JP3216889B2 - 新規2,9−二置換−4h−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−4−オン - Google Patents
新規2,9−二置換−4h−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−4−オンInfo
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Description
ては、精神病治療活性を有する、4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジン−4−オン部分で置換した多くの3−
ピペリジニル−1,2−ベンズイソオキサゾール類を記
述している。
a]ピリミジン−4−オン部分の9−位における特定の
置換によって、及びそれらの向上した精神病治療活性、
特に急性精神病の治療における有用性の点で、該特許記
載のものとは異なっている。
ド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、製薬学的に許
容しうるその酸付加塩、及びその立体化学的異性体形態
に関し、式中でAlkはC1〜4アルカンジイルを表わ
し、Dは下式の二環複素環式基であり、
シC1〜4アルキル、カルボキシアルデヒド、カルボキシ
ルC1〜10アルキルカルボニルオキシC1〜4アルキルを
表わし;各R2は水素又はC1〜4アルキルを表わし;R3
はC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル又はフェ
ニル、5−メチル−2−フラニル、3−ピリジニルで置
換したメチルを表わし;且つR4はC1〜3アルキル、フ
ラニル、5−メチル−2−フラニル又は3−ピリジニル
を表わす。
ルは、たとえば、メチレン、1,2−エタンジイル、
1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル及びそ
れらの枝分れ異性体のような1〜4炭素原子を有する二
価の直鎖及び枝分れ鎖アルカンジイル基を表わし;C1
〜3アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、1−メチルエチルのような、1〜3炭素原子を有す
る直鎖及び枝分れ鎖飽和炭化水素基を表わす。C1〜4ア
ルキルは、たとえば、ブチル、1−メチルプロピル,2
−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエチルのよう
な、4炭素原子を有するC1〜3アルキル基及びその高級
同族体を表わす。
プは、Dが式(b)又は(c)の二環複素環である場合
の化合物から成る。
イルであり、R2がメチルであり、R3がC1〜4アルキ
ル、ヒドロキシメチル又はフェニル、5−メチル−2−
フラニル又は3−ピリジニルで置換したメチルを表わ
し;且つR4がC1〜3アルキル、フェニル、5−メチル
−2−フラニル又は3−ピリジニルである場合のもので
ある。式(I)の化合物内の別の特に興味あるサブグル
ープはDが式(a)の二環式基である場合の化合物から
成る。
ジイル、1,3−プロパンジイル又は1,4−ブタンジ
イルであり;且つ/又はR2が水素又はメチルである場
合の式(I)の化合物である。
1,2−エタンジイルであり;且つ/又はR1がC1〜4
アルキル、特にメチルである場合の特定の化合物であ
る。
−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオ
キサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]
−2,9−ジメチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリ
ミジン−4−オン及び製薬学的に許容しうるその酸付加
塩である。
原子を有することができる。このような不斉中心の絶対
配置はRとSの立体化学的記述によって指示することが
できるが、このRとSの記号はピュア・アンド・アプラ
イド・ケミストリー1976、45、11〜30の記載
の法則に対応する。他の記載又は指示がない限りは、化
合物の化学的記述は、すべての可能な立体化学的異性体
形態の混合物を表わし、該混合物は基本分子構造のすべ
てのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。式
(I)の化合物の立体化学的異性体形態は、いうまでも
なく、本発明の範囲内に包含すべきものとする。
キル化手順に従って式(II)の3−ピペリジニル−
1,2−ベンズイソオキサゾールを式(III)のアル
キル化剤でN−アルキル化することによって製造するこ
とができる。
たとえば、クロロ、ブロモ又はヨード;スルホニルオキ
シ、たとえばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、4
−メチルベンゼンスルホニルオキシ及び類似の脱離基の
ような、適当な反応性脱離基を表わす、R1がヒドロキ
シC1〜4アルキルを表わす場合には、ヒドロキシル基
は、たとえば、フェニルメチル、トリメチルシリル、t
ert−ブチルジメチルシリルなどのような保護基によ
って保護することができる。該N−アルキル化反応は、
場合によっては、たとえば水;芳香族溶剤、たとえば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロ
ベンゼン、メトキシベンゼンなど;C1〜6アルカノー
ル、たとえば、メタノール、エタノール、1−ブタノー
ルなど;ケトン、たとえば2−プロパノン、4−メチル
−2−ペンタノンなど;エステル、たとえば酢酸エチ
ル、γ−ブチロラクトンなど;エーテル、たとえば1,
1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサンなど;極性非プロトン溶剤、たとえばN,
N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、1,3−ジメ
チル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピ
リミジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノ
ン、1,1,3,3−テトラメチル尿素、1−メチル−
2−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルな
ど;又はこれらの溶剤の混合物のような反応不活性溶剤
中で、反応成分を混合することによって、便宜に行なう
ことができる。たとえば、アルキル金属又はアルカリ土
類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボ
ン酸塩、アルコキシド、水素化物又はアミド、たとえ
ば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミドなどのような適当な塩基、あるいは、たとえ
ば、第三アミン、たとえばN,N−ジエチルエタンアミ
ン、N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン、
4−エチルモルホリン、1,4−ジアザビシクロ[2.
