropylether kristallisiert und anschließend aus einer Mischung von Methanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 242-245⁰C

NMR-Spektrum ,DMSO-U₆)O: 1,5&-2,10(11H,m)2,83-3,88(16H,m)4,10(2H,t), 6,03-7,02 (2H,m), 7,60-7,87(1 H,m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,2950,2850,2320,1695,1655,1615 Elementaranalyse für C₂₄H₃₂FN₆O₃ HCI:

berechnet (%): L5ö,35; H 6,37; N 14,17 gefunden (%): C58,17; H6.90; N 14,10

Beispiel 72

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-phenylplp8rldln-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol-[4,3-a]pyridln-3(2H)-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chloröthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-al-pyridin-3(2 H)-on und 4-(4-Fluorben2oyl)-4-phenylpiperidin die Titelverbindung in Form einer farblosen, öligen Substanz. NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,9 (1G H, m), 3,59 (2 H, t-ähnlich), 3,85 (2 H, t), 6,89 (2 H, t), 7,3-7,5 (7 H, m)

Beispiel 73

Herstellung von 2-t2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-phenyl-piperidin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-trlazol-[4,3-aJpyrirlin-3(2H)-on-

Hydrochlorid-Hydrat

Man löst 1,28g 2-[2-4-(4-Fluorbenzoyl)-4-phenylpiperidin-1-yl)8thylJ-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-aJ-pyridin-3(2H)-or!, erhalten gemäß Beispiel 72 in 50ml Methanol und gibt 0,3ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Ethylether.

Anschließend kristallisiert man aus einer Mischung von Ethanol und Isopropylether um, wobei man 0,87g der Titelverbindung in

Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 139-142⁰C

NMR-Spektrum (DMSOd₆) δ: 1,6-2,0(4H,m),2,3-3,7(14H,m),4,1 (2H,t),7,0-7,7(9H,m),11,1 (1H,bs)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"': 3420,1700,1590,1500,1450,1220 Elementaranalyse für C₂₆H₂₃FN₄O₂ · HCI · H₂O:

berechnet (%): C62,08; H6,41; N 11,14 gefunden (%): C 62,25; H 6,80; N 10,82

Beispiel 74

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Chlorbenzoyl)plperidin-1-yl]ethyi]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrrdin-3(2H)-on In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise erhält man aus 2-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on und 4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin die Titelverbindung in Form einer farblosen, öligen Substanz.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,7-2,5 (10 H, m), 2,5-2,8 (4 H, m), 2,9-3,4 (3 H, m), 3,5-3,7 (2 H, m), 3,90 (2 H, t), 7,48 (2 H, d), 7,92

(2H,d)

Beispiel 75

Herstellung von 2-[2-[4-(4-Chlorbenzoyl)-plperidin-1 -yl]-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-trfazol[4,3-a]pyrIdin-3(2 Η)·οη-

Hydrochlorld

Man löst 3,7g 2-[2-[4-(4-Chlorbenzoyl)pipöridin-1-yllethyll-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on, erhalten gemäß Beispiel 74, in 100ml Ethanol und gibt 2ml konzentrierte Salzsäure zu. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Ethyfether, wobei man 3,2g dsr

Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 245-248°C

NMR-Spektrum (DMSO-d„) δ: 1,7-2,2 (8 H, m), 2,5-2,7 (4 H, m), 3,2-3,8 (7H, m), 4,0-4,3 (2 H, m), 7,65 (2 H, d), 8,15 (2 H, d)

IR-Spekti um ν (KBr) cm"¹: 1707,1683,1584,1410

Elementaranalyse für C₂₀H₂₅CIN₄O₂ HCI:

berechnet (%): C56,47; H6,16; N 13,17 gefunden (4): C 56,58; H 6,02; N 12,87

Referenzbeispiel 14

Herstellung von 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-aJ-1,3,5-triazln-2,4(3H)-dion

Zu einer Lösung von 1,52g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin in 30ml Acetonitril gibt man 3,86g Diphenylimidodicarboxylat.

Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Mischung zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel: Methanol-Chloroform), wobei man 1,97g dtr Titelverbindung in Form

farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 185-187°C NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,65 (2 H, t), 3,64 (2 H, t), 11,39 (1H, b)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3450,3200,3070,1700,1590,1490,1440,1390

Elementaranalyse für C;H9N₃O₂:

berechnet (%): C 50,30; H 5,43; N 25,14 gefunden (%): C 50,42; H 5,53; N 25,02

Die Verbindungen der Referenzbeispiele 15 bis 19 wurden in der im Referenzbeispiel 14 beschriebenen Weise hergestellt (vgl. Tabelle 1).

Tabelle

Referenzbeispiel

CC

Schmp.

(⁰C)

199-201

152-153

Eleitientaranalyse

Sinmenformel se. (Z)* (C, H, N) -^Z- (I)-. (C. H. W)

C₆H₇N₃O₂

47.06, A.61, 27.44

46.90. 4.65, 27.13

C₈H₁₁N₃O₂

53.03, 6.12, 23.19

53.04, 6.21, 23,32

MlSO-(I₆

NMR

CS)

2.87(2H, t), 2.07(2H, t), 3.82(2H, t), 11.25(1H, be)

1.7(6H, m), 2.8(2H, m), 4.0(2H, m), 11.0(1H, bs)

IR

3430, 3210, 3080, 1740, 1710, 1690, 1630, 1440, 1410

3520, 3200-2800. 1730, 1670, 1600, 1480, 1420

>280

C₃H₃N₃O₂S

35.50, 1.79, 24.84 35.85, 1.95, 24.64DMSO-d₆

7.12(1H, d), 7.66UH, d)

11.67(1H, ds)

3240, 3064. 1756, 1738, 1680, 1642, 1568, 1538, 1416

cc

233-235

C₅H₃N₃O₂S

35.09, 2.94, 24.55 35.16, 2.89, 24.653.5K2H, dd), 4.22(2H, dd), DMSO-d₆ 11.27(IH, bs)

3448, 3028, 1740, 1694, 1574, 1408

>280

C₇H₃N₃O₂

51.54, 3.09, 25.76 51.44, 2.79, 25,676.95(2H, m). 7.8O(1H, ddd), DMSO-d₆ 8.38(1H, d), 11.82(1H, bs)

3452, 2972, 2816, 1752, 1672, 1632. 1548

Ni CO «•J

Referenzbelsplel 20

Herstellung von 3-Phenoxycarbonyl-2-oxazolldon

Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,0g 2-Oxazolidon und 9,08g Phenylchlorformiat in 50ml Dichlormethan, tropft man untor Rühren 6,07 g Triethylamin. Nach 20minütigem Rühren gibt man Wasser zu der Lösung und engt die organische Schicht unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man 9,89g der Titelverbindung in Form

farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 157-16O⁰C NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 4,0-4,2 (2 H, m), 4,3-4,5 (2 H, m), 7,2-7,6 (5H, m)

IR-Spektrum V(KBr)Cm"¹: 3520,3200-2800,1730,1670,1600,1480,1420

Elementaranalyse für C10H9NO1· berechnet (%): C 57,97; H 4.08; N 6,76 gefunden (%): C 57,78; H 4,36; N 6,78

Referenzbelsplel 21

Herstellung von 5-Methyl-3-phenoxycarbonyl-2-oxazolidon

Die Titelverbindung wird in Form farbloser Kristalle aus 5-Methyl-2-oxazolidon und Phenylchlorformiat in der

Referenzbeispiel 20 beschriebenen Weise hergestellt.

Schmelzpunkt: 116-119⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,53 (3 H, d), 4,0 (1H, m), 4,50 (2 H, m), 7,1-7,5 (5 H, m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"': 3448,1812,1728,1592,1484 Elementaranalyse für CuHhNO₄:

berechnet (%): C 59,72; H 5,01; N 6,33 gefunden (%): C59,56; H 5,08; N 6,52

Referenzbeispiel 22

Herstellung von 3-Phenoxycarbonyl-3,4,5,6-totrahydro-2 H-1,3-oxazln-2-on

Man rührt eine Mischung von 23,8g Bis(tri-n-butylzinn)-oxid und 4,8g 3-Chlorpropylisocyanat 10min bei Raumtemperatur und gibt 15,0g Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) zu. Die Mischung wird 1 h bei 80°C gerührt und anschließend gekühlt. Zu der Mischung tropft man 6,26g Phenylchlorformat während 5min und rührt die Mischung 30min bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen gibt man 80ml Hexan zu der M'schung und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wobei man 7,79g der

Titelverbindung in Form farbloser Kristalle orhält.

