NO166133B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166133B NO166133B NO833956A NO833956A NO166133B NO 166133 B NO166133 B NO 166133B NO 833956 A NO833956 A NO 833956A NO 833956 A NO833956 A NO 833956A NO 166133 B NO166133 B NO 166133B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- methyl
- residue
- filtered
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 14
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 14
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVITXHJJXYQVCY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)-(4-fluorophenyl)methylidene]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(Br)=CC=1)=C1CCNCC1 DVITXHJJXYQVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADOJVBUVXRZBHE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC=1NC(=S)NC(=O)C=1CCO ADOJVBUVXRZBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WTRWBYGUMQEFFI-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)(pyridin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 WTRWBYGUMQEFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGPCNXKXNMXDL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-3-methoxypiperidine Chemical compound C1CC(=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(OC)CN1CC1=CC=CC=C1 DZGPCNXKXNMXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDMMOOCUFNUSAE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(O)CN1CC1=CC=CC=C1 QDMMOOCUFNUSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STAKABZYEKSWIE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-ylidene)methyl]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C(C=1C=NC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 STAKABZYEKSWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNNQGZBGAQFPCY-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C1CCNCC1 KNNQGZBGAQFPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMWPZHJFIXEZKA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(CCO)=C(C)N=C21 QMWPZHJFIXEZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- HGLTVHPTQSPJNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-fluorophenyl)-hydroxy-phenylmethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(O)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 HGLTVHPTQSPJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIWVEIBMPSQOCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-fluorophenyl)-pyridin-3-ylmethylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C(C=1C=NC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IIWVEIBMPSQOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLCICPZUCPKGQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[hydroxy-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(O)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLCICPZUCPKGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRCQSUISIWFMG-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 IVRCQSUISIWFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBEHICFRHMEUTH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=NC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 LBEHICFRHMEUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISWSEUSVGRNBE-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 OISWSEUSVGRNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZNKBHPOLNFOG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 OWZNKBHPOLNFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJONWMHFKDNKN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromophenyl)-(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(O)(C=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 AYJONWMHFKDNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HGSJSGJZOMBIAB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C=CN=C21 HGSJSGJZOMBIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)C1CCOC1=O OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDYIBRSCMLTKD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-fluorophenyl)-phenylmethylidene]piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1N=C2CCCCN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 DGDYIBRSCMLTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOKTYBRDUAPWCO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)-phenylmethylidene]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1CCNCC1 KOKTYBRDUAPWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZBFHTUBVPDQY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-phenylmethylidene]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1CCNCC1 MHZBFHTUBVPDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFNWEWRIOSMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-thiophen-2-ylmethylidene]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1SC=CC=1)=C1CCNCC1 HFFNWEWRIOSMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPKFWRIPSSMLR-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]-3-methoxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CNCCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 YZPKFWRIPSSMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGSQAFKAGEIDK-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methylidene]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CNCCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 DTGSQAFKAGEIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILXMSMETGBFIN-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylidenepiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1CNCCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MILXMSMETGBFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HROUAYVFTVKCCP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(3-oxobutan-2-ylsulfanyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC(=O)C(C)SC1=NC(=O)C(CCO)=C(C)N1 HROUAYVFTVKCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- YNYLACFZLVNPOT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCO)=C(C)N=C2SCCN21 YNYLACFZLVNPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDLEJHGXCWFQN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[(4-fluorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methylidene]piperidin-1-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C1CCN(CCC=2C(N3C(C)=CSC3=NC=2C)=O)CC1 YNDLEJHGXCWFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCSHGFMCZMRDC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one;hydrobromide Chemical compound Br.S1CCCN2C(=O)C(CCBr)=C(C)N=C21 XMCSHGFMCZMRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCZPOYVJUSLZBJ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[bis(4-methylphenyl)methylidene]piperidin-1-yl]ethyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=C1CCN(CCC=2C(N3CCCSC3=NC=2C)=O)CC1 DCZPOYVJUSLZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXAMHNGYGUTFZ-BTJKTKAUSA-N N=1C=NCC(C1)=O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O Chemical compound N=1C=NCC(C1)=O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O DSXAMHNGYGUTFZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDLEPBYVYVAAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxy-(4-methoxyphenyl)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(O)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IGDLEPBYVYVAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;nitrobenzene Chemical compound CN(C)C=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [[bis(alkyl)metylen]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinoner samt eventuelle stereokjemisk isomere former eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3-(l-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med piperidinringen substituert med en arylkarbonylrest eller et funksjonelt derivat derav, er beskrevet i US-PS 4 342 870.
(l-piperidinyl)alkyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2H.6H-pyrimido[2,l-b][1,3]tiazin-6-oner og -5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-oner med pipridinringen substituert med en arylkarbonylrest eller et funksjonelt derivat derav, er beskrevet i US-PS 4 443 451.
[[bis(aryl)metylen]-l-piperidinyl]alkanonderivater er beskrevet i US-PS 3 862 173.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de ovenfor angitte forbindelser ved substitusjonen av piperidinringen eller ved substitusjonen av [[bis(aryl)-metylen]-l-piperidinyl]alkandelen med en bicyklisk pyrimi-dinonrest og ved deres brukbare serotonin-antagonistiske egenskaper som gjør disse forbindelser attraktive ved behandling av sykdommer der serotonin har en ikke-neglisjerbar innflytelse, slik som for eksempel ved behandling av psykosomatiske mangler.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en ny serie (l-piperidinyl)alkyl-pyrimidinonderivater med den generelle formel (I):
der
R er hydrogen, hydroksy eller lavereakyloksy;
R<1> er hydrogen eller laverealkyl;
A er en toverdlg gruppe med formelen -CEtø-CItø-. —CH2—CH2—CH£
eller
Idet R<*> og R*5 hver uavhengig er valgt blant
hydrogen, halogen, amlno, laverealkyl; og
Ar<*> og Ar^ hver uavhengig er valgt blant pyridinyl, tienyl og fenyl, eventuelt fenyl substituert med halogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl og trifluormetyl.
I de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og Jod; "laverealkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende og "laverealkandiyl" er ment å inkludere bivalente rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 1 til 6 karbonatomer .
De aller mest foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyl]-etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene ifølge formel (I) kan generelt fremstilles ved å omsette en egnet reaktiv ester med formel (II) med et egnet substituert piperidin med formel (III). I den reaktive ester (II) er A og R<*> som angitt ovenfor og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe som for eksempel halogen, fortrinnsvis klor, brom og jod, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metylsulfonyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende.
I piperidin (III) er R, Ar<1> og Ar^ som beskrevet ovenfor.
