CN1055929A - 新的2，9-二取代-4H一吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 - Google Patents
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Abstract
新的式(I)的2，9-二取代-4-吡啶并[1，2-a]
嘧啶-4-酮、其可药用的酸加成盐和立体化学异构形
式是多巴胺的有效拮抗剂，可用于治疗患急性精神病
的病人。所述化合物的制备方法和其组合物。式
(I)中，Alk和D如在说明书中所定义。
Description
美国专利4，804，663描述了一些具有抑制精神活性的被4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分取代的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑类化合物。
本发明的化合物与上述化合物的区别在于，本发明化合物在4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分的9-位上带有特殊的取代基，它们具有改进的抑制精神性质，特别地，它们可用于治疗急性精神病。
本发明涉及新的具有下式结构的2，9-二取代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮类化合物、它们的可药用的酸加成盐以及它们的立体化学异构形式，
式中Alk表示C1-4烷二基，
D为下列各式的双环杂环，
式中R1表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲醛基、羧基、或
C1-10烷基羰氧基C1-4烷基;
各R2表示氢或C1-4烷基;
R3表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基;
R4表示C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。
在上述定义中，C1-4烷二基是指具有1-4个碳原子的二价的直链和支链烷二基，例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基及其支链异构体;C1-3烷基是指具有1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基;C1-4烷基是指C1-3烷基及其具有4个碳原子的高级同系物，例如，丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
式（Ⅰ）化合物中的一小组令人感兴趣的化合物是其中D为式（b）或（c）的双环杂环的那些化合物。
特殊的化合物是那些化合物，其中Alk为1，2-乙二基，R2为甲基，R3表示C1-4烷基、羟甲基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基，R4为C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。
式（Ⅰ）化合物中另一小组特别令人感兴趣的化合物是其中D为式（a）双环基的那些化合物。
特殊的化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中Alk为1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基;和/或R2为氢或甲基。
本发明中更特殊的化合物是那些特殊的化合物，其中Alk为1，2-乙二基;和/或R1为C1-4烷基，特别是甲基。
本发明中最令人感兴趣的化合物选自3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮及其可药用的酸加成盐。
本发明化合物在其结构中可以具有不对称碳原子。这一中心的绝对构型可由立体化学描述符R和S表明。该R和S的定义符合于Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的规则。除非另有述及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。显然，式（Ⅰ）化合物的各种立体化学异构形式都包含在本发明的范围内。
通常，式（Ⅰ）化合物可按技术上已知的N-烷基化方法用式（Ⅲ）的烷基化试剂对式（Ⅱ-）的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑进行N-烷基化反应来制备。
式（Ⅲ）中，W表示适当的活性离去基团，例如，卤素如氯、溴或碘;磺酰氧基如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等离去基团。当R1表示羟基C1-4烷基时，其中的羟基可用保护基如苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等保护起来。所述N-烷基化反应可方便地通过混合各反应物来进行，可以在反应惰性溶剂中进行，所述溶剂的例子有水;芳族溶剂如苯、甲苯、二甲基、氯苯、甲氧基苯等;C1-6链烷醇类如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯类如乙酸乙酯、γ-丁内酯等;醚类如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等;或这些溶剂的混合物。为了中和反应期间形成的酸，可以加入适当的碱，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或氨基化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨基化钠等;或有机碱例如叔胺如三乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。在一些情况下，加入碘化物盐、最好是碱金属碘化物或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等，可能是合适的。搅拌和稍微提高温度可以提高反应速度;更具体地，该反应可以在反应混合物的回流温度下进行。此外，在惰性气氛如无氧的氩或氮气下进行所述N-烷基化反应，可能是有利的。另一方面，也可用技术上已知的相转移催化反应的条件进行所述N-烷基化反应。所述条件包括在合适的相转移催化剂例如三烷基苯甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基鏻的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等催化剂存在下与适当的碱一起搅拌反应混合物，并且可在上述的惰性气氛下进行。可适当地升高反应温度以提高反应速度。当R1为被保护的羟基C1-4烷基时，可以按照技术上已知的方法例如氢解或水解脱去羟基保护基。
在该制备和下述各制备中，反应产物可从介质中分离出来，需要时，可以按照通常在技术上已知的方法例如提取、结晶、研制和层析法进一步纯化。
式（Ⅰ）化合物可方便地由式（Ⅳ）的肟环化得到，其中Y表示活性离去基团例如卤素或硝基。Y最好为卤素，更具体地为氟。
所述的式（Ⅳ）肟的环化反应可方便地通过用适当的碱处理来进行，最好在合适的反应惰性溶剂中进行，反应温度为20°～200℃，优选50°～150℃，特别地是在反应混合物的回流温度下进行。或者，如果需要，可以先加入所述碱，最好是在室温下，然后优选是在升高的温度下使如此形成的肟盐环化，该环化反应在反应混合物的回流温度下进行则更好。用于该环化反应的适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐或氢化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠;或有机碱例如胺类如三乙胺、4-乙基吗啉等。合适的溶剂有，例如，水;芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等;低级链烷醇类如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如1，4-二噁烷、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或这些溶剂的混合物。
式（Ⅰ）化合物也可以由式（Ⅴ）的活化肟衍生物环化得到
式中-O-L表示活性离去基团，L为酸残基，更具体地讲为甲酰基、（C1-6烷基或芳基）羰基如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等;（C1-6烷基或芳基）氧基羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、（1，1-二甲基）乙氧羰基、苯氧羰基等;（C1-6烷基或芳基）磺酰基如甲磺酰基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-萘磺酰基等;N-酰基氨基羰基如三氯甲基羰基氨基羰基等。所述的式（Ⅴ）活化肟衍生物的环化反应可方便地通过用适当的碱处理来进行，最好在合适的反应惰性溶剂中进行，反应温度为20°～200℃，特别是50°～150℃，而最好是在反应混合物的回流温度下进行。然而，在一些情况下，不向反应混合物中加入碱，而是在常压下或需要时在减压下蒸除反应过程中释放出的酸，可能是有利的。另一方面，也可以不用溶剂而在真空下加热肟衍生物（Ⅴ）来进行所述环化反应。适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐和有机胺如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、吡啶等碱。用于该环化反应的合适的溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等;醚类如乙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，1′-氧双〔2-甲氧基乙烷〕、2，5，8，11-四氧杂十二烷基;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、乙酐等;卤代烃类如三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯等溶剂。
其中D为式（a）的双环杂环的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-a）表示）也可以按照技术上已知的制备嘧啶-4-酮类化合物的环化方法来制备，例如，通过式（Ⅶ）的氨基吡啶与式（Ⅷ）的α，β-二羰基中间体反应，或通过式（Ⅸ）的试剂与式（Ⅹ）的烯胺环化，可以制得式（Ⅰ-a）化合物。式（Ⅷ）、（Ⅸ）和（Ⅹ）中，R5表示适当的活性离去基团例如C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、一或二（C1-6烷基）氨基等。
所述环化反应通常可以通过搅拌反应物来进行，可以在合适的反应惰性溶剂例如脂族、脂环族或芳族烃如己烷、环己烷、苯等或吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等偶极非质子性溶剂存在下进行。为了提高反应速度，升高反应温度可能是合适的，更具体地，推荐在反应混合物的回流温度下进行该反应。
其中R1表示CHO或COOH的式（Ⅰ-a）化合物可以通过相应的式（Ⅰ-a-2）的羟甲基化合物的氧化来制备。
所述氧化反应可方便地在合适的溶剂中在氧化剂存在下通过搅拌（Ⅰ-a-2）来进行。
例如，所述氧化反应可方便地用就地形成的二甲亚砜与脱水剂如二环己基碳化二亚胺、乙酐、氧化硫（Ⅵ）、五氧化磷、光气或草酰氯的加合物来进行。该加合物在非质子性溶剂、最好是二氯甲烷中在大约-60℃的低温下形成，然后将醇（Ⅰ-a-2）的溶液加入其中。在-60°～-50℃下搅拌大约90分钟后，加入碱例如三乙胺，并使反应混合物升至室温。用技术上已知的方法分离醛（Ⅰ-a-3），然后在与水混合的溶剂如四氢呋喃、乙醇等中用氧化银（Ⅱ）处理可将醛（Ⅰ-a-3）进一步氧化成羧酸（Ⅰ-a-4）。
式（Ⅰ）化合物具有碱性，因此，用适当的酸处理可将式（Ⅰ）化合物转化成其具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。所述的适当的酸的例子有，无机酸类如氢卤酸（如盐酸、氢溴酸等）、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸类如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，用碱处理盐形式可将其转化成游离碱形式。
这里所用的术语“酸加成盐”也包括式（Ⅰ）化合物可形成的溶剂化物形式，所述溶剂化物包括在本发明的范围内。这些溶剂化物的实例有，例如，水合物、醇化物等。
用于上述制备中的一些中间体和起始原料为已知化合物，而另一些是新的。一些式（Ⅱ）中间体和其制备方法描述在U.S.4，804，663中。式（Ⅲ）的烷基化试剂是新的，它们可以按照技术上已知的、制备相似化合物的方法制备，下面将对其进行更详细的描述。
在合适的反应惰性溶剂中在活化剂存在下使可被任意保护的2-氨基吡啶衍生物（Ⅶ）与α-酰基内酯（Ⅺ）进行缩合，可以制得式（Ⅲ-a）中间体。
在式（Ⅶ）、（Ⅲ-a）和下文中可能出现的任何地方，R1可被易于除去的保护基保护起来，所述保护基的例子有可氢解的基团如苯甲基等;可水解的基团如甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。用于所述缩合反应的适当的活化剂通常为卤化剂例如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、亚硫酰氯等试剂。
在合适的反应惰性溶剂中在碱存在下使可为保护形式的2-氨基吡啶（Ⅶ）与式（Ⅻ）试剂缩合，然后将保护的醇基团转化成活性离去基团，也可以得到所述的式（Ⅲ-a）中间体。
在（Ⅻ）中，P为易除去的保护基例如缩醛如四氢吡喃基等保护基。所述缩合反应可方便地在溶剂例如醇类如甲醇、乙醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;芳烃类如苯、甲苯等中进行。合适的碱有碱金属和碱土金属的碳酸盐、氧化物、氢氧化物、氢化物或醇盐如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等。接着，通过酸解可容易地脱去保护基P，然后通过与下述试剂反应将羟基转化成离去基团，所述试剂有，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸;卤化剂如亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯、三溴化磷等;磺化剂如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。
一些式（Ⅲ-b）起始原料是已知的，它们可以按照美国专利4，485，107中所述的方法制备。在合适的溶剂例如芳烃如甲苯、二甲苯等中在催化剂例如路易斯酸、特别是4-甲基苯磺酸存在下使式（ⅩⅢ）中间体与适当的醛缩合，也可以方便地从式（ⅩⅢ）中间体制得式（Ⅲ-b）中间体。缩合所得的式（Ⅲ-c）中间体可很容易地通过还原、特别是催化氢化而还原成式（Ⅲ-b）中间体。
按照上述的、从中间体（Ⅱ）和（Ⅲ）制备式（Ⅰ）化合物的同样方法，通过式（Ⅲ）试剂与式（ⅩⅣ）的肟衍生物的N-烷基化，可以制得式（Ⅳ）中间体。衍生物（ⅩⅣ）为已知化合物，在U.S.4，804，663中做了描述。
式（Ⅴ）中间体可通过式（ⅩⅤ）肟与式L-W1的活化酸衍生物反应得到，
其中L为上述定义的酸残基，W1表示活性离去基团例如卤素、（芳基或C1-6烷基）羰基氧基、（芳基或C1-6烷基）氧基等。作为这些试剂的典型实例，可提及的有羧酸酐例如乙酐、苯甲酸酐等;羧酸的酰卤例如乙酰氯、苯甲酰氯等;氯甲酸酯例如氯甲酸的甲酯、乙酯或苯酯等;碳酸二（C1-6烷基）酯例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等。中间体（ⅩⅣ）与所述活化酸衍生物的反应可以按照技术上已知的酯化方法进行，例如，在稍高的温度下，最好在反应惰性溶剂中，搅拌反应混合物。所述溶剂的例子有芳烃类如苯、甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如乙醚、1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等溶剂。在一些情况下，向反应混合物中加入合适的碱，是适当的，例如，加入三乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等碱。
按照上述的、从中间体（Ⅱ）和（Ⅲ）制备式（Ⅰ）化合物的同样方法，通过使式（Ⅲ）试剂与式（ⅩⅥ）的肟衍生物进行N-烷基化反应，又可以制得式（ⅩⅤ）中间体。
本发明的式（Ⅰ）化合物和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构形式可用技术上已知的方法得到。例如，非对映异构体可用物理方法例如选择结晶法或层析技术如逆流分配法、液相层析法等方法分离。对映异构体可从外消旋混合物制得，即先用合适的拆分试剂例如手性酸如酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、4，5-二氢-1H-2-苯并吡喃-2-羧酸等将所述外消旋混合物转化成非对映异构的盐或化合物的混合物;然后，用物理方法例如选择结晶法或层析技术如液相层析法等方法分离所述非对映异构的盐或化合物的混合物;最后，通过水解，将分离后的非对映异构的盐或化合物转化成相应的对映异构体。
式（Ⅰ）化合物的纯的立体化学异构形式也可从适当中间体和起始原料的纯的立体化学异构形式得到，条件是，中间反应立体专一地进行。式（Ⅰ）化合物的纯的和混合的立体化学异构形式都包括在本发明的范围内。
式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构形式是神经递质、特别是多巴胺的有效拮抗剂。对所述神经递质的拮抗，遏抑了由其释放、特别是过量释放所引起的各种现象。已知中枢多巴胺受体拮抗剂具有抑制精神性质，例如，它们对抗精神分裂症的阳性症状如幻觉、妄想、剧烈兴奋和异常行为。因此，本发明化合物的治疗适应征主要在中枢神经系统（CNS）区域，特别是用作有效的精神抑制药，尤其是作为治疗急性精神病的药物使用。本发明化合物对于治疗患有严重的焦虑不安并且急需重新安定的精神病患者特别有效。令人惊奇的是，还已发现，本发明的化合物可有效地用于治疗对服用其它精神抑制药如氟哌啶醇或risperidone没有响应或响应很差的患者。本发明化合物还具有中枢5-羟色胺拮抗作用。作用于中枢的5-羟色胺拮抗剂可以改善精神分裂症的阴性症状例如无反应性、情感淡漠、社会孤独感（Social Withdrawal）及抑郁情绪，它们还可以降低用经典的精神抑制药即多巴胺拮抗剂进行维持治疗期间锥体束外副作用的发生率。结合的多巴胺/5-羟色胺拮抗剂是特别有意义的，因为它们能同时解除精神分裂症的阳性和阴性症状。
式（Ⅰ）化合物也具有作为长效多巴胺拮抗剂的其它优点。本发明化合物的效力和长期作用可容易地通过许多体内试验来说明。例如，本发明化合物在低剂量时可以对多巴胺拮抗剂阿朴吗啡和苯异丙胺所诱发的现象或症状抑制和/或阻断相当长的时间。因此，这些化合物只需以较大的间隔服用，实际服用时间取决于式（Ⅰ）化合物的性质和所治疗对象的疾病的严重程度。因此，本发明化合物提供了一种更有效的治疗方法，特别适用于严重的急性情况，其中要求产生快速、深度和持久的精神抑制作用，以控制病人并使病人重新安定。本发明化合物的其它优点是口服后具有优良的生物利用度和作用发生迅速（不超过1小时）。
考虑到目的化合物的有用的药理学性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物组合物，可把有效量的呈酸加成盐形式或碱形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等;或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以液体制剂特别适用于在病人焦虑不安的初始、急性阶段来对病人进行治疗。而在维持治疗期间，片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分，虽然也包括其它成分（如提高溶解度的成分）。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者混合液。含有式（Ⅰ）化合物的注射液也可以用油配制，以延长作用时间。用于此目的的合适的油类有，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸的甘油酯以及这些油和其它油类的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式给药，如作为皮用膏药（斑贴）、点剂（spot-on）或软膏给药。由于式（Ⅰ）化合物的酸加成盐比相应的碱形式的水溶解度大，显然上述酸加成盐更适于制备水性组合物。
由于易于服用和剂量均一，所以把上述药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为单位剂量的物理分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括刻痕片和包衣片）、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。
由于本发明化合物在治疗与神经递质的释放有关的疾病、特别是在治疗精神性疾病方面的有用性，显然，本发明提供了一种治疗患有这类疾病、特别是精神性疾病的温血动物的方法，所述方法包括使病人系统服用精神抑制量的式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐，所述化合物可有效地治疗与神经递质的释放有关的疾病、特别是精神性疾病。治疗这类疾病的专业人员能够容易地从下文所给的试验结果确定有效量。通常，预期的精神抑制有效量为约0.0025～4mg/kg（体重）优选为约0.01～1mg/kg（体重），最好为约0.02～0.10mg/kg（体重）。在一天内将所需剂量分成二、三或更多个分剂量以适当的间隔给药是有利的。可将所述分剂量配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有0.25～5mg、特别是0.5～2mg的活性成分。
下述实施例是用来说明而不是限制本发明的范围。除非另外指明，其中所有份数均以重量计。
实验部分
A 中间体的制备
实施例1
a）向6.2份2-氨基-3-吡啶甲醇在23.5份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入6.8份1H-咪唑和7.5份氯二甲基（1，1-二甲基乙基）硅烷。将整个混合物在冰浴中冷却10分钟，然后在室温下搅拌过夜。用100份水稀释反应混合物，用乙醚（2×）提取产物。将合并的提取液用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到11.1份（93.1%）3-〔〔二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基〕甲基〕-2-吡啶胺（中间体1）。
b）将5.5份中间体（1）、4.93份二氢-3-（1-氧代乙基）-2（3H）-呋喃酮、一撮4-甲基苯磺酸和34.4份二甲苯的混合物用脱水器在回流温度下搅拌18小时。冷却后，加入26.1份甲苯。将整个混合物依次用水、亚硫酸氢钠和饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥、过滤并蒸发。残留物在己烷中搅拌。倾出溶剂，在乙醇和干冰的混合物中冷却后，滤出沉淀，干燥，得到6.1份（68.1%）3-〔1-〔〔3-〔〔二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基〕甲基〕-2-吡啶基〕氨基〕亚乙基〕二氢-2（3H）-呋喃酮（中间体2）。
c）在搅拌下，向2.5份氯化铝和189份1，2-二氯乙烷的混合物中加入5.4份中间体（2）。在90℃下加热半小时，然后冷却，接着加入599份二氯甲烷和50份水。将整个混合物过滤，分出滤液中的有机层，干燥、过滤并蒸发。将残留物溶于149份三氯甲烷中，将该溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/己烷/CH3OH48∶50∶2）纯化。蒸发纯的洗脱部分中的洗脱剂，得到3.0份产物。将不太纯的洗脱部分再次层析（硅胶;CHCl3/CH3OH99∶1），得到另外1.75份产物。合并产物，用己烷结晶，得到2.91份（53.8%）9-〔〔二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基〕甲基〕-3-（2-羟基乙基）-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（中间体3）。
d）在盐/冰浴冷却下，向0.348份中间体（3）和0.98份吡啶的混合物中加入0.115份甲磺酰氯在0.196份吡啶中的溶液。将该混合物放置半小时，使其升至0℃，然后再在4℃下搅拌20分钟。在冰冷却的同时，加入0.084份NaHCO3。继续搅拌1.5小时，然后过滤整个混合物，用乙醚漂洗沉淀物，将合并的滤液蒸发。残留物不需要进一步纯化便可使用。理论产量：0.43份（100%）9-〔〔二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基〕甲基〕-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-乙醇甲磺酸酯（中间体4）。
e）将0.426份中间体（4）、0.257份6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑单盐酸盐、3.95份甲醇和0.404份N-（1-甲基乙基）-2-丙胺的混合物在60℃下搅拌68小时。蒸发反应混合物，残留物在三氯甲烷和水之间分配。分出有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH96∶4）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到0.319份（57.9%）9-〔〔二甲基（1，1-二甲基乙基）甲硅烷氧基〕甲基〕-3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（中间体5）。
实施例2
向53份（Z）-（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟单盐酸盐和43.5份3-（2-氯乙基）-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮在160份甲醇中的混合物中加入72份N-（1-甲基乙基）-2-丙胺。在60℃下搅拌44小时后，用54份水稀释反应混合物。在室温下滤出沉淀，用水洗涤，于50℃下真空干燥，得到78.3份（98.8%）（Z）-3-〔2-〔4-〔（2，4-二氟苯基）（肟基）甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（中间体6）。
实施例3
a）向5.67份3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮在43份二甲苯中的溶液中加入2.65份苯甲醛和0.7份4-甲基苯磺酸。将整个混合物用脱水器回流8小时。冷却后，滤出沉淀，用异丙醇结晶，得到2.4份（30.5%）产物。蒸发母液，残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH95∶5）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用异丙醇结晶，得到另外2份（25.4%）产物。总产量：4.4份（55.9%）（E）-3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-（苯基亚甲基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.130.8℃（中间体7）。
按相似的方法，还制得：
（E）-3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-〔（5-甲基-2-呋喃基）亚甲基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.133.1℃（中间体8）;
（E）-9-亚丁基-3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.76.6℃（中间体9）;以及
（E）-3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-（3-吡啶基亚甲基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（中间体10）。
b）将3.14份中间体（7）和79份甲醇的混合物在常压和室温下用1份铂-炭催化剂（5%）进行氢化，计算量的氢吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物在异丙醇中转化成单盐酸盐，得到2.1份（59.4%）3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-（苯基甲基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮单盐酸盐;mp.181.4℃（中间体11）。
按相似的方法，还制得：
（±）-9-丁基-3-（2-氯乙基）-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮单盐酸盐;mp.175.9℃（中间体12）。
B、最终化合物的制备
实施例4
将4.8份3-（2-溴乙基）-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮、3.9份6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑单盐酸盐、10份碳酸钠、几粒碘化钾结晶和144份4-甲基-2-戊酮的混合物在室温下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CH2Cl2/CH3OH95∶5）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶，得到3份（47.6%）3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.199.9℃（化合物1）。
按相似的方法，还制得：
3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.171.8℃（化合物2）。
实施例5
将78份中间体（6）、580份甲苯和25份氢氧化钾在260份水中的混合物在45-55℃下搅拌0.5小时，然后在回流温度下搅拌3小时。冷却后，分出有机层，在冰冷却下放置结晶，滤出产物，用甲苯洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到47.7份（80%）3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（化合物1）。
实施例6
a）向0.806份中间体（5）在8.9份四氢呋喃中的溶液中加入1.46份氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液（1M）。在室温下搅拌45分钟后，蒸发反应混合物，残留物用5份水稀释。滤出结晶产物，用水（5×）和异丙醚（5×）洗涤，然后溶于三氯甲烷中。用1N NaOH和水洗涤该溶液，然后过滤。蒸发滤液，残留物在异丙醇中煮沸。在室温下滤出产物，然后在75℃下真空干燥4小时，得到0.348份（54.4%）3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基-1-哌啶基〕乙基〕-9-（羟甲基）-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.185.6℃（化合物3）。
实施例7
将3.14份中间体（7）、2.2份6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑、2.65份碳酸钠、94份N，N-二甲基甲酰胺和0.1份碘化钾的混合物在80-90℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用甲苯提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 90∶10）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到3.5份（70.2%）（E）-3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-（苯基亚甲基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.160.5℃（化合物4）。
按相似的方法还制得：
（E）-3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-〔（5-甲基-2-呋喃基）亚甲基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.190.0℃（化合物5）。
3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-（苯甲基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.140.1℃（化合物6）;
3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-（3-吡啶基亚甲基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.190.4℃（化合物7）;
（E）-9-亚丁基-3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.144.7℃（化合物8）;及
（E）-9-丁基-3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.115.7℃（化合物9）。
实施例8
在氮气氛和搅拌下，向3.23份癸酸在133份二氯甲烷中的溶液中依次加入4.32份二环己基碳化二亚胺、133份二氯甲烷、5.25份化合物3、0.225份4-（1-吡咯烷基）吡啶和66.5份二氯甲烷。将整个混合物用脱水器在回流温度下搅拌4小时，然后在室温下搅拌24小时。用150份水稀释反应混合物。分出水层，用三氯甲烷和甲醇的混合物（95∶5）再次提取。合并有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物溶于三氯甲烷和甲醇的混合物（97∶3）中。将整个混合物过滤，滤液通过硅胶洗脱。蒸发纯的洗脱部分，残留物依次用异丙醇及异丙醇和异丙醚的混合物结晶。滤出产物，在50℃下真空干燥，得到5.5份（77.6%）〔3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-2-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-9-基〕甲基癸酸酯;mp.111.8℃（化合物10）。
实施例9
a）在搅拌和冷却（-60℃）下，向66.5份二氯甲烷中加入1.5份乙二酰二氯，搅拌5分钟后，滴加1.9份二甲亚砜。然后依次地，用注射器先加入2.18份化合物3在41.3份二甲亚砜中的悬浮液，在-50/-60℃下搅拌1.5小时后，再加入2.6份三乙胺。在室温下，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。将残留物在异丙醇中搅拌，然后用柱层析（硅胶;CHCl3/CH3OH 95∶5）纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂，得到1.4份（64.4%）3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-9-甲醛（化合物11）。
b）在搅拌下，向1.4份化合物11和16.7份乙醇的混合物中加入1.6份硝酸银在2.2份水中的溶液，搅拌15分钟后，滴加1.1份氢氧化钾在21.2份水中的溶液。在室温下继续搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用6%KOH漂洗沉淀。合并滤液，用HCl酸化，将整个混合物搅拌0.5小时。滤出沉淀，用水洗涤，然后通过加入用HCl饱和的异丙醇将再在甲醇中转化成盐酸盐。滤出该盐，在80℃下干燥过夜，得到1.12份（71.4%）3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-9-羧酸单盐酸盐;mp.＞250℃（分解）（化合物12）。
C、药理学实施例
本发明化合物的长期的中枢多巴胺拮抗作用可用许多有关的药理学试验来说明，例如，“用大鼠进行的阿朴吗啡的拮抗作用”试验、“用大鼠进行的苯异丙胺的拮抗作用”试验和“用狗进行的阿朴吗啡的拮抗作用”试验。
实施例10
用大鼠进行的阿朴吗啡的拮抗作用试验
试验步骤描述在Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.227，238-253（1977）中，该试验通过防止阿朴吗啡（1.25mg/kg，静注）诱导的大鼠焦虑不安和刻板症例如强迫性鼻吸、舔和咀嚼来说明试验的式（Ⅰ）化合物的中枢多巴胺拮抗活性。表1列出了在不同的时间间隔用化合物（1），然后接着用阿朴吗啡处理后所获得的抑制阿朴吗啡诱导的症状的ED50值（mg/kg），
表1
| 时 间 | ED50(mg/kg)(抑制） |
| 0.51248 | 0.0210.0180.0320.0680.29 |
实施例11
用大鼠进行的苯异丙胺拮抗作用试验
该试验的步骤描述在Industrial Pharmacology，PartⅡ，Antidepressants，eds，S.Fielding and H.Lal，p.125-141，Futura Publishing Company（1975）中，将溶剂（对照）和试验化合物（1）皮下注射，45分钟后，再皮下注射苯异丙胺（2.5mg/kg）。注射苯异丙胺后15分钟开始，在一小时期间每隔15分钟估价一次焦虑不安和氧消耗。焦虑不安程度按分值计算，3、2、1和0分分别表示显著、中等、轻微和无焦虑不安现象，最大总分值为4×3＝12。氧消耗同时用汞压力计测定。显著抑制所要求的焦虑不安总分值小于11（0.3%对照）或氧消耗的最终刻度读数小于105Hg单位（1.8%对照，平均＝118单位）。当总分值小于4和氧消耗的刻度读数小于90Hg单位（即从未在用苯异丙胺处理的对照中观察得到过的正常大鼠的焦虑不安分值和氧消耗程度）时，则认为苯异丙胺诱导的焦虑不安已被完全抑制。下表给出了用化合物（1）和接着用苯异丙胺处理后所得到的ED50值（mg/kg）。
| 苯异丙胺的拮抗作用 | 抑制 | 阻断 |
| 焦虑不安氧过耗 | 0.0140.057 | 0.0640.19 |
实施例12
用狗进行的阿朴吗啡的拮抗作用试验
该试验描述在Psychopharmacol.78，210-213（1982）中，除了用来测定作为多巴胺拮抗剂的本试验化合物的效力外，还能很好地测定该试验化合物的作用持续时间。对所有的对照狗皮下注射阿朴吗啡（0.31mg/kg，4次，ED95），诱发其呕吐。在用阿朴吗啡处理前的不同时间间隔，用各种剂量的试验化合物（1）对所述狗进行预处理（静脉iv、皮下sc或口服po）。采用处理后1小时根本不发生呕吐作为狗体内阿朴吗啡拮抗作用的标准。下表给出了在经iv、sc或po给药后的不同时间间隔时用化合物（1）得到的ED50值（mg/kg）。
| 时间（h) | ED50(iv) | ED50(sc) | ED50(po) |
| 0.512481632 | 0.00120.00110.00120.000790.000890.00120.0029 | 0.00450.00240.00140.000890.00120.00220.0045 | 0.00500.00150.000890.00120.000990.00240.0063 |
D、组合物实施例
下列制剂是举例说明适于按照本发明对温血动物进行全身给药或局部给药的、剂量单位形式的典型药物组合物。
