FI66609B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara (piperidinylalkyl)kinazolinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara (piperidinylalkyl)kinazolinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI66609B
FI66609B FI800047A FI800047A FI66609B FI 66609 B FI66609 B FI 66609B FI 800047 A FI800047 A FI 800047A FI 800047 A FI800047 A FI 800047A FI 66609 B FI66609 B FI 66609B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
group
compound
lower alkyl
Prior art date
Application number
FI800047A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI66609C (fi
FI800047A (fi
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo Edmond Josephine Kennis
Der Aa Marcel Josef Maria Van
Heertum Albert Henricus Ma Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26669096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI66609(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI800047A publication Critical patent/FI800047A/fi
Publication of FI66609B publication Critical patent/FI66609B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66609C publication Critical patent/FI66609C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

g M ni,^eUJHUaKÄ 66609 (51) KTJt/tata3 C 07 D 401/06 // C 07 D 239/72 SUOMI-FINLAND («) p.r.^ii^-h.^r-nHu, 800047 (22) HiliiwI^W»·—AmBliPlwpiig 07.01.80 (23) AMmMM—0»%>.nifcK 07.01.80 (41) TWh»HMMtal-MMt »>wil| 09.07.80, «·» ^xi^aeerju, s..·?.» (32X33X31) <»** »<wF*·*** 08.01.79 12.10.79 USA(US) 001493, 084272 Toteennäytetty-Styrkt (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,
Beerse, Belgla-Belgien(BE) (72) Jan Vandenberk, Beerse, Ludo Edmond Josephine Kennis, Vosselaar,
Marcel Josef Maria Catharina Van der Aa, Vosselaar,
Albert Henricus Maria Theresia Van Heertum, Vosselaar, Belgia-Belgien(BE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten (piperidinyyli-alkyyli)kinatso1iinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, terapeutiskt användbara (piperidinylalkyl)-kinazoltnderivat
Alalla tunnetaan useita farmakologisesti aktiivisia kinat-solinoneja, joiden heterosyklisessä renkaassa on substituenttina piperidinyylialkyyliketju. Tällaisia yhdisteitä on selostettu seuraavissa julkaisuissa: US-patenttijulkaisut no. 3 322 766, 3 528 982, 3 635 976, 3 812 257, 3 865 827, 4 096 144 ja 4 099 022, FR-patenttijulkaisu no. 1 431 815 ja julkaisu J. Med. Chem. 8 (1965) 807. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat edellämainituista oleellisesti siinä suhteessa, että ne sisältävät tiettyjä substituentteja piperidinyylialkyylisivuketjun piperidii-nirenkaassa.
US-patenttijulkaisussa no. 4 035 369 on selostettu ryhmää 1-(bentsatsolyylialkyyli)-4-substituoituja piperidiinejä, joista tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat oleellisesti siinä suhteessa, että näissä bentsatsoliryhmän on korvattu kinatsoliiniryhmällä.
2 66609
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten (piperidinyylialkyyli)kinatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
/
Q-Alk-N \— Z
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa
Alk on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju; Q on kinatsoiinyyliryhmä, joka on 1-, 2-, 3- tai 4-asemastaan kytketty alkyleenisivuketjuun, ja kinatsolinyyliryhmässä on 2- tai 4-asemassa tai näissä molemmissa karbonyyli- tai tiokarbonyyliryh-mä ja kinatsolinyyliryhmän bentseenirengas on mahdollisesti subs-tituoitu 1-3 substituentilia, joista kukin itsenäisesti on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, nitro tai trifluori-metyyli, ja kinatsolinyyliryhmän pyrimidinorengas voi olla osittain tai täysin tyydyttynyt ja mahdollisesti substituoitu 1-3 substituent ilia, joista kukin itsenäisesti on alempi alkyyli tai Ar^ joka on fenyyli, substituoitu fenyyli tai pyridinyyli, jolloin substituoidussa fenyylirymässä on 1-3 substituenttia, joista kukin itsenäisesti on halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkyylioksi, R on vety, hydroksi tai alempi alkyyli; ja Z on ryhmä, jolla on kaava
—NH
-X-Ar tai y/\\ joissa X on ryhmä, jolla on kaava 0 = 0, ^CH0H,^CH-0-l:-Ra ,^CH0 tai (CH0) „ a V0' 2 2 .66609 joissa R on alempi alkyyli; ja 8 a R on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkyylioksi; ja Ar merkitsee fenyyliä, substituoitua fenyyliä, tienyyliä tai py-ridinyyliä, jolloin substituoidussa fenyyliryhmässä on 1-3 subs-tituenttia, joista kukin itsenäisesti on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, trifluorimetyyli tai amino.
Edelläolevissa määritelmissä käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyryhmiä, joita ovat esim. metyyli, etyyli, 1-metyy-lietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyy-li tms., ryhmä Alk määritelmässä käytetty termi "alkyleeni" tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkylee-niketjuja ja termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Esimerkkejä tämän keksinnön kattamaan alaan kuuluvista ki-natsolinyyliryhmistä Q ovat 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinatso-linyyli, 3, 4-dihydro-2,4-diokso-lC 2H)-kinatsolinyyli, 3,4-dihydro- 4-okso-l(2H)-kinatsolinyyli, 1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-kinatsolinyyli, 1,4-dihydro-4-okso-3(2H)-kinatsolinyyli tms. ryhmät, jotka mahdollisesti ovat substituoituja.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on CO. Erittäin edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on CO ja Alk on 1,2-etaanidiyyliryhmä. 3-ZJ-^4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli7-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni on erittäin edullinen yhdiste.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä, ja näin ollen ne voidaan muuntaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkkyvaikutuksettomiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, joita ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot kuten halogeenivedyt (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo jne.), rikkihappo, typpihappo, forsforihappo tms. ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo, propaanihappo, hydroksietikkahappo, 2-hydroksipropaanihappo, 2-oksopropaanihappo, propaanidihappo, bu-taanidihappo, (Z)-2-buteenidihappo, (E)-2-buteenidihappo, 2-hyd-roksibutaanidihappo, 2,3-dihydroksibutaanidihappo, 2-hydroksi- 1,2,3-propaanitrikarboksyylihappo, bentsoehappo, 3-fenyyli-2-propeenihappo, oC-hydroksibentseenietikkahappo, metaanisulfoni-happo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, 4-metyylibent- " 66609 seenisulfonihappo. sykloheksaanisulfamidihappo, 2-hydroksibentsoe-happo, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo tms. hapot.
Suolamuoto voidaan puolestaan emäskäsittelyllä muuttaa takaisin emäsmuodoksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten (piperidinyylialkyyli)kinatsolijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) Q-Alk-W (II) jossa W on reaktiivinen esteritähde, kuten halogeeni, tai sulfo-nyylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksiryhmä tai 4-metyyli-fenyylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
R
HN
^-' (III) korotetussa lämpötilassa sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa ja sopivan emäksen läsnäollessa, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-a)
Y
II
1 (I_a) (R Il JL u 2 3 4 5 jossa yksi ryhmistä R,R,R ja R on D ja D on ryhmä, jolla on kaava Λ -Alk-ϊί )-X-Ar 2 3 4 5 ja muista ryhmistä R , R , R ja R kukin on itsenäisesti vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyli(alempi alkyyli); R^ on halo- 5 66609 geeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, trifluorimetyyli, nitro tai syaani; kukin Y on 0 tai S; ja n on kokonaisluku 0-3, yhdiste, jolla on kaava (IV-a)
Y
_ I 2 <r\—<IV'a) k3 syklisoidaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) Y = (V) ^R5 sekoittamalla reagoivia aineita keskenään sopivassa liuottimessa korotetussa lämpötilassa, ja haluttaessa kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan syklisointireaktiossa korvata sen sopivalla, funk-tionaalisesti ekvivalenttisella johdannaisella, kuten di(alempi alkyyli)asetaatilla tai syklisellä asetaatilla, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-b) yhdiste, jolla on kaava (VI)
Y
i-NH-R2 (VI) nN-C-Rh ai . . 2.4 30ssa toinen ryhmistä R 3a R on D 3a toinen on vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyliialempi alkyyli), sekoittamalla ja kuumentamalla 2-(asyyliamino)bentsamidia tai -bentseenitioamidia (VI) 6 66609 sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa , tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-c)
Y
a-o k3 jossa toinen ryhmistä R ja R on D, ja D merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen on vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyli(alem-pi alkyyli), R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja kukin Y on itsenäisesti 0 tai S, edellä määritelty kaavan (IV-a) mukainen yhdiste syklisoidaan urean tai tiourean kanssa sekoittamalla reagoivia aineita keskenään korotetussa lämpötilassa sopivassa liuottimessa, tai e) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-c-1)
Y
*“· -αίχ H 1 yhdiste, jolla on kaava (IV-c)
Y
<Rl>n-CC'R
N=C=Y
syklisoidaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VIII-a) D-NH2 (VIII-a) 6 1 joissa R on sopiva poistuva ryhmä ja R , n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sekoittamalla reagoivia aineita keskenään korotetussa lämpötilassa sopivassa liuottimessa, tai 7 66609 f) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-e) R 0 R8 Αλ H /7~A g (I-e)
Q-Alk-N 'V//- R
NHj 8 9 .
jossa R ja R ovat itsenäisesti vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, trifluorimetyyli tai amino, yhdiste, jolla on kaava (XIII)
NHCHO
hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, tai 1 g) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-f)
R
I OH
Q-Alk-N^~y-1)H-Ar () yhdisteestä, jolla on kaava (I-g)
R
0 Q-Alk-N^)-C-Ar ( j_g) pelkistetään karbonyyliryhmä sopivalla pelkistimellä emäksisessä vesipitoisessa väliaineessa, joka sisältää veteensekoittuvaa orgaanista liuotinta, ja haluttaessa vaiheissa a) - g) saadut yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio suoritetaan noudattamalla tavanomaisia N-alkylointimenetelmiä. Mainittu reaktio 8 66609 on edullista suorittaa sopivassa, reaktiolle inertissä liuotti-messa,-joita ovat esim. alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tms. alkanolit, aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni tms., eetterit kuten 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibispropaani tms., ketonit kuten 4-metyyli-2-pentanoni, N,N-dimetyyliformamidi, nitrobentseeni tms. Reaktion kuluessa vapautuvan hapon sitomiseen voidaan lisätä esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia. Reaktionedistäjänä voidaan käyttää pientä määrää sopivaa metallijodidia kuten natrium- tai kaliumjodidia. Reaktionopeutta voidaan lisätä suorittamalla reaktio korotetussa lämpötilassa, ja edullista on toimia reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös siten, että vastaavassa kaavan (IV) mukaisessa välituotteessa
R
q.-auc-O—x'Ar <IV) jossa Aik, R, X ja Ar ovat edellä määriteltyjä ja Q* on ryhmän Q prekursori, muunnetaan mainittu Q' alalla tunnetuilla menetelmillä mainituksi ryhmäksi Q.
Tällaisia menetelmiä on kuvattu esimerkiksi teoksessa "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines; Part I: Quinazolines", Ed. D.J.Brown, Interscience Publishers; New York, London, Sidney (1967) ss. 74-102 ja ss. 116-128.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on 1,2,3,4-tetrahydro-4-okso- tai 1,2,3,4-tetrahydro-4-tiokso-kinatsolinyyliryhmä, ja joita edustaa kaava (I-a), valmistetaan saattanalla kaavan (IV-a) mukainen, tarvittavalla tavalla substituoitu 2-aminobentsamidi tai -bentseenitioamidi ja kaavan (V) mukainen, tarvittavalla tavalla substituoitu karbo-nyyli- tai tiokarbonyyliyhdiste keskenään renkaanmuodostusreaktioon.
Mainittu renkaanmuodostusreaktio on edullista suorittaa sekoittamalla reagoivat aineet keskenään sopivassa liuottimessa, joita ovat esim. alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli, pro- 9 66609 panoli, tms. Reaktiota voidaan nopeuttaa käyttämällä hieman korotetun reaktiolämpötilan lisäksi katalyyttistä määrää sopivaa vahvaa happoa, kuten 4-metyylibentseenisulfonihappoa, kloorivetyhap-poa tms. Reaktio on edullisinta suorittaa reaktioseoksen palautus-jäähdytys lämpötilassa.