Denne foregående reaksjon kan gjennomføres ved å følge standard N-alkyleringsprosedyrer. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en laverealkanol som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en eter som 1,4—dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et keton som 4—metyl-2-pentanon; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen og lignende. Tilsetning av en egnet base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogen-karbonat kan benyttes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonen. En liten mengde av et egnet metalljodid, for eksempel natrium- eller kaliumjodid, kan tilsettes som reaksjonspromoter. Noe forhøyede temperaturer er hensikts-messige for å øke reaksjonshastigheten, og fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformerings-prosedyrer.
For eksempel kan forbindelser med formel (I) der År<1> og/eller Ar<2> er fenyl substituert med hydroksy, omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I), der Ar<1> og/eller Ar<2> er fenyl substituert med laverealkyloksy, ved å følge kjente alkyleringsprosedyrer.
For eksempel kan forbindelser med formel (I) der Ar<1> er fenyl substituert med hydroksy, forbindelser som representeres ved formelen (I-b), omdannes til forbindelser med formel (I) der Ar<1> er fenyl substituert med laverealkyloksy, forbindelser som representeres ved formel (I-c), ved å omsette den førstnevnte med et egnet laverealkylhalogenid (XII).
Nevnte O-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsnlngsmiddel i nærvær av en egnet base, for eksempel natriumhydrid og lignende.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat derav, kan de omdannes til terapeutisk aktive, ikke-tokslske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer som uorganiske syrer for eksempel hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z )-2-butendionsyre, (E )-2-butendionsyre, 2—hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-i,2,3-propantrIkarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Det er klart fra formel (I) at forbindelsene ifølge oppfinnelsen der alk betyr en usymmetrisk forgrenet lavere-alkandiylrest, kan foreligge som forskjellige stereokjemisk isomere former.
Dette kirale senter kan være til stede i en R- og en S-konfigurasjon, idet disse R- og S-angivelser er i overensstemmelse med reglene ifølge R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem." Internasjonal utg. engelsk, 5, 385, 511 (1966). Som et resultat kan forbindelsen med formel (I) være til stede i to forskjellige enantiomere former som kan separeres fra hverandre, for eksempel ved å omdanne blan- . dingen av enantiomerer til syreaddisjonssaltformen med en optisk aktiv syre, separering av de diastereomere salter, for eksempel ved selektiv krystallisering, og frisetting av rene enantiomerer ved behandling med alkali.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen inntrer stereo-spesifikt eller sterkt stereoselektivt.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) er naturligvis ansett som å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer som benyttes i de foregående fremstillingsruter er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser, og for noen av dem presenteres nedenfor syntetiske metoder.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles ved å omdanne hydroksylfunksjonen av de tilsvarende alkoholer
(XIII) til en reaktivt avspaltbar gruppe, for eksempel ved omsetning av alkohol (XIII) med tionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid, metansulfonylklorid, 4-metylbenzensulfonylklorid og lignende.
Alkoholene (XIII) som benyttes som utgangsstoffer kan fremstilles ved å følge rlngslutningsprosedyrer som er analoge de som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I). Ringslutningsreaksjonen ut fra (IV) og (XIV), fra (VI) og (XV) samt fra (VIII) og (XV), er representert i reaksjonsskjerna 1.
Som benyttet i reaksjonssk jerna 1 kan R<*>" være hydrogen og L<2 >ha den samme betydning som angitt ovenfor for R og i tillegg kan R<2> og L<2> tatt sammen bety en direkte binding.
Alkoholene (XIII) kan fremstilles ved ringslutningsreaksjon mellom (X)og (XVI) ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I-a) ut fra (X) og
(IX).
Alkoholene (XIII-a) der A er (XIII-a-1), kan fremstilles ved ringslutning av (XI) med (XVI) ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I-a-1) ut fra (XI) og (IX).
I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å gjennomføre ringslutningsreaksjonen og dannelsen av den reaktive ester samtidig.
Mellomproduktene med formel (II) der W er halogen, mellomprodukter som representeres ved formelen:
kan også oppnås fra (IV) og (XV) eller (VI) og (XV), eller (VIII) og (XV), eller (X) og (XIV) på direkte måte, ved omrøring, og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et egnet halogenerings-middel, for eksempel fosforylklorid, tionylklorid, fosforpentabromid og lignende.
Eventuelt kan ringslutningen og halogeneringen gjennomføres i surt medium, for eksempel I nærvær av hydrogenklorid, 4-metylfenylsulfonsyre og lignende syrer.
Mellomproduktene med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et piperidin (XX) med et keton (XXI) ved å følge kjente Grignard-reaksjonsprosedyrer, derefter dehydrere den således fremstilte tertiære alkohol (XXII) og fjerne den beskyttende gruppe P fra det således oppnådde umettede mellomprodukt (XXIII).
Forbindelsene med formel (I), de eventuelle stereokjemisk isomere former og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, kombinerer en potent serotonin-antagonistisk virkning med en høy grad av spesifisitet for serotoninreseptorer, sammenlignet med andre reseptorer som for eksempel dopamin-, norepinefrin- og acetylkolin-reseptorer. I tillegg binder forbindelsene selektivt med S2-reseptoren. idet denne S2-angivelse er i overensstemmelse med terminologien slik den for eksempel benyttes i "Molecular Pharmacology" 21, 301-314
(1982).
Videre karakteriseres forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved deres lange virkningsvarighet.
Den S2~antagonistiske virkning for forbindelsene med formel (I), deres eventuelle stereokjemisk isomere former og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter påvises ved de forsøksdata som oppnås ved kaudalarterie-prøven.
Antagonistisk aktivitet på virkningen av serotonin på kaudalarterien hos rotter.
Kaudalarteriene fra sultne hannrotter med en vekt på 210-235 g ble benyttet ved prøven. To skruestrimler med en lengde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm ble oppnådd fra hver arterie og montert vertikalt I et 100 ml organbad inne-holdende en oksygenert Krebs-Henseleit-oppløsning. Sub-maksimal kontraksjon av arteriestrimlene ble oppnådd ved å tilsette enkeltdoser av serotonin (40 ng/ml) til organbadet i 2 minutter, hver gang med et intervall på 10 minutter. Amplituden for kontraksjonen ble målt før og fem minutter efter tilsetning av medikamentet. Efter utvasking ble anta-gonisten tilsatt igjen tre ganger for å se hvorvidt kontraksjonen ble gjenopprettet og normalisert. Tabell 1 viser ED5Q-verdier i ng/ml for et antall forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i den ovenfor angitte prøve. I denne forbindelse er EDsø-verdiene den minimale konsentrasjon av angjeldende medikament som reduserer amplituden for kontraksjonen til minst 5056 av den normale verdi.
På grunn av den farmakologiske aktivitet for forbindelsen med formel (I), deres eventuelle stereokjemisk isomere former og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan forbindelsene benyttes ved behandling av et antall sykdommer som er helt eller hovedsakelig forårsaket av serotonin. Mer spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være brukbare ved behandling av pasienter som lider av psykosomatiske mangler.