Schmp.:94-96°C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 2,19 (2 H, m), 3,91 (2 H, t), 4,38 (2 H, t), 7,1-7,5 (5 H, m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm'¹: 2924,1808,1788,1696,1480

Elementaranalyse für CnH₁₁NO₄:

berechnet (%): C 59,72; H 5,01; N 6,33 gefunden (%): C 59,44; H 5,09; N 6,56

Referenzbelsplel 23

Herstellung von 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-aM,3,5-triazin-2,4{3H)-dion

Eine Lösung von 2,79g Diethylazodicarboxylat in 5ml Tetrahydrofuran tropft man zu einer Lösung von 2,0g 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt in Referenzbeispiel 14,1,13g 2-Chlorethanol und 4,2g Triphenylphosphin in 40ml Tetrahydrofuran. Nach Istündigem Rühren engt man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Den Rückstand reinigt man, mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel: Methanol-Chloroform), wobei man ein Öl erhält, das aus einer Mischung von Aceton und Isopropylether umkristallisiert 1,2g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle liefert.

Schmelzpunkt: 61-63°C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,2 (4 H, m), 2.83 (2 H, t), 3,77 (2 H, t), 3,85 (2 H, t), 4,28 (1 H, t)

IR-Spektrumv(KBr)cnr': 3390,2976,1730,1673,1594,1484

Elementaranalyse für C₈Hj₂CIN₃O₂:

berechnet (%): C 47,07; H 5,26; N 18,30 gefunden (%): C47.35; H5,49; N 18,21

Referenzbeispiel 24

Herstellung von 3-(2-Bromethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dlon

Die Titelverbindung erhält man in Form farbloser Kristalle aus 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion und

2-Bromethanol in der im Referenzbeispiel 23 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: 64-66⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,1 (4 H, m), 2,84 (2 H, t-ähnlich), 3,59 (2 H, t), 3,86 (2 H, t-ähnlich), 4,33 (1 H, t)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3 396,2 976,1 730,1 678,1 594,1

Elementaranalyse für C₈H₁₂BrN₃O₂:

berechnet (%): C 39,44; H 4,41; N 15,33 gefunden (%): C 39,66; H 4,48; N 15,25

Referenzbeisplol 25

Herstellung von 3-(2-Bromethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-triazln-2,4(3H)-dion

1. Phenyl-N-(2-bromethyl)carbamat

Zu einer eisgekühlten Suspension von 5,0 2-Bromethylaminhydrobromid und 3,91 g Phenylchlorformiat in 50 ml Dichlormethan gibt man 5,1 g Triethylamin. Man rührt die Mischung 2 h und gibt Wasser dazu. Die abgetrennte organische Phase engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man 5,33g

der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 57-6O⁰C NMR (CDCI₃) δ: 3,4 (4 H, m), 5,6 (1 H, b), 7,0-7,5 (5 H, m)

2. 3-(2-Bromethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a)-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

Zu einer eisgekühlten Suspension von 2,44g Phenyl-N-(2-bromethyl)carbamat und 1,64g Phenylchlorformiat in 25ml Acetonitril tropft man 1,2g Triethylamin. Nach 20minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur rührt man die Mischung bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Nach Einengen der Chloroformlösung löst man den Rückstand in 20ml Acetonitril und gibt eine Mischung von 1,35g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid und 2,02 g Triethylamin zu der Lösung. Nach 45minütigem Rühren bei 6O⁰C konzentriert man die Mischung und extrahiert mit Chloroform. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Eluierungsmittel: Methanol-Chloroform). Der nach Einengen des Eluats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Isopropylether kristallisiert, wobei man 0,65g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält

Schmelzpunkt: 64-66°C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,1 (4 H, m), 2,84 (2 H, t-ähnlich), 3,59 (2 H, t), 3,86 (2 H, t-ähnlich), 4,33 (2 H, t)

Referenzbeispiel 26

Herstellung von 3-(2-Bromethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-trlazln-2,4(3H)-dlon

Zu einor Mischung von 2,57g Diphenylimidodicarboxylat, 1,50g 2-Bromethanol und 3,41 g Triphenylphosphin in 30ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 2,26g Diethylazodicarboxylat. Nach 2stündigem Rühren gibt man 0,98g ?-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin zu und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel:

Ethylacetat). Nach Einengen des Eluats kristallisiert man den Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Isopropylether,

wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 64-66X

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,1 (4 H, m), 2,84 (2 H, t-ähnlich), 3,59 (2 H, t), 3,86 (2 H, t-ähnlich), 4,33 (1 H, t)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3 396,2 976,1 730,1 678,1 594,1484

Elementaranalyse für CgH)₂BrN₃Oj:

berechnet (%): C 39,44; H 4,41; N 15,33 berechnet (%): C39.58; H4.62; N 15,13

Beispiel 27

Herstellung von 3-(2-Hydroxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion

Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,46g Natrium in 20ml wasserfreiem Ethanol gibt man 2,69g 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid. Nach 40minütigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man das unlösliche Material ab und engt das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 30ml Acetonitril und gibt 4,14g S-Phenoxycarbonyl^-oxazolidonzu.