在所有这些实施例中所用的“活性成分”（A.I.）是指式（Ⅰ）化合物、其可药用的酸加成盐或其立体化学异构形式。
实施例13：口腔滴剂
在60-80℃下，将50克活性成分（A.I.）溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.5升可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积50升，由此提供了A.I.含量为1毫克/毫升的口腔滴剂溶液。将得到的溶液装入合适的容器中。
实施例14：口服液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的纯水中。在3升该溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解8克A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2毫升树莓和2毫升醋粟香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积20升，由此提供了每茶匙（5毫升）含2毫克A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。
实施例15：胶囊
将2克A.I.、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有2毫克A.I.。
实施例16：薄膜包衣片
片核的制备：
将10克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯基吡咯烷酮（Kollidon-K90 ）在约200毫升水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素（Avicel 
）和15克氢化植物油（Sterotex ）。将整个混合物充分混合并压成片，得到10，000片，每片含1毫克活性成分A.I.。
包衣：
于10克甲基纤维素（Methocel 60HC ）在75毫升变性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素（Ethocel 22 cps 
）在1.50毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升浓缩的着色悬浮液（Opaspray K-1-2109 
），将整个混合物均化。在包衣装置中用如此得到的这种混合物对片核进行包衣。
实施例17：注射液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和1克A.I.。将该溶液冷却至室温，用足量的注射用水补足1升，得到每毫升含1毫克A.I.的溶液。将该溶液过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅦP.811）并装入无菌容器中。
Claims (8)
1、式(Ⅰ)化合物、其可药用的酸加成盐和其立体化学异构形式，
式中AlK表示C1-4烷二基，
D为下式双环杂环，
式中R1表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲醛基、羧基、C1-10
烷基羰基氧基C1-4烷基；
各R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基；及
R4表示C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。
2、根据权利要求1的化合物，其中D为式（b）或（c）的双环杂环。
3、根据权利要求2的化合物，其中D为式（a）的双环杂环。
4、根据权利要求3的化合物，其中Alk为1，2-乙二基，R1为C1-4烷基。
5、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮或其可药用的酸加成盐。
6、一种药物组合物，其中包含惰性载体和作为活性成分的抑制精神有效量的权利要求1和5中任一项所要求保护的化合物。
7、一种治疗患有精神性疾病的患者的方法，所述方法包括给所述患者服用抑制精神有效量的权利要求1和5中任一项所要求保护的化合物。
8、制备权利要求1～5中任一项所要求保护的化合物的方法，其特征在于
a）在反应惰性溶剂中，用其中W表示活性离去基团、D和Alk如对式（Ⅰ）所定义、R1也可以表示保护的羟基C1-4烷基的式D-Alk-W（Ⅲ）的烷基化试剂对式（Ⅱ）的哌啶进行N-烷基化，
然后，需要的话，通过氢解或水解对保护的羟基C1-4烷基脱保护;
b）在反应惰性溶剂中使式（Ⅳ）肟进行环化，
式中D和Alk如对式（Ⅰ）所定义，Y表示活性离去基团;
e）在升高的温度下，可以在反应惰性溶剂存在下，并且还可以在碱存在下，使式（Ⅴ）的活化的肟衍生物环化，
式中-O-L表示活性离去基团;
d）使式（Ⅷ）的α，β-二羰基中间体与式（Ⅶ）的氨基吡啶进行环化反应，
式中R2和Alk如对式（Ⅰ）所定义，R5表示活性离去基团，
式中R1如对式（Ⅰ）所定义，
由此得到式（Ⅰ-a）化合物，
e）使式（Ⅹ）的烯胺与式（Ⅸ）试剂进行环化反应，
式中R2和Alk如对式（Ⅰ）所定义，R5表示活性离去基团，
式中R1如对式（Ⅰ）所定义，R5表示活性离去基团，
由此得到式（Ⅰ-a）化合物，
然后，需要的话，通过在反应惰性溶剂中在氧化剂存在下搅拌，将式（Ⅰ-a-2）化合物氧化成式（Ⅰ-a-3）化合物，或者进一步氧化成式（Ⅰ-a-4）化合物，
并且，进一步需要时，也可在反应惰性溶剂中用羧酸或其合适的衍生物对式（Ⅰ-a-2）化合物进行0-酰基化;
然后，进一步需要时，用适当的酸处理，将式（Ⅰ）化合物转化成有治疗活性的无毒盐;或者相反地，用碱处理，将该盐形式转化成游离碱形式;和/或制备其立体化学异构形式。
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