JPH07242646A - 2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン誘導体 - Google Patents
2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れたフィブリノーゲン受容体拮抗作用、細
胞接着因子拮抗作用を有する化合物を提供する。 【構成】 式 【化1】 [式中、R1およびR2は水素原子またはアルキル基を示
し、mおよびnは1〜3の整数を示し、Aはメチレン
基、カルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素
原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または
式 >NR6(R6は水素原子、アルキル基、ホルミル
基、アルカノイル基、フェニル基、「アルキル基、アル
コキシ基、ニトロ基、アルカノイル基、ハロゲン原子も
しくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェニル
基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す)で表される
基を示し、R3はアルキル基を示し、R4は水素原子また
はアルキル基を示し、lは1〜3の整数を示し、R5は
水素原子またはアルキル基を示す。]で表される2−
[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン
誘導体ならびにその塩。
胞接着因子拮抗作用を有する化合物を提供する。 【構成】 式 【化1】 [式中、R1およびR2は水素原子またはアルキル基を示
し、mおよびnは1〜3の整数を示し、Aはメチレン
基、カルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素
原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または
式 >NR6(R6は水素原子、アルキル基、ホルミル
基、アルカノイル基、フェニル基、「アルキル基、アル
コキシ基、ニトロ基、アルカノイル基、ハロゲン原子も
しくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェニル
基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す)で表される
基を示し、R3はアルキル基を示し、R4は水素原子また
はアルキル基を示し、lは1〜3の整数を示し、R5は
水素原子またはアルキル基を示す。]で表される2−
[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン
誘導体ならびにその塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なチアゾリン誘導体
に関し、更に詳しくは、フィブリノーゲン受容体拮抗作
用を有することにより血小板凝集抑制作用などを有する
新規なチアゾリン誘導体に関する。
に関し、更に詳しくは、フィブリノーゲン受容体拮抗作
用を有することにより血小板凝集抑制作用などを有する
新規なチアゾリン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】血小板の凝集は、次のようにして起こる
といわれている。すなわち、各種血小板凝集惹起物質の
刺激により血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa複合体上に
フィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板
が相互にフィブリノーゲンを介して結合することにより
血小板が凝集するといわれている。従来、血小板のフィ
ブリノーゲンの受容体との結合部位であるといわれてい
るArg−Gly−Aspを含むArg−Gly−As
p−Ser(以下RGDSと記す)等のペプチド誘導体
[Thrombosys Res ,第56巻,第6号,第687ペー
ジ(1989年)]や分子内にアミジノ基を有する化合
物(特開平2−223543号に記載)などがフィブリ
ノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小板凝集抑
制作用を有することが知られている。
といわれている。すなわち、各種血小板凝集惹起物質の
刺激により血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa複合体上に
フィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板
が相互にフィブリノーゲンを介して結合することにより
血小板が凝集するといわれている。従来、血小板のフィ
ブリノーゲンの受容体との結合部位であるといわれてい
るArg−Gly−Aspを含むArg−Gly−As
p−Ser(以下RGDSと記す)等のペプチド誘導体
[Thrombosys Res ,第56巻,第6号,第687ペー
ジ(1989年)]や分子内にアミジノ基を有する化合
物(特開平2−223543号に記載)などがフィブリ
ノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小板凝集抑
制作用を有することが知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかし未だその作用は
充分ではない。本発明の目的は、優れた血小板凝集抑制
作用を有する化合物を提供することにある。
充分ではない。本発明の目的は、優れた血小板凝集抑制
作用を有する化合物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、ある種のチアゾリン誘導体が優れたフィブリノ
ーゲン受容体拮抗作用を有することにより血小板凝集抑
制作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
た結果、ある種のチアゾリン誘導体が優れたフィブリノ
ーゲン受容体拮抗作用を有することにより血小板凝集抑
制作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【0005】すなわち、本発明は、式
【0006】
【化2】
【0007】[式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子
または炭素原子数1〜6個のアルキル基を示し、mおよ
びnはそれぞれ1〜3の整数を示し、Aはメチレン基、
カルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原
子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式
>NR6(式中、R6は水素原子、炭素原子数1〜6個
のアルキル基、ホルミル基、炭素原子数2〜7個のアル
カノイル基、フェニル基、「炭素原子数1〜6個のアル
キル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、ニトロ
基、炭素原子数2〜7個のアルカノイル基、ハロゲン原
子もしくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェニ
ル基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す。)で表さ
れる基を示し、R3は炭素原子数1〜10個のアルキル
基を示し、R4は水素原子または炭素原子数1〜6個の
アルキル基を示し、lは1〜3の整数を示し、R5は水
素原子または炭素原子数1〜6個のアルキル基を示
す。]で表される2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイ
ルイミノ]チアゾリン誘導体およびその薬学的に許容さ
れる塩である。
または炭素原子数1〜6個のアルキル基を示し、mおよ
びnはそれぞれ1〜3の整数を示し、Aはメチレン基、
カルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原
子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式
>NR6(式中、R6は水素原子、炭素原子数1〜6個
のアルキル基、ホルミル基、炭素原子数2〜7個のアル
カノイル基、フェニル基、「炭素原子数1〜6個のアル
キル基、炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、ニトロ
基、炭素原子数2〜7個のアルカノイル基、ハロゲン原
子もしくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェニ
ル基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す。)で表さ
れる基を示し、R3は炭素原子数1〜10個のアルキル
基を示し、R4は水素原子または炭素原子数1〜6個の
アルキル基を示し、lは1〜3の整数を示し、R5は水
素原子または炭素原子数1〜6個のアルキル基を示
す。]で表される2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイ
ルイミノ]チアゾリン誘導体およびその薬学的に許容さ
れる塩である。
【0008】本発明において、アルキル基、アルコキシ
基及びアルカノイル基とは直鎖状または分枝鎖状のもの
をいい、炭素原子数1〜6個のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−
ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基などを、
炭素原子数1〜10個のアルキル基としては、上記の
他、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基など
を挙げることができる。また、炭素原子数1〜6個のア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、se
c−ブトキシ基、t−ブトキシ基などを、炭素原子数2
