NO301329B1

NO301329B1 - Nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinylderivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Info

Publication number: NO301329B1
Application number: NO950124A
Authority: NO
Inventors: Jan Vandenberk; Ludo Edmond Josephine Kennis; Albertus Hendricus Mar Heertum
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-07-13
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 1997-10-13
Also published as: NO950124D0; NO950124L

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinyl-derivater, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Bakgrunn for oppfinnelsen

I US 4.804.663 er det beskrevet 1,2-benzoisoksazol-3-yl- og 1,2-benzisotiazol-3-yl-derivater som har antipsykotisk og antiserotoninsk aktivitet. I EP-A-0.378.255 er det beskrevet 4-aminopyrimidinon-derivater som antagonister av nevro-transmitterne serotonin og histamin. I JP-A-2-63911 er det beskrevet benzotiofen- og benzofuranderivater som 5 HT2-reseptorantagonister som er nyttige ved behandling av ischemisk hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, depresjon eller schizofreni. Foreliggende forbindelser adskiller seg strukturelt og viser en anderledes farmakologisk profil.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel (I)

de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og de stereokjemisk isomere former derav, hvor X er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen eller halogen; R<2> er hydrogen, C^alkyl, fenylmetyl, eller halogenfenylmetyl; Alk er C1-4alkandiyl; -Z-A- er et bivalent radikal valgt fra gruppen bestående av —S—CH2— CH2 / —S—CH2~CH2~CH2 / —S—CH=CH—, CH=CH—CH=CH—, -C(=CHR3)-CH2-CH2-CH2, -CH=CH-0-, -CHR<4->CH2-C<H>2-,

CHR4-CH2-CH2-CH2, CHR4-C<H>2-CH2-CH2-CH2; hvor et hydrogenatom i nevte bivalente radikaler kan være erstattet med C^alkyl; R<3> er fenyl eller halogenfenyl; og

hver R<4> representerer uavhengig hydrogen, hydroksy, fenylmetyl eller halogenfenylmetyl.

I det foregående og etterfølgende definerer CV4alkandiyl toverdige rette eller forgrenede alkandiylradikaler med 1-4 karbonatomer, såsom f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og de forgrenede isomerer derav; halogen er generisk for fluor, klor, brom og jod;

C1.4alkyl definerer rette og forgrenede mettede hydrokarbon-radikaler med 1-4 karbonatomer, såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og lignende; og halogenfenylmetyl definerer fluorfenylmetyl, klormetylfenyl, bromfenylmetyl, jodfenyl-metyl og lignende.

Uttrykket "stereokjemisk isomere former" anvendt her definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Hvis intet annet er sagt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur. Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha enten R- eller S-konfigurasjon; substituenter på de bivalente cykliske mettede hydrokarbon-radikaler kan enten ha cis- eller trans-konfigurasjon, og radikaler eller grupper som inneholder dobbeltbindinger, kan ha E- eller Z-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å skulle være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nevnt her er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syre-addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan med fordel erholdes ved å behandle baseformen med egnede syrer, såsom f.eks. uorgan-iske syrer, såsom hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer såsom f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propandisyre, butandi-syre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksy-butandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali. Uttrykket syreaddisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmid-deladdisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er istand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.

R<1> er med fordel hydrogen eller fluor,

R<2> er med fordel fenylmetyl eller C^alkyl, fortrinnsvis metyl,

Alk er med fordel C2.3alkandiyl, fortrinnsvis 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl,

R<3> er med fordel fenyl eller fluorfenyl, særlig 4-fluorfenyl,

R<4> er med fordel hydrogen, hydroksy eller halogenfenylmetyl, spesielt fluorfenylmetyl.

Særlige forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor

-Z-A- er et bivalent radikal med formel

-S-CH2-CH2-, S-CH2-CH2-CH2, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3) -CH=CH-CH=CH-, C(=CHR3) -CH-CH=CH, -CH=CH-0-, eller

-CH=C(CH3)-0-.

