MXPA06004304A - Antagonistas del receptor ccr-3. - Google Patents

Antagonistas del receptor ccr-3.

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MXPA06004304A
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cycloalkyl
cyano
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en la que R2, R3, R4, R9, Ar, Uc, X, Y, Q, n y p tienen los significados definidos en la descripcion. Estos compuestos son utiles como antagonistas del receptor CCR-3 y por lo tanto pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR-3.

Description

- - ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CCR-3 DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a ciertos compuestos piperidinilo y piperazinilo., disustituidos, en los que uno de los sustituyentes es un grupo biciclo-heterociclilalquilo, que son útiles como antagonistas del receptor CCR-3, así como a las composiciones f rmacéuticas que los contienen y al uso de los mismos para tratar las enfermedades mediadas por el CCR-3, por ejemplo el asma. La eosinofilia hística (tisular) es un rasgo común a numerosos estados patológicos, por ejemplo el asma, la rinitis, los eccemas y las infecciones parasitarias (ver Bousquet, J". y col., N. Enq. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) y Kay, A. B. y col., Br. Med. Bull. 48:51-64 (1992)). En el asma, la acumulación de eosinófilos y su activación van asociadas a la lesión del epitelio bronquial y a la respuesta hipersensible a los mediadores constrictores . Se sabe que las quimiocinas, por ejemplo el RANTES, la eotaxina y el MCP-3 activan los eosinófilos (ver Baggiolini, M. y col., Immunol . Today, 15:127-133 (1994), Rot, A. M. y col., J. Exp . Med. 17S, 1489-1495 (1992) y Ponath, P. D. y col., J. Clin. Invest . , vol. 97, no. 3, pp. 604-612 (1996)). Sin embargo, a diferencia del RANTES y MCP-3 que también inducen la migración de otros tipos de células leucocitos, la eotaxina es quimiotáctica selectivamente de los eosinófilos (ver Ref . No. : 171876 - - Griffith-Johnson, D. A. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. Vol. 197, 1167 (1993) y José, P. J. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun., vol. 207, 788 (1994)). Se observa una acumulación específica de eosinófilos en el lugar de la administración de eotaxina, ya sea por inyección intradermica o intraperitoneal, ya sea por inhalación de aerosol (ver Grif-fith-Johnson, D. A. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. , 197:1167 (1993); José, P. J. y col., J. Exp . Med . 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M. E. y col.,.J. Exp. Med., 181, 1211 (1995) y Ponath, P. D . , J. Clin. Invest . , vol. 97, no. 3, 604-612 (1996) ) . Para tratar muchos de los trastornos relacionados con eosinófilos se han utilizado glucocorticoides, por ejemplo la dexametasona, metprednisolona y hidrocortisona, incluido el asma bronquial (R. P. Schleimer y col., Am. Rev. Respir. Dis . , 141, 559 (1990)). Se cree que los glucocorticoides inhiben la supervivencia de los eosinófilos mediada por IL-5 y IL-3 que se observa en estas enfermedades. No obstante, el uso prolongado de glucocorticoides puede tener efectos secundarios en los pacientes, por ejemplo glaucoma, osteoporosis y retraso en el crecimiento (ver Hanania, N. A. y col., J. Allerqy and Clin. Immunol . , vol. 96, 571-579 (1995) y Saha, M. T. y col., Acta Paediatrica, vol. 86, no. 2, 138-142 (1997)). Es deseable disponer de medios alternativos para tratar las enfermedades relacionadas con - - los eosinófilos, sin tener que sufrir los efectos secundarios molestos . Se ha identificado el receptor CCR-3 como receptor principal de quimiocinas que utilizan los eosinófilos para responder a la eotaxina, RANTES y MCP-3. Cuando se transfecta a una línea de linfoma pre-beta murino, el CCR-3 fija eotaxina, RANTES y MCP-3 y confiere respuestas quimiotácticas en estas células a la eotaxina, RANTES y MCP-3 (ver Ponath, P. D. y col., J. Exp. Med. , 183, 2437-2448 (1996)). El receptor CCR-3 se expresa en la superficie de los eosinófilos, células T (subtipo Th-2) , basofilos y mastocitos y es muy selectivo de la eotaxina. Los estudios realizados han puesto de manifiesto que el tratamiento previo de los eosinófilos con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CCR-3 inhibe por completo la quimiotaxis del eosinófilo hacia la eotaxina, RANTES y MCP-3 (ver Heath, H. y col., J. Clin. Invest . , vol. 99, no. 2, 178-184 (1997)). La solicitud de patente US que lleva el no. de serie 10/034,034, presentada con fecha 19 de diciembre de 2001, registrada a nombre del actual solicitante y las patentes US-6 , 140 , 344 , 6,166,015, 6,323,223 y 6,339,087, publicadas en favor del presente solicitante, describen en cada caso compuestos que son antagonistas del CCR-3 y la solicitud EP-903349, publicada con fecha 24 de marzo de 1999, describe antagonistas del CCR-3 que inhiben el reclutamiento eosinofiloico provocado por quimiocinas, por ejemplo la eotaxina. Por lo tanto, el bloqueo de la capacidad del receptor CCR-3 de fijar RANTES, MCP-3 y eotaxina y por consiguiente la prevención del reclutamiento de eosinófilos podría ser útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por eosinófilos . La presente invención se refiere a compuestos basados en piperidinilo y piperazinilo, que son útiles como antagonistas de receptor CCR3, capaces de inhibir la fijación de la eotaxina al receptor CCR-3 y de este modo proporcionar un medio de combatir las enfermedades inducidas por eosinófilos, por ej emplo el asma . En un primer aspecto, esta invención proporciona compuestos de la fórmula (I) : en 1a que : Ar •es arilo o heteroarilo; Q es -C(=0)- o alquileno Ci_2; X es N o N+R9a Z"; ? es CRsa o N; es un anión farmacéuticamente aceptable; R2 es hidrógeno o alquilo; - - R3 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroalquilo, - (alquileno) - C(=0)-Z1, o - (alquileno) -C (O) 2Z1, en el que Z1 es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalquiloxi , heteroarilo o heteroariloxi ; Uc se elige entre el grupo formado por (S) , (T) , (V) y (W) , ) (V) ¦ (W) en el que T1 es O, S o NR5, en el que R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo y heterociclilo; y V1 y W1 definen un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando Uc es T y T1 es S, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno y con la condición de que cuando tanto X como Y son N, entonces Uc no es T; - - está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo piperidinilo o piperazinilo y se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, oxo (=0) , halógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi ¾_4 y alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R15; R9b se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R15; está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo benzo o fenilo y con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano, haloalcoxi, amino, alquilamino, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o fenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo y fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R ; con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi, amino y alquilamino; con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi - - inferior, halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi , amino y alquilamino; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; y p es 0, 1, 2, 3 o 4; y profármacos, isómeros, mezclas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Además, dentro de los compuestos recién definidos [que en lo sucesivo se nombrarán como pertenecientes al grupo (i)], son preferidos los compuestos siguientes: ii) El compuesto de (i) , en el que Uc se elige entre el grupo formado por (S) , (T) , (V) y (W ) , (S) , (T) en el que R' y R" en cada aparición y con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo Ci_8, hidroxi, alcoxi ¾-8, halógeno, ciano, haloalcoxi Ci_8, amino o alquilamino y "a" es un número entero 2 ó 3. (iii) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que U es T y R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo. (iv) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que: Ar es fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido; Q es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R4, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo Ci_8, hidroxialquilo Ci_s o (alcoxi Cx_8) alquilo ¾,8 R9 se elige entre metilo, etilo, hidroxi, metoxi, oxo (=0) , halo y ciano; R9a y R9b se eligen entre hidrógeno, metilo y etilo; n es 1; y p es 0 ó 1. (v) El compuesto de uno cualquiera de (i) a (iv) , en el que X es N e Y es CR9b. (vi) El compuesto de uno cualquiera de (i) a (iv) , en el que tanto X como Y son N. (vii) El compuesto de uno cualquiera de (i) a (iv) , en el que X es N+R9a Z~ e Y es CR9b . (viii) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que Uc es Illa; en el que R10 se elige entre alquilo ¾_4, halógeno, ciano - - es 0, 1 ó 2. El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que: (IHb) ; 1 que R se elige entre alquilo Ci-4, halógeno, ciano y si C1-4; y m es 0, 1 ó 2. (X) El compuesto de (ix) , en el que: Ar es fenilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el conjunto formado por halo, alquilo Ci_B, heteroalquilo, alcoxi Cx- 8, nitro, trifluormetilo, alquilsulfonilo ¾_ß y fenilo opcionalmente sustituido; Q es CH2; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1- hidroxietilo o 2-hidroxietilo; y R9 se elige entre alquilo Cx-4, oxo (=0) , halógeno e hidroxi . El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que Uc es lile; - - en la que R se elige entre alquilo Ci_4/ halógeno, ciano y alcoxi Ci_4; y m es 0, 1 ó 2. (xii) El compuesto de (xi) , en el que: R2 y R3 son hidrógeno; y R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo o 2 -hidroxietilo . (xiii) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que Uc es Illd; en la que R10 se elige entre alquilo Ci_4, halógeno, ciano y alcoxi C1-4; y m es 0, 1 ó 2. (xiv) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que Uc es lile; en el que R10 se elige entre alquilo Ci_4, halógeno, ciano y alcoxi Cx-4,- y m es 0, l ó 2. - - (xv) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , en el que Uc es IIIf; en el que R10 se elige entre alquilo Ci-4, halógeno, ciano y alcoxi Ci_4; y m es 0 , 1 ó 2. (xvi) El compuesto de uno cualquiera de (i) o (ii) , que se ajusta a la fórmula (la) : en la que X es N o N+R9a Z"; Y es CR9a o N; Z es un anión farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 son hidrógeno; R9a es hidrógeno o alquilo ¾_4/· R21, R22 y R23 están unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, halógeno, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi , alquilsulfonilo Cx_ , amino y alquilamino; n es 1 y - - Uc, Q, P, R4 y R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 ó 2. (xvii) El compuesto de (xvi) , en el que Q es CH2. (xviii) El compuesto de uno cualquiera de (xvi) y (xvii) , en el que : R21, R22 y R23 y el anillo fenilo al que están unidos, forman un 4-clorofenilo o un 3 , 4-diclorofenilo; R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1- hidroxietilo o 2 -hidroxietilo; y p es 0 ó 1. (xix) El compuesto de uno cualquiera de (xvi) , (xvii) y (xviii) , en el que Uc, se elige entre el grupo formado por en el que R10 se elige entre alquilo Ci-4/ halógeno, ciano y alcoxi Ci_4,* y m es 0 , 1 ó 2. En un segundo aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o - - una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, esta invención proporciona procesos descritos en la misma para la obtención compuestos de la fórmula (I) . En un cuarto aspecto, esta invención proporciona nuevos compuestos intermedios descritos en la presente que son útiles para obtener los compuestos de la fórmula (I) . En un quinto aspecto, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal armacéuticamente aceptable del mismo destinados a la terapia o diagnóstico médicos, destinados en especial al tratamiento de enfermedades mediadas por el CC -3, incluidas las enfermedades respiratorias, por ejemplo asma. En un sexto aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero que pueda tratarse mediante la administración de un antagonista de receptor CCR-3 (p.ej. el asma). A menos que se indique lo contrario, los términos que se emplean en la descripción y en las reivindicaciones tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo de uno a ocho átomos de carbono, monovalente lineal saturado o un - - radical hidrocarburo de tres a ocho átomos de carbono, monovalentes ramificado saturado, p-ej. metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, pentilo. Un "alquilo inferior" es un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. "Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a ocho átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, p.ej., etenilo, propenilo. "Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a ocho átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, p.ej., etinilo, propinilo. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo bivalente saturado lineal de uno a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo bivalente saturado ramificado de tres a ocho átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, 2,2-dimetil-etileno, 2-metilpropileno, pentileno. Un "alquileno inferior" es radical bivalente que tiene de uno a cuatro átomos de carbono . "Alquenileno" significa un radical hidrocarburo bivalente lineal de dos a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo bivalente ramificado de tres a ocho átomos de - - carbono que tiene por lo menos un doble enlace, p.ej., metenileno, etenileno, 2, 2-dimetiletenileno, 2- metilpropileno, pentileno. Un "alquenileno inferior" es el radical bivalente que tiene de dos a cuatro átomos de carbono . "Alquilo sustituido" significa un grupo alquilo que tiene uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por acilo, acilamino, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ¦ ciano, amino, alquilamino, haloalquilo, halo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y/o heterociclilo, ya definidos antes. Un alquilo inferior sustituido es un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono que tiene de uno a tres sustituyentes elegidos entres los mencionados para el caso del alquilo sustituido, elegidos con preferencia entre hidroxi, halo, alcoxi inferior, ciano y haloalcoxi. Cuando se emplea el término "alquilo" como sufijo que sigue a otro término, por ejemplo es en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , se pretende indicar que un grupo alquilo, ya definido anteriormente, está sustituido por uno o dos sustituyentes (con preferencia por un sustituyente) elegido entre el otro grupo que se nombra específicamente. Por ejemplo, "fenilalquilo" significa un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo y que incluye al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo - - alguilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. El "hidroxialquilo" incluye al 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2 -metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetil) -3 -hidroxipropilo. Por lo tanto, tal como se utiliza en esta descripción, el término "hidroxialquilo" define un subconjunto de grupos heteroalquilo que se describen a continuación. "Acilo" significa un radical -C(=0)R, en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, o fenilalquilo, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo tienen los significados definidos en esta descripción. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a formilo, ácetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo . "Acilamino" significa un radical -NR'C(=0)R, en el que R' es hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo tienen los significados ya definidos. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino . "Alcoxi" significa un radical -0R, en el que R es un grupo alquilo ya definido, p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, butoxi . Un "alcoxi inferior" es un grupo alcoxi en el que el grupo alquilo (R.) tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Cuando se emplea el término "oxi" como sufijo que sigue a otro grupo nombrado específicamente, por ejemplo en "ariloxi", "heteroariloxi" o "arilalquiloxi" , esto significa que un átomo de oxígeno está presente como eslabón de unión del otro grupo que se nombra específicamente. Por ejemplo, "ariloxi" significa el grupo -0-R, en el que R es arilo; "heteroariloxi" significa el grupo -O-R1 , en el que R 1 es heteroarilo . "Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(=0)R, en el que R es alcoxi, ya definido anteriormente. "Alquilamino" significa un radical -NHR o -NRR en el que R se elige entre un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo ya definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a metilamino, etilamino, isopropilamino, ciclohexilamino. "Alquilsulfonilo" significa un radical -S(0)2R, en el que R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo ya definido antes, p.ej. metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo . "Alquilsulfinilo" significa un radical -S(0)R, en el que R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo ya definidos antes, p.ej. metilsulfinilo, etilsulfinilo, - - propilsulfinilo, butilsulfinilo, ciclohexilsulfinilo . ."Alguiltio" significa un radical -SR en el que R, es un alquilo ya definido antes, p.ej. metiltio, etiltio, propiltio, butiltio. Mercapto es -SH. "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico, que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamiho, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi , etilenodioxi, acilalquilo, acilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, haloalquilo, haloalquíl (alquilo) , alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquiltioalquilo, o un fenilo opcionalmente sustituido ya definido antes . El término arilo incluye de forma especifica pero no se limita a: fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorfenilo, metoxifenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, metilmetoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo. "Carbamoílo" significa un grupo -C(=0)NRR', en el que R y R 1 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclilo .
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono en el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo e incluye además aquellos anillos que tienen un "puente" carbono-carbono en el que actúan como cabeza de puente uno, dos o tres átomos de carbono y/o que tienen un segundo anillo fusionado sobre el primero, en tal caso se da por supuesto que la unión se realiza con la parte de anillo carbocíclico no aromático. Por lo tanto, el término "cicloalquilo" incluye anillos tales como el ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo . Además, uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno de carbonilo, p.ej. uno o dos átomos del anillo pueden ser un radical de la fórmula -C(=0)-. Un "cicloalquilo sustituido" es un grupo cicloalquilo ya definido antes, que tiene de uno a cuatro (con preferencia uno o dos) sustituyentes , elegidos con independencia entre sí entre el grupo de sustituyentes mencionados antes para el caso del arilo. "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes, p.ej. -CHP2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13.
- - "Haloalcoxi " significa un grupo OR, en el que R es haloalquilo ya definido antes. Incluye por tanto grupos tales como -0-CHF2/ -0-CF3. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y que tiene por lo menos un anillo de carácter aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo que se eligen entre N, O y S, los demás átomos del anillo son de C, dando por supuesto que cuando el grupo heteroarilo es un sistema biciclico, el punto de unión del grupo heteroarilo se situará en el anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre alquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (en el que R1 y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi , etilenodioxi, acilalquilo, acilaminoalquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, haloalquilo, haloalquil- (alquilo) , alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilalquilo y alquiltioalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido que se define a continuación. El término heteroarilo incluye más específicamente, pero no se limita a: piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, 5- (3,4-dimetoxifenil) -pirimidin-2-ilo, 5- (4-metoxifenil) -pirimidin-2-ilo, 5- (3 , 4-metilenodioxifenil) -pirimidin-2-ilo, . benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, iso-benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, guinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo , bencisoxazolilo, benzotienilo y derivados de los mismos . "Heteroalquilo" significa un radical alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente elegido con independencia entre si entre el grupo formado por -0Ra, -NRbR° Y -S(0)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2) , dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalqu lo o cicloalquilalquilo ; Rb y R° con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino o alquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2 -hidroxietilo, 3- - - hidroxipro ilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2- idroxi-l-metilpropilo, 2 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo . "Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, - en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre 0, S (O) n (en el que n es un número entero de 0 a 2) y NRX, los demás átomos del anillo son átomos de carbono {en el que cada Rx es con independencia de su aparición hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, (alquilamino) sulfonilo, carbamoílo, (alquilamino) carbonilo, (carbamoil) alquilo o (alquilamino) carbonil-alquilo. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre, si la valencia lo permite, entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino, -(X)n-C(=0)R (en el que X es O o NR ' , n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilamino); -alquileno-C (=0) R (en el que R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilamino); - - y/o -S(0)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2 y Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, o hidroxialquilo, con la condición de que Rd no sea hidrógeno cuando n es 1 ó 2) El término heterociclilo incluye de modo más especifico, pero no se limita a: tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3 -ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3 -ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido de tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tetrahidro-tiofenilo, pirrolinilo, imidazolinilo y derivados de los mismos . "Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo susceptible de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (por ejemplo cloro, bromo e yodo), alcanosulfoniloxi , arenosulfoniloxi , alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi) , arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetanosulfoniloxi , ariloxi (p.ej. 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino . "Opcional" ú "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir pero de modo no necesario y que la descripción incluye tanto los casos en los que el hecho o circunstancia ocurre como en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido por un alquilo" significa que el - - alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo arilo está mono- o disustituido por un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo arilo grupo no está sustituido por el grupo alquilo. "Fenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes (con preferencia por uno o dos) , elegidos entre alquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, acilalquilo, acilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, haloalquilo, haloalquil (alquilo) , alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquil-sulfinilalquilo y alquiltioalquilo . El término incluye más específicamente, pero sin limitarse a: fenilo, clorofenilo, fluorfenilo, bromofenilo, metilfenilo, etilfenilo, metoxifenilo, cianofenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluormetilfenilo, 4-clorofenilo, 3 , 4-difluorfenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro~4-metilfenilo, 3 -cloro-4-fluorfenilo o 3 , 4-diclorofenilo y los derivados de los mismos. Un "pirimidinilo opcionalmente sustituido" significa un anillo pirimidinilo que opcionalmente tiene uno, dos o tres (con preferencia uno o dos) sustituyentes elegidos entre los que se han mencionado anteriormente para el caso del fenilo opcionalmente sustituido. Los radicales preferidos de los grupos químicos, cuyas definiciones se acaban de presentar, se facilitan de forma más concreta en los ejemplos. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica y que es por lo general seguro, no tóxico y no molesto desde el punto de vista biológico o desde cualquier otro punto de vista e incluye los excipientes aceptables para el uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se emplea en la descripción y en las reivindicaciones incluye tanto uno como varios excipientes . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es por lo general segura, no tóxica y no molesta desde el punto de vista biológico o desde cualquier otro punto de vista y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original . Las sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido, sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido - - acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-cloro-bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-tolueno-sulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido- 4-metilbiciclo- [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butil-acético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se ha sustituido por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina. El término "anión farmacéuticamente aceptable" empleado en la presente significa la base conjugada de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico que se utiliza para formar una sal farmacéuticamente aceptable, ya definida antes, por - - ejemplo el Cl- o el I-. Cuando un ácido desprende un protón, el grupo restante conserva un par de electrones, al que estaba unido anteriormente el protón. En principio, este grupo puede volver a adquirir el protón y se denomina una base conjugada. Un "profármaco" de un compuesto de la fórmula (I) significa cualquier compuesto que libera un fármaco activo según la fórmula I "in vivo" cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se obtienen modificando uno o varios grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de tal manera que la(s) modificaciones) puedan eliminarse "in vivo" para volver a liberar el compuesto de la fórmula I . Los prof rmacos incluyen compuestos de la fórmula I en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I está unido a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para volver a generar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a esteres (p.ej. derivados acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p.ej. ?,?-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi de los compuestos de la f rmula I . "Grupo protector" significa un conjunto de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo de una molécula enmascara, reduce o impide que reaccione. Los ejemplos de - - grupos protectores pueden encontrarse en la obra de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2' ed. 1991) y Harrison y Harrison y col., Copendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Los grupos protectores de amino representativos incluyen al formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , trimetilsililo (TMS) , 2 -trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (F OC) , nitro-veratriloxicarbonilo ( VOC) , etcétera. Los grupos representativos protectores del hidroxi incluyen aquellos en los que el grupo hidroxi se halla ya sea acilado o alquilado, por ejemplo los éteres de bencilo y tritilo así como los éteres de alquilo, éteres de tetrahidro-piranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo . "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir impedir que se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir, la enfermedad, es decir detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir producir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
- - "Una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" podrá variar en función del compuesto, de la enfermedad, de su gravedad, y de la edad, peso, etc. del mamífero que se va a tratar. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o situaciones de los enlaces entre sus átomos o de la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros." Los isómeros que difieren en la disposición (configuración) de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereómeros " y los que son imágenes especulares uno de otro de modo que pueden sobreponerse se denominan "enantiomeros " . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, cuando un átomo de carbono está unido a cuatro grupos distintos, entonces es posible que se forme un par de enantiómeros . Un enantiómero puede caracterizarse mediante la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o bien de la manera en que la molécula provoca la rotación del plano de luz polarizada y entonces se denomina dextrógira o levógira (es - - decir, los isómeros (+) y (-), respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir ya sea en forma de enantiomero individual, ya sea en forma de mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden tener uno o varios centros asimétricos; por lo tanto, los compuestos pueden obtenerse en forma de estereoisomeros (R) o (S) o de mezclas de los mismos. A menos que se diga lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la descripción o en las reivindicaciones se entiende que incluye tanto a los enantiómeros individuales como a las mezclas, racémicas o del tipo que sean, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y para la separación de los estereoisomeros se conocen perfectamente en la técnica (ver discusión del capxtulo 4 de la obra "Advanced Organic Chemistry" , 4a edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992) . En su sentido más amplio, la invención se ha descrito anteriormente, pero son preferidos ciertos compuestos de la fórmula (I) . Por ejemplo, los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (la) , - - en la que X es N o N+R9a Z" ; Y es N o CR9b; Z es un anión farmacéuticamente aceptable; Q es C¾; Uc se elige entre uno de (S) , (T) , (V) y (W) , (S) , (T) (V) (W) el que T1 es O, S o NR5, en el que R5 se elige entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo y heterociclilo; y V1 y W1 definen un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando Uc es T y T1 es S , entonces - - por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno y con la condición de que cuando tanto X como Y son N, entonces Uc no es T; R2 y R3 son hidrógeno; R4 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R9 se elige entre alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior y oxo (=0) ; R9a es alquilo inferior; Rsb se elige entre hidrógeno, metilo y etilo; R21, R22 y R23 están unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi , alquilsulfonilo Ci-4, amino o alquilamino; y N es 1; P es 0, 1 ó 2. Son más preferidos los compuestos de la fórmula (la) , definida inmediatamente antes, en la que R4 es alquilo, en especial metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, o hidroxialquilo, en especial 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo; R9 se elige entre metilo, etilo, oxo (=0) e hidroxi; RS es alquilo inferior; R9b se elige entre hidrógeno, metilo y etilo; y P es 0 ó 1.