Edellä olevassa reaktiossa voidaan kaavan (V) mukainen rea-genssi korvata sopivalla funktionaalisesti ekvivalenttisella joh-dannaisellaan, kuten esim. di(alempi alkyyli)asetaalilla, sykli-selää asetaalilla tms.
Menetelmävaihtehdon c) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on 3,1*-dihydro-4-okso-2-kinatsolinyyliryhmä, 4-okso-3(UH)-kinatsolinyyliryhmä tai vastaava tioksoanalogi, ja joita edustaa kaava (I-b), saadan kaavan (IV-a) mukaisesta, tarvittavalla tavalla substituoidusta 2-aminobentsamidista tai -bentseenitioamidista, jossa R on vety, (IV-a-1), muuntamalla yhdiste (IV-a-1) asyloimalla vastaavaksi kaavan (VI) mukaiseksi 2->(asyyliamino)bentsamidiksi tai -bentseenitioamidiksi ja sykli-soimalla viimeksimainittu alalla tunnettuja renkaanmuodostusmene-telmiä käyttämällä.
Edellämainittu renkaanmuodostusreaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja kuumentamalla, edullisesti palautusjäähdyttämällä, kaavan (VI) mukaista 2-(asyyliamino)bentsamidia tai -bentseenitio-amidia sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, joita ovat esim. alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli tms., alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt kuten heksaani, bentseeni, metyylibentseeni tms., halogenoidut hiilivedyt kuten trikloorimetaani tms. Reaktion nopeuttamiseksi lisätään sopivaa, emästä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidia, -karbonaattia tai -vetykarbonaattia, esim. natriumhydroksidia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia tms.
Kaavan (IV-a-1) mukaisen 2-aminobentsamidin tai -bentsee-nitioamidin muuntaminen kaavan (VI) mukaiseksi 2-(asyyliamino)-bentsamidiksi tai -bentseenitioamidiksi voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (IV-a-1) reaktioon tarvittavan kaavan (VII) mukaisesta haposta.
Y
r4-I!:-oh (vh) 10 66609 4 . ...
jossa R on edellä määritelty, johdetun asylomtireagenssm kanssa.
Sopivia asylointireagensseja ovat mm. kaavan (VII) mukaisesta haposta johdetut anhydridit ja asyylihalogenidit. Happoa (VII) voidaan mahdollisesti sinänsä käyttää asylointireagenssina. Vii-meksimainitussa tapauksessa on reaktiossa syntyvä vesi syytä poistaa aseotrooppisella tislauksella.
Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinatsolinyyli-ryhmä, 3,4-dihydro-2,4-diokso-l(2H)-kinatsolinyyliryhmä tai näiden mono- tai ditioksojohdannainen, ja joita edustaa kaava (I-c), saadaan vastaavasta kaavan (IV-a) mukaisesta 2-aminobentsamidista tai -bentseenitioamidista syklisoimalla se urean, tiourean tai näiden funktionaalisen ekvivalentin kanssa.
Mainittu renkaanmuodostus suoritetaan sekoittamalla reagoivat aineet keskenään korotetussa lämpötilassa sopivassa liuotti-messa, joita ovat esim. aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tms. ja sykliset eetterit kuten tetrahydrofuraani tms. Sopivia urean ja tiourena johdannaisia ovat esim. l,lT-bisZlH-imidatsol- l-yyli7metanoni ja sitä vastaava tioni.
Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti kaavan (I-c) mukaiset 3 2 yhdisteet, joissa R on vety ja R on D, ja joita edustaa kaava (I-c-1), valmistetaan saattamalla kaavan (IV-c) mukainen isosyanaatti tai isotiosyanaatti renkaanmuodostusreaktioon primäärisen amiinin kanssa, jolla on kaava D-N^ (VIII-a).
Mainittu renkaanmuodostusreaktio on edullista suorittaa sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita keskenään sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, jolla on suhteellisen korkea kiehumispiste, kuten alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. petrolieetteri, dimetyylibentseeni tms.).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa kaavan (XI) mukaisesta yhdisteestä, jossa P on vastaavan Ar-X-ryh-män prekursori, siten, että mainittu P muunnetaan halutuksi ryhmäksi Ar-X alalla tunnettuja menetelmiä noudattaen.
Q-Alk-/^— P -^ (I) (XI) 11 66609 Tällöin menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on Ar-X, joka on mahdollisesti substi-tuoitu 2-aminobentsoyyliryhmä, ja joita edustaa kaava (I-e), valmistetaan siten, että vastaavan indolijohdannaisen (XII)
Q-Aik-OCH
r^'R
(XII) kaksoissidos katkaistaan hapettamalla ja näin muodostunut forma-midi (XIII) hydrolysoidaan. Mainittu hapettamalla tapahtuva katkaisu voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (XII) reagoimaan sopivan hapettimen, kuten natriumperjodaatin, kanssa käyttämällä apuna katalyyttistä määiää osmiumtetroksidia sopivassa liuottimes-sa, kuten 1,4-dioksaanissa tms. Hapetus voidaan yhtä hyvin suorittaa siten, että otsonoidun hapen annetaan kuplia yhdisteen (XII) etikkahappoliuoksen läpi ja sen jälkeen näin muodostettu otsoni-divälituote hajotetaan vedellä. Näin saatu (formyyliamino)fenyy-likarbonyylivälituote (XIII) muunnetaan yhdisteeksi (I-e) suorittamalla hydrolyysi happamassa väliaineessa.
Menetelmävaihtoehdon g) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on CHOH-ryhmä, (I-f), valmistetaan lähtemällä vastaavasta karbonyylijohdannaisesta, (I-g), jonka karbonyyliryh-mä pelkistetään sopivalla pelkistimellä, esim. natriumboorihydri-dillä, natriumsyanoboorihydridillä tms. alalla tunnettuja menetelmiä noudattaen.
Jos pelkistimenä käytetään natriumboorihydridiä, on reaktio edullista suorittaa emäksisessä vesiliuoksessa. Veteensekoittu-vana orgaanisena liuottimena, voidaan käyttää alisyklistä eetteriä (esim. tetrahydrofuraani, 1,Η-dioksaani tms.) tai alempaa alka-nolia (esim. metanoli, propanoli tms.).
Eräät edellä kuvatuissa valmistusreaktioissa käytetyt välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, muut voidaan 12 66609 valmistaa tunnetuilla menetelmillä ja eräät ovat uusia, ja näin ollen niiden valmistus selostetaan jäljempänä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa muuntamalla vastaavan alkoholin (XIV) hydroksyyliryhmä reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi esim. saattamalla alkoholi (XIV) reagoimaan tionyylikloridin, sulfuryylikloridin, fosforipentabromidin, fos-foryylikloridin, metaanisulfonyylikloridin, ^-metyylibentseeni-sulfonyylikloridin tms. kanssa. Tässä lähtöaineina käytetyt alkoholit (XIV) voidaan johtaa alkoholista (XV), jossa Q' on ryhmän Q prekursori, noudattamalla edellä yhdisteiden (I-a), (I-b) ja (I-c) valmistuksessa kuvattuja menetelmiä lähtien tarvittavasta kaavan (IV) mukaisesta välituotteesta.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (II) mukaiset yhdisteet johtaa alkoholista (XV) muuntamalla hydroksyyliryhmä poistuvaksi ryhmäksi ja sen jälkeen syklisoimalla prekursori Q' näin muodostuneessa välituotteessa (XVI) edellä kuvattuja menetelmiä noudattaen .
Seuraavassa reaktiokaaviossa ovat Q, Q', Alk ja W edellä määriteltyjä.
Q-Alk-OH reaktiivisen esterin muodostus^ Q-Alk-W
(XIV) (II) Λ Λ renkaanmuodostus ren kaan -muodostus
Q’-Alk-OH reaktiivisen esterin muodostus^Q'-Alk-W
(XV) (XVI)
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa Z on X-Ar., voidaan johtaa kaavan (XVII) mukaisista yhdisteistä poistamalla suoja-ryhmä Z' alalla tunnetuilla menetelmillä.
R R
"O X"Ar suojaryhmän_. HlfK- X-Ar N' poisto ^ N_f (XVII) (III) 13 66609
Ryhmän Z* poisto voidaan suorittaa alalla tunnetuilla menetelmillä riippuen ryhmän Z' luonteesta, esim. hydraamalla ka-talyyttisesti bentsyylianalogi (XVII), jos Z' on bentsyyliryhmä, tai hydrolysoimalla alempi alkyylioksikarbonyylianalogi (XVII) happamassa väliaineessa, jos Z' on alempi alkyylioksikarbonyyli-ryhmä.
Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet, joissa X on CO, (XVII-a), voidaan valmistaa lähtemällä tarvittavalla tavalla substituoidusta U-piperidinonista (XVIII) ja tarvittavasta aryylimetyylisyanidista (XIX) ja toimimalla seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti.
R
+ NC-CH2-Ar ^ (XVIII) (XIX)
R
CN
/—v f katalyyttinen hydraus Z ’ -N V==C-Ar - (XX)
R
R CN
A\ I hapetus ^ /—\ I? z,_l/ V-CH-Ar--—^ Z ’ -N \ C-Ar (XXI) (XVII-a)
Yhdisteiden (XVIII) ja (XIX) välinen reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagoivia aineita keskenään sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, joita ovat esim. aikaiimetallialka-nolaatit, kuten natriummetanolaatti tms. Yhdisteen (XX) katalyyttinen hydraus on edullista suorittaa sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa (esim. me-tanoli tms.) sopivan katalyytin, kuten Pd/C tms., läsnäollessa.
14 66609
Nitriiliryhmän hydrautumisen välttämiseksi saattaa olla aiheellista lisätä katalyyttimyrkkyä, kuten tiofeeniä tms. Yhdisteen (XXI) hapetus voidaan suorittaa alalla tunnetuilla hapetusmene-telmillä, vrt. Journal of Organic Chemistry *+0 (1975) 267.
Kaavan (XVII-a) mukaiset yhdisteet, joissa R on muu kuin hydroksi, jolloin ryhmästä R käytetään merkintää R* ja mainituista välituotteista merkintää (XVII-a-1), voidaan myös valmistaa saattamalla tarvittavalla tavalla substituoitu Λ-piperidinyyli-magnesiumhalogenidi (XXII) Grignard-reaktioon tarvittavan aryy-lisyanidin (XXIII) kanssa.
V R' Z'“NC_}—Mg-halogeeni + ArCN--—C-Ar (XXII) (XXIII) (XVII-a-1)
Mainittu Grignard-reaktio suoritetaan sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagoivia aineita keskenään sopivan reaktiolle inertin liuottimen, kuten 1,1'-oksibisetaanin, tetra-hydrofuraanin tms., läsnäollessa.
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet, joissa X on muu kuin CO, (Ill-b), voidaan johtaa vastaavista aryylikarbonyylipiperi-diineistä, (Ill-a), pelkistämällä.
Kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan yleensä valmistaa N-alkyloimalla piperidiini (1110 tarvittavalla tavalla subs-tituoidulla reaktiivisella esterillä (XVI) noudattamalla alalla tunnettuja N-alkylointimenetelmiä, kuten edellä on kuvattu valmistettaessa yhdisteitä (I) lähtemällä yhdisteistä (II) ja (III).
:¾ R
Q»-Alk-W + -Ar ->.Q ' -Alk-^~^) X -Ar (XVI) (III') (IV)
Kaavan (IV-a-1) mukaiset välituotteet voidaan myös valmistaa pelkistämällä vastaavat nitrojohdannaiset (XXIV) alalla tun
netuilla menetelmillä amiineiksi, esim. hydraamalla nitrojohdan-naiset (XXIV) katalyyttisesti sopivan katalyytin, esim. Pt/C
15 66609 tms., läsnäollessa sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tms. Saattaa olla aiheellista käyttää katalyyttimyrkkyä, esim. tiofeeniä, jotta vältyttäisiin muiden funktonaalisten ryhmien ei-toivotuilta reaktioilta.
Y
pelkistys^ uv-a-1)
^ NO
(XXIV) 2
Kaavan (IV-a) mukaiset yhdisteet voidaan yleensä johtaa välituotteista (IV-a-1) N-alkyloimalla ne tarvittavalla reaktii- 3 visella esterillä R -W (XXV) noudattamalla alalla tunnettuja N-alkylointimenetelmiä.