Også spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor -Z-A- er et bivalent radikal med formel

CHR4-CH2-CH2-CH2-CH2-, hvor R<4> er hydrogen, hydroksy eller halogenfenylmetyl, spsielt fluorfenylmetyl; eller -C(=CHR3)-CH2-CH2-CH2, hvor R3 er f enyl eller halogenf enyl, særlig 4-halogenfenyl, spesielt fluorfenyl, fortrinnsvis 4-fluorfenyl.

En første gruppe av spesielt interessante forbindelser er de forbindelser hvor Alk er 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl, R<4> er hydrogen og X er oksygen eller svovel, fortrinnsvis oksygen.

En annen gruppe av spesielt interessante forbindelser er de forbindelser hvor -Z-A- er et bivalent radikal med formel -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2, -S-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-, eller -CH=C(CH3) -0-.

Foretrukne forbindelser er: 6-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-2-mety l-4H-pyr idol [ 1,2 -a ] pyr imidin-4 -on,

6-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on,

6-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]2,5-dimetyl-7H-isoksazolo[2,3-a]pyrimidin-7-on,

6-[2-[4-(3-benzo[b]tienyl)-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,

3-[2-[4-(3-benzo[b]tienyl)-l-piperidiny1]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 3-[2-[4-(3-benzo[b]tienyl)-l-piperidinyl]etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,

3-[3-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]propyl-2,9-dimetyl-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyr imidin-4 -on,

3-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-2-(fenylmetyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,

de stereokjemisk isomere former og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

De mest foretrukne forbindelser er: 3-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,

6-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å N-alkylere et mellomprodukt med formel (II) med et mellomprodukt med formel (III). I formel (III) og formlene i det følgende representerer W<1> en reaktiv avgående gruppe, såsom f.eks. halogen, eksempelvis klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, 4-metyl-benzensulfonyloksy og lignende.

Reaksjonen mellom (II) og (III) kan med fordel utføres i et reaksjonsinert organisk løsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.1.; en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-penta-non og lignende; en eter, f.eks. l,4-dioksanr l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsetningen av en egnet base, såsom f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd, alkoksyd eller hydrid, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid og lignende, eller en organisk base, såsom f .eks. et tertiært amin, f. eks. N_,N-di-etyletanamin, N-(l-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin og lignende, kan være nyttige for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er det fordelaktig å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alka-limetalljodid. Noe forhøyede temperaturer kan påskynde reaksj onshastigheten.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ifølge kjente cykliseringsfremgangsmåter for fremstilling av pyrimidin-4-oner, såsom f.eks. ved å omsette et amin med formel (IV) med et p-dikarbonylderivat med formel (V) eller ved å cyklisere et reagens med formel (VI) med et enamin med formel (VII). I formel (V) og i formlene i det følgende representerer hver W<2> uavhengig en egnet avgående gruppe, såsom f.eks. hydroksy, halogen, C,.Aalkylkarbonyloksy, amino, mono- eller di (C^alk<y>l) amino.

Nevnte cyklisasjonsreaksjoner kan generelt utføres ved å røre reaktantene, eventuelt i nærvær av et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom f.eks. et alifatisk, alicyklisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan, cykloheksan eller benzen og lignende; eller pyridin, N,N-dimetylforma-mid og lignende dipolare aprotiske løsningsmidler. Forhøy-ede temperaturer kan være fordelaktig for å påskynde reaksjonshastigheten, mer spesielt kan det være fordelaktig å utføre reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.

Idet man følger samme fremgangsmåte kan forbindelsene med formel (I) også fremstilles ved å cyklisere et mellomprodukt med formel (VII) med et reagens med formel (VIII).