- - En los compuestos de la fórmula (la) , anterior, R es con preferencia hidrógeno y R22 y R23 se eligen entre hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi . Son más preferidos los compuestos en los que R > R y R y el anillo fenilo al que están unidos forman un fenilo mono- o disustituido por cloro, en especial 4-clorofenilo o 3 , 4-diclorofenilo. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que Uc es T y R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo o 2 -hidroxietilo . Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la), en la que Q es -CH2- . Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que R2 es hidrógeno; y R3 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo . Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que R9 se elige entre metilo, etilo, hidroxi, metoxi, oxo (=0), halo y ciano; y R9a y R9b se eligen entre hidrógeno, metilo y etilo. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula - - (I) o (la) , en las que n es 1. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la), en las que p es 0. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (la) , anterior, en la que ? es N. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que Uc es (Illa) .
R10 se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y m es 0 , 1 ó 2. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que Uc es (Illb) ; R10 se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y - - m es 0 , 1 ó 2. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que Uc es (IIIc) ; R10 se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y m es 0 , 1 ó 2. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las Uc es (Illd) R10 se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y m es 0 , 1 ó 2.
Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que Uc es (lile) ; - - R se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y m es 0 , 1 ó 2. Según otra modalidad de la invención, un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula (I) o (la) , en las que Uc es (Illf) ; R10 se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y m es 0 , 1 ó 2. Otras combinaciones de grupos preferidos y/o de grupos especialmente preferidos pueden estar constituidas por otros grupos de compuestos preferidos. Por ejemplo, son también compuestos preferidos los que tienen la fórmula (la) : - - en la que X es N O N+R9a Z~; Y es N o CR- Z es un anión farmacéuticamente aceptable,-R2 y R3 son hidrógeno; R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1- hidroxietilo o 2-hidroxietilo; R9 se elige entre metilo, etilo, hidroxi, metoxi, oxo (=0) , halo y ciano; R9a es alquilo inferior; R9b es hidrógeno, metilo o etilo; R21, R22 y R23 están unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi , alquilsulfonilo Ci-4/ amino y alquilamino. Uc se elige entre uno de - - en las que R se elige entre alquilo inferior, halógeno, ciano y alcoxi inferior; y m es 0 , 1 ó 2 ; n es 1; y p es 0 ó 1. Otras modalidades más preferidas comprenden compuestos como los recién definidos, en los que Q es CH2. Son compuestos más preferidos entre los definidos de modo inmediatamente anterior, aquellos en los que R21 R22 y R23 y el anillo fenilo al que están unidos, forman un 4-clorofenilo o un 3 , -diclorofenilo . Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor CCR-3 y inhiben el reclutamiento de eosinófilos por parte de las quimiocinas CCR-3, por ejemplo el RANTES, eotaxina, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Los compuestos de esta invención y las composiciones que los contienen son útiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por eosinófilos, incluidas las enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo las enfermedades de intestino inflamado (p.ej. la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa) ; la psoriasis y las dermatosis inflamatorias (p.ej. dermatitis y eccema) , así como las enfermedades respiratorias de tipo alérgico, tales como el asma, la rinitis alérgica, las enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, la neumonitis hipersensible y las neumonías - - eosinófilas (p.ej. la neumonía euosinófila crónica). En general, los compuestos de esta invención pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes destinados a fines similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir del principio activo, dependerá de numerosos factores, como son la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de administración y otros factores. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la fórmula (I) se situarán entre aprox. 0.01 y 20 mg por kilogramo de peso corporal del paciente al día; con preferencia entre 0.1 y 10 mg/kg/día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis se situará con preferencia entre 7 mg y 0.7 g al día. En general, los compuestos de esta invención se administrarán en forma de composiciones farmacéuticas por cualquiera de las vías siguientes: administración oral, transdérmica, inhalación (p.ej. intranasal o inhalación oral) o parenteral (p.ej., intramuscular, intravenosa o subcutánea) . Un modo preferido de administración es el oral empleando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse con arreglo al grado de la dolencia. Las composiciones pueden tomarse en forma de tabletas, pildoras, - - cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación continuada, soluciones, suspensiones, liposomas, elixires o cualquier otro tipo adecuado de composición. Otro modo preferido de administrar los compuestos de esta invención es la inhalación. Este es un medio efectivo para la administración directa de un agente terapéutico al tracto respiratorio para tratar enfermedades tales como el asma y otros trastornos similares o afines del tracto respiratorio (ver, p.ej. la patente US-5 , 607 , 915) . La elección de la formulación dependerá de varios factores, por ejemplo el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Para la entrega por vía inhalación, el compuesto puede formularse en forma de soluciones o suspensiones líquidas, de aerosol con propelente o de polvo seco y cargarse en un dispensador idóneo para la administración. Existen tres tipos de dispositivos farmacéuticos de inhalación: inhaladores nebulizadores , inhaladores de dosis calibrada (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que transporta los agentes terapéuticos (formulados en forma líquida) en forma pulverizada que penetra hacia el interior del tracto respiratorio del paciente. Los inhaladores MDI contienen normalmente la formulación envasada junto con un gas comprimido. Cuando se acciona el dispositivo, este descarga una cantidad medida del agente terapéutico impulsada con el gas comprimido, con lo cual se dispone de un método fiable de administrar una cantidad predeterminada de un agente. Los inhaladores DPI administran los agentes terapéuticos en forma de polvo de flujo fácil que puede dispersarse en la corriente de aire que inspira el mismo paciente, durante la respiración con el dispositivo. Con el fin de lograr un polvo que fluya con facilidad se formula el agente terapéutico junto con un excipiente, por ejemplo la lactosa. Se almacena una cantidad medida del agente terapéutico en una forma de cápsula y se distribuye al paciente en cada actuación. Recientemente se han desarrollado formulaciones farmacéuticas, en especial para fármacos que presentan una biodisponibilidad pobre, basadas en el principio de que se puede incrementar la biodisponibilidad aumentan el área por unidad de superficie, es decir, reduciendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, en la patente US-4,107,288 se describe una formulación farmacéutica que tiene partículas de un tamaño comprendido entre 10 y 1.000 nm en la que el material activo está soportado sobre una estructura reticulada de macromoléculas . En la patente US-5,145,684 se describe la fabricación de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño medio de partícula: 400 nm) en presencia de un modificador superficial y después - - se dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que posee una biodisponibilidad muy elevada. Las composiciones contienen un compuesto de la fórmula (I) en combinación por lo menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable, ya definido anteriormente. Tal excipiente puede ser sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición de aerosol, gaseoso que en general ya es conocido y está disponible para los expertos en la materia . Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen el almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de glicerina, cloruro sádico, leche desnatada en polvo, etcétera. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden elegirse entre glicerina, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los del petróleo, los de origen animal, vegetal o sintético, p.ej . aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los excipientes líquidos preferidos, en especial para soluciones inyectables, incluyen el agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol . Los gases inertes idóneos para tal fin son el nitrógeno, dióxido de - - carbono, etc. Para las formulaciones liposomiales del fármaco para la administración parenteral u oral, se disuelven el fármaco y los lípidos en un disolvente orgánico adecuado, p.ej. el tert-butanol , el ciclohexano (al 1% en etanol) . Se liofiliza la solución y se suspende la mezcla del lipido en un tampón acuoso y se deja que forme un liposoma. Si fuera necesario, el tamaño del liposoma puede reducirse por tratamiento con ultrasonidos (ver Frank Szoka, Jr. y Demetrios Papahad opoulos , "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes) " , Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980) y D. D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech. , 16:467-608, (1998) ) . Otros excipientes farmacéuticos idóneos y sus formulaciones se describen en el manual de Remington: Pharmaceutical Sciences, coordinado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990) . El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro de amplios márgenes, que los expertos en la materia ya conocen. La formulación contiene normalmente, expresado en forma de base porcentual en peso (% en p.), del 0.01 al 99.99% en p. de un compuesto de la fórmula (I), porcentaje referido al peso total de la formulación, acompañándose con uno o varios excipientes farmacéuticamente idóneos. El - - compuesto estará presente con preferencia en una concentración del 1 al 80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) se describen posteriormente. La actividad antagonista contra el CCR-3 que despliegan los compuestos de esta invención puede medirse mediante ensayos "in vitro", por ejemplo la fijación de un ligando y la quimiotaxis, descritos a continuación con mayor detalle. La actividad "in vivo" puede ensayarse en el asma inducida por la ovalbúmina en un modelo de ratones Balb/c descrito a continuación con mayor detalle. Para una mejor comprensión se utilizan las abreviaturas siguientes en los esquema de reaccións y en los ejemplos siguientes : MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo HOAc = ácido acético DCE = 1 , 2-dicloroetano DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida EDCI = clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida Et = etilo Me = metilo - - i-Pr = iso-propilo PCC =. clorocromato de piridinio PDC - dicroraato de piridinio TEA o Et3N = trietilamina THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoracético TA = temperatura ambiente Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por muchos métodos ya conocidos de los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los procedimientos generales de síntesis que se describen a continuación. Los materiales de partida y los reactivos son productos comerciales suministrados por ejemplo por las empresas Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis . , USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Enika Chemie o Sigma (St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbra, S.C. 92960), etc.; o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia, con arreglo a los procedimientos publicados en la bibliografía técnica, por ejemplo en los manuales de Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) ; March's Advanced organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquema de reaccións son meramente ilustrativos y pueden introducirse diversas modificaciones a estos esquema de reaccións, que los expertos en la materia podrán pensar con facilidad. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnica convencionales, incluyendo pero sin limitarse a ellas: la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Los materiales pueden caracterizarse por medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales. En los esquema de reaccións de reacción, las variables X, Y, Q, Ar, R4, R21, R22, R23, p, q, etc., tienen los .significados definidos anteriormente o en las reivindicaciones .