Die Mischung wird 1,5h bei 6O⁰C gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung reinigt man den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel: Methanol-Chloroform), wobei man 3,45g der Titelverbindung in Form

farbloser Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 125-128"C NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,8-2,1 (4 H, m), 2,69 (1 H, s), 2,82 (2 H, t), 3,86 (4 H, t-ähnlich), 4,14 (2 H, t)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 3 293,2 960,1 730,1 684,1 602,1 504,1452,1416

Elementaranalyse für C₈Hi₃N₃O₃:

berechnet (%): C 51,18; H 6,20; N 19,89 gefunden (%): C 50,83; H 6,43; N 19,64

Die Verbindungen der Referenzbeispiele 28 bis 31 wurden wie im Referenzbeispiel 27 beschrieben hergestellt (vgl. Tabelle 2).

	O	sf	O	VO	IO	Sf	CM <n	m Sf	490
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S	960,	642,	944.	596,	734,	452,	730,	ίο
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Referenzbeispiel 32

Herstellung von 3-(1-Hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-trlazln-2,4(3H)-dlon

Die Titelverbindung wird in Form farbloser Kristalle aus ö-Methyl-S-phenoxycarbonyl^-oxazolidon, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 21 und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in der im Referenzbeispiel 27 beschriebenen Weise

hergestellt.

Schmelzpunkt: 109-112⁰C

NMR-Spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,3 {3 H, d), 1,7-2,1 (4 H, m), 2,80 (2 H, t), 3,34 (1 H, s), 3,6-3,9 (3 H, m), 4,09 (1 H, dd), 5,02 (1 H, m)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"': 3 300,2 948,2 884,1 660,1 606,1 490

Elementaranalyse für C₁₀H₁₅N₃O₃:

berechnet (%): C 53,32; H 6,71; N 18,65 gefunden (%): C 53,26; H 6,89; N 18,82

Referenzbeisplel33

Herstellung von 3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo[1,2-a]-1,3,5-triazln-2,4(3H)-dion Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,80g 3-(2-Hydroxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt gemäß Beispiel 27 und 1,20 g Triethylamin in 25ml Acetonitril tropft man 1,17g Methansulfonylchlorid. Nach 30minütigem Rühren engt man die Mischung zur Trockene ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Einengen mit

Chloroform liefert 2,34 g der Titelverbindung als gelbes Öl.

NMR-Spo!;tr jm (CDCI₃) δ: 1,8-2,1 (4 H, m), 2,8 (2 H, t), 3,1 (3 H, s), 3,9 (2 H, t), 4,3 (2 H,t), 4,5 (2 H, t)

Referenzbeispiel 34

Herstellung von 3-[2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-ethylJ-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrldo-[1,2-a]-1,3,5-trlazln-2,4(3H)-dion Die Titelverbindung wurde in Form eines gelblichen Feststoffes aus 3-(2-Hydroxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 27, und 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in der im Referenzbeispiel 33 beschriebenen Weise hergestellt.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,1 (4 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,81 (2 H, t-ähnlich), 3,83 (3 H, t-ähnlich), 4,3 (4 H, m), 7,32 (2 H, d),

7,77 (2 H, dd)

Beispiel 76

Herstellung von 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)plperldin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion Eine Lösung von 3,3g 3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 33,1,01 g Triethylamin erhitzt man 4 h unter Rückfluß. Nach Einengen der Reaktionsmischung wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Man engt die Chloroformlösung zur Trockene ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel: Methanol-Chloroform), wobei man 2,17g der Titelverbindung in Form

gelber Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 170-172⁰C

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,2 (10 H, m), 2,26 (2 H, t), 2,81 (2 H, t), 3,0-3,3 (3 H, m), 3,84 (2 H, t) 4,06 (2 H, t), 7,13 (2 H, t),

7,95 (2 H, dd)

IR-Spektrum ν (KBr) cm"¹: 1 730,1 670,1 600,1490,1450,1410

Elementaranalyse für C₂₁H₂SFN₄O₃: berechnet (%): C 62,99; H 6,29; N 13,99 gefunden (%): C 62,76; H 6,32; N 14,05

Beispiel 77

Herstellung von 3-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)-methylen]-piperidin-1-yl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazln-

2,4(3H)-dion

Die Titelverbindung wird als gelbes Öl aus 3-(2-Methansulfonyioxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-al-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 33, und 4-(Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin in der im Beispiel 76

beschriebenen Weise hergestellt.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ: 1,8-2,0 (4 H, m), 2,3 (4 H, m), 2,5-2,8 (8 H, m), 3,6 (2 H, t), 4,07 (2 H, t), 6,96 (4 H, d), 7,04 (4 H, s)