Angjeldende forbindelser har brukbare egenskaper som beroligende, anxiolytiske, anti-aggressive, anti-påkjennings-og muskelbeskyttende midler, og som et resultat er de brukbare for å beskytte varmblodige dyr, for eksempel i belastningssituasjoner.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes ved behandling av et antall mangler der serotoninfrigjøring er av ikke neglisjerbar viktighet, slik som for eksempel ved blokkering av serotonininduserte kontraksjoner i bronkialvev og blodkar, arterier og vener.
I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til forskjellige farmasøytiske former for inngivelesformål.
Fordelene ved forbindelsene som kan fremstilles ifølge foreliggende søknad i forhold til analoge forbindelser fremstilt i henhold til kjent teknikk kan lett avledes fra resultatene i den følgende prøveprosedyre.
Kombinert apomorfin (APO)-, 5-hydroksytryptamin (serotonin, TRY)- og norepinefrin ( NOR)- prøver 1 rotter.
Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøven var voksne Wistar-hannrotter med kroppsvekt 240 ± 10 g. Efter faste over natt ble dyrene behandlet subkutant med 1 ml/100 g med en vandig oppløsning av den angjeldende forbindelse, dette på tid = null, og bragt i isolerte observasjonsbur. 30 minutter derefter, tid = 30 minutter, ble 1,25 mg/kg apomorfin-hydroklorid, APO, injisert intravenøst og rottene observert i løpet av en times periode med henblikk på nærvær eller fravær av de følgende apomorfin-induserte fenomener: Agitering og stereotypisk tygging. Ved slutten av denne en-times-periode,tid - 90 minutter, ble de samme dyr Injisert intravenøst med 40 mg/kg 5-hydroksytryptamin, TRY, og nærvær av de typiske tryptamin-induserte bilaterale toniske trekninger ble bemerket. To timer efter forbehandling, tid = 120 minutter, ble til slutt de samme dyr inngitt 1,25 mg/kg intravenøst norepinefrin, NOR, og mulig dødelighet ble observert i opptil 60 minutter derefter.
Tabell A gir EDsø-verdiene for et antall forbindelser som undersøkes. Som her brukt, betyr EDsn-verdien den dose i mg/kg kroppsvekt som beskytter 50% av dyrene fra apomorfin—, 5-hydroksytryptamin- eller norepinefrin-induserte fenomener.
Forbindelsene som undersøkes er enten forbindelser som kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse eller referanse-forbindelser med analoge strukturer. De førstnevnte forbindelser finnes i den venstre halvdel av tabellen, de sistnevnte i den høyre halvdel.
Slik man kan avlede fra resultatene som er gitt i tabell A er referanseforbindelsene 5-hydroksytryptamin (serotonin) antagonister så vel som apomorfin- og norepinefrin-antagonister. På den annen side er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kun serotoninantagonister fordi de ikke viser noen apomorfin- eller norepinefrin-antagonisme. Derfor er en av fordelene ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i forhold til motholdets forbindelser basert på det faktum at de er spesifikke serotoninantagonister. Den rene serotonin-antagonisme for foreliggende forbindelser utgjør det vesentlige ved oppfinnelsen. Derfor viser sammenligningseksemplene i den oversendte tabell et fremskritt i forhold til den kjente teknikk og spesielt i forhold til det materiale som er beskrevet i NO-PS 156 752, eksem-plene 1, b og d samt NO-søknad 822439, eksempel e.
Dette fremskritt i forhold til den kjente teknikk vises klart i tabell A ved de resultater som oppnås i de kombinerte apomorfinapo-, 5-hydroksytryptamin (serotonin, TRY)- og norepinefrin (NOR)-prøver i rotter.
Disse prøver ble beskrevet i "Arch. int. Pharmacodyn." 227, 238-253 (1977) og gir en empirisk evaluering av en relative spesifisitet med hvilken medikamenter kan påvirke spesielle neurotransmitter systemer sentralt (CNS) så vel som perifert.
Spesielt viser prøven den antagonistiske virkning av de prøvede medikamenter på dopamin (ved å forhindre symptomene som elisiteres med dopaminagonisten apomorfin), på serotonin (ved å forhindre symptomer elisitert med serotonin eller tryptamin) og på norepinefrin (ved å forhindre eller forsinke død ved administrering av a^-agonisten norepinefrin).
Forbindelser som viser dopamin-antagonisme i denne prøve er spesifikke neuroleptika og er brukbare som antipsykotiske stoffer. Forbindelser med a-blokkeregenskaper er mere egnet som kardiovaskulære midler, for eksempel ved bekjempelse av hypertensjon. Forbindelser med serotonin-antagonistiske egenskaper er brukbare terapeutiske midler for å bekjempe mangler forbundet med overskuddsfrigjøring av neuro-transmitterenserotonin. Hvis de sistnevnte forbindelser i tillegg mangler DA- og a^-antagonistiske egenskaper, vil disse forbindelser åpenbart ikke vise hverken neuroleptiske eller kardiovaskulære virkninger; disse forbindelser vil vise mindre bivirkninger selektiv antagonisering av neuro-transmitterenserotonin.
Når man således studerer de data som er gitt i tabellen, kan man trekke den konklusjon at de kjente forbindelser samtidig er dopamin- og serotoninantagonister, det vil si neuroleptika. Foreliggende forbindelser er i motsetning til dette rene serotoninantagonister som ikke viser hverken dopamin-eller a^-agonisme.
EKSEMPLER
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel I
a) En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 25 deler kaliumkarbonat, 270 deler N,N-dimetylacetamid og 75 deler vann ble omrørt ved romtemperatur og 36 deler 1,3-dibrompropan ble tilsatt på en gang; temperaturen steg til 50'C. Det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Det faste produkt ble vasket med vann og tørket i vakuum ved 100°C, og man oppnådde 21 deler eller 58% 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 155°C (mellomprodukt 1). b) En blanding av 20 deler 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on, 50 deler
eddiksyre og 180 deler 67 %- lg hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp. Omrøringen ble fortsatt over natt ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og den faste rest ble triturert i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 24 deler eller 10056 7-(2-brom-etyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]-tiazin-6-on-monohydrobromid med smeltepunkt 215°C (mellomprodukt 2).
Eksempel II
a) Til en omrørt oppløsning av 40 deler natriumhydroksyd i 500 deler vann ble det tilsatt 400 deler 2-propanol. I denne blanding ble det oppløst 186,23 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 2,66 timer, til en omrørt og tilbakeløpskokende blanding av 210 deler natriumkarbonat, 1635 deler 1,2-dibrometan og 1600 deler 2-propanol. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsnings-midlet ble fordampet. Resten ble omrørt tre ganger i 750 deler triklormetan ved romtemperatur. Triklormetanfasen ble fordampet og resten krystallisert fra 300 deler triklormetan:metanol i et volumforhold på 85:15 samt 100 deler heksan.
Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum i 3 timer ved 60"C, noe som ga 51 deler 2 ,3-dihydro-6- (2-hydroksyetyl )-7-metyl-5H-tiazol [3 ,2-a] - pyrimidin-5-on. Moderluten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble kokt i 50 deler triklormetan:etanol i et volumforhold på 85:15. Efter tilsetning av 50 deler heksan, ble det hele omrørt til romtemperatur. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 17 deler 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Totalt utbytte: 68 deler 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl )-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimldin med smeltepunkt 148,7"C (mellomprodukt 3).
b) Til 79,6deler 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5on ble det dråpevis suksessivt
tilsatt 95 deler eddiksyre og 303 deler av en 30 5É-ig hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ved en temperatur under 45<*>C. Efter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet
til tilbakeløpstemperatur og omrøringen ble fortsatt i 17,25 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og omrørt I 152 deler 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 40 deler 2-propanol, tørket i vakuum ved 50°C og omkrystallisert fra metanol, noe som ga 102,3 deler 6-(2-brometyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 237,2°C (mellomprodukt 4).
Eksempel III
En blanding av 50 deler 2-tiazolamin, 76 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 deler konsentrert saltsyre og 270 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 340 deler fosforylklorid ble tilsatt ved en temperatur mellom 20 og 30°C. Det hele ble oppvarmet langsomt til 100 til 110°C, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble helt på en blanding av knust is og ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 1,1'-oksybisetan, hvorved man oppnådde 36 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-diazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellomprodukt 5 ).
Eksempel IV
En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 6,8 deler natriumhydroksyd, 15 deler natriumhydrogenkarbonat og 100 deler 2-propanon ble omrørt ved romtemperatur og det ble tilsatt 180 deler tetrahydrofuran og 170 deler vann. Derefter ble det på en gang tilsatt 25 deler 3-klor-2-butanon og 0,2 deler N,N,N-trletylbenzen-metanaminklorid og det hele ble omrørt og oppvarmet i 1 time ved 60°C. Omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet saltet ut. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 36 deler 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2[(l-metyl-2-oksopropyl)tio]-4(3H)-pyrimidinon som en oljeaktlg rest (mellomprodukt 6).
En blanding av 36 deler 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-[(1-metyl-2-oksopropyl)tio]-4-(3H)-pyrimidin og 240 deler av en 60 %- lg hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet i 4 timer ved 90<*>C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble suspendert i 400 deler 2-propanon. Det faste produkt ble filtrert av, vasket med 2-propanon og tørket, og man oppnådde 44 deler 6-(2-brometyl)-2,3,7-trimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 172°C (mellomprodukt 7).
Eksempel V
a) Til et omrørt og tllbakeløpskokende Grignard-kompleks som tidligere var fremstilt fra 112,2 deler l-brom-4-metoksy-benzen, 15 deler magnesium og 540 deler tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 84 deler etyl-4-(4-fluorbenzoyl)-l-plperidinkarboksylat i 360 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling till0°C ble reaksjonsblandingen helt på en blanding av 300 deler knust is og 40 deler eddiksyre. Det hele ble omrørt 1 5 minutter. 360 deler metylbenzen ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 100 deler etyl-4-[(4-fluorfenyl)hydroksy-4-metoksyfenyl)-metyl]-1-piperidlnkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 10). b) En blanding av 100 deler etyl-4-[(4-fluorfenyl)-hydroksy-(4-metoksyfenyl)metyl]-l-piperidinkarboksylat, 1200 deler
konsentrert saltsyre og 160 deler etanol ble omrørt og
kokt under tilbakeløp i 24 timer. Gassformig hydrogenklorid ble innført til metning, og det hele ble ytterligere omrørt g kokt under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest oppløst i 1000 deler vann under oppvarming. Efter avkjøling ble oppløsningen vasket to ganger med 210 delerl,1'-oksybisetan og gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Utfelt produkt ble filtrert av og suspendert i 160 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og suspendert to ganger i 80 deler metanol, hvorved man efter tørking oppnådde 44,4 deler ( 5256) 4-[(4-fluorfenyl)-(4-piperidinyliden)metyl]fenyl med smeltepunkt 260"C (mellomprodukt 11).
Eksempel VI
a) Til et omrørt og tilbakeløpskokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 70 deler l-brom-4-fluorbenzen og 10 deler magnesium i 270 deler tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 25 deler etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat i 90 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på en mettet ammonium-kloridoppløsning. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 40 deler a,a-bis(4-fluorfenyl)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinmetanol som en rest (mellomprodukt 12). b) En blanding av 40 deler a,a-bis(4-fluorfenyl)-l-(fenyl-metyl )-4-piperidinmetanol, 120 deler saltsyreoppløsning og
50 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og vann og metylbenzen tilsatt; det ble oppnådd tre sjikt. De to ovenstående faser ble separert og behandlet med ammoniumhydroksyd. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde 26 deler 4-[bis(4-
fluorfenyl)metylen]-l-(fenylmetyl)piperidin (mellomprodukt 13).
c) En blanding av 1,6 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)-metylen]-1-(fenylmetyl)plperidin og 80 deler metanol ble hydrogenert
ved vanlig trykk og ved romtemperatur, med 1 del 556 rhodium-på-trekul1-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 1,2 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]piperidin som en rest (mellomprodukt 14).
Eksempel VII
Til en omrørt og 40°C varm blanding av 600 deler brombenzen og223 deler alumlnlumklorid, ble det porsjonsvis tilsatt 168,8 deler l-acetyl-4-piperidinkarbonylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved 50°C og over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av 1500 deler knust is og hydrogenklorid. Det hele ble omrørt grundig. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 2,2<*->oksybispropan og oppløst i en blanding av 2250 deler triklormetan, og 200 deler vann. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble suspendert i 280 deler 2,2°-oksyblspropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 94 deler (3456) l-acetyl-4-(4-brombenzoyl )piperidin med smeltepunkt 120°C (mellomprodukt 15).
Til et omrørt og tilbakeløpskokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 52,5 deler l-brom-4-fluorbenzen, 7,5 deler magnesium og 216 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 94 deler l-acetyl-4-(4-brombenzoyl)plperidin i 450 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 5 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt på en blanding av 300 deler knust is og 40 deler eddiksyre, og omrørt i 15 minutter. 450 deler metylbenzen ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og det hele fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngs-midlet ble fordampet, og man oppnådde 75 deler l-acetyl-oc-(4-bromfenyl)-a-(4-fluorfenyl)-4-plperidinmetanol som en rest (mellomprodukt 16).
