NO166133B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. Download PDF

Info

Publication number
NO166133B
NO166133B NO833956A NO833956A NO166133B NO 166133 B NO166133 B NO 166133B NO 833956 A NO833956 A NO 833956A NO 833956 A NO833956 A NO 833956A NO 166133 B NO166133 B NO 166133B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
methyl
residue
filtered
evaporated
Prior art date
Application number
NO833956A
Other languages
English (en)
Other versions
NO833956L (no
NO166133C (no
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO833956L publication Critical patent/NO833956L/no
Publication of NO166133B publication Critical patent/NO166133B/no
Publication of NO166133C publication Critical patent/NO166133C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [[bis(alkyl)metylen]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinoner samt eventuelle stereokjemisk isomere former eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3-(l-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med piperidinringen substituert med en arylkarbonylrest eller et funksjonelt derivat derav, er beskrevet i US-PS 4 342 870.
(l-piperidinyl)alkyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2H.6H-pyrimido[2,l-b][1,3]tiazin-6-oner og -5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-oner med pipridinringen substituert med en arylkarbonylrest eller et funksjonelt derivat derav, er beskrevet i US-PS 4 443 451.
[[bis(aryl)metylen]-l-piperidinyl]alkanonderivater er beskrevet i US-PS 3 862 173.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de ovenfor angitte forbindelser ved substitusjonen av piperidinringen eller ved substitusjonen av [[bis(aryl)-metylen]-l-piperidinyl]alkandelen med en bicyklisk pyrimi-dinonrest og ved deres brukbare serotonin-antagonistiske egenskaper som gjør disse forbindelser attraktive ved behandling av sykdommer der serotonin har en ikke-neglisjerbar innflytelse, slik som for eksempel ved behandling av psykosomatiske mangler.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en ny serie (l-piperidinyl)alkyl-pyrimidinonderivater med den generelle formel (I):
der
R er hydrogen, hydroksy eller lavereakyloksy;
R<1> er hydrogen eller laverealkyl;
A er en toverdlg gruppe med formelen -CEtø-CItø-. —CH2—CH2—CH£
eller
Idet R<*> og R*5 hver uavhengig er valgt blant
hydrogen, halogen, amlno, laverealkyl; og
Ar<*> og Ar^ hver uavhengig er valgt blant pyridinyl, tienyl og fenyl, eventuelt fenyl substituert med halogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl og trifluormetyl.
I de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og Jod; "laverealkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende og "laverealkandiyl" er ment å inkludere bivalente rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 1 til 6 karbonatomer .
De aller mest foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyl]-etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene ifølge formel (I) kan generelt fremstilles ved å omsette en egnet reaktiv ester med formel (II) med et egnet substituert piperidin med formel (III). I den reaktive ester (II) er A og R<*> som angitt ovenfor og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe som for eksempel halogen, fortrinnsvis klor, brom og jod, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metylsulfonyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende.
I piperidin (III) er R, Ar<1> og Ar^ som beskrevet ovenfor.
Denne foregående reaksjon kan gjennomføres ved å følge standard N-alkyleringsprosedyrer. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en laverealkanol som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en eter som 1,4—dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et keton som 4—metyl-2-pentanon; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen og lignende. Tilsetning av en egnet base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogen-karbonat kan benyttes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonen. En liten mengde av et egnet metalljodid, for eksempel natrium- eller kaliumjodid, kan tilsettes som reaksjonspromoter. Noe forhøyede temperaturer er hensikts-messige for å øke reaksjonshastigheten, og fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformerings-prosedyrer.
For eksempel kan forbindelser med formel (I) der År<1> og/eller Ar<2> er fenyl substituert med hydroksy, omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I), der Ar<1> og/eller Ar<2> er fenyl substituert med laverealkyloksy, ved å følge kjente alkyleringsprosedyrer.
For eksempel kan forbindelser med formel (I) der Ar<1> er fenyl substituert med hydroksy, forbindelser som representeres ved formelen (I-b), omdannes til forbindelser med formel (I) der Ar<1> er fenyl substituert med laverealkyloksy, forbindelser som representeres ved formel (I-c), ved å omsette den førstnevnte med et egnet laverealkylhalogenid (XII).
Nevnte O-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsnlngsmiddel i nærvær av en egnet base, for eksempel natriumhydrid og lignende.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat derav, kan de omdannes til terapeutisk aktive, ikke-tokslske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer som uorganiske syrer for eksempel hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z )-2-butendionsyre, (E )-2-butendionsyre, 2—hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-i,2,3-propantrIkarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Det er klart fra formel (I) at forbindelsene ifølge oppfinnelsen der alk betyr en usymmetrisk forgrenet lavere-alkandiylrest, kan foreligge som forskjellige stereokjemisk isomere former.
Dette kirale senter kan være til stede i en R- og en S-konfigurasjon, idet disse R- og S-angivelser er i overensstemmelse med reglene ifølge R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem." Internasjonal utg. engelsk, 5, 385, 511 (1966). Som et resultat kan forbindelsen med formel (I) være til stede i to forskjellige enantiomere former som kan separeres fra hverandre, for eksempel ved å omdanne blan- . dingen av enantiomerer til syreaddisjonssaltformen med en optisk aktiv syre, separering av de diastereomere salter, for eksempel ved selektiv krystallisering, og frisetting av rene enantiomerer ved behandling med alkali.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen inntrer stereo-spesifikt eller sterkt stereoselektivt.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) er naturligvis ansett som å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer som benyttes i de foregående fremstillingsruter er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser, og for noen av dem presenteres nedenfor syntetiske metoder.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles ved å omdanne hydroksylfunksjonen av de tilsvarende alkoholer
(XIII) til en reaktivt avspaltbar gruppe, for eksempel ved omsetning av alkohol (XIII) med tionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid, metansulfonylklorid, 4-metylbenzensulfonylklorid og lignende.
Alkoholene (XIII) som benyttes som utgangsstoffer kan fremstilles ved å følge rlngslutningsprosedyrer som er analoge de som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I). Ringslutningsreaksjonen ut fra (IV) og (XIV), fra (VI) og (XV) samt fra (VIII) og (XV), er representert i reaksjonsskjerna 1.