〜7個のアルカノイル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプ
タノイル基などを挙げることができる。ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
をいう。
基及びアルカノイル基とは直鎖状または分枝鎖状のもの
をいい、炭素原子数1〜6個のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−
ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基などを、
炭素原子数1〜10個のアルキル基としては、上記の
他、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基など
を挙げることができる。また、炭素原子数1〜6個のア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、se
c−ブトキシ基、t−ブトキシ基などを、炭素原子数2
〜7個のアルカノイル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプ
タノイル基などを挙げることができる。ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
をいう。
【0009】式(I)の化合物の薬学的に許容される塩
とは、薬学的に許容されるものならば特に制限はない
が、例えばアルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン酸などとの塩を挙げることができ、具体例を挙げると
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウ
ム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、1
−アダマンチルアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、酪酸塩、タンニン酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸
塩、カプロン酸塩、吉草酸塩、プロピオン酸塩などであ
る。
とは、薬学的に許容されるものならば特に制限はない
が、例えばアルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン酸などとの塩を挙げることができ、具体例を挙げると
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウ
ム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、1
−アダマンチルアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、酪酸塩、タンニン酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸
塩、カプロン酸塩、吉草酸塩、プロピオン酸塩などであ
る。
【0010】本発明の式(I)の化合物において、R1
およびR2として好ましいのは水素原子またはメチル基
である。Aとして好ましいのはカルボニル基、エチレン
ジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原子または式 >
NR6’(式中、R6’はメチル基、エチル基、ホルミル
基、フェニル基、「メチル基、メトキシ基、ニトロ基、
アセチル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル
基」で置換されたフェニル基、ピリジル基もしくはベン
ジル基を示す。)で表される基である。R3として好ま
しいのは炭素原子数1〜4個のアルキル基である。R4
として好ましいのは水素原子である。R5として好まし
いのは水素原子またはメチル基である。具体的に好まし
い化合物を挙げると、優れた血小板凝集抑制作用を有
し、かつ製剤化した場合に安定な化合物である N−
(2−カルボキシエチル)−2−[4−(4−エチルピ
ペラジニルイミドイル)ベンゾイルイミノ]−3,4−
ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミド、N
−(2−カルボキシエチル)−2−[4−(4−ホルミ
ルピペラジニルイミドイル)ベンゾイルイミノ]−3,
4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミ
ド、N−(2−カルボキシエチル)−2−[4−(4,
4−エチレンジオキシピペリジニルイミドイル)ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボキサミド、N−(2−カルボキシエチル)−
2−{4−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジニ
ルイミドイル]ベンゾイルイミノ}−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドおよびN−
(2−カルボキシエチル)−2−{4−[4−(ピリジ
ン−2−イル)ピペラジニルイミドイル]ベンゾイルイ
ミノ}−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カ
ルボキサミドであり、なかでもN−(2−カルボキシエ
チル)−2−{4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペ
ラジニルイミドイル]ベンゾイルイミノ}−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドが最も
好ましい。
およびR2として好ましいのは水素原子またはメチル基
である。Aとして好ましいのはカルボニル基、エチレン
ジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原子または式 >
NR6’(式中、R6’はメチル基、エチル基、ホルミル
基、フェニル基、「メチル基、メトキシ基、ニトロ基、
アセチル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル
基」で置換されたフェニル基、ピリジル基もしくはベン
ジル基を示す。)で表される基である。R3として好ま
しいのは炭素原子数1〜4個のアルキル基である。R4
として好ましいのは水素原子である。R5として好まし
いのは水素原子またはメチル基である。具体的に好まし
い化合物を挙げると、優れた血小板凝集抑制作用を有
し、かつ製剤化した場合に安定な化合物である N−
(2−カルボキシエチル)−2−[4−(4−エチルピ
ペラジニルイミドイル)ベンゾイルイミノ]−3,4−
ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミド、N
−(2−カルボキシエチル)−2−[4−(4−ホルミ
ルピペラジニルイミドイル)ベンゾイルイミノ]−3,
4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミ
ド、N−(2−カルボキシエチル)−2−[4−(4,
4−エチレンジオキシピペリジニルイミドイル)ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボキサミド、N−(2−カルボキシエチル)−
2−{4−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジニ
ルイミドイル]ベンゾイルイミノ}−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドおよびN−
(2−カルボキシエチル)−2−{4−[4−(ピリジ
ン−2−イル)ピペラジニルイミドイル]ベンゾイルイ
ミノ}−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カ
ルボキサミドであり、なかでもN−(2−カルボキシエ
チル)−2−{4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペ
ラジニルイミドイル]ベンゾイルイミノ}−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドが最も
好ましい。
【0011】本発明化合物は、例えば以下に示す方法に
よって製造することができる。すなわち式
よって製造することができる。すなわち式
【0012】
【化3】
【0013】(式中、R7は低級アルキル基を示す。)
で表される化合物と、式 R3−X(式中、Xはハロゲ
ン原子を示し、R3は前記と同意義である。)で表され
るハロゲン化物、式 R3 2−SO4(式中、R3は前記と
同意義である。)で表される硫酸エステル(例えばジメ
チル硫酸)、式 R8−SO3−R3(式中、R8はアルキ
ル基またはアリール基を示し、R3は前記と同意義であ
る。)で表されるスルホン酸エステル(例えばメタンス
ルホン酸メチル)などのアルキル化剤を塩基の存在下に
反応させることによって、式
で表される化合物と、式 R3−X(式中、Xはハロゲ
ン原子を示し、R3は前記と同意義である。)で表され
るハロゲン化物、式 R3 2−SO4(式中、R3は前記と
同意義である。)で表される硫酸エステル(例えばジメ
チル硫酸)、式 R8−SO3−R3(式中、R8はアルキ
ル基またはアリール基を示し、R3は前記と同意義であ
る。)で表されるスルホン酸エステル(例えばメタンス
ルホン酸メチル)などのアルキル化剤を塩基の存在下に
反応させることによって、式
【0014】
【化4】
【0015】(式中、R3およびR7は前記と同意義であ
る。)で表される化合物を得る。次に、式(b)の化合
物のエステル部分を通常用いられる方法を用いて加水分
解して、式
る。)で表される化合物を得る。次に、式(b)の化合
物のエステル部分を通常用いられる方法を用いて加水分
解して、式
【0016】
【化5】
【0017】(式中、R3は前記と同意義である。)で
表される化合物またはそれらの塩とした後、式
表される化合物またはそれらの塩とした後、式
【0018】
【化6】