2.2]オクタン、ピリジンなどのような有機塩基の添
加は、場合によっては、反応の経過中に生じる酸を吸収
するために使用することができる。場合によっては、よ
う化物塩、好ましくはアルカリ金属よう化物、又はクラ
ウンエーテルの添加が適当なこともある。撹拌と多少の
加熱によって反応速度を増大させることができ、さらに
特に反応混合物の還流温度で反応を行なうことができ
る。加うるに、たとえば、酸素を含有しないアルゴン又
は窒素ガスのような不活性雰囲気下に該N−アルキル化
を行なうことが有利である。あるいは、該N−アルキル
化は、相間移動触媒反応の公知の条件の適用によって行
なうことができる。該条件は、場合によっては前記のよ
うな不活性雰囲気下に、たとえばトリアルキルフェニル
メチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テ
トラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウ
ムハロゲン化物、水酸化物、硫酸水素塩及び類似の触媒
のような適当な相間移動触媒の存在において、適当な塩
基と共に反応成分を撹拌することから成ッている。反応
速度を増大させるために多少の加熱が適当なことがあ
る。R1が保護したヒドロキシC1〜4アルキル基を表わ
す場合には、ヒドロキシル基は、たとえば、水素化分解
又は加水分解のような公知の方法によって脱保護基する
ことができる。
応生成物を媒体から単離し、且つ、必要ならば、たとえ
ば、抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーのよう
な一般に公知の方法に従って、さらに精製することがで
きる。
又はニトロのような反応性脱離基を表わしている場合の
式(IV)のオキシムの環化によって、便宜に取得する
ことができる。Yはハロ基を表わすことが好ましく特
に、フルオロであることが一層好ましい。
ましくは適当な反応不活性溶剤中で、20〜200℃、
好ましくは50〜150℃の範囲の温度において、特に
反応混合物の還流温度において、適当な塩基で処理する
ことによって便宜に行なうことができる。あるいは、望
ましいならば、該塩基を先ず、好ましくは室温におい
て、添加し、次いで、かくして生じたオキシム塩を、好
ましくは昇温下に、一層好ましくは反応混合物の還流温
度において、環化することができる。該環化のために好
適な塩基は、たとえば、アルカリ及びアルカリ土類金属
炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシド又は水素
化物、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、水素化ナトリウム又はアミン類のような有機塩
基、たとえば、N,N−ジメチルエタンアミン、4−エ
チルモルホリン及び類似の塩基である。適当な溶剤は、
たとえば、水、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど;ハロゲン化炭
化水素、たとえばジクロロメタン、トリクロロメタン、
1,2−ジクロロエタンなど;低級アルカノール、たと
えば、メタノール、エタノール、1−ブタノールなど;
ケトン、たとえば2−プロパノン、4−メチル−2−ペ
ンタノンなど;エ−テル、たとえば1,4−ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど;極性非プロトン溶剤、た
とえば、2−ピロリジノンなど、又はこれらの溶剤の混
合物である。
て取得することもでき、上式中で−O−Lは反応性脱離
基を表わし且つLは酸残基、さらに特定的にはホルミ
ル、(C1〜6アルキル又はアリール)カルボニル、たと
えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど;(C1
〜6アルキル又はアリール)オキシカルボニル、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(1,
1−ジメチル)エトキシカルボニル、フェニルオキシカ
ルボニルなど;(C1〜6アルキル又はアリール)−スル
ホニル、たとえばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニ
ル、4−メチルベンゼンスルホニル、2−ナフタレンス
ルホニルなど;N−アシルアミノカルボニル、たとえ
ば、トリクロロメチルカルボニルアミノカルボニルなど
である。式(V)の活性化したオキシム誘導体の該環化
反応は、好ましくは適当な反応不活性溶剤中で、20〜
200℃、特に50〜150℃の範囲の温度、好ましく
は反応混合物の還流温度において、適当な塩基で処理す
ることによって、便宜に行なうことができる。しかしな
がら、場合によっては、反応混合物に塩基を添加するこ
となく、反応中に遊離する酸を、常圧又は、望ましいな
らば、減圧における蒸留によって除去することが有利な
こともある。あるいは、該環化はオキシム誘導体(V)
を溶剤なしで減圧下に加熱することによって行なうこと
もできる。適当な塩基は、たとえばアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩及び有機塩基、たと
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、N,N−ジエチルエタンアミン、4−エチルモル
ホリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン、ピリジン及びその他の塩基である。該環化に対して
適する溶剤は、たとえば、芳香族炭化水素、たとえば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど;エ
ーテル、たとえば1,1′−オキシビスエタン、1,
1′−オキシビスブタン、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、1,1′−オキシビス[2−メトキシエ
タン]、2,5,8,11−テトラオキサドデカンな
ど;極性非プロトン溶剤、たとえば、N,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メ
チル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルりん酸トリアミ
ド、ピリジン、酢酸無水物など;ハロゲン化炭化水素、
たとえばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,
2−ジクロロエタン、クロロベンゼン及び類似の溶剤で
ある。
(I)の化合物、すなわち、式(I−a)によって表わ
される化合物は、たとえば、式(VII)のアミノピリ
ジンを式(VIII)のβ−ジカルボニル中間体と反応
させることによって、又は式(IX)の試薬を式(X)
のエナミンで環化することによって、というようなピリ
ミジン−4−オンの合成のための公知の環化反応に従っ
て製造することができる。式(VIII)、(IX)及
び(X)中で、R5は、たとえば、C1〜6アルキルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−又はジ−(C1
〜6アルキル)アミノなどのような適当な反応性脱離基
を表わす。
とえば脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、たとえば、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど;ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド及び類似の極性非プロト
ン溶剤の存在において、反応成分を撹拌することによっ
て行なうことができる。反応速度を増大させるためには
温度を適当に上げればよく、一層特定的には、反応混合
物の還流温度において反応を行なうことを推奨すること
ができる。