Som benyttet i reaksjonssk jerna 1 kan R<*>" være hydrogen og L<2 >ha den samme betydning som angitt ovenfor for R og i tillegg kan R<2> og L<2> tatt sammen bety en direkte binding.
Alkoholene (XIII) kan fremstilles ved ringslutningsreaksjon mellom (X)og (XVI) ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I-a) ut fra (X) og
(IX).
Alkoholene (XIII-a) der A er (XIII-a-1), kan fremstilles ved ringslutning av (XI) med (XVI) ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I-a-1) ut fra (XI) og (IX).
I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å gjennomføre ringslutningsreaksjonen og dannelsen av den reaktive ester samtidig.
Mellomproduktene med formel (II) der W er halogen, mellomprodukter som representeres ved formelen:
kan også oppnås fra (IV) og (XV) eller (VI) og (XV), eller (VIII) og (XV), eller (X) og (XIV) på direkte måte, ved omrøring, og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et egnet halogenerings-middel, for eksempel fosforylklorid, tionylklorid, fosforpentabromid og lignende.
Eventuelt kan ringslutningen og halogeneringen gjennomføres i surt medium, for eksempel I nærvær av hydrogenklorid, 4-metylfenylsulfonsyre og lignende syrer.
Mellomproduktene med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et piperidin (XX) med et keton (XXI) ved å følge kjente Grignard-reaksjonsprosedyrer, derefter dehydrere den således fremstilte tertiære alkohol (XXII) og fjerne den beskyttende gruppe P fra det således oppnådde umettede mellomprodukt (XXIII).
Forbindelsene med formel (I), de eventuelle stereokjemisk isomere former og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, kombinerer en potent serotonin-antagonistisk virkning med en høy grad av spesifisitet for serotoninreseptorer, sammenlignet med andre reseptorer som for eksempel dopamin-, norepinefrin- og acetylkolin-reseptorer. I tillegg binder forbindelsene selektivt med S2-reseptoren. idet denne S2-angivelse er i overensstemmelse med terminologien slik den for eksempel benyttes i "Molecular Pharmacology" 21, 301-314
(1982).
Videre karakteriseres forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved deres lange virkningsvarighet.
Den S2~antagonistiske virkning for forbindelsene med formel (I), deres eventuelle stereokjemisk isomere former og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter påvises ved de forsøksdata som oppnås ved kaudalarterie-prøven.
Antagonistisk aktivitet på virkningen av serotonin på kaudalarterien hos rotter.
Kaudalarteriene fra sultne hannrotter med en vekt på 210-235 g ble benyttet ved prøven. To skruestrimler med en lengde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm ble oppnådd fra hver arterie og montert vertikalt I et 100 ml organbad inne-holdende en oksygenert Krebs-Henseleit-oppløsning. Sub-maksimal kontraksjon av arteriestrimlene ble oppnådd ved å tilsette enkeltdoser av serotonin (40 ng/ml) til organbadet i 2 minutter, hver gang med et intervall på 10 minutter. Amplituden for kontraksjonen ble målt før og fem minutter efter tilsetning av medikamentet. Efter utvasking ble anta-gonisten tilsatt igjen tre ganger for å se hvorvidt kontraksjonen ble gjenopprettet og normalisert. Tabell 1 viser ED5Q-verdier i ng/ml for et antall forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i den ovenfor angitte prøve. I denne forbindelse er EDsø-verdiene den minimale konsentrasjon av angjeldende medikament som reduserer amplituden for kontraksjonen til minst 5056 av den normale verdi.
På grunn av den farmakologiske aktivitet for forbindelsen med formel (I), deres eventuelle stereokjemisk isomere former og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan forbindelsene benyttes ved behandling av et antall sykdommer som er helt eller hovedsakelig forårsaket av serotonin. Mer spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være brukbare ved behandling av pasienter som lider av psykosomatiske mangler.
Angjeldende forbindelser har brukbare egenskaper som beroligende, anxiolytiske, anti-aggressive, anti-påkjennings-og muskelbeskyttende midler, og som et resultat er de brukbare for å beskytte varmblodige dyr, for eksempel i belastningssituasjoner.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes ved behandling av et antall mangler der serotoninfrigjøring er av ikke neglisjerbar viktighet, slik som for eksempel ved blokkering av serotonininduserte kontraksjoner i bronkialvev og blodkar, arterier og vener.
I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til forskjellige farmasøytiske former for inngivelesformål.
Fordelene ved forbindelsene som kan fremstilles ifølge foreliggende søknad i forhold til analoge forbindelser fremstilt i henhold til kjent teknikk kan lett avledes fra resultatene i den følgende prøveprosedyre.
Kombinert apomorfin (APO)-, 5-hydroksytryptamin (serotonin, TRY)- og norepinefrin ( NOR)- prøver 1 rotter.
Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøven var voksne Wistar-hannrotter med kroppsvekt 240 ± 10 g. Efter faste over natt ble dyrene behandlet subkutant med 1 ml/100 g med en vandig oppløsning av den angjeldende forbindelse, dette på tid = null, og bragt i isolerte observasjonsbur. 30 minutter derefter, tid = 30 minutter, ble 1,25 mg/kg apomorfin-hydroklorid, APO, injisert intravenøst og rottene observert i løpet av en times periode med henblikk på nærvær eller fravær av de følgende apomorfin-induserte fenomener: Agitering og stereotypisk tygging. Ved slutten av denne en-times-periode,tid - 90 minutter, ble de samme dyr Injisert intravenøst med 40 mg/kg 5-hydroksytryptamin, TRY, og nærvær av de typiske tryptamin-induserte bilaterale toniske trekninger ble bemerket. To timer efter forbehandling, tid = 120 minutter, ble til slutt de samme dyr inngitt 1,25 mg/kg intravenøst norepinefrin, NOR, og mulig dødelighet ble observert i opptil 60 minutter derefter.
Tabell A gir EDsø-verdiene for et antall forbindelser som undersøkes. Som her brukt, betyr EDsn-verdien den dose i mg/kg kroppsvekt som beskytter 50% av dyrene fra apomorfin—, 5-hydroksytryptamin- eller norepinefrin-induserte fenomener.