【0019】(式中、R4、R5およびlは前記と同意義
である。)で表される化合物またはその塩を用いて、ア
ミド結合を形成する通常の方法によりアミド化すること
によって、式
である。)で表される化合物またはその塩を用いて、ア
ミド結合を形成する通常の方法によりアミド化すること
によって、式
【0020】
【化7】
【0021】(式中、R3、R4、R5およびlは前記と
同意義である。)で表される化合物を得る。さらに、式
(d)の化合物を、たとえば塩基を触媒として用いて硫
化水素と反応させる方法、NaBH2S3と反応させる方
法、反応に不活性な溶媒中で水硫化ナトリウム水和物と
塩化マグネシウム水和物の混合物と反応させる方法等に
よって、式
同意義である。)で表される化合物を得る。さらに、式
(d)の化合物を、たとえば塩基を触媒として用いて硫
化水素と反応させる方法、NaBH2S3と反応させる方
法、反応に不活性な溶媒中で水硫化ナトリウム水和物と
塩化マグネシウム水和物の混合物と反応させる方法等に
よって、式
【0022】
【化8】
【0023】(式中、R3、R4、R5およびlは前記と
同意義である。)で表される化合物へと導き、これを式
R9−X(式中、R9は炭素原子数1〜6個のアルキル
基であり、Xはハロゲン原子を示す。)で表される低級
アルキルハライド、式 R9 2−SO4(式中、R9は前記
と同意義である。)で表される硫酸エステル(例えばジ
メチル硫酸)、式 R8−SO3−R9(式中、R8および
R9は前記と同意義である。)で表されるスルホン酸エ
ステル(例えばメタンスルホン酸メチル)などのアルキ
ル化剤と反応させて、式
同意義である。)で表される化合物へと導き、これを式
R9−X(式中、R9は炭素原子数1〜6個のアルキル
基であり、Xはハロゲン原子を示す。)で表される低級
アルキルハライド、式 R9 2−SO4(式中、R9は前記
と同意義である。)で表される硫酸エステル(例えばジ
メチル硫酸)、式 R8−SO3−R9(式中、R8および
R9は前記と同意義である。)で表されるスルホン酸エ
ステル(例えばメタンスルホン酸メチル)などのアルキ
ル化剤と反応させて、式
【0024】
【化9】
【0025】(式中R3、R4、R5、R9およびlは前記
と同意義である。)で表される化合物またはその塩へと
導く。そしてこの化合物を式
と同意義である。)で表される化合物またはその塩へと
導く。そしてこの化合物を式
【0026】
【化10】
【0027】(式中R1、R2、A、mおよびnは前記と
同意義である。)で表される環状2級アミンもしくはこ
れらの塩で処理することによって、式(I)の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩に導くことができる。
同意義である。)で表される環状2級アミンもしくはこ
れらの塩で処理することによって、式(I)の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩に導くことができる。
【0028】別法として、テレフタルアルデヒド酸エス
テルを原料に用い、硫黄の存在下式(g)の化合物と溶
媒中あるいは無溶媒中で加熱下に反応させて式
テルを原料に用い、硫黄の存在下式(g)の化合物と溶
媒中あるいは無溶媒中で加熱下に反応させて式
【0029】
【化11】
【0030】(式中、R10は低級アルキル基を示し、R
1、R2、A、mおよびnは前記と同意義である。)で表
される化合物へと導き、式(h)の化合物のエステル部
分を通常用いられる方法で加水分解した後、式
1、R2、A、mおよびnは前記と同意義である。)で表
される化合物へと導き、式(h)の化合物のエステル部
分を通常用いられる方法で加水分解した後、式
【0031】
【化12】
【0032】(式中、R7は前記と同意義である。)で
表される化合物あるいはその塩と、アミド結合を形成す
る通常の方法によりアミド化することによって、式
表される化合物あるいはその塩と、アミド結合を形成す
る通常の方法によりアミド化することによって、式
【0033】
【化13】
【0034】(式中、R1、R2、R7、A、mおよびn
は前記と同意義である。)で表される化合物を得る。こ
の化合物を前記と同様の方法により式
は前記と同意義である。)で表される化合物を得る。こ
の化合物を前記と同様の方法により式
【0035】
【化14】
【0036】[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9、
A、m、nおよびlは前記と同意義であり、Yはハロゲ
ン原子、式 R3SO4(式中、R3は前記と同意義であ
る。)で表される基または式 R8SO3(式中、R8は
前記と同意義である。)で表される基を示す。]で表さ
れる化合物とし、更にアンモニアもしくはその塩で処理
することによって式(I)の化合物またはその薬学的に
許容される塩へと導くことができる。
A、m、nおよびlは前記と同意義であり、Yはハロゲ
ン原子、式 R3SO4(式中、R3は前記と同意義であ
る。)で表される基または式 R8SO3(式中、R8は
前記と同意義である。)で表される基を示す。]で表さ
れる化合物とし、更にアンモニアもしくはその塩で処理
することによって式(I)の化合物またはその薬学的に
許容される塩へと導くことができる。
【0037】また、本発明化合物は、例えばOrg.S
ynth.Coll.Vol.,第3巻,第735頁に
記載された方法によって得た式
ynth.Coll.Vol.,第3巻,第735頁に
記載された方法によって得た式
【0038】
【化15】
【0039】(式中、R3は前記と同意義である。)
と、式 CH3COCH(X)CO2R7 (式中、R7およびXは前記と同意義である。)で表さ
れる化合物を塩基の存在下もしくは非存在下溶媒中もし
くは無溶媒中で加熱下に反応させて式(b)の化合物へ
と導き、引続き前記上記と同様の操作を行うことによっ
て製造することもできる。
と、式 CH3COCH(X)CO2R7 (式中、R7およびXは前記と同意義である。)で表さ
れる化合物を塩基の存在下もしくは非存在下溶媒中もし
くは無溶媒中で加熱下に反応させて式(b)の化合物へ
と導き、引続き前記上記と同様の操作を行うことによっ
て製造することもできる。
【0040】さらに、本発明化合物は式(d)で表され
る中間体から例えばイミノクロリドやイミノエーテルを
経由するシアノ基を置換アミジノ基に変換する一般的な
方法を用いて合成することもできる。R4が炭素原子数
1〜6個のアルキル基である式(I)の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩は、R4が水素原子である式
(d)の化合物を式 R11−X(式中、R11は水素原子
以外のR4であり、Xはハロゲン原子を示す。)で表さ
れるハロゲン化物、式 R11 2−SO4(式中、R11は前
記と同意義である。)で表される化合物、式 R8−S
O3−R11(式中、R11、R8は前記と同意義である。)
で表されるスルホン酸エステル(例えばメタンスルホン
酸メチル)などのアルキル化剤と塩基の存在下に反応さ
せることにより得られる化合物を、前記と同様の操作を
行なうことにより得ることができる。R5が水素原子で
ある式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩
を製造する場合、R5が炭素原子数1〜6個のアルキル
基である式(I)の化合物またはその薬学的に許容され
る塩からエステルの加水分解を行なうことにより得るこ
ともできる。エステルの加水分解はアルカリ処理、鉱
酸、有機酸処理等の一般的な方法を用いることができ
る。また、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は
酸類、塩基類で処理することによって他の塩に変換する
ことができる。
る中間体から例えばイミノクロリドやイミノエーテルを
経由するシアノ基を置換アミジノ基に変換する一般的な
方法を用いて合成することもできる。R4が炭素原子数
1〜6個のアルキル基である式(I)の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩は、R4が水素原子である式
(d)の化合物を式 R11−X(式中、R11は水素原子
以外のR4であり、Xはハロゲン原子を示す。)で表さ
れるハロゲン化物、式 R11 2−SO4(式中、R11は前
記と同意義である。)で表される化合物、式 R8−S
O3−R11(式中、R11、R8は前記と同意義である。)
で表されるスルホン酸エステル(例えばメタンスルホン
酸メチル)などのアルキル化剤と塩基の存在下に反応さ
せることにより得られる化合物を、前記と同様の操作を
行なうことにより得ることができる。R5が水素原子で
ある式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩
を製造する場合、R5が炭素原子数1〜6個のアルキル
基である式(I)の化合物またはその薬学的に許容され
る塩からエステルの加水分解を行なうことにより得るこ
ともできる。エステルの加水分解はアルカリ処理、鉱
酸、有機酸処理等の一般的な方法を用いることができ
る。また、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は
酸類、塩基類で処理することによって他の塩に変換する
ことができる。
【0041】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸カ
リウム、酢酸ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化
ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、第
3ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミ
ン類等を用いることができ、環状2級アミンまたはアン
モニアの塩としては例えば酢酸塩等の有機酸塩等を用い
ることができる。反応溶媒としては水、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコ
ール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、n−ヘキ