場合の式(I−a)の化合物は式(I−a−2)の相当
するヒドロキシメチル化合物の酸化によって調製するこ
とができる。
におけるアルコール(I−a−2)の撹拌によって行な
うことが便宜的である。
トライル−ビス(シクロヘキサンアミン)、酢酸無水
物、酸化硫黄(VI)、五酸化りん、ホスゲン又は塩化
オキサリルのような脱水試薬とジメチルスルホキシドと
のその場生成付加物を用いて行なうことが便宜的であ
る。付加物を、約−60℃の低温において、非プロトン
溶剤、好ましくはジクロロメタン中で生成させ、次いで
アルコール(I−a−2)の溶液をそれに添加する。−
60℃〜−50℃における約90分の撹拌後に、たとえ
ばN,N−ジエチルエタンアミンのような塩基を加え、
反応混合物を室温となるまで放置する。公知の手順を用
いてアルデヒド(I−a−3)を単離し、さらに水と混
合した、たとえばテトラヒドロフラン、エタノールなど
のような溶剤中の酸化銀(II)を用いる処理によっ
て、カルボン酸へと酸化する。
その結果、それらは、適当な酸、たとえばハロゲン化水
素酸、たとえば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、り
ん酸などのような無機酸;又は、たとえば、酢酸、プロ
ピオン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロピオン
酸、2−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパン
ジオン酸、ブタンジオン酸、(Z)−2−ブテンジオン
酸、(E)−2−ブテンジオン酸、2−ヒドロキシブタ
ンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、2
−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサン
スルフアミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ
−2−ヒドロキシ安息香酸などの酸による処理によっ
て、治療的に活性な無毒の酸付加塩の形態に変えること
ができる。逆に塩の形態をアルカリで処理することによ
って遊離塩基の形態に変えることができる。
(I)の成分を形成させることができる溶媒和物をも包
含し、該溶媒和物は本発明の範囲内に包含すべきものと
する。このような溶媒和物の例は、たとえば、水和物、
アルコラートなどを包含する。上記の製造において使用
するための中間体及び出発物質の中の一部は公知の化合
物であるが、他のものは新規である。式(I)の一部の
中間体及びその製造方法は米国特許第4,804,66
3号により公知である。式(III)のアルキル化剤は
新規であり、類似の化合物の調製のための公知の方法に
従つて調製することができ、以下に一層詳細に説明す
る。
存在において、場合によっては保護してある2−アミノ
ピリジン誘導体(VII)を、α−アシルラクトン(X
I)と縮合させることによって式(III−a)の中間
体を取得することができる。
おいて、それが有利であるときは、R1は、たとえば水
素化分解可能な基、たとえばフェニルメチルなど;加水
分解可能な基、たとえばメチル、トリメチルシリル、t
ert−ブチルジメチルシリルなど、のような、容易に
除去することができる保護基によって保護することがで
きる。該縮合反応のために適当な活性剤は、典型的に
は、たとえば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩
化りん、塩化チオニル及び類似の試薬のようなハロゲン
化剤である。
応不活性溶剤中で塩基の存在において、場合によっては
保護した2−アミノピリジン(VII)と式(XII)
の試薬とを縮合させ、次いで保護したアルコール基を反
応性脱離基に転化することによって取得することができ
る。
ル、たとえばテトラヒドロピラニル基及び同様な保護基
のような、容易に除去できる保護基である。該縮合反応
は、アルカノール、たとえばメタノール、エタノールな
ど、ケトン、たとえば2−プロパノン、4−メチル−2
−ペンタノンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼ
ン、メチルベンゼンなどのような溶剤中で便宜に行なう
ことができる。適当な塩基は、アルカリ及びアルカリ土
類金属炭酸塩、酸化物、水酸化物、水素化物又はアルコ
キシド、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム、メト
キシド、カリウム、tert−ブトキシドなどである。
続いて保護基Pは酸加水分解によって容易に除去するこ
とができ、次いでヒドロキシル基をハロゲン化水素酸、
たとえば、塩酸又は臭化水素酸、ハロゲン化剤、たとえ
ば、塩化チオニル、三塩化りん、塩化ホスホリル、三臭
化りんなど、スルホニル化剤、たとえば塩化メタンスル
ホニル、塩化メチルベンゼンスルホニルなどとの反応に
よって脱離基に転化させることができる。
であり、米国特許第4,485,107号中に記載の方
法に従って製造することができる。式(III−b)の
中間体は、たとえば芳香族炭化水素、たとえばメチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなどのような適当な溶剤中で
ルイス酸、たとえば4−メチルベンゼンスルホン酸のよ
うな触媒の存在における適当なアルデヒドとの縮合によ
って、式(XIII)の中間体から便宜に調製すること
もできる。このようにして得た式(III−c)の中間
体は還元、特に接触水素化によって、容易に還元して式
(III−b)の中間体とすることができる。
び(III)からの式(I)の化合物の製造に対して先
に記した手順と同様にして、式(III)の試薬を式
(XIV)のオキシム誘導体によって、N−アルキル化
することによって製造することができる。誘導体(XI
V)は米国特許第4,804,663号により公知であ
る。
を式L−W1の活性化した酸誘導体と反応させることに
よって取得することができる。
り、W1は、たとえば、ハロ、(アリール又はC1〜6ア
ルキル)カルボニルオキシ、(アリール又はC1〜6アル
キル)−オキシなどのような反応性脱離基を表わす。こ
のような試薬の典型的な例としては、カルボン酸無水
物、たとえば酢酸無水物、安息香酸無水物など;カルボ
ン酸ハロゲン化物、たとえば、塩化アセチル、塩化ベン
ゾイルなど;クロロ炭酸エステル、たとえば、クロロ炭
酸メチル、エチル又はフェニルなど;炭酸ジ(C1〜6ア
ルキル)、たとえば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルなど
を挙げることができる。中間体(XIV)と該活性化酸
誘導体との反応は、公知のエステル化方法によって、た
とえば、好ましくは反応不活性溶剤、たとえば芳香族炭
化水素、たとえばベンゼン、メチルベンゼンなど;ハロ
ゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン、トリクロ
ロメタンなど;ケトン、たとえば2−プロパノン、4−
メチル−2−ペンタノンなど;エーテル、たとえば、
1,1′−オキシビスエタン、1,4−ジオキサンな
ど;極性非プロトン溶剤、たとえばN,N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン及び類似の溶剤中で、多少高い温
度において反応成分を撹拌することによって、行なうこ
とができる。場合によっては、たとえば、N,N−ジメ
チルエタンアミン,N−(1−メチルエチル)−2−プ
ロパンアミン、4−エチルモルホリン、N,N−ジメチ
ル−4−アミノピリジン及び類似の塩基のような適当な
塩基を添加することが有利なこともある。
I)及び(III)からの式(I)の化合物の製造に対
して先に記した手順と同様にして、式(XVI)のオキ
シム誘導体による式(III)の試薬のN−アルキル化
によって調製することができる。