Forbindelsene som undersøkes er enten forbindelser som kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse eller referanse-forbindelser med analoge strukturer. De førstnevnte forbindelser finnes i den venstre halvdel av tabellen, de sistnevnte i den høyre halvdel.
Slik man kan avlede fra resultatene som er gitt i tabell A er referanseforbindelsene 5-hydroksytryptamin (serotonin) antagonister så vel som apomorfin- og norepinefrin-antagonister. På den annen side er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kun serotoninantagonister fordi de ikke viser noen apomorfin- eller norepinefrin-antagonisme. Derfor er en av fordelene ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i forhold til motholdets forbindelser basert på det faktum at de er spesifikke serotoninantagonister. Den rene serotonin-antagonisme for foreliggende forbindelser utgjør det vesentlige ved oppfinnelsen. Derfor viser sammenligningseksemplene i den oversendte tabell et fremskritt i forhold til den kjente teknikk og spesielt i forhold til det materiale som er beskrevet i NO-PS 156 752, eksem-plene 1, b og d samt NO-søknad 822439, eksempel e.
Dette fremskritt i forhold til den kjente teknikk vises klart i tabell A ved de resultater som oppnås i de kombinerte apomorfinapo-, 5-hydroksytryptamin (serotonin, TRY)- og norepinefrin (NOR)-prøver i rotter.
Disse prøver ble beskrevet i "Arch. int. Pharmacodyn." 227, 238-253 (1977) og gir en empirisk evaluering av en relative spesifisitet med hvilken medikamenter kan påvirke spesielle neurotransmitter systemer sentralt (CNS) så vel som perifert.
Spesielt viser prøven den antagonistiske virkning av de prøvede medikamenter på dopamin (ved å forhindre symptomene som elisiteres med dopaminagonisten apomorfin), på serotonin (ved å forhindre symptomer elisitert med serotonin eller tryptamin) og på norepinefrin (ved å forhindre eller forsinke død ved administrering av a^-agonisten norepinefrin).
Forbindelser som viser dopamin-antagonisme i denne prøve er spesifikke neuroleptika og er brukbare som antipsykotiske stoffer. Forbindelser med a-blokkeregenskaper er mere egnet som kardiovaskulære midler, for eksempel ved bekjempelse av hypertensjon. Forbindelser med serotonin-antagonistiske egenskaper er brukbare terapeutiske midler for å bekjempe mangler forbundet med overskuddsfrigjøring av neuro-transmitterenserotonin. Hvis de sistnevnte forbindelser i tillegg mangler DA- og a^-antagonistiske egenskaper, vil disse forbindelser åpenbart ikke vise hverken neuroleptiske eller kardiovaskulære virkninger; disse forbindelser vil vise mindre bivirkninger selektiv antagonisering av neuro-transmitterenserotonin.
Når man således studerer de data som er gitt i tabellen, kan man trekke den konklusjon at de kjente forbindelser samtidig er dopamin- og serotoninantagonister, det vil si neuroleptika. Foreliggende forbindelser er i motsetning til dette rene serotoninantagonister som ikke viser hverken dopamin-eller a^-agonisme.
EKSEMPLER
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel I
a) En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 25 deler kaliumkarbonat, 270 deler N,N-dimetylacetamid og 75 deler vann ble omrørt ved romtemperatur og 36 deler 1,3-dibrompropan ble tilsatt på en gang; temperaturen steg til 50'C. Det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann tilsatt til resten. Det faste produkt ble vasket med vann og tørket i vakuum ved 100°C, og man oppnådde 21 deler eller 58% 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 155°C (mellomprodukt 1). b) En blanding av 20 deler 3,4-dihydro-7-(2-hydroksyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on, 50 deler
eddiksyre og 180 deler 67 %- lg hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp. Omrøringen ble fortsatt over natt ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og den faste rest ble triturert i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 24 deler eller 10056 7-(2-brom-etyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]-tiazin-6-on-monohydrobromid med smeltepunkt 215°C (mellomprodukt 2).
Eksempel II
a) Til en omrørt oppløsning av 40 deler natriumhydroksyd i 500 deler vann ble det tilsatt 400 deler 2-propanol. I denne blanding ble det oppløst 186,23 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 2,66 timer, til en omrørt og tilbakeløpskokende blanding av 210 deler natriumkarbonat, 1635 deler 1,2-dibrometan og 1600 deler 2-propanol. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsnings-midlet ble fordampet. Resten ble omrørt tre ganger i 750 deler triklormetan ved romtemperatur. Triklormetanfasen ble fordampet og resten krystallisert fra 300 deler triklormetan:metanol i et volumforhold på 85:15 samt 100 deler heksan.
Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum i 3 timer ved 60"C, noe som ga 51 deler 2 ,3-dihydro-6- (2-hydroksyetyl )-7-metyl-5H-tiazol [3 ,2-a] - pyrimidin-5-on. Moderluten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble kokt i 50 deler triklormetan:etanol i et volumforhold på 85:15. Efter tilsetning av 50 deler heksan, ble det hele omrørt til romtemperatur. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 17 deler 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Totalt utbytte: 68 deler 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl )-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimldin med smeltepunkt 148,7"C (mellomprodukt 3).
b) Til 79,6deler 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5on ble det dråpevis suksessivt
tilsatt 95 deler eddiksyre og 303 deler av en 30 5É-ig hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ved en temperatur under 45<*>C. Efter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet
til tilbakeløpstemperatur og omrøringen ble fortsatt i 17,25 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og omrørt I 152 deler 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 40 deler 2-propanol, tørket i vakuum ved 50°C og omkrystallisert fra metanol, noe som ga 102,3 deler 6-(2-brometyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 237,2°C (mellomprodukt 4).
Eksempel III
En blanding av 50 deler 2-tiazolamin, 76 deler 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 deler konsentrert saltsyre og 270 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 340 deler fosforylklorid ble tilsatt ved en temperatur mellom 20 og 30°C. Det hele ble oppvarmet langsomt til 100 til 110°C, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble helt på en blanding av knust is og ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 1,1'-oksybisetan, hvorved man oppnådde 36 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-diazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellomprodukt 5 ).