サン、n−ヘプタン、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用
いることができる。
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸カ
リウム、酢酸ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化
ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、第
3ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミ
ン類等を用いることができ、環状2級アミンまたはアン
モニアの塩としては例えば酢酸塩等の有機酸塩等を用い
ることができる。反応溶媒としては水、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコ
ール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、n−ヘキ
サン、n−ヘプタン、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用
いることができる。
【0042】
【発明の効果】このようにして得た本発明化合物は、血
小板上のフィブリノーゲン受容体(GpIIb/IIIa)
に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォン
ヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を
阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有す
る。また本発明化合物は各種細胞表面への上記粘着性タ
ンパク質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間
マトリックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害
し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の
相互作用に作用する。従って本発明化合物は血栓症、脳
梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の
予防および治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いる
ことができる。
小板上のフィブリノーゲン受容体(GpIIb/IIIa)
に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォン
ヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を
阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有す
る。また本発明化合物は各種細胞表面への上記粘着性タ
ンパク質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間
マトリックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害
し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の
相互作用に作用する。従って本発明化合物は血栓症、脳
梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の
予防および治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いる
ことができる。
【0043】この目的のためには、本発明化合物を常用
の増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調節剤、溶解剤などを
添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに
調製することができる。本発明化合物は、成人の患者に
対して通常経口投与の場合1〜1000mg、非経口投
与の場合0.01〜100mgを1日1回または数回に
分けて投与することができる。この投与量は疾病の種
類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することが
できる。以下、試験例を挙げて本発明化合物の優れた作
用を説明する。
の増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調節剤、溶解剤などを
添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに
調製することができる。本発明化合物は、成人の患者に
対して通常経口投与の場合1〜1000mg、非経口投
与の場合0.01〜100mgを1日1回または数回に
分けて投与することができる。この投与量は疾病の種
類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することが
できる。以下、試験例を挙げて本発明化合物の優れた作
用を説明する。
【0044】試験例1[ヒト血小板 フィブリノーゲン
結合試験] 試験開始2週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血(3.13%クエン酸ナトリウム液
1容:血液9容)を行い、この血液を室温で120gで
15分間遠沈して得た上清を多血小板血漿(PRP)と
した。上記のPRPに1/5量のACD溶液(ACD溶
液:クエン酸/クエン酸ナトリウム/デキストロース)
を加え、1200gで15分間遠沈した。沈澱物をタイ
ロード液(20%ウシ胎児血清、2mM Mg2+)に懸
濁した後セファロース2Bカラムを用いてゲル濾過を行
いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液(1×109個/
ml)を得た。このフィブリノーゲン除去血小板懸濁液
に被験薬として本発明化合物をジメチルスルホキシドに
溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液及びADP
溶液(終濃度10μM)と125Iでラベルしたヒトフィ
ブリノーゲンを用いて結合実験を行い被検薬の結合阻害
率を算出した。
結合試験] 試験開始2週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血(3.13%クエン酸ナトリウム液
1容:血液9容)を行い、この血液を室温で120gで
15分間遠沈して得た上清を多血小板血漿(PRP)と
した。上記のPRPに1/5量のACD溶液(ACD溶
液:クエン酸/クエン酸ナトリウム/デキストロース)
を加え、1200gで15分間遠沈した。沈澱物をタイ
ロード液(20%ウシ胎児血清、2mM Mg2+)に懸
濁した後セファロース2Bカラムを用いてゲル濾過を行
いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液(1×109個/
ml)を得た。このフィブリノーゲン除去血小板懸濁液
に被験薬として本発明化合物をジメチルスルホキシドに
溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液及びADP
溶液(終濃度10μM)と125Iでラベルしたヒトフィ
ブリノーゲンを用いて結合実験を行い被検薬の結合阻害
率を算出した。
【0045】また、比較薬としてRGDS(シグマ社
製)、及び 3−[3−(4−アミジノベンゾイル)ベ
ンズアミド]プロピオン酸(特開平2−223543号
に記載された化合物、以下 対照薬と記す)を用い、前
記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様の
試験を行った。その結果を表1に示した。ただし、表中
の化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。
製)、及び 3−[3−(4−アミジノベンゾイル)ベ
ンズアミド]プロピオン酸(特開平2−223543号
に記載された化合物、以下 対照薬と記す)を用い、前
記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様の
試験を行った。その結果を表1に示した。ただし、表中
の化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。
【0046】
【表1】
【0047】試験例2[ヒトin vitro血小板凝集抑制試
験] 試験開始2週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血(3.13%クエン酸ナトリウム液
1容:血液9容)を行い、この血液を室温で120gで
15分間遠沈して得た上清を多血小板血漿(PRP)と
し、1500gで10分間遠沈して得た上清を乏血小板
血漿(PPP)とした。PRPの血小板数をPPPで希
釈することにより50〜60×104個/μlに調整し
た。
験] 試験開始2週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血(3.13%クエン酸ナトリウム液
1容:血液9容)を行い、この血液を室温で120gで
15分間遠沈して得た上清を多血小板血漿(PRP)と
し、1500gで10分間遠沈して得た上清を乏血小板
血漿(PPP)とした。PRPの血小板数をPPPで希
釈することにより50〜60×104個/μlに調整し
た。
【0048】血小板凝集測定は、ボーンの方法[Bor
n,G.V.R.,Nature,第194巻,第927
ページ(1962年)]に基づいて、凝集惹起物質とし
てアデノシン2燐酸(シグマ社製:以下ADPと称す
る)を用いて行った。すなわち、被験薬として式(I)
の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水
で所要濃度に調整した液25μlをPRP250μlに
加え、37℃で3分間インキュベートし、これにADP
(終濃度7μM)25μlを添加し、血小板凝集能測定
装置(アグリコーダTM・PA−3210,京都第一科
学製)により5分間測定し、最大凝集を50%抑制する
被験薬濃度(IC50)を算出した。その結果を表2に示
した。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化合物
番号と同一であり、比較薬および対照薬は試験例1と同
じものである。
n,G.V.R.,Nature,第194巻,第927
ページ(1962年)]に基づいて、凝集惹起物質とし
てアデノシン2燐酸(シグマ社製:以下ADPと称す
る)を用いて行った。すなわち、被験薬として式(I)
の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水
で所要濃度に調整した液25μlをPRP250μlに
加え、37℃で3分間インキュベートし、これにADP
(終濃度7μM)25μlを添加し、血小板凝集能測定
装置(アグリコーダTM・PA−3210,京都第一科
学製)により5分間測定し、最大凝集を50%抑制する
被験薬濃度(IC50)を算出した。その結果を表2に示
した。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化合物
番号と同一であり、比較薬および対照薬は試験例1と同
じものである。
【0049】
【表2】
【0050】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 実施例1N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−[4−
(モルホリノイミドイル )ベンゾイルイミノ]−3,4
−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミド
ヨウ化水素酸塩[式(I)においてR1、R2およびR4
が水素原子であり、R3およびR5がメチル基であり、
m、nおよびlが2であり、Aが酸素原子である化合
物](化合物1) (1)テレフタルアルデヒド酸メチル(11.5g)、
硫黄(2.28g)、モルホリン(140ml)の混合
物を加熱還流下20分撹拌した。反応混合物を冷却した
後析出した結晶を濾取し、メタノール−水で再結晶する
ことにより 4−(モルホリノチオカルボニル)安息香
酸メチル(15.7g)を得た。 融点 123.5〜125℃。 (2)4−(モルホリノチオカルボニル)安息香酸メチ
ル(6.1g)、10%水酸化ナトリウム水溶液(18
ml)、メタノール(100ml)の混合物を加熱還流
下2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、3%塩酸
で酸性にした後析出した結晶を濾取してカルボン酸を得
た。このカルボン酸と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物(以下HOBtと略す。)(6.09
g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロ
ピル]−カルボジイミド塩酸塩(以下WSC・HClと
略す。)(4.22g)、2−アミノ−4−メチルチア
ゾール−5−カルボン酸エチル 塩酸塩(4.83
g)、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFと略
す。)(100ml)、トリエチルアミン(3.1m
l)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を
3%塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、2−[4−
(モルホリノチオカルボニル)ベンゾイルアミノ]−4
−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(8.34
g)を得た。 融点 265℃(分解)。
明する。 実施例1N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−[4−
(モルホリノイミドイル )ベンゾイルイミノ]−3,4
−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミド
ヨウ化水素酸塩[式(I)においてR1、R2およびR4
が水素原子であり、R3およびR5がメチル基であり、
m、nおよびlが2であり、Aが酸素原子である化合
物](化合物1) (1)テレフタルアルデヒド酸メチル(11.5g)、
硫黄(2.28g)、モルホリン(140ml)の混合
物を加熱還流下20分撹拌した。反応混合物を冷却した
後析出した結晶を濾取し、メタノール−水で再結晶する
ことにより 4−(モルホリノチオカルボニル)安息香
酸メチル(15.7g)を得た。 融点 123.5〜125℃。 (2)4−(モルホリノチオカルボニル)安息香酸メチ
ル(6.1g)、10%水酸化ナトリウム水溶液(18
ml)、メタノール(100ml)の混合物を加熱還流
下2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、3%塩酸
で酸性にした後析出した結晶を濾取してカルボン酸を得
た。このカルボン酸と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物(以下HOBtと略す。)(6.09
g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロ
ピル]−カルボジイミド塩酸塩(以下WSC・HClと
略す。)(4.22g)、2−アミノ−4−メチルチア
ゾール−5−カルボン酸エチル 塩酸塩(4.83
g)、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFと略
す。)(100ml)、トリエチルアミン(3.1m
l)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を
3%塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、2−[4−
(モルホリノチオカルボニル)ベンゾイルアミノ]−4
−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(8.34
g)を得た。 融点 265℃(分解)。
【0051】(3)60%油性水素化ナトリウム(0.
79g)のDMF(100ml)懸濁液に、氷冷下 2
−[4−(モルホリノチオカルボニル)ベンゾイルアミ
ノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
(5.91g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混
合物にヨウ化メチル(2.55g)のDMF(40m
l)溶液を滴下し、さらに室温で2時間撹拌した。反応
混合物を3%塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、得ら
れた粗結晶を酢酸エチルで抽出し、溶媒留去して2−
[4−(モルホリノチオカルボニル)ベンゾイルイミ
ノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カル
ボン酸エチル(4.26g)を得た。 融点 263〜266℃(分解)。 (4)2−[4−(モルホリノチオカルボニル)ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボン酸エチル(3.90g)、10%水酸化ナ
トリウム水溶液(14.4ml)、メタノール(50m
l)、塩化メチレン(50ml)の混合物を室温で2時
間撹拌した。反応混合物を3%塩酸にあけ、析出した結
晶を濾取してカルボン酸を得た。このカルボン酸と、β
−アラニンメチルエステル塩酸塩(2.51g)、HO
Bt(5.51g)、WSC・HCl(3.45g)、
トリエチルアミン(2.5ml)、DMF(100m
l)の混合物を室温で32時間撹拌した。反応混合物を
3%塩酸にあけ、析出した結晶を濾取して N−(2−
メトキシカルボニルエチル)−2−[4−(モルホリノ
チオカルボニル)ベンゾイルイミノ]−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミド(3.74
g)を得た。 融点 227.5〜231℃。
79g)のDMF(100ml)懸濁液に、氷冷下 2
−[4−(モルホリノチオカルボニル)ベンゾイルアミ
ノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
(5.91g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混
合物にヨウ化メチル(2.55g)のDMF(40m
l)溶液を滴下し、さらに室温で2時間撹拌した。反応
混合物を3%塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、得ら
れた粗結晶を酢酸エチルで抽出し、溶媒留去して2−
[4−(モルホリノチオカルボニル)ベンゾイルイミ
ノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カル
ボン酸エチル(4.26g)を得た。 融点 263〜266℃(分解)。 (4)2−[4−(モルホリノチオカルボニル)ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボン酸エチル(3.90g)、10%水酸化ナ
トリウム水溶液(14.4ml)、メタノール(50m
l)、塩化メチレン(50ml)の混合物を室温で2時
間撹拌した。反応混合物を3%塩酸にあけ、析出した結
晶を濾取してカルボン酸を得た。このカルボン酸と、β
−アラニンメチルエステル塩酸塩(2.51g)、HO
Bt(5.51g)、WSC・HCl(3.45g)、
トリエチルアミン(2.5ml)、DMF(100m
l)の混合物を室温で32時間撹拌した。反応混合物を
3%塩酸にあけ、析出した結晶を濾取して N−(2−
メトキシカルボニルエチル)−2−[4−(モルホリノ
チオカルボニル)ベンゾイルイミノ]−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミド(3.74
g)を得た。 融点 227.5〜231℃。
【0052】(5) N−(2−メトキシカルボニルエ
チル)−2−[4−(モルホリノチオカルボニル)ベン
ゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−5−カルボキサミド(0.4g)のアセトン(10m
l)懸濁液に、ヨウ化メチル(1.24ml)を加え、
加熱還流下2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、
析出した結晶を濾取して ヨウ化 α−メチルチオ−4
−{[5−(2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ
カルボニル)−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
2−デン]アミノカルボニル}ベンジリデンモルホリニ
ウム(0.39g)を得た。 融点 216〜219℃(分解)。 (6)酢酸アンモニウム(0.07g)のメタノール
(5ml)溶液に加熱還流下 ヨウ化 α−メチルチオ
−4−{[5−(2−(メトキシカルボニル)エチルア
ミノカルボニル)−3,4−ジメチル−3H−チアゾリ
ン−2−デン]アミノカルボニル}ベンジリデンモルホ
リニウム(0.35g)を加え1.5時間撹拌した。反
応混合物を冷却の後、析出した結晶を濾取して標記化合
物(0.19g)を得た。 融点 247〜248℃。
チル)−2−[4−(モルホリノチオカルボニル)ベン
ゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−5−カルボキサミド(0.4g)のアセトン(10m
l)懸濁液に、ヨウ化メチル(1.24ml)を加え、
加熱還流下2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、
析出した結晶を濾取して ヨウ化 α−メチルチオ−4
−{[5−(2−(メトキシカルボニル)エチルアミノ
カルボニル)−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
2−デン]アミノカルボニル}ベンジリデンモルホリニ
ウム(0.39g)を得た。 融点 216〜219℃(分解)。 (6)酢酸アンモニウム(0.07g)のメタノール
(5ml)溶液に加熱還流下 ヨウ化 α−メチルチオ
−4−{[5−(2−(メトキシカルボニル)エチルア
ミノカルボニル)−3,4−ジメチル−3H−チアゾリ
ン−2−デン]アミノカルボニル}ベンジリデンモルホ
リニウム(0.35g)を加え1.5時間撹拌した。反
応混合物を冷却の後、析出した結晶を濾取して標記化合
物(0.19g)を得た。 融点 247〜248℃。
【0053】実施例2 化合物1(0.09g)、23%臭化水素酸(1ml)
を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出
した結晶を濾取して N−(2−カルボキシエチル)−
2−[4−(モルホリノイミドイル)ベンゾイルイミ
ノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カル
ボキサミド 臭化水素酸塩(化合物2)(0.035
g)を得た。 融点 258.5〜260℃(分解)。
を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出
した結晶を濾取して N−(2−カルボキシエチル)−
2−[4−(モルホリノイミドイル)ベンゾイルイミ
ノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カル
ボキサミド 臭化水素酸塩(化合物2)(0.035
g)を得た。 融点 258.5〜260℃(分解)。
【0054】実施例3N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−[4−
(シス−2,6−ジメチルモルホリノイミドイル)ベン
ゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩 [式(I)にお
いてR1が2−メチル基、R2が6−メチル基であり、R
4が水素原子であり、R3およびR5がメチル基であり、
m、nおよびlが2であり、Aが酸素原子である化合
物](化合物3) (1)4−シアノベンゾイルクロリド(166.5
g)、2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボ
ン酸エチル 塩酸塩(224.0g)およびピリジン
(2000ml)の混合物を室温で70分間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、3%塩酸および水で洗浄して、
2−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチア
ゾール−5−カルボン酸エチル(262.0g)を得
た。 融点 293〜295℃。
(シス−2,6−ジメチルモルホリノイミドイル)ベン
ゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩 [式(I)にお
いてR1が2−メチル基、R2が6−メチル基であり、R
4が水素原子であり、R3およびR5がメチル基であり、
m、nおよびlが2であり、Aが酸素原子である化合
物](化合物3) (1)4−シアノベンゾイルクロリド(166.5
g)、2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボ
ン酸エチル 塩酸塩(224.0g)およびピリジン
(2000ml)の混合物を室温で70分間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、3%塩酸および水で洗浄して、
2−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチア
ゾール−5−カルボン酸エチル(262.0g)を得
た。 融点 293〜295℃。
【0055】(2)2−(4−シアノベンゾイルアミ
ノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルを
原料に用い、実施例1(3)および(4)と同様の操作
を行なって N−(2−メトキシカルボニルエチル)−
2−(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドを得た。 融点 187.5〜189.5℃。 (3)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−
3H−チアゾリン−5−カルボキサミド(9.66
g)、ピリジン(500ml)、トリエチルアミン
(8.7ml)の混合物に撹拌下室温で硫化水素を3時
間通じた後16時間放置した。反応混合物を溶媒留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して N−(2
−メトキシカルボニルエチル)−2−(4−チオカルバ
モイルベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−5−カルボキサミド(10.56g)を得
た。 融点 215.5〜216.5℃。
ノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルを
原料に用い、実施例1(3)および(4)と同様の操作
を行なって N−(2−メトキシカルボニルエチル)−
2−(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドを得た。 融点 187.5〜189.5℃。 (3)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−
3H−チアゾリン−5−カルボキサミド(9.66
g)、ピリジン(500ml)、トリエチルアミン
(8.7ml)の混合物に撹拌下室温で硫化水素を3時
間通じた後16時間放置した。反応混合物を溶媒留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して N−(2
−メトキシカルボニルエチル)−2−(4−チオカルバ
モイルベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−5−カルボキサミド(10.56g)を得
た。 融点 215.5〜216.5℃。
【0056】(4)N−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−2−(4−チオカルバモイルベンゾイルイミノ)
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキ
サミド(6.31g)を原料に用い、実施例1(5)と
同様の操作を行なって N−(2−メトキシカルボニル
エチル)−2−[4−(メチルチオイミドイル)ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボキサミドヨウ化水素酸塩(7.69g)を得
た。 融点 203.5〜204℃。 (5)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
[4−(メチルチオイミドイル)−ベンゾイルイミノ]
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキ
サミド ヨウ化水素酸塩(1.0g)、シス−2,6−
ジメチルモルホリン(0.41g)、酢酸(0.22m
l)、メタノール(20ml)の混合物を加熱還流下9
0分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、結晶を塩化
メチレン−アセトンで再結晶して標記化合物(0.81
g)を得た。 融点 231〜232.5℃(分解)。
ル)−2−(4−チオカルバモイルベンゾイルイミノ)
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキ
サミド(6.31g)を原料に用い、実施例1(5)と
同様の操作を行なって N−(2−メトキシカルボニル
エチル)−2−[4−(メチルチオイミドイル)ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボキサミドヨウ化水素酸塩(7.69g)を得
た。 融点 203.5〜204℃。 (5)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
[4−(メチルチオイミドイル)−ベンゾイルイミノ]
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキ
サミド ヨウ化水素酸塩(1.0g)、シス−2,6−
ジメチルモルホリン(0.41g)、酢酸(0.22m
l)、メタノール(20ml)の混合物を加熱還流下9
0分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、結晶を塩化
メチレン−アセトンで再結晶して標記化合物(0.81
g)を得た。 融点 231〜232.5℃(分解)。
【0057】実施例4 化合物3(0.4g)、10%水酸化ナトリウム水溶液
(1.0ml)、メタノール(20ml)を加熱還流下
1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、3%塩酸
を氷冷下作用させ、析出した結晶を濾取して N−(2
−カルボキシエチル)−2−[4−(シス−2,6−ジ
メチルモルホリノイミドイル)ベンゾイルイミノ]−
3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサ
ミド(化合物4)(0.23g)を得た。 融点 194〜200℃(分解)。
(1.0ml)、メタノール(20ml)を加熱還流下
1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、3%塩酸
を氷冷下作用させ、析出した結晶を濾取して N−(2
−カルボキシエチル)−2−[4−(シス−2,6−ジ
メチルモルホリノイミドイル)ベンゾイルイミノ]−
3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサ
ミド(化合物4)(0.23g)を得た。 融点 194〜200℃(分解)。
【0058】実施例5 実施例3(4)で得たN−(2−メトキシカルボニルエ
チル)−2−[4−(メチルチオイミドイル)−ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を原料に用い、実
施例3(5)および必要に応じて実施例2または実施例
4と同様の操作を行ない、次の表3〜表5に示す化合物
(化合物5〜50)を得た。 注)各表中、「融点」の欄の「*」は「(分解)」を示
す。また、「2-Py」はピリジン−2−イル基を示す。
(以下の表において同じ)
チル)−2−[4−(メチルチオイミドイル)−ベンゾ
イルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を原料に用い、実
施例3(5)および必要に応じて実施例2または実施例
4と同様の操作を行ない、次の表3〜表5に示す化合物
(化合物5〜50)を得た。 注)各表中、「融点」の欄の「*」は「(分解)」を示
す。また、「2-Py」はピリジン−2−イル基を示す。
(以下の表において同じ)
【0059】
【表3】
【0060】
【表4】
【0061】
【表5】
【0062】実施例6 (1)チオシアン酸アンモニウム(18.3g)のアセ
トン(400ml)溶液に、4−シアノベンゾイルクロ
リド(40.9g)を加え15分間撹拌した。反応混合
物を冷却後、不溶物を濾別し、母液を減圧濃縮、乾固し
た。残渣にトルエン(400ml)およびイソプロピル
アミン(221ml)を加え、室温で2時間撹拌した後
減圧留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶して1−(4−
シアノベンゾイル)−3−イソプロピルチオ尿素(4
5.3g)を得た。 融点 152〜155℃。 (2)1−(4−シアノベンゾイル)−3−イソプロピ
ルチオ尿素(1.4g)、2−クロロアセト酢酸エチル
(2.21g)、トルエン(20ml)の混合物を、反
応により発生する水を除去しながら加熱還流下2時間撹
拌した。反応混合物を冷却して析出した結晶を濾取し、
得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し、トルエンで再結晶
することにより 2−(4−シアノベンゾイルイミノ)
−3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリン−
5−カルボン酸エチル(2.0g)を得た。 融点 207.5〜209℃。
トン(400ml)溶液に、4−シアノベンゾイルクロ
リド(40.9g)を加え15分間撹拌した。反応混合
物を冷却後、不溶物を濾別し、母液を減圧濃縮、乾固し
た。残渣にトルエン(400ml)およびイソプロピル
アミン(221ml)を加え、室温で2時間撹拌した後
減圧留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶して1−(4−
シアノベンゾイル)−3−イソプロピルチオ尿素(4
5.3g)を得た。 融点 152〜155℃。 (2)1−(4−シアノベンゾイル)−3−イソプロピ
ルチオ尿素(1.4g)、2−クロロアセト酢酸エチル
(2.21g)、トルエン(20ml)の混合物を、反
応により発生する水を除去しながら加熱還流下2時間撹
拌した。反応混合物を冷却して析出した結晶を濾取し、
得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し、トルエンで再結晶
することにより 2−(4−シアノベンゾイルイミノ)
−3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリン−
5−カルボン酸エチル(2.0g)を得た。 融点 207.5〜209℃。
【0063】(3)2−(4−シアノベンゾイルイミ
ノ)−3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリ
ン−5−カルボン酸エチルを原料に用い、実施例1
(4)、(5)および実施例3(3)と同様の操作を行
なって、N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
[4−(メチルチオイミドイル)ベンゾイルイミノ]−
3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリン−5
−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を得た。 融点 193.5〜196℃。 (4)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
[4−(チオメチルイミドイル)ベンゾイルイミノ]−
3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリン−5
−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を原料に用い、実施
例3(5)および必要に応じて実施例2または実施例4
と同様の操作を行ない、表6および表7に示す化合物
(化合物51〜90)を得た。
ノ)−3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリ
ン−5−カルボン酸エチルを原料に用い、実施例1
(4)、(5)および実施例3(3)と同様の操作を行
なって、N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
[4−(メチルチオイミドイル)ベンゾイルイミノ]−
3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリン−5
−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を得た。 融点 193.5〜196℃。 (4)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
[4−(チオメチルイミドイル)ベンゾイルイミノ]−
3−イソプロピル−4−メチル−3H−チアゾリン−5
−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を原料に用い、実施
例3(5)および必要に応じて実施例2または実施例4
と同様の操作を行ない、表6および表7に示す化合物
(化合物51〜90)を得た。
【0064】
【表6】
【0065】
【表7】
【0066】実施例7 (1)N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−
(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−
3H−チアゾリン−5−カルボキサミドを原料に用い、
実施例1(3)と同様の操作を行なって、N−メチル−
N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−(4−シ
アノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−5−カルボキサミドを得た。 融点 195.5〜197.5℃。 (2)N−メチル−N−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−2−(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−
ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドを原
料に用い、実施例3(3)および実施例1(5)と同様
の操作を行なって N−メチル−N−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)−2−[4−(メチルチオイミドイ
ル)−ベンゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を得
た。1 H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.33