- - ESQUEMA DE REACCIÓN DE REACCION 1 En el esquema de reacción 1 se presenta un procedimiento general de obtención de compuestos intermedios piperidinilo (7) , que después pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) . El 4-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1) es un material de partida idóneo para introducir el sustituyente C-4. Una condensación de Wittig con un haluro de trifenil -bencilfosfonio (opcionalmente sustituido) convierte la cetona C-4 en un sustituyente fenilalquilideno 2 (opcionalmente sustituido) . En la técnica se conocen ya diversas variantes de la reacción de Wittig y cada una de ellas puede adaptarse a la obtención de compuestos de la presente invención (ver, p.ej. J. arch, Advanced Organic Chemistry, 4a ed. , John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, pp . - - 956-963 ; A. Maercker, Organic Reactions, John Wiley, Nueva York, 1965 v. 14, p 270-490; carbaniones estabilizados con fosforilo, W. S. Wadsworth Jr. Organic Reactions, John iley & Sons, Mueva York, v. 25, 1977, p . 74-257; Peterson olefination, D. Ager, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York, v. 38, 1990, pp. 1-224) . La reacción de Wittig se aplica en general tratando una sal fosfonio disuelta o suspendida en un disolvente adecuado con una base fuerte, p.ej. n-butil -litio o diisopropilamida de litio a una temperatura comprendida entre -78 y 0° C. La ilida formada de este modo se añade a 1 y se agita a una temperatura comprendida entre -78 y 0° C hasta que finaliza la reacción y se purifica el producto mediante técnicas convencionales. Las sales fosfonio requeridas se obtienen poniendo en contacto un haluro de bencilo (opcionalmente sustituido) con la trifenilfosfina . Los haluros de bencilo pueden obtenerse con facilidad por una halogenación bencílica inducida por radicales libres. En el proceso ilustrado, el 3,4-diclorotolueno es un producto comercial suministrado por Sigma-Aldrich (n° de catálogo: 16,136-5) . La reducción de la olefina puede lograrse fácilmente mediante numerosos métodos, incluida la hidrogenación catalítica y eliminación del grupo protector boc del átomo de nitrógeno aplicando métodos estándar (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, ver cita anterior) . El grupo protector boc es sensible - - a los ácidos y los métodos de eliminación del grupo boc consisten normalmente en poner en contacto el carbamato con ácido trifluoracético y cloruro de metileno a una temperatura comprendida entre 0° C y la temperatura ambiente. Como alternativa pueden utilizarse también otros ácidos, por ejemplo el ácido clorhídrico, para eliminar el grupo boc. La sustitución del nitrógeno del piperidinilo se realiza fácilmente mediante una secuencia de dos etapas que consiste en la acilacion y reducción de la amida amida (ver también el esquema de reacción 2) . La acilacion del nitrógeno se realiza fácilmente empleando los métodos de acilacion de aminas desarrollados para la síntesis de péptidos que permiten obtener rendimientos químicos elevados de la amida sin racemización del centro quiral adyacente, obteniéndose 6. Antes de efectuar la acilacion con un aminoácido, el grup amino del aminoácido tiene que protegerse para impedir la formación molesta de una amida. Se han desarrollado numerosos grupos protectores de N que pueden eliminarse selectivamente en una gran variedad de condiciones . Las estrategias de protección para unir aminoácidos se han repasado con gran profusión (ver p.ej., M. Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis, editorial Springer, Nueva York 1993; P. Lloyd-Williams y F. Albericio, Chemical Methods fox the Synthesis of Peptides and Proteins, editorial C C Press, Boca Ratón, FL 1997) . Estas referencias se incorporan - - a esta descripción en su totalidad. Los diversos grupos protectores de amino útiles para esta invención incluyen los grupos N-benciloxi-carbonilo (cbz) , tert-butoxi-carbonilo (Boc) , N-formilo y N-uretano-N-carboxi -anhídridos , todos ellos son productos comerciales (SNPE Inc., Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis. y Sigma Chemical Co., St . Louis, Mo.) . En la bibliografía técnica se describen también los anhídridos de aminoácidos cíclicos protegidos en el grupo amino de N-uretano (William D. Fuller y col., J. Am. Checo. Soc. 1990 112:7414-7416) que se incorporan a la presente como referencia. Muchos de ellos pueden emplearse eficazmente en el proceso presente, siendo grupos protectores de uretano preferidos el tert-butoxicarbonilo o el bencil-oxicarbonilo . Se han optimizado ampliamente los métodos de unión eficiente de los aminoácidos protegidos en su átomo de N (M. Bodanszky, ver cita anterior; P. Lloyd- illiams y F. Albericio, ver cita anterior) . Como materiales de partida pueden utilizarse por lo menos 1 equivalente del aminoácido protegido y 1 equivalente de un agente de adición idóneo o de un agente deshidratante, p.ej. la 1/3-diciclohexilcarbodiimida o sales de las diimidas con grupos básicos, el clorhidrato de la N-etil- ' - (3- (dimetilamino) propil) carbodiimida. Pueden emplearse también otros agentes deshidratantes, por ejemplo el ?,?' -carbonildiimidazol, el anhídrido trifluoracético, los anhídridos mixtos, los cloruros de ácido. Se han identificado numerosos aditives que mejoran la eficacia de la adición y limitan la racemización del alf -aminoácido incluidos el 1-hidroxibenzotriazol y la 3-hidroxi-3 , 4-dihidro-4-oxo-l , 2 , 3 -benzotriazina (W. Konig y R. Geiger Checo. Ber. 1970, 788:2024 y 2034), la N-hidroxisuccinimida (E. Wunsch y F. Drees, Chem. Ber. 1966, 99:110) y el l-hidroxi-7-azabenzotriazol (L. A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993, 115:4397-4398). Se han desarrollado reactivos de unión de basados en aminio/uronio y fosfonio HOBt/HOAt, p.ej. los reactivos de adición basados en péptidos, p.ej., el hexafluorfosfato de 1-benzotriazol-l-iloxi-bis (pirrolidino) uronio (J. Xu y S. Chen, Tetrahedron Lett. 1992, 33:647), el hexacloroantimoniato de 1-benzotriazol-l-iloxi-N, N-dimetilmetananiminio (P. Li y J. Xu, Tetranedron Lett. 1999 40:3606), el hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1 , 3 , 3-tetrametilammoniouronio (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc.1993 115:4397), el hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-bis-(tetrametileno) uronio (A. Erlich y col., Tetra-hedron Lett. 1993 34:4781), el hexafluorfosf to de 2- (3 , 4-dihidro-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-uronio ( . Knorr y col., Tetrahedron Lett. 1989 30:1927), el hexafluorfosfato de 7-azobenzotriazolioxi -tris- (pirrolidino) (F. Albericio y col., Tetrahedron Lett. 1997 38:4853), el hexafluorfosfato de - - 1-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (B. Castro y col., Tetrahedron Lett. 1976 14:1219) y el hexalfluorfosfato de 1-benzotriazoloxi-tris-pirrolidino-fosfonio (J. Coste y col., Tetrahedron Lett. 1990 31:205). La eliminación del grupo protector boc de manera similar a la descrita anteriormente permite obtener el compuesto 7 que puede convertirse en los compuestos de la presente invención. La reducción del compuesto 6 se efectúa normalmente con una solución del diborano en THF por un método ya conocido de los expertos en la material (la reacción se lleva a cabo p.ej. en condiciones inertes con un disolvente inerte, normalmente éteres cíclicos o aciclicos, a una temperatura comprendida entre -20° C y 70° C) . Los agentes reductores alternativos son bien conocidos en la técnica (J. March, ver cita anterior p. 1212-1213; A. G. M . Barrett, .Reductíon of Carboxilic Acid Derivatives to Alcohols, Ethers and Amines, in Comprehensive Organic Synthesis, vol . 8, I. Fleming (coord.) 1991 248-251). Un procedimiento alternativo a la secuencia de dos etapas de acilación y reducción consiste en la alquilación directa del nitrógeno del piperidinilo que puede ser ventajosa en función de la naturaleza de la amida y del agente alquilante (Gibson, en: The Chemistry of the Amíno Group, S. Patai (coord.), John iley, Nueva York, 1968 p. 45-55) .
- - ESQUEMA DE REACCIÓN 2 La obtención de la 3 - {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2 -metil-propil} -3 , 4-dihidro-lH-quinazolin-2-ona (10) presentada en el esquema de reacción 2 ilustra la presencia de la amina primaria en una urea cíclica y en concreto en una 4-dihidro-lH-quinazolin-2-ona . La alquilación de la amina 7 con el l-bromometil-2-nitrobenceno permite obtener el compuesto 8. La reducción del grupo nitro para obtener una amina primaria se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, obteniéndose el compuesto 9. Los procesos alternativos de reducción de un grupo nitro son bien conocidos y pueden adaptarse a la obtención de los compuestos - - de la presente invención (J. March, ver cita anterior, p. 1216-1217) . La delación intramolecular de las aminas primarias y secundarias con fosgeno o un equivalente de fosgeno, por ejemplo el diimidazol-carbonilo, permite obtener la urea 10 (A. F. atritzky y A. F. Pozharskii, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2' ed. , Pergamon Press, Oxford 2000, p. 573; A. F. Hegarty y L. J. Diennen, Functions Containing Carbonyl Groups and Two Heteroatoms other then a Halogen of a Chalcone, en Comprehensive Organic Functional Group Transfor ations, T. L. Gilchrist (coord.) , v. 6, capítulo 6.16, Pergamon Press, Oxford 1995 pp. 506-507; ver pp . 500-501 en lo referente al correspondiente proceso intermolecular) . ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Una alternativa para las secuencias de - - acilación/reducción o alquilación de la amina para sustituir el nitrógeno del piperidinilo del compuesto 4 consiste en la aminación reductora. En el esquema de reacción de reacción 3 se presenta una adaptación del proceso de síntesis de una 3-fenil-imidazolidin-2-ona . Se trata el 2-fenilaminoetanol (11) con el dicarbonato de di-tert-butilo para introducir el grupo protector Boc y convertirlo posteriormente en el compuesto 13 por oxidación con dicromato de piridinio para obtener 13. La aminación reductora (R. M. Hutchings y . . Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides, en: Comprehensive Organic Synthesis, vol . 8, I. Fleming (coord.), Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54) del compuesto 7 con piperidina permite obtener la triamina 14 que se somete a una ciclación intramolecular con fosgeno para obtener la 1- {l- [4- (3 , -dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil} -3-fenil-imidazolidin-2-ona (15) . En el esquema de reacción 4 se representa la adición intermolecular, mediada con fosgeno, de dos aminas, la 7 y el 2 , 3 -di idroindol para obtener la urea 16.
- - ESQUEMA DE REACCIÓN DE REACCIÓN 4 Los derivados de piperazina de la presente invención pueden obtenerse a partir de la 1-boc-piperazina, que es un producto comercial (Fluka número de catálogo: 15502). La amina sin proteger puede sustituirse por alquilacion directa de la amina o por una secuencia de acilación/reducción ya descrita anteriormente (esquema de reacción 5) . En la síntesis del ejemplo se alquila la amina con 3,4-dicloro-bromometil-benceno . Por eliminación del grupo protector boc con un ácido se obtiene el compuesto 18b. Se incorpora el sustituyente N- (2-amino-3-metilbutilo) por una acilación/reducción de modo similar a la secuencia descrita en el esquema de reacción 1. Por adición del compuesto 18a al Boc-NH-Val-OH se obtiene la amida 19 que se desprotege por tratamiento con TFA y después se reduce con diborano-THP obteniéndose la 1- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -pipe-razin-1-ilmetil] -2 -metil -propilamina (21). La ciclación - - intramolecular de la amina primaria con fosgeno o un equivalente permite obtener los derivados N-carbamoílo, 3,4- dihidro-lH-quinazolin-2-ona y imidazolidin-2-ona del modo representado anteriormente en los esquemas de reacción 2 y 3. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 19 20 21 Las aminas sustituidas con un heterociclo pueden obtenerse poniendo en contacto el compuesto 21 con un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, susceptible al ataque de los nucleófilos . Los derivados de 2 -clorobenzoxazol 23 son susceptibles de sufrir el ataque de aminas nucleofilas con la consiguiente expulsión del ion cloruro, obteniéndose los compuestos 2-aminobenzoxazol . Por reacción del compuesto 21 - - con el 23 se obtiene la benzoxazol-2-il- {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperazin-l-ilmetil] -2-metil-propil } -amina (24) . Se obtienen los 2-cloro-benzoxazoles (esquema de reacción 6) por tratamiento sucesivo con etoxiditiocarbonato potásico y cloruro de tionilo, obteniéndose el compuesto 23. Se ha repasado la obtención de benzoxazoles (ver G. V. Boyd, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts (coord.), v. 6, parte 4B pp. 216-227) . Los benzotiazoles y bencimidazoles de la presente invención de modo similar a los benzotiazoles y bencimidazoles partiendo de productos previos idóneos . La síntesis de los benzotiazoles y bencimidazoles es bien conocida en la técnica (benzotiazoles: J. Metzger, Thiazoles and their Benzo Derivatives, en: Comprehensive Heterocyclic Chemistrym K. T. Potts (coord.), v. 6, parte 4B, Pergamon Press, Oxford, pp. 321-326; A. Dondonni y P. Merino, Comprehens ve Heterocyclic Chemistry II, v. 3, I. Shinkai (coord.) , Pergamon Press Oxford, 1996, pp. 431-452; bencimidazoles: M. R. Grimmett, Imidazol and their Benzo .Derivatives (iii) , Synthesis and Applications, en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts (coord.), Pergamon Press, Oxford, v. 5, pp. 457-496; M.R. Grimmett, Imidazol and their Benzo Derivatives (iii) , Synthesis and Applications, en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, I. Shinkai (coord.), v. 3, Pergamon Press, Oxford, 1996, pp.
- - ESQUEMA DE REACCIÓN DE REACCIÓN EJEMPLOS Las siguientes obtenciones y ejemplos se facilitan para que los expertos en la materia puedan comprender claramente y poner en práctica la presente invención. Sin embargo, estos ejemplos no deberían considerarse como una limitación del alcance de la invención, dado que son meramente ilustrativos y representativos de la misma. En general, la nomenclatura que se utiliza se basa en el programa AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. Por conveniencia y por coherencia, las sales de adición de ácido se representan con el nitrógeno del piperidinilo protonado. Esto no debe tomarse como una limitación y en casos concretos puede tener lugar la - - protonación de otros átomos de nitrógeno y cualquier compuesto protonado se considera contemplado dentro del alcance de la invención. Ejemplo 1 3-{l-[4~ (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil} -3, 4-dihidro-lH~quinazolin-2-ona Etapa 1 Se añade lentamente n-butil-litio (43.2 mi, 2M en pentano, 108 mmoles) a una suspensión de bromuro de 3,4-diclorobencilotrifenilfosfonio (54 g, 108 mmoles) enfriada con hielo (obtenido agitando cantidades equimolares de bromuro de 3 , 4-diclorobencilo y trifenilfosfina en THF a 65 °C durante una noche) en THF seco (500 mi) y en atmósfera de argón. Después de 15 min. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se agita durante 2 h más.- Se añade la l-tert-butoxicarbonil-4-piperidona (21.4 g, 108 mmoles) y se prosigue la agitación durante una noche. Se añade hexano (2 1), agita la mezcla reaccionante y se filtra. Se concentra el liquido filtrado con vacío, obteniéndose 41.8 g de una goma anaranjada. Por purificación en columna a través de gel de sílice y DCM al - - 70% en hexano y después con DCM al 100% y un gradiente de MeOH al 1% en DCM y después de MeOH al 5% en DCM se obtiene la 1-tert-butoxicarbonil) -4- (3 , -diclorobencilideno) piperidina (29 g) en forma de aceite ligeramente marrón. Etapa 2 Se añade óxido de platino (0.3 g) a una solución de 1- (tert-butoxicarbonil) -3 , -diclorobencilideno) piperidina (29 g, 85 mmoles) en EtOAc (500 mi) y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 1- (tert-butoxicarbonil) -3 , 4-diclorobencil) piperidina (30 g) en forma de aceite. Etapa 3 Se añade el ácido TFA (50 mi) a una solución de la 1- (tert-butoxicarbonil) -3 , 4-diclorobencil) piperidina (24 g, 70 mmoles) en DCM (150 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se elimina el disolvente con vacío, después se añade el EtOAc (200 mi) y se basifica la mezcla resultante con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 4- (3 , 4-diclorobencil) -piperidina (17 g) en forma de sólido ligeramente marrón. Etapa 4 A una solución de 4- (3 , -diclorobencil) piperidina (23 g, - - 1.3 eq.) se le añade la D-BOC-Valina (20 g, 82 mmoles) , EDCI (1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida) (20.3 g, 1.3 eq.) y HOBT (benzotriazol-l-ol , 2.2 g, 0.2 eq.). Se agita la mezcla resultante a TA. durante una noche. Se eliminan los componentes volátiles y se reparte el residuo entre EtOAc y NaHC03 acuoso. Se lava la capa orgánica con salmuera saturada y se seca con Na2S04. Se purifica el producto en bruto en una columna a través de gel de sílice empleando como eluyente EtOAc al 20% en hexano, de este modo se obtienen 36 g del {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidina-l-carbonil] -2-metil-propil}-carbamato de tert-butilo en forma de material espumado blanco. Etapa 5 A una solución de {1- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidina-1-carbonil] -2-metil-propil} -carbamato de tert-butilo (36 g, 0.08 moles) en 100 mi de CH2C12 se le añade el ácido TFA (35 mi, 0.45 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se eliminan los componentes volátiles y se reparte el residuo entre EtOAc y KOH (20 g) en 100 mi de agua. Se separa la capa orgánica, se lava con agua, salmuera y se seca con Na2S04. Por concentración se obtienen 28 g de la 2-amino-l- [4- (3 , -dicloro-bencil) iperidin-l-il] -3-metil-butan-l-ona. Etapa 6 Se disuelve la 2-amino-l- [4- (3 , -dicloro- - - bencil) piperidin-l-il] -3 -metil-butan-l-ona (28 g, 0.08 moles) en 250 mi de THF y se mezcla con 500 mi de B¾-THF (1.0 M) . Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición a reflujo durante 3 h, después se deja enfriar a temperatura ambiente y se enfria a la temperatura de un baño de hielo. Se acidifica la solución añadiendo por goteo HCl 3N hasta que el pH < 3. Se eliminan los componentes volátiles y se reconstituye el residuo en 100 mi de EtOH y 300 mi de HCl 3N. Se calienta la mezcla resultante a 82 °C durante 1.5 h, se enfría a temperatura ambiente y después se basifica con NaOH (acuoso) . Se extrae el producto con EtOAc y se lava la capa orgánica con NaCl (sat.) y se seca con Na2SC>4. Por purificación en columna a través de gel de sílice con una cantidad" del 2.5% al 5% de (NH4OH al 10 % en MeOH) en CH2C12 se obtienen 24 g de la 1- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metilpropilamina . Etapa 7 Se mezcla el bromuro de 2-nitrobencilo (69 mg, 1.05 eq.) con la 1- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2 -metilpropilamina (100 mg, 0.3 mmoles) en 5 mi de CH2C12 en presencia de K2C03 (84 mg, 2 eq.) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se interrumpe la reacción con agua y se extrae con EtOAc . Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera y se seca con Na2S0 . Por purificación en columna a través de gel de sílice con un 25% - - de acetona y un 25% de CH2C12 en hexano se obtienen 100 mg de la {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil }- (2-nitro-bencil) -amina en forma de aceite. Etapa 8- Se reduce la { 1- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil }- (2-nitro-bencil) -amina (90 mg, 0.19 mmoles) con 1 atm de H2 en EtOH/EtOAc (5 ml/5 mi) en presencia de Pt02. Se agita durante 2 h, se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra, obteniéndose 89 mg de la 2- ( {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propilamino} -metil) -fenilamina . Etapa 9 A una solución de 2- ( {l- [4- (3, 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2 -metil-propilamino} -metil) -fenilamina (80 mg, 0.18 mmoles) en 10 mi de THF seco se le añade la Et3N (0.094 mi, 3.7 eq.), después se añade fosgeno al 20% en tolueno (0.087 mi, 0.18 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se eliminan los componentes volátiles. Se reparte el residuo entre agua y CH2C12. Se lava la capa orgánica con agua, NaCl (sat.) y se seca con Na2S0 . Por purificación en columna con MeOH al 5% en CH2C12 se obtienen 70 mg del producto deseado, la 3-{l- [4- ( , 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil} -3 , 4-dihidro-lH-quinazolin-2-ona .