En blanding av 75 deler l-acetyl-a-(4-bromfenyl)-a-(4-fluorfenyl)-4-piperidinmetanol, 600 deler konsentrert saltsyre og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. 500 deler vann ble tilsatt til resten. Oppløsningen ble behandlet med ammonlumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert to ganger med 375 deler triklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet. Resten ble fast 1 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av (filtrat 1 ble satt til side) og krystallisert fra 160 deler acetonltril ved CC. Produktet ble filtrert av (filtrat 2 ble satt til side) og tørket, hvorved man oppnådde 36 deler 4-[(4-bromfenyl)(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-hydroklorid.
Filtrat 1 og filtrat 2 som begge ble satt til side, (se ovenfor), ble konsentrert til et volum på 40 deler. Konsentratet ble tilsatt å krystallisere. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4 deler 4-[(4-bromfenyl)(4-fluorfenyl)metylen]piperidin-hydroklorid.
Totalt utbytte: 40 deler (7556) 4-[(4-bromfenyl)(4-f luorfenyl )-metylen]piperidin-hydroklorid (mellomprodukt 17).
Eksempel VIII
Til et omrørt og avkjølt Grlgnard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra en blanding av 134 deler4-klor-l-metyl-piperidin, 25 deler magnesium og 652,5 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 170 deler (4-fluorfenyl)(3-pyridinyl)metanon i 405 deler tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 10 og 20°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur, og i 30 minutter under tilbakeløp. Efter avkjøling ble det hele dekomponert ved å helle det på en blanding av knust is og ammoniumklorid.270 deler metylbenzen ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i acetonltril med aktivert trekull. Den sistnevnte ble filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 240 deler (9556) a-(4-fluorfenyl)-a-(l-metyl-4-plperidinyl)-3-plperidinmetanol som en rest (mellomprodukt 18).
En blanding av 240 deler a-(4-fTuorfenyl)-a-(l-metyl-4-piperidinyl)-3-pyridinmetanol og 900 deler 48 56-ig hydro-bromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en time. Det hele ble konsentrert til 1/3 av volumet. Konsentratet ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan rmetanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra petroleter:2,2'-oksybispropan i et volumforhold på 10:1. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 112 deler (4856) 3-[(4-fluorfenyl)(l-metyl-4-piperidinyliden)-metyl]pyridin med smeltepunkt 93,1"C (mellomprodukt 19).
Til en omrørt oppløsning av 180 deler etylkarbonkloridat i 600 deler triklormetan, ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 110 deler 3-[(4-fluorfenyl)(l-metyl-4-piperidiny-liden)-metyl]pyridin i 600 deler triklormetan. Efter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble omrørt i vann og det hele ble gjort alkalisk med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 100 deler (7556) etyl-4-[(4-fluorfenyl)(3-pyridinyl)metylen]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 20).
En blanding av 100 deler etyl-4-[(4-fluorfenyl)(3-pyridinyl)-metylen]-1-piperidinkarboksylat og 375 deler 48 56-ig hydrobromsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble vasket med 2,2'-oksybispropan. Den sistnevnte ble dekantert, resten ble omrørt i vann og det hele ble gjort alkalisk med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (2 ganger) over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol I et volumforhold på 80:20, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. HovedfraksJonene ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 30 deler (3756) 3-[(4-fluorfenyl )(4-plperidinyliden)metyl]pyridin som en rest (mellomprodukt 21).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer ble det også fremstilt 4-[(4-fluorfenyl)(2-tienyl)metylen]piperidin (mellomprodukt 22).
Eksempel IX
Til en omrørt oppløsning av 50,9 deler a,a-bls(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol i 270 deler tetrahydrofuran i ble det tilsatt 750 deler IN saltsyreoppløsnlng. Det hele blé omrørt først i 7 timer ved tilbakeløpstemperatur og derefter i 8 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og satt til side. Filtratet ble fordampet til alle spor av tetrahydrofuran var fjernet. Efter avkjøling ble det faste utfelte produkt filtrert av og suspendert, sammen med det utfelte produkt som ble satt til side (se ovenfor), i 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og omrørt i 40 deler acetonltril under oppvarming. Efter avkjøling til 10° C ble produktet filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 32,6 deler (58,756) 4-[bis(4-fluorfenyl )-metylen]-1-(fenylmetyl )-3-piperidinol-hydroklorid med smeltepunkt 266°C (mellomprodukt 23).
En blanding av 27,8 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol-hydroklorid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 3 deler 10 56—ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble suspendert i 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 21,9 deler eller 10056 4-[bis( 4-f luorfenyl )-metylen]-3-piperidinol-hydroklorid med smeltepunkt >260"C (mellomprodukt 24).
Eksempel X
Til en omrørt og i Isbad avkjølt oppløsning av 141,5 deler 4-pyridlnkarbonylklorid-hydroklorld i 400 deler fluorbenzen, ble det porsjonsvls tilsatt 399 deler aluminiumklorld. Efter ferdig tilsetning ble det hele langsomt oppvarmet til tllbakeløpstemperatur, og kokt under tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt på knust is og surgjort med 240 deler 10 saltsyre. Sjiktene ble separert. Den sure, vandige fase ble vasket to ganger med 180 deler metylbenzen og gjort sterkt alkalisk med en 60 56-ig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 900 deler metylbenzen og oppløsningen ble behandlet med aktivert trekull. Det sistnevnte ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, og man oppnådde 12 deler tilsvarende 75 ,556 (4-fluorfenyl )(4-pyridinyl)metanon med smeltepunkt 85,5°C (mellomprodukt 25).
Et Grignard-kompleks ble på forhånd fremstilt ut fra 22,75 deler l-brom-4-fluorbenzen, 3,2 deler magnesium og 45 deler vannfritt tetrahydrofuran. Det hele ble avkjølt i 2-propanon/C02 ved en temperatur av —20 til —25°C. En oppløs-ning av 201 deler (4-fluorfenyl)(4-pyridinyl)metanon i 45 deler vannfri metylbenzen ble tilsatt dråpevis i løpet av en 30 minutters periode ved -20°C. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt over natt ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0"C ble reaksjonsblandingen dekomponert ved dråpevis tilsetning av 50 deler eddiksyre. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble det utfelte produkt filtrert av og satt til side. Fra filtratet ble det organiske sjikt separert, vasket med 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest og utfelt produkt som ble satt til side (se ovenfor), ble vasket med vann og destillert azeotropt med 180 deler metylbenzen. Det faste destillat ble suspendert 1 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 28 deler (9456) a,a-bis(4-fluorfen<y>l )-4-pyridin-metanol (mellomprodukt 26).
Til en omrørt blanding av 89,2 deler a ,oc-bis( 4-f luorfenyl )-4-pyridinmetanol og 720 deler acetonltril ble det dråpevis tilsatt 56,5 deler (brommetyl)benzen under tilbakeløps-temperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 22 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå over helgen ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av og satt til side. Filtratet ble konsentrert til et volum på 50 deler. Produktet ble tillatt å krystallisere. Det ble filtrert av og vasket sammen med produktet som ble satt til side som ovenfor, med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 139,5 deler (99 ,256) 4-[(4-fluorfenyl )-hydroksymetyl]-l-(fenylmetyl)pyridinbromid (mellomprodukt 27).