(3H,s),2.66(3H,t,J=6Hz),
2.84(3H,s),2.99(3H,s),3.6
0(3H,s),3.66(2H,t,J=6Hz),
3.83(3H,s),7.97(2H,d,J=8H
z),8.42(2H,d,J=8Hz)。
(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−
3H−チアゾリン−5−カルボキサミドを原料に用い、
実施例1(3)と同様の操作を行なって、N−メチル−
N−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−(4−シ
アノベンゾイルイミノ)−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−5−カルボキサミドを得た。 融点 195.5〜197.5℃。 (2)N−メチル−N−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−2−(4−シアノベンゾイルイミノ)−3,4−
ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサミドを原
料に用い、実施例3(3)および実施例1(5)と同様
の操作を行なって N−メチル−N−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)−2−[4−(メチルチオイミドイ
ル)−ベンゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を得
た。1 H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.33
(3H,s),2.66(3H,t,J=6Hz),
2.84(3H,s),2.99(3H,s),3.6
0(3H,s),3.66(2H,t,J=6Hz),
3.83(3H,s),7.97(2H,d,J=8H
z),8.42(2H,d,J=8Hz)。
【0067】(3)N−メチル−N−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)−2−[4−(メチルチオイミドイ
ル)ベンゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩と対応
するアミンを原料に用い、実施例3(5)および必要に
応じて実施例2または実施例4と同様の操作を行ない、
表8に示す化合物(化合物91,92)を得た。
ルボニルエチル)−2−[4−(メチルチオイミドイ
ル)ベンゾイルイミノ]−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩と対応
するアミンを原料に用い、実施例3(5)および必要に
応じて実施例2または実施例4と同様の操作を行ない、
表8に示す化合物(化合物91,92)を得た。
【0068】
【表8】
【0069】実施例8 実施例3(4)で得た化合物(1.5g)、1−(ピリ
ジン−2−イル)ピペラジン(0.47g)、酢酸
(0.18ml)、メタノール(20ml)の混合物を
2時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去した後残渣
を塩化メチレンとトルエンの混合液で再結晶して N−
(2−メトキシカルボニルエチル)−2−{4−[4−
(ピリジン−2−イル)ピペラジニルイミドイル]ベン
ゾイルイミノ}−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩(化合物39)
を得た。 融点 221〜223℃(分解)。
ジン−2−イル)ピペラジン(0.47g)、酢酸
(0.18ml)、メタノール(20ml)の混合物を
2時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去した後残渣
を塩化メチレンとトルエンの混合液で再結晶して N−
(2−メトキシカルボニルエチル)−2−{4−[4−
(ピリジン−2−イル)ピペラジニルイミドイル]ベン
ゾイルイミノ}−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−5−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩(化合物39)
を得た。 融点 221〜223℃(分解)。
【0070】実施例9 化合物39(1.0g)、10%水酸化ナトリウム液
(1.74ml)、メタノール(10ml)の混合物を
室温で1時間撹拌した。反応混合物に燐酸2水素ナトリ
ウム液を加え析出した結晶を濾取して N−(2−カル
ボキシエチル)−2−{4−[4−(ピリジン−2−イ
ル)ピペラジニルイミドイル]ベンゾイルイミノ}−
3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサ
ミド(化合物40)を得た。 融点 209.5〜210.5℃。
(1.74ml)、メタノール(10ml)の混合物を
室温で1時間撹拌した。反応混合物に燐酸2水素ナトリ
ウム液を加え析出した結晶を濾取して N−(2−カル
ボキシエチル)−2−{4−[4−(ピリジン−2−イ
ル)ピペラジニルイミドイル]ベンゾイルイミノ}−
3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−5−カルボキサ
ミド(化合物40)を得た。 融点 209.5〜210.5℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/535 ABU 31/54 AED C07D 417/12 207 211 241 277 491/113 7019−4C (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子または炭素原
子数1〜6個のアルキル基を示し、mおよびnはそれぞ
れ1〜3の整数を示し、Aはメチレン基、カルボニル
基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原
子、スルフィニル基、スルホニル基または式 >NR6
(式中、R6は水素原子、炭素原子数1〜6個のアルキ
ル基、ホルミル基、炭素原子数2〜7個のアルカノイル
基、フェニル基、「炭素原子数1〜6個のアルキル基、
炭素原子数1〜6個のアルコキシ基、ニトロ基、炭素原
子数2〜7個のアルカノイル基、ハロゲン原子もしくは
トリフルオロメチル基」で置換されたフェニル基、ピリ
ジル基もしくはベンジル基を示す。)で表される基を示
し、R3は炭素原子数1〜10個のアルキル基を示し、
R4は水素原子または炭素原子数1〜6個のアルキル基
を示し、lは1〜3の整数を示し、R5は水素原子また
は炭素原子数1〜6個のアルキル基を示す。]で表され
る2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チア
ゾリン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7000442A JP2962176B2 (ja) | 1994-01-14 | 1995-01-06 | 2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6-2722 | 1994-01-14 | ||
JP272294 | 1994-01-14 | ||
JP7000442A JP2962176B2 (ja) | 1994-01-14 | 1995-01-06 | 2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07242646A true JPH07242646A (ja) | 1995-09-19 |
JP2962176B2 JP2962176B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=26333423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7000442A Expired - Fee Related JP2962176B2 (ja) | 1994-01-14 | 1995-01-06 | 2−[4−(置換アミジノ)ベンゾイルイミノ]チアゾリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2962176B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997003059A1 (fr) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 4-(aminomethyle substitue)thiazoline |
WO1998005668A1 (fr) * | 1996-08-06 | 1998-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPOSE p-TOLUENESULFONATE HYDRATE DE THIAZOLINE |
-
1995
- 1995-01-06 JP JP7000442A patent/JP2962176B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997003059A1 (fr) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 4-(aminomethyle substitue)thiazoline |
WO1998005668A1 (fr) * | 1996-08-06 | 1998-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPOSE p-TOLUENESULFONATE HYDRATE DE THIAZOLINE |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2962176B2 (ja) | 1999-10-12 |
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