- - Ejemplo 2 1- (1- (4- (3 , -dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetill-2-metil-propil) -3-fenil-imidazolidin-2 -ona Etapa 1 Se calientan a 55°C durante 7 h el 2-fenilamino-etanol (5.0 g, 35 mmoles) y el dicarbonato de di-t-butilo (1.9 g, 1.5 eq.) en 50 mi de THF. Después se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se recristaliza el producto en bruto en CH2C12 y hexano obteniéndose 8.1 g de un material cristalino blanco ( (2-hidroxi-etil) -fenil-carbamato de tert-butilo) . Etapa 2 Se mezcla el (2-hidroxi-etil) -fenil-carbamato de tert-butilo (3.0 g, 13 mmoles) con PDC (5.3 g, 1.1 eq.) en 50 mi de CH2C12 y se agita a temperatura ambiente durante 16.h. A continuación se diluye la mezcla reaccionante con Et20, se filtra a través de Florisil y se concentra el líquido filtrado incoloro. Se purifica el residuo en columna a través de gel de sílice con EtOAc al 15% en hexano obteniéndose 1.6 g del (2-oxo-etil) -fenil-carbamato de tert-butilo en forma de aceite incoloro .
- - Etapa 3 Se agita una mezcla de (2-oxo-etil) -fenil-carbamato de tert-butilo (0.5 g, 2.13 mmoles) y 1- [4- (3 , -dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2 -metilpropilamina (0.7 g, 1 eq.) en 30 mi de MeOH con tamices moleculares de 3 A (10 g) durante 0.5 h. Después se añade el NaCNB¾ (0.081 g, 0.6 eq.) y se agita la mezcla durante 3 h más. Se interrumpe la reacción añadiendo unos pocas gotas de HCl 3N HCl y se filtra a través de un lecho de Celite. Se purifica el producto en bruto en columna a través de gel de sílice con un 3% de (NH4OH al 10 % en MeOH) en C¾C12 obteniéndose 0.35 g de la N- {l- [4- (3,4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil } -W 1 -fenil-etano-1, 2-diamina. Etapa 4 A una solución de N- {l- [4- (3, 4-dicloro-bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil } -N' -fenil-etano-1 , 2-diamina (0.2 g, 0.45 mmoles) y Et3N (0.22 mi, 3.5 eq. ) en 25 mi de THF se le añade por goteo fosgeno al 20% en tolueno (0.42 mi, 0.85 mmoles) . Se agita la solución durante 1 h a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos volátiles. Se reparte el residuo entre EtOAc y NaHC03 (acuoso) y se separa la capa orgánica, se lava con salmuera y se seca con Na2S04. Por cromatografía de capa fina (CCF) preparativa con MeOH al 5%, hexano al 2.5 % en CH2C12 se obtienen 0.12 g del compuesto del ejemplo 2, es decir de la 1- {l- [4- (3 , 4-dicloro- - - bencil) -piperidin-l-ilmetil] -2-metil-propil } -3 ~fenil-imidazolidin-2-ona, que se convierte en la sal clorhidrato (HC1) . Ejemplo de referencia 1 Benzotiazol-2-il- (l- (4- (3, 4-dicloro-bencil) -piperazin-1-ilmetil} -2-metil-propil) -amina Etapa 1 En 30 min. se añade el bromuro de 3 , 4-diclorobencilo (35.2 g, 150 mmoles) a una solución de N- (tert-butoxicarbonil) piperazina (24.8 g, 130 mmoles) y trietilamina (21 mi, 150 mmoles) en DCM (100 mi) . Después de 1 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se precipita el producto en forma de sal clorhidrato por adición de una solución acuosa 1N de cloruro de hidrógeno. Se filtra el producto sólido, se lava con agua y se vuelve a suspender en EtOAc. Se añaden dos equivalentes de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y se extrae la amina libre con EtOAc.
Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra obteniéndose la 1- (tert-butoxicarbonil ) -4- (3 , 4 -diclorobencil) iperazina (45 g) .
- - Etapa 2 Se añade el ácido TFA (75 mi, 0.97 moles) a una solución de 1- (tert-butoxicarbonil) -4- (3 , 4-diclorobencil) piperazina (45 g, 0.13 moles) en DCM (75 mi). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y después se basifica con una solución de hidróxido sódico. Se extrae el producto con EtOAc y se lava la fase orgánica con una solución de bicarbonato sódico, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío obteniéndose la 1- (3 , 4-diclorobencil) -piperazina (35.8 g) en forma de sólido. Etapa 3 Se añade el clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (5.08 g, 26.5 mmoles) a una solución de 1- (3 , 4-diclorobencil) piperazina (5 g, 20.4 mmoles) y (D,L)-Boc-valina (5.7S g, 26.5 mmoles) en DCM. Después de 2 h se extrae el producto con EtOAc . Se lava la capa orgánica con una solución de bicarbonato sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna con hexano/EtOAc (1:1) se obtiene la 1- [4- (3 , 4-di-clorobencil) piperazin-l-ilcarbonil] -N- (tert-butoxicarbonil) -2-metilpropilamina (5.46 g) en forma de espuma . Etapa 4 Se añade una solución etérea de cloruro de hidrógeno (80 mi, 80 mmoles) a una solución de * l-[4-(3,4- - - diclorobencil)piperazin-l-ilcarbonil] -N- (tert-butoxicarbonil) -2-metil-propilamina (4.28 g, 9.64 mmoles) en MeOH (50 mi) y se calienta la mezcla a 70°C. Pasadas 2.5 h se concentra la mezcla reaccionante y suspende el sólido en éter y se filtra obteniéndose la l-[4-(3,4-diclorobencil) piperazin-l-ilcarbonil] -2-metilpropilamina en forma de sal clorhidrato. Se disuelve el producto en agua, se trata con trietilamina (4 mi) y se extrae la amina libre con EtOAc. Se seca la capa de EtOAc con sulfato magnésico, se filtra y se concentra obteniéndose la l-[4-(3,4-diclorobencil) piperazin-l-ilcarbonil] -2-metilpropilamina (3.2 g) en forma de amina libre. Etapa 5 Se añade una solución 1.0 M de diborano en THF (65.2 mi, 65.2 mmoles) a una solución de 1- [4- (3 , 4-diclorobencil) -piperazin-l-ilcarbonil] -2-metilpropilamina (3.2 g, 9.3 mmoles) -en THF (15 mi). Se calienta la mezcla a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 h y después se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en MeOH, se acidifica con una solución 6 N de cloruro de hidrógeno (50 mi) y después se vuelve a calentar a 70°C. Pasada 1 h se enfria la mezcla reaccionante y se basifica con una solución de hidróxido sódico y se extrae el producto con EtOAc . Se lava la capa de EtOAc con una solución de bicarbonato sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra obteniéndose la - - 1- [4- (3 , 4-diclorobencil) iperazin-1-ilmetil] -2-metilpropil-amina (3.53 g) en forma de aceite. Etapa 6 A una solución de 2-metilsulfanil-benzotiazol (1.22, 6.7 mmoles) disuelto en 15 mi de ácido acético se le añade permanganato potásico (1.81 g, 1.7 eq.) en 17 mi de ¾0. Se calienta la mezcla resultante durante 30 min y se agita a TA. durante más de 48 h. Se interrumpe la reacción añadiendo NaHS03 y se ajusta el pH de la solución a 8 añadiendo H40H. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc, se lava la capa de EtOAc con ¾0, se seca con Na2S04 y se concentra obteniéndose el producto deseado, el 2-metanosulfonil-benzotiazol. M+ : 213. Etapa 7 Se calientan a 130°C en atmósfera de argón el 2-metanosulfonilbenzotiazol (0.055 g, 0.25 mmoles) y la 1- [4-(3 , 4-diclorobencil)piperazin-l-ilmetil] -2 -metilpropilamina (84 mg, 0.25 mmoles). Después de 90 min se enfría la mezcla. A continuación se purifica en columna a través de gel de sílice en primer lugar con EtOAc al 40% en hexano y después con I-PrNH2 al 1 %, con MeOH al 10 % en EtOAc obteniéndose la benzotiazol-2-il-{l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperazin-1-ilmetil] -2-metil-propil} -amina (39%). M+: 462. Ejemplo de referencia 2 Benzooxazol-2-il- (1- [4- (3, 4-dicloro-bencil) -piperazin-1- - - ilmetil] -2-metilpropilamina ? una solución de 1- [4- (3, 4-diclorobencil) piperazin-1-ilmetil] -2-metilpropilamina (0.108 g, 0.33 inmoles) y diisopropil.etilamina (0.17 mi, 3 eq. ) en 1.5 mi de THF se le añade por goteo a 0°C el 2-cloro-benzooxazol (0.04 mi, 0.36 inmoles) en 0.36 mi de THF. Se agita la mezcla resultante a 0°C durante 2 h y después se deja calentar a temperatura ambiente, en la que se agita durante 2 h más. Se eliminan los componentes volátiles con vacio y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico. Se purifica el producto en bruto en una columna a través de gel de sílice en primer lugar con EtOAc al 40% en hexano y después con i-PrNH2 al 1 % y con MeOH al 10 % en EtOAc obteniéndose la benzooxazol-2-il-{l- [4- (3, 4-di-cloro-bencil) -piperazin-l-ilmetil] -2-metil-propil} amina (85%), M+: 446. Ejemplos 3-5 Se obtienen los compuestos descritos en la siguiente tabla 1 con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1, etapas 1-5 y ejemplo de referencia 2 anterior, pero sustituyendo la BOC-valina por el aminoácido - - deseado, es decir la L-BOC-valina (ej . 3) , la D-BOC-valina (ej . 4) y la BOC-Glicina (ej . 5) . {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperazin-l-ilmetil ] -2-metil- propil }- (6-metoxi-benzooxazol-2-il) -amina - - Etapa 1 Se disuelven en 4 mi de piridina la sal clorhidrato del 2-amino-5-metoxi-fenol (0.203 g, 1.2 ramoles) y la sal potásica del ditiocarbonato de 0~etilo y se mantienen en ebullición a reflujo durante 2h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se interrumpe la reacción vertiendo 5 mi de agua (enfriada con hielo) . Se añaden a la mezcla 0.22 mi de HC1 conc . y se agita durante 30 min. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío durante una noche. Al producto se le añade S0C12 (0.55 mi, 7.6 mmoles) y 2 gotas de DMF. Se calienta la mezcla reaccionante a 70 °C durante 30 min, después se enfría a temperatura ambiente. Se elimina el exceso de S0C12 con vacío y se purifica el residuo en columna a través de gel de sílice con MeOH al 5% en CH2C12 obteniéndose la { 1- [ - (3 , 4-dicloro-bencil) -piperazin-l-ilmetil] -2-metil-propil } - ( 6-metoxi-benzo-oxazol-2-il) -amina.