Forbindelsene med formel (I) hvor Z-A er et bivalent radikal -S-C<H>2-CH2 eller -S-C<H>2-CH2-CH2- og hvori i nevnte bivalente radikal et hydrogenatom kan være erstattet med C^alkyl, kan nevnte forbindelser som er representert ved formel (I-a) også fremstilles ved å cyklisere et 2-mer-kaptopyrimidinon med formel (IX) med et reagens med formel (X), hvor n er 2 eller 3, og hvor et hydrogenatom kan være erstattet med c^alkyl. Forbindelsene med formel (I), hvor Z-a er et bivalent radikal med formel -S-CH=CH- hvori et hydrogenatom kan være erstattet med C,.4alkyl, idet nevnte forbindelser er representert ved formel (I-b), kan også fremstilles ved å cyklisere et 2-merkapto-pyrimidinon med formel (IX) med et reagens med formel (XI) hvor et hydrogenatom kan være erstattet med C,.4alkyl.

Nevnte cykliseringsreaksjoner for fremstilling av forbindelsene med formlene (I-a) og (I-b) kan generelt utføres ved å røre reaktantene, hvis ønsket i nærvær av et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom f.eks. et alifatisk, alicyklisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan, cykloheksan eller benzen og lignene; eller pyridin, N,N-dimetylformamid og lignende dipolare aprotiske løsnings-midler, forhøyede temperaturer kan være egnet for å påskynde reaksjonshastigheten, mer spesielt kan det være foretrukket å utføre reksjonen ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved hjelp av kjente funksjonelle gruppetransforma-sjoner. For eksempel kan forbindelser med formel (I), hvor R<1> er hydrogen, omdannes til forbindelser med formel (I) hvor R<1> er halogen ved kjente halogeneringsteknikker.

Et antall mellomprodukter og utgangsmaterialer i ovennevnte fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metodologier for fremstilling av nevnte eller lignende forbindelser. Mellomproduktene med formel (III) og deres fremstillinger er beskrevet i U.S. patent nr. 4.804.663 og i henvisningene som er angitt der.

Mellomproduktene med formel (II) hvor X er oksygen og de nevnte mellomprodukter representeres ved formel (II-a), kan fremstilles ved å cyklisere et aldehyd med formel (XII) og avblokkere mellomproduktet med formel (XIII). I formel (XII) og formlene nedenfor representerer P en beskyttende gruppe, såsom f.eks. C^alkylkarbonyl og W<3> representerer en reaktiv avgående gruppe, såsom f.eks. halogen, f.eks. fluor, klor, brom, jod.

Nevnte cyklisering kan med fordel utføres ved å behandle aldehydet med formel (XII) med en egnet base i et reak-sjons inert organisk løsningsmiddel, såsom f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk løsnings-middel, såsom f.eks. E,N_-dimetylformamid, N<_>,N-dimetylacet-amid og lignende. Egnede baser er f.eks. alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd, alkoksyd, hydrid, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid og lignende, eller en organisk base såsom et tertiært amin, f.eks. N,N_-dietyletanamin, N-(l-metyletyl)-2—propanamin, 4-etylmorfolin og lignende.

Det mellomliggende aldehyd med formel (XII) kan fremstilles ved å omsette et epoksyd med formel (XIV) med en syre, såsom f.eks. en mineralsyre, f.eks. perklorsyre, svovelsyre og lignende; en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, magne-siumdibromid, aluminiumtriklorid og lignende i et passende løsningsmiddel.

Avhengig av syrens natur er egnede løsningsmidler vann; alkanoler, f.eks. metanol, etanol og lignende; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; etere, f.eks. 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende. Omrøring og forhøyede temperaturer kan påskynde reaksjonshastigheten.

Epoksydene med formel (XIV) kan erholdes ved omrøring av et keton med formel (XV) med et svovel-ylid, såsom dimetyl-oksosulfoniummetylid eller dimetylsulfoniummetylid i et egnet løsningsmiddel, såsom f.eks. en eter, f.eks. 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 2,2<1->oksybispropan og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylacetamid, N_,N-dimetylformamid Qg lignende.

