CS238396B2 - Alkpyrimidinone's new derivatives/(bis/aryl/-methylen)-1-piperidinyle)production method - Google Patents

Alkpyrimidinone's new derivatives/(bis/aryl/-methylen)-1-piperidinyle)production method Download PDF

Info

Publication number
CS238396B2
CS238396B2 CS837663A CS766383A CS238396B2 CS 238396 B2 CS238396 B2 CS 238396B2 CS 837663 A CS837663 A CS 837663A CS 766383 A CS766383 A CS 766383A CS 238396 B2 CS238396 B2 CS 238396B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
parts
formula
mixture
honors
straight
Prior art date
Application number
CS837663A
Other languages
English (en)
Other versions
CS766383A2 (en
Inventor
Ludo E J Kennis
Jan Vandenberk
Josephus C Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS766383A2 publication Critical patent/CS766383A2/cs
Publication of CS238396B2 publication Critical patent/CS238396B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátu j [ bis (aryl) methylen J -1-piperidinyl.alkylpyrimidonu.
V patentovém spisu USA č. 4 342 870 jsou popsány 3- (1-piperidinylalkyl ] -4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ony mající piperidinový kruh substituovaný arylkarbonylovým zbytkem nebo jeho funkčním derivátem.
V jiném patentovém spisu USA jsou popsány (1-piperidinyl )alkyl-5H-thiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-5-ony, (1-piperidinyl )alkyl-2H,6H-pyr imido[2,1-bj [l,3]thiazin-6-ony a (1-piperidinyl )alkyl-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidin-5-ony mající piperidinový kruh substituovaný arylkarbonylovým zbytkem nebo jeho funkčním derivátem.
Deriváty {[ bis (aryl) methylen] -1-piperidinyl'alkanonu jsou popsány v patentovém spisu USA č. 3 862 173.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se liší od výše zmíněných sloučenin substitucí piperidinového kruhu nebo substitucí [ [ bis (aryl) methylen ] -l-piperidinyl|alkanové části bicyklickým pyrimidinovým zbytkem a svými výhodnými antagonistickými vlastnostmi vůči serotoninu, je je činí výhodně použitelnými pro léčení chorob, u nichž má serotonin nezanedbatelný účinek, jako je například léčení psychosomatických onemocnění.
Nové deriváty (1-piperidinylalkyl ] pyrimidinonu, jež lze vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I
fí } ve kterém
R znamená vodík, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R1 * * * V znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alk znamená alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená jednu ze skupin — S—, —СЮ— a — C(R2]=C(R3) —, kde každý ze symbolů R2 a R3 znamená nezávisle na dru238396 .- ·· -7 ·.· liém symbolu . vodík ' nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 WóWtyrmblíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
A znamená dvojvazný zbytek vzorce —CH2—CH2— , —GH-—CH-—CH-— nebo
-c=c— I I
R'1 R5 kde Rd a R5 znamenají každý nezávisle na druhém vodík, halogen, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a každý ze symbolů Ari a Ar2 znamená nezávisle na druhém symbolu pyrldlnylový, thienylový nebo fenylový zbytek, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo. trifluormethylovou skupinou.
Výrazem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod; alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ' je například ^ethylová, ethylová, 1-methylethylová, 1,1-dimethylethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová apod. skupina; „alkenylovou skupinou“ se zde rozumí dvbjvazná alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.
Výhodnými sloučeninami, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alk znamená 1,2-ethylenový zbytek.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou pak 6-{2-[4-(bis(4-fluorfenyl)methylen) -1-piperidinyl ] ethyl}-7-methyl-5H--hiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on nebo jeho vhodná adiční sůl s kyselinou.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby stereochemicky isomerních forem sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I je podle vynálezu. možno připravit reakcí příslušného reaktivního esteru obecného vzorce II s příslušně substituovaným piperidinem obecného vzorce III.
N-atky
Zace (/) (II) (III)
V obecném vzorci II mají symboly A, X, R1 a alk výše uvedený význam a W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, jako jsou například halogen, zejména chlor, brom a jod, nebo sulfonyloxyskupina, například methylsulloňyloxyskupl·na, 4(methylfenylsulfonyloxyskupina apod.
V obecném vzorci II mají symboly R, Ar1 a Ar- výše uvedený význam.
Výše popsanou reakci je možno provádět běžnými N-alkylačními postupy. S výhodou se provádí ve vhodném rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám a produktu, například v alkanolu, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol apod., v aromatickém uhlovodíku, jako je benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., v etheru, jako je 1,4-dioxan, l,l‘-oxybíspropan apod., v ketonu, jako je 4[methyl-2fpentanOn, v N,N-dimethylformamidu, nitrobenzenu apod. K neutralizaci kyseliny, vznikající při reakci, je možno přidat vhodnou zásadu, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Jakožto promotor reakce je možno přidat malé množství jodidu vhodného kovu, například jodid sodný nebo draselný. Pro zvýšení reakční rychlosti je možno vhodně hodně se reakce provádí při refluxní teplotě reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je též možno převádět v jiné sloučeniny obecného vzorce I známými postupy pro přeměnu funkčních skupin.
Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém symbol Ar1 a/nebo Ar- znamená, resp. znamenají fenylový zbytek substituovaný hydroxyskupinou, je možno známými 0-alkylačními postupy přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar1 a/nebo Ar- znamená, resp. znamenají fenylový zbytek substituovaný alkoxyskupinou.
Tak například je možno přeměnit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar1 znamená fenylový zbytek substituovaný hydroxyskupinou a které jsou znázorněny obecným vzorcem I-b, ve sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar1 znamená fenylový zbytek substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a které jsou znázorněny obecným vzorcem I-c, reakcí výchozích sloučenin obecného vzorce I s příslušným alkylhalogenidem obecného vzorce XII.
*átkyt fea/ Ogenid. (XII}
(I-C)
Uvedenou O-alkylační reakci je možno výhodně provádět ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady, například hydridu sodíku apod.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zásadité vlastnosti, a proto je možno je přeměnit v terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenvodíkové kyseliny, jako je chlorovodíková, bromcvodíknvá. apod.. nebo kyselina sírová, kyselina dusičná. kyselina fosforečná apod., nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propionová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropionová, 2-oxopropionová, propandiová, butandiová, (Zj-2-butendiová. (E )-2-bntendiová,
2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová apod.
Naopak je možno působením alkálie uvolnit sloučeniny obecného vzorce I v podobě volné zásady ze soli sloučeniny obecného vzorce 1.
Ze vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, u nichž symbol alk znamená asymetricky rozvětvený alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou existovat v podobě různých stereochemicky isomerních forem.
Tento chirální střední člen může mít konfiguraci R nebo S, jež odpovídá označování, popsaném R. S. Cahnem, C. Ingoldem а V. Prelogem v časopisu Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 5, str. 385, 511 (1966). Mohou proto sloučeniny obecného vzorce I existovat ve dvou různých enantiomerních podobách, které lze od sebe oddělit například převedením směsi enantiomerů v adiční sůl s opticky aktivní kyselinou, oddělením diastereomerních solí od sebe například selektivní krystalizací a uvolněním čistých enantiomerů působením alkálie.
Čisté stereochemicky isomerní formy je možno též odvodit od příslušných čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky nebo vysoce stereoselektivně.
Stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I přirozeně spadají do rám“ co vynálezu.
Výchozí látky používané při uvedené přípravě jsou buď známé sloučeniny, nebo je možno je připravit známými postupy pro přípravu obdobných sloučenin; pro několik z nich jsou v dalším popsány syntetické postupy přípravy.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit přeměnou hydroxylové skupiny příslušných alkoholů obecného vzorce XIII v reaktivní odštěpitelnou skupinu, například reakcí alkoholů obecného vzorce XIII s thionylchloridem, sulfurylchloridem, bromidem fosforečným, fosforylchloridem, methansulfonylchloridem, 4-methylbenzensulfohylchloridem apod.
tvorba rea^tiv^tbo esteru *(ll)
O (Kil!)
Alkoholy obecného vzorce XIII, použité zde jako výchozí látky, je možno připravit cyklizačními reakcemi probíhajícími mezi sloučeninami obecných vzorců IV а XIV, VI а XV а VIII а XV, jak jsou znázorněny schématem:
o=c o=c
reakce reakce cyklizační íXfVJ
A~N (VI) cyklizační , .
reakce » (X'7
V obecných vzorcích IV, VI, VIII, XIII, XIV а XV mají symboly А, X, alk, W a R1 výše uvedený význam, R6 znamená vodík a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, halogen, aminoskupina, mono- a di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin apod., popřípadě mohou R6 a L·2 společně znamenat přímou vazbu.
Alkoholy obecného vzorce XIII, ve kterém X znamená síru, znázorněné obecným vzorcem XlII-a, je možno připravit cyklizační reakcí sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XVI podle schéma:
/V/
A (X >
(XVI) (XIH-aI
Ve výše uvedených vzorcích mají A, W, Alkoholy obecného vzorce XlII-a, ve kteR1 a alk výše uvedený význam a W‘ známe- rém A znamená skupinu ná totéž jako W.
- C=C— , I I
R4 R5 znázorněné obecným vzorcem ХШ-а — 1, lze připravit cyklizační reakcí sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XVI:
сн
I с f (XVI) cyklizační^ reakce
(XI)
Ve výše uvedených vzorcích mají obecné symboly Ri, R4, R5, W a alk výše uvedený význam.
V některých případech může být výhodné provádět cyklizační reakci a reakci k vytvoření reaktivního esteru současně.
Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém W znamená halogen, znázorněné obecných vzorcem II a
A, X, R1 a alk mají výše uvedený význam a hal je halogen, je též možno připravit přímo reakcí sloučenin obecných vzorců IV a XV nebo VI a XV nebo VIII a XV nebo X a XIV, při níž se reakční složky společně míchají a popřípadě za hřívají ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodného halogenačního činidla, jako je fosforylchlorid, thionylchlorid, bromid fosforečný apod. Popřípadě lze uvedenou cyklizační a halogenační reakci provádět v kyselém prostředí, například v přítomnosti chlorovodíku, kyseliny 4-methylfenylsulfonové a podobných kyselin.
Meziprodukty obecných vzorců XIV a XV je možno připravit z výchozí sloučeniny obecného vzorce XVII, . jak to je znázorněno schématem:
ve kterém
Sloučenina XV se připraví ze sloučeniny XIV konverzí skupiny \
C = O /
ve skupinu \
C = NH.
Ve výše uvedených vzorcích mají obecné symboly R1, R6, alk, Vý a L2 výše uvedený význam.
Látky obecného vzorce XV je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIV přeměnou karbonylové skupiny v iminoskupinu, kterýžto imin je v rovnováze se svou tautomerní formou.
Látky obecného vzorce III je možno připravit reakcí piperidinu obecného vzorce Xx s ketonem obecného vzorce XXI známým Grignardovým postupem, načež se od takto připraveného terciárního alkoholu obecného vzorce XXII odštěpí voda a od takto vzniklého nenasyceného meziproduktu obecného vzorce XXIII se odštěpí ochranná skupina Q:
3 8'3 9 6
(XX ) dekiycLračrxL reakce
GrígnárcLova haloáett t Ms , o=C reakce > Ar (XXI) odštěpení осЬгап.^ aé skupiny q
Ar (XXIII)
Q
(III )
C-Ar
Arz (XXII)
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich případné stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami vykazují silný antagonistický účinek vůči účinku serotoninu kombinovaný s vysokým stupněm specifičnosti pro receptory serotoninu v porovnání s jinými receptory, jako jsou například receptory dopaminu, norepinefrinu a acetylcholinu. Kromě toho se tyto sloučeniny váží selektivně na S2-receptor, kteréžto označení S2 je v souladu s terminologií uvedenou například v časopisu Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314 (1982).
Mimoto se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vyznačují dlouhodobým účinkem.
Antagonistická účinnost sloučenin obecného vzorce I, jejich případných stereochemicky isomerních forem a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami vůči Ss-receptoru je doložena experimentálními údaji, získanými při testu s ocasní tepnou krysy.
Antagonistický účinek vůči účinku serotoninu, zjištěný na ocasní tepně krysy
V tomto testu se použije ocasních tepen vyhládlých samečků krysy (o hmotnosti 210 až 235 g). Z každé tepny se vyříznou dva šroubovicové proužky o délce 5 až 6 cm a o šířce 2 mm, a zavěsí svisle do 100 ml lázně obsahující okysličený Krebs-Henseleitův roztok. Přidáváním jednotlivých dávek serotoninu (40 ng/ml) do lázně po dobu 2 minut, pokaždé s přestávkou 10 minut, se vyvolají submaximální stahy arteriárních proužků. Amplituda stahu se měří vždy 5 minut před a po přidání serotoninu. Po vymytí se agonista znovu třikrát přidá, aby se zjistilo, zda se stah obnoví a normalizuje. V tabulce I jsou uvedeny hodnoty ED50 v ng/ml pro řadu sloučenin obecného vzorce I a pro jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, použité ve výše popsaném testu. Hodnoty ED50 zde představují minimální koncentrace uvedených sloučenin, které sníží amplitudu stahu na alespoň 50 procent její normální hodnoty.
СУ ω 'су
N οΖ3
7)
Ο £>
ω й
Ο
cd co cd ..cd 04 X cd cd co cd cd cd co cd cd
Ί3 cd T3 .cd cd Ό X3 cd -cd CD X cd X CD O Ό cd Ό cd XJ Cd T3 03 Έ5 cd T3 cd Ό cd T3 cd ω T3 03 CD
.73 '73 X тз 73 X r—H £ ω 73 7) 73 73 ω 73 ω X 73 X
:«d 'čd OJ 'Cd 'cd OJ OJ OJ 0 'cd 'cd 'cd 'cd 'cd 'cd 'cy 'cd OJ '03 OJ
N N N N X OJ N N N N N N N N N
cd d оз
7) 'cd
N
O)
TABULKA I
φ >ω d о ω
>ό аз й ·<—< fí
-T -T rn '-P
I—| ЬгЧ HrH Hr4 НН КтЧ M-ι Мн Мн Мн Мн Ми
Ю Ю ω Ю СО Ю
CD CD CD О CD CD рХ4 Гхч pL| fr< |дч JjL|
41 44 ’Ф 41 41
IQ Ю LO 1ГЭ Ю
IXSII
СО (Ů СО <О (О ооооо 'ť·’ ’-п ж ж π π i ж
СО СО CD СП СО ¢£5 иооооо 1ДДДД1 ω S о о о G
СО СО СО 41 41 41 с© о I я я со со cd ω to to X X o cd co co
íííííííxíx £ £ xí £ í £ £ x£
CO ro CO co CO co CO CO CO Ό CD Co co CO CD CO . _ , <ч CD Ό roLO cdocdocdcdcdcdcdcd-ccdocdcdcdoX^cdocdcd
I I I I I I I I I l.g I I I I I I I I II
ΡΗ^Ρ^ίή-ιί-Μ^Γγί^ίγιΡ^ pl_| pq Pn Рш X Рч fx-| pH ίή4
41 41 41 41 41 41 41 41 41 414141414141 41 41 41 41
X ‘O <r '-O °°4 x :r
CD cd ω
X X
4i 4* £
со cd
I
X
to O] 01 X X CD 0 X X CD CD OJ to 04 to Dl X! CD to Dl X ω 01 X CD СЧ to 01 X O
X X К , 1 X 1 , я X X X X XK 1 X X | XIII X 1 X X X X 1
CD CD CD Ol 04 ω Ol 04 CD CD CD CD CD D O 01 CD ω Ol и ω ω ω CD ΟΙ CD CD ω CD X
'—' II X I Ж к li X X 1 '—' li 1 II 7T li X 11 X •—' X II II II II II X II I II
O II X 1 04 о о X ω ω 04 Кгч CD 11 X X 1 04 X CD X xu 0 CD II X ω PC X PC PC X CD X 1 03 X CD II X 0
CD X 0 1 1 04 04 CD 1 1 04 Ol X CD CD CD 1 04 CD 1 04 о о ω о CD 1 01 CD Ze CD CD 1 04
0 X X π к CD CD X CD X X CD X
О CD O ϋ CD CD CD 0
X X X X X X
04 о С4 04 CD οι CJ Ο ο ω
ω ω ω X ω II X ω ω ω ω ω ω ω ω X II ω PC ω II ω II II ω II ω ω ω
ω X CD CD X ο X X X X
CD CD CD ω CD CD
OJ Μ οο 00 4ΐ OJ ΙΌ СО О' 41 Ю СО о G) гЧ 00 Ю 00 41 ю 03 СО
τ-Ч гЧ гЧ 00 г-1 т-Ч Т-Ч гЧ г-Ч О 00 т-Ч г-Ч со i—1
r—i τ—1 гЧ гЧ гЧ т-Ч гЧ т-Ч гЧ т-Ч
8396
Q Μ Ы с со со со 04 ’ф ю 00 СО Ю гЧ 00 гЧ о гЧ гЧ о о о о о о о о о о о CD CD CD CD СО СО О' СО θ' θ' θ' θ' θ' θ'
СО СО 04 СО
LO СО СОЮ о о сосо
ОООо
О^ GD О'(О сГ θ' θ'θ'
00 со о со θ'
СО 04 Ю 00 о о о о о о^ θ' сТ гЧ СО
04 Ю СО 00 гН 04 о О гЧ Г-Н о о о о о о о сэ с о^ со о θ' О о о о со*'
СО Ό <Л с0 ω 'cd
N о £> ф й
о X 04
Q к
со к
£ ег>
о ю
Д о s-i <
£ to Д to X X к
to о 1 to O to to to
к о ω I ω ω ω
СО ω 1 ΙΟ д 1 1χ< 1 to Д 1 1 Ци 1
*Ф CJ Μ» φ Mi 1 Μ4 ’Φ
Ml 4
tí
04 OJ 04 04 04 04
04 04
04 04
04 04 04 CM 04
04 04 04 04 04
04 04 04 04 04
см X см д см д ČM д см д см д см д см д см д см д СМ д д см д
ω ω см to ю о ю см о ω to ω о о to CD ω см CJ ω см ω
1 | д Д Д д д Д | д д | | д Д | д | д | д д д | | д д д |
со см ω о о о ω сэ см ω о см см ω ω см о см CJ О) ω О] οι ω о О1 Ol о ω ω со
к д | II ’—' II II д '—' | д д II '—1 д || д II д ’—' д д 1 || д д II 1 II д
и ω сч нч CJ II д о II Д Д СЭ CJ II 1 см о ω Д и II ω д CJ д о U II ω ω I Ol д CD о Д 1 сч Д ω
1 СМ 1 СМ Ж ω Д о II д о о 1 см II д д ω 1 см 1 Ol сэ II Д 1 Ol CJ 1 СМ и 1 СМ II д 1 Ol 1 Ol д и о 1 см 1 О) о д о о 1 Ol
X к ω О д СЭ д д О д д д ω д д д д д
ω ω сэ о ω и и сэ и ω о ω и
ω со со со со со со co co co со
О гЧ 04 СО ^Ф 04 Ю СО СО СО ОТ
04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04
гЧ гН гЧ гЧ
д Д Д д д
О1 ω Ol о О] ω ej Q ω
д II со со со Д II со со Д оо со II со Д и со ||
ω д о д ω Д ω д д
о ω о о сэ
ο со
04 СО *Φ Ю СО
Ο Μ4 <Φ ’Φ ”Φ
IQ
Q ω
S ад с
CM со о о о θ'
СМ Н гН н Т—I CO
СМ СО СОППСИООСССОПП^
СМ О γΗΟΟΟτ-Ιτ-ΗΟΟ^τ-ΙΟΟ о о ооооооооооо
О О О О С о О CD О_ CD СО CD
CD θ' θ' СО θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ'
СМ со CO О о о о о CD О θ' CD со TJ ctí сл 'OJ
N <α (Л о XD ф Й
'Л о
τ5
Й дс см
I ы
'<ΰ > о
СО Й cd Ό ^_ι cd тз cd Ό cd T3 Ctí T5 U CM Д cd T3 3 Й ω cd Й
ctí О и cd cd cd cd cd Ctí +-> i---------1
Ф СП д д сл сл СЛ СЛ ,—( СЛ СЛ Й Φ
сл 'Ф см см 'cd 'cd 'Ctí 'Ctí ω 'Ctí 'cd Λ СЛ
И*'' л N N N N N Д CM N N 1 CM 1
W
О о см см
ctí . Ctí ctí
T3 n 7=3 Ί3
ctí У Й Ctí
СЛ Д СЛ СЛ
'Ctí CM 'Ctí 'Ctí
N N N
о
Д см ем ř-<
<
ÍH <
i СО i ω
I (
Mi
τί<
III со со со
ООО to to to д д д ООО 4 4 4
ю
о
I со
о
м<
π £
СО со о о
о о *4 4
см ОЗ СМ
CM Д Д Д
ω o ω
| II 11
CM Д Д
Д o o o
Д ω to to
o Д Д д д д д I д д д
ω o ω о о ω ω 01 о о ω
II II Д II Д II д II д II д II д д ω ω к ω II II Д
Д ω о ω о о ω 1 д Д о
o д о ω
о см см
Д д
ω о см
| | д
см СМ ω
д д 1
ω ω см
I I д
гм СМ ω
д Д
ω ω
о й ел й
Д Д to д Д Д Д to д Д д
ω о см еч ω О о о о о ω
в II Д (Л wl Г > II II II ел q сл II II ел ел сл сл ел сл
д Д и о CJ II д д д || д д
ω ω Д ω ω ω Д ω ω
О о
Mi
00 CD 4l 4 i o O rH CM M1 CO Mi Ю г—1 CO CD O rH CM CO CD 00 CD co 03 O
Mi rH Ю Ю Ю CM líD Ю 1Ω ΙΩ Mi Ю CM Ю CO CD CD CD CD CM CM CD CD
XT rH rH rH rH rH rH
Г-Н о СМ СО со О rH m со m m О’ СО СО г-Н
S СН=С(СНз] 2 Н СбН5 4-ОН—СеШ zásada 0,00071
S СН2—СН2 2 Н СеН5 4-ОН—СбШ zásada 0,0025
СН=СН СН=СН 2 Н CsHs 4-ОН—СбШ zásada 0,0013
S СН=СН 2 Н СбНз 4-ОН—C6Hj zásada 0,0013
S СН=С[СНз) 2 Н CsHs 2-СНз—СбН4 zásada <0,0025
CM Ю CO CM o o o o o cd o~ r4 CM ю ю Гх CO CM CM o o o o o o O 0,0^ CD CD CD CD (D cd cd
<d o JD Ф Й
to LO Ю fO to МЭ tL jjh tu i; ouoooo < i i t i T 00 CO 00 00 00 oj сч
<C ti
« ω >u ti o C/S >ó íd ti ti
CM CM cm CM CM CM
CM О СЧ co II cn сн i
Од ω о
UO CO 03 O CM
00 00 00 CO 03
238398
Vzhledem k jejich farmakologické účinnosti je možno sloučenin obecného vzorce I, jejich případných sterochemicky isomerních forem a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami použít pro léčení různých onemocnění, které jsou zcela nebo převážně způsobeny serotoninem. Zejména, je možno sloučenin podle vynálezu použít k léčení pacientů trpících psychosomatickými poruchami.
Sloučeni!iv podle vynálezu mají užitečné vlastnosti pro použití jakožto sedativa, anxiolytika, prostředky proti agresivitě, proti stresu a jako prostředky svalové ochrany teplokrevných živočichů, například ve stresových situacích.
Kromě toho je možno sloučenin podle vynálezu použít pro léčení rady potíží, u nichž má uvolňování serotoninu nezanedbatelný význam, jako je tomu například při blokování stahů bronchiálních tkání, tepen a žil, které jsou vyvolány serotoninem.
Vzhledem k jejich výhodným farmakologickým vlastnostem je možno sloučeniny podle vynálezu formulovat pro účely aplikace do různých farmaceutických forem. K přípravě farmaceutických prostředků se farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu v podobě zásady nebo adiční soli s kyselinou důkladně promísí jakožto účinná složka s farmaceuticky vhodným nosičem, který může mít voltni různěn podobu, podle formy prostřed); u pro zamýšlmion aplikaci. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v podobě jednotkové dávky, vhodné zejména pro orální, rektální nebo parenterální injekční aplikaci. Například při přípravě prostředků v orální dávkovači formě je možno použít kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických prostředí, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., při přípravě kapalných prostředků pro orální aplikaci, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo tuhých, nosičů, jako jsou škrob, cukry, kaolin, maziva, pojivá, látky způsobující rozpad apod. při přípravě prásků, pilulek, tobolek a tablet. Vzhledem ke snadnosti aplikace představují tablety a tobolky nejvýhodnější orální dávkovači jednotkovou formu, přičemž se samozřejmě používá tuhých farmaceutických nosičů.
U parenterálních prostředků bude nosičem obvykle sterilní voda, alespoň z velké části, ačkoliv je možno přidat jiné přísady, například pro zlepšení rozpustnosti. Mohou se například připravit injekční roztoky, u nichž je nosičem solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného a glukózového roztoku. Též je možno připravit injekční suspenze, v kterémžto případě lze použít vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou pro svou lepší vodorozpustnost než příslušné zásady zřejmě vhodnější k přípravě vodných prostředků.
Obzvlášť výhodně se zmíněné farmaceutické prostředky formulují do podoby dáv kovači jednotky vzhledem ke' snadné apllkovatelností. a stejnoměrnosti dávky. Dávkovači jednotkovou formou, jak se uvádí v popisu a v definici předmětu vynálezu, jsou, fyzicky, eddělené dávkovači jednotky, vhodné jako ,jednotkcvé dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem slarcvecé množství účinné látky, vypočtené k vyvolání požadovaného terapeutického účinku, spolu s vhodným farmaceutickým nosičem.
Výhodné dávkovači jednotky obsahují 1 až 200 mg účinné složky a obzvláště výhodné dávkovači jednotky obsahují 5 až 100 mg účinné složky.
Příklady takovýchto dávkovačích jednotek jsou tablety (včetně tablet opatřených povlakem nebo dělicím vrubem), tobolky, pilulky, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, dávky o velikosti obsahu čajové nebo polévkové lžičky, a jejich oddělené násobky.
Dále uvedené formulace jsou příkladem typických farmaceutických prostředků v jednotkové dávkovači formě, vhodné pro syste mickou, aplikaci lidem a zvířatům. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nikterak neomezují rezsah vynálezu.
-Kapky pro orální aplikaci:
Níže uvedený předpis skýtá 50 litrů roztoku pro k orální ар’окаск obsahujícího v ml 10 ,,m.; 6-'2-[4-(bis, (4 ,jluorfenyl)methylen)-l-piperidmyl]ethyl'-7 methyl-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu jakožto účinnou složku.
účinná složka 500 g
kyselina 2-hydroxypropio-
nová 0,5 litru
sodná sůl sacharinu 1750 g
kakaová příchuť 2,5 litru
přečištěná voda 2,5 litru
polyethylenglykol
k doplnění na 50 litrů
Účinná složka se rozpustí v kyselině 2-hydroxypropionové a v 1,5 litru polyethylenglykolu o teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení na teplotu 30 až 40 °C se přidá 35 litrů polyethylenglykolu a směs se důkladně míchá. Pak se přidá roztok sodné soli sochařinu ve 2,5 litru přečištěné vody a za míchání se přidá kakaová příchuť a polyethylenglykol k doplnění na uvedený objem. Výsledný roztok se pak plní do vhodných ' nádobek.
Roztok pro orální aplikaci:
Níže uvedený předpis skýtá 20 litrů roztoku pro orální aplikaci, obsahujícího v 5 ml (obsah čajové lžičky) 20 mg 6-[2--4-(bis(4-fluorfenyl' methylen) - 1-piperidinyl i ethylJ-7-methy l-5H-thiazolo j 3,2-a ) pyrimidin-5-onu jakožto účinnou složku.
účinná složka 20 g
2,3-dihydroxybutandiová
kyselina 10 g
1,2,3-propantriol 12 litrů
sodná sůl sacharinu 40 g
sorbitol (70% roztok] 3 litry
methyl-4-hydroxybenzoát 9 g
propyl-4-hydroxybenzoát 1 g
malinová příchuť 2 mililitry
angreštová příchuť 2 mililitry
přečištěná voda
к doplnění na 20 litrů
Uvedené množství methyl- a propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 litrech vroucí přečištěné vody. Ve 3 litrech vzniklého roztoku se rozpustí nejprve uvedené množství 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a pak účinná složka. Tento roztok se přidá ke zbývajícímu množství prvního roztoku a pak se přidají uvedená množství 1,2,3-propantriolu a sorbitolu. Sodná sůl sacharinu se rozpustí v 0 5 litru vody a přidají se malinová a an•ová příchu ·. Vzniklý roztok se přidá 'řcdchozimu roztoku, přidáním vody se < p* ií na 20 litrů a výsledný roztok p . do vhodných nádobek.
oů- v
Podle níže uvedeného předpisu se získá 1000 tobolek, z nichž každá obsahuje 20 mg 6 ,2-(4-( bis^ fluorfenyl)methylen)-1-piperidinyl ] ethyl, -7-methyl-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu jakožto účinnou složku.
účinná složka Ž0g laurylsulfát sodný 6g škrob 56g laktóza 56g koloidní oxid křemičitý0,8 g stearát hořečnatý1,2 g
Uvedená směs se připraví smíšením jednotlivých složek a jejich důkladným promlčením. Výsledná směs se pak plní do vhodných tobolek z tvrdé želatiny.
Povlečené tablety:
Z níže uvedených složek se připraví 10 000 vylisovaných tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg 6-{2-[4-(bis(4-fluorfenyl)methylen)-1-piperidinyl ] ethyl'-7-methyl-5H-thiazolo[ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu jakožto účinnou složku.
Jádro tablety:
účinná složka 100
laktóza 570
škrob 200
polyvinylpyrrolidon
(Kollidon-K 90) 10
mikrokrystalická celulóza
(Avicel) 100
dodecylsulfát sodný 5
hydrogenovaný rostlinný olej (Sterotex) 15 g
Povlak:
methylcelulóza
(Methocel. 60 HG) 10 g
ethylcelulóza
(Ethocel. 22 cps) 5 g
1,2,3-propantriol 2,5 ml
polyethylenglykol 6000 10 g
koncentrovaná suspenze barvítka
(Opaspray K-l-2109) 30 ml
polyvinylpyrrolidon 5 g
oktadekanoát hořečnatý 2,5 g
Příprava jádra tablet:
Směs účinné složky, laktózy a škrobu se důkladně promísí, načež se ovlhčí roztokem dodecylsulfátu sodného a polyvinylpyrrolidonu v asi 200 mililitrech vody. Vlhká prášková směs se protlačí sítem, vysuší a znovu prošije. Pak se přidá mikrokrystalická celulóza a hydrogenovaný rostlinný olej. Takto získaná směs se důkladně promísí, načež se z ní vylisují tablety.
Vytvoření povlaku:
К roztoku methylcelulózy v 75 mililitrech denaturovaného ethanolu se přidá roztok ethylcelulózy ve 150 mililitrech dichlormethanu. Pak se přidá 75 mililitrů dichlormethanu a uvedené množství 1,2,3-propantriolu. Polyethylenglykol se roztaví a rozpustí v 75 mililitrech dichlormethanu. Tento roztok se přidá к prvně uvedenému roztoku а к výslednému roztoku se přidá oktadekanoát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon a koncentrovaná suspenze barvítka, a vše se pak zhomogenizuje.
Touto směsí se pak povlečou jádra tablet v příslušném zařízení na povlékání tablet.
Injekční roztok:
Níže uvedený předpis skýtá 1 litr parenterálního roztoku, obsahujícího 4 mg 6-{2- [ 4- (bis(4-f lu orf enyl)methylen) -i-piperidinyl ] ethyli-7-methyl-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu v 1 mililitru jakožto účinnou složku.
účinná složka 4 g
kyselina mléčná 4 g
propylenglykol 0,05 g
methyl-4-hydroxybenzoát 1,8 g
propyl-4-hydroxybenzoát 0,2 g
přečištěná voda
к doplnění na 1 litr
Uvedená množství methyl-4-hydroxybenzoátu a propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 litru vroucí vody na injekce.
238393
Po ochlazení na teplotu asi 50' C se za míchání nejprve přidají uvedená množství kyseliny mléčné, propylenglykolu a účinné složky. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou na injekce na uvedený objem. Pak se výsledný roztok sterilizuje filtrací [Lékopis USA XVII, str. 811] a plní do sterilních lahviček.
Cípky:
Podle níže uvedeného předpisu se vyrobí 100 čípků, z nichž každý obsahuje 20 mg 6-[2-[4 (bis’4*fluorfenyl)methylen)-l-piperidinyl 1 ethyi;-7-methyl-5H-thiazolo · 3,2-a ] -pyrímidin-5-onu jakožto účinnou složku.
účinná složka 3g
2,3-dihydroxybutandiová kyselina 3g polyethylenglykol 400 25ml povrchově aktivní látka (Spán) 12g triglyceridy (Witepsol 555) к doplnění na300 g
Účinná složka se rozpustí v roztoku uvedeného množství 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve zmíněném množství polyethylenglykolu 400. Povrchově aktivní látka a triglyceridy se společně roztaví a tavenina se důkladně promísí s uvedeným roztokem. Takto vzniklá směs se vlije do forem zahřátých na teplotu 37 až 38 CC, čímž se vyrobí čípky.
Vzhledem к vhodnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu pro léčení psychosomatických poruch je zřejmé, že vynález skýtá metodu léčení teplokrevných živcčichů trpících psychosomatickými poruchami, kterážto metoda zahrnuje systemické podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. její vhodné adiční soli s kyselinou nebo její stereochemicky isomerní formy ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by však jeho rozsah byl na ně omezen. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny uvedené díly hmotnostní.
P ří к lady
A. rr.ip.rava meziproduktu
P i’ í к 1 a d 1
a) Směs 30 dílů 4-liydro :y 2-merkapto-6-melhyl 5 pyrimidinethanolu, 25 dílů uhličitanu draselného, 270 dílů N.N-dimethylacetamidu a 75 dílů vody se míchá při teplotě místnosti, načež se najednou přidá 36 dílu 1,3-dibrompropanu, čímž teplota stoupne na 50 CC. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha a ke zbytku se přidá voda. Tuhý produkt se promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 100 CC, čímž se získá 31 dílů (výtěžek 58 %) 3,4-dihydrQ
-7- (2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H pyri mido^.l-blJl^l-thiazin-O-onu o teplotě tání 155 °C (meziprodukt 1).
b) Směs 20 dílů 3,4-dihydro-7-(2 hydro v ethyl )-8-metliyl-2H,6H-pyrimido[ 2,1-b i [l,3]-thiazin-6-onu, 50 dílů kyseliny octové a 180 dílů 67% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové se za míchání zahřívá pod zpětným chladičem. V míchání se pokračuje přes noc při. teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs odpaří a tuhý zbytek se rozetře ve 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získají 24 díly (výtěžek 100 %) monohydrobromidu 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6Hpyrimido[2,l-b] [l,3]thiazln-6 onu o teplotě tání 215 CC (meziprodukt 2).
Příklad 2
a) К roztoku 40 dílů hydroxidu sodného v 500 dílech vody se za míchání přidá 400 dílů propanolu. V této směsi se rozpustí
186,23 dílu 4-hydroxy-2-merkapto-6-methyl-5-pyrimidinethanolu. Vzniklý roztok se přikape během 2,66 hodiny za míchání a zahřívání pod zpětným chladičem ke směsi 210 dílů hydrogenuhličitanu sodného, 1635 dílů 1,2-dibromethanu a 1600 dílů 2 propanolu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo so odpaří. Zbytek se třikrát rozmíchá při teplotě místnosti v 750 dílech trichlormethanu. Trichlormethanové fáze se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze 300 dílů směsi trichlormethanu s methanolem (85:15 objemově) a 100 díly hexanu. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 2,2 -oxybispropanem a suší 3 hodiny za sníženého tlaku při teplotě 60 CC, čímž se získá 51 díl 2,3-dihydro-6(2-hydroxyethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[ 3,2 aipyrimidin-5-onu. Matečný louh se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 objemově) jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se zahřívá к varu v 50 dílech směsi trichlormethanu s methanolem (85 : 15 objemově). Po přidání 50 dílů he.:anu se směs míchá, až její teplo ta dosáhne teploty místnosti. Vzniklý pro dukt se odfiltruje, promyje 2,2‘-oxybispropanem a vysuší, čímž se získá 17 dílů 2,3-dihydro-6-(2-hydroAV ethyl )-7-methyl-5H-thiazolo [ 3,2-a 1 pyrimidin-5-omi.
Celkový výtěžek: 68 dílů 2,3-dihydro-6-(2 -hydroxyethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2~a]pyrímidin-5-onu o teplotě tání 148,7° Celsia (meziprodukt 3).
b] К 79,6 dílu 2,3-dihydro-6-(2 hydroxyethyl)-7-methyl-5Hthiazoloí 3,2-a ípvrimidiu 5-onu se při teplotě pod 45 °C přikape po sobě 95 dílů kyseliny octové a 303 díly 30% roztoku kyseliny bromovodíkové v ky238396 selině octové. Po skončení přídavku se smés zahřívá při teplotě zpětného toku pod zpětným chladičem za míchání po dobu 17,25 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje a míchá ve 152 dílech 2-propanolu. Pak se produkt odfiltruje, promyje 40 díly 2-propanolu, vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50 CC a překrystaluje z methanolu, čímž se získá 102,3 dílu monohydrobromidu 6-(2-bromethyl j -2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu o teplotě tání 237,2 C'C [meziprodukt 4).
Příklad 3
Směs 50 dílů 2-thiazolaminu, 76 dílů 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H]-furanonu, 1,2 dílu koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 270 dílů methylbenzenu se za míchání zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Pak se reakční směs ochladí a při teplotě 20 až 30 °C se přidá 340 dílů fosforylchloridu. Vzniká směs se pomalu zahřeje na teplotu 100 až 110 °C a pak se při této teplotě pokračuje v míchání 2 hodiny. Reakční směs se pak odpaří a zbytek se vlije na směs drceného ledu s hydroxidem amonným. Vzniklý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem [95:5 objemově] jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 2-propanolu s l,l‘-oxybisethanem, čímž se získá 36 dílů 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu (meziprodukt 5).
Příklad 4
Směs 30 dílů 4-hydroxy-2-merkapto-6-me· c-5 pyrimidinethanolu, 6,8 dílu hydroxidu r ·· ' é ! “ o 15 dílů hydrogenuhličitanu sodné1 · 0 dílů 2-propanonu se míchá při tepě i · · . tnosti a přidá se 180 dílů tetrahydí · t · · · ni a 170 dílů vody. Pak se najednou řuF 75 dílů 3 chlor 2-butanonu a 0,2 dílu ! N ··riethvibenzenmethanamoniumchlod · · · vzniklá směs se za míchání zahřívá 1 '--rijn při teplotě 60 °C. V míchání se poč e přes noc při teplotě místnosti. Pak ' : · ční směs zfiltruje a filtrát se vysolí.
•í a · ·ílcká fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje dpaří, čímž se získá 36 dílů 5-(2-hydrovethyl ] -6-methyl-2- [ (l-methyl-2-oxypropyl)thioj-4(3H)-pyrimidinonu v podobě olejovitého zbytku (meziprodukt 6].
Směs 36 dílů 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2- [ (l-methyl-2-oxypropyl ] thio ] -4 (3H) -pyrimidinonu a 240 dílů 60% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové se za , míchání zahřívá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se suspenduje ve 400 dílech 2-propanonu. Tuhý produkt · se odfiltruje, promyje 2-propanem a vysuší, čímž se získají 44 díly monohydrobromidu
6- (2-bromethyl ] -2,3,7-trimethyl-5H-thiazolo[ 3,2-a ^yrimidir^-onu o teplotě tání 172 °C (meziprodukt 7).
Příklad 5
Směs 90 dílů 5-nitro-2^pyridinaminu, 90 dílů 3-acetyl-4,5-dihydro-2 (3H ]-f uranonu a 810 dílů methylbenzenu se míchá při teplotě místnosti. Během 1 hodiny se pak přikape 510 dílů fosforylchloridu, čímž teplota reakční směsi vzroste na 40 Έ. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a za míchání se v zahřívání při teplotě zpětného toku pokračuje 5 hodin. Pak se odpaří rozpouštědlo a horký zbytek se vlije na směs drceného ledu s hydroxidem amonným. Směs se pak 30 minut míchá, načež se produkt extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem [97 : 3 objemově) jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo · se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2‘-oxybispropanu, čímž se získá 54,8 dílu 3-(2-chlorethyl]-2-methy--7-nitro-4Hpyrido[l,2-ajpyrimidin^-onu o teplotě tání 170 °C (meziprodukt 8).
Směs 40 dílů 3-(2-chlorethyl]-2-methyl-7t -nitro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-4-onu se 240 díly methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti za použití 0,5 dílu oxidu platiny. Když se pohltí vypočtené množství vodíku, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 objemově) jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid v acetonitrilu a 2-propanolu. Vzniklá sůl se odfiltruje a rozpustí za zahřívání ve vodě. Vzniklý roztok se zpracuje aktivním uhlím, které se pak odfiltruje přes filtrační pomůcku (Hyflo); filtrační koláč se promyje vodou. Filtrát se rozmíchá ve zředěném roztoku hydroxidu amonného. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a petroletherem a vysuší, čímž se získá 19,4 dílu 7-amino-342-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyňdo[ 1,2-a ]pyrimidin-4-onu o teplotě tání 185 °C (meziprodukt 9).
Příklad 6
a) K míchanému a pod zpětným chladičem zahřívanému, předem ze 112,2 dílu 1-bron^-methoxybenzenu, 15 dílů hořčíku a 540 dílů tetrahydrofuranu připravenému Grignardovu komplexu se přikape 84 dílů ethyl-4- (4-f luorbenzoyl) -1-piperidinkarboxylátu ve 360 dílech tetrahydrofuranu. Po ‘skončení přídavku se v míchání za zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje další 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu 10 °C se reakční směs vlije na směs 300 dílů drceného ledu se 40 díly kyseliny octové. Vzniklá směs se míchá 5 minut, načež se přidá 300 dílů methylbenzenu. Vzniklá organická vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako olejovitý zbytek získá 100 dílů ethyl-4-[ (4-fluorfenyl )-hydroxy[4-methoxyfenyl) methyl ] -b-niuuridinkarboxyl^tu (meziprodukt 10).
b) Směs 100 dílů ethyl-4-[ [4-fluorfenyl)-hydroxy- (4-methoxyf enyl j -methyl ] -1-piperidinkarboxylátu, 1200 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 160 dílů ethanolu se za míchání zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem. Do této směsi se přivádí plynný chlorovodík až do nasycení, načež se směs znovu zahřívá za míchání pod zpětným chladičem 64 hodiny. Pak se reakční směs odpaří a olejovitý zbytek se za zahřívání rozpustí v 1000 dílech vody. Po ochlazení se roztok dvakrát promyje 210 díly l,l‘-oxybisethanu a zalkalízuje hydroxidem amonným. Vyloučený produkt se odfiltruje a suspenduje ve 160 dílech acetonítrilu. Produkt se odfiltruje a dvakrát suspenduje v 80 dílech methanolu, čímž se po vysušení získá 44,4 dílu [výtěžek 52 %) 4-[ [4-fluorfenyl ) - (4-piperidinyliden ] -methyl ] -fenolu o teplotě tání 260 CC (meziprodukt 11).
Příklad 7
a) K míchanému a pod zpětným chladičem zahřívanému, předem ze 70 dílů 1-brom-4-fluorbenzenu a 10 dílů hořčíku ve 270 dílech tetrahydrofuranu připravenému Grignardovu komplexu se přikape roztok 25 dílů ethyl-1- (fenylmethyl) -4-piperidinkarboxylátu v 90 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se v míchání za zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje po 2 hodiny. Pak se reakční směs ochladí a vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Vzniklá organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako zbytek získá 40 dílů a,a-bis(4- lluorT-myl )-l-(fenylmethyl )-4-piperidiinu.e.liai.iolii (meziprodukt 12).
b) Směs 40 dílů 'W<n-bis(4 - fluorlenyi )-1-
-[ fcnylmekbyl) - - 4- pipcridinnictl.iaeolu, 120 dí lít roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 dílů kyseliny octové se za míchání zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí a přidá se voda a methylbenzen; vzniknou tři vrstvy. Obě horní vrstvy se oddělí a přidá se k nim hydroxid amonný. Vzniklá organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a. odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z Z^-oxybispropanu, čímž se získá 26 dílů 4-[bis(4-fluorfenyl)-methylen -|-1- [fenylmethyl )-piperidinu (meziprodukt 13).
c) směs 1,6 dílu 4Jbis(4-fluorfenyl)-methylen |-1-( ienyhnethyl)piperidinu s 80 díly methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti za použití 1 dílu katalyzátoru, jímž je aktivní uhlí s 5 % rhodia Jakmile se pohltí vypočtené nmožsíví vodíku, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá 1,2 dílu 4-[bis (4-1^ :^iy 1) methylen ! piperidinu (meziprodukt 14).
Příklad 8
Ke směsi 600 dílů brombenzenu se 223 díly chloridu hlinitého o teplotě 40 °C se za míchání po částech přidá 168,8 dílu l-acetyl-4-piperidinkarbonylchloridu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě 50 ‘C a přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije na směs 1500 dílů drceného ledu s chlorovodíkem. Směs se důkladně promíchá. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje Z^-oxybíspropauem a rozpustí ve směsi 2250 dílů trichlormethanu se 200 díly vody. Vzniklé vrstvy se od sebe oddělí, organická vrstva se vysuší, zfiltruje a odpaří. Tuhý zbytek se suspenduje ve 280 dílech 2,2‘-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získají 94 díly (výtěžek 34%) l-acetyl-4-(4-brom.benzoyl)piperidinu o teplotě tání 120 CC [meziprodukt 15).
K míchanému a pod zpětným chladičem zahřívanému, předem z 52,5 dílu l - brom-4-fluorbenzenu, 7,5 dílu hořčíku a 216 dílů tetrahydrofuranu připravenému Grignardovu činidlu se přikape roztok 94 dílů J-acetyl-4(4-brombenzoyl)-piperidinu ve 450 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se v míchání za zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje 5 hodin, načež se reakční směs ochladí, vlije na směs 300 dílů drceného ledu se 40 díly kyseliny octové a míchá 15 minut. Pak se přidá 450 dílů methylbenzenu. Vzniklá organická vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme methylbenzenem a roztok se odpaří. Zbytek se chromatografícky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 objemově) jakožto elučního činidla, jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpadu, čímž se jako zbytek získá 75 dílů l-aceíyl - dd-broojrím.y 1)-γι-(4.11 mu'hmyl) - -4-piperidiinuethmiehi- ( mmziprodnkl J6).
Směs 75 dílů l-aumtyl - κ I - 1 - - bromllrnyl |-x (4-fh’i»j’fenv ] 4 - piperidi.nnrdbmioln, 600 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 80 dílů ethanolu se za míchání zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Puk se reakč ní směs odpaří a ke zbytku se přidá 500 dílů vody. Na vzniklý roztok se působí hydroxidem amonným. Produkt se dvakrát extrahuje 375 díly trichlormethanu. Spojené organické extrakty se premyjí 100 díly vody, vysuší, zfiltrují a odpaří. Oiejovitý zbytek se chromatografícky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 objemově], nasycené amoniakem, jakožto elučního činidle. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve 2-pro238396 paiiolu. Po odpaření směsi zbytek přidáním 80 dílU acetonitrilu ztuhne. Produkt se odfiltruje (filtrát I se odloží stranou) . a nechá vykrysta 'lovat při teploto 0 °C ze 160 dílů acetonitrilu. Krystalický produkt se odfiltruje (filtrát II se odloží stranou) a vysuší, čímž se získá 36 dílů hydrochloridu 4-[ (4-bromfenyl] (4-fluorfenyl)-methylen |-piperidlnu.
Filtrát I a filtrát II (viz výše) se spojí a zahustí na objem 40 dílů. Získaný koncentrát se ponechá krystalovat. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získají 4 díly hydrochloridu 4-[(4-bromfenylJ(4-fluorfenyl)-methylen]-piperidinu.
Celkový výtěžek: 40 dílů (75 %) hydrochloridu 4- [ (4-bromfenyl) (4-f luorfenyl) -methyllen '[-piperidinu (meziprodukt 17).
Příklad ' 9
K míchanému a chlazenému Grignardovu komplexu, předem připravenému ze směsi 134 dílů 4-chlor-l-methylpiperidinu, 25 dílů hořčíku a 652,5 dílu tetrahydrofuranu, sc při teplotě 10 až 20 °C přikape roztok 170 dílů (4-fluorfenyl) (3-pyridinyl)-methanonu ve 405 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti a 30 minut při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs rozloží vlitím na směs drceného ledu s chloridem amonným. Přidá se 270 dílů methylbeuzenu. Vzniklá organická vrstva se oddělí, zfiltruje a cdpaří. Zbytek se zahřívá k varu s aktivním uhlím v acetonitrilu. Aktivní uhlí se pak odfiltruje přes filtrační pomůcku (Hyflo) a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá 240 dílů (výtěžek 95 %) a (4-f luorf enyl) -a- (l-methyl-4-piperidiuyl )-3-pyridinmethanolu (meziprodukt 18).
Směs 240 dílů a-(4-fluori’enyl)-:.v-( 1-methyl-4-piperidinyl)-3-pyridinmethanolu s 900 díly 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se za míchání zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pa.k zahustí na třetinu svého objemu. Na vzniklý koncentrát se působí roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 4-nietliyl-2 ' penlřinonom. Extrakt se vysuší, /.filtruje a odpaří. Zbytek se chroinatogreficky přečistí na sloupci silikagelu. za použití směsi trichlormethanu s inethanolem (90 : 10 objemově), nasycené amoniakem, jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce aeluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi petroletheru s malým množstvím 2,2’’-oxybispropanu (10:1 objemově). Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 112,5 dílu (výtěžek 48 %) 3-((4-fluorfenyl) (l-methyl-4-piperidinyliden) --methyl]-pyridinu o teplotě tání 93,1 °C (meziprodukt 19).
K míchanému roztoku. 180 dílů ethyl-karboucchlorldátu v 600 dílech trichlormethanu se přikape roztok 110 dílů 3[ (4-fluorfenyl)(Tmethyl-4-piper idinyliden) -methyl ]
-pyridinu v 600 dílech trichlormethanu. Po skončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku a za míchání se v zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje 16 hodin. Pak se reakční směs odpaří. Zbytek se rozmíchá ve vodě a roztok se zalkalizuje ' roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší, ' zfiltruje a odpaří, čímž se jako zbytek získá 100 dílů (výtěžek 75 %) ethyl-4-[ (4-fluorfenyl) (3-pyridinyl)-methylen ]-l-plperidinkarbo . ^átu (meziprodukt 20).
Směs 100 dílů ethyl-4-[ (4-fluorfenyl) (3-py ri dinyl) -methylen ] -1-^j^i^i^i^jridinkai^t^o xylátu se 375 díly 48% roztoku kyseliny bromovodíkové se za míchání zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se promyje 2,2‘-oxybispropanem. Po dekantování se zbytek míchá ve vodě a vzniklý roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky (2x) na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem, nasycené amoniakem (80:20 objemově), jakožto elučního činidla. Jímá se hlavní frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž so jako zbytek získá 30 dílů (výtěžek 37 %)
3-[ (4-fluorfenyl) (4-piperidinyliden) - methyl) pyridinu (meziprodukt 21).
Obdobným postupem se z příslušných výchozích látek též připraví 4-[ (4-fluorfenyl)(2-thienyl) -methylen ] -piperidin (meziprodukt 22).
Příklad 10
K reztoku 50,9 dílu a,«-bis(4-fluorfenyl)-1,2,3,6 tetrahydro-1-(fenylrnethyl )-4-pyridinmethanolu ve 270 dílech terahydrofuranu so za míchání přidá 750 dílů IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá nejprve 7 hodin při teplotě zpětného toku, pak 8 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje a dá stranou. Filtrát se odpařuje, až so odstraní všechny stopy tetrahydrofuranu. Po ochlazení se tuhý vyloučený produkt odfiltruje a suspenduje, spolu s výše zmíněným produktem, v 80 dílech acetonitrilu. Produkt se pak odfiltruje a za zahřívání míchá ve 40 dílech acetonitrilu. Po ochlazení na teplotu 10 ‘- Cl se produkt odfiltruje a vysuší, čímž se získá 32.6 dílu (výtěžek 58,7 %) hydrochloridu 4-[bis(4-fluorfenyl) methylen 1-1 - (fenylmcthyl)-3-pineridinolu o teplotě tání 266 cc (meziprodukt 23).
Směs 27,8 dílu hydrochloridu 4-[bis(4-f luorf enyl )-methylen] -1- (f enylmethyl) -3 piperidinolu se 200 díly methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti za použití 3 dílů katalyzátoru tvořeného aktivním uhlím s obsahem 10 % paládia. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se suspenduje v 80 dílech acetonitrilu. Vzniklý produkt se odfiltruje a odpaří, čímž se získá 21,9 dílu (výtěžek 100 %) hydrochloridu 4-(bis(4-fluorfenyl-mcthylen]-3-piperidinolu o teplotě tání nad 260 °C (meziprodukt 24).
Příklad 11
K míchanému a v ledové lázni chlazenému roztoku 141,5 dílu hydrochloridu 4-pyridinkarbonylchloridu ve 400 dílech fluorbenzenu se po částech přidá 399 dílů chloridu hlinitého. Po skončení přídavku se reakční směs pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě se míchá 6 hodin. Pak se reakční směs ochladí, vlije na drcený led a okyselí 240 díly 10 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé vrstvy se od sebe oddělí. Kyselá vodná fáze se dvakrát promyje 180 díly methylbenzenu, načež se silně zalkalizuje 00% roztokem hydroxidu sodného. Vzniklý produkt se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v 900 dílech methylbenzenu a na vzniklý roztok se působí aktivním uhlím. Po jeho odfiltrování se filtrát odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat· z 2,2‘-oxybispropanu, čímž se získá 152 dílů (výtěžek 75,5%) (4-fluorfenyl) (4pjyridinyljmethanonu o teplotě tání 85,5 °C (meziprodukt 25).
Z 22,75 dílu l-brom-4-fluorbenzenu, 3,2 dílu hořčíku a 45 dílů bezvodého tetrahydrofuranu se nejprve připraví Grignardův komplex, který se ochladí ve směsi 2-propanonu s oxidem uhličitým na teplotu —20 až —25 cc. Pak se k němu během 30 minut při teplotě —20 °C přikape roztok 20,1 dílu (4-fluorfenyl) (4-pyridinyl)-methanonu ve 45 dílech bezvodého methylbenzenu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu 0 °C se reakční směs rozloží překapáváním 50 dílů kyseliny octové. Po míchání směsi 1 hodinu při teplotě místnosti se vyloučený produkt odfiltruje a dá stranou. Z filtrátu se oddělí organická vrstva, promyje 50 díly vody, vysuší, zfiltruje a odpaří. Tuhý zbytek po odpaření a odložený vyloučený produkt (viz výše) se promyjí vodou a podrobí azeotropické destilaci se 180 díly methylbenzenu.. Ztuhlý destilát se suspenduje v 80 dílech acetonitrilu. Pak se produkt odfiltruje a vysuší, čímž se získá 28 dílů (výtěžek 94 %) α,α-bis (4-fluorf enyl )-4-pyridinmethanolu (meziprodukt 26).
K míchané směsi 89,2 dílu a,a-bis(4-fluorfenyl)-4-pyridinmethanolu se 720 díly acetonitrilu se při teplotě zpětného toku přikape 56,5 dílu (brommethyl)-benzenu. Po skončení přídavku se směs míchá 22 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ponechá stát 48 hodin při teplotě místnosti, načež se produkt odfiltruje a dá stranou. Filtrát se zahustí na objem 50 dílů.
Produkt se ponechá vykrystalovat, pak se odfiltruje a promyje, spolu s dříve ,získaným odloženým produktem (viz výše], 2,2‘-oxybispropanolem a vysuší, čímž se získá 139,5 dílu (výtěžek 99,2 %] 4-( bi*ís(4 fluorf enyl ] hydroxymethyl 1 -1- (f enylmethyl ] pyridiniumbromidu (meziprodukt 27).
K míchanému roztoku 140,5 dílu 4-|bis(4-fluorfenyl ] hydroxymethyl ] -1 f enylmethyl) pyridiniumbromidu v 640 dílech methanolu se během 2 hodin po částech přidá při teplotě místnosti (nutno chladit v ledové vodě)
15,1 díh·. natriumborhydrddu Po skončení přídavku se reakční směs míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 800 dílů vody a směs se ponechá stát přes noc. Poté se reakční směs odpařuje, už se odstraní všechny stopy methanolu, načež se přidá 1040 dílů dichlormethanu. Vzniklé vrstvy se od sebe oddělí.· Organická vrstva se promyje 200 díly vody, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme bezvodým mothyJbenzenem a roztok se odpaří, čímž se jako olejovitý zbytek získá 111 dílů (výtěžek 94,5 %) «,«-bis (4-fluorf enyl )-1,2,3,6~tetrahydro-l-(fenylmethyl) -4-pyridmmethaTiolu (mezi- produkt 28).
Směs 50,9 dílu a,c^--^^ís(4-f]^m:-i’feuy.l-l1^,í^,2(,6 -tetrahydro-l-(fenylmethyl) 4 - pyridin rnethanolu, 320 dílů methanolu a 800 dílů 1. N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak 56 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpařuje, až se odstraní všechny stopy methanolu. Přidáním hydroxidu amonného se uvolní volná zásada. Vzniklý produkt se extrahuje 1040 díly dichlormethanu. Extrakt se promyje 100 díly vody, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 270 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok se zahřeje na teplotu 60 C, a pak se při teplotě 80 CC přidá 2,5 dílu 50% disperze hydridu sodíku. Při teplotě 80 C se pak reakční směs míchá 1 hodinu, načež se ochladí na teplotu· místnosti a přikape se 9 dílů jodmethanu. Po skončení přídavku se směs míchá a zahřívá při teplotě 40 °C 30 minut. Po ochlazení se reakční směs vlije na 2000 dílů ledové vody. Vzniklý produkt se dvakrát extrahuje 450 díly methylbenzenu. Spojené extrakty se vysuší, zfiltru jí a odpaří. Olejovitý zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolcm (98 : 2 objemově] jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 29,6 dílu (výtěžek 57 %] 4-(bis(4-fluorfenyl)-methylen ]-3-methoxy-l-( f enylmethyl Jpiperid. inu (meziprodukt 29).
Směs 29,6 dílu 4-(bis(4-fluorfenyl)methylen] -3-meihoxy-l-(fenylmethyl Jpiperidinu se 200 díly methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti za použití 2 dílů katalyzátoru, tvořeného ak238393 tivním uhlím s obsahem 10 % paládia. Když se pohltí vypočtené množství vodíku, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití nejprve směsi trichlormethanu s metha.nolem (90 : 10 objemově) a pak směsi trichlormethanu s methanolem (80:20 objemově), nasycené amoniakem, jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve 2-propanolu, načež se reakční směs odpaří a olejovitý zbytek se ponechá ztuhnout v 70 dílech 1,1‘-oxybisethanu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 16,3 dílu (výtěžek 63,4 %) bydrochloridu 4--[bis(4-fluorfenyl)methylen | -3-met hoxypiperidinu (meziprodukt 30).
Příklad 12
K míchanému a pod zpětným chladičem zahřívanému, předem z 15 dílů hořčíku,
112,2 dílu l-brom-4 - methoxybenzenu a 540 dílů tetrahydrofuranu připravenému Grignardovu činidlu se při teplotě zpětného toku přikape roztok 80 dílů ethyl-4-benzoyl-l-pepiridinkarboxylátu v 360 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se směs dále míchá 2 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ponechá přes noc vychladnout, načež se vlije na směs 300 dílů drceného jedu, se 40 díly kyseliny octové o teplotě 10 Celsia. Směs se míchá 15 minut, načež se vzniklé vrstvy od sebe oddělí. Organická vrstva se vysuší, /filtruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v rnethylbeuzenu a vzniklý roztok se odpaří, zbytek se třikrát suspenduje v 70 dílech. 2,2í-oxybispropai).u, přičemž se4 tcnlo pokaždé dekantuje. Pak se zbytek odpaří do sucha, čímž se jako zbytek získá 106 dílů othyl-4 - - [hydroxy(4-inethoxyfenyl)feuylmetbyl j-l-piperidinkaiboxylátu (meziprodukt 31).
Směs 106 dílů cthyl-4-[hydroxy(4-methoxyionyl)fenylnWLhyl]-l-piperidinkarboxylátu, 1200 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 dílu ethanolu se míchá a zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Směsí se nechá probublávat plynný chlorovodík a v míchání se pokračuje 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 200 dílů ethanolu s 1950 díly 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Vzniklá směs se míchá a zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Po odpaření se zbytek suspenduje v 1000 dílech vody a k suspenzi se přiděl hydroxid amonný. Olejovitá kapalina se rozpustí ve 2100 dílech trichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje 500 díly vody, vysuší, zfUtruje a odpaří. Zbytek se třikrát suspenduje v 70 dílech 2,2‘-oxybispropanu, který se pokaždé odpaří. Pak se zbytek nechá ztuhnout ve 40 dílech acetonitrilu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 20 dílů (výtěžek 25 %) 4-[fenyl ^-piperidinylidei^methyl] fenolu o teplotě tání nad 260 CC (meziprodukt 32).
Příklad 13
K míchanému a pod zpětným chladičem zahřívanému, předtím z 80,2 dílu 4-chlor-l-methylpiperldinu, 14,6 dílu hořčíku a 270 dílů tetrahydrofuranu připravenému Grignardovu činidlu se přikape roztok 101 dílu (2-iluoгfenyi jfenylmeth.anonn ve 450 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se směs dále míchá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí v ledové lázni a rozloží přidáním roztoku 32 dílů chloridu amonného ve 160 dílech vody. Po 30minutovém míchání se produkt odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v methylbenzenu, který se znovu odpaří na vodní lázni. Zbytek se rozpustí v 700 dílech 2,2‘-oxybispropanu. Zakalený roztok se zfiltruje a filtrátem se nechá probublávat plynný chlorovodík. Vyloučený tuhý produkt se odfiltruje a suspenduje v 1000 dílech vody. Na suspenzi se působí hydroxidem amonným, načež se suspenze dvakrát extrahuje 280 díly l,l‘-oxybisethanu. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat ze 240 dílů acetonitrilu. Γο ochlazení na teplotu 0 - - se produkt odfiltruje a vysuší, čímž so získá 66 dílů (výtěžek 44 %) σ-(2’fluorieuyl)«l^’^^ne4ιt^l^l-a^-fenyl-4^i.peridinm.ethanolu (meziprodukt
33) .
Ke směsi 66,0 dílu a-(2-fluorfenyl thyl-a-fenyM-piperidinmethanolu se 450 díly methylbenzenu se za míchání přikape
28,2 dílu ethyl-karbonochlorídátu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se re akční směs zředí 630 díly dimethylbenzenu a směs se míchá a zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Mícháním ve 210 dílech 2,2t-oxybispropanu zbytek ztuhne. Pak se produkt odfiltruje a vysuší, čímž se získá 27 dílů (výtěžek 34,5 %) ethyl-4 - [ (^^^^^luorfenyl Jhydroxyfenylmethyl]-l.-Piperi^dinkalbo^ylΩtu (meziprodukt
34) .
Směs 26,0 dílů ethyl-4-[ (2-.f;iuorfenyl)h^ydгoxyienylmethyi ] -1-^inipericlinkarbQxylátu se 375 díly 48% , vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se za zahřívání pod zpětným chladičem míchá 60 hodin. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se suspenduje ve 250 dílech vody. Na vzniklou suspenzi se působí hydroxidem amonným a vše se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Produkt se třikrát extrahuje 300 díly trichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 objemově), nasycené amoniakem, jakožto elučního či238396
mdlá. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění ve 2-propanolu v hydrochlorid. Reakční směs se odpaří a tuhý zbytek se suspenduje v 80 dílech acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 14,3 dílu (výtěžek 65 °/o) hydrochloridu 4-[ (2-fluorfenyl)fenylmethylen]-piperidinu o teplotě tání nad 260 °C (meziprodukt 35).
B. Příprava výsledných sloučenin
Příklad 14
Směs 3,8 dílu 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolol 3,2-ajpyrimidm-5-onu, 3,5 dílu
4-[ bis [4-f luorf enyl) methylen] piperidinu, 10 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá 20 hodin pcd zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Reakční směs se pak za horka zfíltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem ( 95 : 5 objemově) jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 2,8 dílu 6-{2-[ (4-bis'4-fluorfeny 1}methylen) -1-piperidinyl ] ethyl-7-nic thyl-5H-thiazolo[3,2-aJ-pyrimidin-5-onu o teplotě tání 145,5 [sloučenina 1].
Stejným postupem se z ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce 1, v němž mají jednotlivé symboly dále uvedené významy:
со со СО см CD со т-Ч см 1Ω OD М^ СМ 03 М^ о т СО Mi о О- т 03 i—1 г-Ч оо 03 о
LO σΓ СО со t> стГ со ю оо со т-Ч гЧ гЧ СО σΓ см' гН оз' о' м* со CD со LO с< LO СП θ' о
Ο CD М1 М< М1 М1 ю ЮЗ со ю СМ СО со со со М< юз о т-Ч Mi со 00 ЮЗ см ЮЗ см со 00
СМ rH гЧ х—1 т-Н г-Н см гН гН т-Н гЧ гЧ гЧ т-Ч см см гН т-Ч см см см см т-Ч СМ i—1 СМ см см см
ctí ctí ctí Ctí ctí ctí Ctí ctí Ctí Ctí ctí Ctí 3 3 ctí Ctí ctí Tm Ctí ctí 3 Ctí 3 □ □
Q η TJ TJ TJ Ό rf~\ TZJ -d T3 Ό TJ Ό TJ 43 -Q n o X T3 TJ JD TJ 40 X3
НгН Ctí ctí Ctí Ctí Ctí и ctí ctí ctí Ctí Ctí Ctí ctí CV Cm ctí Ctí Ctí ctí Ctí CM Ctí CM CM CM
со CO ω C/3 C/3 *T C/3 co C/3 co C/3 t/3 CO co C/3 C/3 CO co .—> C/3 ,—,
см 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí F4 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí Ы M 'Ctí 'Ctí 'Ctí CM г Ί 'Ctí 'Ctí w 'Ctí И M Ы
N N N N N N N N N N N N N N N N N ’—’ N ’—' *—'
ώ >ω >ω cd ο tí ω d
-Π τ Д Д
Ό *ο ο ω
I I
4ι μ*
-í’
Д со ο
I 1*4 f
Mi
X ω £
II Χωωωωωωω
Д ω ο
СЧ
X ω ω
X ω
II ω
X ω χ ω ιι
X ω
СЛ сл сл сл сл сл
CM CO Mi ΙΏ CD m 00 03 o r-4 CM 00 Mi Ю) CD CO 03 o rH CM 03 Mi LO CD co 03 o
vd rH rH rH rH rH t—1 rH rH t—1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO
*cd cd W О Ή ω н
cn 00 О °т см СО со см т—1 СО см о i—1 LO 1> со СО rtí гЧ со см о ю о со со 03 о i—1 03 41 о со
Оз” оГ 03 00 0<Г 41 СО со” LO со” со” со” о см” ю со' LO гч” Lítí” 4i” со со” гЧ со” со со о 00 сс” со 41 сз” cb СО* см' 41
со 41 03 ю г- 41 О см СМ LO ю 41 о со г-1 см 41 со ΙΌ со со со со со гЧ о о 41 00 03 тН гЧ 03 см со ю 41 ш
см i—1 τ-tí СМ СМ гЧ см СМ см см со см гЧ см см rtí CM см см i—1 тН т-Ч см см гЧ 0Q см i—1 см см гЧ О'! гЧ г-н гЧ т—1
Л ω
Cd ТЗ cd сл 'cd N
Ol
У-4
ÍO
ώ >ω cd о й ω tí
Cti СО cti
ω X тз ТЗ тз
cd СЛ СО СЛ cti СЛ
см 'Cti 'СО 'СО
N N N
'СО >
С
-о tí ω ctí 3 cd cd τ3 23 τ3 τθ cd cd cd сл — (/) сл 'cd ω 'co 'co
N —- N N ca Д
Φ ω >>
Ití to X cp 41 'ca > o
Д Φ
Cti 2
тЗ 4 4
cd D1 см
СЛ г-\
'СО ω ы
N '—· •—'
cd ω
X X
OJ OJ cti T3 cti
C/3 'Cti
N
P> O
Д Φ
D-l w
'co > o a ω
DJ
W '<0 > ó c ω ctí , , cti cdcti
T3 , η n 4 ΌΌ cti ο,' м-ч М-ч cd CdCti и _ I±I fl| ω сосо 'Cti Щ ГМ CM 'Cti 'Cti'Cti
N — N N N ca c
CD
CO >>
Jtí ca φ
CO >.
4tí ca Й
CD СЛ >л 4tí ca Д
Ф
CO >.
4tí ca .2
CD (Л >. 4tí 'CO > o o o S
X X žS Q г-ι Cti cdcd __, __, Cti < J HH yi ψ ψ Ψ н-l Cti Cdcti
Т4 СЛ —. 4ч 4-i Дн 4ч 4ч нЧ 4-i со СЛСЛ
Ьч Ьч 'S ы см см см см см oj см scti 'cti'ca
X X N — N N N
OJ OJ g
CD ω
>.
4tí
-r
X co ω
X o
I
41
H1 -rf -r-fl
X X X X o cp cp cp
41 4i 41
X со о Д cd 'Οΐΐΐΐτΐΐΐΐιπίΐτΐΐ
U ω φ . χ to 'Λ (о <й ω ω co cd φ со го со со
I cdcd^ocdoooocddocdcdocd Ž II Д I I I I I I II I I I I I
Χχχ^χχχχχχχχχχχχχ ^?4i4iJi4i4i4i4i414<4i4’4i4i4i4i4i
Ю 1(0
Ж PC
OO Г.1
X
СО
CD
X cp co xxxxxxxxxxxx
C.O CO to CO CO CD CO CO CO CD t© CD
UCDOCDOCDCDCDOCDCDCD
II I I I I I I I I I
Lc-t [x( pLt ΓΧ( x x x X X X x x сч 2' V 4 V 4 4 4 'd
X со
CD
X ср 4i
XIPEPEXiUPEPdlilPEPCPPIPCPCXPCPCXPCXXPEXIXXS
ре ω о со со *4 -Ч X X
СО CD ω cd
Ю tO
X X ср ср
4
X
CD ω
PC PC g g M X X Ptí PC
CO CO
41 CO CM CM CM
Ol X Dl X Dl X Dl Dl X X Dl X Dl X Dl X Dl X
CD 0 ω to ω cd CD Dl ω Dl X t-и CD CD tn X r^-
X X 1 X X 1 X 1 1 X 1 X X X | X X X 1 X 1 X CD НЧ h-гЧ H-Ч НЧ KtM hU H-ч НИ HH 4tí X XXX X X X
о CD Ol CD ω ω Dl Dl CD Dl CD ω CD Dl CD cd ω Д II Dl CD CM ω II ω 0 cd CD CD ω CD CD O CD CD II ω
II X 1—· X II X II X X X II X II | II X 1 II II to '----> X II X '—' II II II II II II II II II 11 —
CD II CD X ω X о 0 cd ω X CD X Dl X ω Dl X X CD CD X CD CD II X ÍM íX XXX Дч X X XXX X X co II X
CD II X 1 ¢4 ω 1 Dl ω 1 Dl X i í ω 1 Dl CD X CD CD 1 X CD ω ω CD X XCD 1 co CD 1 Dl CD CD O CD СЭ CD CD CD CD CD CD CD
ω X X X CD X X X X CD X X CD ω
0 0 CD и o ω CD CD CD
X X X X X
o Dl ω Dl 0 D4 СЭ ω Dl
II ω сл сл X II ω ω X ω II X II ω и X ω ω
X CD X CD X 0 X X ω
CD CD CD CD CD
to to
X X X X X X X X X X X X
ω ω CS> CM ω ω ω CD CD ω ο ο ω ω
II II X ω X Q II II II ω ω II 11 ω ιι II со II ω
X X CD CD II X X X II X X X X X
CD ω X О ω CD X ω ο ο CD ω
ω cd rH cm co 4* m co o οο оз о гЧ oj co 41 ю cocococococooocooo4i4i4i4i4i4i
ЮО-ООСЗО1-ЧСМСО411Г)СО1>.ОО03От-ЧС<1СО41|ПСО[\СО
41414141ЮЮЮЮЮЮЮЮ1ГЗЮСОСОСОСОСОСОСОСОСО о
О '2 'cd +-1 cd о
LCD ΙΏ H 'Ф Ю H Q^C1^ LG OH b> О СО 1Л O CO СО Ю ϋ О CM СЧ H O [< 00 t> oo c+ CO CM r-Ч Lítí CD гН гЧ tH Ю CD CD 0<T r-T 00 00 oT CO CD LO Г-f CD г-? (“Г CD C\T ф^ССОНОСОЮГ.гННОСЮ’ФСО^ГчСОСхг-ШиОСМЮ^СОн^и'Ш CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMr-lCMCMCMr-ICMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM сц сл cd cd ел 'cd N
'£0 '3 '«5 'CO 'СО 'C0 'со 'СО 'со 'СО 'со 'СО 'со 'СО '3 'со
> > > > > > > > > > > > > > >
o O O O О O о О о о О О О О О о
'S Ό TJ тз TJ 73 тз тз ТЗ TJ 'В TJ TJ
Й й Й Й й Й id й й й й й й Й й й
φ ω 01 CD ω ω ω Ф ω ф ф ф ω Ф ф ф
g 3 cd cd cd 3 Й g ctí ctí ctí ctí g g 3 Ctí 3 3 й й 3 Й 3 3
23 — со το xj T3 23 23 23 тЗ Tj TO Tj 23 23 23 тз ω ω ω ω о 23 23 23 23 ω 23 23 23
4' C re cd cd Ctí OJ 4’ 41 ctí ctí Ctí Cti O) Ol 41 cd С 2 о.) 01 О1 4’ 02 02 О'
_L, 4-, ω 60 СЛ .—. .—. ,—. СО 60 СЛ G0 ,-D йч ω ьм >J-í ь-Ц М мн Ч- re 1 1,
Ы И см 'cd N 'Ctí N 'Ctí N ω ω ы 'Ctí N 'Ctí N 'Ctí N 'co N Ы Η W 'СО N см см см см см М И М Ы см ы Н М W
Cú CU CÚ CÚ со CO СО со СО со СО сО СО 3 я 3
Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й й й й
φ φ CD ω ω ω ω ω Ф ф Ф Ф *Ф ф *ф ф
to сл (Л ω сл СЛ to сл to СЛ сл СЛ сл сл сл сл
>. >. >л >> >> >·. >·, >4 >> >> >ч
2x1 2x5 2x5 2x5 2x5 2< 2x5 2x5 2x5 2x5 2x5 2x5 2*1 2x1 2< 2x1
Ol f-l
Φ >CJ ю
Z cd o g oo Д co 'Ji
X co ω
I to я o
OO co co co и o o
I I I x re x ooo 444
5 Г ге ГС ГС ГС i £ £ £ £ Mi X £
(О со со со со со со со со «э со со
о 1 ω 1 и I о I ω I о I о I О I О I О 1 и I и I
1 ю 1 X? 1 to 1 »з 1 ю 1 ю 1 13 1 to 1 13 1 13 1 1 ю
ге х ГС ГС Рч Йч Р*ч Сч £ ГС
ω и и о о о ω О о ω о о
см со см см со со со со со со см см
to re
CO
χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχκχχ
οι Oj I 3 Ο) οι οι 3X3 OJ re OJ re Ol re Ol X οι X οι X
и ω ο Ol ω ω ω ω fO Ol Ol co ω o Cl о ω ω
I 1 rr re 1 1 1 re re 1 re re re re re cr | re X X X 1, X X X 1 X X 1
1 СМ Ol ω о 04 οι οι о ω ω ω o ω o o СЧ ω OJ ω o ω ω ω ω οι ω ω ΓΜ
ге re FT 1 ГС ГС ГС JI II £ II í II | '—’ re || £ II I ll X II II II X II II X
о о 5? <N £ я re о Όϋϋ er re о re CJ 1 II ΐ re Ol > 1 ( o II re o re o X 1 OJ X о X X X ω X X ω
1 О1 1 Ol 1 1 1 04 οι со о ω 1 Ó1 ω Λ ГС ω ω ω ω 1 OJ ω X ω ω 1 ω ο ω 1 Οι ω ω 1 οι
ге rc ω 3 3 3 re ω ω £ re £ X X
ω ω ООО o и o о ω
Ol Ol Ol οο^χω^χχω о и ω
X X X X X X X
ο ο и OJ ω οι ω ο Οι ο
II ιι ω ω ω ω II ω сл 3 II ω ω ω ω X II ω II X II
X X X ω X ο X X ο X
ω ο ο ω ω ω ω
ООгНСМСО'ФЮСЬСОООНСМ CD N b О' ht\ Ь b Ь Ь W СО OD
Ol re o ^LDCDLxCQCDOHNCO^lOCDtxCCC OOOQoOCOOOOOCDCDCJDCDCDCDaDCDCDCD
100 S CH2—CH2—CHž 2 H 2-F—CsHi СбНз zásada 150,2
101 S CH-CH .2 H 2-F—CeHc CsHs zásada 134.6
102 CH2 CH2—CH2—CH2 2 H 2-F—СзЖ СбНз 2 HC1 265,4
103 CH=CH CH = CH 2 H 2-thienyl 4-F—CsHá zásada —
Příklad 15
Směs· 7,4 dílu monohydrobromidu 7-(2-bromethyl )-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido(2,l-b] [l,3]thiazin-6-onu, 6,6 dílu hydrobromidu 4-(difenylmethylen)piperidinu, 12 dílů uhličitanu sodného a 120 dílů 4-methylen-2-pentanonu se za míchání zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí, přidá se voda a vzniklá směs se rozvrství, načež se jednotlivé vrstvy od sebe oddělí. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95:5 objemově) jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi 4-methyl-2-pentanonu s 2,2‘-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 5,5 dílu [výtěžek 60 %) 7-(2-(4-difenylmethylen)-l-piperidinyl ]ethyl}-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H -pyrimido| 2,1-b].[ l,3]-thiazin-6-onu o teplotě tání 176,0 CC (sloučenina 104).
Stejným postupem se za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin připraví
6-(2-[4-(difenylmethylen )-l-piperidinyl] ethyl|-3,7-dimethyl-5H-thiazolo [3,2-a ]pyrimidin-5-on o teplotě tání 150,6 °C (sloučenina 105),
J2- [ 4- (bis(4-mcthylf eny l)methylen) -1-piperidinyl]ethyr-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-5-on o teplotě tání 167,8 °C (sloučenina 106), dihydrochlorid 6-(2-(4-(difenylmethylenJ-l-piperidinylJethyl|-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu o teplotě tání 271,1 CC (sloučenina 107),
-l-piperidinyl]ethyl|-3,4-dihydro-8methyl-2H,6H-pyrimido [ 2,1-b ][ 1,3 ] thiazin-6-on o teplotě tání 124,0 °C (sloučenina 108], monohydrát dihydrochloridu 6-(2-[4-(bis(4-methylf enyl)methylen) -1-piperidinyl J ethyl,-2,3-dihydr o-7-methyl-5H-thiazolof 3,2-a]pyrimidin-5-onu o teplotě tání 117,1 °C (sloučenina 109),
6-(2-( 4-(bis(4-chlorf enyl)methylen)-l-piperidinyl ] ethylj-2,3-dihydro-7-me thy 1-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidin-5-on o teplotě tání 177,5 ЭС (sloučenina 110) a 6-[2-[4-((4-fluorfenyPfenylmethylen)-l-piperidinyl 1 ethyl,'-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on o teplotě tání 126,2° Celsia (sloučenina 111).