Til en omrørt oppløsning av 140,5 deler 4-[(4-fluorfenyl)-hydroksymetyl]-l-(fenylmetyl)pyridinbrom i 640, deler metanol ble det porsjonsvis i løpet av 2 timer tilsatt 15,1 deler natriumborhydrid under romtemperatur (avkjøling i isvann var nødvendig). Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Efter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 800 deler vann. Det hele ble tillatt å stå over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet til alle spor metanol var fjernet. 1040 deler diklormetan ble tilsatt. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med 200 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i tørr metylbenzen og det hele ble fordampet, hvorved man oppnådde 111 deler (94556) ot,a-bis(4-f luorfenyl)-l,2, 3 , 6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridin-metanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 28).
En blanding av 50,9 deler a,a-bis(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol, 320 deler metanol og 800 deler IN saltsyre ble først omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur og derefter i 56 timer ved romtemperatur. Det hele ble fordampet til alle spor metanol var fjernet. Den frie base bles att fri med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med 1040 deler diklormetan. Ekstraktene ble vasket med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 270 deler N,N-dimetylform-amid. Det hele ble oppvarmet til 60°C. 2,5 deler 50 56-ig natriumhydriddispersjon ble tilsatt ved 80°C. Efter omrøring i 1 time ved 80°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur. 9 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt og oppvarmet 1 30 minutter ved 40°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på 2000 deler Isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med 450 deler metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol 1 et volumforhold på 89:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man oppnådde 29,60 deler (5756) 4-[bis( 4-f luorfenyl )metylen]-3-metoksy-l-(fenylmetyl)piperidln som en rest (mellomprodukt 29).
En blanding av 29,6 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-3-metoksy-l-(fenylmetyl)piperidin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 56—ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved først å benytte triklormetanrmetanol i et volumforhold på 90:10, og så 1 et volumforhold på 80:20, mettet med ammoniakk. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet. Den oljeaktige rest ble gjort fast i 70 deler l,l'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 16,3 deler (63,456) 4-[bis(4-fluorfenyl )metylen]-3-metoksypiperidin-hydroklorid (mellomprodukt 30).
Eksempel XI
Til et omrørt og under tilbakeløp kokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 15 deler magnesium, 112,2 deler l-brom-4-metoksybenzen og 540 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 80 deler etyl-4-benzoyl-l-plperidinkarboksylat i 360 deler tetrahydrofuran under tilbakeløpskoking. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling over natt ble reaksjonsblandingen helt på en blanding av 300 deler knust is, og 40 deler eddiksyre ved 10"C. Efter omrøring i 15 minutter ble sjiktene separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og denne ble fordampet. Resten ble suspendert tre ganger i 70 deler 2,2'-oksybispropan og denne ble dekantert hver gang. Resten ble fordampet til tørr tilstand, og man oppnådde 106 deler etyl-4-[hydroksy-(4-metoksyfenyl)fenylmetyl]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 31).
En blanding av 106 deler etyl-4-[hydroksy-(4-metoksyfenyl)-fenylmetyl]-1-piperidinkarboksylat, 1200 deler konsentrert saltsyre og 200 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Gassformig hydrogenklorid ble boblet gjennom blandingen og omrøringen ble fortsatt i 18 timer under tilbakeløpstemperatur. Det hele ble fordampet. Resten ble oppløst i en blanding av 200 deler etanol og 1950 deler 48#-ig hydrobromsyre i vann. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Efter fordamping ble resten suspendert i 1000 deler vann og behandlet med ammoniumhydroksyd. Oljen ble oppløst I 2100 deler triklormetan. Oppløsningen ble vasket med 500 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble suspendert tre ganger i 700 deler 2,2'-oksybispropan og denne ble fordampet hver gang. Resten ble gjort fast i 40 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 20 deler (25#) 4-[fenyl(4-piperidinyliden)metyl]fenyl med smeltepunkt >260°C (mellomprodukt 32).
Eksempel XII
Til et omrørt og under tilbakeløp kokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 80,2 deler 4-klor-l-metylpiperidin, 14,6 deler magnesium og 270 deler tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (2-fluorfenyl ) fenyl -metanon i 450 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 18 timer under tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og dekomponert med en oppløsning av 32 deler ammoniumklorid 1 160 deler vann. Efter omrøring 1 30 minutter ble produktet filtrert av og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble fordampet, resten tatt opp 1 metylbenzen og denne igjen fordampet i et kokende vannbad. Resten ble oppløst 1 700 deler 2,2'-oksybispropan. Den uklare oppløsning ble filtrert og gassformig hydrogenklorid ble boblet gjennom filtratet. Det faste produkt ble filtrert av og suspendert 1 1000 deler vann. Suspensjonen ble behandlet med ammoniumhydroksyd og ekstrahert to ganger med 280 deler 1,1'-oksyblsetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra 250 deler acetonltril. Efter avkjøling til 0°C ble. produktet filtrert av og tørket, og man oppnådde 66 deler (4456) cx-(2-fluorfenyl )-l-metyl-a-fenyl-4-piperidinmetanol (mellomprodukt 33).
Til en omrørt blanding av 66 deler ot-( 2-f luorfenyl )-l-metyl-a-fenyl-4-piperidinmetanol og 450 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt 28,2 deler etylkarbonkloridat. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt under tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 630 deler dimetylbenzen og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble gjort fast ved omrøring i 210 deler 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 270 deler, tilsvarende 34 ,556, etyl-4-[(2-fluorfenyl)hydroksyfenylmetyl]-l-piperidlnkarboksylat ((mellomprodukt 34).