体の一部は不斉炭素原子を含有することができる。該化
合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は公知
の方法の適用によって取得することができる。たとえ
ば、ジアステレオマーは、選択的結晶化又はクロマトグ
ラフィー的方法、たとえば向流分配、液体クロマトグラ
フィー及び類似の方法のような物理的方法によって分離
することができる。エナンチオマーは、先ずラセミ混合
物を、たとえば、キラルな酸、たとえば酒石酸、りんご
酸及びマンデル酸、しようのうスルホン酸、4,5−ジ
ヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−2−カルボン酸など
のような適当な分割剤を用いてジアステレオマーの塩又
は化合物の混合物に転化させ;次いでジアステレオマー
塩又は化合物の該混合物を、たとえば選択的結晶化又は
クロマトグラフィー的方法、たとえば液体クロマトグラ
フィーなどの方法によって物理的に分離し;最後に該分
離したジアステレオマー混合物又は化合物を加水分解に
よって相当するエナンチオマーに転化させることにより
取得することができる。
体形態は、介在する反応が立体特異的に生じる限りは、
適当な中間体及び出発物質の立体化学的に純粋な形態か
ら取得することもできる。式(I)の化合物の純粋な及
び混合した立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包
含すべきものとする。
うる酸付加塩及び及び立体化学的異性体形態は、神経伝
達物質、特にドーパミンの強力な桔抗剤である。該神経
伝達物質の桔抗作用はドーパミンの放出、特に過度の放
出によって誘発される種々の現象を抑制する。中枢神経
ドーパミン受容体桔抗剤は神経弛緩性を有することが知
られており、たとえば、それらは精神分裂症の陽性の症
状、たとえば、幻覚、妄想、激しい興奮及び異常な挙動
を阻止する。それ故、本発明の化合物を使用するための
治療上の指示は、主としてCNS領域において、特に強
力な精神病治療剤として、とりわけ急性の精神病の治療
において有用な薬剤としてである。本発明の化合物は特
に激しい動揺を受けている精神病患者の治療において、
及び迅速な再安定化の必要に際して、特に有効である。
驚くべきことに、本発明の化合物は、さらに、たとえば
ハロペリドール又はリスペリドンのような他の神経弛緩
薬の投与に対して感応しないか又はわずかに感応するの
みの患者の治療において有効であることが認められてい
る。本発明の化合物は中枢神経セロトニン桔抗作用をも
示す。中枢神経に作用するセロトニン桔抗剤は、精神分
裂症の負の症状、たとえば、アネルギー、無感動、社会
的引きこもり及び抑うつ状態を改善するものと思われ、
且つさらに、従来の神経弛緩薬、すなわち、ドーパミン
桔抗剤による、持続治療の間のエキストラピラミダルな
副作用の発生を低下させるものと思われる。併合したド
ーパミン−セロトニン桔抗剤、精神分裂症の陽および負
の症状の両者の軽減を与えるものとして特に興味があ
る。
ン桔抗剤であるという付加的な有利性をも示す。本発明
の化合物の作用の有効性と持続性は多くの生体内試験に
おいて容易に証明することができる。たとえば、本発明
の化合物は、低い投与量で比較的長い時間にわたつて、
ラット及びイヌにおいて、ドーパミン桔抗剤アポモルフ
ィン及びアンフェタミンが誘発する現象又は徴候を抑制
及び/又はブロックする。かくして、これらの化合物は
比較的長い間隔で投与する必要があるのみであつて、実
際の投与時間は式(I)の化合物の種類及び治療すべき
患者の症状の激しさに依存する。それ故、本発明の化合
物は従来のものよりも効率的な治療を可能とし、特に、
患者を制御し且つ再安定化するために迅速で顕著な持続
する精神病治療効果が望ましい、激しい急性の状態にお
ける調停に対して適している。本発明の化合物のその他
の有利性は、経口投与に対する卓越した生体適合性及び
作用の迅速な開始(<1時間)である。
て、本発明の化合物は投与のための種々の製薬形態に処
方することができる。本発明の製薬組成物を調製するた
めには、活性成分としての、酸付加塩又は塩基の形態に
ある、有効な量の特定の化合物を、投与に対して望まし
い製剤の形態に依存して広い種類の形態をとることがで
きる、製薬学的に許容しうる基剤との均密な混合物へと
混合する。これらの製薬組成物は、好ましくは、経口、
直腸、皮下投与に対して、又は非経口的な注射による投
与に対して適する単一用量形態にあることが望ましい。
たとえば、経口投与形態にある組成物を製造するために
は、たとえば懸濁剤、シロップ、エリキシル及び液剤の
ような経口液状製剤の場合には、たとえば、水、グリコ
ール、油類、アルコール及び溶液;又は粉剤、丸剤、カ
プセル剤及び錠剤の場合には、澱粉、糖類、カオリン、
潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体基剤、というような
通常の製薬基剤のいずれかを用いることができる。投与
の容易さの理由で、興奮の初期の急性相の間の患者の治
療に対しては液状の製剤が特に適当である。それに対し
て、持続治療のためには、錠剤とカプセル剤がもっとも
有利な経口用量単位形態であり、その場合には、いうま
でもなく固体の製薬基剤を使用する。非経口組成物に対
しては、基剤は通常は、少なくとも大部分は、無菌の水
から成っているけれども、たとえば、溶解性を高めるた
めに、他の成分をも含有させることができる。たとえ
ば、基剤が食塩水、グルコース溶液又は塩水とグルコー
ス溶液の混合物から成っている注射溶液を調製すること
ができる。式(I)の化合物を含有する注射溶液は、長
時間の作用のために油性として処方することもできる。
そのために適当な油は、たとえば、落花生油、ごま油、
綿実油、とうもろこし油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グ
リセリンエステル並びにこれら及びその他の油の混合物
である。注射用懸濁剤を調製することも可能であり、そ
の場合には、液状の基剤、懸濁剤を使用することができ
る。皮下投与に対して適する組成物においては、基剤は
場合によっては、比較的わずかな割合の、皮膚に対して
顕著な悪影響を生じることのない性質の何らかの任意的
な適当な添加剤と組み合わせた、浸透増進剤及び/又は
適当な湿潤剤を包含する。該添加剤は、皮膚への投与を
容易にすることができ且つ/又は所望の組成物の調製に
対する助けとなることができる。これらの組成物は種々
の方式で、たとえば、経皮パッチとして、スポットオン
として又は軟膏として、投与することができる。(I)
の酸付加塩は、相当する塩基形態よりも高い水溶性のた
めに、明らかに、水性の組成物の調製において、より適
している。
理することは、投与の容易さと用量の均一性のために、
特に有利である。本明細書中の説明と請求の範囲で用い
るときの用量単位形態とは、各単位が、必要な製薬基剤
と組合わせた、所望の治療効果を与えるように計算した
所定量の活性成分を含有している、単一用量として適す
る物理的に分離した単位を意味する。このような用量単
位形態の例は錠剤(刻み目付き又は被覆錠剤を含む)、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェファ、注射溶液又は
懸濁液、茶さじ一ぱい、大さじ一ぱいなど、及び分離し
たそれらの倍数である。
療、特に精神病の治療における本発明の化合物の有用性
にかんがみて、本発明は、このような病気、特に精神病
にかかつた温血動物の治療方法を提供するが、該方法
は、特に精神病における、神経伝達物質の放出に関連す
る病気の治療において有効な、式(I)の化合物又は製
薬学的に許容しうる酸付加塩の精神病治療量の全身的投
与から成っている。このような病気の治療における熟練
者は、以下に示す試験結果から有効量を容易に決定する
ことができよう。一般に有効な精神病治療量は体重1k
g当り約0.0025〜約4mg、好ましくは約0.0
1mg〜約1mg、一層好ましくは約0.02〜約0.
10mgである。必要な用量を、1日の間に適当な間隔
で、2、3又はそれ以上に分割して投与することが有利
なこともある。該分割投与量は単位用量形態当り、たと
えば、0.25〜5mg、特に0.5〜2mgの活性成
分を含有する単位用量形態として処方することができ
る。
めのものであって、制限するためのものではない。他の
記載がない限りは、部数はすべて重量による。
ムアミド中の6.2部の2−アミノ−3−ピリジンメタ
ノールの溶液に6.8部の1H−イミダゾールと7.5
部のクロロジメチル(1,1−ジメチルエチル)シラン
を加えた。全体を氷浴中で10分間冷却したのち、室温
で終夜撹拌した。反応混合物を100部の水で希釈し、
生成物を1,1′−オキシビスエタン(2回)で抽出し
た。あわせた抽出液を水及びNaCl(飽和)で洗浄
し、乾燥し、濾過したのち蒸発させて、11.1部(9
3.1%)の3−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチ
ル)シリルオキシ]−メチル]2−ピリジンアミン(中
間体1)を得た。
部のジヒドロ−3−(1−オキソエチル)−2(3H)
−フラノン、少量の4−メチルベンゼンスルホン酸及び
34.4部のキシレン異性体混合物から成る混合物を、
水分離を使用して還流温度で18時間撹拌した。冷却後
に26.1部のメチルベンゼンを加えた。全体を順次、
水、亜硫酸水素ナトリウム及びNaCl(飽和)で洗浄
し、次いで乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を
ヘキサン中で撹拌した。溶剤を傾瀉し、エタノールとド
ライアイスの混合物中で冷却したのち、沈殿を濾過し、
乾燥して、6.1部(68.1%)の3−[1−[[3
−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリルオキ
シ]メチル]−2−ピリジニル]アミノ]エチリデン]
ジヒドロ−2(3H)−フラノン(中間体2)を得た。
9部の1,2−ジクロロエタンの撹拌した混合物に5.
4部の中間体(2)を加えた。90℃で30分の加熱と
その後の冷却ののちに、599部のジクロロメタンと5
0部の水を加えた。全体を濾過し、濾液の有機相を分離
し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を149
部のトリクロロメタン中に溶解し、その溶液をNaCl
(飽和)で洗い、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;CHC
l3/ヘキサンCH3OH48:50:2)によって精製
した。純画分の溶離液を蒸発させて、3.0部の生成物
を得た。それよりも純度の低い画分をもクロマトグラフ
ィー(シリカゲル;CHCl3/CH3OH99:1)に
かけて、追加の1.75部の生成物を得た。あわせた生
成物をヘキサンから結晶化して、2.91部(53.8
%)の9−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シ
リルオキシ]メチル]−3−(2−ヒドロキシエチル)
−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン
−4−オン(中間体3)得た。
98部のピリジンの冷却した(塩/氷浴)混合物に0.
196部のピリジン中の0.115部の塩化メタンスル
ホニルの溶液を加えた。その混合物を30分間放置して
0℃とし、次いで4℃で20時間撹拌した。氷上で冷却
しながら0.084部のNaHCO3を加えた。撹拌を
1.5時間継続したのち全体を濾過した。沈殿を1,
1′−オキシビスエタンで洗浄し、あわせた濾液を蒸発
させた。その残留物を、それ以上精製することなく使用
した。理論収量:0.43部(100%)の9−[[ジ
メチル(1,1′−ジメチルエチル)シリルオキシ]メ
チル]−2−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,
2−a]ピリミジン−3−エタノールメタンスルホン酸
(エステル)(中間体4)得た。
275部の6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−
1,2−ベンズイソオキサゾール塩酸塩、3.95部の
メタノール及び0.404部のN−(1−メチルエチ
ル)−2−プロパナミンの混合物を60℃で48時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトリクロロメタン
と水の間に分配した。有機相を分離し、NaCl(飽
和)で洗浄し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;CHCl
3/CH3OH96:4)によって精製した。所望の画分
の溶離液を蒸発させて、0.319部(57.9%)の
9−[[ジメチル(1,1′−ジメチルエチル)シリル
オキシ]メチル]−3−[2−[4−(6−フルオロ−
1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピ
ペリジニル]エチル]−2−メチル−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体5)を得
た。
ェニル)(4−ピペリジニル)メタノン、オキシム−塩
酸塩と43.5部の3−(2−クロロエチル)−2.9
−ジメチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−
4−オンの160部のメタノール中における混合物に7
2部のN−(1−メチルエチル)−2−プロパナミンを
加えた。60℃で44時間の撹拌後に、反応混合物を5
4部の水で希釈した。沈殿を室温で濾別し、水洗したの
ち50℃において減圧乾燥して、78.3部(98.8
%)の(Z)−3−[2−[4−[(2,4−ジフルオ
ロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペ
リジニル]エチル]−2,9−ジメチル−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体6)を得
た。
3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミ
ジン−4−オンの溶液に2.65部のベンズアルデヒド
と0.7部の4−メチルベンゼンスルホン酸を加えた。
全体を水分離器の使用下に8時間還流した。冷却後に、
沈殿を濾別し、2−プロパノールから結晶化して、2.
4部(30.5%)の生成物を得た。母液を蒸発させ、
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;CH
Cl3/CH3OH95:5)によって精製した。所望の
画分の溶離液を蒸発させ、残留物を2−プロパノールか
ら結晶化させて、追加の2部(25.4%)の生成物を
得た。全収量:4.4部(55.9%)の(E)−3−
(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ
−2−メチル−9−(フェニルメチレン)−4H−ピリ
ド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融点130.
8℃(中間体7)。
(E)−3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−
テトラヒドロ−2−メチル−9−[(5−メチル−2−
フラニル)メチレン]−4H−ピリド[1,2−a]ピ
リミジン−4−オン;融点133.1℃(中間体8);
(E)−9−ブチリデン−3−(2−クロロエチル)−
6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピ
リド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融点76.
6℃(中間体9);及び(E)−3−(2−クロロエチ
ル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−9
−(3−ピリジニルメチレン)−4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジン−4−オン;(中間体10)。
タノールの混合物を1部の5%炭素上白金触媒を用いて
常温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に触媒を
濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を2−プロパノール
中で−塩酸塩として回収して、2.1部(59.4%)
の3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−2−メチル−9−(フェニルメチル)−4H−
ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン・−塩酸
塩;融点181.4℃(中間体11)を得た。
(±)−9−ブチル−3−(2−クロロエチル)−6,
7,8,9−テトラヒドロ−2,9−ジメチル−4H−
ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン・−塩酸
塩;融点175.9℃(中間体12)。
2,9−ジメチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミ
ジン−4−オン、3.9部の6−フルオロ−3−(4−
ピペリジニル)−1,2−ベンズイソオキサゾール・一
塩酸塩、10部の炭酸ナトリウム、数個のよう化カリウ
ム結晶及び144部の4−メチル−2−ペンタノンを室
温で終夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を水中に注下
した。有機層を分離し、乾燥し、濾過したのち、蒸発さ
せた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;CH2Cl2/CH3OH95:5)によって精製し
た。所望の画分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニ
トリルから結晶化して、3部(47.6%)の3−[2
−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾ
ール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−2,
9−ジメチル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジ
ン−4−オン;融点199.9℃(化合物1)を得た。
−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオ
キサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]
−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,9−ジメチル−
4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融
点171.8℃(化合物2)。
580部のメチルベンゼン及び25部の水酸化カリウム
の混合物を45〜55℃で30分、次いで還流温度で3
時間撹拌した。冷却後に、有機層を分離して氷上で冷却
しながら放置して結晶化した。生成物を濾過し、メチル
ベンゼンで洗浄したのち、50℃で真空乾燥して、4
7.7部(80%)の3−[2−[4−(6−フルオロ
−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−
ピペリジニル]エチル]−2,9−ジメチル−4H−ピ
リド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物1)
を得た。
0.806部の中間体(5)の溶液に1.46gのふっ
化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン
中の溶液を加えた。45分の室温のおける撹拌後に、反
応混合物を蒸発させ、残留物を5部の水で希釈した。結
晶化した生成物を濾別し、水(5回)及び2,2′−オ
キシビスプロパン(5回)で洗浄したのち、トリクロロ
メタン中に溶解した。この溶液を1N NaOHで及び
水で洗浄したのち濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を
2−プロパノール中で煮沸した。生成物を室温で濾別
し、75℃で4時間真空乾燥して、0.348部(5
4.4%)の3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2
−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジ
ニル]エチル]−9−(ヒドロキシメチル)−2−メチ
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オ
ン;融点185.6℃(化合物3)を得た。
−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベン
ズイソオキサゾール、2.65部の炭酸ナトリウム、9
4部のN,N−ジメチルホルムアミド及び0.1部のよ
う化カリウムの混合物を80〜90℃で終夜撹拌した。
反応混合物を水中に注下し、生成物をメチルベンゼンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;CH
3Cl3/CH3OH90:10)によって精製した。所
望の画分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリル
から結晶化した。生成物を濾別し、乾燥して、3.5部
(70%)の(E)−3−[2−[4−(6−フルオロ
−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−
ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−2−メチル−9−(フェニルメチレン)−4H−ピ
リド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融点16
0.5℃(化合物4)を得た。
(E)−3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニ
ル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−9−[(5−メチル−2−フラニル)メチレン]
−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
融点190.0℃(化合物5)。
−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジ
ニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−9−(フェニルメチル)−4H−ピリド[1,
2−a]ピリミジン−4−オン;融点140.1℃(化
合物6)。
−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジ
ニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−9−(3−ピリジニルメチレン)−4H−ピリ
ド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融点190.
4℃(化合物7)。
−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−
3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,
8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融点144.7
℃(化合物8);及び(±)−9−ブチル−3−[2−
[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾー
ル−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,
7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジン−4−オン;融点115.7
℃(化合物9)。
中の3.23部のデカン酸の撹拌溶液に、順次に4.3
2部のN,N′−メタンテトラビス(シクルヘキサンア
ミン)、133部のジクロロメタン、5.25部の化合
物3、0.255部の4−(1−ピロリジニル)ピリジ
ン及び66.5部のジクロロメタンを加えた。全体を水
分離器を用いて還流温度で4時間、次いで室温で24時
間撹拌した。反応混合物を150部の水で希釈した。水
層を分離し、トリクロロメタンとメタノールの混合物
(95:5)によって再抽出した。あわせた有機層を乾
燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物をトリクロロメ
タンとメタノールの混合物(97:3)中に取り上げ
た。全体を濾過し、濾液をシリカゲル上で溶離した。純
画分を蒸発させ、残留物を順次に2−プロパノールから
及び2−プロパノールと2,2′−オキシビスプロパン
の混合物から結晶化した。生成物を濾別し、50℃で真
空乾燥して5.5部(77.6%)の[3−[2−[4
−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−
2−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−2−メチル
−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン
−9−イル]メチルデカノアート;融点111.8℃を
得た(化合物10)を得た。
66.5部の量のジクロロメタンに1.5部のエタンジ
オン酸ジクロリドを加え、次いで、5分間の撹拌後に、
1.9部のジメチルスルホキシドを加えた。次いで、注
射器により、順次に、41.3部のジメチルスルホキシ
ド中の2.18部の化合物3の懸濁液を、次いで−50
°/−60℃で1.5時間撹拌したのちに、2.6部の
N,N−ジエチルエタンアミンを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残
留物を2−プロパノール中で撹拌し、次いでカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル:CHCl3/CH3OH9
5:5)によって精製した。所望の画分の溶離液を蒸発
させて、1.4部(64.4%)の3−[2−[4−
(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3
−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−2−メチル−
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−
9−カルボキシアルデヒド(化合物11)を得た。
のエタノールの撹拌した混合物に2.2部の水中の1.
6部の硝酸銀の溶液を加え、15分間の撹拌後に、2
1.2部の水中の1.1部の水酸化カリウムの溶液を滴
下した。室温における撹拌を2時間続けた。反応混合物
をけい藻土上で濾過し、沈殿を6%KOHで洗浄した。
あわせた濾液をHClで酸性とし、全体を30分間撹拌
した。沈殿を濾別し、水で洗つたのち、HClで飽和し
た2−プロパノールの添加によってメタノール中で塩酸
塩に転化した。塩を濾別し、80℃で終夜乾燥して、
1.12部(71.4%)の3−[2−[4−(6−フ
ルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)
−1−ピペリジニル]エチル]−2−メチル−4−オキ
ソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カル
ボン酸−塩酸塩;融点>250℃(分解)(化合物1
2)を得た。
とえば、“ラットにおけるアポモルフィン桔抗作用”試
験、“ラットにおけるアンフェタミン桔抗作用”試験及
び“イヌにおけるアポモルフィン桔抗作用”試験のよう
な、多くの適切な薬理学的試験において実証することが
できる。
n.Ther.227,238〜253(1977)中
に記載されており、ラットにおけるアポモルフィン
(1.25mg/kg静脈内)誘発興奮、及び強迫的
な、かぎ回り、なめ、及びかみつきのようなステレオタ
イプの予防によって、式(I)の試験化合物の中枢ドー
パミン拮抗作用を実証する。第1表中には、異なる時間
間隔における化合物1及び引続くアポモルフィン誘発に
よって得たアポモルフィン誘発症状の抑制に対するED
50値(mg/kg)を示す。
I,Antidepressants,S.Fielding and H.Lal, p.1
25〜141,Futura Publishing Company(197
5)中に記載されている。溶媒(対照)又は試験化合物
1を皮下に注射し、その45分後にアンフェタミン
(2.5mg/kg皮下)を注射した。アンフェタミン
注射の15分後から出発して、1時間の間、15分ごと
に興奮度と、酸素の消費を評価した。興奮度は3(顕
著)、2(中庸)、1(僅小)及び0(なし)の評価値
で格付けし、評価値の総計は最大で4×3=12であ
る。酸素の消費を同時に水銀マノメーターによって測定
した。有意の抑制は,11未満(対照において0.3
%)の興奮度に対する評価値又は105Hg単位(対照
において1.8%;平均=118単位)未満の酸素消費
に対する最終スケール読みを必要とした。アンフェタミ
ン誘発興奮の遮断は4未満の評価値総計及び90Hg単
位未満のスケールの読みにおける酸素消費(すなわち、
アンフェタミン処理対照においては決して認められない
正常のラットの興奮度評価値と酸素消費)において完全
であると思われる。下記表に化合物1及び引続くアンフ
ェタミン誘発によって得られたED50値(mg/kg)
を示す。
10〜213(1982)中に記載されており、これ
は、効力の尺度のほか、ドーパミン拮抗剤としての試験
化合物の作用の継続時間の良好な尺度を提供する。アポ
モルフィン(0.31mg/kg皮下;ED95の4倍)
は全部の対照イヌにおいて嘔吐を誘発した。アポモルフ
ィン誘発前の異なる時間間隔で、イヌを試験化合物1の
異なる投与量(静脈内、皮下又は経口)で予備処理し
た。誘発の1時間後の嘔吐の完全な不在を、イヌにおけ
るアポモルフィン拮抗作用に関する基準として採用し
た。下記表に静脈内、皮下又は経口投与後異なる時間間
隔において化合物1によって得たED50値(mg/k
g)を示す。
に適する用量単立形態にある、本発明による典型的な製
薬組成物を例証する。
分”(A.I.)とは、式(I)の化合物、その製薬学
的に許容しうる酸付加塩又は立体化学的異性体形態を意
味する。
ン酸と1.5lのポリエチレングリコール中に、60〜
80℃で溶解する。30〜40℃に冷却したのち、35
lのポリエチレングリコールを加え、その混合物をよく
撹拌する。次いで2.5lの純水中の1750gのサッ
カリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら2.5l
のココア香味料及び全体を50lとする量のポリエチレ
ングリコールを加えて、1mg/mlのA.I.を包含
する経口点滴溶液を得る。
ロキシ安息香酸プロピルを4lの沸とう純水中に溶解す
る。この溶液の中の3l中に先ず10gの2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオン酸を、次いで8gのA.I.を溶
解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分とあわせ
て、それに対して12lの1,2,3−プロパントリオ
ールと3lの70%ソルビトール溶液を加える。40g
のサッカリンナトリウムを0.5lの水中に溶解し、2
mlのラスベリーエッセンスと2mlのグズベリーエッ
センスを加える。後者の溶液を前者の溶液とあわせ、水
を加えて全体を20lとして茶さじいっぱい(5ml)
当り2mgのA.I.を含有する経口液剤を得た。
gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状
二酸化ケイ素、及び12gのステアリン酸マグネシウム
を激しく撹拌して混合する。かくして得た混合物を次い
で適当に硬化した、それぞれ2mgのA.I.を含有す
る1000個のゼラチンカプセル中に充填する。
の澱粉の混合物をよく混和したのち、約200mlの水
中の5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニ
ルピロリドン(コロイドン−K90R)の溶液で湿らせ
る。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかける。次いで100gのミクロクリスタリンセ
ルロース(アビセルR)と15gの水素化植物油(ステ
ロテックスR)を加える。全体をよく混和したのち錠剤
状に圧縮して、それぞれ1mgの活性成分を包含する、
10,000個の錠剤とする。
ス(メトセル60HGR)の溶液に150mlのジクロ
ロメタン中の5gのエチルセルロース(エトセル22c
psR)の溶液を加える。次いで75mlのジクロロメ
タンと2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを
加える。10gのポリエチレングリコールを溶融して7
5mlのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前
者に加えたのち、2.5gのオクタデカン酸マグネシウ
ム、5gのポリビニルピロリドン、及び30mlの濃色
素懸濁液(オパスプレーK−1−2109R)を加え、
全体を均質化する。錠剤芯を被覆装置中でこのようにし
て得た混合物によって被覆する。
4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを注射用の約0.5l
の沸とう水中に溶解する。約50℃に冷却したのち、撹
拌しながら、4gの乳酸、0.05gのプロピレングリ
コール及び1gのA.I.を加える。その溶液を室温ま
で冷却し、全体を1lとするための補充の注射用水を加
えて、1ml当り1mgのA.I.の溶液を得る。この
溶液を濾過によって滅菌(U.S.P.XVII、81
1頁)して、無菌の容器中に充填する。
とおりである。
わし、Dは下式(a)、(b)又は(c)を表わす、
シC1〜4アルキル、カルボキシアルデヒド、カルボキシ
ル、C1〜10アルキルカルボニルオキシC1〜4アルキル
を表わし;各R2は水素又はC1〜4アルキルを表わし;
R3はC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル又は
フェニル、5−メチル−2−フラニル又は3−ピリジニ
ルによって置換したメチルを表わし;且つR4はC1〜3
アルキル、フェニル、5−メチル−2−フラニル又は3