(IV-a-1) + R3-W N-alkylointi^ (IV-a) (XXV)
Nitrojohdannaiset (XXIV) itse voidaan valmistaa N-alky-loimalla tarvittavalla tavalla substituoidut 2-nitrobentsamidit (XXVI) tarvittavalla kaavan (XXVII) mukaisella yhdisteellä, jossa W ja W ovat kumpikin poistuvia ryhmiä, mutta Wr poistuu helpommin kuin W. Näin saatu yhdiste (XXVIII) saatetaan sen jälkeen reaktioon tarvittavalla tavalla substituoidun piperidiini-johdannaisen (III') kanssa.
Y
II
N-alkylointi (R1)—|?jr + W -Alk-W -1-^ (XXVI) 2 (XXVII)
Y
(R1)n__j^Y^"‘NH'Alk'W + (III,) > (XXIV) N-alkylointi no2 (XXVIII) ie 66609 t 4 !
Kumpikin N-alkylointi voidaan suorittaa alalla tunnettuja menetelmiä noudattaen, kuten edellä kuvattiin valmistettaessa yhdisteitä CI) lähtemällä yhdisteistä (II) ja (III).
Kaavan (XII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa N-al- 8 9 kyloimalla piperidiirii (XXIX), jossa R, R ja R ovat edellä määriteltyjä, tarvittavalla kaavan (II) mukaiselle reaktiivisella esterillä noudattamalla tavallisia N-alkylointimenetelmiä.
R
Q"ai)W + N-alkylointi^. (χχΐ)
Vi9
(XXIX)R R
Kaavan (XXXIX> mukaisia lähtöaineita on selostettu Belgian patenttijulkaisussa no. 858 101 ja ne voidaan valmistaa siten, että bentsoyylikloridi kondensoidaan tarvittavalla tavalla substi-tuoidun pyridiinin (XXX) ja tarvittavalla tavalla substituoidun lH-indolin (XXXI) kanssa, näin saatu dihydropyridiini (XXXII) pelkistetään, esim. hydraamalla viimeksimainittu sopivan katalyytin, kuten Pd/C, läsnäollessa ja näin saatu bentsoyylijohdannainen (XXXIII) hydrolysoidaan emäksisessä väliaineessa.
O1'1 * 0 *
(XXX) (ΧΧΧΐΓ"^ K
^ kondensointireaktio (3i-dvj pjs' R9 (XXXII) pelkistys G1 X (XXXIII) (XXIX) Nydrolyysi 17 66609
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja näiden farmaseuttisesti aktiivisilla happoadditiosuoloilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat hyvin voimakkaita serotoniinin antagonisteja ja näin ollen niitä voidaan käyttää hoidettaessa mitä erilaisimpia sairauksia,, joissa serotortiinin vapautuminen esittää merkittävää osaa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniinia anta-gonisoiva vaikutus ilmenee selvästi seuraajista koetuloksista.
Koe 1: Serotoniinia antagonisoiva vaikutus rotan häntävaltimossa
Kokeessa käytetään paastolla pidettyjen koiraspuolisten rottien (210-235 g) häntävaltimoita. Kustakin valtimosta otetaan kaksi kierukkamaista kaistaa, pituus 5-6 cm, leveys 2 mm, ja ne latetaan pystysuoraan asentoon 100 ml:n kudoskylpyyn, joka sisältää happipitoista Krebs-Henseleit-liuosta. Serotoniinia lisätään kudoskylpyyn 40 ng/ml yhtenä annoksena 2 minuutin ajan 10 minuutin välein ja näin aiheutettuja heikentyneitä valtimokais-tojen supistuksia seurataan. Supistusten amplitudit mitataan ennen lääkkeen antamista ja 5 minuuttia sen jälkeen. Suoritetaan pesu ja lisätään vielä kolme kertaa antagonistia, jotta nähtäisiin palautuko ja normaalisoituuko supistus.
Taulukon 1 ensimmäisessä sarakkeessa on esitetty useille kaavan (I) mukaisille yhdisteille edellä kuvatussa kokeessa saadut EDgQ-arvot (ng/ml). Tässä yhteydessä EDgQ-arvot tarkoittavat kyseisten lääkkeiden pienimpiä väkevyyksiä, joilla supistuksen amplitudi pienenee vähintään 50 prosenttiin normaaliarvostaan.
Koe 2: Vaikutukset mahalaukun vammoja aiheuttavissa kokeissa a. Yhdisteellä 48/80 aiheutetut vammat
Yhdiste 48/80 (oligomeeriseos, joka on saatu kondensoi-malla 4-metoksi-N-metyylibentseenietaaniamiinia ja formaldehydiä) vapauttaa verisuoniin vaikuttavia amiineja, kuten histamiinia ja serotoniinia, tehokkaasti endogeenisistä varastoista. Rotille, joihin on injektoitu yhdistettä 48/80, ilmenee säännönmukaisesti muutoksia eri verenkierron alueilla: viiden minuutin kuluttua ruiskeen antamisesta sinertyvät korvat ja raajat voimakkaasti ja rotat kuolevat kokkiin 30 minuutin kuluessa. £okki ja sitä seuraava kuolema voidaan välttää, jos rotille annetaan etukäteen 1β 66609 klassista Hl-antagonistia. Vaikka yhdisteellä 48/80 käsitellyt rotat suojattaisiinkin sokilta H 1-antagonistilla, ei mahanesteen erittymistä stimuloiva vaikutus vähene ja rotilla ilmenevät kaikki maharauhasten intensiivisen toiminnan merkit, joita ruumiinavauksessa osoittavat venynyt mahalaukku, jonka sisältö on epänormaali, koko limakalvoa peittävät karkeat, kirkkaanpunaiset täplät, jotka vastaavat erillisiä rauhasalueita. Useat tunnetut serotoniinin antagonistit, kuten metysergidi, kyproheptadiini, kinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spiperoni, pitsotifen ja metergoliini, estävät täysin korvien ja raajojen sinistymisen, mahalaukun rauhasalueiden vammat sekä epänormaalin mahalaukun venymisen.
b. Menetelmä
Koiraspuoliset, sukusiitoksilla saadut Wistar-rotat (220-250 g) pidetään paastolla yön yli, mutta niiden annetaan juoda vettä mielin määrin. Koeyhdisteet annetaan suun kautta vesiliuoksina tai -suspensioina. Vertailurottia ja "sokea" rotta saavat koeyhdistettä. Tästä 1 tunnin kuluttua annetaan kaikille rotille ihonalaisesti 2,5 mg/kg 5-Z^-(difenyylimetyyli)-l-piperat-sinyylimetyyli7_l-metyyli-lH-bentsimidatsoli-2-metanolia. Kahden tunnin kuluttua siitä, kun annettiin koeyhdistettä suun kautta, annetaan kaikille rotille, paitsi "sokeille", laskimonsisäisesti yhdistettä 48/80 (annos 1 mg/kg) (juuri veteen liuotettuna, väkevyys 0,25 mg/ml). Viiden minuutin kuluttua antamisesta arvioidaan raajojen sinerrys käyttäen asteikkoa 0 (ei havaittavissa), + (keskimääräinen) tai ++ (voimakas). Rotat surmataan ja maha avataan neljän tunnin kuluttua siitä, kun niille annettiin yhdistettä 48/80 laskimonsisäisesti. Mahalaukuista tutkitaan venyminen ja sisältö (veri, neste, ruoka) ja ne pestään puolelli-sesti. Silminhavaittavat vammat arvioidaan asteikolla 0 - +++, jossa 0 merkitsee, ettei näkyviä vammoja ole, ja korkein arvo tarkoittaa punertavia, karkeita täpliä, jotka peittävät yli puolet rauhasalueesta.
Taulukon 1 toisessa sarakkeessa on esitetty useille kaavan (I) mukaisille yhdistelle annokset (mg/kg ruumiinpainoa), joilla mahalaukun venymistä ja mahalaukun rauhasalueen vammoja ei esiinny lainkaan 50 prosentilla koe-eläimsitä (ED^-arvot).
19 66609
Taulukon 1 kolmannessa sarakkeessa on esitetty useille kaavan (I) mukaisille yhdisteille annokset (mg/kg ruumiinpainoa), joilla korvien ja raajojen sinertymistä ei esiinny lainkaan 50 prosentilla koe-eläimistä (ED^. g-arvot).
Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä ei ole tarkoitettu keksintöä rajoittaviksi vaan ainoastaan esimerkeiksi niistä hyödyllisistä farmakologisista vaikutuksista, joita kaikilla tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on.
20 66609 G ^
C ,^Ρ CO ro^U'ivO'-C'-OOrOU'i'-O
O Ό O (\J .—I -H -H ,-I VO (M t-i % J? id i i o o d o o d o o d o S o i£_ O sG 00 ϋΊ LT) lT) ID pm ΙΠ ·—* 3 Π° ^ ^ΠΟ(^ΜΝΓ0·ίΛΐΓ»ίΜ<η
z3 3 | rsi o i i rs] o pm p^ p-4 o oJ ^ O
Jj* E ^ ^ ,1-j ,—i <Njr-iriir> Ό r- vO r- r- ro rt B .... . .....
> ^ —<0«\l<Mt\]0(\10©00.-iO.~i :[ti bj) r\) ~i < 1“ >< ==. .....- - - -~ ^ *: s
s z S O
, -<*« tj* vt u* vr x 22^^2222^2:2222
— . NO O ,, vO O O 'Oi vOnOOnOvO
<,7 υυν*ϋ·υυυ^υυυυυ ' // . I ' -H U I l I » * ,1 I ' ' ' 2—V kkUOkkkk 3f° tn In In In In / \ rv t i i i i i 11.-,11111 CCS 2—Oi τ vr vr vr vt vt 0 --=-r^T-
JL.C 1 I I I I I I 1 I I I I O >/ I
- xOOOOOOOOOOOOEU
01 υυυυυυυυυυυυυ |\_J
I I I 1 1 I 1 I I I I I I U
Oi I I I I I I I I I I I I I I
I I I I I I I I I I I I II
mi\lrjr\irvcJivJr\lcj<M(vj(\) <M <M
* 222222222222 22 < ΕΗΗ.ΗΗΗΗ.Ηΰ.ΰ·ΰ.Η.ΕΗ.
I I I I I I I I I I I I II
>* OOOOwwOOOOOOOO
- — ro 9 '"oi 22222220222222 3 m i—| 2 rv 3 ^ U 2 rt ti [n O ϋ ^ I I f t I · w I I I ( I I I 1
rl t- t- VO
21 6660 9 111 g bp ^ vo fr S ^ ~
3 Ο O I O
a lo β Β __ ο 1 C lo |θ _ ^ ^ jj +j ^ ^ -*
Ijj j| -s. O (VJ Ο Σ > s-3 "η ^ ———————— I I * ^ 1? o" m σ’ j V _ . —
TT TT TT
«£ EKK
7 >o>oo κ ^ ϋ u ϋ ^ tn (n tn pi^r ^ I·· cj__* '..:—
I III
X _ v 0 0 0
< * 9 9 V
H-- ><=< z \ / oi lii ψ , , , C rs} N rs)
.Τ' E E E
Ä ϋ ϋ ϋ
' ' <J 1 I I
i* o o o m
* X
Pi E E ϋ ' I, 22 -- 66609 1§ s
Is : fc__
o C LO
|θ ~ Σ > ^__ u < X g Λ a ~ £ W si t :(fl \ x t; a>
_ , tl G
y - ?
e O
- XU
es ' IN! (N)
x X
< a
tT
X X
ro
X X
(M
X X
c Ίχ ‘ 23 66609 §5?
Il ' _i£__
O
Jj g0 m iti p ^ ro ro
ί . ISA A A
. *3 i a» o=u g 55.
