KR20060061393A

KR20060061393A - Ｃｃｒ3 수용체 길항제

Info

Publication number: KR20060061393A
Application number: KR1020067007870A
Authority: KR
Inventors: 레이 공; 로버트 스티븐 빌헬름
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2006-06-07
Also published as: WO2005040129A2; EP1680408A2; US20050090504A1; JP2007509095A; SG131946A1; MXPA06004304A; WO2005040129A3; BRPI0415767A; RU2006117631A; CA2543419A1; TW200522957A; CN1871222A; AR046340A1; AU2004283842A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중, R², R³, R⁴, R⁹, Ar, U_C, X, Y, Q, n 및 p 는 본 명세서에서 정의한 바와 같다]. 본 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용하기 때문에, CCR-3 매개 질환의 치료에 사용할 수 있다.

Description

ＣＣＲ3 수용체 길항제 {CCR3 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용한 특정 2치환 피페리디닐 및 피페라지닐 화합물 (치환기 중 하나는 비시클로(bicyclo)-헤테로시클릴알킬기임), 뿐만 아니라 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 천식과 같은 CCR-3 매개 질환 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

조직 호산구증가증 (eosinophilia) 은 다수의 병리학적 질병 예컨대 천식, 비염, 습진 및 기생충 감염증의 특징이다 (Bousquet, J. et al., N. Eng . J. Med . 323: 1033-1039 (1990) 및 Kay, A. B. et al., Br . Med . Bull . 48:51-64 (1992) 참조). 천식에 있어서, 호산구 축적 및 활성화는 기관지 상피에 대한 손상 및 수축근 매개체에 대한 과민반응과 관련이 있다. RANTES, 이오탁신 (eotaxin), 및 MCP-3 와 같은 케모카인 (chemokine) 이 호산구를 활성화시킨다고 알려져 있다 (Baggiolini, M. et al., Immunol . Today, 15:127-133 (1994), Rot, A. M. et al ., J. Exp . Med. 176, 1489-1495 (1992) 및 Ponath, P. D. et al ., J. Clin . Invest ., Vol. 97, No. 3, pp. 604-612 (1996) 참조). 그러나, 다른 백혈구 세포 유형의 이동도 유발하는 RANTES 및 MCP-3 와 달리, 이오탁신은 호산구에 대해서만 선택적으로 주화성이다 (Griffith-Johnson, D. A. et al ., Biochem . Biophy . Res . Commun. Vol. 197, 1167 (1993), 및 Jose, P. J. et al ., Biochem . Biophy . Res . Commun., Vol. 207, 788 (1994) 참조). 진피내 또는 복강내 주사에 의하건 에어로졸 흡입에 의하건 간에 이오탁신 투여 부위에서 특이적 호산구 축적이 관찰되었다 (Griffith-Johnson, D. A. et al ., Biochem . Biophy . Res . Commun ., 197:1167 (1993); Jose, P. J. et al ., J. Exp . Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M. E. et al ., J. Exp . Med., 181, 1211 (1995), 및 Ponath, P. D., J. Clin . Invest., Vol. 97, No. 3, 604-612 (1996) 참조).

기관지 천식을 포함하는 다수의 호산구-관련 장애를 치료하는데 덱사메타손, 메트프레드니솔론 및 히드로코르티손과 같은 글루코코르티코이드가 사용되어 왔다 (R. P. Schleimer et al ., Am . Rev . Respir . Dis., 141, 559 (1990)). 글루코코르티코이드는 이들 질환에 있어서 IL-5 및 IL-3 매개 호산구의 생존을 저해하는 것으로 사료된다. 그러나, 글루코코르티코이드를 장기간 사용하면 환자에게 녹내장, 골다공증, 및 성장 지연과 같은 부작용을 유발시킬 수 있다 (Hanania, N. A. et al ., J. Allergy and Clin . Immunol ., Vol. 96, 571-579 (1995) 및 Saha, M. T. et al ., Acta Paediatrica, Vol. 86, No. 2, 138-142 (1997) 참조). 바람직하지 못한 이들 부작용을 발생시키지 않으면서 호산구-관련 질환을 치료하는 대안적 수단이 요구된다.

CCR-3 수용체가, 호산구가 이오탁신, RANTES 및 MCP-3 에 반응하기 위해서 사용하는 주요 케모카인 수용체임을 알게 되었다. 쥣과 프리-베타 림프종 라인으로 세포감염시, CCR-3 가 결합된 이오탁신, RANTES 및 MCP-3 는 이들 세포가 이 오탁신, RANTES 및 MCP-3 에 대하여 주화성 반응을 나타내도록 한다 (Ponath, P. D. et al ., J. Exp . Med ., 183, 2437-2448 (1996) 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포 (서브타입 Th-2), 호염기구 및 비만 세포의 표면에서 발현되며, 이오탁신에 대해서 고도로 선택적이다. 항-CCR-3 mAb 에 의한 호산구의 전처리가 이오탁신, RANTES 및 MCP-3 에 대한 호산구의 주화성을 완전하게 저해함을 보여주는 연구가 있다 (Heath, H. et al., J. Clin . Invest., Vol. 99, No. 2, 178-184 (1997) 참조). 2001 년 12 월 19 일자로 출원되고 본 양수인에게 양도된 US 특허 출원 제 10/034,034 호, 및 본 양수인에게 넘겨진 US 특허 제 6,140,344 호, 제 6,166,015 호, 제 6,323,223 호, 제 6,339,087 호 각각에는 CCR-3 길항제인 화합물이 기재되어 있고, 1999 년 3 월 24 일자로 공개된 EP 출원 EP903349 에는 이오탁신과 같은 케모카인에 의한 호산구 모집을 저해하는 CCR-3 길항제가 개시되어 있다.

따라서, RANTES, MCP-3 및 이오탁신에 대한 CCR-3 수용체의 결합능력을 차단시켜 호산구의 모집을 막음으로써 호산구-매개 염증성 질환이 치료될 것이다.

본 발명은 CCR-3 수용체에 대한 이오탁신의 결합을 저해할 수 있고, 그리하여 천식과 같은 호산구 유발 질환을 극복하는 수단을 제공하는, CCR-3 수용체 길항제로서 유용한 피페리디닐 및 피페라지닐-계 화합물에 관한 것이다.

제 1 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 프로드러그, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[식 중:

Ar 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Q 는 -C(=O)- 또는 C₁ _-2 알킬렌이고;

X 는 N 또는 N⁺R^9aZ^- 이고;

Y 는 CR^9a 또는 N 이고;

Z^- 는 약학적으로 허용가능한 음이온이고;

R² 는 수소 또는 알킬이고;

R³ 및 R⁴ 는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, -(알킬렌)-C(=O)-Z¹, 또는 -(알킬렌)-C(O)₂Z¹ 이고, 여기서 Z¹ 은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시이고;

U_C 는 하기 (S), (T), (V), 및 (W) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고:

식 중 T¹ 은 O, S, 또는 NR⁵ 이고, 여기서 R⁵ 는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; V¹ 및 W¹ 은 임의치환 5 내지 6 원 헤테로시클로 고리로 정의되고; 단, U_C 가 T 이고 T¹ 이 S 일 때는, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 수소가 아니고, X 및 Y 가 둘 다 N 일 때는, U_C 는 T 가 아니고;

R⁹ 는 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 할로 C₁ _-4 알킬, 할로 C_1-4 알콕시, 및 저급 알킬 (R¹⁵ 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^9a 및 R^9b 는 수소 및 저급 알킬 (R¹⁵ 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰ 은 벤조 또는 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우에 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 페닐은 R¹⁶ 으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R¹⁵ 는 각각의 경우에 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 및 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶ 은 각각의 경우에 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 및 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고;

n 은 0 또는 1 이고;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이다].

또한, 상기 정의한 바와 같은 화합물 [이들을 하기에서 (i) 로 칭함] 중, 다음의 화합물이 바람직하다:

(ⅱ) (i) 의 화합물에 있어서, U_C 가 하기 (S), (T), (V'), 및 (W') 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:

[식 중, R' 및 R'' 는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, C₁ _-8 알킬, 히드록시, C₁ _-8 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로 C₁ _-8 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노이고, a 는 2 또는 3 의 정수이다].

(ⅲ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 T 이고, R⁴ 가 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸인 화합물.

(ⅳ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[Ar 은 임의치환 페닐 또는 임의치환 피리미디닐이고;

Q 는 CH₂ 이고;

R² 는 수소이고;

R³ 및 R⁴ 는, 서로 독립적으로, 수소, C₁ _-8 알킬, 히드록실 C₁ _-8 알킬, 또는 C_1-8 알콕시 C₁ _-8 알킬이고;

R⁹ 는 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 옥소 (=O), 할로, 및 시아노로부터 선택되고;

R^9a 및 R^9b 는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

n 은 1 이고;

p 는 0 또는 1 이다].

(ⅴ) (i) 내지 (ⅳ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, X 가 N 이고 Y 가 CR^9b 인 화합물.

(ⅵ) (i) 내지 (ⅳ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, X 및 Y 가 둘 다 N 인 화합물.

(ⅶ) (i) 내지 (ⅳ) 중 어느 하나에 있어서, X 가 N⁺R^9aZ^- 이고, Y 가 CR^9b 인 화합물.

(ⅷ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 (Ⅲa) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].

(ⅸ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 (Ⅲb) 인 화합물:

(ⅹ) (ⅸ) 의 화합물에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[Ar 은 할로, C₁ _-8 알킬, 헤테로알킬, C₁ _-8 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁ _-8 알킬술포닐, 및 임의치환 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의치환되는 페닐 또는 피리미디닐이고;

Q 는 CH₂ 이고;

R² 는 수소이고;

R³ 은 수소이고;

R⁴ 는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이고;

R⁹ 는 C₁ _-4 알킬, 옥소 (=O), 할로겐, 및 히드록시이다].

(ⅹi) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 (Ⅲc) 인 화합물:

(ⅹⅱ) (ⅹi) 의 화합물에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[R² 및 R³ 은 수소이고;

R⁴ 는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이다].

(ⅹⅲ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 (Ⅲd) 인 화합물:

(ⅹⅳ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 (Ⅲe) 인 화합물:

(ⅹⅴ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 (Ⅲf) 인 화합물:

(ⅹⅵ) (i) 및 (ⅱ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 를 가지는 화합물:

[식 중,

X 는 N 또는 N⁺R^9aZ^- 이고; Y 는 CR^9a 또는 N 이고;

Z 는 약학적으로 허용가능한 음이온이고;

R² 및 R³ 은 수소이고;

R^9a 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R²¹, R²², 및 R²³ 은 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4 알킬술포닐, 아미노, 및 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고;

n 은 1 이고,

U_C, Q, P, R⁴ 및 R⁹ 는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의하는 바와 같다].