Ejemplo de referencia 4 {l- [4- (3, 4-dicloro-bencil) -piperazin-l-ilmetil] -2-metil-propil}- (5-metoxi-benzooxazol-2-il) -amina Etapa 1 A una solución de 2-amino-p-cresol (1.81g, 0.015 moles) y KOH (1.2 eq. 0.99 g) en 30 mi de EtOH se le añade la metanoditiona (18 mi) . Se mantiene la mezcla resultante en ebullición a reflujo durante 18 h. Se enfría, se eliminan los compuestos volátiles con vacío y se reparte el residuo entre EtOAc y 18 mi de HCl 1N. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra obteniéndose la 5-metil-3H-benzooxazol-2-tiona (1.2 g, +l : 165) . Etapa 2 Se disuelven la 5-metil-3H-benzooxazol-2-tiona (0.539 g, 1.64 mmoles) y la 1- [4- (3,4-diclorobenciDpiperazin-l-il-metil] -2-metilpropilamina (0.225 g, 1.64 mmoles) en 1.5 mi de tolueno y se calientan a reflujo durante 2 h. Se énfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos volátiles con vacío. Se purifica el producto en bruto en una columna a través de gel de sílice con EtOAc al 40% en hexano, después con i-PrOH al 1 %, MeOH al 9% en EtOAc obteniéndose 0.25 g de la {l- [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperazin-l-ilmetil] -2-metil-propil}- (5-metil-benzooxazol-2-il) -amina, de p.f. 155.3-156.9 °C; EM: M++l : 461. Ej emplo 6 Se obtienen los compuestos descritos en la 2 con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 1-6 y ejemplo de referencia 1, pero sustituyendo la BOC-valina por el aminoácido deseado, la BOC-glicina (ejemplo 6) .
Los compuestos de los ejemplos 7-25 descritos en la tabla 3 se obtienen con arreglo a métodos iguales o similares a los descritos anteriormente en los ejemplos de 1 a 6 y en los ejemplos de referencia de 1 a . TABLA 3 - - - - - - Ejemplo 26 - Ejemplos de formulación Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) . Formulación de tableta Se mezclan intimamente los ingredientes siguientes y se prensan en forma de tabletas de una sola ranura.
- - Formulación de cápsula Se mezclan íntimamente los ingredientes siguientes y se envasan en una cápsula de gelatina dura.
Formulación de suspensión Se mezclan los ingredientes siguientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
- - Formulación inyectable Se mezclan los ingredientes siguientes para fabricar una formulación inyectable.
Formulación liposomial Se mezclan los ingredientes siguientes para formar una formulación liposomial .
- - Ejemplo 27 Ensayo "in vitro" de fijación de receptor CCR-3 Se ensaya la actividad antagonista contra el CCR-3 de los compuestos de la invención determinando su capacidad de inhibir la fijación de la eotaxina-l125 sobre las células transfectantes de CCR-3 Ll.2 (ver Ponath, P. D. y col., J. E p. Med., vol. 183, 2437-2448, (1996)). Se realiza el ensayo en placas de polipropileno de fondo redondo Costar de 96 hoyos. Se disuelven los compuestos a ensayar en DMSO y después se diluyen con tampón de fijación (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 MM gCl2, 0.5% de albúmina de suero bovino (BSA) , 0.02% azida sódica, pH 7.24) de modo que la concentración final de DMSO sea del 2%. Se añaden a cada hoyo 25 µ? de la solución de ensayo o bien únicamente de tampón con DMSO (muestras de control) y después se añaden 25 µ? de eotaxina-I125 (100 moles) (NEX314, New England Nuclear, Boston, Mass.) y 1.5 x 105 células transfectadas de CCR-3 Ll.2 en 25 µ? de tampón de fijación. El volumen final de - - reacción es de 75 µ?. Después de incubar la mezcla reaccionante durante 1 hora a TA. , se finaliza la reacción filtrando la mezcla reaccionante a través de una placa de filtro del tipo Packard Unifilter GF/C tratada con polietilenimina (Packard, Chicago, 111.). Se lavan los filtros cuatro veces con tampón de lavado frío, que contiene 10 mm HEPES y 0.5M cloruro sódico (pH 7.2) y se seca a 65°C durante aproximadamente 10 minutos. Se añaden 25 µ?/hoyo del fluido de centelleo Microscint-20s' (Packard) y se determina la radiactividad retenida en los filtros empleando un contador del tipo Packard TopCount°. Se ensayan los compuestos de esta invención y se constata que tienen un nivel medible de actividad en este ensayo.
Ejemplo 28 Ensayo "in vitro" de la inhibición de la quimiotaxis mediada por la eotaxina de las células transfectadas de CCR-3 L1.2 La actividad antagonista del CCR-3 ejercida por los compuestos de esta invención puede determinarse midiendo la inhibición de la quimiotaxis mediada por la eotaxina de las - - células transfectantes de CCR-3 Ll .2 , empleando para ello una ligera modificación del método descrito por Ponath, P. D. y col., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996). El ensayo se realiza en una placa de quimiotaxis de 24. hoyos (Costar Corp., Cambridge, Mass.) . Las células transfectantes de CCR-3 Ll .2 se cultivan en un medio de cultivo que contiene RPMI 1640, un 10% de suero fetal bovino de marca Hyclone18, 55 mM 2-mercaptoetanol y geneticina 418 (0.8 mg/ml) . 18-24 horas antes del ensayo se tratan las células transfectadas con ácido n-butírico en una concentración final de 5 mM/lxlO6 células/ml, se aislan y se vuelven a suspender a razón de lxlO7 células/ml en un medio de ensayo que contiene partes iguales de medio RPMI 1640 y de medio 199 (M 199) con un 0.5% albúmina de suero bovino. La eotaxina humana suspendida en solución salina tamponada con fosfato a razón de 1 mg/ml se añade a la cámara de fondo en una concentración final de 100 nm. Se insertan a cada hoyo insertos de cultivo Transwell (Costar Corp., Cambridge, Mass.) con un tamaño de poro de 3 mieras y se añaden las células Ll .2 (1x10s) a la cámara superior en un volumen final de 100 µ? . Se añaden los compuestos a ensayar en DMSO tanto a la cámara de fondo como a la cámara superior, de modo que el volumen final de DMSO sea de 0.5%. El ensayo se realiza por comparación con dos grupos de control. El control positivo contiene sin compuesto a ensayar en la cámara superior y solamente eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contiene células sin compuesto a ensayar en la cámara superior, mientras que en la cámara inferior no hay eotaxina ni compuesto a ensayar. Se incuba la placa a 37 °C. Pasadas 4 horas se retiran los insertos de las cámaras y se cuentan las células que han migrado a la cámara del fondo pipeteando 500 µ? de la suspensión celular de la cámara inferior a tubos Cluster de 1.2 mi (Costar) y contándolas en un aparato FACS durante 30 segundos. Ejemplo 29 Ensayo 11in vitro" de inhibición de la quimiotaxis de eosinofilos humanos mediada por la eotaxina La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la quimiotaxis de eosinofilos humanos mediada por la eotaxina puede evaluarse utilizando una ligera modificación del procedimiento descrito por Carr, M. W. y col., Proc . Nati. Acad. Sci . USA, 91: 3652-3656 (1994). Los ensayos se llevan a cabo empleando placas de quimiotaxis de 24 hoyos (Costar Corp., Cambridge, Mass.). Los eosinofilos se aislan de la sangre aplicando el procedimiento descrito en la solicitud de patente PCT, publicación no. WO 96/22371. Las células endoteliales empleadas son de la línea ECV 304 de lineas endoteliales, obtenida de la European Collection of Animal Cell Cultures (Portón Do n, Salisbury, U.K.). Se cultivan las células endoteliales en insertos de cultivo de - - tejido de 6.5 mm de diámetro BiocoatTm Transwell (Costar Corp., Cambridge, Mass.) con un tamaño de poro de 3.0 um. El medio de cultivo de las células ECV 304 consiste en el M199, un 10% de suero fetal bovino, L-glutamina y antibióticos. Los medios de ensayo contienen partes iguales de los medios RPMI 1640 y M199, con un 0.5% de BSA. 24 horas antes del ensayo se colocan en las placas 2xl05 células ECV 304 en cada inserto de la placa de quimiotaxis de 24 hoyos y se incuban a 37°C. Se añaden a la cámara del fondo 20 nM de la eotaxina diluida en el medio de ensayo. El volumen final de la cámara del fondo es de 600 µ? . Se insertan en cada hoyo los insertos de cultivo de tejido revestidos con células endoteliales . Se suspenden 105 células de eosinófilo en 100 µ? de tampón de ensayo y se añaden a la cámara superior. Se añaden los compuestos a ensayar disueltos en DMSO tanto a la cámara superior como a la cámara de fondo, de modo que el volumen final de DMSO en cada hoyo sea del 0.5%. Se efectúa el ensayo frente a dos conjuntos de control. El control positivo contiene células en la cámara superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contiene células en la cámara superior y únicamente tampón de ensayo en la cámara inferior. Se incuban las placas a 37°C en una atmósfera con un 5% de C02 y un 95% de aire durante 1-1.5 horas. Se cuentan las células que migran a la cámara del fondo empleando citometría de flujo. Se colocan 500 µ? de la - - suspensión celular de la cámara del fondo en un tubo y se obtienen los recuentos celulares relativos registrando los resultados durante un período determinado de tiempo de 30 segundos . Ejemplo 30 Ensayo "in vivo" de la inhibición debida al antagonista del CCR-3 del influjo de eosinofilo a los pulmones de ratones Balb/c sensibilizados con ovalbúmina La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la infiltración de leucocitos a los pulmones puede determinarse midiendo la inhibición de la acumulación de eosinófilos en el fluido del lavado bronquioalveolar (BAL) de ratones balb/c sensibilizados con ovalbúmina (OA) después de la aplicación de antígeno con aerosol. Resumiendo, los ratones balb/c machos que pesan de 20 a 25 g se sensibilizan con OA (10 µ? en 0.2 mi de una solución de hidróxido de aluminio) por vía intraperitoneal en los días 1 y 14. Después de una semana se dividen los ratones en diez grupos. Se administra el compuesto a ensayar o solamente vehículo (grupo de control) o anticuerpo anti-eotaxina (grupo de control positivo) por vía intraperitoneal, subcutánea u oral. Pasada 1 hora, se colocan los ratones en una caja de Plexiglass y se exponen al aerosol de OA generado mediante un .nebulizador PARISTART" (PARI, Richmond, Va.) durante 20 minutos. Los ratones que no se han sensibilizado o tratado con antígeno se - - incluyen en el control negativo. Pasadas 24 6 72 horas se anestesian los ratones (uretano, aprox. 1 g/kg, vía i.p.), se les inserta una cánula traqueal (tubo de PE 60) y se realiza un lavado de los pulmones cuatro veces con 0.3 mi de PBS . Se trasvasa el fluido BAL a tubos de plástico y se guarda sobre hielo. Se determina el número total de leucocitos en una parte alícuota de 20 µ? del fluido BAL mediante un contador del tipo Coulter Coulter (Coulter, Miami, Fia.). Los recuentos diferenciales de leucocitos se realizan en preparaciones CytospinT" que se han teñido con un colorante modificado de right (DiffQuickTM) con un microscopio de luz aplicando criterios morfológicos estándar. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo; Q es -C(=0)- o alquileno Ci_2; X es N o N+R9a Z" ; Y es CR9a o N; Z es un anión farmacéuticamente aceptable,- R2 es hidrógeno o alquilo Ci_8; R3' y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo Ci-8, alquilo Ci_a sustituido, alquenilo C2-s, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroalquilo, - (alquileno Ci_8) -C (=0) -Z1, o -(alquileno C±-a) -C (O) 2Z1, en el que Z1 es alquilo Ci-8, haloalquilo Cx-8/ alcoxi Cx_8, haloalcoxi Ci-8/ hidroxi, amino, alquilamino, arilo, aril-alquilo Cx_8/ ariloxi, aril-alquiloxi ¾_8, heteroarilo o heteroariloxi ; Uc se elige entre el grupo formado por (S) , (T) , (V) y (W) , (S) , (T)