Eksempel IV
En blanding av 30 deler 4-hydroksy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidinetanol, 6,8 deler natriumhydroksyd, 15 deler natriumhydrogenkarbonat og 100 deler 2-propanon ble omrørt ved romtemperatur og det ble tilsatt 180 deler tetrahydrofuran og 170 deler vann. Derefter ble det på en gang tilsatt 25 deler 3-klor-2-butanon og 0,2 deler N,N,N-trletylbenzen-metanaminklorid og det hele ble omrørt og oppvarmet i 1 time ved 60°C. Omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet saltet ut. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 36 deler 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2[(l-metyl-2-oksopropyl)tio]-4(3H)-pyrimidinon som en oljeaktlg rest (mellomprodukt 6).
En blanding av 36 deler 5-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-2-[(1-metyl-2-oksopropyl)tio]-4-(3H)-pyrimidin og 240 deler av en 60 %- lg hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ble omrørt og oppvarmet i 4 timer ved 90<*>C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble suspendert i 400 deler 2-propanon. Det faste produkt ble filtrert av, vasket med 2-propanon og tørket, og man oppnådde 44 deler 6-(2-brometyl)-2,3,7-trimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid med smeltepunkt 172°C (mellomprodukt 7).
Eksempel V
a) Til et omrørt og tllbakeløpskokende Grignard-kompleks som tidligere var fremstilt fra 112,2 deler l-brom-4-metoksy-benzen, 15 deler magnesium og 540 deler tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 84 deler etyl-4-(4-fluorbenzoyl)-l-plperidinkarboksylat i 360 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling till0°C ble reaksjonsblandingen helt på en blanding av 300 deler knust is og 40 deler eddiksyre. Det hele ble omrørt 1 5 minutter. 360 deler metylbenzen ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 100 deler etyl-4-[(4-fluorfenyl)hydroksy-4-metoksyfenyl)-metyl]-1-piperidlnkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 10). b) En blanding av 100 deler etyl-4-[(4-fluorfenyl)-hydroksy-(4-metoksyfenyl)metyl]-l-piperidinkarboksylat, 1200 deler
konsentrert saltsyre og 160 deler etanol ble omrørt og
kokt under tilbakeløp i 24 timer. Gassformig hydrogenklorid ble innført til metning, og det hele ble ytterligere omrørt g kokt under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest oppløst i 1000 deler vann under oppvarming. Efter avkjøling ble oppløsningen vasket to ganger med 210 delerl,1'-oksybisetan og gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Utfelt produkt ble filtrert av og suspendert i 160 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og suspendert to ganger i 80 deler metanol, hvorved man efter tørking oppnådde 44,4 deler ( 5256) 4-[(4-fluorfenyl)-(4-piperidinyliden)metyl]fenyl med smeltepunkt 260"C (mellomprodukt 11).
Eksempel VI
a) Til et omrørt og tilbakeløpskokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 70 deler l-brom-4-fluorbenzen og 10 deler magnesium i 270 deler tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 25 deler etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat i 90 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på en mettet ammonium-kloridoppløsning. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 40 deler a,a-bis(4-fluorfenyl)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinmetanol som en rest (mellomprodukt 12). b) En blanding av 40 deler a,a-bis(4-fluorfenyl)-l-(fenyl-metyl )-4-piperidinmetanol, 120 deler saltsyreoppløsning og
50 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og vann og metylbenzen tilsatt; det ble oppnådd tre sjikt. De to ovenstående faser ble separert og behandlet med ammoniumhydroksyd. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnådde 26 deler 4-[bis(4-
fluorfenyl)metylen]-l-(fenylmetyl)piperidin (mellomprodukt 13).
c) En blanding av 1,6 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)-metylen]-1-(fenylmetyl)plperidin og 80 deler metanol ble hydrogenert
ved vanlig trykk og ved romtemperatur, med 1 del 556 rhodium-på-trekul1-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 1,2 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]piperidin som en rest (mellomprodukt 14).
Eksempel VII
Til en omrørt og 40°C varm blanding av 600 deler brombenzen og223 deler alumlnlumklorid, ble det porsjonsvis tilsatt 168,8 deler l-acetyl-4-piperidinkarbonylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved 50°C og over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av 1500 deler knust is og hydrogenklorid. Det hele ble omrørt grundig. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 2,2<*->oksybispropan og oppløst i en blanding av 2250 deler triklormetan, og 200 deler vann. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble suspendert i 280 deler 2,2°-oksyblspropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 94 deler (3456) l-acetyl-4-(4-brombenzoyl )piperidin med smeltepunkt 120°C (mellomprodukt 15).
Til et omrørt og tilbakeløpskokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 52,5 deler l-brom-4-fluorbenzen, 7,5 deler magnesium og 216 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 94 deler l-acetyl-4-(4-brombenzoyl)plperidin i 450 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 5 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt på en blanding av 300 deler knust is og 40 deler eddiksyre, og omrørt i 15 minutter. 450 deler metylbenzen ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og det hele fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngs-midlet ble fordampet, og man oppnådde 75 deler l-acetyl-oc-(4-bromfenyl)-a-(4-fluorfenyl)-4-plperidinmetanol som en rest (mellomprodukt 16).
En blanding av 75 deler l-acetyl-a-(4-bromfenyl)-a-(4-fluorfenyl)-4-piperidinmetanol, 600 deler konsentrert saltsyre og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. 500 deler vann ble tilsatt til resten. Oppløsningen ble behandlet med ammonlumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert to ganger med 375 deler triklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet. Resten ble fast 1 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av (filtrat 1 ble satt til side) og krystallisert fra 160 deler acetonltril ved CC. Produktet ble filtrert av (filtrat 2 ble satt til side) og tørket, hvorved man oppnådde 36 deler 4-[(4-bromfenyl)(4-fluorfenyl)-metylen]-piperidin-hydroklorid.
Filtrat 1 og filtrat 2 som begge ble satt til side, (se ovenfor), ble konsentrert til et volum på 40 deler. Konsentratet ble tilsatt å krystallisere. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4 deler 4-[(4-bromfenyl)(4-fluorfenyl)metylen]piperidin-hydroklorid.
Totalt utbytte: 40 deler (7556) 4-[(4-bromfenyl)(4-f luorfenyl )-metylen]piperidin-hydroklorid (mellomprodukt 17).