−ピリジニルを表わす、を有する化合物、その製薬学的
に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体形態。
を表わしている上記第1項記載の化合物。
いる上記第2項記載の化合物。
且つR1はC1〜4アルキルである上記第3項記載の化合
物。
オロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−
1−ピペリジニル]エチル]−2,9−ジメチル−4H
−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン又はその
製薬学的に許容しうる酸付加塩である上記第1項記載の
化合物。
病治療に有効な量の上記第1及び5項記載の化合物を包
含する製薬組成物。
ために有効な量の上記第1及び5項記載の化合物を投与
することを特徴とする該患者の治療方法。
で、式D−Alk−W(III)、ここでWは反応性の
脱離基を表わし、D及びAlkは式(I)下に定義した
とおりであり且つR1は保護したヒドロキシC1〜4アル
キル基であってもよい、のアルキル化剤によってN−ア
ルキル化し;且つ、必要ならば、保護したヒドロキシC
1〜4アルキル基を水素化分解又は加水分解によって脱保
護基し; b)式
たとおりであり且つYは反応性脱離基を表わす、のオキ
シムを、反応不活性溶剤中で、環化し; c)式
の活性化したオキシム誘導体を、高い温度において、場
合によっては反応不活性溶剤の存在において且つ場合に
よっては塩基の存在において、環化し; d)式
したとおりであり且つR5は反応性脱離基を表わす、の
β−ジカルボニル中間体を、式
である、のアミノピリジンと共に環化し;かくして式
したとおりであり且つR5は反応性脱離基を表わす、の
エナミンを、式
であり且つR5は反応性脱離基を表わす、の試薬によっ
て環化し、かくして式
在で撹拌することによって且つさらに、所望するなら
ば、式(I−a−2)の化合物を反応不活性溶剤中でカ
ルボン酸又は適当なその誘導体によりO−アシル化する
ことによって;式
るならば、式(I)の化合物を適当な酸による処理によ
って治療的に活性な無毒の塩に転化し、あるいは逆に、
塩の形態をアルカリによって遊離塩基の形態に転化し;
且つ/又はそれらの立体化学的異性体形態を調製するこ
とを特徴とする上記第1項記載の化合物の製造方法。
Claims (6)
- 【請求項1】 式 【化1】 式中、 Alkは1,2−エタンジイルを表わし、 R1はC1〜4アルキルを表わし、そしてR2は水素又はC
1〜4アルキルを表わす、 で示される化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩
及び立体異性体形態。 - 【請求項2】 3−[2−[4−(6−フルオロ−1,
2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジ
ニル]エチル]−2,9−ジメチル−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジン−4−オン又はその製薬学的
に許容しうる酸付加塩である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 請求項1又は2に記載の化合物を有効成
分として含有する抗精神病薬。 - 【請求項4】 ヒト以外の精神病の動物に抗精神病的に
有効な量の請求項1又は2に記載の化合物を投与するこ
とを特徴とするヒト以外の精神病の動物の処置方法。 - 【請求項5】 式 【化2】 のピペリジン誘導体を、反応不活性溶媒中で、式 【化3】 式中、 Wは反応性脱離基を表わし、そしてAlk、R1及びR2
は請求項1で定義したとおりである、 のアルキル化剤によってN−アルキル化し;そして所望
に応じて、式(I)の化合物を適当な酸による処理によ
って治療的に活性な無毒の塩に転化し、又は逆に、塩の
形態をアルカリによって遊離塩基の形態に転化し;そし
て/又はそれらの立体化学的異性体形態を製造すること
を特徴とする請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項6】 式 【化4】 式中、 Alk、R1及びR2は請求項1で定義したとおりであ
り、そしてYは反応性脱離基を表わす、 のオキシムを、反応不活性溶媒中で、環化し;そして所
望に応じて、式(I)の化合物を適当な酸による処理に
よって治療的に活性な無毒の塩に転化し、又は逆に、塩
の形態をアルカリによって遊離塩基の形態に転化し;そ
して/又はそれらの立体化学的異性体形態を製造するこ
とを特徴とする請求項1に記載の化合物の製造方法。
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WO2004009591A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Aurobindo Pharma Ltd. | A process for the preparation of antipsychotic risperidone |
AU2003256006A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Sunil Sadanand Nadkarni | Improved process for preparation of risperidone |
KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
CN100390146C (zh) * | 2002-11-13 | 2008-05-28 | 斯索恩有限公司 | 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体 |
EP1615924A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Water soluble salts of risperidone |
HUP0401379A3 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidon |
HUP0402163A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidone |
EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
EP1695973A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-30 | Neuro3D | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
JO2769B1 (en) * | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
WO2009077551A1 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparing risperidone |
AU2023207848A1 (en) | 2022-01-11 | 2024-07-04 | Suven Life Sciences Limited | Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
US4777252A (en) * | 1987-08-13 | 1988-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines |
CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
-
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