O 1 λ -p r-j ah < ci 5 ?ä 2 —(— K -MM —1 _/ \ rs ij s °yj~“ -i= —
W £ =C
/ ^ υ u e < · · JT ^ k £ * 4
I I
PM ro
(VJ (VJ
.* K 2
- ϋ U
< T Ύ in
Ci KE
•»r
ci K K
ro
K KK
"oi 6 6 60 9 24 P „ g* o -S\5 ° - I» .
d o f 3 o
S ° M
G J-n <D o -M- j[r_ 11 ia
> ω K
E od m > ώ
g w © Ό E
S ,¾ o o 2 1 2 d <2 <n |S a 30 4 jp^— ö i -. σ
Λ O ' Q
** JO rH jf® E t- O 4J ^jj) ^'pi ^ "H /-*. ° 2_// |5 2—Voi tf-< 2 K — ...-i= 0=( 2—cd ti» P <? 9 ~
ί *? 4 ä =M
* 4 ~x < £ ^ ^ *r (Ni im C< “ 2 2 £ υ u-- < « -- txS 2 so m in d 2 2 .
O lO Qh "το u __a e _J“ -Γ" - i U cd ' pj ' ^ 12 no 25 6 6 6 0 9
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät täysin vammat, jotka aiheutuvat serotoniinin ylenmääräisestä vapautumisesta, sal-paavat serotoniinin aiheuttaman bronkiaalisen kudoksen ja verisuonten, sekä valtimoiden että laskimoiden, supistumisen, ja näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää mahahaavan, keuhkoputken kouristuksen, peräpukamien, suonikohjujen ja muiden verentungoksesta aiheutuvien sairauksien hoidossa.
Verentungosta hillitsevien ominaisuukseensa vuoksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää eri tavoin annettaviin farmaseuttisiin valmisteisiin. Vaikka vaikuttavan aineen määrä voi vaihdella melko laajoissa rajoissa olosuhteista riippuen, joita ovat esim. sairauden laatu ja vakavuus, ovat annokset 0,04-4 mg vaikuttavaa ainetta ruumiinpainon kiloa kohti, mielellään 0,1-2 mg ruumiinpainon kiloa kohti, joko kerran tai useammin, yleensä tyydyttäviä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ilmoiteta, kaikki osat tarkoittavat paino-osia ja kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.
A) Välituotteiden valmistus
Esimerkki I
5 osaan magnesiumia lisätään 2,18 osaa 1,2-dibromietaania ja pieni määrä jodia reaktion aloittamiseksi. Sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 28 osaa 4-kloori-l-metyylipiperidii-niä 180 osassa tetrahydrofuraania, samalla kun seos kuumennetaan 70°C:seen. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 14 osaa 3-metyylibentsonitriiliä 90 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 1 tunti palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan liuokseen, jossa on 75 osaa ammoniumkloridia vedessä. Tuote uutetaan 2,2'-oksibispropaanilla. Kun uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 35 osaa (3-metyyli-fenyyli)-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-metanonia öljymäisenä jäännöksenä.
Kun noudatetaan edellä kuvattua menettelyä, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät tarvittavalla tavalla substituoituja bentsonitriilejä ja 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä, saadaan seu-ravat yhdisteet: (4-bromifenyyli)-(l-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni jäännöksenä ja 66609 26 (2-kloorifenyyli)-(l-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni öl-jymäisenä jäännöksenä.
Esimerkki II
7 osaan magnesiumia lisätään tipoittaan liuos, jossa on 50 osaa l-bromi-2-metyylibentseeniä 140 osassa 1,11-oksibisetaa-nia, siten, että seosta samalla palautusjäähdytetään. Lisäyksen jälkeen seosta palautusjäähdytetään 15 minuuttia. Grignard-komp-leksi jäähdytetään 10°C:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 30 osaa l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarbonitriiliä 70 osassa 1,1'-oksibisetaania. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä liuos, jossa on 40 osaa ammoniumkloridia 400 osassa vettä. Kun orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 31 osaa (2-metyylifenyyli)-ZI-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7metanonia öljymäisenä jäännöksenä.
Esimerkki III
Sekoitettuun seokseen, jossa on 35 osaa (3-metyylifenyyli)-(l-metyyli-4-piperidinyyli)metanonia, 1 osa natriumkarbonaattia ja 225 osaa dimetyylibentseeniä, lisätään 20°C:ssa tipoittain 22 osaa etyyliklooriformiaattia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 6 tuntia palautusjäähdytyslämpötliassa. Kun reaktioseos haihdutetaan, saadaan 12 osaa etyyli-4-(3-metyylibentsoyyli)-l-piperi-diinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä.
Kun noudetaan edellä kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineena käytetään vastaavaa fenyyli(1-metyyli tai 1-fenyylimetyyli- 4-piperidinyyli)metanonia, saadaan etyyli-4-(4-bromibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatti jäännöksenä, etyyli-4-(2-klooribentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatti öljymäisenä jäännöksenä ja etyyli-4-(2-metyylibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatti öljymäisenä jäännöksenä.
Esimerkki IV
Seosta, jossa on 12 osaa etyyli-4-(3-metyylibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia ja 225 osaa bromivetyhapon 48 % vesi-liuosta, palautusjäähdytetään 3 tuntia samalla sekoittaen.
Kun reaktioseos haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteyte-tään 2-propanolista, saadaan 7,5 osaa (3-metyylifenyyli)-(4-pi- 27 66609 peridinyyli)metanonihydrobromidia.
Kun hydrolysoidaan edellä kuvatulla tavalla, saadaan (4-bromifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonihydrobromidi, (2-kloorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanoni hydrobromidi, sp. 200°C ja (2-metyylifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonihydrobromidi.
Esimerkki V
Seosta, jossa on 25 osaa 2-k*looripropaaninitriiliä, 61 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonihydrokloridia, 63 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa asetonitriiliä, palautus-jäähdytetään (100°C) yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan 4-metyyli-2-pentanonilla. Orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafisesti käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seosta (50:49:1 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 17 osaa 4-(4-fluoribentsoyyli)-oi--metyyli-l-piperidiiniasetonitriiliä, sp. 126,7°C.
Seos, jossa on 32 osaa 4-(4-fluoribentsoyyli)-oL-metyyli- 1-piperidiiniasetonitriiliä ja 400 osaa metanolia, ja joka on kyllästetty ammoniakilla, hydrataan Parr-laitteessa 25°C:ssa käyttämällä katalyyttinä 5 osaa Raney-nikkeliä. Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan metyylibentseeniin, joka haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2,21-oksibispropaaniin ja liuos suodatetaan kirkkaaksi. Kun liuotin haihdutetaan, saadaan 32 osaa (100 %) /!-(2-amino-l-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7-(4-fluori-fenyyli)metanonia öljymäisenä jäännöksenä.
Esimerkki VI
Seosta, jossa on 4,5 osaa l-kloori-3,3-dietoksipropaania, 12,15 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonihydroklo-ridia, 10,6 osaa natriumkarbonaattia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuus- 28 66609 osina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään metyylibentseenin ja 2,2'-oksibispropaa-nin seoksesta, saadaan 9 osaa (53 %) Zl-(3,3-dietoksipropyyli)- 4-piperidinyyli)7(4-fluorifenyyli)metanonia.
Esimerkki VII
Seos, jossa on 50 osaa 2-amino-3,5-diklooribentsoehappoa ja 240 osaa etanolia, kyllästetään kaasumaisella kloorivedyllä.
Näin saatua seosta palautusjäähdytetään 10 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja liuotin haihdutetaan. Kiinteään jäännökseen lisätään vettä ja natriumhydroksidia. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 25 osaa etyyli-2-amino-3,5-diklooribentsoaattia.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 25 osaa etyyli-2-amino-3,5-diklooribentsoaattia ja 180 osaa dimetyylibentseeniä, lisätään tipoittain 30 osaa etyyliklooriformiaattia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan vielä 8 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 30 osaa etyyli-3,5-dikloori-2-(etoksikarbonyyliamino)bentsoaattia.
Esimerkki VIII
Seosta, jossa on 40 osaa etyyli-4-kloori-2-Z_(etoksikarbo-nyyli)-aminö7bentsoaattia ja 10 osaa 2-aminoetanolia, sekoitetaan ja se kuumennetaan 16 0-17 0°C:seen samalla, kun muodostunut etanoli tislataan erilleen. Sekoitusta jatketaan noin 30 minuuttia, seos jäähdytetään ja lisätään 2-propanolia. Kun kiinteä tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 23 osaa (64 %) 7-kloori-3-(2-hydroks ietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia.
Kun noudatetaan edellä kuvattua renkaanmuodostusmenette-lyä, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät tarvittavalla tavalla substituoitua 2-Ketoksikarbonyyli)amino7bentsoaattia ja 2-aminoetanolia, saadaan seuraavat yhdisteet: 3-(2-hydroksietyyli)-l-metyyli-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni, 6-kloori-3-(2-hydroksietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni, 6,8-dikloori-3-(2-hydroksietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni ja 3-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2,4(lH,3H)-kinatsoliini-dioni.
Esimerkki IX
Seosta, jossa on 14 osaa 6-kloori-3,4-dihydro-3-(2-hydrok-sietyyli)-4-fenyyli2(lH)-kinatsolinonia, 5 osaa natriumasetaattia 29 6 6 6 0 9 ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttämällä katalyyttinä 2 osaa Pd/C (10 %). Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan erilleen ja suo-dos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2,2’-oksibispropaaniin. Kiinteä tuote suodatetaan erilleen ja sekoitetaan 200 osaan vettä. Kun tuote suodatetaan jälleen ja kuivataan, saadaan 11,2 osaa (91 %). 3,4-dihydro-3-(2-hydroksietyyli)-4-fenyyli-2(lH)-kinatso-linonia, sp. 141°C.
Esimerkki X
Seosta, jossa on 23 osaa 7-kloori-3-(2-hydroksietyyli)-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidionia, 32 osaa tionyylikloridia ja 150 osaa trikloorimetaania, palautusjäähdytetään 4 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään trikloorimetäänilla ja petrolieetterillä ja kuivataan, saadaan 22 osaa (88 %) 7-kloori-3-(2-kloorietyyli)-2 ,4(lH,3H)-kinatsoliinidiodia.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 3-(2-kloorietyyli)-l-metyyli,2,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni, 3-(2-kloorietyyli)-3,4-dihydro-4-fenyyli-2(1H)-kinatsolino-ni, sp. 179,5°C, 6-kloori-3-(2-kloorietyyli)-3,4-dihydro-4-fenyyli-2(1H)-kinatsolinoni, 6-kloori-3-(2-kloorietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni, 6,8-dikloori-3-(2-kloorietyyli)-2, 4(1H,3H)-kinatsoliini-dioni, sp. 207°C ja 3 -(2-kloorietyyli)-6-metyyli-2,4(1H,3H)-kinatsoiiinidioni.
Esimerkki XI
Seosta, jossa on 13,6 osaa 2-aminobentsamidia, 31,5 osaa l-bromi-3-klooripropaania, 21 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa etanolia, palautusjäähdytetään viikonlopun yli samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös sekoitetaan metyylibentseeniin. Seos suodatetaan kirkkaaksi ja liuotin haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nin ja metanolin seosta (95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan 2 , 2'-oksibispropaaniin. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 7 osaa (33 %) 2-ZT( 3-klooripropyyli)aminä7-bentsamidia, sp. - 100°C.
30 66609
Esimerkki XIX
Seosta, jossa on 10 osaa 2-£X 3-klooripropyyli )amino7-bentsamidia, 16 osaa 2-propanonia, 1 osa 4-metyylibentseenisulfo-nihappoa ja 40 osaa etanolia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktiosseos haihdutetaan ja öljymäinen jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispropaaniin. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 10 osaa 1-(3-klooripropyyli)-2,3-dihydro- 2,2-dimetyyli-4(lH)-kinatsolinonia.
Esimerkki XIII
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa on 27,5 osaa 2-bromietaaniamiinihydrobromidia 200 osassa vettä, lisätään 5-10°C:ssa liuos, jossa on 28,9 osaa 4-metoksi-2-nitro-bentsoyylikloridia 63 osassa bentseeniä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti samalla, kun siihen lisätään 5-10°C:ssa liuos, jossa on 10,8 osaa natriumhydroksidia 250 osassa vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 2 tuntia tässä lämpötilassa. Päällimmäinen faasi dekantoidaan ja öljymäinen jäännös sekoitetaan 2-propanoliin. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 27,5 osaa (68 %) N-(2-bromietyyli)-4-metoksi-2-nitrobentsami-dia, sp. 133,8°C.