Eksempel VIII
Til et omrørt og avkjølt Grlgnard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra en blanding av 134 deler4-klor-l-metyl-piperidin, 25 deler magnesium og 652,5 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 170 deler (4-fluorfenyl)(3-pyridinyl)metanon i 405 deler tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 10 og 20°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur, og i 30 minutter under tilbakeløp. Efter avkjøling ble det hele dekomponert ved å helle det på en blanding av knust is og ammoniumklorid.270 deler metylbenzen ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i acetonltril med aktivert trekull. Den sistnevnte ble filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 240 deler (9556) a-(4-fluorfenyl)-a-(l-metyl-4-plperidinyl)-3-plperidinmetanol som en rest (mellomprodukt 18).
En blanding av 240 deler a-(4-fTuorfenyl)-a-(l-metyl-4-piperidinyl)-3-pyridinmetanol og 900 deler 48 56-ig hydro-bromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en time. Det hele ble konsentrert til 1/3 av volumet. Konsentratet ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan rmetanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra petroleter:2,2'-oksybispropan i et volumforhold på 10:1. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 112 deler (4856) 3-[(4-fluorfenyl)(l-metyl-4-piperidinyliden)-metyl]pyridin med smeltepunkt 93,1"C (mellomprodukt 19).
Til en omrørt oppløsning av 180 deler etylkarbonkloridat i 600 deler triklormetan, ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 110 deler 3-[(4-fluorfenyl)(l-metyl-4-piperidiny-liden)-metyl]pyridin i 600 deler triklormetan. Efter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble omrørt i vann og det hele ble gjort alkalisk med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 100 deler (7556) etyl-4-[(4-fluorfenyl)(3-pyridinyl)metylen]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 20).
En blanding av 100 deler etyl-4-[(4-fluorfenyl)(3-pyridinyl)-metylen]-1-piperidinkarboksylat og 375 deler 48 56-ig hydrobromsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble vasket med 2,2'-oksybispropan. Den sistnevnte ble dekantert, resten ble omrørt i vann og det hele ble gjort alkalisk med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (2 ganger) over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol I et volumforhold på 80:20, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. HovedfraksJonene ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 30 deler (3756) 3-[(4-fluorfenyl )(4-plperidinyliden)metyl]pyridin som en rest (mellomprodukt 21).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer ble det også fremstilt 4-[(4-fluorfenyl)(2-tienyl)metylen]piperidin (mellomprodukt 22).
Eksempel IX
Til en omrørt oppløsning av 50,9 deler a,a-bls(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol i 270 deler tetrahydrofuran i ble det tilsatt 750 deler IN saltsyreoppløsnlng. Det hele blé omrørt først i 7 timer ved tilbakeløpstemperatur og derefter i 8 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og satt til side. Filtratet ble fordampet til alle spor av tetrahydrofuran var fjernet. Efter avkjøling ble det faste utfelte produkt filtrert av og suspendert, sammen med det utfelte produkt som ble satt til side (se ovenfor), i 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og omrørt i 40 deler acetonltril under oppvarming. Efter avkjøling til 10° C ble produktet filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 32,6 deler (58,756) 4-[bis(4-fluorfenyl )-metylen]-1-(fenylmetyl )-3-piperidinol-hydroklorid med smeltepunkt 266°C (mellomprodukt 23).
En blanding av 27,8 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol-hydroklorid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 3 deler 10 56—ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble suspendert i 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 21,9 deler eller 10056 4-[bis( 4-f luorfenyl )-metylen]-3-piperidinol-hydroklorid med smeltepunkt >260"C (mellomprodukt 24).
Eksempel X
Til en omrørt og i Isbad avkjølt oppløsning av 141,5 deler 4-pyridlnkarbonylklorid-hydroklorld i 400 deler fluorbenzen, ble det porsjonsvls tilsatt 399 deler aluminiumklorld. Efter ferdig tilsetning ble det hele langsomt oppvarmet til tllbakeløpstemperatur, og kokt under tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt på knust is og surgjort med 240 deler 10 saltsyre. Sjiktene ble separert. Den sure, vandige fase ble vasket to ganger med 180 deler metylbenzen og gjort sterkt alkalisk med en 60 56-ig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 900 deler metylbenzen og oppløsningen ble behandlet med aktivert trekull. Det sistnevnte ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, og man oppnådde 12 deler tilsvarende 75 ,556 (4-fluorfenyl )(4-pyridinyl)metanon med smeltepunkt 85,5°C (mellomprodukt 25).
Et Grignard-kompleks ble på forhånd fremstilt ut fra 22,75 deler l-brom-4-fluorbenzen, 3,2 deler magnesium og 45 deler vannfritt tetrahydrofuran. Det hele ble avkjølt i 2-propanon/C02 ved en temperatur av —20 til —25°C. En oppløs-ning av 201 deler (4-fluorfenyl)(4-pyridinyl)metanon i 45 deler vannfri metylbenzen ble tilsatt dråpevis i løpet av en 30 minutters periode ved -20°C. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt over natt ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0"C ble reaksjonsblandingen dekomponert ved dråpevis tilsetning av 50 deler eddiksyre. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble det utfelte produkt filtrert av og satt til side. Fra filtratet ble det organiske sjikt separert, vasket med 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest og utfelt produkt som ble satt til side (se ovenfor), ble vasket med vann og destillert azeotropt med 180 deler metylbenzen. Det faste destillat ble suspendert 1 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 28 deler (9456) a,a-bis(4-fluorfen<y>l )-4-pyridin-metanol (mellomprodukt 26).
Til en omrørt blanding av 89,2 deler a ,oc-bis( 4-f luorfenyl )-4-pyridinmetanol og 720 deler acetonltril ble det dråpevis tilsatt 56,5 deler (brommetyl)benzen under tilbakeløps-temperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 22 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå over helgen ved romtemperatur. Produktet ble filtrert av og satt til side. Filtratet ble konsentrert til et volum på 50 deler. Produktet ble tillatt å krystallisere. Det ble filtrert av og vasket sammen med produktet som ble satt til side som ovenfor, med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 139,5 deler (99 ,256) 4-[(4-fluorfenyl )-hydroksymetyl]-l-(fenylmetyl)pyridinbromid (mellomprodukt 27).