Ketonene med formel (XV) kan fremstilles ved em Friedel-Craft-acylering av piperidiner med formel (XVI) hvor W<4> er en reaktiv avgående gruppe, f.eks. hydroksy, halogen, C^-karbonyloksy og lignende, med et benzenderivat med formel (XVII). Nevnte Friedel-Craft-acylasjon kan utføres ved å røre reaktantene i nærvær ev en syre i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom f.eks. en eter, f.eks. 1,1<1->oksybisetan, 2,2<1->oksybispropan, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende. Egnede syrer er mineralsyrer såsom svovelsyre, fosforsyre, forsforpentoksyd og lignende, Lewis-syrer, f.eks. aluminiumtriklorid, ferriklorid, sink-klorid og lignende.

Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har nyttige farmakologiske egenskaper. For eksempel har forbindelsene med formel (I) anti-dopamin-aktivitet og utviser god affinitet for flere seretoninre-septorer, spesielt 5HT1A. Nevnte forbindelser kan også hemme nevronalt seretonin-gjenopptak. Videre antagoniserer forbindelsene med formel (I) virkningen av reserpin (jfr. Eksempel 3). På grunn av sine farmakologiske aktiviteter kan forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter anvendes ved behandling av psykotiske sykdommer og ved behandling av et antall lidelser hvor serotonin er av fremtredende viktighet. Foreliggende forbindelser kan blokkere serotonin-induserte kon-traksjoner av det bronkiale vev og av blodkar, arterier samt årer. Spesielt med henblikk på deres reserpin-anta-goniserende aktivitet har forbindelsene med formel (I) også nyttige egenskaper som anti-depressanter, anxiolytika, antitremormidler, og de utviser aktivitet mot obsessive kompulsive lidelser, såsom anoreksi, bulimi og henfallen-het, f.eks. alkoholmisbruk.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes som medisiner mot ovennevnte tilstander. En slik anvendelse som medisin eller behandlingsmetode omfatter systemisk administrasjon til pasientene av en effektiv mengde for å bekjempe tilstander som depresjon, angst, obsessive kompulsive lidelser, tremor og lignende.

Foreliggende forbindelser kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Nevnte farmasøytiske former eller sammensetninger er nye og utgjør følgelig et annet aspekt i foreliggende oppfinnelse. Også fremstillingen av nevnte sammensetninger utgjør et ytterligere aspekt i foreliggende oppfinnelse. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kombi-neres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel, i grundig blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff som kan ha et stort antall former, avhengig av preparat-formen som er ønskelig for administrasjon. Disse farmasøy-tiske sammensetninger er ønskelige i enhetsdoseform som fortrinnsvis passer for administrasjon oralt, rektalt, per-kutant eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan for eksempel hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, såsom f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærerstoffer som stivelser, sukkere, kaolin, smøre-midler, bindemidler, disintegrasjonsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. Fordi de er lette å administrere, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, og i dette tilfelle anvendes naturligvis faste farmasøytiske bærer-stof f er. For parenterale sammensetninger vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, skjønt andre ingredienser, f.eks. for å underlette oppløse-ligheten, kan inkluderes. Det kan f.eks. fremstilles injiserbare oppløsninger hvor bærerstoffet omfatter saltvanns-oppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt-vanns- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetreringsfremmende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver natur i små porsjoner, hvilke additiver ikke innfører en signifikant forringende virkning på huden. Nevnte additiver kan underlette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellig måte, f.eks. som en transdermal kompress, som et plaster eller som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av sin økte vannopp-løselighet i forhold til den tilsvarende baséform øyensyn-lig mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for under-lettelse av administrasjonen og ensartethet i doseringen. Enhetsdoseformen anvendt i beskrivelsen og i kravene hen-viser til fysisk adskilte enheter som er egnet som enhets-dosering, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel som er utregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding med det nød-vendige farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike en-hetsdoseformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, småkjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskje-porsjoner, spiseskjeporsjoner og lignende, og segregerte multipler derav.