Esimerkki XIV
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa on 25 osaa 2-aminoetanolia ja 135 osaa metyylibentseeniä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 29 osaa 4-fluori-2-nitrobentsoyylikloridia metyy-libentseenissä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, sekoitetaan veteen ja uutetaan 4-metyyli-2-pentanonilla. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 28 osaa (64 %) 4-fluori-N-(2-hydroksietyyli)-2-nitrobentsamidia jäännöksenä.
Seosta, jossa on 28 osaa 4-fluori-N-(2-hydroksietyyli)- 2-nitrobentsamidia, 40 osaa tionyylikloridia ja 150 osaa trikloori-metaania, palautusjäähdytetään 2 tuntia samalla sekoittaen. Kun seos jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 24,5 osaa (83 %) N-(2-kloorietyyli) — 4 — fluori-2-nit-robentsamidia.
66609 31
Esimerkki XV
Seosta, jossa on 14,4 osaa N-(3-bromipropyyli)-2-nitro-bentsamidia, 12,2 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanoni-hydrokloridia, 16 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyy-li-2-pentanonia, palautusjäähdytetään samalla sekoittaen ja käyttäen vedenerotusta. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuusosina). Kun puhtaat jakeet kerätään ja haihdutetaan, saadaan 18 osaa (87 %) N-Z3"~Z?~(l+-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyjLi/propyyli7-2-nitrobentsamidia öljymäisenä jäännöksenä.
Kun noudatetaan edellä kuvattua menettelyä, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)meta-nonihydrokloridia ja tarvittavalla tavalla substituoitua 2-nitro-bentsamidia, saadaan: N-£2-Z5- (4-f luoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyl£7-2-nitrobentsamidi, sp. 150°C, 4-f luori-N-Z2-Z_4- (4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli.7-etyyli,7-2--nitrobentsamidi, sp. 163,5°C ja N-Z.2-Z.4- (4-f luoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli/-4-metoksi-2-nitrobentsamidi, sp. + 134°C.
Esimerkki XVI
1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 18 osaa N-Z_3-£_4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidi-nyyli7propyyli7-2-nitrobentsamidia ja 200 osaa metanolia. Seos hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttämällä katalyyttinä 2 osaa Pt/C (5 %). Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytetään 2-propanolista. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 7,5 osaa (45 %) 2-amino-N-Z.3-Z.4- (4-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli7propyyli7-bentsamidia, sp. 113,2°C.
32 6 6 6 0 9
Kun emäliuos haihdutetaan, saadaan toisena jakeena 6 osaa (36 %) 2-amino-N-Zj3-/J+-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7-propyyl£?-bentsamidia öljymäisenä jäännöksenä.
Kun noudatetaan edellä kuvattua hydrausmenettelyä, saadaan: 2-amino-N-A2-Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyll/-etyyli7~bentsamidi, sp. 142,5°C, 2-amino-4-fluori-N-£2”Z4~(4-fluoribentsoyyli)-piperidi-nyyl£7-etyyli/bentsamidi, sp. 124,1°C ja 2-amino-N-Z2-£4~(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/-etyyli/-4-metoksibentsamidi, sp. 168,1°C.
Esimerkki XVII
Seosta, jossa on 7,2 osaa 2-ZT(4-kloori-l-oksobutyyli)ami-nö7bentsamidia, 7,3 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)meta-nonihydrokloridia, 10,1 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 120 osaa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 24 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään vettä. Öljymäinen tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 10 osaa (81 %) N-Z2~(2-ami-nokarbonyyli)fenyyli7-4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidiinibutaa-niamidia jäännöksenä.
Esimerkki XVIII
A. Sekoitettuun seokseen, jossa on 250 osaa pyridiiniä ja 39 osaa 6-fluori-lH-indolia, lisätään tipoittain 42 osaa bentso-yylikloridia 22°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja siihen lisätään 2N suolahappoliuosta. Tuote uutetaan kahdesti 350 osalla 1,11-oksibisetaania. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina trikloori-metaanin ja metanolia seosta (95:5). Kun puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan, saadaan 95 osaa 1-bentsoyyli-4-(6-fluori-lH-indol-3-yyli)-l,4-dihydropyridiiniä öljymäisenä jäännöksenä.
B. Seos, jossa on 95 osaa l-bentsoyyli-4-(6-fluori-lH-indol-S-yyliJ-i^H-dihydropyridiiniä ja 540 osaa N,Ν-dimetyyli-asetamidia, hydrataan Parr-laitteessa käyttämällä 5 osaa Pd/C (10 %) 33 6 6 6 0 9 katalyyttinä. Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan erilleen Hyflolla ja kun suodos kaadetaan veteen muodostuu öljymäinen sakka. Ylemmän kerroksen muodostava vesifaasi dekantoidaan erilleen ja jäljelle jäänyt öljy pestään vedellä, öljymäinen tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös pestään perättään petroli-eetterin ja 2,21-oksibispropaanin seoksella, 2N suolahappo-liuoksella ja vedellä ja liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään IN natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä kuumennetaan pienessä määrässä N,N-dimetyyliasetamidia 80°C:ssa ja saadun seoksen annetaan seisoa viikonlopun yli. Kun kiinteä tuote suodatetaan erilleen, pestään veden ja etanolin seoksella ja kuivataan vakuumis-sa 80°C:ssa, saadaan 25 osaa l-bentsoyyli-4-(5-fluori-lH-indol- 3-yyli)piperidiiniä, sp. 220°C.
C. Seosta, jossa on 24 osaa l-bentsoyyli-4-(6-fluori-lH-indol-3-yyli)piperidiiniä, 70 osaa kaliumhydroksidiä, 495 osaa 1,2-etaanidiolia ja 80 osaa vettä, palautusjäähdytetään 6 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 500 osaa vettä samalla sekoittaen. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja petrolieetterillä ja kuivataan vakuumissa 80°C:ssa, saadaan 16 osaa 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-lH-indolia, sp. 224°C.
D. Seosta, jossa on 7,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidionia, 6,8 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-lH-indolia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Vesi-faasi heitetään pois ja orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteää jäännöstä keitetään 2-propanolissa. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan ensimmäisenä jakeena 4 osaa 3-Z2-Z.4-(6-fluori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyy-Ii7etyyli7“2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia.
Kiinteä tuote suodatetaan talteen vesifaasista (ks. edellä) ja sitä keitetään 2-propanolissa. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan toisena jakeena 3 osaa 3-Z2-Z4-(6-fluori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli7-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 300,6°C.
3, 66609 E. Otsonoitua happea annetaan kuplia seokseen, jossa on 6 osaa 3-Z2-A-(6-f luori-lH-indol-3-yyli )-l-piperidinyyli/-etyyli/-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia ja 100 osaa etikkahappoa, kunnes saadaan kirkas liuos. Sitten lisätään 200 osaa murskattua jäätä ja 100 osaa vettä ja saatu seos tehdään emäksiseksi nat-riumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla ja pienellä määrällä etanolia. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 2,3 osaa N-Z2-Z1-/2-(1,4-dihydro-2,4-diok-so-3 (2H)-kinatsolinyyli)etyyli7-4-piperidinyylikarbonyyli/-5-fluorifenyyli7formamidia jäännöksenä.
Esimerkki XIX
13,5 osaa 1-(2-aminofenyyli)etanonia, 12,1 osaa N,N-di-etyylietaaniamiinia ja 72 osaa bentseeniä sekoitetaan keskenään ja seos jäähdytetään 5-10°C:een. Seos pidetään l-10°C:ssa samalla, kun lisätään tipoittain 18,2 osaa triklooriasetyylikloridia 36 osassa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 30 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan, sakkakakku pestään bentseenillä ja suodos haihdutetaan. Kiinteätä jäännöstä keitetään metanolis-sa. Kun seos jäähdytetään, tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 19 osaa (68 %) N-(2-asetyylifenyyli)-2,2,2-tri-klooriasetamidia, sp. 112,7°C.
Seosta, jossa on 60 osaa N-(2-asetyylifenyyli)-2,2,2-tri-klooriasetamidia, 14 osaa 2-aminoetanolia ja 200 osaa etanolia, palautusjäähdytetään ensin 5,50 tuntia ja sen jälkeen sekoitusta jatketaan yön yli antaen lämpötilan samalla laskea huoneen lämpötilaan. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Kun tuote pestään 2,21-dioksibispropaanilla ja kuivataan vakuumissa, saadaan 40 osaa (59 %) 2,2,2-trikloori-N-Z2-Zl-Zl 2-hydroksietyyli)-imino/-etyyli7fenyyli7asetamidia, sp. 182°C.
135 osaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisätään ensin 16,2 osaa 2,2,2-trikloori-N-Z^-£l-A 2-hydroksietyyli)imino7etyyli7fenyyli7-asetamidia ja sen jälkeen pienissä erissä 5,7 osaa natriumboori-hydridiä, eksoterminen reaktio. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloori- 35 66609 metaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuusosina). Kun puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan, saadaan 8,5 osaa 3,4-dihydro-3-(2-hydroksietyyli)-4-metyyli-2(lH)-kinatsolinonia kiinteänä jäännöksenä.
Seosta, jossa on 8 osaa 3,4-dihydro-3-(2-hydroksietyyli)-4~ metyyli-2(lH)-kinatsolinonia, 8 osaa tionyylikloridia ja 90 osaa trikloorimetaania, palautusjäähdytetään 1,50 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskro-matografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorime-taanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispropaaniin. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 6,6 osaa 3-(2-kloorietyyli)-3,4-dihydro-4-metyyli-2(lH)-kinatsolinonia, sp. 126,4°C.
Esimerkki XX
Sekoitettuun seokseen, jossa on 10 osaa metyyli-2-ZT2-hydroksietyyli)amin&/bentsoaattia ja 100 osaa etikkahappoa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 4,5 osaa kaliumsyanaattia 25 osassa vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan veteen. Kun tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja etanolilla ja kuivataan, saadaan 5 osaa (48 %) 1-(2-hydroksietyy-li)-2,4(lHj3H)-kinatsoliinidionia, sp. 273,6°C.
Seosta, jossa on 3,6 osaa l-(2-hydroksietyyli)-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidionia ja 40 osaa tionyylikloridia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään 2,2’-oksibispropaanilla ja kuivataan, saadaan 3,4 osaa (86 %) l-(2-kloorietyyli)-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 215,3°C.
Kun noudatetaan edellä kuvattuja menetelmiä, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät tarvittavia lähtöaineita, saadaan 1-(3-hydroksipropyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoli inidionia, sp. 240°C ja 1-(3-klooripropyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 187,1°C.
36 66609
Esimerkki XXI
Sekoitettuun seokseen, jossa on 18 osaa 2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia ja 225 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään pienissä erissä huoneenlämpötilassa 3,2 osaa natriumhydrididis-persiota (60 %), (eksoterminen reaktio, lämpötila nousee 34°C:een). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja sen jälkeen lisätään tipoittaan 12,4 osaa 2-bromietanolia (hieman eksoterminen). Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen 2 tuntia 80°C:ssa ja vielä yön yli huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja kiinteä tuote imusuodatetaan erilleen. Kun se pestään vedellä ja 2,2’-oksibispropaanilla ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa, saadaan 15 osaa 3-(2-hydroks ietyyli)-2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 15 osaa 3-(2-hydroksietyy-li)-2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia ja 375 osaa trikloorimetaania, lisätään tipoittain 24 osaa tionyylikloridia huoneenlämpötilassa. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 2 tuntia palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä ja seos neutraloidaan natriumvetykarbonaattiliuoksella.
Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksi-bispropaanin ja petrolieetterin seoksesta. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 11,6 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia.
Seosta, jossa on 5,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia, 3,2 osaa 3-(4-piperidinyyli)-lH-indolia, 7 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli- 2-pentanonia, palautusjäähdytetään 22 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatetaan Hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (92:8 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään etanolin ja 1,11-oksibis-etaanin seoksesta, saadaan 5 osaa 3-Z_2-Z.4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyl£7etyyli7-2-fenyyli-4(3H)-kinatsoli nonia, sp. 191,3°C.
37 6660 9
Esimerkki XXII
Sekoitettuun seokseen» jossa on 80 osaa natriummetoksidia ja 160 osaa metanolia, lisätään 50 osaa 2-tiofeeniasetonitriiliä ja sen jälkeen tipoittaan 66 osaa l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nonia. Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan palautusjäähdytysläm-pötilaan ja sekoitusta jatketaan tässä lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Kun jäännös tislataan molekyylitislauslaitteessa, saadaan noin 70 osaa oC-Zl-(fenyyli-metyyli)-4-piperidinylideeni7~2-tiofeeniasetonitriiliä jäännöksenä .
Seos, jossa on 70 osaa -4-Z1-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nylideeni7-2-tiofeeniasetonitriiliä 800 osassa metanolia, hydra-taan huoneenlämpötilassa normaalipaineessa käyttämällä katalyyttinä 10 osaa Pd/C (10 %). Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan ja saadaan 70 osaa l-(fenyylimetyyli)-e£-(2-tienyyli)-4-piperidiiniaseto-nitriiliä jäännöksenä.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 29,6 osaa 1-(fenyylimetyy-li)-<54-(2-tienyyli)-U-piperidiiniasetonitriiliä 100 osassa dimetyy-lisulfoksidia, lisätään pienissä erissä 4 osaa natriumhydridis-persiota (60 %). Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan yön yli. Reaktioseos kaadetaan veteen. Saostunut tuote imusuodatetaan ja uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, saadaan 10 osaa (35 %) £l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7(2-tienyyli)-metanonia, sp. 100,5°C.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 15 osaa H-(fenyylime-tyyli)-4-piperidinyyli7(2-tienyyli)metanonia 120 osassa bentsee-niä, lisätään tipoittaan 8 osaa etyyliklooriformiaattia. Lisäyksen jälkeen seosta palautusjäähdytetään 6 tuntia samalla sekoittaen.
Kun reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 13 osaa etyyli-4-(2-tienyylikarbonyyli)-l-piperidiinikarboksy-laattia jäännöksenä.
Seosta, jossa on 20 osaa etyyli-4-(2-tienyylikarbonyyli)-l-piperidiinikarboksylaattia ja 120 osaa bromivedyn 48 % vesi-liuosta, palautusjäähdytetään 2 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja saostunut tuote suodatetaan talteen. Kun 38 66609 tuote pestään 2-propanolilla ja kuivataan, saadaan 17 osaa (85 %) (4-piperidinyyli)-(2-tienyyli)metanonihydrobromidia.
B) Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki XXIII
Seosta, jossa on 4,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, 4,9 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)-metanonihydrokloridia, 8 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään vettä. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-penta-nonista ja kuivataan, saadaan 2,2 osaa (27 %) 3-Z2-Z14-(4-fluori-bentsoyyli)-l-piperidinyyli7-etyylj7-2,4(1H,3H)-kinatsoiiinidionia, sp. 22 7-2 3 5°C.
Kun menetellään edellä kuvatulla tavalla, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet: 39 6 6 6 0 9 —J I 1 ' I '* ' 1 1 * ...... |
NO I
fsj ΙΛ (VJ H ^ lti in VTi ^ (NJ [ -μ h'o'tOHinco^HpixN min; CO CO ^ CO *“« CO . Γ— ΙΛ ^ \0 O ^ lO 1 -HrMNCJ(\ir0-O--<\jrJ—ι *M —« <M ]
to* ö I
HO 0Ö ,
R O v^l I
3 :
CO I
_______ -_ -- -- --- ..mä •Η Γϊ 1 <d S '
+-* . I I I I I X I I I I I I III
M 3 ! H 03 1
- — ' 1 -1"· " — ..... 1 - I I " 1 I
*· I
X <»« rr ΎΤ I
μ „ --0 x x x if '
Tf *7* U vo -rf -rr ό h* >r H" -^-^1 2 k xo ' ϋ x x υ υ -ox *ο χ ars χ u Ό η <*» ι Ό Ό ι 'Ο Ό , -V Ό ν0>0, A U^S«UUf««'UT C) UUl ^ ι U X · k X μ · -< · iii PÄ-L I t*UOOfnkUUfflt*<U tn tutu;
II I I I I I I I I 1 I I I III
v 11 ’f I
i ' L( „ ---—η 2 — * OOOOOOOOOOO ύ' Ί X^ 0 ! /=( x υυυυυυυυυυυ inqJ υ υ .
9__J
ti I
tn ;
~ os Εχχχχχχχχχχ s x 9 I
*<r ι " ' ' 1 —“- ·*ι t
r^NNNNNNNNMN ^cg ^_cg J
^ *~rg *"rg *~rg n n n n n n n <\i eg eg eg H XXX.XXXXXXXX X XX; < H u. o. !
..- —I
. " I
CO
^ χχχχχυχχχχχ s xx; j* : ^ - V : - u e ; I I I r~ I I I I NO I I I I 1 1,0 . 66609 ! ίΊ Μ I ^ in in oo O' I S m Ό I t, (M O — O' Ό
I ·ΪΗ N N N h N
• O, ro • to • äo , So
I 3 1 CO
I__^________ ! -H I I I t t ! £ „ J » 3.
: I s • Cl co • - ! *
< X
I ΤΓ ^ O
: s x u
U Ό Ό I
< ϋ ϋ Λ « I I μΛΪ
I k Pm ® U
I 11^11
I 1· t U N N
» I ·
; OOOOO
! x u u u o u I — " —' ‘ ' "
I 06 ESSEX
I _
I N N N N N
J N M N M N
; * x x x x x ! < ϋ u u ϋ u I - --- • esses t - .. - ----- i s' | — *0» ' Qj u u
I W I I
I vO Ό I I I
41 66609
Esimerkki XXIV
Seosta, jossa on 6 osaa 3-(2-kloorietyyli)-l-fenyyli-2,4-(lH,3H)-kinatsoliinidionia, 8,3 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-pipe-ridinyyli)metanonia ja 48 osaa etanolia, palautusjäähdytetään samalla sekoittaen. Palautusjäähdytyslämpötilassa lisätään niin paljon Ν,Ν-dimetyyliformamidia, että kaikki kiinteä aine liukenee. Sekoitusta jatketaan palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografisesti käyttämällä ensin eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 ti-lavuusosina) ja sen jälkeen toista trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan.. Kun jäännös kiteytetään 2-propanolista, saadaan 2,2 osaa (23 %) 3-Ζ2-Λ-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyl£7-etyyli7-l-fenyyli-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 166,1°C.
Esimerkki XXV
Seosta, jossa on 5,8 osaa 6-kloori-3-(2-kloorietyyli)-3,4-dihydro-4-fenyyli-2(lH)-kinatsolinonia, 7,4 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonia ja 56 osaa etanolia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös , puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuus-osina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiinteytyy, kun se hierretään 2,2'-oksibis-propaaniin. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 5 osaa (57 %) 6-kloori-3-Z2-£j?-(4-fluoribentsoyyli)-l-pipe-ridinyyli/etyyli7-3,4-dihydro-4-fenyyli-2(1H)-kinatsolinonia, sp. 196°C.
Samalla tavalla valmistetaan 3-Z2-/j+-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli7-3 >4- dihydro-4-fenyyli-2(lH)-kinatsolinoni, sp. 173,3°C ja 3-Z2-Z5-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli7-3,4-dihydro-4-metyyli-2(lH)-kinatsolinoni, sp. 172°C.
Esimerkki XXVI
Seosta, jossa on 3,6 osaa l-(3-klooripropyyli)-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidionia, 3,02 osaa (4-f:luorifenyyli)-(4-piperidinyyli)-metanonihydrokloridia, 3,7 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautusjäähdy- 42 6 6 6 0 9 tetään yön yli samalla sekoittaen ja käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään pieneen tilavuuteen. Kun konsentraatti jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista, saadaan 1,3 osaa (18,5 %) l-Z!3-^4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli7-2,U(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 192,9°C.
Kun noudatetaan edellä kuvattua menettelyä, mutta lähdetään 1-(2-kloorietyyli)-2 ,4(1H,3H)-kinatsoliinidionista, saadaan 1-Z2-Z5-(luoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli/-2,4-(lH,3H)-kinatsoliinidioni, sp. 219,7°C.
Esimerkki XXVII
Seosta, jossa on 5,6 osaa l-(3-klooripropyyli)-2,3-di-hydro-2,2-dimetyyli-4(lH)-kinatsolinonia, 4,9 osaa (4-fluorife-nyyli)-(4-piperidinyyli)metanonihydrokloridia, 10 osaa natrium-karbonaattia, 0,1 osa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pen-tanonia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen ja käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. 4-metyyli-2-pentanonifaasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.. Kiinteä jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloo-rimetanonin ja metanolin seosta (95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispropaaniin. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 6,6 osaa (78 .%) l-Z3-£+-(4-fluoribentsoyyli)- 1-p ip er id inyy1il propyy1Q-2,3-dihydro-2,2-d imetyy1i-4(1H)-kinat so-linonia, sp. 185,7°C.
Esimerkki XXVIII
Seosta, jossa on 5,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia, 4 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)-metanonihydrokloridia, 7 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautusjäähdytetään 24 tuntia samalla sekoittaen ja käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos suodatetaan sen ollessa .vielä kuuma. Suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 66609
M
(95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolin ja lf1'-oksibisetaanin seoksesta. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 5 osaa (69 %) 3-Z2-Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyylj,7-etyyl£7-2-fenyyli-4(3H)-kinatsolinonia, sp. 143,8°C.
Esimerkki XXIX
Seosta, jossa on 10 osaa N-Z2-(aminokarbonyyli)fenyyli£7- 4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidiinibutaaniamidia, 60 osaa 2N natriumhydroksidiliuosta ja 80 osaa etanolia, palautusjäähdytetään 1,50 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään vettä, öljymäinen tuote liuotetaan trikloo-rimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään kahdesti 4-metyyli-2-pentanonista. Kun tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 1 osa (10,5 %) 2-Z3-/4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli7propyyii7-4(3H)-kinatsoli-nonia, sp. 184°c.
Esimerkki XXX
Seosta, jossa on 7 osaa 2-amino-N-Z3-Zj+“(4-fluoribentso-yyli)-l-piperidinyyli7propyyl£7bentsamidia, 12 osaa muurahaishappoa ja 135 osaa metyylibentseeniä, palautusjäähdytetään 1 tunti samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan palautusjäähdytyslämpötilassa 1 tunti käyttäen samalla vedenerottajaa. Liuotin haihdutetaan. öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muunnetaan (E)-buteenidionaattisuolaksi 2-propanolissa. Kun suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, saadaan 5 osaa (54 %) 3-£3“Z£-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7-propyy1i/_4(3H)kinatsolinoni-(E)-2-buteenidioaattia (1:1), sp. 201,1°C.
Kun noudatetaan edellä kuvattua menettelyä käyttämällä lähtöaineena 2-amino-N-Z2-Z&-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidi-nyyli7-etyyl£7-bentsamidia, saadaan 3-£2-<£4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli7-4(3H)-kinatsolinonia, sp. 139,2°C.
41+ 6660 9
Esimerkki XXXI
Seosta, jossa on 6,5 osaa 2-amino-N-£2-^4-(4-fluoribentso-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli7bentsamidia, 0,5 osaa par a formaldehydiä, 3 tippaa 50 % natriumhydroksidiliuosta, 80 osaa etanolia ja 10 osaa vettä, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään etanolilla ja kiteytetään 200 osasta etanolia, saadaan 3,3 osaa (50 %) 3-Z2-Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyl£7- 2.3- dihydro-4(lH)-kinatsolinonia, sp. 203,4°C.
Kun noudatetaan edellä kuvattua menettelyä lähtemällä 2-ami-no-N-Z^-A-^-fluoribentsoyylii-l-piperidinyyli/propyyliJ-bentsamidista, saadaan 3-Z3-ZJ+- (4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli/- 2.3- dihydro-4(1H)-kinatsolinoni- (E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 188,2°C.
Esimerkki XXXII
Seosta, jossa on 6 osaa 2-amino-N-Z.2-Z4-(4-fluoribentso-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli7bentsamidia, 10 osaa etikkahappo-anhydridiä ja 108 osaa metyylibentseeniä, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan ja öljymäi-seen jäännökseen lisätään vettä. Saatu seos tehdään emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan trikloorimetaa-nilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispro-paanin seoksesta. Kun tuote suodatetaan erilleen ja uudelleenki-teytetään 2-propanolista, saadaan 4,4 osaa (69 %) 3-Z2-Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7-etyyli7-2-metyyli-4(3H)-kinatsolinonia, sp. 164,9°C.
Esimerkki XXXIII
Seosta, jossa on 9 osaa 2-aminobentseenikarboksiamidia, 12 osaa väkevää suolahappoa ja 120 osaa absoluuttista etanolia, palautus jäähdytetään 2 tuntia samalla sekoittaen. Sitten lisätään 3,6 osaa £L-(3,3-dietöksipropyyli)-4-piperidinyyl_i7-(4-fluorifenyyli)metanomia ja sekoitusta jatketaan palautusjäähdy-tyslämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veteen. Seos tehdään emäksiseksi ammoniakilla ja tuote 1,5 66609 uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silika-geelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään kahdesti 4-metyyli-2-penta-nonista, saadaan 1,9 osaa (19 %) 2-£2-Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli7-2,3-dihydro-4(lH)-kinatsolinonia, sp. 153 j4°C.
Esimerkki XXXIV
Seosta, jossa on 6,7 osaa metyyli-2-isotiosyanatobentso-aattia, 8 osaa Zl-(2-amino-l-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7(4-fluorifenyyli)metanonia ja 108 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan.
Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografisesti käyttämällä ensin eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuusosina) ja sen jälkeen toista trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään kahdesti 2-propanolista, saadaan 1,6 osaa (13 %) 3-Z"2~Z1+"(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidi-nyyli7propyyll7-2,3-dihydro-2-tiokso-4(lH)-kinatsolinonia, sp. 160,6°C.
Esimerkki XXXV
Seosta, jossa on 2,2 osaa 2-amino-4-fluori-N-Z2-Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli/bentsamidia, 1,2 osaa 1,1'-bisZXH-imidatsol-l-yyli7metanonia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, palautusjäähdytetään 3 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin haihdutetaan. Jäännöstä keitetään 4-me-tyyli-2-pentanonissa. Kun kiinteä tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään Ν,Ν-dimetyyliformamidista, saadaan 0,8 osaa (30 %) 7-fluori-3-£2-Zj4- (4-f Iuoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli7-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 248°C.
Samalla tavalla valmistetaan 3-/]2-Z4- (4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli?etyyli7- 7-metoksi-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni, sp. 245,4°C.
6 660 9
Esimerkki XXXVI
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,5 osaa 2-amino-N-Z"3-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli/bentsamidia 63 osassa tetrahydrofuraania, lisätään 3 osaa 1,1'-bisZlH-imidatsol- l-yyli7-metaanitionia huoneenlämpötilassa. Sekoitusta jatketaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan kirkkaaksi ja liuotin haihdutetaan, öljymäinen jäännös sekoitetaan veden ja 2,21-oksibispropaanin seokseen. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään Ν,Ν-dimetyyliformamidin, veden ja pienen etanolimäärän seoksesta, saadaan 5,6 osaa (78 %) 3-/3-^4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/propyyli7-2,3-dihydro-2-tiokso-4(lH)-kinatsolinonia, sp. 200,2°C.
Samalla tavalla valmistetaan 3—Z_2—/¾ — (U-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli./-2 , 3-dihydro-2-tiokso-4 (lH)-kinatsolinoni, sp. 225,5°C.
Esimerkki XXXVII
Seosta, jossa on 2,3 osaa N-/2-/L-Z2-(l,4-dihydro-2,4- diokso-3(2H)-kinatsolinyyli)etyyli7“4-piperidinyylikarbonyyli7-5- fluorifenyyliJformamidia, 33 osaa väkevää rikkihappoa ja 144 osaa etanolia, palautusjäähdytetään 1 tunti samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadetaan jäämurskaan ja tehdään emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Kun saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, saadaan 0,4 osaa 3-/3-/3-(2-amino-4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyldJetyyli7-2,4(lH*3H)-kinatsoliinidionia, sp. 269,5°C.
Esimerkki XXXVIII
Sekoitettuun seokseen, jossa on 2,6 osaa 3-Z2~Z4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyl£7etyyli/-2,4(1H,3H)-kinatsoiii-nidionia ja 120 osaa metanolia, lisätään pienissä erissä 2 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan yön yli huoneenlämpötilassa. Lisätään vettä ja seos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan veteen. Kun kiinteä tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanonista, saadaan 1,2 osaa 3-Z2-Z5-/T4-fluo-rifenyyli)hydroksimetyyli7-l-piperidinyyli/etyyli7-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 212,8°C.
47 666 0 9
Esimerkki XXXIX
Seosta, jossa on 5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, 6 osaa *£-(4-fluorifenyyli)-4-piperidiini-metanoliasetaattihydrokloridia (esteri), 8 osaa natriumkarbonaattia ja 280 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautusjäähdytetään yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuusosina) seosta. Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, saadaan 2,3 osaa l-Z7-(l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinatsoli-nyyli)etyyli7-o4· (4-fluorifenyyli)-4-piperidiinimetanoliasetaattia (esteri), sp. 185,2°C.
Esimerkki XL
Kun noudatetaan esimerkissä XXV kuvattua menetelmää, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät tarvittavia lähtöaineita, saadaan 3,4-dihydro-3-/!2-£]4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7“ etyyli7-2(lH)-kinatsolinonia, sp. 182,1°C.
Esimerkki XLI
Kun noudatetaan esimerkissä XXIII kuvattua menetelmää, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät tarvittavia lähtöaineita, saadaan 3-^2-^4- (3-pyridinyylikarbonyyli)-l-piperidinyyli_7etyyli7- 2,4-(1H,3H)-kinatsoiiinidioni.
Esimerkki XLII
Kun noudatetaan esimerkissä XVIII - D kuvattua menetelmää, mutta käytetään ekvivalenttiset määrät tarvittavia lähtöaineita, saadaan 3-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyl£7-2,4 (1H, 3H)-kinatsoliinidionia, sp. 291,2°C.
Esimerkki XLIII
Seosta, jossa on 5,8 osaa 3-(2-bromietyyli)-2-(3-kloori-fenyyli)-4(3H)-kinatsolinonia, 3,6 osaa (4-fluorifenyyli)(4-pipe-ridinyyli)metanonihydrokloridia, 8 osaa natriumkarbonaattia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään yön yli käyttämällä vedenerotintä. Reaktioseos jäähdytetään ue 66609 ja siihen lisätään vettä. Saostunut tuote otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 96 osasta 2-propanolia, jolloin saadaan 3 osaa 2-(3-kloorifenyyli)-3-/2-A-(4-fluori-bentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli?-4(3H)-kinatsolinonia; sp.
169,8°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2- (2-kloorifenyyli)-3-/2-/5-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyy-li7etyyli7-4(3H)-kinatsolinoni-(E)-2-buteenidioaatti (1;1); sp. 199,2°C; 2 - (4-kloorifenyyli)-3-/2-Z5- (4-fluoribentsoyyli)-l-piperidi-nyyli7etyy 11/-4(3H)-kinatsolinoni-(E)-2-buteenidioaatti (1:1); sp. 225,6°C; 3 -/2-/3-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli7etyyli/-2-(fenyyli-metyyli)-4(3H)-kinatsolinoni-(E)-2-buteenidioaatti (1:1); sp.
226°C; 3- /2-/5-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli/-7-nitro-2,4(1H,3H)kinatsoliinidioni; sp. 238,1-240,1°C; 3-/2-/-4-( 4-f luoribentsoyyli)-1-piperidinyy li7 etyyli?-2 ,3-dihydro-7-nitro-2-tiokso-4(1H)-kinatsolinoni; 3-/2-/J?- (5-kloori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyylf7etyyli7-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni; sp. 260,3°C; 3-/2-/.4-( 7-metyyli-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli7-2 ,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni; sp. 275,8°C; 3-/7-/5-( 5-f1uori-lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyylf/etyyli/-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni; sp. 269,3°C; cis-3-Z2-/j?-( lH-indol-3-yyli)-3-metyyli-l-piperidinyylj7etyyli7-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni; sp. 285,5°C; 3-/2-/JT-(5-metoksi-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyl£7etyyl£7-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni; sp. 223,6°C; trans-3-/2-/3-(4-fluoribentsoyyli)-3-metyyli-1-piperidinyyl£/-etyyl£7-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionimonohydrokloridi; sp. 273,3°C; 3-/2-/3-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyylf7-2,3-dihydro- 2-metyyli-2-(2-metyylipropyyli)-4(1H)-kinatsolinoni; sp. 157,9-158,7°C; 2-/75-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyl£7metyyl£7-l-fenyyli-4(lH)-kinatsolinoni; sp. 223,7°C; 2-/73-( lH-indol-3-yyli)-l-pipei‘idinyyli7metyyli7-l-fenyyli-4(1H)-kinatsolinoni; sp. 206,3°C; *9 66609 2- £2-/4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli)-l-fenyyli-4(lH)-kinatsolinoni; sp. 247,3°C; 3- /4-/4-(4 -f luoribent soyy 1 i) -1-piperidinyyli7butyy 1 i7 - 2 , 4 (TH, 3H)-kinatsoliinidioni-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1); sp. 184,5°C, 3-/4- /4-( 4-f luoribent soyy li) -l-piperidinyyll7butyyli7“2 ,4(1H ,3H)-kinatsoliinidionimonohydrokloridi; sp. 244,3°C; ( + )-3-/4-/4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyylx7butyyli7-2,4-(1H ,3H) -kinatsoliinidioni-/R-(R* ,RA)_7-2,3-dihydroksibutaani-dioaatti (1:1); sp. 132,1°C; 3-/2-/4-/2-(4-fluorifenyyli)-1, 3-dioksalan-2-yyl£7-l-piperidinyyli7-· etyyli?-6-nitro-2,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni; sp. 250,9°C; ja 3-/2-/4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7 etyyli7-6-nitro-2 ,4(lH,3H)-kinatsoliinidioni-(Z)-2-buteenidioaatti (1;), hemi-hydraatti; sp. 213,7°C.
Esimerkki XLIV
Seosta, jossa on 3,8 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, 5 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-metyyli-4-piperi-dinyyli)-metanonihydrobromidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, palautus-jäähdytetään 24 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatetaan kuumana Hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metanolin (90:10 tilavuusosina) seosta.
Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2-propanonista, saadaan kuivauksen jälkeen 1,5 osaa 3-/2-/4-(4-fluoribentsoyyli-4-metyyli-l-piperidinyyli7etyyli7-2 ,4(1H,3H)kinatsoliinidionia, sp. 189,1°C.

Claims (2)

50 66609
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten (piperidinyylialkyyli)kinatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I A Q-Alk-N )—Z (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa Alk on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju; Q on kinatsolinyyliryhmä, joka on 1-, 2-, 3- tai 4-asemastaan kytketty alkyleenisivuketjuun, ja kinatsolinyyliryhmässä on 2-tai 4-asemassa tai näissä molemmissa karbonyyli- tai tiokarbon-yyliryhmä ja kinatsolinyyliryhmän bentseenirengas on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin itsenäisesti on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, nitro tai trifluorimetyyli, ja kinatsolinyyliryhmän pyrimidinorengas voi olla osittain tai täysin tyydyttynyt ja mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin itsenäisesti on alempi alkyyli tai Ar^, joka on fenyyli, substituoitu fenyyli tai pyri-dinyyli, jolloin substituoidussa fenyyliryhmässä on 1-3 substi-tuenttia, joista kukin itsenäisesti on halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkyylioksi; R on vety, hydroksi tai alempi alkyyli; ja Z on ryhmä, jolla on kaava — -X-Ar tai β—K joissa X on ryhmä, jolla on kaava 5X 66609 >C = O, _>CHOH, ^CH-O-C-R , >CH0 tai yC (CH0)o a / ' \ J L l joissa R on alempi alkyyli; ja 8 a R on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkyylioksi; ja Ar merkitsee fenyyliä, substituoitua fenyyliä, tienyyliä tai pyridinyyliä, jolloin substituoidussa fenyyliryhmässä on 1-3 substituenttia, joista kukin itsenäisesti on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, trifluorimetyyli tai amino, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) Q-Alk-W (II) jossa W on reaktiivinen esteritähde, kuten halogeeni, tai sulfon-yylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksiryhmä tai 4-metyyli-fenyylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R <> erin korotetussa lämpötilassa sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa ja sopivan emäksen läsnäollessa, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-a) ιΛ . . 2 3 4 5 jossa yksi ryhmistä R , R , R ja R on D ja D on ryhmä, jolla on kaava 52 66609 R —X-Ar 2 3 4 5 ja muista ryhmistä R , R , R ja R kukin on itsenäisesti vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyli(alempi alkyyli); R3· on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, trifluorimetyyli, nitro tai syaani; kukin Y on 0 tai S; ja n on kokonaisluku 0-3, yhdiste, jolla on kaava (IV-a) Y (R1, _^v!;-nh-r2 <R 'ιΓΓ Il (IV-a) k3 syklisoidaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) RH y = CV) \r5 sekoittamalla reagoivia aineita keskenään sopivassa liuottimessa korotetussa lämpötilassa, ja haluttaessa kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan syklisointireaktiossa korvata sen sopivalla, funk-tionaalisesti ekvivalenttisella johdannaisella, kuten diCalempi alkyyli)asetaatilla tai syklisellä asetaatilla, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-b) Y (Rl)n -0^ ^ (I-b) yhdiste, jolla on kaava (VI) Y h 2 C-NH-R* (R^n-O , <V1> n-c-rh h; 66609 53 • . · 2 4 jossa toinen ryhmistä R ja R on D ja toinen on vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyli(alempi alkyyli), sekoittamalla ja kuumentamalla 2-(asyyliamino)bentsamidia tai -bentseenitioamidia (VI) sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-c) (1-0 R3 • · 2 3 jossa toinen ryhmistä R ja R on D, ja D merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen on vety, alempi alkyyli, aryyli tai aryyli(alempi alkyyli), R1 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja kukin Y on itsenäisesti 0 tai S, edellä määritelty kaavan (IV-a) mukainen yhdiste syklisoidaan urean tai tiourean kanssa sekoittamalla reagoivia aineita keskenään korotetussa lämpötilassa sopivassa liuottimessa, tai e) yhdisteen valmistamiseksi,jolla on kaava (I-c-1) Y H yhdiste, jolla on kaava (IV-c) Y " 6 C-R <Rl)irCjL <IV~C) N=C=Y syklisoidaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VHI-a) d-nh2 6. joissa R on sopiva poistuva ryhmä ja R , n ja Y merkitsevät 54 66609 samaa kuin edellä, sekoittamalla reagoivia aineita keskenään korotetussa lämpötilassa sopivassa liuottimessa, tai f) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-e) R r8 Q-Aik-rTy^^R9 v_y V/ (I"e) NH2 8 9 jossa R ja R ovat itsenäisesti vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkyylioksi, trifluorimetyyli tai amino, yhdiste, jolla on kaava (XIII) R R8 Q-Alk-Ayi-^_ R9 (XIII) NHCHO hydrolysoidaan happamassa välineessä, tai g) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I-f) R 0 0H — !)H-Ar (I-f) yhdisteestä, jolla on kaava (I-g) R /T\ ίί (i-g) Q-Alk-N V- C-Ar pelkistetään karbonyyliryhmä sopivalla pelkistimellä emäksisessä vesipitoisessa väliaineessa, joka sisältää veteensekoittuvaa orgaanista liuotinta, ja haluttaessa vaiheissa a) - g) saadut yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. 55 6 660 9
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-{2-£4-(4-f luoribentsoyyli)-1-piperidinyyl£7 etyyli^-2,4(1H,3H)-kinatso-liinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(2-kloo-rietyyli)-2,4(lH,3H)-kinatsolidiinidioni saatetaan reagoimaan (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)-metanonihydrokloridin kanssa ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 56 66609
FI800047A 1979-01-08 1980-01-07 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara (piperidinylalkyl)kinazolinderivat FI66609C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US149379A 1979-01-08 1979-01-08
US8427279 1979-10-12
US06/084,272 US4335127A (en) 1979-01-08 1979-10-12 Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US149379 1980-05-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800047A FI800047A (fi) 1980-07-09
FI66609B true FI66609B (fi) 1984-07-31
FI66609C FI66609C (fi) 1984-11-12

Family

ID=26669096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800047A FI66609C (fi) 1979-01-08 1980-01-07 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara (piperidinylalkyl)kinazolinderivat

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4335127A (fi)
EP (1) EP0013612B1 (fi)
JP (1) JPS55105679A (fi)
KR (3) KR850000684B1 (fi)
AT (1) ATE5258T1 (fi)
AU (1) AU536175B2 (fi)
CA (1) CA1132557A (fi)
CS (1) CS223977B2 (fi)
CY (1) CY1252A (fi)
DE (1) DE3065489D1 (fi)
DK (1) DK170669B1 (fi)
ES (1) ES487537A0 (fi)
FI (1) FI66609C (fi)
GR (1) GR67304B (fi)
HK (1) HK76284A (fi)
HU (1) HU184222B (fi)
IE (1) IE49351B1 (fi)
IL (1) IL59084A (fi)
LU (1) LU88219I2 (fi)
MA (1) MA18694A1 (fi)
MY (1) MY8700555A (fi)
NL (1) NL930018I2 (fi)
NO (1) NO155243C (fi)
NZ (1) NZ192551A (fi)
PH (1) PH17114A (fi)
PL (1) PL125789B1 (fi)
PT (1) PT70662A (fi)
RO (1) RO79148A (fi)
SG (1) SG48684G (fi)
SU (1) SU1041034A3 (fi)
YU (1) YU42957B (fi)
ZA (1) ZA8082B (fi)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
JPS608274A (ja) * 1983-06-27 1985-01-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CS247557B1 (en) * 1984-04-06 1987-01-15 Ludmila Fisnerova Esters of 3-(2-hydroxyethyl)-4(3h)-quinazolinone
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4710502A (en) * 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4753944A (en) * 1985-11-04 1988-06-28 American Cyanamid Company Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
DE3751974T2 (de) * 1986-09-22 1997-04-10 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin-Antagonisten zur Behandlung von Wunden
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
JPH0434361Y2 (fi) * 1986-12-25 1992-08-17
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
NZ228447A (en) * 1988-03-28 1990-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Cosmetic or pharmaceutical composition possessing serotonin antogonistic activity
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2744634B2 (ja) * 1989-04-14 1998-04-28 三菱重工業株式会社 ゴミ焼却装置
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
US5158953A (en) * 1991-08-13 1992-10-27 National Science Council 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
PT626968E (pt) * 1992-02-13 2002-03-28 Merrell Pharma Inc Derivados de piperidinilo tiaciclicos
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
DE69415391T2 (de) * 1993-05-26 1999-08-26 Sumitomo Pharma Chinazolinonderivate
CN1074923C (zh) * 1993-11-19 2001-11-21 詹森药业有限公司 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
DE69926776T2 (de) * 1998-10-16 2006-06-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinalozinon-derivate
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
TR200102800T2 (tr) 1999-03-26 2002-01-21 Astrazeneca Ab Yeni bileşikler.
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10101324C1 (de) * 2001-01-13 2001-12-13 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1560814A1 (en) * 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
WO2004094415A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
JP2007505873A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
KR20060061393A (ko) * 2003-10-24 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ3 수용체 길항제
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EP1709011B1 (en) * 2003-11-20 2015-07-29 Janssen Pharmaceutica NV 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
NZ547193A (en) * 2003-12-05 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-Substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
WO2005075439A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
JP4969443B2 (ja) * 2004-06-30 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
WO2006003147A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
ES2415771T3 (es) * 2004-06-30 2013-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina como inhibidores de PARP
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
MX2007010399A (es) * 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE443053T1 (de) * 2005-12-02 2009-10-15 Astrazeneca Ab Als inhibitoren von erbb-tyrosinkinase verwendete chinazoleinderivate
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) * 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
PL2215075T3 (pl) * 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
PL2245026T3 (pl) * 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
ES2367760T3 (es) * 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
ES2444128T3 (es) * 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
CA2733153C (en) * 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP3004109A1 (en) 2013-05-27 2016-04-13 Novartis AG Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
MX2015016421A (es) 2013-05-28 2016-03-03 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona como inhibidores de bet y su uso en el tratamiento de enfermedades.
US9714249B2 (en) 2013-05-28 2017-07-25 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
MX2016006667A (es) 2013-11-21 2016-07-26 Novartis Ag Derivados de pirrolo-pirrolona y su uso como inhibidores.
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN106866625B (zh) * 2017-01-17 2019-12-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 酮色林的制备方法
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN109157507A (zh) * 2018-09-14 2019-01-08 上海禾丰制药有限公司 酒石酸酮色林注射液及其制备方法
CN112142760A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 江苏法安德医药科技有限公司 一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法
WO2023133524A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Terran Biosciences, Inc. A process for synthesizing ketanserin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322766A (en) * 1964-11-13 1967-05-30 Shulton Inc 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US4096144A (en) * 1970-12-08 1978-06-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing quinazolinone derivatives and their 2-(N-mono-substituted amino)-phenyl ketone intermediate derivatives
US4099002A (en) * 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4146717A (en) * 1972-04-07 1979-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
KR830001926A (ko) 1983-05-19
FI66609C (fi) 1984-11-12
CA1132557A (en) 1982-09-28
DK170669B1 (da) 1995-11-27
ES8101586A1 (es) 1980-12-16
MA18694A1 (fr) 1980-10-01
EP0013612B1 (en) 1983-11-09
HK76284A (en) 1984-10-19
FI800047A (fi) 1980-07-09
HU184222B (en) 1984-07-30
CS223977B2 (en) 1983-11-25
NL930018I2 (nl) 1993-09-16
IE49351B1 (en) 1985-09-18
ES487537A0 (es) 1980-12-16
AU536175B2 (en) 1984-04-19
KR850000683B1 (ko) 1985-05-14
PH17114A (en) 1984-06-01
NO800034L (no) 1980-07-09
GR67304B (fi) 1981-06-29
YU42957B (en) 1989-02-28
PL221249A1 (fi) 1980-12-01
NL930018I1 (nl) 1993-05-03
KR850000684B1 (ko) 1985-05-14
AU5438180A (en) 1980-07-17
YU4680A (en) 1983-06-30
NO155243B (no) 1986-11-24
DE3065489D1 (en) 1983-12-15
EP0013612A2 (en) 1980-07-23
IL59084A (en) 1984-02-29
EP0013612A3 (en) 1980-10-15
NO155243C (no) 1987-03-04
IE800021L (en) 1980-07-08
SU1041034A3 (ru) 1983-09-07
SG48684G (en) 1985-03-29
NZ192551A (en) 1984-07-06
ZA8082B (en) 1981-08-26
JPS55105679A (en) 1980-08-13
DK7280A (da) 1980-07-09
CY1252A (en) 1984-08-31
KR850000677B1 (ko) 1985-05-10
ATE5258T1 (de) 1983-11-15
IL59084A0 (en) 1980-05-30
LU88219I2 (fi) 1994-02-03
US4335127A (en) 1982-06-15
RO79148A (ro) 1982-08-17
PL125789B1 (en) 1983-06-30
KR850002015A (ko) 1985-04-10
PT70662A (en) 1980-02-01
JPS6346753B2 (fi) 1988-09-19
MY8700555A (en) 1987-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66609B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara (piperidinylalkyl)kinazolinderivat
JP2955358B2 (ja) 中枢神経系活性を有する複素環系アミン
FI71737C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat.
EP0196132B1 (en) 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
JP2845407B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体、組成物及び利用法
US8871760B2 (en) [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
IE53400B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
HU211350A9 (en) N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2h-benzopyran) carboxamide derivatives
SK278443B6 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base
CA1246074A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
JPS6193183A (ja) ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体
EP3240783B1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
US4665075A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
HU221013B1 (hu) Imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek
GB1583753A (en) Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10512893A (ja) 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体
US4522945A (en) (Piperidinylalkyl) quinazoline derivatives
HUT74691A (en) N-substituted azabicycloalkane derivatives, their preparation and use
CA2579083C (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
JPH07126255A (ja) キナゾリン系化合物
JP2994702B2 (ja) 縮合トリアゾール誘導体
FI65249C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)deka n--onderivat
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.