  2. (V) (W) ; en el que T1 es O, S, o NRB, en el que R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_8, alquilo Ci_8 sustituido, cicloalquilo C3_ y heterociclilo; y V1 y W1 definen un anillo heterociclico de cinco o seis eslabones opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Uc es T y T1 es S, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno y con la condición de que cuando tanto X como Y son N, Uc no sea T; R9 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo piperidinilo o piperazinilo y se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci_4, oxo (=0) , halógeno, ciano, haloalquilo Ci_4, haloalcoxi ¾_ y alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R15 ; R9a y R9b se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R15; R10 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo benzo o fenilo y con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_ 8í alquilo Ci_8 sustituido, hidroxi, alcoxi Ci_8, halógeno, ciano, haloalcoxi Ci_8/ amino, alquilamino, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 o fenilo, los heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 y fenilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R16; R15 con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci_4, halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi , amino y alquilamino; R1S con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_4, hidroxi, alcoxi Ci_4, halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi , amino y alquilamino; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; y p es 0, 1, 2, 3 o 4; o un profármaco, isómero, mezcla de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el término "arilo" significa un radical hidrocarburo aromático, monoclclico o bicíclico, que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Cx-a, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio Ci_8, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR' " (en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo Ci_8) , , alcoxi Ci-8, haloalcoxi Ci_8, (alcoxi Ci_a) carbonilo, carbamoílo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi , etilemodioxi , acil (alquilo Ci_8) , acilamino- alquilo Ca_e, hidroxialquilo C2_8, (alcoxi CX-8) alquilo Ca_8/ halo (alcoxi Cl-8) alquilo Ca_8, ciano-alquilo Ci_8, aminoalquilo QL-8, alquilamino-alquilo Ci_8, haloalquilo Cx-s, halo (alquil ¾_8) -alquilo Ci_8/ (alcoxi Ci_8) carbonil-alquilo Cx-a, alquilsulfonil-alquilo Ci_8, alquilsulfinil-alquilo Ca_8, (alquil Ci-B) tio-alquilo ¾_8 y un fenilo opcionalmente sustituido; el término "heteroarilo" significa un radical monoclclico o bicíclico que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y que tiene por lo menos un anillo de carácter aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo que se eligen entre N, O y S, los demás átomos del anillo son de C, dando por supuesto que cuando el grupo heteroarilo es un sistema bicíclico, el punto de unión del grupo heteroarilo se situará en el anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo y el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , ele-gidos con independencia entre sí entre alquilo Ci-8 , hetero-alquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio Ci-8 , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (en el que R1 y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo Ci-8 ) , alcoxi Ci-8 , haloalcoxi Ci_8 , (alcoxi QL-S) carbonilo, carbamoílo, hidroxi, halo, nitro, ciano, raercapto, raetilenodioxi, etilenodioxi , acil-alquilo Ci_8 , acilamino-alquilo Ci-8 , hidroxialquilo Ci_8 , (alcoxi Ci_8 ) alquilo Ci_8 , halo (alcoxi ¾.8) -alquilo Ci_8 , ciano-alquilo Ci_8 , aminoalquilo Ci-8 , . alquil-amino-alquilo Ci-B , haloalquilo Ci-8 , halo(alquil C;L_8) -alquilo -8, (alcoxi Ci_s ) carbonil-alquilo Cx-s , alquilsulfonil-alquilo Ci_8 / alquilsulfinil-alquilo Ci_8 y (alquil Ci-8 ) tioalquilo Ci_8 y fenilo opcionalmente sustituido; el término "alquilo sustituido" significa un grupo alquilo que tiene uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el conjunto formado por acilo, acilamino, hidroxi, alcoxi Ci-8 , haloalcoxi Ci-8 , ciano, amino, alquilamino, haloalquilo Ci_8 , halo, (alcoxi Ci-8 ) carbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio Cx_8, arilo, cicloalquilo C3.7, heteroarilo y heterociclilo; el término "heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre O, S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2 ) y NRX, los demás átomos del anillo son átomos de carbono {en el que cada RX es con independencia de su aparición hidrógeno, alquilo Ci ~g , aci o, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, (alquilamino) sulfonilo, carbamoílo, (alquilamino) carbonilo, (carbamoil) alquilo Ci-8 o (alquilamino) carbonil-alquilo Ci_8 y el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí, si la valencia lo permite, entre el conjunto formado por alquilo Ci_ 8, haloalquilo Ci_8 , heteroalquilo , halo, nitro, ciano, ciano-alquilo Ci_8 , hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-8 , amino, alquilamino, - (X) n-C ( =0 ) R (en el que X es 0 o R ' , n es 0 ó 1 , R es hidrógeno, alquilo Ci_a , haloalquilo Ci_a , hidroxi, alcoxi Ci_8 / amino o alquilamino); -alquileno C;L-8-C( =0 )R (en el que R es hidrógeno, alquilo C .a , haloalquilo Ci_8 / hidroxi, alcoxi Ci_8, amino o alquilamino) ; y -S (0)NRD (en el que n es un número entero de 0 a 2 y RD es hidrógeno, alquilo Ci_8 , haloalquilo C^a , cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3_7) -alquilo Ci-8 , amino, alquilamino, o hidroxialquilo Ci_8 , con la condición de que RD no sea hidrógeno cuando n es 1 ó 2 ) ; el ' término "heteroalquilo" significa un radical alquilo en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente elegido con independencia de su aparición entre el conjunto formado por -0RA, -MRBRC y -S(0)NRD (en el que n es un número entero de 0 a 2 ) , dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroalguilo es un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7 o (cicloalquil C3-7) alquilo C. 8; Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3_7) alquilo ¾. 8; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo Ci-8/ cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3_7) alquilo Ci_8; y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3_7 o (cicloalquil C3-7) alquilo L-S, araino, acilamino o alquilamino; el término "alquilamino" significa un esto -NHR o - RR en los que R se elige entre un alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7 o (cicloalquil C3_7) -alquilo C1-8; el término "acilo" significa un radical -C(=0)R, en el que R es hidrógeno, alquilo L-S, cicloalquilo C3-7/ (cicloalquil C3.7) -alquilo ¾.8, fenilo o fenil-alquilo Ci_8 el término "fenilo opcionalmente sustituido" o "pirimidinilo opcionalmente sustituido" significan un grupo fenilo o un grupo pirimidinilo que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el conjunto formado por alquilo Ci-8/ heteroalguilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio Ci_8, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, -SC^NR'R" (en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo Ci_8) , alcoxi Ci_8, haloalcoxi Ci_8, (alcoxi Ci-8) carhonilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, acil-alquilo Ci_8/ acilamino-alguilo Ca_8, hidroxi-alquilo ¾_8? (alcoxi Ci_8) -alquilo Ca_8, halo (alcoxi ¾-8) -alquilo Ca_8/ ciano-alquilo Ca_8, aminoalquilo Ci_8, (alquilamino ¾_8) -alquilo Ci_8, haloalquilo
  3. Ci-8, halo (alquil Ci-8) alquilo <¾.8/ (alcoxi ¾_8) carbonil-alquilo Ci_8, alquilsulfoniloalquilo ¾_8, alquilsulfiniloalquilo Ci_8 y (alquiltio ¾_8) alquilo Ci_8; el término "alquilsulfonilo" significa un radical
  4. S(0)2R, en el que R es un grupo alquilo Ci_8, cicloalquilo C3.7 o (cicloalquil C3-7) -alquilo QL_8; el término "alquilsulfinilo" significa un radical
  5. S(0)R, en el que R es un grupo alquilo Ca-8, cicloalquilo C3_7 o (cicloalquil C3_7) -alquilo Ci_B ; el término "carbamoílo" significa a grupo -C(=0)NRR', en el que R y R' se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo Ci_8/ alquilo Ci_8 sustituido, cicloalquilo
  6. C3_7 o heterociclilo . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Uc es T, y R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo ó 2-hidroxietilo . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido; Q es CH2; R2 es hidrógeno;
  7. R3 y R4, con independencia entre sí, son hidrogeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo ¾.? o (alcoxi Ci_8) alquilo Cx-e; R9 se elige entre metilo, etilo, hidroxi, metoxi, oxo (=0) , halo y ciano; R9a y R9b se eligen entre hidrógeno, metilo y etilo; n es 1; y p es 0 ó 1. 4. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizado porque X es N e Y es CR9b. 5. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizado porque tanto X como Y son N. 6. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque X es N+RSa Z" e Y es CR9b. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque UG es Illa; en donde R10 se elige entre alquilo ¾-4, halógeno, ciano alcoxi Ci-4; y m es 0 , 1 ó 2.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracter zado porgue: Uc es Illb; en donde R10 se elige entre alquilo Ci_4/ halógeno, ciano y alcoxi Ci-4; y m es 0 , 1 ó 2.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: Ar es fenilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el conjunto formado por halo, alquilo Ci_8, heteroalquilo, alcoxi Ci-s/ nitro, trifluormetilo, alquilsulfonilo Ci-8 y fenilo opcionalmente sustituido; Q es CH2; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo; y R9 se elige entre alquilo Ci_4, oxo (=0) , halógeno e hidroxi .
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Uc es IIIc; en donde R se elige entre alquilo Ci_4/ halógeno, ciano y alcoxi Ci_4; y m es 0, 1 ó 2.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: R2 y R3 son hidrógeno; y R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo .
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque"' Uc es Illd; en donde R10 se elige entre alquilo QL- , halógeno, ciano alcoxi Ci-4 y m es 0, 1 ó 2.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Uc es lile; (Ule) en donde R se elige entre alquilo Ci_ , halógeno, ciano y alcoxi Ci_4; y m es 0, 1 6 2.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Uc es Illf ; en donde R10 se elige entre alquilo Ci_4, halógeno, ciano y alcoxi Ci- ,- y m es 0, 1 ó 2.
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (la) : caracterizado porque X es N o N+R9 Z~ ; Y es N o CR9a; Z es un anión farmacéuticamente aceptable,-R2 y R3 son hidrógeno; R4 es metilo, etilo, 1-metiletilo, isopropilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo; R9 se selecciona de metilo, etilo, hidroxi, metoxi, oxo (=0) , halo y ciano; R9SL es alquilo QL_4 ; R9b es hidrogeno, metilo o etilo; 21( R22 y R23 están unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_ , halógeno, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi, alquilsulfonilo Ci~4, amino y alquilamino Ci-8; Uc, se selecciona de uno de, en las que R10 se elige entre alquilo Ci_4, halógeno, ciano y alcoxi Ci_ ; y m es 0, 1 ó 2. n es 1; y p es 0 ó 1.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Q es C¾ .
  17. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, caracterizado porque R21, R22 y R23 y el anillo fenilo al que están unidos, forman un 4-clorofenilo o un 3 , 4-diclorofenilo ;
  18. 18. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
  19. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 o una sal del mismo caracterizado porque es para uso en la terapia o en el diagnóstico médico.
  20. 20. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento que contiene uno o varios compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 o una sal del mismo, destinado al tratamiento de una enfermedad que pueda tratarse con un antagonista del receptor CCR-3.
  21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad es asma.
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