Men henblikk på nytten av foreliggende forbindelser i

behandlingen av nevrotransmitter-medierte sykdommer er det åpenbart at foreliggende oppfinnelse tilveiebriger en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr som lider av slike sykdommer, idet nevnte fremgangsmåte omfatter systemisk

administrasmjon av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk aksepta-

belt syreaddisjonssalt derav i blanding med et farmasøytisk bærerstoff. Personer som er utdannet for å behandle sykdommer forbundet med nevrotransmittere, vil lett kunne avgjøre den effektive mengde. Generelt er det ansett at en effektiv mengde vil være fra 0,1 mg/kg kroppsvekt til 4 mg/kg

kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,04 mg/kg til 2 mg/kg kroppsvekt.

Den eksakte dosering og hyppigheten for administrasjonen avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) som anvendes, den spesiellee tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten og den generelle fysiske tilstand hos den enkelte pasient, samt annen medikasjon som den enkelte pasient eventuelt får, hvilket er velkjent for en fagperson. Videre er det åpenbart at nevnte effektive daglige mengde kan reduseres eller økes, avhengig av responsen hos den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen hos legen som fore-skriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdevariasjoner som er nevnt ovenfor, er derfor bare retningslinjer, og de er ikke ment å skulle begrense omfanget eller anvendelse av oppfinnelsen på noen måte.

De følgende eksempler skal illustrere omfanget for foreliggende oppfinnelse og ikke begrense dette. Hvis intet annet er nevnt, er alle andeler vektdeler.

Eksperimentell del

A. Fremstillin<g> av mellomprodukter

Eksempel 1

a) Til en omrørt blanding av 56 ml 1,3-difluorbenzen, 130 g aluminiumklorid og 147 ml diklormetan ble det tilsatt en

løsning av 95 g l-acetyl-4-piperidinkarbonylklorid i 50 ml diklormetan dråpevis under avkjøling. Etter at tilsetningen var avsluttet, fortsatte omrøringen i 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding

av knust is og saltsyre. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 48 g (35%) l-acetyl-4-(2,4-difluor-benzoyl)piperidin som et residuum (mellomprodukt 1).

b) 31,2 g av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%) under nitrogenatmosfære ble vasket to ganger med

petroleumeter. Det ble tilsatt 230 ml dimetylsulfoksyd. Etter omrøring i 45 min ved 70-75°C, ble reaksjonsblandingen avkjølt til en temperatur på ca. 10°c. Deretter ble en suspensjon av 143 g trimetylsulfoksoniumjodid i 100 ml dimetylsulfoksyd tilsatt. Det hele ble omrørt i 5 minutter, og det ble tilsatt en suspensjon av 135 g av mellomprodukt (1) i 170 ml tetrahydrofuran. Temperaturen ble hevet til 25-35°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksj onsblandingen ble helt ut i knust is, og produktet ble ekstrahert med 2,2<1->oksybispropan. Ekstraktet ble omrørt med aktivert trekull, tørket, filtrert og inndapet, hvilket gav 96 g (68,3%) l-acetyl-4-[2-(2,4-difluorfenyl)oksiranyl]piperidin som et oljeaktig residuum (mellomprodukt 2).

c) Til en blanding av 96 g av mellomprodukt (2) og 24,2 g bortrifluorideterat ved værelsesteperatur ble det tilsatt

700 ml benzen. Etter omrøring i 45 min ved tilbakeløps-temperaur ble reaksjonsblandingen avkjølt og vasket to

ganger med 400 ml vann. Det organiske sjikt ble separert og omrørt med aktivert trekull, tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 80 g (83,6%) l-acetyl-a-(2,4-difluorgfenyl)-4-piperidin-acetaldehyd (mellomprodukt 3).

d) 2,4 g av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%) under en nitrogenatmosfære ble vasket to ganger med

petroleumeter. Det ble tilsatt 60 ml N,N-dimetylformamid. Det hele ble omrørt ved værelsestemperatur og en løsning av 11,2 g av mellomprodukt (3) i 40 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 3 timer ved 100-105°C

ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble omrørt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omrørt i acetonitril og blandet med aktivert trekull. Det hele ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav 9 g (86,1%) l-acetyl-4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-piperidin (mellomprodukt 4).

e) En blanding av 63 g mellomprodukt (4) i 630 ml saltsyre 6N ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter

avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med metylbenzen. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur, og en feining dannet seg. Felningen ble filtrert vekk og vasket med litt 2-propanon og tørket, hvilket gav 34 g (55,4%) produkt (fraksjon 1) . Filtratet, ble inndampet, og den resterende olje ble oppløst i 2-propanon. Denne løsning ble omrørt ved værelsestemperatur og en feining dannet seg, hvilket gav 9 g (15%) produkt (fraksjon 2). Totalt utbytte: 43 g (70,4%) 4-(6-fluor-3-benzofuranyl)piperidin-hydroklorid, smp. 238,l°C (mellomprodukt 5).

B. Fremstilling av sluttproduktene

Eksempel 2

En blanding av 3,8 g 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-on, 3,8 g mellomprodukt (5), 10 g natriumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid i 180 ml 1-metyl-2-pentanon ble omrørt over natten ved tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt ut i vann. Det separerte organske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CHjClg/CHjOH 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og eluenten ble dampet vekk. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 3,8 g (62,5%) 3-[2-[4-(6-fluor-3-benzofuranyl)-l-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 159,8<*>C, (forb. l).

På denne måte ble det fremstilt:

C. Farmakologisk eksempel

Eksempel 3: Tremortest med reser<p>in

Det ble anvendt Wistar hunnrotter som veide 200-220 g. Disse forsøksdyr ble holdt fastende i 24 timer. Rottene ble forhåndsbehandlet oralt (po) eller subkutant (sc) med en testforbindelse 90 minutter før forsøket. Denne forbehand-ling ble etterfulgt av en intravenøs injeksjon av 2 mg/kg reserpin 60 minutter før forsøket. To kontrollgrupper på 20 rotter hver var med i eksperimentet. Den første kontrollgruppe besto av rotter som bare ble behandlet med en salt-vannsoppløsning, og den andre kontrollgruppe besto av dyr som bare fikk en saltvanns-reserpinoppløsning.

Ved begynnelsen av forsøket ble rottene hver for seg plas-sert i spesielt utformede forsøksbur, og tremoraktiviteten ble målt kontinuerlig i en 15 minutters forsøksperiode. Disse forsøksbur besto av et plexiglasskammer. Gulvet i forsøksburet besto av en plexiglassplate som var sentrert under buret. Buret var ikke støttet på denne bunnplate. Bunnplaten hvilte med sine fire hjørner på et støttepunkt av gummi. To piezofilm-stykker var bundet opp ved siden av hverandre under midten av gulvplaten. Nevnte piezofilm var koblet til en forsterker. Forsøksburet var anbragt i en lyd- og lysdempende boks som ble konstant opplyst og luft-ventilert. Den piezo-elektriske respons, frembragt ved deformasjon av burgulvet, ble forsterket med en egen forsterker for hver piezofilm for seg. Summen av disse signaler ble iakttatt ved hjelp av et støydeteksjonssystem som forhindret ytterligere transmisjon hvis signalet var under det valgte støynivå på 100 mVolt. Tremor-tellingene i disse eksperimenter representerte fremkomsten av 10 påhverandre følgende elektriske signaler, som etter at de var blitt forsterket og filtrert, alle overskred et utløsningsnivå på 100 mVolt og som ikke adskilte seg mer enn 400 mVolt fra hverandre. Den gjennomsnittlige aktivitet i kontrollgruppen som bare fikk saltløsning, var ca. 34, og tremoraktiviteten i den reserpinbehandlede kontrollgruppe var ca. 152 tellin-ger. På denne basis ble en forbindelse ansett å være aktiv ved en viss dose hvis tremoraktiviteten er under 35 tellin-ger og ansett å være inaktiv når tremoraktiviteten var over nevnte tellingsnivå. Aktiviteten for forbindelsene er vist i Tabell 2.

D. Sammensetninaseksem<p>ler

Den "aktive bestanddel" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel 4: Orale dråper

500 g A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 av polyetylenglykolen ved 60~80<C>C. Etter avkjøling til 30~40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol, og blandingen ble grundig omrørt. Deretter ble det tilsatt en løsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann, og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaosmaksstoff og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, hvilket gav en oral dråpeoppløsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning ble fylt på egnede beholdere.