Til en omrørt oppløsning av 140,5 deler 4-[(4-fluorfenyl)-hydroksymetyl]-l-(fenylmetyl)pyridinbrom i 640, deler metanol ble det porsjonsvis i løpet av 2 timer tilsatt 15,1 deler natriumborhydrid under romtemperatur (avkjøling i isvann var nødvendig). Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Efter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 800 deler vann. Det hele ble tillatt å stå over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet til alle spor metanol var fjernet. 1040 deler diklormetan ble tilsatt. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med 200 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i tørr metylbenzen og det hele ble fordampet, hvorved man oppnådde 111 deler (94556) ot,a-bis(4-f luorfenyl)-l,2, 3 , 6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridin-metanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 28).
En blanding av 50,9 deler a,a-bis(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol, 320 deler metanol og 800 deler IN saltsyre ble først omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur og derefter i 56 timer ved romtemperatur. Det hele ble fordampet til alle spor metanol var fjernet. Den frie base bles att fri med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med 1040 deler diklormetan. Ekstraktene ble vasket med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 270 deler N,N-dimetylform-amid. Det hele ble oppvarmet til 60°C. 2,5 deler 50 56-ig natriumhydriddispersjon ble tilsatt ved 80°C. Efter omrøring i 1 time ved 80°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur. 9 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt og oppvarmet 1 30 minutter ved 40°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på 2000 deler Isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med 450 deler metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol 1 et volumforhold på 89:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man oppnådde 29,60 deler (5756) 4-[bis( 4-f luorfenyl )metylen]-3-metoksy-l-(fenylmetyl)piperidln som en rest (mellomprodukt 29).
En blanding av 29,6 deler 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-3-metoksy-l-(fenylmetyl)piperidin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 56—ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved først å benytte triklormetanrmetanol i et volumforhold på 90:10, og så 1 et volumforhold på 80:20, mettet med ammoniakk. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet. Den oljeaktige rest ble gjort fast i 70 deler l,l'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 16,3 deler (63,456) 4-[bis(4-fluorfenyl )metylen]-3-metoksypiperidin-hydroklorid (mellomprodukt 30).
Eksempel XI
Til et omrørt og under tilbakeløp kokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 15 deler magnesium, 112,2 deler l-brom-4-metoksybenzen og 540 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 80 deler etyl-4-benzoyl-l-plperidinkarboksylat i 360 deler tetrahydrofuran under tilbakeløpskoking. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling over natt ble reaksjonsblandingen helt på en blanding av 300 deler knust is, og 40 deler eddiksyre ved 10"C. Efter omrøring i 15 minutter ble sjiktene separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og denne ble fordampet. Resten ble suspendert tre ganger i 70 deler 2,2'-oksybispropan og denne ble dekantert hver gang. Resten ble fordampet til tørr tilstand, og man oppnådde 106 deler etyl-4-[hydroksy-(4-metoksyfenyl)fenylmetyl]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 31).
En blanding av 106 deler etyl-4-[hydroksy-(4-metoksyfenyl)-fenylmetyl]-1-piperidinkarboksylat, 1200 deler konsentrert saltsyre og 200 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Gassformig hydrogenklorid ble boblet gjennom blandingen og omrøringen ble fortsatt i 18 timer under tilbakeløpstemperatur. Det hele ble fordampet. Resten ble oppløst i en blanding av 200 deler etanol og 1950 deler 48#-ig hydrobromsyre i vann. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Efter fordamping ble resten suspendert i 1000 deler vann og behandlet med ammoniumhydroksyd. Oljen ble oppløst I 2100 deler triklormetan. Oppløsningen ble vasket med 500 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble suspendert tre ganger i 700 deler 2,2'-oksybispropan og denne ble fordampet hver gang. Resten ble gjort fast i 40 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 20 deler (25#) 4-[fenyl(4-piperidinyliden)metyl]fenyl med smeltepunkt >260°C (mellomprodukt 32).
Eksempel XII
Til et omrørt og under tilbakeløp kokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 80,2 deler 4-klor-l-metylpiperidin, 14,6 deler magnesium og 270 deler tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (2-fluorfenyl ) fenyl -metanon i 450 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 18 timer under tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og dekomponert med en oppløsning av 32 deler ammoniumklorid 1 160 deler vann. Efter omrøring 1 30 minutter ble produktet filtrert av og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble fordampet, resten tatt opp 1 metylbenzen og denne igjen fordampet i et kokende vannbad. Resten ble oppløst 1 700 deler 2,2'-oksybispropan. Den uklare oppløsning ble filtrert og gassformig hydrogenklorid ble boblet gjennom filtratet. Det faste produkt ble filtrert av og suspendert 1 1000 deler vann. Suspensjonen ble behandlet med ammoniumhydroksyd og ekstrahert to ganger med 280 deler 1,1'-oksyblsetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra 250 deler acetonltril. Efter avkjøling til 0°C ble. produktet filtrert av og tørket, og man oppnådde 66 deler (4456) cx-(2-fluorfenyl )-l-metyl-a-fenyl-4-piperidinmetanol (mellomprodukt 33).
Til en omrørt blanding av 66 deler ot-( 2-f luorfenyl )-l-metyl-a-fenyl-4-piperidinmetanol og 450 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt 28,2 deler etylkarbonkloridat. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt under tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 630 deler dimetylbenzen og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble gjort fast ved omrøring i 210 deler 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 270 deler, tilsvarende 34 ,556, etyl-4-[(2-fluorfenyl)hydroksyfenylmetyl]-l-piperidlnkarboksylat ((mellomprodukt 34).
En blanding av 26 deler etyl-4-[(2-fluorfenyl)hydroksyfenyl-metyl]-1-piperidinkarboksylat og 375 deler 48 56-ig hydro-bromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 250 deler vann. Det hele ble behandlet med ammoniumhydroksyd og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 300 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i et volumforhold på 90:10,mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet og den faste rest ble suspendert 1 80 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 14,3 deler (65*) 4-[(2-fluorfenyl)fenylmetylen]-piperidin-hydroklorid med smeltepunkt +260°C (mellomprodukt 35).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel XIII
En blanding av 3,8 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,5 deler 4-[bis(4-fluorfenyl )-metylen]piperldin, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm, og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonltril og man oppnådde 2,8 deler 6-[2[4-[bis(4-f luorfenyl )metylen] -l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on med smeltepunkt 145,5°C (forbindelse 1).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer, ble det også fremstilt:
Eksempel XIV
En blanding av 7,4 deler 7-(2-brometyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrlmido[2,l-b][1,3]tlazin-6-on-monohydrobromid, 6,6 deler 4-(difenylmetylen)piperldin-hydrobromid, 12 deler natrlumkarbonat og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol I et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metylpentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra 2-propanol, og man oppnådde 5,5 deler (6056) 7-[2-[4-(difenylmetylen )-l-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimldo[2,l-b][1,3]-tlazin-6-on med smeltepunkt 176,CC (forbindelse 104).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 6-[2-[4-(difenylmetylen)-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 150,6°C (forbindelse 105);
6-[2-[4-[bis(4-metylfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrlmidin-5-on med smeltepunkt 167,8<*>C (forbindelse 106);
6- [2-[4-(dif enylmetylen )-l-piperidinyl]etyl]-3 ,2-dlhydro-7-metyl-5H-tlazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydroklorld med smeltepunkt 271,1°C (forbindelse 107);
7- [2-[4-[bis(4-metylfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 124,0"C (forbindelse 108);
6-[2-[4-[bis(4-metylfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 171,1°C (forbindelse 109);
6-[2-[4-[bis(4-klorfenyl )metylen] -l-piperidinyl]etyl] -2 ,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 177°C (forbindelse 110); og
6-[2-[ 4-[( 4-f luorfenyl )f enylmetylen] -l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 126, 2' C (forbindelse 111).
Eksempel XV
En blanding av 5,6 deler 6-(2-brometyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 3,5 deler 4-[bis(4-fluorfenyl )metylen]piperidin, 1 del 30 K>- lg natrium-metoksydoppløsning, 8 deler natrlumkarbonat og 240 deler 4—metyl-2-pentanon ble omarørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer ved bruk av en vannseparator. Eeaksjonscflandingen ble filtrert varm og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble krystallisert fra acetonltril og man oppnådde 4,3 deler (785É) 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl )metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrlmidin-5-on med smeltepunkt 183,8<*>C (forbindelse 112).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel XVI
En blanding av 4,5 deler 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimldin-4-on-monohydroklorid, 4,6 deler 4-[(4-fluorfenyl)fenylmetylen]piperldln-hydroklorid, 2 deler 30* natriummetoksydoppløsnlng, 8 deler natrlumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp 1 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 92:8 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i acetonltril og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4,8 deler eller 60* 3-[2-[4-[(4-f luorfenyl )-fenylmetyl en] - l-piperidinyl] etyl] -6 ,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on-dihydro-klorid med smeltepunkt 264,6°C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 6-[2-[4-[( 4-f luorfenyl )f enylmetylen]-l-piperidinyl] etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydroklorid med smeltepunkt 239,3°C (forbindelse 139).
Eksempel XVII
0,75 deler av en 50 %- ig natriumhydriddispers jon ble suspendert to ganger i 14 deler petroleter og den sistnevnte ble dekantert hver gang. Resten ble suspendert i 9 deler N,N-dimetylformamid og tilsatt på en gang til en omrørt oppløs-ning av 7,35 deler 6-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-(4-hydroksyfenyl)-metylen]-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on i 45 deler N,N-dlmetylformamid. Det hele ble oppvarmet til 45<0>C og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved 45<*>C. Efter avkjøling til 25°C ble 2,13 deler jodmetan tilsatt på en gang (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 30"C). Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt på 300 deler isvann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i 240 deler 4-metyl-2-pentanon. Den organiske fase ble vasket med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble suspendert i 40 deler acetonltril. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 40 deler acetonltril. Efter avkjøling til 0<*>C ble produktet filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 3 deler (40*) 6-[2-[4-[(4-fluorfenyl)(4-metoksyfenyl)-metylen] - l-piperidinyl]etyl] -3 ,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on med smeltepunkt 140,2°C (forbindelse 142).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6- [2-[4 - [ ( 4-f luorfenyl K 4!-met ok sy fenyl )metylen] - l-piperi-dinyl ] etyl] -7-metyI-5H-tiazoI [3 ,,21-aJpy rimi din-5-on-monohydro-klorid med smeltepunkt 165,7°C (forbindelse 1.44}; og
7- [2-[4-[(4-fluorfenyl)(4-metoksyfenyl)metylen]-1-piperl-dlnyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimidin[2,l-b][l,3]-tiazin-6-on-dihydroklorid med smeltepunkt 271,1°C (forbindelse 145).
Eksempel XVIII
En blanding av 4 deler 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)-metylen]-1-piperidinyl]etyl-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, 1,3 deler (+)-[R-(R*.R*)]-2,3-dihydroksybutandionsyre og 96 deler 2-propanol ble omrørt og oppvarmet inntil alt faststoff gikk i oppløsning. Det hele ble avkjølt under omrøring. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5,1 deler (98*)
(+)-6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-[R-(R" ,R*)]-dihydroksy-butandloat (1:1) med smeltepunkt 198,7"C (forbindelse 147).
Ved å følge en analog saltdannelsesreaksjon ble det også fremstilt: 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-pIperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tlazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (Z)-2-butendioat (1:1) med smeltepunkt 180,3°C (forbindelse 151);
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on sulfat (1:2).monohydrat med smeltepunkt 178,6°C (forbindelse 152);
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylat (1:1).monohydrat med smeltepunkt 149,l-C (forbindelse 153);
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrlmidin-5-on fosfat (1:2).monohydrat med smeltepunkt 150,6°C (forbindelse 154); og
6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperIdinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydroklorid med smeltepunkt 188,6'C (forbindelse 155).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv kjemisk forbindelse med formelen:
    der
    R er hydrogen, hydroksy eller lavereakyloksy; R<*> er hydrogen eller laverealkyl;
    A er en toverdig gruppe med formelen -CH2-CH2-, —CH2—CH2—CH2
    eller
    idet R<*> og R<*>> hver uavhengig er valgt blant
    hydrogen, halogen, amino, laverealkyl; og
    Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er valgt blant pyridinyl, tienyl og
    fenyl, eventuelt fenyl substituert med halogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl og trifluormetyl;
    samt eventuell stereokjemisk isomer form eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;
    karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen: med et piperidin med formelen:
    ved å følge 1 og for seg kjente N-alkylerlngsreaksjoner, og omdanning av forbindelser med formel (I) der Ar<1> er fenyl substituert med hydroksy til forbindelser med formel (I) der Ar<*> er fenyl substituert med laverealkoksy ved omdanning av den førstnevnte med et laverealkylhalogenid; og, hvis ønskelig,
    å fremstille terapeutisk brukbare syreaddisjonssalter av de således oppnådde forbindelser (I) ved omsetning med en egnet syre; og ytterligere, hvis ønskelig, å fremstille stereokjemisk isomere former av de ovenfor angitte produkter, ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
NO833956A 1982-11-01 1983-10-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner. NO166133C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43807982A 1982-11-01 1982-11-01
US06/517,612 US4485107A (en) 1982-11-01 1983-07-27 [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO833956L NO833956L (no) 1984-05-02
NO166133B true NO166133B (no) 1991-02-25
NO166133C NO166133C (no) 1991-06-05

Family

ID=27031541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833956A NO166133C (no) 1982-11-01 1983-10-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4485107A (no)
EP (1) EP0110435B1 (no)
KR (1) KR870000825B1 (no)
AU (1) AU559176B2 (no)
BG (2) BG51158A3 (no)
CA (1) CA1211438A (no)
CS (1) CS238396B2 (no)
CY (1) CY1607A (no)
DE (1) DE3378825D1 (no)
DK (1) DK168919B1 (no)
ES (1) ES8601965A1 (no)
FI (1) FI77868C (no)
GR (1) GR81277B (no)
HK (1) HK52691A (no)
IE (1) IE56180B1 (no)
IL (1) IL70094A0 (no)
IN (1) IN159576B (no)
MA (1) MA19941A1 (no)
NO (1) NO166133C (no)
NZ (1) NZ205993A (no)
PH (1) PH20483A (no)
PT (1) PT77493B (no)
RO (1) RO86698B (no)
SG (1) SG46791G (no)
SU (1) SU1313349A3 (no)
ZW (1) ZW23283A1 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
DK0729357T3 (da) 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
UA75051C2 (en) 1999-09-03 2006-03-15 Syngenta Participations Ag Tetrahydropiridines as pesticides, a composition, a method for the preparation thereof and a method of controlling pests
TW200400005A (en) * 2002-02-11 2004-01-01 Syngenta Participations Ag Derivatives of (1-benzyl-piperidine-4-yl)-diphenyl-methanol
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
AU2003296373A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
CA2681267C (en) 2007-04-13 2013-11-19 Southern Research Institute Anti-angiogenic agents and methods of use
SI3231793T1 (sl) * 2014-12-12 2020-07-31 Japan Tobacco Inc. Spojine dihidropirimidin-2-ona in njihove medicinske uporabe
CN111741947B (zh) 2018-02-28 2024-06-11 日本烟草产业株式会社 4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途
CN112724070B (zh) * 2021-01-08 2022-11-25 南京方生和医药科技有限公司 一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1252315A (no) * 1969-06-05 1971-11-03
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
DE3000923A1 (de) * 1979-01-17 1980-07-31 Degussa Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CS238396B2 (en) 1985-11-13
BG60538B2 (bg) 1995-07-28
CA1211438A (en) 1986-09-16
ES526868A0 (es) 1985-11-01
AU2083483A (en) 1984-05-10
FI833995A (fi) 1984-05-02
BG51158A3 (en) 1993-02-15
MA19941A1 (fr) 1984-07-01
PH20483A (en) 1987-01-16
CS766383A2 (en) 1984-12-14
US4485107A (en) 1984-11-27
DK498483D0 (da) 1983-10-31
AU559176B2 (en) 1987-02-26
IE56180B1 (en) 1991-05-08
GR81277B (no) 1984-12-11
IE832540L (en) 1984-05-01
SU1313349A3 (ru) 1987-05-23
DK168919B1 (da) 1994-07-11
FI77868C (fi) 1989-05-10
IL70094A0 (en) 1984-01-31
PT77493B (en) 1986-05-28
NO833956L (no) 1984-05-02
CY1607A (en) 1992-04-03
PT77493A (en) 1983-11-01
KR850000462A (ko) 1985-02-27
NO166133C (no) 1991-06-05
FI833995A0 (fi) 1983-10-31
DK498483A (da) 1984-05-02
DE3378825D1 (de) 1989-02-09
SG46791G (en) 1991-07-26
RO86698B (ro) 1985-05-02
HK52691A (en) 1991-07-19
FI77868B (fi) 1989-01-31
IN159576B (no) 1987-05-30
EP0110435A1 (en) 1984-06-13
NZ205993A (en) 1986-06-11
KR870000825B1 (ko) 1987-04-23
ES8601965A1 (es) 1985-11-01
ZW23283A1 (en) 1985-05-22
RO86698A (ro) 1985-04-17
EP0110435B1 (en) 1989-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166133B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av ((bis(aryl)metylen)-1-piperidinyl)-alkylpyrimidinoner.
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
EP0070053B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
EP0037265B1 (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives
SU1041034A3 (ru) Способ получени производных пиперидинилалкилхиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами
US5077288A (en) 4-fluorobenzoic compounds with 5-HT2 - and α1 -antagonistic activities
NO173139B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
JPH11158073A (ja) アデノシンａ３拮抗剤
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US4548938A (en) 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
IE66198B1 (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
JPH0215550B2 (no)
JPH10512893A (ja) 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体
JPS6187681A (ja) １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途
US4529727A (en) Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
FI83078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat.
US5196425A (en) Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
NO176608B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidinylindazol-derivater
JPH0480913B2 (no)
JPS5818390A (ja) 二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途
NO168531B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.
NO301329B1 (no) Nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinylderivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem