CN112142760A - 一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法 - Google Patents

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CN112142760A CN202011121851.3A CN202011121851A CN112142760A CN 112142760 A CN112142760 A CN 112142760A CN 202011121851 A CN202011121851 A CN 202011121851A CN 112142760 A CN112142760 A CN 112142760A
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计雄荣
周健
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Abstract

本发明公开了一种酮色林中间体2,3‑二氢‑5H‑噁唑并[2,3‑B]喹唑啉‑5‑酮的制备方法和一种酮色林的制备方法，所述酮色林中间体2,3‑二氢‑5H‑噁唑并[2,3‑B]喹唑啉‑5‑酮的制备方法的反应方程式如下：
Figure DDA0002732250770000011
在该反应中，使用碳酸钠和乙腈并且不添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3‑二氢‑5H‑噁唑并[2,3‑B]喹唑啉‑5‑酮。该方法操作简便，成本更低，产物性状更好，更有利于最终产物的合成。

Description

一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法
技术领域
本发明涉及酮色林中间体以及酮色林的制备方法，具体涉及酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮以及酮色林的制备方法。
背景技术
酮色林(ketanserin)具有选择性地阻断5-羟色胺(5-HT2A)受体以及轻度阻断α1和H1受体作用，拮抗5-HT2A引起的血管收缩、支气管和血小板聚集。亦能拮抗儿茶酚胺类和AngⅡ所致的血管收缩和血小板聚集作用，但对其他受体没有作用。适用于轻、中度或严重高血压，亦能用于控制急性高血压发作，如手术前、后以及产妇的子痫前期，本品可单用或与其他降压药合用，亦可用于充血性心力衰竭、雷诺病等。
在酮色林的制造中，经常涉及酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。例如美国专利US4335127采用了下述的方法制造酮色林：
Figure BDA0002732250750000011
其中，中间体为3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，但是该方法原料剩余较多不能完全转化，而且实际上中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮是先转化成2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-b]喹唑啉-5-酮之后再参与反应的，这个转化过程不完全就会导致最终不能完全生成目标产物，实际产率较低。
在欧洲专利申请EP0098499A1中介绍了下述的方法：
Figure BDA0002732250750000021
该方法采用了酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮，而且该专利中的工艺方法有两种，一种是用甲苯做溶剂，加热回流8小时，析出的产物过滤即得到产物，第二种是直接将两种反应物混合后100℃加热2小时，再用二氧六环重结晶得到目标产物，但不管哪种方法，所得到的产物纯度都偏低，无法达到使用要求。
中国专利CN1793138A公开了一种酮色林的制备方法，其中公开了酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-b]喹唑啉-5-酮的合成方法：
Figure BDA0002732250750000022
但是该方法需要用到氧化钙脱水，操作十分麻烦，不易于工业化生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了十分简便的工艺方法，其原料更易获得，成本更低，避免了催化剂的使用，产品纯化简单，性状及质量较好。
具体而言，本发明提供了一种酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，其反应方程式如下：
Figure BDA0002732250750000023
在该反应中，使用碳酸钠和乙腈并且无需添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。
可以的是，所述反应在85℃的条件下进行。
可以的是，所述反应结束后，趁热抽滤。
可以的是，该制备方法采用2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，通过下述反应线路获得所述中间体03：
Figure BDA0002732250750000031
可以的是，在第二步反应中，在反应装置上增加一个分液装置，将反应体系生成的甲醇不断的带走，保证反应体系为单一高沸点溶剂。
可以的是，所述分液装置为分水器。
本发明还提供了一种酮色林的制备方法，其特征在于，其通过下述反应路线制备而成：
Figure BDA0002732250750000032
其中，在第四步反应中，使用碳酸钠和乙腈并且不添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。
可以的是，所述第四步反应在85℃的条件下进行。
可以的是，所述第四步反应结束后，趁热抽滤。
可以的是，在第二步反应中，在反应装置上增加一个分液装置，将反应体系生成的甲醇不断的带走，保证反应体系为单一高沸点溶剂。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
操作简便，成本更低，产物性状更好，更有利于最终产物的合成。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图得到其他的附图。
图1是通过本发明的制备方法得到的酮色林的红外图谱；
图2是通过本发明的制备方法得到的酮色林的核磁图谱；
图3是通过本发明的制备方法得到的酮色林的HPLC图谱；
图4是通过本发明的制备方法得到的酮色林的另一HPLC图谱；
具体实施方式
下面结合附图对本发明的内容进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。居于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本专利使用以下路线：
Figure BDA0002732250750000051
其中，在起始原料上，使用价格更加便宜的2-氨基苯甲酸甲酯代替2-氨基苯甲酸乙酯，但是由此第二步成环反应中会产生甲醇，由于甲醇的沸点较长链脂肪醇低，会降低整个反应体系的内部回流温度，从而导致反应停滞。本发明利用改进的工艺解决了该问题，保证了高收率的实现。上述改进可以为例如在反应装置上增加一个分液装置(比如精馏装置)，将反应体系生成的甲醇不断的带走，保证反应体系为单一高沸点溶剂。
通过第三步反应，将中间体02转化为03，从而在第四步反应中，无需添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到目标中间体产物。现有技术中，为了使得第四步反应进行，使用了比碳酸钠碱性更强、也更昂贵的碳酸钾，并且需要添加碘盐催化剂，碘离子的存在使得反应体系颜色较重，不易纯化。现有技术的反应机理如下所示：
Figure BDA0002732250750000052
因为碘离子交换后容易生成消除的产物BP-1，而BP-1可以和环上的羰基加成生产目标产物，也可以跟水加成生成副产物BP-2。
本发明采用碱性较弱的碳酸钠代替碳酸钾，并且无需添加催化剂碘化钾，从而使得反应体系无杂色，产物单一，纯化简便。
反应机理路线如下所示：
Figure BDA0002732250750000061
具体实施方式
按照下述步骤进行实施，其中在第四步当中，分别进行了实验和对比实验。
Figure BDA0002732250750000071
将原料邻氨基苯甲酸甲酯(52.0g)溶于四氢呋喃(300mL)，加入碳酸钠(55.0g)水溶液(300mL)，降温到-5度左右，滴加氯甲酸乙酯(45.0mL)，滴加结束后缓慢升温至室温，搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到产物74.8g，产率＝97％。
第二步：
Figure BDA0002732250750000072
中间体01(139.0g)，乙醇胺(42.0g)，二甲苯(100mL)，加热140度12h，反应装置上设有精馏装置，反应体系生成的低沸点的甲醇被不断的带走，保证反应体系为单一高沸点的二甲苯溶剂。冷却至室温后加入异丙醇(50mL)，抽滤，滤饼用异丙醇冲洗，干燥后得到108.2g白色固体产物，产率＝84％。
第三步：
Figure BDA0002732250750000081
中间体02(107g)，1,2-二氯乙烷(500mL)，室温下加入二氯亚砜(75.0mL)，加热80度2h。冷却至室温后抽滤，烘干后得到白色固体产物115g，产率＝99％。
第四步：
Figure BDA0002732250750000082
中间体03(10.2g)，碳酸钠(4.8g)，乙腈(100mL)，加热85℃，7h。反应结束后，趁热抽滤，除去无机盐，滤液蒸干得到白色固体产物8.5g，产率＝100％。
在对比实验中：
中间体03(5.08g)，碳酸钾(4.7g)，碘化钾(0.33g)，乙腈(30mL)，加热回流6小时。旋转蒸发掉溶剂，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到4.1g产物，TLC显示有杂点。
第五步:
Figure BDA0002732250750000083
中间体04(25.1g)，4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(25.5g游离碱，加上2.0g盐酸盐形式中间体，总量相当于27.2g游离形式4-(4-氟苯甲酰基)哌啶)，甲苯250mL，加热回流40h。冷却后抽滤，用乙腈、4-甲基-2-戊酮、水和乙醇打浆。得到35g白色固体产物，产率＝80％。
为了验证本发明的产品结构，发明人等委托苏州康润医药测试服务有限公司进行了检测，图1是通过本发明的制备方法得到的酮色林的红外图谱。图2是通过本发明的制备方法得到的酮色林的核磁图谱。如图1和图2所示，本发明得到的产品结构正确。
为了验证本发明的产品纯度，发明人等委托苏州康润医药测试服务有限公司进行了检测，图3是通过本发明的制备方法得到的酮色林的HPLC图谱。如图3所示，该产品纯度达到原料药要求。图3HPLC图谱的报告如下：
Figure BDA0002732250750000091
Figure BDA0002732250750000101
图4是通过本发明的制备方法重复实验得到的酮色林的另一HPLC图谱，如图4所示，本公司产品可以进一步达到更高纯度要求。图4的HPLC图谱报告如下：
Figure BDA0002732250750000102
Figure BDA0002732250750000103
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，其反应方程式如下：
Figure FDA0002732250740000011
在该反应中，使用碳酸钠和乙腈并且不添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。
2.根据权利要求1所述的酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述反应在85℃的条件下进行。
3.根据权利要求1所述的酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述反应结束后，趁热抽滤。
4.根据权利要求1所述的酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，其采用2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，通过下述反应线路获得所述中间体03：
Figure FDA0002732250740000012
5.根据权利要求4所述的酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，在第二步反应中，在反应装置上增加一个分液装置，将反应体系生成的甲醇不断的带走，保证反应体系为单一高沸点溶剂。
6.根据权利要求5所述的酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述分液装置为精馏装置。
7.一种酮色林的制备方法，其特征在于，其通过下述反应路线制备而成：
Figure FDA0002732250740000021
其中，在第四步反应中，使用碳酸钠和乙腈并且不添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。
8.根据权利要求7所述的酮色林的制备方法，其特征在于，所述第四步反应在85℃的条件下进行。
9.根据权利要求7所述的酮色林的制备方法，其特征在于，在第二步反应中，在反应装置上增加一个分液装置，将反应体系生成的甲醇不断的带走，保证反应体系为单一高沸点溶剂。
10.根据权利要求9所述的酮色林的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述分液装置为精馏装置。
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CN106866625A (zh) * 2017-01-17 2017-06-20 上海鼎雅药物化学科技有限公司 酮色林的制备方法

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