Testbeispiel 1

Antagonistische Aktivität in bezug auf den Serotonin-2-Rezeptor

Die zu testende und in gereinigtem Wasser gelöste Verbindung wurde oral an männliche SD-SLC-Ratten in einer Dosis von 10mg/kg verabreicht. 30min nach der Verabreichung wurden die Ratten mit Urethan (1 g/kg, i.p.) und a-Chloralose (80mg/kg,

i. p.) anästhetisiert. Eine Polyethylenkanüle wurde in die große Halsschlagader eingeführt, und der Blutdruck wurde mit einem Polygraph unter Verwendung eines Druckwandlers aufgezeichnet. 60 oder 180min nach Verabreichung der Testverbindung wurden 300 Mg/kg Serotonin intravenös injiziert. Man beobachtete eine Ste. -nng des Blutdrucks. Die Serotonin 2 (im folgenden als 5-HT₂ bezeichnetl-antagonistische Aktivität der Testverbindung wurde bea "'als prozentuale Inhibierung der durch 5-, induzierten Steigerung des Blutdrucks. Die inhibierende Wirkung der Testverbindung wurde mit derjenigen Wirkung verglichen, die bei der mit der Trägerlösung behandelten Gruppe zu beobachten war. Die erhaltenen Ergebnisse sind in

Tabelle 3 gezeigt.

Testbeispiel 2

Antagonistische Aktivität in bezug auf die a_t-Rezeptoren der symphatischen Nerven

Die in gereinigtem Wasser gelöste Testverbindung wurde oral an männliche SD-SLC-Ratten in einer Dosis von 10mg/kg verabreicht. 30min nach der Verabreichung wurden die Ratten mit Urethan (1 g/kg, i.p.) und a-Chloralose (80mg/kg, i.p.)

anästhetisiert. Eine Polyethylenkanüle wurde in die große Halsschlagader eingeführt, und der Blutdruck wurde mit einem Polygraph unter Anwendung eines Druckwandlers aufgezeichnet. 60min nach Verabreichung der Testverbindung wurden 100pg/kg Phenylephrin intravenös injiziert, um einen Anstieg des Blutdrucks zu verursachen. Die antagonistische Aktivität der Testverbindung in bezug auf die α,-Rezeptoren der symphatischen Nerven wurde berechnet als prozentuale Inhibierung der durch Phenylephrin induzierten Steigerung des Blutdrucks. Die inhibierende Wirkung der Testverbindungen wurde verglichen mit der Wirkung, die bei der mit der Trägerlösung behandelten Gruppe zu beobachten war. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

Testboispfel 3 Toxizität bei Mäusen

Die in einer 1%igen Methylcelluloselösung gelöste oder suspendierte Testverbindung wurde oral an männliche ddy-Mäuse (4 oder 5 Mäuse pro Gruppe) in einer Dosis von 200 mg/kg einmal pro Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Zahl der toten Tiere pro Gruppe wurde vom nächsten Tag an bis zum Tag, an dem die letzte Verabreichung erfolgte, bestimmt, Als Kontrolle wurden 10ml/kg einer 1%igen Methylcelluloselösung oral verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3

gezeigt.

Tabelle 3	Antagonistische Aktivität	Ii	Toxizität
Testverbindung	5-HT2	9»	(Todesrate)
	93»	39*	1/5
Verbindung d. Beispiels 2	93·	0·	0/5
Verbindung d. Beispiels 3	83»	6*
Verbindung d. Beispiels 11	93·	1·	0/5
Verbindung d. Beispiels 18	83·	3·
Verbindung d. Beispiels 20	93»	3*
Verbindung d. Beispiels 21	90·	3·	1/4
Verbindung d. Beispiels 34	84·	2·	0/5
Verbindung d. Beispiels 36	89*	3··	.V5
Verbindung d. Beispiels44	82*	3·	0/5
Verbindung d. Beispiels 49	95·	0·	0/5
Verbindung d. Beispiels 51	85»	4·
Verbindung d. Beispiels 63	90·	17»
Verbindung d. Beispiels 67	S3*	73» '	0/3
Verbindung d. Beispiels 67	96·	5»	5/5
Verbindung d. Beispiels 75	84»		3/5
Ketanserin Ritanserin

* 60 min nach dar Verabreichung. ** 180 min nach der Verabreichung.

Testbeispiel 4 Bindungsaktivität an Serotonin-2-Rezeptoren

Eine männliche SD-Ratte wurde unter Anästhesie enthauptet, und die Stirnrinde wurde entfernt, um ein Membranpräparat zu erhalten. ³H-Ketanserin und Methysergid wurden als markierter Ligand und als nicht-spezifisches Bindungsreagens verwendet. Diese Reagentien und die Testverbindung wurden in einer 5% Methanol enthaltenden tris-Pufferlösung gelöst. Nach Inkubation wurde die Lösung durch einen GF/B-Glasfilter gesaugt. Die Radioaktivität des auf dem Filter gesammelten ³H-Ketanserins wurde mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Aus den erhaltenen Radioaktivitätswerten wurde ein Scatchardplot hergestellt. Die Dissoziationskonstante der Serotonin-2-Rezeptoren und die Rezeptordichte des Membranpräparates wurden erhalten. Weiter erhielt man aus der Kurve für die Inhibierung der Rezeptorbindung durch die Testverbindung die 50% Inhibitorkonzentration. Die Dissoziationskonstante, die die Bindungsaffinität zu den Serotonin-2-Rezeptoren zum Ausdruck bringt, wurde berechnet. Es wurde gefunden, daß das Hydrochlorid des 3 [2-[4-(Fluorbenzoyl)piperidin-1 -ylJethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-21 l-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dions (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) eine Dissoziationskonstante von 15 nM für die Serotonin-2-Rezeptoren aufweist.

Testbeispiel 5 Effekt beim Modell eines akuten Herzinfarktes Experimentelle Preparation:

Mischlingshunde (Körpergewicht 8 bis 20 kg) wurden unter Anästhesie künstlich beatmet und einer Thoracotomie auf der linken Seite unterzogen. Eine Nadelelektrode aus Platin wurde bis zu einer Tiefe von etwa 1 cm in das Myocard gelegt, das von der linken vorderen absteigenden Coronararterie (im folgenden als LDA bezeichnet) versorgt wird. Der Blutstrom im Myocardgewebe wurde mittels der Wasserstoff-Clearance-Methode bestimmt. Eine Polyethylenkanüle wurde in die Remoralarterie eingeführt, und der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden aufgezeichnet. Eine Kanüle wurde in die Femoralarterie zur Verabreichung des Arzneimittels eingeführt und eine weitere in die Halsschlagader, aus der Blutproben genommen wurden. Nach einer Stabilisierungsperiode wurde die LDA mit einer Klammer ligiert. 2h nach der Ligatur wurde die Klammer, um Reperfusion zu ermöglichen. Nach einer Beobachtungszeit von 4 h wurde das Herz entnommen. Eine 1%ige Triphenyltetrazoliumchloridlösung wurde vom linken vorderen absteigenden Coronarast und eine 0,5%ige Evans-Blue-Lösung wurde von der Aorta jeweils mit einem Druck von ungefähr 80mmHg infundiert. Die Lösungen wuraen 15min durch das Herz perfundiert, u>ti eine Färbung zu bewirken. Das Herz wurde dann gewaschen und im Abstand von 1 cm vom Apex in einer zur längeren Achse senkrechten Richtung in Scheiben geschnitten. Jede Scheibe am linken Ventrikel wurde unterteilt in einen Bereich, der ein durch eine Evans-Blue-Färbung angezeigtes Herzinfarktrisiko darstellt (im folgenden als Risikobereich bezeichnet), und einen normalen Bereich.

Jeder Bereich wurde gewogen. Das Gewicht des linken Ventikels (Summe des Risikobereiches und des normalen Bereiches) und das Gowicht des Risikobereiches jeder Scheibe wurden addiert, um das Gewicht des gesamten linken Ventrikels und das Gesamtgewicht des Risikobereichs zu erhalten. Weiter wurden für jede Scheibe die mit Evans-Blue nicht gefärbte Fläche des Risikobereichs und die Fläche des Herzinfarktbereiches im Risikobereich, die weiß blieb, d. h,, die weder mit Evans-Blue blau noch mit Triphenyltetrazoliumchlorid rot gefärbt wurde, bestimmt, um das Verhältnis von infarzierten Bereichen zu dem gesamten linken Ventrikel (Infarktgröße) zu erhalten.

Verabreichung des Arzneimittels

Das Hydrochlorid der Verbindung A oder physiologische Kochsalzlösung wurden mittels Tropf infusion in einer Geschwindigkeit von 1 ml/kg/h in einem Zeitraum, beginnend 20min vor der Ligatur des linken vorderen absteigenden Coronarastes bis zum Ende des Versuchs, infundiert. Die Dosis an dem Hydrochlorid der Verbindung A war 1 mg/kg/h. Der Versuch wurde mit den beiden folgenden Gruppen durchgeführt.

1. Kontrollgruppe (11 Fälle): mit Kochsalzlösung behandelt

2. Testgruppe (12 Fälle): mit dem Hydrochlorid der Verbindung A behandelt

Versuchsergebnisse Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

	Kontrollgruppe	Testgruppe
Myocard-Blutstromfml/min/IOOg)	62 ±9	89 ±14»
Infarktgröße:
Linkes Ventrikelgewicht (g)	68 + 5	65 ±5
Gewicht gefährlicher Bezirk (g)	21 ±3	19±2
infarktgröße(%)	30±7	11±3»
Blutdruck(mmHg)	118±4	103 ±4»
Herzschlag (Schläge/min)	158 ±8	150 ±9

Die Werte bedeuten Mittelwerte ± S. E. M. • P < 0,05

Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, daß nach Ligatur der LDA eine Reperfusion mit Blut zu einer Wiederherstellung des Myocard-Blutstroms von nur 60% des ursprünglichen Wertes vor der Ligatur bei der Kontrollgruppe führt, wohingegen bei der Testgruppe der einmal unterbrochene Myocard-BIutstrom im Vergleich zur Kontrollgruppe in signifikant höherem Maße wieder hergestellt wurde. Da kein wesentlicher Unterschied in den beiden Gruppen in bezuj auf das Gewicht des linken Ventrikels und das Gev/icht des Risikobereichs bestand, wurde das Ausmaß der Herzschädigung als gleich betrachtet. Unter diesen Bedingungen reduziert die Verbindung A signifikant die Größe des Myocardinfarktes. Auf diese Weise wurde nachgewiesen, daß die Verbindung A wirkt, indem sie von Ischämie begleitete Störungen der Mikrozirkulatzion verbessert und das Myocard vor nekrotisierenden Veränderungen schützt. Es wurde auch bestätigt, daß die Verbindung A einen nur geringen Einfluß auf den Blutdruck hat. Die Verbindung A hat sich demzufolge als brauchbar für die Prävention und die Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen erwiesen

TestbelspUie

Effekt beim Angina-Pektoris-Modell Experimentelle Präparation

Mischfingshunde (Körpergewicht 8 bis 20 kg) wurden unter Anästhesie mit Pentobarbital (30mg/kg, i.V.) künstlich beatmet und links einer Thoracotomie unterzogen. Die LDA wurde vom Bindegewebe getrennt. Ein Silikonschlauch wurde teilweise okkfudierend um die LDA herum angebracht, und eine Sonde zur Messung der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes wurde in der Umgebung fixiert. Die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes wurde mit einem Puls-Doppler-Blutflowmeter bestimmt. Eine Kanüle wurde in den zur Okklusionsstelle der linken Coronararteris distalen Ast eingeführt und der Coronarblutdruck wurde bestimmt. Eine Polyethylenkanüle wurde in Femoralarterie eingoführt, und der systemische Blutdruck und der Herzschlag wurden aufgezeichnet. Eine Kanüle wurde in die Femoralvene zur Verabreichung eines Arzneimittels eingeführt. Nach Stabilisierung der Präparation war die LDA teilweise okkludiert, so daß die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes um 20% reduziert wurde, um einen Angina Pektoris ähnlichen Zustand zu induzieren, bei dem die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes der LDA zyklisch reduziert ist.

Verabreichung des Arzneimittels

1 h nach Herstellen des oben beschriebenen Angina Pektoris ähnlichen Zustandes wurde das Maleat der Verbindung A in die Femoralvene in einer Dosis von 0,1 mg/kg verabreicht. Die zyklische Reduktion des Coronarstroms ging daraufhin zurück. Die Wirkung des Arzneimittels wurde ausgedrückt als Häufigkeit des Auftretens einer periodischen Reduktion dar Strömungsgeschwindigkeit des Blutes. Das Maleat der Verbindung A kam in physiologischer Kochsalzlösung gelöst zur.

Anwendung.

"estergebnlsse

Ü'w erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.

Häufigkeit der periodischen

Reduktion des Blutstroms

Dosis der Verbindung A vor Verabreichung nach Verabreich ung

0,1 mg/kg, i.v. 9,9 ± 2,5 2,3 ±1,2"

Die Werte sind Mittelwerte ± S. E. M.

·· ρ <0,0l (verglichen mit dem Wert vor Verabreichung)

Tabelle 5 zeigt, daß die Verbindung A bei Verabreichung in niedriger Dosis signifikant die Häufigkeit der zyklischen Reduktion des Coronarstroms verglichen mit derjenigen vor der Verabreichung reduziert. Verbindung A hat sich demnach als wirksam zur Unterdrückung von Anginaanfällen erwiesen.