En blanding av 26 deler etyl-4-[(2-fluorfenyl)hydroksyfenyl-metyl]-1-piperidinkarboksylat og 375 deler 48 56-ig hydro-bromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 250 deler vann. Det hele ble behandlet med ammoniumhydroksyd og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 300 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i et volumforhold på 90:10,mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet og den faste rest ble suspendert 1 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 14,3 deler (65*) 4-[(2-fluorfenyl)fenylmetylen]-piperidin-hydroklorid med smeltepunkt +260°C (mellomprodukt 35).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel XIII
En blanding av 3,8 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,5 deler 4-[bis(4-fluorfenyl )-metylen]piperldin, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm, og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonltril og man oppnådde 2,8 deler 6-[2[4-[bis(4-f luorfenyl )metylen] -l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on med smeltepunkt 145,5°C (forbindelse 1).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer, ble det også fremstilt:
Eksempel XIV
En blanding av 7,4 deler 7-(2-brometyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrlmido[2,l-b][1,3]tlazin-6-on-monohydrobromid, 6,6 deler 4-(difenylmetylen)piperldin-hydrobromid, 12 deler natrlumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol I et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metylpentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra 2-propanol, og man oppnådde 5,5 deler (6056) 7-[2-[4-(difenylmetylen )-l-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimldo[2,l-b][1,3]-tlazin-6-on med smeltepunkt 176,CC (forbindelse 104).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 6-[2-[4-(difenylmetylen)-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 150,6°C (forbindelse 105);
6-[2-[4-[bis(4-metylfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrlmidin-5-on med smeltepunkt 167,8<*>C (forbindelse 106);
6- [2-[4-(dif enylmetylen )-l-piperidinyl]etyl]-3 ,2-dlhydro-7-metyl-5H-tlazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydroklorld med smeltepunkt 271,1°C (forbindelse 107);
7- [2-[4-[bis(4-metylfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 124,0"C (forbindelse 108);
6-[2-[4-[bis(4-metylfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 171,1°C (forbindelse 109);
6-[2-[4-[bis(4-klorfenyl )metylen] -l-piperidinyl]etyl] -2 ,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 177°C (forbindelse 110); og
6-[2-[ 4-[( 4-f luorfenyl )f enylmetylen] -l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 126, 2' C (forbindelse 111).
Eksempel XV
En blanding av 5,6 deler 6-(2-brometyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 3,5 deler 4-[bis(4-fluorfenyl )metylen]piperidin, 1 del 30 K>- lg natrium-metoksydoppløsning, 8 deler natrlumkarbonat og 240 deler 4—metyl-2-pentanon ble omarørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer ved bruk av en vannseparator. Eeaksjonscflandingen ble filtrert varm og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble krystallisert fra acetonltril og man oppnådde 4,3 deler (785É) 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrlmidin-5-on med smeltepunkt 183,8<*>C (forbindelse 112).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel XVI
En blanding av 4,5 deler 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimldin-4-on-monohydroklorid, 4,6 deler 4-[(4-fluorfenyl)fenylmetylen]piperldln-hydroklorid, 2 deler 30* natriummetoksydoppløsnlng, 8 deler natrlumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp 1 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 92:8 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i acetonltril og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4,8 deler eller 60* 3-[2-[4-[(4-f luorfenyl )-fenylmetyl en] - l-piperidinyl] etyl] -6 ,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on-dihydro-klorid med smeltepunkt 264,6°C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 6-[2-[4-[( 4-f luorfenyl )f enylmetylen]-l-piperidinyl] etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydroklorid med smeltepunkt 239,3°C (forbindelse 139).
Eksempel XVII
0,75 deler av en 50 %- ig natriumhydriddispers jon ble suspendert to ganger i 14 deler petroleter og den sistnevnte ble dekantert hver gang. Resten ble suspendert i 9 deler N,N-dimetylformamid og tilsatt på en gang til en omrørt oppløs-ning av 7,35 deler 6-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-(4-hydroksyfenyl)-metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on i 45 deler N,N-dlmetylformamid. Det hele ble oppvarmet til 45<0>C og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved 45<*>C. Efter avkjøling til 25°C ble 2,13 deler jodmetan tilsatt på en gang (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 30"C). Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt på 300 deler isvann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i 240 deler 4-metyl-2-pentanon. Den organiske fase ble vasket med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble suspendert i 40 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 40 deler acetonltril. Efter avkjøling til 0<*>C ble produktet filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 3 deler (40*) 6-[2-[4-[(4-fluorfenyl)(4-metoksyfenyl)-metylen] - l-piperidinyl]etyl] -3 ,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on med smeltepunkt 140,2°C (forbindelse 142).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6- [2-[4 - [ ( 4-f luorfenyl K 4!-met ok sy fenyl )metylen] - l-piperi-dinyl ] etyl] -7-metyI-5H-tiazoI [3 ,,21-aJpy rimi din-5-on-monohydro-klorid med smeltepunkt 165,7°C (forbindelse 1.44}; og
7- [2-[4-[(4-fluorfenyl)(4-metoksyfenyl)metylen]-1-piperl-dlnyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimidin[2,l-b][l,3]-tiazin-6-on-dihydroklorid med smeltepunkt 271,1°C (forbindelse 145).
Eksempel XVIII
En blanding av 4 deler 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)-metylen]-1-piperidinyl]etyl-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, 1,3 deler (+)-[R-(R*.R*)]-2,3-dihydroksybutandionsyre og 96 deler 2-propanol ble omrørt og oppvarmet inntil alt faststoff gikk i oppløsning. Det hele ble avkjølt under omrøring. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5,1 deler (98*)
(+)-6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-[R-(R" ,R*)]-dihydroksy-butandloat (1:1) med smeltepunkt 198,7"C (forbindelse 147).
Ved å følge en analog saltdannelsesreaksjon ble det også fremstilt: 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-pIperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tlazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (Z)-2-butendioat (1:1) med smeltepunkt 180,3°C (forbindelse 151);
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on sulfat (1:2).monohydrat med smeltepunkt 178,6°C (forbindelse 152);
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylat (1:1).monohydrat med smeltepunkt 149,l-C (forbindelse 153);
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrlmidin-5-on fosfat (1:2).monohydrat med smeltepunkt 150,6°C (forbindelse 154); og
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperIdinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydroklorid med smeltepunkt 188,6'C (forbindelse 155).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv kjemisk forbindelse med formelen:derR er hydrogen, hydroksy eller lavereakyloksy; R<*> er hydrogen eller laverealkyl;A er en toverdig gruppe med formelen -CH2-CH2-, —CH2—CH2—CH2elleridet R<*> og R<*>> hver uavhengig er valgt blanthydrogen, halogen, amino, laverealkyl; ogAr<1> og Ar<2> hver uavhengig er valgt blant pyridinyl, tienyl ogfenyl, eventuelt fenyl substituert med halogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl og trifluormetyl;samt eventuell stereokjemisk isomer form eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen: med et piperidin med formelen:ved å følge 1 og for seg kjente N-alkylerlngsreaksjoner, og omdanning av forbindelser med formel (I) der Ar<1> er fenyl substituert med hydroksy til forbindelser med formel (I) der Ar<*> er fenyl substituert med laverealkoksy ved omdanning av den førstnevnte med et laverealkylhalogenid; og, hvis ønskelig,å fremstille terapeutisk brukbare syreaddisjonssalter av de således oppnådde forbindelser (I) ved omsetning med en egnet syre; og ytterligere, hvis ønskelig, å fremstille stereokjemisk isomere former av de ovenfor angitte produkter, ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43807982A | 1982-11-01 | 1982-11-01 | |
US06/517,612 US4485107A (en) | 1982-11-01 | 1983-07-27 | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833956L NO833956L (no) | 1984-05-02 |
NO166133B true NO166133B (no) | 1991-02-25 |
NO166133C NO166133C (no) | 1991-06-05 |
Family
ID=27031541
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833956A NO166133C (no) | 1982-11-01 | 1983-10-31 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4485107A (no) |
EP (1) | EP0110435B1 (no) |
KR (1) | KR870000825B1 (no) |
AU (1) | AU559176B2 (no) |
BG (2) | BG51158A3 (no) |
CA (1) | CA1211438A (no) |
CS (1) | CS238396B2 (no) |
CY (1) | CY1607A (no) |
DE (1) | DE3378825D1 (no) |
DK (1) | DK168919B1 (no) |
ES (1) | ES8601965A1 (no) |
FI (1) | FI77868C (no) |
GR (1) | GR81277B (no) |
HK (1) | HK52691A (no) |
IE (1) | IE56180B1 (no) |
IL (1) | IL70094A0 (no) |
IN (1) | IN159576B (no) |
MA (1) | MA19941A1 (no) |
NO (1) | NO166133C (no) |
NZ (1) | NZ205993A (no) |
PH (1) | PH20483A (no) |
PT (1) | PT77493B (no) |
RO (1) | RO86698B (no) |
SG (1) | SG46791G (no) |
SU (1) | SU1313349A3 (no) |
ZW (1) | ZW23283A1 (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4529727A (en) * | 1982-04-21 | 1985-07-16 | Janssen Pharmaceutical, N.V. | Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines |
US4581171A (en) * | 1983-07-27 | 1986-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders |
US4533665A (en) * | 1983-07-27 | 1985-08-06 | Janssen Pharmaceutica | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
US4888426A (en) * | 1983-11-30 | 1989-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine |
US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
US4874766A (en) * | 1986-09-22 | 1989-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of promoting wound-healing |
US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
DE3738844A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Merck Patent Gmbh | Analgetikum |
IL90858A (en) * | 1988-07-07 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Sante | History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them |
IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
US5140029A (en) * | 1989-01-09 | 1992-08-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aminopyrimidinone derivatives |
GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
US5256659A (en) * | 1989-01-09 | 1993-10-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aminopyrimidinone derivatives |
FR2643373B1 (fr) * | 1989-01-10 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
ES2050069B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
DK0729357T3 (da) | 1993-11-19 | 2005-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroindkapslede 1,2-benzazoler |
IL122072A (en) * | 1996-11-14 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
UA75051C2 (en) | 1999-09-03 | 2006-03-15 | Syngenta Participations Ag | Tetrahydropiridines as pesticides, a composition, a method for the preparation thereof and a method of controlling pests |
TW200400005A (en) * | 2002-02-11 | 2004-01-01 | Syngenta Participations Ag | Derivatives of (1-benzyl-piperidine-4-yl)-diphenyl-methanol |
KR20040034996A (ko) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
AU2003296373A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-29 | Bayer Cropscience Ag | N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines |
EP1615924A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Water soluble salts of risperidone |
CA2681267C (en) | 2007-04-13 | 2013-11-19 | Southern Research Institute | Anti-angiogenic agents and methods of use |
SI3231793T1 (sl) * | 2014-12-12 | 2020-07-31 | Japan Tobacco Inc. | Spojine dihidropirimidin-2-ona in njihove medicinske uporabe |
CN111741947B (zh) | 2018-02-28 | 2024-06-11 | 日本烟草产业株式会社 | 4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途 |
CN112724070B (zh) * | 2021-01-08 | 2022-11-25 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1252315A (no) * | 1969-06-05 | 1971-11-03 | ||
US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
DE3000923A1 (de) * | 1979-01-17 | 1980-07-31 | Degussa | Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine |
US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
-
1983
- 1983-07-27 US US06/517,612 patent/US4485107A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-06 IN IN1090/CAL/83A patent/IN159576B/en unknown
- 1983-09-15 CA CA000436799A patent/CA1211438A/en not_active Expired
- 1983-09-29 DE DE8383201393T patent/DE3378825D1/de not_active Expired
- 1983-09-29 EP EP83201393A patent/EP0110435B1/en not_active Expired
- 1983-10-13 PT PT77493A patent/PT77493B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-10-18 NZ NZ205993A patent/NZ205993A/en unknown
- 1983-10-19 CS CS837663A patent/CS238396B2/cs unknown
- 1983-10-21 PH PH29745A patent/PH20483A/en unknown
- 1983-10-27 GR GR72809A patent/GR81277B/el unknown
- 1983-10-27 SU SU833656351A patent/SU1313349A3/ru active
- 1983-10-28 ES ES526868A patent/ES8601965A1/es not_active Expired
- 1983-10-28 ZW ZW232/83A patent/ZW23283A1/xx unknown
- 1983-10-28 IE IE2540/83A patent/IE56180B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 MA MA20161A patent/MA19941A1/fr unknown
- 1983-10-31 RO RO112446A patent/RO86698B/ro unknown
- 1983-10-31 NO NO833956A patent/NO166133C/no unknown
- 1983-10-31 AU AU20834/83A patent/AU559176B2/en not_active Expired
- 1983-10-31 DK DK498483A patent/DK168919B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 FI FI833995A patent/FI77868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 IL IL70094A patent/IL70094A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 BG BG062872A patent/BG51158A3/xx unknown
- 1983-12-30 KR KR1019830004656A patent/KR870000825B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-18 SG SG467/91A patent/SG46791G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK526/91A patent/HK52691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1607A patent/CY1607A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-16 BG BG097874A patent/BG60538B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO166133B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. | |
US4581171A (en) | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders | |
EP0070053B1 (en) | Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives | |
EP0037265B1 (en) | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives | |
SU1041034A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинилалкилхиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами | |
US5077288A (en) | 4-fluorobenzoic compounds with 5-HT2 - and α1 -antagonistic activities | |
NO173139B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater | |
JPH11158073A (ja) | アデノシンa3拮抗剤 | |
HU218911B (hu) | N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
US4548938A (en) | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds | |
IE66198B1 (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
JPH0215550B2 (no) | ||
JPH10512893A (ja) | 抗精神病性の4−(1h−インドリル−1−イル)−1−置換ピペリジン誘導体 | |
JPS6187681A (ja) | 1h‐インドル‐3‐イルを含む1,3‐ジメチル‐1h‐プリン‐2,6‐ジオン類、その製法および用途 | |
US4529727A (en) | Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines | |
US4533665A (en) | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones | |
FI83078B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat. | |
US5196425A (en) | Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives | |
NO176608B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater | |
JPH0480913B2 (no) | ||
JPS5818390A (ja) | 二環式ピリミジン−5−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途 | |
NO168531B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. | |
NO301329B1 (no) | Nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinylderivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem |