CN100390146C - 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体 - Google Patents

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Abstract

通过使用富集的式(3)或(7)的Z-异构体肟中间体增加利培酮的形成。所述肟可以通过各种技术，包括使用其新的乙酸盐被异构富集，它尤其通过异构体的拆分和/或通过加热转化而提供。

Description

制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
根据35U.S.C§119(e)，本申请要求享有2002年11月13日提交的美国临时专利申请序列No.60/425,727的优先权利益，通过参考将其全部内容并入本说明书。
发明的背景
利培酮，或3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮，是一种被批准用于治疗精神病障碍例如精神分裂症的5-羟色胺拮抗剂。其结构如式(1)所示。
Figure C20038010496200071
U.S.4,804,663中鉴别了该化合物及其药物活性。
已知不同的制备利培酮的方法。典型地合成包括通过环化肟中间体形成苯并异噁唑环部分。例如，U.S.4,804,663，其对应于EP196132，公开了通过用羟胺处理将4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(2)肟化
Figure C20038010496200072
以得到相应的肟(3)。
Figure C20038010496200081
在水中通过碱将所得肟环化，以约62％收率得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，化合物(4)。
Figure C20038010496200082
在碳酸钠和碘化钾的存在下，在二甲基甲酰胺中，用3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮盐酸盐，化合物(5)，将苯并异噁唑化合物(4)N-烷基化
Figure C20038010496200083
以相对低的收率(46％)得到利培酮碱。据WO02/14286和WO02/12200中报道，通过用乙腈、异丙醇、甲基乙基酮或异丁醇作为溶剂代替二甲基甲酰胺，改善了这最后一步。
在ES2050069中描述了一种选择性肟路径，其中首先使用吡啶并嘧啶酮化合物(5)，在与上述基本上相同的烷基化条件下，将原料哌啶化合物(2)N-烷基化，得到(63％)烷基化的酮化合物(6)的二盐酸盐。
Figure C20038010496200084
用羟胺盐酸盐将酮(6)肟化，得到(76％)烷基化的肟(7)。
Figure C20038010496200091
随后在碱存在下将肟(7)环化，以80-85％的收率得到所需的利培酮碱。
除了这些现有技术方法以外，在EP368888和EP453042中还提出了关于与利培酮类似的化合物的另一种基于肟的合成路径。尽管不适用于利培酮，但一般路线建议通过首先将酮(2)转化为肟(3)形成与(7)化合物类似的肟。随后在环化之前，用相应的吡啶并嘧啶化合物将这种肟烷基化，得到类似于化合物(7)的烷基化的肟。如在ES2050069中，最后一步是将肟环化，形成苯并异噁唑环。
在西班牙专利No.2,074,966中建议了不同肟化合物在形成利培酮中的应用。在该专利中，形成了下式的含吡喃的肟。
Figure C20038010496200092
在环化形成异噁唑环之后，吡喃环被打开并最后与氨基-吡啶并嘧啶酮化合物反应，形成利培酮。该专利还公开了使用色谱方法，从具有3∶1的“顺/反”比的粗混合物中分离肟分子的“顺式”异构体。
提供另一种制备利培酮的有用的方法和试剂，尤其能提供改善的结果的方法和试剂，将是理想的。
发明的概述
本发明涉及一种制备利培酮以及适用于其中的某些中间体的方法。尤其，本发明的一方面涉及式(3)或(7)的乙酸盐化合物：
Figure C20038010496200101
优选地，所述乙酸盐呈固体形式且是至少90％异构纯的式(3)或(7)的Z-异构体。
本发明的另一方面涉及一种方法，该方法包括将乙酸与式(3)或(7)的化合物反应，形成其乙酸盐。优选地，所述乙酸盐被以固体形式分离并且含有比E-异构体更多的Z-异构体。
本发明的再一方面涉及富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟或其盐，其中基于肟的总量，Z-异构体的量是至少80％，优选至少90％，更优选至少95％。
本发明的还再一方面涉及一种方法，该方法包括提供富集Z-异构体的式(3)或(7)的化合物或其盐，其中所述肟含有80％的所述Z-异构体；以及将所述Z-异构体转化为利培酮。在一个实施方案中，通过将Z-异构体作为乙酸盐从含有呈Z-和E-异构体形式的肟的溶液中优先沉淀出来，并且分离沉淀出的Z-异构体肟，可以提供所述富集Z-异构体的肟。或者，通过加热在溶剂中含E-异构体的式(3)或(7)的肟，将足够的E-异构体转化为Z-异构体，可以提供富集Z-异构体的肟。优选地，在酸或酸盐的存在下进行所述转化。
因此，本发明的另一方面涉及一种方法，该方法包括在溶剂中并在乙酸的存在下，将式(2)化合物，
Figure C20038010496200111
与羟胺反应，形成式(3)的Z-和E-肟异构体，其中大体上在形成时，所述Z-异构体以其乙酸盐形式沉淀出来。
最后，本发明涉及一种方法，该方法包括从含有其Z-和E-异构体的混合物的溶液中，将式(3)或(7)的Z-异构体的乙酸盐优先沉淀出来。
详述的描述
业已发现，尽管在现有的合成方案中，肟(3)和(7)作为Z和E几何异构体的混合物被形成了，但在利培酮合成中基本上只有Z-异构体环化为苯并异噁唑环。因此，通过提供富集Z异构体的肟可以增强生产利培酮的方法。而且，这令人惊奇地导致以下发现：当被转化为乙酸盐形式时，Z和E异构体肟可以容易地彼此分离。因此，乙酸盐是一种提供富集异构体肟的方便途径。基于这些和进一步的发现而完成了本发明。
因此，本发明涉及一种使用富集的肟异构体制备利培酮的方法。该方法包括提供富集Z-异构体的式(3)或(7)化合物的肟或其盐，并将其转化为利培酮。“富集Z-异构体的肟”是指肟含有至少80％Z-异构体形式的肟化合物。Z-和E-异构体肟一般使用下式(3)表示：
Figure C20038010496200112
在Z-异构体中，端羟基靠近苯环上的氟原子(″顺″位)，而E-异构体相反；即羟基远离氟原子(″反″位)。可以通过例如NMR证明构型。典型地，富集Z-异构体的肟含有至少90％，更优选至少95％Z-异构体，在一些实施方案中至少97％，至少98％或甚至至少99％Z-异构体。由于发现E-异构体肟不仅比Z-异构体反应更慢，而且基本上无反应性，因此E-异构体肟含量越少，合成路径变得更有利和更有生产能力。
可以通过任何适合的技术提供富集Z-异构体的肟。也就是导致富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟(包括其盐)的任何技术或方法，单独或组合，也就是指满足术语“提供”。方便地，可以使用乙酸盐提供富集Z-异构体的肟。例如，从含Z-和E-异构体肟混合物的溶液中优先地沉淀式(3)或(7)的Z-异构体肟的乙酸盐。沉淀是“优先的”，因为所述沉淀(一般是结晶材料)含有比溶液更高的Z∶E比。因此，相对于E-异构体肟，沉淀有利于或优先形成Z-异构体肟。沉淀基本上可以在肟的乙酸盐形成时自发产生，或者使用常规已知的方法和技术进行诱导，包括，除了其它的以外，降低溶液温度、减少溶液中溶剂的量、加入逆溶剂(contrasolvent)、加入晶种或这些技术的两种或更多种组合。还设想在最初(自发)的沉淀过程中或之后，可以使用一种或多种诱导技术增加收率。可以按照需要，将优先沉淀重复一次或多次，通过将沉淀溶于相同或不同的溶剂中以形成新的溶液，并进行另外的优先沉淀，直至得到所需的富集Z-异构体的肟。
优选地溶液是基于极性溶剂。一般而言，在水、低级醇及其混合物中，E-异构体肟(3)或(7)的乙酸盐的溶解度比Z-异构体高得多。低级醇具有1至6个碳原子，优选是乙醇或正丁醇，但也可以使用甲醇、异丙醇和正丙醇。当溶液是基于这样的溶剂时，其它溶剂可以少量存在。或者以大的量或少的量加入这些溶剂作为逆溶剂，以诱导选择性沉淀。
式(3)和(7)肟的乙酸盐构成了本发明的优选方面。在乙酸盐的含义中，包括由乙酸与式(3)或(7)肟的酸加成反应产生的任何盐。所述盐的形式并无限制，尤其包括例如结晶形式的固态形式，以及液体或溶解/离解形式。此外，乙酸阳离子与肟之比尽管通常是1∶1但不限于此值，包括例如2∶1和1∶2。结晶形式包括任何多晶型形式以及溶剂合物，包括水合物和醇合物。Z∶E异构体之比的范围是0∶1至1∶0。按照上述优选的富集Z-异构体的含量，优选式(3)或(7)肟的乙酸盐含有比E-异构体肟更多的Z-异构体肟，更优选该盐是至少80％异构纯Z-异构体(即富集Z-异构体)，还更优选至少90％异构纯Z-异构体等。
式(3)或(7)肟的乙酸盐可以通过一般在适合的反应介质，通常是溶剂中，将乙酸与肟接触，以致使成盐反应发生而形成。如果需要，可以以固体形式分离乙酸盐。优选反应在水或低级醇溶剂中发生并且如上所述Z-异构体肟盐优先地沉淀。因此，得到了富集不想要的E异构体肟的母液。在有利的方式中，甚至这样的“废料”也可以按照以下更充分地解释，尤其通过异构化为Z-异构体而被再加工。
在另一个实施方案中，乙酸盐与式(3)或(7)肟的形成或合成一起形成。在该实施方案中，修改肟的形成(例如通过现有已知的技术中的一种)，以包括乙酸盐的出现。例如，在溶剂，优选正丁醇中，在乙酸存在下，优选至少约1摩尔当量，将式(2)的酮
Figure C20038010496200131
与羟胺反应，可以进行优先沉淀，并且优选使形成的式(3)Z-异构体肟实质上自发的优先沉淀，而E-异构体留在溶液中。在这种方式中，式(3)肟的合成可以提供富集Z-异构体的肟。类似地，可以在乙酸存在下进行式(7)肟的形成，直接产生乙酸盐，任选用优先沉淀，尤其实质上自发的优先沉淀。
富集Z-异构体的式(3)或(7)肟的乙酸盐可以以盐的形式用于进一步的合成中。但是，优选地，通过使用适合的碱在适合的溶剂中处理上述乙酸盐，将肟作为游离碱从中释放出来。适合的碱的例子是氢氧化钠，适合的溶剂的例子是水。优选地，释放的Z-异构体肟碱例如通过过滤或离心，以固体状态被分离出来。
式(3)或(7)的富集Z-异构体肟还可以通过将E-异构体肟转化为Z-异构体形式获得。具体而言，通过在溶剂中加热E-异构体，一般是Z-和E-异构体的混合物，将E-异构体转化为Z-异构体。更具体地说，通过在惰性溶剂，例如正丁醇中，于足够的温度，优选高于80℃下加热，将不希望的式(3)肟的E-异构体异构化为Z-异构体。此外，还可以在酸催化剂存在下更快地进行加热过程。酸催化剂可以是酸或酸的铵或胺盐。适合的酸催化剂包括乙酸、乙酸铵和乙酸哌啶。酸催化剂优选以超过肟的摩尔存在，一般至少是2-10∶1。例如，当在正丁醇中，于110℃下，使用5当量乙酸或乙酸铵加热式(3)肟的基本上纯E-异构体时，约90％在约6小时时间内转化为所需的Z-异构体。尽管式(3)和(7)的肟均可被用于将E-异构体转化为Z-异构体，但用式(3)肟的转化可以更快产生。例如，在正丁醇中，使用5当量乙酸于100℃下加热式(7)肟的基本上纯的E-异构体，12小时后获得70％的转化。因此，优选通过加热式(3)的肟，将E-异构体转化为Z-异构体。
一般而言，在冷却反应混合物之后，可以通过常规方法分离产生的富集Z-异构体的肟。优选地，将Z-异构体转化为乙酸盐，从溶液中选择性沉淀出来并通过过滤或离心分离。当使用乙酸作为用于转化的酸催化剂时，自发结晶为乙酸盐可以发生和/或在冷却时等被诱导。
此外，可以通过将其乙酸盐的选择性沉淀和转化结合，提供富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟。例如，可以将分离Z-异构体肟乙酸盐之后得到的反应混合物(母液)(它含有不希望的E-异构体肟乙酸盐)加热，以实施转化。尤其，可以将这样的母液浓缩或蒸发，与理想地高沸点，一般至少100℃的惰性溶剂，例如正丁醇混合，通过加热例如2-8小时，优选约6小时异构化。在冷却反应混合物之后，可以通过常规方法分离产生的(Z)-肟，但优选其作为乙酸盐从正丁醇中自发结晶出来。例如，可以通过以下步骤进一步改善制备肟(3)的方法：在乙酸存在下，使酮(2)与羟胺在正丁醇中反应，随后在提高的温度下加热反应混合物以通过异构化增加(Z)-肟的含量。产生的(Z)-肟(3)以乙酸盐形式从反应混合物中沉淀出来。
总之，如果使用上述本发明的方法，无论什么时候通过肟化反应生产时，基本上所有的肟(3)可以作为基本上纯的Z-异构体得到。此外，富集Z-异构体的式(7)肟不仅可以通过乙酸盐的选择性沉淀和/或通过转化/异构化获得，而且可以通过使用富集Z-异构体的式(3)肟作为原料而合成得到。在上面提到的现有技术中描述了用于将式(3)的肟转化为式(7)的肟的适当反应条件。
提供了富集Z-异构体的式(3)或(7)肟或其盐，分离或不分离富集Z-异构体的肟以及如果呈盐的形式，转化或不转化为肟游离碱形式，将肟转化为利培酮。“转化”为利培酮是指将导致式(3)或(7)的肟转化为利培酮或其盐的一个或多个反应步骤。“转化”过程可以包括富集Z-异构体的肟环化和/或烷基化以形成利培酮终产物。在本文中，环化是指成环反应，其中肟部分与其它的原子一起被转化为苯并异噁唑部分，而烷基化是指烷基化哌啶基部分的环氮原子。但可以使用任何方法转化富集Z-异构体的肟形成终产物利培酮。下图描述了制备利培酮的几种方便的方法。
Figure C20038010496200151
方便地，可以通过包括环化和烷基化的方法将富集Z-异构体的式(3)肟转化为利培酮。例如，首先通过使用碱的环化反应，将富集Z-异构体的肟转化为苯并异噁唑化合物(4)，然后使用氯乙基化合物(5)烷基化化合物(4)形成利培酮。
Figure C20038010496200161
另外地，富集Z-异构体的肟可以通过Z-异构体肟首先使用氯乙基化合物(5)烷基化，得到烷基化的肟(7)而被转化为利培酮。随后用碱的处理下，将烷基化的肟(7)环化为利培酮。因此，在适合的碱，优选碳酸钾的存在下，在乙腈中使用氯乙基化合物(5)烷基化肟(3)。使用化合物(5)烷基化肟(3)可以很容易地通过回流加热数小时，优选3-5小时之间进行。通过用水或任意稀释剂稀释，并任选调节pH，烷基化的肟(7)在室温下从反应混合物中沉淀出来。可以通过常规技术将其分离和干燥。在使用(5)烷基化之后，制得的肟(7)中Z-异构体的相对含量(Z/E异构体之比)与原料肟(3)大约相同。因此，在常规条件下在使用氯乙基化合物(5)的烷基化反应的过程中，没有产生外消旋作用。由于没有外消旋发生，因此如果从肟(3)的纯Z-异构体开始，烷基化可以提供基本上不含E-异构体的肟(7)的Z-异构体。例如，得到的烷基化肟(7)优选富集了大于95％的所需(Z)异构体。
富集了Z-异构体的式(7)肟可以通过环化被转化为利培酮。例如，通过在碱存在下的环化方法可发生转化，特征在于得到的利培酮收率更高并且污染性副产物，特别是未环化的E-肟(7)含量更低。适用于环化的溶剂可以是水、低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，适合的碱是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠。
上述用于将富集Z-异构体的肟转化为利培酮的技术并非穷举；也可以使用其它技术。此外，所有上述试剂和反应参与物都可轻易获得和/或可使用已知方法和技术，由已知或商业上可获得的原料制成。
利培酮优选以游离碱形式从反应混合物中分离出来，为固体，粗产物任选例如通过从适合的溶剂中重结晶进一步被纯化。例如在WO02/14286中给出了这类溶剂的例子。
根据FOIA，可公开获得的Summary Basis of Approval of US NewDrug Application 20-272，此处引作参考，教导了可以呈两种多晶型变型分离利培酮碱，它们的一种是热力学稳定的。这样的变型(晶形A)显示出熔点约169-173℃，并且可通过从乙醇中结晶而获得。根据Peeters等人在Acta Cryst.(1993)，C49，1698-1700中的描述，还可以通过单晶X-射线衍射测定利培酮碱的晶体结构。从这些数据中，可以模拟X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。通过从乙醇中结晶获得的利培酮产物(晶形A)具有对应于引用论文中所示的晶体结构。在本发明中，还可以通过从最普通的溶剂，例如醇/水混合物或异丙醇中结晶而获得相同固态产物(晶形A)并具有相同特性。
在优选的结晶方式中，使用水/醇溶剂混合物。更优选地，借助酸，例如乙酸将粗利培酮碱溶于水中，加入醇并用碱，例如氢氧化钠中和酸。该技术允许使用更高浓度的利培酮和更低，甚至环境的，结晶温度，因此改善了方法的经济和产物的纯度。生产的利培酮一般是白色或黄白色晶体产物。如通过HPLC测定的，其纯度一般高于99％，并且它含有少于1％的相关杂质，特别是基本上不含(少于0.2％，优选低于检测限)的9-羟基利培酮。干燥的利培酮产物也是基本上不含结合水或其它溶剂。典型地，它含有少于5％，优选少于1％水或溶剂，特别是醇。对于药物应用而言，优选平均粒径小于100微米的产物。
通过以下非限制性实施例进一步阐述本发明：
实施例
实施例1
制备肟(3)的Z-和E-异构体
步骤1
将19.9g羟胺盐酸盐悬浮于200ml乙醇中，并加入38.2g 50％氢氧化钠水溶液。悬浮液搅拌10分钟。加入50g 4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐并将悬浮液搅拌下一个10分钟。随后滤出晶体并用2×25ml乙醇洗涤。向滤液中加入25g乙酸铵并将反应混合物于60℃下振荡10小时。用6.5m l乙酸酸化反应混合物并冷却至-15℃4小时。滤出白色固体并于-15℃下用2×25ml乙醇洗涤。产物空气干燥。收率：43.42g(理论收率的75.7％)Z-异构体肟(3)乙酸盐。
步骤2
在70℃下，从步骤1的母液中蒸发溶剂，并使用100ml水稀释油状残余物并使用10ml乙酸酸化。使用3×50ml乙酸乙酯萃取溶液，使用50ml水萃取乙酸乙酯萃取液。向水溶液中加入100ml乙酸乙酯并使用50％NaOH将乳液碱化为pH＝11。接着使用下一个3×50ml乙酸乙酯萃取水层。使用50ml水萃取收集的乙酸乙酯溶液。于70℃蒸发溶剂。将粗产物于77℃下溶于410ml乙酸乙酯。缓慢冷却澄清的溶液并得到悬浮液。通过在冰箱中于-15℃静置14小时完成结晶。滤出晶体并用2×20ml乙酸乙酯洗涤。晶体空气干燥。收率：13.15g(理论收率的28.5％)E-异构体肟(3)。
步骤3
将来自步骤(1)的43.42g利培酮肟Z-异构体乙酸盐悬浮于170ml水中，使用50％NaOH将悬浮液碱化为pH＝10，并在室温下搅拌1小时。滤出白色固体并用3×100ml水洗涤。产物空气干燥。收率：27.79g(理论收率的60.5％)Z-异构体肟(3)。
实施例2
肟化合物(3)的Z-异构体
步骤1-肟(3)的Z-异构体的乙酸盐
将15.93g羟胺盐酸盐悬浮于125ml乙醇，并于20-30℃下滴加33.62g 50％氢氧化钠水溶液。搅拌15分钟后，加入32.8ml乙酸和50g4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐。随后将悬浮液于78-80℃加热7小时(回流)。在20℃下振荡1小时后滤出固体，使用2×30ml乙醇洗涤。收率：含有63.43g包含Z-肟(3)乙酸盐的干物质的湿产物。纯度(HPLC)：98.3％.
步骤2-(E)-肟(3)乙酸盐异构化为(Z)-肟(3)乙酸盐
将来自步骤(1)的滤液减压蒸发至约35ml，并加入15ml正丁醇。悬浮液于110℃下加热6.5小时。反应混合物冷却至20℃并振荡1小时。滤出白色固体并用10m l乙醇洗涤。收率：含17.3g Z-肟(3)乙酸盐的湿产物。纯度(HPLC)：97.0％
步骤3-从Z-肟(3)乙酸盐回收Z-肟(3)
将来自步骤1和步骤2的湿Z-肟(3)乙酸盐的部分于60℃下悬浮于230ml水中，使用68ml 10％NaOH将悬浮液碱化为pH＝10。悬浮液于60℃振荡30分钟以及于20℃振荡60分钟。滤出固体并用2×10ml水洗涤。晶体干燥。收率：44.5g(96.9％)Z-肟(3)碱。纯度(HPLC)：98.6％
实施例3
制备肟(7)的Z-异构体
将1.11g碘化钾、51.2ml乙腈、8.76g 3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮盐酸盐、4.6g碳酸钾和8.0g Z-肟(3)碱混合。回流加热(78℃)悬浮液3.5小时。将反应混合物冷却至室温并加入104ml水。悬浮液的pH调节至10(50％KOH)并于室温下振荡4小时。滤出晶体、用30m l水洗涤并干燥。收率：13.42g(理论收率的93.6％)。纯度(HPLC)：96.23％
实施例4
由(Z)-肟(3)乙酸盐制备(Z)-肟(7)
将22.9g 3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮盐酸盐、26.1g Z-肟(3)乙酸盐和4.6g碘化钾悬浮于92ml乙醇并加入20.5g 50％KOH。悬浮液于70℃搅拌11小时。将反应混合物(pH＝9)蒸发至干，残余物溶于350ml水并使用3×350乙酸乙酯萃取。使用2×500ml 2％乙酸萃取收集的有机层，使用50ml水萃取有机层。使用35ml 50％KOH将水萃取液碱化为pH＝10-10.5。乳液使用2×400ml乙酸乙酯，然后使用2×200ml乙酸乙酯萃取。使用100ml水和50ml饱和盐水萃取乙酸乙酯层。于70℃蒸发有机溶液。收率：26.0g(理论收率的69.4％)粗肟(7)碱Z-异构体。将残余物于80℃下溶于250ml乙醇。将溶液缓慢冷却至20℃并搅拌1小时；随后冷却至-15℃并静置12小时。滤出晶体并用2×10ml乙醇洗涤。收率：17.86g(理论收率的47.7％)结晶的肟(7)碱Z-异构体(纯度97.6％)。
实施例5
制备(E)-肟(7)
将13.0g 4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、14.83g(E)-肟(3)乙酸盐和2.6g碘化钾悬浮于52ml乙醇并加入11.6g 50％KOH。悬浮液于60℃搅拌9小时。蒸发反应混合物(pH＝9)至干，将残余物溶于200ml水，pH设定为10-10.5，并使用3×200ml氯仿萃取产物。收集的有机层用50ml水、500ml 2％乙酸然后用2×250ml 2％乙酸萃取。使用50％NaOH将水萃取液碱化为pH＝10.5，并使用3×150ml氯仿萃取溶液。使用2×50ml水萃取氯仿溶液。60℃下蒸发溶剂。收率：25.35g粗E-异构体肟(7)碱。将残余物于80℃溶于122ml甲醇。将溶液缓慢冷却至20℃并搅拌1小时。随后将其冷却至-15℃并静置12小时。滤出晶体并用2×10ml甲醇洗涤。收率：10.34g(理论收率的48.6％)结晶的肟(7)碱E-异构体。
实施例6
肟(7)的环化实验
通过溶于2ml乙醇、添加0.1g 50％KOH水溶液并在搅拌下于80℃加热混合物，试图将0.2g肟(7)的基本纯的Z-或E-异构体转化为利培酮。取反应混合物样品并通过HPLC分析。
HPLC的结果(面积％)：
a)
            t＝0    t＝1    t＝3    t＝5小时
E-肟(7)     99.6    91.5    91.5    90.0
利培酮：0   3.7     4.0     4.2
b)
            t＝0    t＝1    t＝3    t＝5小时
Z-肟(7)     97.6    0.7     0.6     0.5
利培酮      0       97.8    96.7    95.5
注意：
在a)下：加入另外的KOH和延长的加热不会导致反应混合物中利培酮的增加。
在b)下：1小时足以进行转化。延长的加热导致副产物的量增加。
实施例7
肟(3)的环化实验
通过溶于2ml乙醇、添加0.18g 50％KOH水溶液并在搅拌下于80℃加热混合物，试图将0.2g肟(3)的基本纯的Z-或E-异构体转化为苯并异噁唑化合物(4)。取反应混合物的样品并通过HPLC分析。
HPLC的结果(面积％)：
a)
               t＝0    t＝2    t＝4    t＝6小时
E-肟(3)        99.3    88.4    88.5    89.2
苯并异噁唑(4)：0       7.1     7.1     7.4
b)
               t＝0    t＝1    t＝2小时
Z-肟(3)        97.7    1.0      1.0
苯并异噁唑(4)：0       96.9     96.5
实施例8
由Z-肟(7)制备利培酮
将85ml乙醇、6.97g氢氧化钠、3.32g硼砂和50.0g Z肟(7)于70℃下振荡30分钟。用200ml水于40℃稀释反应混合物并将悬浮液于室温下振荡2小时。滤出晶体、用25ml水洗涤并干燥。收率：45.26g(理论收率的94.9％)粗利培酮。纯度(HPLC)：97.2％
实施例9
由Z-肟(7)制备利培酮
将1.7ml乙醇、0.40g 50％氢氧化钾溶液、0.07g硼砂和1.00g肟(7)Z-异构体碱于40℃振荡15分钟。使温度增加至70℃并振荡悬浮液15分钟。用8.0ml水稀释反应混合物并于室温下振荡悬浮液1小时。滤出晶体、用10ml水洗涤并干燥。收率：0.8g(理论收率的83.9％)利培酮。
实施例10
从2-丙醇/水中结晶利培酮
将5.08g利培酮室温下溶于10.2ml水和0.81g乙酸。过滤溶液并用20.3ml水和10.2ml异丙醇稀释。向搅拌的溶液中滴加1.52g 50％氢氧化钠溶液于10.2ml水中的溶液。完成后，继续于70℃搅拌1小时。滤出晶体并用2.0ml水洗涤。产物在空气中干燥。收率：4.73g(理论值的93.11％)。DSC：晶形A
实施例11
从乙醇/水中结晶利培酮
将5.05g利培酮室温下溶于10.1ml水和0.81g乙酸。过滤溶液并用20.2ml水稀释。将溶液滴加到1.52g 50％氢氧化钠溶液于10.1ml水和10.1ml乙醇中的溶液中。完成后，继续于25℃搅拌1小时。滤出晶体并用2.0ml水洗涤。产物在空气中干燥。收率：4.68g(理论值的92.67％)。DSC：晶形A
实施例12
从N，N-二甲基甲酰胺中结晶利培酮
将5.62g利培酮于78℃溶于62.0ml N，N-二甲基甲酰胺。将溶液冷却至20℃。搅拌混合物1小时。滤出晶体并用2×3ml 2-丙醇洗涤。干燥产物。收率：3.95g(理论值的70.29％)。DSC：晶形A.
实施例13
从2-丙醇中结晶利培酮
将5.62g利培酮于78℃下溶于82.0ml 2-丙醇。将溶液冷却至20℃。搅拌混合物1小时。滤出晶体并用2×3ml 2-丙醇洗涤。干燥产物。收率：4.60g(理论值的81.85％)。DSC：晶形A。
实施例14
从乙醇/水中结晶利培酮
将5.00g粗利培酮悬浮于10ml水中并加入0.80g乙酸。溶解后过滤溶液。用30ml乙醇稀释澄清的溶液并在35-40℃下在20分钟内滴加1.5g 50％氢氧化钠于10ml水中的溶液将其碱化(pH＝9.5-10)。于20℃振荡悬浮液1小时。滤出产物并用5ml蒸馏水洗涤(中和反应)。收率：3.91g(理论值的78％)
实施例15
从甲醇/水中结晶利培酮
将5.00g粗利培酮悬浮于10ml水中并加入0.80g乙酸。溶解后，过滤溶液。用30ml甲醇稀释澄清的溶液并在35-40℃下在20分钟内滴加1.5g 50％氢氧化钠于10ml水中的溶液将其碱化(pH＝9.5-10)。于22℃振荡悬浮液1小时。滤出产物并用5ml蒸馏水洗涤(中和反应)。收率：4.61g(理论值的92％)。
实施例16
从乙醇中结晶利培酮
将5g利培酮在回流下溶于20ml乙醇。将溶液自主冷却至环境温度并振荡1小时。滤出晶体并干燥。收率：4.58g(理论收率的91.6％)。DSC：晶形A
实施例17
由甲醇中结晶利培酮
将6g利培酮在回流下溶于21.8ml甲醇。将溶液自主冷却至环境温度并振荡1小时。滤出晶体并干燥。收率：4.77g(理论收率的80％)。DSC：晶形A
通过参考将以上提及的每篇专利、文章和出版物全部并入本说明书。如此描述的本发明，显然本领域技术人员可以在不背离本发明精神的情况下以许多方式变化本发明，并且这样的变型全部被包括在下面权利要求中限定的本发明范围内。

Claims (29)

1.富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟乙酸盐：
Figure C2003801049620002C1
其中，基于所述肟的总量，Z-异构体的含量是至少80％。
2.权利要求1的乙酸盐，其中所述盐呈固体形式。
3.权利要求1的乙酸盐，其中基于所述肟的总量，Z-异构体的含量是至少90％。
4.权利要求1的肟乙酸盐，其中基于所述肟的总量，Z-异构体的含量是至少95％。
5.一种形成权利要求1的乙酸盐的方法，该方法包括使乙酸与式(3)或(7)化合物反应：
Figure C2003801049620002C2
6.权利要求5的方法，该方法还包括以固体形式分离所述乙酸盐。
7.一种制备利培酮的方法，该方法包括
提供富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟乙酸盐：
Figure C2003801049620003C1
其中所述肟乙酸盐含有至少80％的所述Z-异构体；并且
将所述富集Z-异构体的肟乙酸盐转化为利培酮。
8.权利要求7的方法，其中所述富集Z-异构体的肟乙酸盐含有至少90％的所述Z-异构体。
9.权利要求7的方法，其中所述富集Z-异构体的肟乙酸盐含有至少98％的所述Z-异构体。
10.权利要求7或8的方法，其中所述提供步骤包括将所述富集Z-异构体的肟乙酸盐从含有Z-和E-异构体形式的所述肟的溶液中优先地沉淀出来，并且分离所述沉淀的富集Z-异构体的肟乙酸盐。
11.权利要求10的方法，其中所述提供步骤包括在乙酸存在下形成Z-和E-异构体混合物形式的所述式(3)或(7)的肟，并且其中所述优先沉淀在所述肟异构体形成时自发地发生。
12.权利要求7或8的方法，其中所述提供步骤包括在酸催化剂的存在下，在溶剂中加热含有其E-异构体的式(3)或(7)的肟，以将所述E-异构体转化为Z-异构体，以获得所述富集Z-异构体的肟乙酸盐，其中所述酸催化剂选自由乙酸和乙酸盐组成的组。
13.权利要求12的方法，其中所述乙酸盐为乙酸铵或乙酸哌啶。
14.权利要求12的方法，该方法还包括冷却和将所述Z-异构体乙酸盐从所述溶剂中沉淀出来。
15.权利要求7的方法，其中所述富集的Z-异构体是式(3)肟的Z-异构体。
16.权利要求15的方法，其中所述转化步骤包括以任意顺序烷基化和环化。
17.权利要求16的方法，其中所述烷基化包括使所述式(3)化合物与式(5)化合物反应，
Figure C2003801049620004C1
以形成式(7)的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述环化包括用碱处理所述式(7)的化合物，以形成利培酮。
19.权利要求16的方法，其中所述环化包括用碱处理所述式(3)的化合物，以形成式(4)的化合物
20.权利要求19的方法，其中所述烷基化包括将所述式(4)的化合物与式(5)的化合物反应，
Figure C2003801049620004C3
以形成利培酮。
21.权利要求7的方法，其中所述富集的2-异构体是式(7)肟的Z-异构体。
22.权利要求21的方法，其中所述转化步骤包括环化所述式(7)的化合物，以形成利培酮。
23.一种制备式(3)肟的方法，该方法包括在溶剂中和在乙酸存在下，使式(2)的化合物
Figure C2003801049620005C1
与羟胺反应以形成式(3)肟的Z-和E-异构体，
其中在所述肟形成时，Z-异构体以其乙酸盐形式沉淀出来。
24.权利要求23的方法，其中所述溶剂是低级醇。
25.一种方法，该方法包括将式(3)或(7)肟的Z-异构体的乙酸盐
Figure C2003801049620006C1
从含有其Z-和E-异构体混合物形式的所述肟的溶液中优先地沉淀出来。
26.权利要求25的方法，其中所述溶液基于选自由水、低级醇和它们的组合组成的组的溶剂。
27.权利要求25的方法，其中所述沉淀的Z-异构体具有至少95％的异构纯度。
28.权利要求27的方法，该方法还包括将所述沉淀的Z-异构体转化为利培酮。
29.权利要求1至4任何一项的乙酸盐在制备利培酮中的用途。
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