Testbeispiel 7

Toxizität bei Ratten

Die Toxizität des Maleats der Verbindung A bei Ratten nach 10tägiger oraler Verabreir ng ist in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6

Dosis Zahl der Versuchstiere Zahl der toten Tiere

50 mg/kg (p.o.) 5 0

200 mg/kg (p.o.) 5 0

800mg/kg (p.o.) 5 0

Die Erfindung wurde detailliert und anhand spezifischer Ausführungsformen beschrieben. Dem Fachmann offensichtliche Änderungen und Modifikationen fallen jedoch in den Rahmen der Erfindung.

Claims (11)

1. (D

   worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; I für 0 oder 1 steht; der Ring A einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das Bestandteil desTriazin- oder Triazolrings ist, ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind unter einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; Y eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Q für einen Rest der Formel (II):

   worin R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; und R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, Alkoxygrjppe, alicyclische heterocyclische Gruppe oderTrihalogenmethylgruppe bedeuten, oder eine Gruppe der Formel (III):

   .Ar¹

   vy

   steht, worin Ar¹ und Ar², die gleich odar verschieden sein können, jeweils eine Arylgruppe oder eine aromatisch« heterocyclische Gruppe bedeuten, wovon jede 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, und die Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man (i) eine Verbindung der Formel (VII):

   O R¹

   NCp? Γ ^(VII)

   worin R¹, der Ring A und I die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII):

   HO-Y-Q (VIII)

   worin Q und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels umsetzt, oder
   (ii) eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX):

   X³-Y-Q (IX)

   oder einem Salz davon, worin Y und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X³ ein Halogenatom, eine Trifluormethan.sulfonyloxygruppe, Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, deren Arylrest durch eine Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, in Gegenwart einer Base umsetzt, oder (iii) eine Verbindung der Formel (Xl):

   Y-X*

   (Xl)

   worin R¹, der Ring A, I und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X⁴ ein Halogenatom, eine Trifluormethansulfonyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, deren Arylrest durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel (XII) oder einem Salz davon:

   H-Q (XII)

   worin Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt, und falls gewünscht, die so erhaltene freie Base einer Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin I für 0 steht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin I für 1 steht.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin Y eine Alkyiengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin Y für einen Rest der Formel:

   R⁶

   (CH₂^ CH -(CH₂*.

   steht, worin R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; und η und m jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin Q für einen Rest der Formel:

   steht, worin R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trihalogenmethylgruppe bedeuten.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin Q für einen Rest der Formel:

   steht, worin R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt unter einer Alkyl-, Alkoxy-, Trihalogenmethylgruppe und einem Halogenatom; und R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder alicyclische heterocyclische Gruppe bedeuten.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin der Ring A für Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin oder Thiazol steht, Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Q für einen Rest der Formel (H') oder (IH')

   oder

   Γ)

   steht, worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet; X ein Halogenatom bedeutet; und X¹ und X², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom bedeuten.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]-1,3,5-triazin-2,4(3H)-dion oder ein Säureadditionssalz davon erhält.
10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere als Serotonin 2-Rezeptor Antagonist und zur Behandlung von Herzerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger einverleibt.
11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Vila):

    (Vila)

    worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; der Ring A einen 5- bis7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das Bestandteil des Triazinrings ist, ein od9r mehrere Heteroatome aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der Ring A nicht für Pyridin oder Pyrimidin steht, wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und der Ring A nicht für Oxazol oder Imidazol steht, wenn R¹ eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (X):

    (X)

    worin R¹ und der Ring A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Phenoxycarbonylisocyanat oder Diphenylimidocarboxylat umsetzt. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Xl):

    worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Alkoxy-, Alkyl- und Trihalogenmethylgruppe, bedeutet; I für 0 oder 1 steht; der Ring A einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das Bestandteil desTriazinoderTriazolrings ist, ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; Y eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet; und X⁴ für ein Halogenatom, eineTrifluormethansulfonyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, deren Arylrest durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VII):

    (VIl)

    worin R¹, der Ring A und I die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:

    HO-Y-X⁴,

    worin Y und X⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (XIV):

    ^fC N F (XIV)

    worin R¹, Y und I die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenierungsmittel, einem Trifluormethansulfonyloxyhalogenid, Alkylsulfonyloxyhalogenid oder Arylsulfonyloxyhalogenid (insbesondere mit den Chloriden davon), das durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, umsetzt.