(ⅹⅶ) (ⅹⅵ) 의 화합물에 있어서, Q 가 CH₂ 인 화합물.

(ⅹⅷ) (ⅹⅵ) 및 (ⅹⅶ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[R²¹, R²², 및 R²³ 과 이들이 결합되는 페닐 고리는 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐을 형성하고;

p 는 0 또는 1 이다].

(ⅹⅸ) (ⅹⅵ), (ⅹⅶ) 및 (ⅹⅷ) 중 어느 하나의 화합물에 있어서, U_C 가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:

제 2 측면에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

제 3 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

제 4 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된, 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 유용한 신규의 중간체를 제공한다.

제 5 측면에 있어서, 본 발명은 의학적 치료 또는 진단에 사용하기 위한, 특히 천식과 같은 호흡기 질환을 포함하는 CCR-3 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

제 6 측면에 있어서, 본 발명은 CCR-3 수용체 길항제를 투여함으로써 치료할 수 있는 포유류에서의 질환 (예를 들어, 천식) 을 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 하기 용어들은 다음의 주어진 의미를 가진다.

"알킬" 은 탄소 원자가 1 내지 8 개인 선형의 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자가 3 내지 8 개인 분지형의 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸을 의미한다. "저급 알킬" 은 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알킬기이다.

"알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 탄소 원자가 2 내지 8 개인 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자가 3 내지 8 개인 분지형의 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐을 의미한다.

"알키닐" 은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, 탄소 원자가 2 내지 8 개인 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자가 3 내지 8 개인 분지형의 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐을 의미한다.

"알킬렌" 은 탄소 원자가 1 내지 8 개인 선형의 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자가 3 내지 8 개인 분지형의 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌을 의미한다. "저급 알킬렌" 은 탄소 원자가 1 내지 4 개인 상기 2가 라디칼이다.

"알케닐렌" 은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 탄소 원자가 2 내지 8 개인 선형의 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자가 3 내지 8 개인 분지형의 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메테닐렌, 에테닐렌, 2,2-디메틸에테닐렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌을 의미한다. "저급 알케닐렌" 은 탄소 원자가 2 내지 4 개인 상기 2가 라디칼이다.

"치환 알킬" 은 본원에 정의되는 바와 같은 아실, 아실아미노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬, 할로, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가지는 알킬기를 의미한다. 치환 저급 알킬은 치환 알킬에 대하여 나열한 것들, 바람직하게는 히드록시, 할로, 저급 알콕시, 시아노, 및 할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가지는, 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알킬이다.

"알킬" 이라는 용어를 "페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이 또다른 용어 뒤에 접미사로서 사용하는 경우에는, 나머지 구체적으로 지칭된 기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기 (바람직하게는 1 개의 치환기) 로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 가리키려는 의도이다. 즉, 예를 들어, "페닐알킬" 은 1 내지 2 개의 페닐 치환기를 가지는 알킬기를 가리키고, 따라서 여기에는 벤질, 페닐에틸, 및 비페닐이 포함된다. "알킬아미노알킬" 은 1 내지 2 개의 알킬아미노 치환기를 가지는 알킬기이다. "히드록시알킬" 에는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 포함된다. 따라서, 본원에서 사용하는 바와 같이, "히드록시알킬" 이라는 용어는 하기에 정의하는 헤테로알킬기의 하위집단을 정의하는데 사용된다.

"아실" 은 라디칼 -C(=O)R 을 의미하는데, 여기서 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 및 페닐알킬기는 본원에 정의한 바와 같다. 대표적인 예에는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"아실아미노" 는 라디칼 -NR'C(=O)R 을 의미하는데, 여기서 R' 는 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 및 페닐알킬기는 본원에 정의한 바와 같다. 대표적인 예에는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸카르보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카르보닐아미노가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"알콕시" 는 라디칼 -OR (여기서 R 은 본원에 정의한 바와 같은 알킬이다), 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시를 의미한다. "저급 알콕시" 는 알킬 (R) 이 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기이다.

"옥시" 라는 용어를 "아릴옥시", "헤테로아릴옥시" 또는 "아릴알킬옥시" 에서와 같이 구체적으로 지칭된 또다른 기 뒤에 접미사로서 사용하는 경우에는, 이것은 산소 원자가 나머지 구체적으로 지칭된 기에 연결기로서 존재한다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "아릴옥시" 는 -O-R (여기서 R 은 아릴이다) 기를 가리키고; "헤테로아릴옥시" 는 -O-R' (여기서 R' 는 헤테로아릴이다) 기를 가리킨다.

"알콕시카르보닐" 은 라디칼 -C(=O)R 을 의미하는데, 여기서 R 은 본원에 정의한 바와 같은 알콕시이다.

"알킬아미노" 는 라디칼 -NHR 또는 -NRR 을 의미하는데, 여기서 R 은 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기로부터 선택된다. 대표적인 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 시클로헥실아미노가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"알킬술포닐" 은 라디칼 -S(O)₂R (여기서 R 은 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기이다), 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 시클로헥실술포닐을 의미한다.

"알킬술피닐" 은 라디칼 -S(O)R (여기서 R 은 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기이다), 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 시클로헥실술피닐을 의미한다.

"알킬티오" 는 라디칼 -SR (여기서 R 은 본원에 정의한 바와 같은 알킬이다), 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오를 의미한다. 메르캅토는 -SH 이다.

"아릴" 은 알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO₂NR'R" (여기서, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실알킬, 아실아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 할로알킬(알킬), 알콕시카르보닐알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬티오알킬, 또는 하기에 정의하는 바와 같은 임의치환 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로는, 아릴이라는 용어에는 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 메틸메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"카르바모일" 은 -C(=O)NRR' (여기서 R 및 R' 는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨) 기를 가리킨다.

"시클로알킬" 은 고리 탄소가 3 내지 7 개인 포화 1가 시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실을 가리키고, 추가로 브리지헤드 탄소 원자가 1, 2, 또는 3 개인 탄소-탄소 브리지를 가지고/가지거나 거기에 제 2 고리가 융합된 고리를 포함하고, 단, 그러한 경우에 결합점은 비-방향족 카르복실 고리 부분일 것이다. 즉, "시클로알킬" 이라는 용어에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐과 같은 고리가 포함된다. 부가적으로, 시클로알킬기의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 카르보닐 산소기를 임의로 포함할 수 있고, 예를 들어, 고리 중 1 또는 2 개의 원자는 화학식 -C(=O)- 의 부분일 수 있다.

"치환 시클로알킬" 은 아릴에 대하여 상기 나열한 치환기 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기를 가지는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기이다.

"할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.

"할로알킬" 은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어, -CH₂F₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 를 의미한다.

"할로알콕시" 는 OR (여기서 R 은 상기 정의한 바와 같은 할로알킬이다) 기를 의미한다. 따라서, 여기에는 -O-CHF₂, -O-CF₃ 와 같은 기가 포함된다.

"헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 C 인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 고리 원자가 5 내지 12 개인 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하고, 단, 헤테로아릴기가 비시클릭 시스템인 경우에는, 헤테로아릴기의 결합점은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리일 것이다. 헤테로아릴 고리는 알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO₂NR'R" (여기서, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실알킬, 아실아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 할로알킬(알킬), 알콕시카르보닐알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술피닐알킬, 및 알킬티오알킬, 또는 하기에 정의하는 바와 같은 임의 치환 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환된다. 더욱 구체적으로는 헤테로아릴이라는 용어에는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피리미딘-2-일, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐 및 이들의 유도체가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로알킬" 은, 1, 2, 또는 3 개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c, 및 -S(O)_nR^d (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수이다) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 본원에 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 단, 헤테로알킬 라디칼의 결합점은 탄소 원자이고, 여기서 R^a 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며; n 이 0 이면, R^d 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 이면, R^d 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 또는 알킬아미노이다. 대표적인 예에는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로시클릴" 은 1 또는 2 개의 고리 원자가 O, S(O)_n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수이다), 및 NR^x 로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 고리 원자가 3 내지 8 개인 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 라디칼을 의미하고, 여기서 각각의 R^x 는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 알킬술포닐, 아미노술포닐, (알킬아미노)술포닐, 카르바모일, (알킬아미노)카르보닐, (카르바모일)알킬, 또는 (알킬아미노)카르보닐알킬이다. 헤테로시클릴 고리는, 원자가가 허용하는 한, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, -(X)_n-C(=O)R (여기서, X 는 O 또는 NR' 이고, n 은 0 또는 1 이며, R 은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 또는 알킬아미노이다); -알킬렌-C(=O)R (여기서, R 은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 또는 알킬아미노이다); 및/또는 -S(O)_nR^d (여기서 n 은 0 내지 2의 정수이고, R^d 는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 히드록시알킬이고, 단, n 이 1 또는 2 인 경우 R^d 는 수소가 아니다) 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 헤테로시클릴이라는 용어에는 테트라히드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오페닐-S,S-디옥시드, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 및 이들의 유도체가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"이탈기" 는 합성 유기 화학에서 그것과 관련된 통상의 의미를 가지고, 즉, 친핵체로 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 할로 (예컨대, 클로로, 브로모, 및 아이오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예컨대, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노를 포함한다.

"임의의" 또는 "임의" 는 후술하는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 그럴 필요가 있는 것은 아님을 의미하며, 이러한 기재에는 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우가 포함된다. 예를 들어, "알킬로 임의치환된 아릴" 은 알킬이 존재할 수도 있지만 그럴 필요가 있는 것은 아님을 의미하며, 이러한 기재에는 아릴기가 알킬기로 단일- 또는 이중치환된 상황 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황이 포함된다.

"임의 치환 페닐" 은 알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO₂NR'R" (여기서, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 아실알킬, 아실아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 할로알킬, 할로알킬(알킬), 알콕시카르보닐알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술피닐알킬, 및 알킬티오알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기 (바람직하게는 1 내지 2 개) 로 임의치환된 페닐을 의미한다. 더욱 구체적으로는, 상기 용어에는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로로페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐 및 이들의 유도체가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. "임의 치환 피리미디닐" 은 임의 치환 페닐에 대하여 나열한 것들로부터 선택된 1, 2, 또는 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 피리미디닐 고리를 의미한다.

앞서 정의한 화학기에 있어서 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시되는 것들이다.