Eksempel 5: Oral løsning

9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løs-ning ble det oppløst først 10 g 2,3-dihydroksybytandisyre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning ble kombinert med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 g 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70%-ig løsning ble tilsatt til dette. 40 g natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Sistnevnte oppløsning ble kombinert med førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, og dette gav en oral løsning omfattende 5 mg aktiv bestanddel pr. teskje (5 ml). Den resulterende løsning ble fylt på egnede beholdere.

Eksempel 6; Kapsler

20 g av den aktive bestanddel, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silisiumdioksyd, og 1,2 g magnesiumstearat ble grundig sammenrørt. Den resulterende blanding ble dretter fylt på 1000 egnede hard-gelatinkapsler, hver inneholdende 20 mg av den aktive bestanddel .

Eksempel 7: Filmbela<g>te tabletter

Fremstilling av tablettkiernen

En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter gjort fuktig med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble grundig blandet og presset til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter som hver inneholdt 10 mg av den aktive bestanddel.

Belegg

Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Så ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning ble tilsatt til førstnevnte, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.

Eksempel 8: Iniiserbar løsning

1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50"C ble det tilsatt under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1, hvilket gav en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved fil-trering og fylt på sterile beholdere.

Eksempel 9; Suppositorier

3 g A. I. ble oppløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og triglycerider q.s. ad 300 g ble smeltet sammen. Sistnevnte løsning ble grundig blandet med førstnevnte løsning. Den således erholdte løsning ble helt i former ved en temperatur på 37-38°C og dannet 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml A.I.

Eksempel 10; Iniiserbar løsnin<g>

60 g A.I. og 12 g benzylalkohol ble blandet godt, og sesam-olje ble tilsatt q.s ad 1 1, hvilket gav en løsning omfattende 60 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert og fylt på sterile beholdere.

Claims

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og en stereokjemisk isomer form derav, hvor X er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen eller halogen; R<2> er hydrogen, C^alkyl, fenylmetyl, eller halogenfenylmetyl ; Alk er C^alkandiyl; -Z-A- er et bivalent radikal valgt fra gruppen bestående av -S-CH2-CH2, -S-CH2-CH2-CH2, -S-CH=CH-, CH=CH-CH=CH-, -C(=CHR3)-CH2-CH2-CH2, -CH=CH-0-, -CHR<4->CH2-CH2-, CHR<4>—CH2~CH2_CH2, CHR4—CH2—CH2—CH2—CH2 ; hvor et hydrogenatom i nevte bivalente radikaler kan være erstattet med C^alkyl; R<3> er fenyl eller halogenfenyl; og hver R<4> representerer uavhengig hydrogen, hydroksy, fenylmetyl eller halogenfenylmetyl.

2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at R<1> er hydrogen eller fluor, R<2> er C^alkyl eller fenylmetyl, R<3> er f enyl eller 4-fluorfenyl, R<4> er hydrogen, fenylmetyl eller 4-fluor-metylfenyl, og Alk representerer C2.3alkandiyl.

3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er oksygen, Alk er 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl, og R<4> er hydrogen.

4. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er svovel, Alk er 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl, og R<4> er hydrogen.

5. Forbindelse i henhold til krav l eller 2, karakterisert ved at -Z-A-er et bivalent radikal med formel -S-CH2-CH2, -S-CH=CH, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- eller -CH=C(CH3) -O-.

6. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[2-[4-(6-f luor-3-benzofuranyl) -l-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido- [ 1,2-a] pyr imidin-4-on, 6 - [ 2 - [ 4 - (6-f luor-3-benzofuranyl) -l-piperidinyl) etyl] -7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

7. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i et av kravene 1-6.

8. Anvendelse av en forbindelse som krevet i et av kravene 1-6 for fremstilling av et farmasøytisk preparat.