"약학적으로 허용가능한 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 그 밖으로나 바람직하지 못한 것이 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간에 대한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에 있어서도 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 모두 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 그 밖으로나 바람직하지 못한 것이 아니고, 모 화합물의 목적한 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다. 이러한 염에는 다음이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산으로 형성시키거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성시킨 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환시키거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민과 같은 유기 염기와 배위결합시킬 때 형성되는 염.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 음이온" 이라는 용어는 상기 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 사용되는 무기산 또는 유기산의 짝염기, 예컨대 Cl^-, I^- 를 의미한다. 산이 양성자를 방출하는 경우, 나머지 종은 그 양성자가 이전에 결합되어 있었던 전자쌍을 보유한다. 이런 종은, 원칙적으로, 양성자를 재획득할 수 있고, 짝염기라고 칭한다.

본원에서 화학식 (I) 의 화합물의 "프로드러그" 는, 그러한 프로드러그를 포유류 대상체에 투여시 생체 내에서 화학식 (I) 에 따른 활성 약물을 방출하는 임의의 화합물을 가리킨다. 화학식 (I) 의 화합물의 프로드러그는 화학식 (I) 의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를, 그것의 개질체(들)가 생체 내에서 절단되어 화학식 (I) 의 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 개질시켜 제조한다. 프로드러그는 화학식 (I) 의 화합물에 있는 히드록시기, 아미노기, 또는 술프히드릴기가, 생체 내에서 절단되어 각각, 유리된 히드록실기, 아미노기, 또는 술프히드릴기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예에는 화학식 (I) 의 화합물에 있는 히드록시 작용기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

"보호기" 는 분자 내 반응기에 결합시, 그 반응성을 가리거나, 감소시키거나 방해하는 원자의 군을 가리킨다. 보호기의 예는 [T. W. Green and P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nd ed. 1991)] 및 [Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)] 에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등이 포함된다. 대표적인 히드록시 보호기에는 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것들, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르, 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함된다.

질환의 "치료하기" 또는 "치료" 에는 다음이 포함된다: (1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질환의 증후를 겪지 않았거나 증후가 나타나지 않은 포유류에서 질환의 임상학적 증후가 발생하지 않게 하는 것; (2) 질환을 저해하는 것, 즉 질환 또는 그 임상학적 증후의 발생을 저지하거나 감소시키는 것; 또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그 임상학적 증후를 감퇴시키는 것.

"치료적 유효량" 은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여시, 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 질환과 그 심각성, 및 치료할 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

동일한 분자식을 갖지만 성질이나 공간 내 원자 결합 서열 또는 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체" 라고 지칭한다. 공간 내 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체" 라고 지칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체" 라고 지칭하며, 서로 포개어지지 않는 거울상인 것들을 "거울상이성질체" 라고 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가지는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4 개의 상이한 기에 결합하는 경우, 1 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 절대적 구조에 의해서 특성화될 수 있고, Cahn 및 Prelog 의 R- 및 S-서열 규칙, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해서 설명되며, 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체) 으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상이성질체나 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유한 혼합물을 "라세믹 혼합물" 이라 칭한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고; 따라서, 그러한 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지적하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위 내 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별적인 거울상이성질체 및 이들의 라세믹 또는 그 외의 혼합물을 모두 포함하고자 한다. 입체이성질체의 입체화학 측정 및 분리 방법은 당업계에 주지되어 있다 ("Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 의 Chapter 4 에서의 검토 참조).

앞서 본 발명의 가장 넓은 범위의 정의를 기재했지만, 화학식 (I) 의 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 하기 화학식 (Ia) 의 화합물이 바람직한 화합물이다:

[식 중,

X 는 N 또는 N⁺R^9aZ^- 이고;

Y 는 N 또는 CR^9b 이고;

Z 는 약학적으로 허용가능한 음이온이고;

Q 는 CH₂ 이고;

식 중 T¹ 은 O, S, 또는 NR⁵ 이고, 여기서 R⁵ 는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; V¹ 및 W¹ 은 임의치환 5 내지 6 원 헤테로시클로 고리로 정의되고; 단, U_C 가 T 이고 T¹ 이 S 일 때는, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 수소가 아니고, X 및 Y 가 둘 다 N 일 때는, U_C 는 T 가 아니고;

R² 및 R³ 은 수소이고;

R⁴ 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고;

R⁹ 는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 옥소 (=O) 로부터 선택되고;

R^9a 는 저급 알킬이고;

R^9b 는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고;

R²¹, R²², 및 R²³ 은 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4 알킬술포닐, 아미노, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고;

n 은 1 이고;

p 는 0, 1, 또는 2 이다].

바로 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ia) 의 화합물에 있어서, 다음과 같은 화합물이 더욱 바람직하다:

[R⁴ 는 알킬, 특히 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 또는 히드록시알킬, 특히 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이고;

R⁹ 는 메틸, 에틸, 옥소 (=O), 및 히드록시로부터 선택되고;

R^9a 는 저급 알킬이고;

R^9b 는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고;

p 는 0 또는 1 이다].

상기 화학식 (Ia) 의 화합물에 있어서, 바람직하게는 R²¹ 은 수소이고, R²² 및 R²³ 은 수소, 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된다. R²¹, R²², 및 R²³ 과 이들이 결합되는 페닐 고리가 1 또는 2 개의 클로로로 치환된 페닐, 특히 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐을 형성하는 화합물이 더욱 바람직하다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 T 이고, R⁴ 가 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 Q 가 -CH₂- 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 R² 가 수소이고; R³ 및 R⁴ 가, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 R⁹ 가 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 옥소 (=O), 할로, 및 시아노로부터 선택되고; R^9a 및 R^9b 가 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 n 이 1 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 p 가 0 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 Y 가 N 인, 화학식 (Ia) 의 화합물들이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 (Ⅲa) 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다:

[식 중, R¹⁰ 은 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 및 저급 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 (Ⅲb) 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다:

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 (Ⅲc) 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다:

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 (Ⅲd) 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다:

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 (Ⅲe) 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다:

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 바람직한 화합물 군은 U_C 가 (Ⅲf) 인, 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물들이다:

바람직한 군 및/또는 특히 바람직한 군의 다른 조합이 또다른 바람직한 화합물 군을 형성할 수 있다. 예를 들어, 하기의 화학식 (Ia) 를 가지는 화합물도 바람직하다:

[식 중,

X 는 N 또는 N⁺R^9aZ^- 이고;

Y 는 N 또는 CR^9b 이고;

Z 는 약학적으로 허용가능한 음이온이고;

R² 및 R³ 은 수소이고;

R^9a 는 저급 알킬이고;

R^9b 는 수소, 메틸 또는 에틸이고;

R²¹, R²², 및 R²³ 은 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4 알킬술포닐, 아미노, 및 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고;

U_C 는 다음 중 하나로부터 선택되고:

식 중, R¹⁰ 은 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;

m 은 0, 1, 또는 2 이고;

n 은 1 이고;

p 는 0 또는 1 이다].

더욱 바람직한 다른 구현예는 Q 가 CH₂ 인, 바로 앞에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

R²¹, R²², 및 R²³ 과 이들이 결합되는 페닐 고리가 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐을 형성하는, 바로 앞에서 정의한 바와 같은 화합물이 더더욱 바람직하다.

본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서, RANTES, 이오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4 와 같은 CCR-3 케모카인에 의한 호산구 모집을 억제한다. 본 발명의 화합물 및 이를 함유한 조성물은 염증성 또는 알레르기성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론씨병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염); 건선 및 염증성 피부염 (예를 들어, 피부염 및 습진), 뿐만 아니라 호흡기 알레르기성 질환 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 및 호산구성 폐렴 (예를 들어, 만성 호산구성 폐렴) 을 포함하는 호산구-유발 질환의 치료에 유용하다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효과를 나타내는 작용제에 대해 허용된 임의 투여 방식에 의해서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제적인 양은 다수의 요인, 예컨대 치료할 질환의 심각성, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용하는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

화학식 (I) 의 화합물의 치료적 유효량은 1일 당 수령체의 체중 ㎏ 당 대략 0.01 - 20 ㎎; 바람직하게는 약 0.1 - 10 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70 ㎏ 인 사람에게 투여하기 위해서는, 투여량 범위가 1일 당 약 7 ㎎ 내지 0.7 g인 것이 가장 바람직할 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해서 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 경피, 흡입 (예를 들어, 비측내 또는 경구 흡입) 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 통증의 정도에 따라 조정할 수 있는 편리한 일일 투여 계획을 사용하는 경구 투여이다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 리포솜, 엘릭시르 (elixir), 또는 임의의 기타 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 또다른 바람직한 방식은 흡입이다. 이것은 천식 및 이와 유사하거나 관련된 기도 장애와 같은 질환을 치료하기 위해 치료제를 기도에 직접 전달하기에 효과적인 수단이다 (예를 들어, US 특허 제 5,607,915 호 참조).

제형의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 각종 요인에 의존한다. 흡입을 통한 전달을 위해서는, 화합물을 액체 용액이나 현탁액, 에어로졸 추진제나 건조 분말로서 제형화하여 투여에 적절한 디스펜서에 적재할 수 있다. 3 가지 유형의 약학적 흡입 장치 - 분무 흡입기, 정량식 흡입기 (MDI), 및 건조 분말 흡입기 (DPI) - 가 존재한다. 분무 장치는 치료제 (액체 형태로 제형화된 것) 가 안개처럼 분무되어 환자의 기도에 전달되도록 하는 고속 공기류를 생성한다. MDI 는 전형적으로 압축 기체와 함께 충진된 제형을 갖는다. 작동시, 장치는 정해진 양의 치료제를 압축 기체에 의해 방출함으로써, 고정적인 양의 작용제를 투여하는 확실한 방법을 제공한다. DPI 는 장치에 의해서 호흡하는 동안 환자의 흡기 공기류에 분산될 수 있는, 자유롭게 흐르는 분말 형태의 치료제를 투여한다. 자유롭게 흐르는 분말을 획득하기 위해서는, 치료제를 락토오스와 같은 부형제와 함께 제형화한다. 정해진 양의 치료제를 캡슐 형태로 저장하고, 이를 각 작동시에 환자에게 분배한다. 최근에는, 표면적을 증가시켜, 즉, 입자 크기를 감소시켜 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 이론에 근거하여, 특히 생체이용률이 불량한 약물을 위한 약학적 제형을 개발하였다. 예를 들어, US 특허 제 4,107,288 호에는 거대분자의 가교결합 매트릭스 상에 활성 물질이 지지되어 있는, 입자 크기가 10 내지 1,000 ㎚ 범위인 약학적 제형이 기재되어 있다. US 특허 제 5,145,684 호에는 표면 개질제의 존재 하에 약물 물질을 나노입자 (평균 입자 크기 400 ㎚) 로 분쇄한 다음, 액체 매질 중에 분산시켜, 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 약학적 제형을 제조하는, 약학적 제형의 제조가 기재되어 있다. 조성물은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합된 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다. 그러한 부형제는 일반적으로 당업자가 사용할 수 있는, 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 기체 부형제일 수 있다.

고체 약학적 부형제에는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 탈지 분유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 각종 기름 (석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 기름, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두유, 광유, 참기름 등 포함) 으로부터 선택될 수 있다. 주사액에 특히 바람직한 액체 담체에는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 및 글리콜이 포함된다.

압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.

비경구 또는 경구 전달용 약물의 리포솜형 제형을 위해서는, 약물과 지질을 적절한 유기 용매, 예를 들어, tert-부탄올, 시클로헥산 (1 % 에탄올) 에 용해시킨다. 용액을 동결건조시키고, 지질 혼합물을 수성 완충액에 현탁시켜서, 리포솜이 형성되도록 한다. 필요하다면, 초음파처리에 의해서 리포솜 크기를 감소시킬 수 있다 (Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980), 및 D. D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:467-608, (1998) 참조).

다른 적절한 약학적 부형제 및 그 제형은 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)] 에 기재되어 있다.

제형 중 화합물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 퍼센트 (wt%) 를 기준으로, 전체 제형을 기준으로 화학식 (I) 의 화합물을 약 0.01 - 99.99 wt% 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적절한 약학적 부형제일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 - 80 wt% 의 양으로 존재한다. 화학식 (I) 의 화합물을 함유한 대표적인 약학적 제형은 후술한다.

본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은 하기에 더욱 상세하게 기재하는 바와 같은 리간드 결합 및 주화성 분석과 같은 시험관 내 분석으로 측정할 수 있다. 생체 내 활성은 하기에 더욱 상세하게 기재하는 바와 같은 Balb/c 마우스 모델에서의 난백 알부민 유발 천식" 으로 분석할 수 있다.

참조의 편이성을 위해서, 하기 반응식 및 실시예에서는 다음의 약어를 사용한다:

MeOH = 메탄올

EtOH = 에탄올

EtOAc = 에틸 아세테이트

HOAc = 아세트산

DCE = 1,2-디클로로에탄

DCM = 디클로로메탄

DMF = 디메틸포름아미드

EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

Et = 에틸

Me = 메틸

i-Pr = 이소-프로필

PCC = 피리디늄 클로로크로메이트

PDC = 피리디늄 디크로메이트

TEA 또는 Et₃N = 트리에틸아민

THF = 테트라히드로푸란

TFA = 트리플루오로아세트산

rt. = 실온

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 방법에는 하기에 기재하는 일반적인 합성 절차가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급업자, 예컨대 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Enika Chemie or Sigma (St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P. O. Box 6496, Columbia, S. C. 92960) 등으로부터 입수가능하거나; 문헌 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)] 에 나와 있는 절차를 따라서 당업자에게 공지되어 있는 방법으로 제조된다. 이들 반응식은 단지 설명을 위한 것이므로, 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있으며, 당업자에게 제안될 것이다.

반응의 출발 물질 및 중간체는 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수치를 사용하여 특성화될 수 있다. 반응식에 있어서, 변수 X, Y, Q, Ar, R⁴, R²¹, R²², R²³, p, q 등은 청구의 범위에 나타내는 바와 같이 정의된다.

반응식 1 은 피페리디닐 중간체 (7) 의 제조 절차를 설명하며, 이후에 이것을 화학식 (I) 의 화합물로 전환시킬 수 있다. C-4 치환기를 도입하는데는 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1) 가 적합한 출발 물질이다. 트리페닐(임의 치환)벤질포스포늄 할라이드로 Wittig 축합시켜 C-4 케톤을 (임의 치환)페닐알킬리덴 2 치환기로 전환시킨다. Wittig 반응의 여러 가지 변형은 업계에 주지되어 있고 그 각각은 본 발명의 화합물의 제조에 맞게 조작할 수 있다 (예를 들어, J. March Advanced Organic Chemistry 4^th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 956-963; A. Maercker, Organic Reactions, John Wiley, New York 1965 v. 14 p 270-490; phosphoryl-stabilized carbanions, W. S. Wadsworth Jr. Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, v. 25, 1977, pp. 74-257; Peterson olefination, D. Ager, Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, v. 38, 1990, pp. 1-224 참조). Wittig 반응은 일반적으로 -78 내지 0 ℃ 에서 비활성 용매에 용해 또는 현탁된 포스포늄 염을 강염기, 예를 들어, n-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 수행한다. 그렇게 형성된 일리드 (ylide) 를 1 에 첨가하고 -78 내지 0 ℃ 의 온도 범위에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 생성물을 표준 기술에 의해 정제한다. 필요한 포스포늄 염은 (임의 치환) 벤질 할라이드를 트리페닐포스핀과 접촉시켜 제조한다. 벤질 할라이드는 유리 라디칼-유발 벤질계 할로겐화에 의해 손쉽게 이용가능하다. 예시한 방법에서, 3,4-디클로로톨루엔은 Sigma-Aldrich (카탈로그 # 16,136-5) 로부터 시판된다.

올레핀의 환원은 촉매성 수소화를 포함하는 각종 방법에 의해 쉽게 달성할 수 있고 질소 원자로부터 boc 보호기의 제거는 표준 프로토콜에 의해 수행된다 (상기 T. W. Greene and P. G. M. Wuts). boc 보호기는 산 감작성(sensitive)이며, boc 기를 절단하기 위한 프로토콜은 전형적으로 카르바메이트를 트리플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드와 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 접촉시킨다. 대안적으로는, 염산과 같은 기타의 산도 boc 기를 쉽게 절단할 것이다.

피페리디닐 질소의 치환은 생성된 아미드의 아실화 및 환원을 포함하는 2-단계 과정에 의해 쉽게 수행된다 (반응식 2 도 참조). 질소의 아실화는 인접 키 랄 중심을 라세미화시키지 않으면서 아미드를 높은 화학적 수율로 생성하여 6 을 수득하는, 펩티드 합성에서 전개된 아민 아실화 프로토콜을 이용하여 손쉽게 수행된다.

아미노산으로 아실화를 수행하기 전, 아미노산의 아미노기를 보호하여 바람직하지 못한 아미드 형성을 막아야 한다. 각종 조건 하에서 선택적으로 절단될 수 있는 다수의 N-보호기가 개발되어 왔다. 아미노산 커플링용 보호 방법이 심도있게 검토되어 왔다 (예를 들어, M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997 참조). 이들 참조는 그 전체가 본원에 반영되어 있다. 본 발명에 유용한 다양한 아미노-보호기에는 N-벤질옥시-카르보닐- (cbz), tert-부톡시-카르보닐 (Boc), N-포르밀- 및 N-우레탄-N-카르복시 무수물 (모두 시판됨) (SNPE Inc., Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., 및 Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) 이 포함된다. N-우레탄 아미노-보호된 시클릭 아미노산 무수물도 본원에 참조로 반영되어 있는 문헌 (William D. Fuller et al ., J. Am . Chem . Soc. 1990 112:7414-7416) 에 기재되어 있다. 이들 다수가 본 방법에 효과적으로 이용될 수 있지만, 바람직한 우레탄 보호기에는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다.

N-보호된 아미노산의 효과적인 커플링 프로토콜은 광범위하게 최적화되어 왔다 (상기 M. Bodanszky; 상기 P. Lloyd-Williams and F. Albericio). 개시할 때 적어도 1 당량의 보호된 아미노산 및 1 당량의 적합한 커플링제 또는 탈수제, 예를 들어, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 그러한 디이미드와 염기성기의 염인, N-에틸-N'-(3-(디메틸아미노)프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 이용해야 한다. 기타 탈수제 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸, 트리플루오로아세트산 무수물, 혼합 무수물, 산 클로라이드를 사용할 수 있다. 1-히드록시벤조트리아졸 및 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (W. Konig and R. Geiger Chem . Ber. 1970 788:2024 and 2034), N-히드록시숙신이미드 (E. Wunsch and F. Drees, Chem . Ber. 1966 99:110), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (L. A. Carpino J. Am . Chem . Soc. 1993 115:4397-4398) 을 포함하여 알파-아미노산의 커플링 효능을 증가시키고 라세미화를 제한하는 다수의 첨가제가 확인되었다. 아미늄/우로늄- 및 포스포늄 HOBt/HOAt-계 커플링 시약, 예를 들어, 펩티드 커플링 시약, 예를 들어, 1-벤조트리아졸-1-일옥시-비스(피롤리디노)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (J. Xu and S. Chen Tetrahedron Lett. 1992 33:647), 1-벤조트리아졸-1-일옥시-N,N-디메틸메탄아니미늄 헥사클로로안티모네이트 (P. Li and J. Xu, Tetrahedron Lett. 1999 40:3606), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄우로늄 헥사플루오로포스페이트 (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스-(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (A. Erlich et al . Tetrahedron Lett. 1993 34:4781), 2-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (R. Knorr et al . Tetrahedron Lett. 1989 30:1927), 7-아조벤조트리 아졸릴옥시-tris-(피롤리디노) 헥사플루오로포스페이트 (F. Albericio et al ., T etrahedron Lett. 1997 38:4853), 1-벤조트리아졸릴옥시-tris-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (B. Castro et al . Tetrahedron Lett. 1976 14:1219) 및, 1-벤조트리아졸옥시-tris-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (J. Coste et al . Tetrahedron Lett. 1990 31:205) 가 개발되어 왔다.

상기 기재한 것에 유사한 방식으로 boc 보호기를 제거하여 7 을 얻고, 이것을 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 6 의 환원은 전형적으로 당업자에게 주지된 방식으로 THF 중 디보란 용액으로 수행한다 (예를 들어, 이 반응은 약 -20 ℃ 내지 70 ℃ 에서 비활성 용매, 전형적으로는 시클릭 또는 시클릭이 아닌 에테르로 비활성 조건 하에서 수행한다). 대안적인 환원제는 업계에 주지되어 있다 (상기 J. March, p. 1212-1213; A. G. M. Barrett Reduction of Carboxylic Acid Derivatives to Alcohols , Ethers and Amines in Comprehensive Organic Synthesis vol. 8, I. Fleming (Ed) 1991 248-251). 2-단계 아실화 및 환원 과정에 대한 대안적인 절차는 피페리디닐 질소의 직접 알킬화이고, 이것은 아민 및 알킬화제의 성질에 따라 유리할 수 있다. (Gibson in The Chemistry of the Amino Group S. Patai (ed), John Wiley, New York, 1968 p. 45-55).

반응식 2 에 나타낸 3-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸)-2-메틸-프로필}-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (10) 의 제조는 일차 아민 → 시클릭 우레아, 및 구체적으로는 4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 설명한다. 아민 7 을 1-브로모메틸-2-니트로벤젠으로 알킬화하여 8 을 얻는다. 촉매성 수소화에 의해 니트로기가 일차 아민이 되도록 환원시켜 9 를 수득하였다. 니트로기 환원의 대안적인 절차는 주지되어 있고, 또한 본 발명의 화합물의 제조에 맞도록 조작할 수 있다 (상기 J. March, p. 1216-1217). 일차 및 이차 아민을 포스겐 또는 포스겐 균등물 예컨대 디이미다졸 카르보닐로 분자내 고리화시켜 우레아 10 을 얻었다 (A. F. Katritzky and A. F. Pozharskii Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2^nd Ed. Pergamon Press, Oxford 2000, p. 573; A. F. Hegarty and L. J. Diennen, Functions Containing Carbonyl Groups and Two Heteroatoms other then a Halogen of a Chalcone in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, T. L. Gilchrist (ed.) v. 6 chapter 6.16, Pergamon Press, Oxford 1995 pp. 506-507; 해당 분자내 과정에 대해서는 pp. 500-501 참조).

4 의 피페리디닐 질소를 치환하는 아민 아실화/환원 또는 알킬화 과정의 대안은 환원성 아민화이다. 반응식 3 은 3-페닐-이미다졸리딘-2-온의 합성 방법의 변형이다. 2-페닐아미노에탄올 (11) 을 디-tert-부틸-디카르보네이트로 처리하여 Boc 보호기를 도입한 후 피리디늄 디크로메이트로 산화시켜 13 으로 전환시 킴으로써 13 을 얻는다. 7 을 피페리딘 7 로 환원성 아민화 (R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54) 시켜 트리아민 14 를 얻고 여기에 포스겐으로 분자내 고리화를 행하여 1-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-3-페닐-이미다졸리딘-2-온 (15) 을 수득한다. 반응식 4 는 두 가지 아민인, 7 및 2,3-디히드로인돌을 포스겐-매개 분자내 커플링시켜 우레아 16 을 얻는 것을 나타낸다.

본 발명의 피페라진 유도체는 시판 1-boc-피페라진 (Fluka; 카탈로그 번호 15502) 으로부터 제조될 수 있다. 아민의 직접 알킬화에 의해 또는 상기 기재한 바와 같은 아실화/환원 과정에 의해 비보호 아민을 치환할 수 있다. (반응식 5). 예시한 합성에서, 아민을 3,4-디클로로-브로모메틸-벤젠으로 알킬화한다. boc 보호기를 산으로 제거하여 18b 를 얻는다. 반응식 1 에 기재된 과정에 유사하게 아실화/환원에 의해 N-(2-아미노-3-메틸부틸) 치환기를 혼입시킨다. 18a 를 Boc-NH-Val-OH 와 커플링시켜 아미드 19 를 얻고, 이것을 TFA 처리에 의해 탈보호시킨 후, 디보란-THF 로 환원시켜 1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-메틸-프로필아민 (21) 을 얻는다. 일차 아민을 포스겐 또는 균등물로 분자내 고리화시켜 반응식 2 및 3 에 미리 예시한 바와 같이 N-카르바모일, 3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 및 이미다졸리딘-2-온 유도체를 얻었다.

친핵제가 공격하기 쉬운 임의 치환 헤테로시클릭 고리와 21 을 접촉시켜 헤테로사이클-치환 아민을 제조하였다. 2-클로로벤족사졸 유도체 23 은 친핵성 아민이 공격한 후 클로라이드 이온을 제거하기가 쉬워서 2-아미노벤족사졸 화합물을 제공한다. 21 과 23 을 반응시켜 벤족사졸-2-일-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-아민 (24) 을 얻는다. 2-클로로-벤족사 졸 (반응식 6) 은 칼륨 에톡시디티오카르보네이트 및 티오닐 클로라이드로 연속 처리하여 23 을 얻음으로써 제조될 수 있다. 벤족사졸의 제조가 검토되어 왔다 (G. V. Boyd Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts (ed.) v. 6, part 4B pp. 216-227).

본 발명의 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸은 적합한 전구체로부터의 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸로부터 유사하게 제조될 수 있다. 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 합성은 업계에 주지되어 있다 (벤조티아졸; J. Metzger, Thiazoles and their Benzo Derivatives in Comprehensive Heterocyclic Chemistry K. T. Potts (ed) v. 6, part 4B, Pergamon Press, Oxford pp. 321-326; A. Dondonni and P. Merino, Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ⅱ v. 3, I. Shinkai (ed) Pergamon Press Oxford, 1996, pp. 431-452; 벤즈이미다졸, M. R. Grimmett Imidazole and their Benzo Derivatives (ⅲ) Synthesis and Applications in Comprehensive Heterocyclic Chemistry K. T. Potts (ed.) Pergamon Press, Oxford v. 5, pp. 457-496; M. R. Grimmett Imidazoles and their Benzo Derivatives (ⅲ) Synthesis and Applications in Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ⅱ I. Shinkai (ed.) v. 3, Pergamon Press, Oxford, 1996, pp. 185-213).

하기의 제조법 및 실시예는 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행하도록 하기 위하여 제공하는 것이다. 그러나, 이러한 실시예를 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 여겨서는 안되고, 단지 예시 및 견본으로 여겨야 한다.

일반적으로, 본 출원에서 사용하는 명칭은 IUPAC 체계 명칭 생성용 Beilstein Institute 전산화 시스템인 AUTONOM^TM v.4.0 을 기반으로 한다. 편의성 및 일관성을 위하여, 산 부가 염은 양성자화된 피페리디닐 질소로 나타낸다. 이는 한정하려는 의도가 아니며, 개별적 경우에 있어서 다른 질소 원자의 양성자화가 일어날 수 있고 어떠한 양성자화 종도 본 발명의 범주에 속한다.

실시예 1

3-{1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 일메틸 ]-2- 메틸 -프로필}-3,4- 디히드로 -1H- 퀴나졸린 -2-온

단계 1

n-부틸 리튬 (43.2 ㎖, 펜탄 중 2M, 108 m㏖) 을 건조 THF (500 ㎖) 중 3,4-디클로로벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드 (54 g, 108 m㏖) (THF 중 동량의 3,4-디클로로벤질 브로마이드 및 트리페닐포스핀을 65 ℃ 에서 밤새 교반하여 제조) 의 빙냉 현탁액에 아르곤 대기 하에서 천천히 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 실온까지 데운 후, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (21.4 g, 108 m㏖) 을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 헥산 (2 ℓ) 을 첨가하고, 반응물을 교반한 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 41.8 g 의 오렌지색 검을 얻었다. 실리카 겔 및 헥산 중 70% DCM 에 이어, 100% DCM 및 1% MeOH/DCM 에서 5% MeOH/DCM 까지의 농도구배로 칼럼 정제하여 1-tert-부톡시카르보닐)-4-(3,4-디클로로벤질리덴)피페리딘 (29 g) 을 연한 황갈색 오일로서 얻었다.

단계 2

산화백금 (0.3 g) 을 EtOAc (500 ㎖) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디클로로벤질리덴)피페리딘 (29 g, 85 m㏖) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 1-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디클로로벤질)피페리딘 (30 g) 을 오일로서 얻었다.

단계 3

TFA (50 ㎖) 를 DCM (150 ㎖) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디클로로벤질)피페리딘 (24 g, 70 m㏖) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, EtOAc (200 ㎖) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘 (17 g) 을 연한 갈색 고체로서 얻었다.

단계 4

4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘 (23 g, 1.3 당량) 의 용액에 D-BOC-발린 (20 g, 82 m㏖), EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) (20.3 g, 1.3 당량) 및 HOBT (벤조트리아졸-1-올, 2.2 g, 0.2 당량) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt. 에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOAc 와 수성 NaHCO₃ 사이로 나누었다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 Na₂S0₄ 로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 20% EtOAc 를 사용하는 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 36 g 의 {1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 포말 물질로서 얻었다.

단계 5

100 ㎖ 의 CH₂Cl₂ 중 {1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르보닐]-2-메 틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (36 g, 0.08 ㏖) 의 용액에 TFA (35 ㎖, 0.45 ㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOAC 와 100 ㎖ 의 물 중 KOH (20 g) 사이로 나누었다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시켰다. 농축시켜 28 g 의 2-아미노-1-[4-(3,4-디클로로-벤질)피페리딘-1-일]-3-메틸-부탄-1-온을 얻었다.

단계 6

2-아미노-1-[4-(3,4-디클로로-벤질)피페리딘-1-일]-3-메틸-부탄-1-온 (28 g, 0.08 ㏖) 을 250 ㎖ 의 THF 에 용해시키고 500 ㎖ 의 BH₃-THF (1.0 M) 와 혼합하였다. 반응 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각시킨 후, 얼음조 온도까지 냉각시켰다. pH < 3 이 될 때까지 3N HCl 을 점적하여 용액을 산성화시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 100 ㎖ 의 EtOH 및 300 ㎖ 의 3N HCl 중에 재구성하였다. 생성된 혼합물을 82 ℃ 까지 1.5 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시킨 후 NaOH (수성) 로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고 유기층을 NaCl (포화) 로 세척하고 Na₂SO₄ 로 건조시켰다. CH₂Cl₂ 중 2.5% 내지 5% 의 (MeOH 중 10% NH₄0H) 로 실리카 겔에서 칼럼 정제하여 24 g 의 1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸프로필아민을 얻었다.

단계 7

K₂CO₃ (84 ㎎, 2 당량) 의 존재 하에 2-니트로벤질 브로마이드 (69 ㎎, 1.05 당량) 를 5 ㎖ 의 CH₂Cl₂ 중 1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸프로필아민 (100 ㎎, 0.3 m㏖) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 급냉시키고 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시켰다. 헥산 중 25% 아세톤, 25% CH₂Cl₂ 로 실리카 겔에서 칼럼 정제하여 100 ㎎ 의 {1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-(2-니트로-벤질)-아민을 오일로서 얻었다.

단계 8

{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-(2-니트로-벤질)-아민 (90 ㎎, 0.19 m㏖) 을 Pt0₂ 의 존재 하에 EtOH/EtOAC (5 ㎖/5 ㎖) 중 1 atm 의 H₂ 하에서 환원시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 층을 통해 여과하고 농축시켜 89 ㎎ 의 2-({1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필아미노}-메틸)-페닐아민을 얻었다.

단계 9

10 ㎖ 의 건조 THF 중 2-({1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필아미노}-메틸)-페닐아민 (80 ㎎, 0.18 m㏖) 의 용액에 Et₃N (0.094 ㎖, 3.7 당량) 을 첨가한 후, 톨루엔 중 20% 포스겐 (0.087 ㎖, 0.18 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 물과 CH₂Cl₂ 사이로 나누었다. 유기층을 물, NaCl (포화) 로 세척하고 Na₂SO₄ 로 건조시켰다. CH₂Cl₂ 중 5% MeOH 로 칼럼 정제하여 70 ㎎ 의 원하는 생성물인, 3-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 얻었다.

실시예 2

1-{1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 일메틸 ]-2- 메틸 -프로필}-3- 페닐 - 이미다졸리딘 -2-온

단계 1

50 ㎖ 의 THF 중 2-페닐아미노-에탄올 (5.0 g, 36 m㏖) 및 디-t-부틸-디카르보네이트 (1.9 g, 1.5 당량) 를 55 ℃ 까지 7 시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 CH₂Cl₂ 및 헥산으로부터 재결정화하여 8.1 g 의 백색 결정질 물질 ((2-히드록시-에틸)-페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르) 을 얻었다.

단계 2

(2-히드록시-에틸)-페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 13 m㏖) 를 50 ㎖ 의 CH₂Cl₂ 중 PDC (5.3 g, 1.1 당량) 와 혼합하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et₂0 로 희석시키고, 플로리실을 통해 여과하 고, 무색 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% EtOAc 로 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 1.6 g 의 (2-옥소-에틸)-페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 얻었다.

단계 3

30 ㎖ 의 MeOH 중 (2-옥소-에틸)-페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.13 m㏖) 및 1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸프로필아민 (0.7 g, 1 당량) 의 혼합물을 3 Å 분자 체 (10 g) 로 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH₃ (0.081 g, 0.6 당량) 를 첨가하고 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 몇 방울의 3N HCl 로 급냉시키고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 미정제 생성물을 CH₂Cl₂ 중 3% (MeOH 중 10% NH₄0H) 로 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 0.35 g 의 N-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-N'-페닐-에탄-1,2-디아민을 얻었다.

단계 4

25 ㎖ 의 THF 중 N-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-N'-페닐-에탄-1,2-디아민 (0.2 g, 0.45 m㏖) 및 Et₃N (0.22 ㎖, 3.5 당량) 의 용액에 톨루엔 중 20% 포스겐 (0.42 ㎖, 0.85 m㏖) 을 점적하였다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO₃ (수성) 사이로 나누고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시켰다. CH₂Cl₂ 중 5% MeOH, 2.5% 헥산을 사용하는 분취용 TLC 로 0.12 g 의 실시예 2, 즉, 1-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-3-페닐-이미다졸리딘-2-온을 얻었고, 이것을 HCl 염으로 전환시켰다.

참조예 1

벤조티아졸 -2-일-{1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페라진-1- 일메틸 ]-2- 메틸 -프 로필 }-아민

단계 1

3,4-디클로로벤질 브로마이드 (35.2 g, 150 m㏖) 를 DCM (100 ㎖) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 (24.8 g, 130 m㏖) 및 트리에틸아민 (21 ㎖, 150 m㏖) 의 용액에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 1N 염화수소 수용액을 첨가하여 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다. 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후, EtOAc 에 재현탁시켰다. 2 당량의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 유리 아민을 EtOAc 속으로 추출시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,4-디클로로벤질)피페라진 (45 g) 을 얻었다.

단계 2

TFA (75 ㎖, 0.97 ㏖) 를 DCM (75 ㎖) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,4-디클로로벤질)피페라진 (45 g, 0.13 ㏖) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 EtOAc 속으로 추출해내고 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(3,4-디클로로벤질)피페라진 (35.8 g) 을 고체로서 얻었다.

단계 3

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.08 g, 26.5 m㏖) 를 DCM 중 1-(3,4-디클로로벤질)피페라진 (5 g, 20.4 m㏖) 및 (D,L)-Boc-발린 (5.76 g, 26.5 m㏖) 의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 생성물을 EtOAc 속으로 추출해내었다. 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc (1:1) 로 칼럼 크로마토그래피하여 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일카르보닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸프로필아민 (5.46 g) 을 포말로서 얻었다.

단계 4

에테르성 염화수소 용액 (80 ㎖, 80 m㏖) 을 MeOH (50 ㎖) 중 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일카르보닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸프로필아민 (4.28 g, 9.64 m㏖) 의 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃ 에서 가열하였다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 고체를 에테르에 현탁시키고 여과하여 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일카르보닐]-2-메틸프로필아민을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다. 생성물을 물에 용해시키고, 트리에틸아민 (4 ㎖) 으로 처리하고 유리 아민을 EtOAc 속으로 추출해내었다. EtOAc 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일카르보닐]-2-메틸프로필아민 (3.2 g) 을 유리 아민으로서 얻었다.

단계 5

THF (65.2 ㎖, 65.2 m㏖) 중 1.0 M 디보란 용액을 THF (15 ㎖) 중 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일카르보닐]-2-메틸프로필아민 (3.2 g, 9.3 m㏖) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 2 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 에 용해시키고, 6 N 염화수소 용액 (50 ㎖) 으로 산성화시킨 후, 70 ℃ 까지 재가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 생성물을 EtOAc 속으로 추출해내었다. EtOAc 층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일메틸]-2-메틸프로필아민 (3.53 g) 을 오일로서 얻었다.

단계 6

15 ㎖ 의 아세트산에 용해시킨 2-메틸술파닐-벤조티아졸 (1.22, 6.7 m㏖) 의 용액에 17 ㎖ 의 H₂0 중 과망간산칼륨 (1.81 g, 1.7 당량) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 가열하고 rt. 에서 48 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 NaHSO₃ 로 급냉시키고, NH₄0H 를 사용하여 용액의 pH 를 8 로 조정하였다. 반응물을 EtOAc 로 추출하고, EtOAc 층을 H₂0 로 세척하고, Na₂S0₄ 로 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물인, 2-메탄술포닐-벤조티아졸을 얻었다. M+: 213.

단계 7

2-메탄술포닐벤조티아졸 (0.055 g, 0.25 m㏖) 및 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일메틸]-2-메틸프로필아민 (84 ㎎, 0.25 m㏖) 을 아르곤 하에 130 ℃ 까지 가열하였다. 90 분 후, 혼합물을 냉각시켰다. 이어서, 처음에는 헥산 중 40% EtOAc 를, 이어서 EtOAc 중 1% i-PrNH₂, 10% MeOH 를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 벤조티아졸-2-일-{1-[4-(3,4-디클로로벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-아민 (39%) 을 얻었다. M+: 462.

참조예 2

벤조옥사졸 -2-일-{1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페라진-1- 일메틸 ]-2- 메틸프로필 }아민

1.5 ㎖ 의 THF 중 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일메틸]-2-메틸프로필아민 (0.108 g, 0.33 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 ㎖, 3 당량) 의 용액에 0.36 ㎖ 의 THF 중 2-클로로-벤조옥사졸 (0.04 ㎖, 0.36 m㏖) 을 0 ℃ 에서 점적하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 데우고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 와 물 사이로 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 처음에는 헥산 중 40% EtOAc 를, 이어서 EtOAc 중 1% i-PrNH₂, 10% MeOH 를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 벤조옥사졸-2-일-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-메틸-프로필}아민 (85%) 을 얻었다. M+ : 446.

실시예 3 - 5

상기 참조예 1, 단계 1-5 및 참조예 2 에 기재한 절차에 따르지만, BOC-발린을 원하는 아미노산, 즉, L-BOC-발린 (실시예 3), D-BOC-발린 (실시예 4), 및 BOC-글리신 (실시예 5) 으로 치환하여 표 1 에 기재한 화합물을 제조하였다.

참조예 3

{1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페라진-1- 일메틸 ]-2- 메틸 -프로필}-(6- 메톡시 - 벤조옥사졸 -2-일)-아민

단계 1

2-아미노-5-메톡시-페놀 히드로클로라이드 염 (0.203 g, 1.2 m㏖) 및 디티오탄산 O-에틸 에스테르의 칼륨 염을 4 ㎖ 의 피리딘에 용해시키고 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 5 ㎖ 의 물에 부어 급냉시켰다 (빙냉). 혼합물에, 0.22 ㎖ 의 진한 HCl 을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 밤새 건조시켰다. 상기 생성물에 SOCl₂ (0.55 ㎖, 7.6 m㏖) 및 2 방울의 DMF 를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃ 까지 30 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 과잉의 SOCl₂ 를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH 를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 {1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-(6-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민을 얻었다.

참조예 4

{1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페라진-1- 일메틸 ]-2- 메틸 -프로필}-(5- 메틸 - 벤조옥사졸 -2-일)-아민

단계 1

30 ㎖ 의 EtOH 중 2-아미노-p-크레졸 (1.81 g, 0.015 ㏖) 및 KOH (1.2 당량, 0.99 g) 의 용액에 메탄디티온 (18 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 와 18 ㎖ 의 1N HCl 사이로 나누었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 5-메틸-3H-벤조옥사졸-2-티온 (1.2 g, M+1: 165) 을 얻었다.

단계 2

5-메틸-3H-벤조옥사졸-2-티온 (0.539 g, 1.64 m㏖) 및 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일메틸]-2-메틸프로필아민 (0.225 g, 1.64 m㏖) 을 1.5 ㎖ 의 톨루엔에 용해시키고 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 40% EtOAc 에 이어서 EtOAc 중 1% i-PrOH, 9% MeOH 를 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 0.25 g 의 {1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-2-메틸-프로필}-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-아민을 얻었다. M.p. 155.3-156.9 ℃; MS: M⁺+1: 461.

실시예 6

실시예 1, 단계 1-6 및 참조예 1 에 기재한 절차에 따르지만, BOC-발린을 원하는 아미노산인 BOC-글리신 (실시예 6) 으로 치환하여 표 2 에 기재한 화합물을 제조하였다.

실시예 7 - 25

상기 실시예 1 내지 6 및 참조예 1 내지 4 에 기재한 방법과 동일 또는 유사한 방법에 따라 표 3 에 기재한 실시예 7-25 를 제조하였다.

실시예 26: 제형예

다음은 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.

정제 제형

하기 성분을 잘 섞이도록 혼합하고 1 개의 홈이 있는 정제가 되도록 압축하였다.

성분	정제 당 양, ㎎
본 발명의 화합물	400
옥수수 전분	50
크로스카르멜로오스 나트륨	25
락토오스	120
마그네슘 스테아레이트	5

캡슐 제형

하기 성분을 잘 섞이도록 혼합하고 껍질이 단단한 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다.

성분	캡슐 당 양, ㎎
본 발명의 화합물	200
분무-건조 락토오스	148
마그네슘 스테아레이트	2

현탁액 제형

하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

성분	양
본 발명의 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
염화나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립형 당	25.5 g
소르비트 (70 % 용액)	12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1.0 g
착향제	0.035 ㎖
착색제	0.5 ㎎
증류수	100 ㎖ 가 될 때까지

주사액 제형

하기 성분을 혼합하여 주사액 제형을 형성하였다.

성분	양
본 발명의 화합물	0.2 g
나트륨 아세테이트 완충액	0.4 M 2.0 ㎖
HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N)	적당한 pH 가 될 때까지
물 (증류, 멸균)	20 ㎖ 가 될 때까지

리포솜형 제형

하기 성분을 혼합하여 리포솜형 제형을 형성하였다.

성분	양
본 발명의 화합물	10 ㎎
L-.알파.-포스파티딜콜린	150 ㎎
tert-부탄올	4 ㎖
샘플을 동결건조시키고 밤새 동결건조시켰다. 1 ㎖ 0.9 % 식염수로 샘플을 재구성하였다. 초음파처리에 의해서 리포솜 크기를 감소시킬 수 있다.

실시예 27

CCR -3 수용체 결합 분석 - 시험관 내

본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성을 이들이 CCR-3 L1.2 형질전환 세포에 대한 ¹²⁵I 이오탁신의 결합을 억제하는 능력에 의해서 측정하였다 (Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448 (1996) 참조).

분석은 Costar 96-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 플레이트에서 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해시킨 다음, 최종 DMSO 농도가 2% 가 되도록 결합 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0.5% 소 혈청 알부민 (BSA), 0.02% 나트륨 아지드, pH 7.24) 으로 희석하였다. 25 ㎕ 의 시험 용액 또는 DMSO 만 존재하는 완충액 (대조군 샘플) 을 각 웰에 첨가한 후, 25 ㎕ 의 ¹²⁵I 이오탁신 (100 p㏖) (NEX314, New England Nuclear, Boston, Mass.) 및 25 ㎕ 의 결합 완충액 중 1.5 × 10⁵ 의 CCR-3 L1.2 형질전환 세포를 첨가하였다. 최종 반응 부피는 75 ㎕ 였다.

반응 혼합물을 rt. 에서 1 시간 동안 인큐베이션시킨 후, 폴리에틸렌이민 처리된 Packard Unifilter GF/C 필터 플레이트 (Packard, Chicago, Ill.) 를 통해 반응 혼합물을 여과함으로써 반응을 종료하였다. 필터를 10 ㎜ HEPES 및 0.5 M 염화나트륨 (pH 7.2) 을 함유한 얼음 냉각 세척 완충액으로 4 회 세척하고, 65 ℃ 에서 대략 10 분 동안 건조시켰다. 25 ㎕/웰의 Microscint-20® 신틸레이션 유체 (Packard) 를 첨가하고, 필터 상에 잔류한 방사능을 Packard TopCount® 를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물을 시험하였고, 이들은 본 분석에서 상당한 활성 수치를 가짐을 알게 되었다.

실시예	CCR3 결합 IC₅₀ (μM)
11	0.15
21	0.97

실시예 28

CCR -3 L1 .2 형질전환 세포의 이오탁신 매개 주화성의 억제 - 시험관 내 분석

[Ponath, P. D. et al., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996)] 에 기재된 방법을 약간 변형시켜, CCR-3 L1.2 형질전환 세포의 이오탁신 매개 주화성 억제를 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성을 측정할 수 있다. 이 분석은 24-웰 주화성 플레이트 (Costar Corp., Cambridge, Mass.) 에서 수행하였다. CCR-3 L1.2 형질전환 세포를 RPMI 1640, 10% Hyclone® 태아 송아지 혈청, 55 mM 2-메르캅토에탄올 및 Geneticin 418 (0.8 ㎎/㎖) 을 함유한 배양 배지에서 생장시켰다. 분석 18 - 24 시간 전에, 형질전환 세포를 최종 농도가 5 mM/1 × 10⁶ 세포/㎖ 가 되도록 n-부티르산으로 처리하고, 단리시키고, 동일한 부의 RPMI 1640 및 Medium 199 (M 199) 와 0.5% 소 혈청 알부민을 함유한 분석 배지 내에 1 × 10⁷ 세포/㎖ 로 재현탁시켰다.

1 ㎎/㎖ 로 포스페이트 완충 식염수에 현탁시킨 인간 이오탁신을 최종 농도가 100 ㎚ 이 되도록 하부 챔버에 첨가하였다. 기공 크기가 3 마이크론인 트랜스웰 배양 인서트 (Costar Corp., Cambridge, Mass.) 를 각 웰에 삽입하고, L1.2 세포 (1 × 10⁶) 를 최종 부피가 100 ㎕ 가 되도록 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO 중 시험 화합물을 최종 DMSO 부피가 0.5% 가 되도록 상부 및 하부 챔버 둘 다에 첨가하였다. 분석은 2 세트의 대조군에 대해서 수행하였다. 양성 대조군에서 상부 챔버는 시험 화합물 없이 세포를 함유하고, 하부 챔버는 이오탁신만을 함유했다. 음성 대조군에서 상부 챔버는 시험 화합물 없이 세포를 함유하고, 하부 챔버는 이오탁신도 시험 화합물도 함유하지 않았다. 플레이트를 37 ℃ 에서 인큐베이션시켰다. 4 시간 후에, 챔버로부터 인서트를 제거하고, 하부 챔버의 세포 현탁액 500 ㎕ 를 1.2 ㎖ Cluster 튜브 (Costar) 에 피펫으로 옮겨 이들을 30 초 동안 FACS 상에서 계수함으로써, 하부 챔버로 이동한 세포를 계수하였다.

실시예 29

인간 호산구의 이오탁신 매개 주화성의 억제 - 시험관 내 분석

[Carr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994)] 에 기재된 절차를 약간 변형시켜서, 본 발명의 화합물이 인간 호산구의 이오탁신 매개 주화성을 억제하는 능력을 평가할 수 있다. 실험은 24 웰 주화성 플레이트 (Costar Corp., Cambridge, Mass.) 를 사용하여 수행하였다. PCT 출원 공개공보 제 WO 96/22371 호에 기재된 절차를 사용하여 호산구를 혈액으로부터 단리하였다. 사용된 내피 세포는 유럽 동물 세포 배양 컬렉션 (European Collection of Animal Cell Cultures) (Porton Down, Salisbury, U.K.) 에서 입수한 내피 세포주 ECV 304 였다. 내피 세포를 기공 크기가 3.0 μM 인 6.5 ㎜ 직경의 Biocoat.RTM. 트랜스웰 조직 배양 인서트 (Costar Corp., Cambridge, Mass.) 상에서 배양하였다. ECV 304 세포용 배양 배지는 M199, 10% 태아 송아지 혈청, L-글루타민 및 항생물질로 이루어졌다. 분석 배지는 동등한 부의 RPMI 1640 및 M199 와 0.5% BSA 로 이루어졌다. 분석 24 시간 전에, 2 × 10⁵ ECV 304 세포를 24-웰 주화성 플레이트의 각 인서트에 플레이팅하고 37 ℃ 에서 인큐베이션시켰다. 분석 배지에 희석시킨 20 nM 의 이오탁신을 하부 챔버에 첨가하였다. 하부 챔버의 최종 부피는 600 ㎕ 였다. 내피로 피복된 조직 배양 인서트를 각 웰에 삽입하였다. 100 ㎕ 분석 완충액에 현탁시킨 10⁶ 개의 호산구 세포를 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO 에 용해시킨 시험 화합물을 각 웰의 최종 DMSO 부피가 0.5% 가 되도록 상부 및 하부 챔버 둘 다에 첨가하였다. 분석은 2 세트의 대조군에 대해서 수행하였다. 양성 대조군에서 상부 챔버는 세포를 함유하고, 하부 챔버는 이오탁신을 함유했다. 음성 대조군에서 상부 챔버는 세포를 함유하고, 하부 챔버는 분석 완충액만을 함유했다. 플레이트를 5% C0₂/95% 공기 중에서 37 ℃ 로 1 - 1.5 시간 동안 인큐베이션시켰다.

하부 챔버로 이동한 세포를 유세포분석기 (flow cytometry) 를 사용하여 계수하였다. 하부 챔버의 세포 현탁액 500 ㎕ 를 튜브에 옮겨, 고정 시간 30 초 동안의 결과를 획득함으로써, 상대적인 세포수를 구하였다.

실시예 30

CCR -3 길항제에 의한, 난백 알부민 감작화 Balb /c 마우스의 폐에 대한 호산구 유입의 억제 - 생체 내 분석

에어로졸에 의한 항원 자극 후, 난백 알부민(OA)-감작화 balb/c 마우스의 기관지 세척 (bronchioalveolar lavage; BAL) 액으로의 호산구 축적의 억제를 측정함으로써, 본 발명의 화합물이 폐로의 백혈구 침윤을 억제하는 능력을 측정할 수 있다. 요약하자면, 체중이 20 - 25 g 인 수컷 balb/c 마우스를 1 일 및 14 일째에 복강내로 OA (0.2 ㎖ 수산화알루미늄 용액 중 10 ㎍) 로 감작시켰다. 1 주일 후, 마우스를 10 개의 군으로 나누었다. 시험 화합물 또는 운반체 단독 (대조군) 또는 항-이오탁신 항체 (양성 대조군) 를 복강내, 피하, 또는 경구 투여하였다. 1 시간 후, 마우스를 플렉시유리 상자에 넣고, PARISTAR.TM. 분무기 (PARI, Richmond, Va.) 로 생성시킨 OA 에어로졸에 20 분 동안 노출시켰다. 감작되지 않거나 자극받지 않은 마우스를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 24 또는 72 시간 후, 마우스를 마취시키고 (우레탄, 대략 1 g/㎏, i.p.), 기관 캐뉼라 (PE 60 튜브 장착) 를 삽입한 다음, 폐를 0.3 ㎖ PBS 로 4 회 세척하였다. BAL 액을 플라스틱 튜브로 옮겨서 얼음 속에 두었다. BAL 액의 20 ㎕ 분취량 중의 총 백혈구를 Coulter Counter.TM. (Coulter, Miami, Fla.) 으로 측정하였다. 변형 라이트 (Wright's) 염색 (DiffQuick.TM.) 으로 염색한 Cytospin.TM. 제제 상에서, 표준 형태학 기준을 사용하여 광학 현미경을 통해 구별되는 백혈구 수를 계수하였다.

Claims

하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중:

Ar 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Q 는 -C(=O)- 또는 C₁ _-2 알킬렌이고;

X 는 N 또는 N⁺R^9aZ^- 이고; Y 는 CR^9a 또는 N 이고;

Z 는 약학적으로 허용가능한 음이온이고;

R² 는 수소 또는 C₁ _-8 알킬이고;

R³ 및 R⁴ 는, 서로 독립적으로, 수소, C₁ _-8 알킬, 치환 C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C_3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로알킬, -(C₁ _-8 알킬렌)-C(=O)-Z¹, 또는 -(C₁ _-8 알킬렌)-C(O)₂Z¹ 이고, 여기서 Z¹ 은 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, 할로 C₁ _-8 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아릴 C₁ _-8 알킬, 아릴옥시, 아릴 C₁ _-8 알킬옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시이고;

U_C 는 하기 (S), (T), (V), 및 (W) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고:

식 중 T¹ 은 O, S, 또는 NR⁵ 이고, 여기서 R⁵ 는 수소, C₁ _-8 알킬, 치환 C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; V¹ 및 W¹ 은 임의치환 5 내지 6 원 헤테로시클로 고리로 정의되고, 단, U_C 가 T 이고 T¹ 이 S 일 때는, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 수소가 아니고, X 및 Y 가 둘 다 N 일 때는, U_C 는 T 가 아니고;

R⁹ 는 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 히드록시, C₁ _-4 알콕시, 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 할로 C₁ _-4 알킬, 할로 C₁ _-4 알콕시, 및 C₁ _-4 알킬 (R¹⁵ 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^9a 및 R^9b 는 수소 및 C₁ _-8 알킬 (R¹⁵ 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰ 은 벤조 또는 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우에 C₁ _-8 알킬, 치환 C₁ _-8 알킬, 히드록시, C₁ _-8 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로 C₁ _-8 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C₃ _-7 시클로알킬, 또는 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C₃ _-7 시클로알킬 및 페닐은 R¹⁶ 으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고;

R¹⁵ 는 각각의 경우에 히드록시, C₁ _-4 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 및 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶ 은 각각의 경우에 C₁ _-4 알킬, 히드록시, C₁ _-4 알콕시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 및 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고;

n 은 0 또는 1 이고;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;

이 때

"아릴" 이라는 용어는 C₁ _-8 알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, C₁ _-8 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO₂NR'R" (여기서, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-8 알킬이다), C₁ _-8 알콕시, 할로 C₁ _-8 알콕시, C₁ _-8 알콕시카르보닐, 카르바모일, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실 C₁ _-8 알킬, 아실아미노 C₁ _-8 알킬, 히드록실 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알콕시 C₁ _-8 알킬, 시아노 C₁ _-8 알킬, 아미노 C₁ _-8 알킬, 알킬아미노 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬(C₁ _-8 알킬), C₁ _-8 알콕시카르보닐 C₁ _-8 알킬, 알킬술포닐 C₁ _-8 알킬, 알킬술피닐 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알킬티오 C₁ _-8 알킬, 및 임의치환 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고;

"헤테로아릴" 이라는 용어는 N, O, 및 S 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 C 인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 고리 원자가 5 내지 12 개인 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하고, 단, 헤테로아릴기가 비시클릭 시스템인 경우에는, 헤테로아릴기의 결합점은 하나 이 상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리일 것이고, 헤테로아릴 고리는 C₁ _-8 알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, C₁ _-8 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO₂NR'R" (여기서, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-8 알킬이다), C_1-8 알콕시, 할로 C₁ _-8 알콕시, C₁ _-8 알콕시카르보닐, 카르바모일, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실 C₁ _-8 알킬, 아실아미노 C₁ _-8 알킬, 히드록실 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알콕시 C₁ _-8 알킬, 시아노 C₁ _-8 알킬, 아미노 C₁ _-8 알킬, 알킬아미노 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬(C_1-8 알킬), C₁ _-8 알콕시카르보닐 C₁ _-8 알킬, 알킬술포닐 C₁ _-8 알킬, 알킬술피닐 C_1-8 알킬, 및 C₁ _-8 알킬티오 C₁ _-8 알킬, 및 임의-치환 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의치환되고;

"치환 알킬" 이라는 용어는 아실, 아실아미노, 히드록시, C₁ _-8 알콕시, 할로 C_1-8 알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로 C₁ _-8 알킬, 할로, C₁ _-8 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, C₁ _-8 알킬티오, 아릴, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가지는 알킬기를 의미하고;

"헤테로시클릴" 이라는 용어는 1 또는 2 개의 고리 원자가 O, S(O)_n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수이다), 및 NR^x 로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 고리 원자가 3 내지 8 개인 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 라디칼을 의미하고, 여기서 각각의 R^x 는 독립적으로 수소, C₁ _-8 알킬, 아실, 알킬술포닐, 아미노술포닐, (알킬아미노)술포닐, 카르바모일, (알킬아미노)카르보닐, (카르바모일) C₁ _-8 알킬, 또는 (알킬아미노)카르보닐 C₁ _-8 알킬이고, 헤테로시클릴 고리는, 원자가가 허용하는 한, C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노 C_1-8 알킬, 히드록시, 히드록실 C₁ _-8 알킬, 아미노, 알킬아미노, -(X)_n-C(=O)R (여기서, X 는 O 또는 NR' 이고, n 은 0 또는 1 이며, R 은 수소, C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, 히드록시, C₁ _-8 알콕시, 아미노, 또는 알킬아미노이다); -C₁ _-8 알킬렌-C(=O)R (여기서, R 은 수소, C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, 히드록시, C₁ _-8 알콕시, 아미노, 또는 알킬아미노이다); 및 -S(O)_nR^d (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수이고, R^d 는 수소, C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 히드록실 C₁ _-8 알킬이고, 단, n 이 1 또는 2 인 경우 R^d 는 수소가 아니다) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의치환되고;

"헤테로알킬" 이라는 용어는, 1, 2, 또는 3 개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c, 및 -S(O)_nR^d (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수이다) 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, 단, 헤테로알킬 라디칼의 결합점은 탄소 원자이고, 여기서 R^a 는 수소, 아실, C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬 또는 C_3-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬이고; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, C₁ _-8 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬이며; n 이 0 이면, R^d 는 수소, C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 또는 C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬이고, n 이 1 또는 2 이면, R^d 는 C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬, 아미노, 아실아미노, 또는 알킬아미노이고;

"알킬아미노" 라는 용어는 라디칼 -NHR 또는 -NRR 을 의미하는데, 여기서 R 은 C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬 또는 C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬로부터 선택되고;

"아실" 이라는 용어는 라디칼 -C(=O)R 을 의미하는데, 여기서 R 은 수소, C_1-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬, 페닐 또는 페닐 C₁ _-8 알킬이고;

"임의 치환 페닐" 또는 "임의 치환 피리미디닐" 이라는 용어는 C₁ _-8 알킬, 헤 테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, C₁ _-8 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -SO₂NR'R" (여기서, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-8 알킬이다), C_1-8 알콕시, 할로 C₁ _-8 알콕시, C₁ _-8 알콕시카르보닐, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 메르캅토, 아실 C₁ _-8 알킬, 아실아미노 C₁ _-8 알킬, 히드록실 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알콕시 C₁ _-8 알킬, 시아노 C₁ _-8 알킬, 아미노 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알킬아미노 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬, 할로 C₁ _-8 알킬(C₁ _-8 알킬), C₁ _-8 알콕시카르보닐 C₁ _-8 알킬, 알킬술포닐 C₁ _-8 알킬, 알킬술피닐 C₁ _-8 알킬, 및 C₁ _-8 알킬티오 C₁ _-8 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의치환된 페닐기 또는 피리미디닐기를 의미하고;

"알킬술포닐" 이라는 용어는 라디칼 -S(O)₂R (여기서 R 은 C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬 또는 C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬기이다) 을 의미하고;

"알킬술피닐" 이라는 용어는 라디칼 -S(O)R (여기서 R 은 C_1-8 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C₃ _-7 시클로알킬 C₁ _-8 알킬기이다) 을 의미하고;

"카르바모일" 이라는 용어는 -C(=O)NRR' (여기서 R 및 R' 는 수소, C₁ _-8 알킬, 치환 C₁ _-8 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다) 기를 의미한다].
제 1 항에 있어서, U_C 가 하기 (S), (T), (V'), 및 (W') 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:

[식 중, R' 및 R'' 는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, C₁ _-8 알킬, 히드록시, C₁ _-8 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로 C₁ _-8 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노이고, a 는 2 또는 3 의 정수이다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 T 이고, R⁴ 가 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[Ar 은 임의치환 페닐 또는 임의치환 피리미디닐이고;

Q 는 CH₂ 이고;

R² 는 수소이고;

R³ 및 R⁴ 는, 서로 독립적으로, 수소, C₁ _-8 알킬, 히드록실 C₁ _-8 알킬, 또는 C_1-8 알콕시 C₁ _-8 알킬이고;

R⁹ 는 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 옥소 (=O), 할로, 및 시아노로부터 선택되고;

R^9a 및 R^9b 는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

n 은 1 이고;

p 는 0 또는 1 이다].
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 N 이고 Y 가 CR^9b 인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 가 둘 다 N 인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 N⁺R^9aZ^- 이고, Y 가 CR^9b 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 (Ⅲa) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 (Ⅲb) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 9 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[Ar 은 할로, C₁ _-8 알킬, 헤테로알킬, C₁ _-8 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁ _-8 알킬술포닐, 및 임의치환 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의치환되는 페닐 또는 피리미디닐이고;

Q 는 CH₂ 이고;

R² 는 수소이고;

R³ 은 수소이고;

R⁴ 는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이고;

R⁹ 는 C₁ _-4 알킬, 옥소 (=O), 할로겐, 및 히드록시로부터 선택된다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 (Ⅲc) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 11 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[R² 및 R³ 은 수소이고;

R⁴ 는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 (Ⅲd) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 (Ⅲe) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U_C 가 (Ⅲf) 인 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 를 가지는 화합물:

[식 중,

X 는 N 또는 N⁺R^9aZ^- 이고; Y 는 CR^9a 또는 N 이고;

Z 는 약학적으로 허용가능한 음이온이고;

R² 및 R³ 은 수소이고;

R^9a 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R²¹, R²², 및 R²³ 은 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되고, 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4 알킬술포닐, 아미노, 및 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고;

n 은 1 이고,

U_C, Q, P, R⁴ 및 R⁹ 는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같다].
제 16 항에 있어서, Q 가 CH₂ 인 화합물.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

[R²¹, R²², 및 R²³ 과 이들이 결합되는 페닐 고리는 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐을 형성하고;

R⁴ 는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 이소프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이고;

p 는 0 또는 1 이다].
제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, U_C 가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:

[식 중, R¹⁰ 은 C₁ _-4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되고; m 은 0, 1, 또는 2 이다].
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
의학적 치료 또는 진단에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염.
CCR-3 수용체 길항제로 치료할 수 있는 질환을 치료하기 위하여, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
제 22 항에 있어서, 질환이 천식인 용도.
특히 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법과 관련하여 본원에 앞서 기재한 발명.