Příklad 16
Směs 5,6 dílu monohydrobromidu 6-(2-bromethyl]-3,7 dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, 3,5 dílu 4-[bis(4-fluorfenyl)methylen]piperidinu, 1 dílu 30% roztoku natriummethoxidu, 8 dílů uhličitanu sodného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Reakční směs se pak za horka zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : :5 objemově) jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 4,3 dílu (výtěžek 72,8 procenta ] 6-(2- [ 4- (bis(4-f luorf enyl)methylen)-l-piperidinyl]ethyl}-3,7-dimethyl-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyrimidin-5-onu o teplo tě tání 183,8 °C (sloučenina 112).
7-|2-[ 4-(bis(4-methylfenyl)methylen)238396 ω
o '2 'co
Stejným postupem se za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin připraví též sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce Ia cd o
Od
-o co С/Э 'CO N
CO CM~ СО 1П CM^ СО СО' Ю rH in CO LD CO' Ογ Ογ СО' т-у СЛ О' CO^ LQ CO ceT ОС? 00 r-T г-Г «ф см r-t co o o cm in o m oO |> T-Γ cd cd o Cm tH ^Г^^ЮООСОСОЬ-ЮСОЮиОСОСОЮ^СО'^'^’^СОСОЮг-'
co Ol CO co cd Cú cd cd cd
cú СЛ ω pc PC ω PC o PC TJ cd ω ω Ъ ÍH w X3 Cú ω ω PC Ό cú СЛ Ί3 cd ω Ό cd ω O PC O PC TJ Ctí СЛ O PC
'<0 CM ω CM 'CO CM 'CO 'cd CM 'Cd 'cd 'cd CM CM 'cd CM
N N N N N N N to
Ф
К -г X ”TÚ E PC -ti к £ -t -r ”Φ
РП К со CD CD CD CD co К pc к PC
CD co LQ ID LQ ta) | ta) I ta) | ta) O ta) CD CO <o co
ω ta) К К PC | | | O o ω ta)
1 ta< 1 ta CO ω со со ω о 1 со ta 1 LQ ta l CO ta to X CQ PC co ж 1 fn 1 ta 1 ta 1 ta
4 4 о ta) 1 ta) 1 ta) 1 ta) 1 ω 1 1 4 4
00 00 co 00 CO 00
ID LQ LQ LQ ΙΛ
PC PC PC PC PC со ео со со со ta) O ta) ta) О дядя
Kj-4 >η-1 >-γ-< ΗγΗ ppi
COCOCO<D<DCOCO<OCO οοωωοωωοω
I t I t I I I t I
CN oi К ta) CM PC ta) CM CO CM <M CM _PC к co ta) ta) CM _PC to O
К I 1 к 3^ PC К 1 1 PC |
ta) l Ol Ol o ta) ta) ta) O) Ol ta) CM
I PC к ‘—' I '—' К PC '—' PC
1 Ol ta) ta) 1 ем O 1 O) ta) O ta) o ta)
X | 1 £ II PC II 1 I II I
ta) 1 Ol 1 CM ta) к ta) к 1 1 CM Ol PC 1 Ol
X PC ta) ta я к СЭ PC
ta) ta) ta) ta) ta)
co <*M CM PC ta) £ r > Ol PC ta) to CM Ol PC ta) to to oi PC ta)
PC pc 1 | PC PC I PC PC 1
ta) o 1 Ol ta) Ol ta) ta) 1 O) ta) ta) \ Ol
ta) 1 Ol CP ta) II PC ta) ta) 1 ем PC ta) o ta) PC ta)
II PC PC ta) 1 CM co PC 1 CM II PC PC ta) 1 Ol II PC II PC 1 Ol
ta) PC o PC ta) PC ta) ta) X
ta) и ta) и ta)
ID
o
Příklad 17
Směs 4,5 dílu monohydrochloridu 3-(2-chlorethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido( 1,2-a-)pyrimidlnt4tonu, 4,6 dílu hydrochloridu 4-[ (4-fluorfenyl)fenylmethylen]piperidinu, 2 dílů 30% roztoku natriummethoxidu, 8 dílů uhličitanu sodného, 0,2 dílu jodidu draselného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá 22 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs za horka zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (92 : 8 objemově), jakožto elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve směsi acetonitrilu se 2-propanolem. Hydrochlorid se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 4,8 dílu (výtěžek 60 %) dihydrochloridu 3{2-[4-((4lluorfenyl)-lenylmethyl.en)-l-piperidinyl]ethyl|-6,7,8,9-tetrahydro-2-methy--4H-pyridof 1,2-a ]pyrimidln-4-onu o teplotě tání 264,6 °C (sloučenina 137).
Stejným postupem se za použití ekviva lentních množství příslušných výchozích sloučenin též připraví:
3-(2-( 4-((4-fluorf enylX3-methylfenyl)methylen) -1-piperidinyl ] ethy lj - 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyr ido [ 1,2-a. J pyrimidin-4-on o teplotě tání 166,0 °C (sloučenina 138], monohydrochlorid 6-|2-[ 4-((4--luorfenyJ)fenylmethylen)-l-piperidmyljetbyl}-7-methyl-5H-thiazolo( 3,2-a J pyrimidin-5-onu o teplotě tání 239,3 -C sloučenina
139) , dihydrochlorid 3(2- [ 4- (l4-lluorleny]) )-3-(trif luormethyl)f enylmethylen) -1-piperidinyl ] ethyl^^^^-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-4-onu o teplotě tání 254,0 °C (sloučenina
140) a
7^1111110-3-(2- [ 4- (ΙΜε^-ί luorf enyljniethyleii) -l-piperidmy]tethyl!-2-methy].-4H-pyridoj 1,2-ajpyrimidin-4-on o teplotě tání 209,9 Ό (sloučenina 141).

Claims (2)

1. Způsob výroby nových derivátů |[bis(a-ryni·^^·^ J-l-pipeiúdinyllal^k^y^l^p^y^i’^!!dinonu obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená vodík, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alk znamená alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená jednu ze skupin —S— , —CH2— a —ϋ^2)=ϋ(Η3) , kde každý ze symbolů R2 a R3 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu _ s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
A znamená dvojvazný zbytek vzorce —CH2—CH2— , — CIL· - -CH 2—CH2 — nebo — U-C - - - , i I R1 R5 kde každý ze symbolů Ri a R5 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, halogen, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a každý ze symbolů Ar1 a Ar2 znamená nezávisle na druhém symbolu pyridinylový, thienylový nebo fenylový zbytek, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo trifluormethylovou skupinou, jakož i jejich stereochemicky isomernícli forem nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (IU ve kterém
A, X, R1 a alk mají výše uvedený význam, W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, s piperidinem obecného vzorce III í III) ve kterém
R, Ar1 a Ar2 mají výše uvedený význam, za podmínek N-alkylační reakce, a popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede reakcí s vhodnou kyselinou v terapeuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, · a popřípadě se připraví stereochemicky isomerní formy výše uvedených produktů.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia ve kterém
R1 znamená vodík nebo akylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alk znamená alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená jednu ze skupin
-—S— , —OH?— a —CH=CH— ,
A znamená dvojvazný zbytek vzorce —CH2—CH2— , —CH2—CH2—CH2— nebo — C = C— ,
R4 R5 kde každý ze symbolů R4 a R5 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, kterýžto zbytek —X—A— vytváří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, každý ze symbolů Ar1, Ar2 znamená nezávisle na druhém symbolu fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo trifluormethylovou skupinou, jakož i jejich stereochemicky isomerních forem nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R1, A, X, alk a W mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lila (iíi Ά) ve kterém
Ar1 a Ar'2 mají výše uvedený význam, za podmínek N-alkylační reakce, a popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce Ia převede reakcí s vhodnou kyselinou v terapeuticky vhodnou adiční sul s kyselinou, a popřípadě se připraví stereochemicky isomerní formy výše uvedených produktů.
CS837663A 1982-11-01 1983-10-19 Alkpyrimidinone's new derivatives/(bis/aryl/-methylen)-1-piperidinyle)production method CS238396B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43807982A 1982-11-01 1982-11-01
US06/517,612 US4485107A (en) 1982-11-01 1983-07-27 [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS766383A2 CS766383A2 (en) 1984-12-14
CS238396B2 true CS238396B2 (en) 1985-11-13

Family

ID=27031541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS837663A CS238396B2 (en) 1982-11-01 1983-10-19 Alkpyrimidinone's new derivatives/(bis/aryl/-methylen)-1-piperidinyle)production method

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4485107A (cs)
EP (1) EP0110435B1 (cs)
KR (1) KR870000825B1 (cs)
AU (1) AU559176B2 (cs)
BG (2) BG51158A3 (cs)
CA (1) CA1211438A (cs)
CS (1) CS238396B2 (cs)
CY (1) CY1607A (cs)
DE (1) DE3378825D1 (cs)
DK (1) DK168919B1 (cs)
ES (1) ES8601965A1 (cs)
FI (1) FI77868C (cs)
GR (1) GR81277B (cs)
HK (1) HK52691A (cs)
IE (1) IE56180B1 (cs)
IL (1) IL70094A0 (cs)
IN (1) IN159576B (cs)
MA (1) MA19941A1 (cs)
NO (1) NO166133C (cs)
NZ (1) NZ205993A (cs)
PH (1) PH20483A (cs)
PT (1) PT77493B (cs)
RO (1) RO86698B (cs)
SG (1) SG46791G (cs)
SU (1) SU1313349A3 (cs)
ZW (1) ZW23283A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante Derivatives of (AZA) naphthalensultam, their preparation and compositions containing them
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
CZ293764B6 (cs) 1993-11-19 2004-07-14 Janssen Pharmaceutica N. V. Farmaceutický prostředek s dostatečným a dlouhodobým uvolňováním léčiva, biodegradovatelné a biokompatibilní mikročástice, způsob jejich výroby a použití
RU2126406C1 (ru) * 1993-11-23 1999-02-20 Жансен Фармасетика Н.В. Эфирные производные 9-гидрокси-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, способ их получения, композиция, обладающая антипсихотической активностью и способ ее получения
ES2074966B1 (es) * 1994-02-11 1996-06-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona.
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
ZA979781B (en) * 1996-11-14 1998-06-08 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives.
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
UA75051C2 (en) * 1999-09-03 2006-03-15 Syngenta Participations Ag Tetrahydropiridines as pesticides, a composition, a method for the preparation thereof and a method of controlling pests
JP2005517029A (ja) * 2002-02-11 2005-06-09 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ジフェニル−メタノールの誘導体と、その誘導体を利用した殺虫剤
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
JP2006516149A (ja) * 2002-12-18 2006-06-22 エフ　エム　シー　コーポレーション Ｎ−（置換アリールメチル）−４−（二置換メチル）ピペリジン及びピリジン
WO2004094415A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
NZ581134A (en) 2007-04-13 2011-04-29 Southern Res Institue Use of anti-angiogenic agents and methods of use, in particular bithionol for inhibiting or reducing angiogenesis
EP3744713A1 (en) * 2014-12-12 2020-12-02 Japan Tobacco Inc. Diyhydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
WO2019167981A1 (ja) 2018-02-28 2019-09-06 日本たばこ産業株式会社 ４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途
CN112724070B (zh) * 2021-01-08 2022-11-25 南京方生和医药科技有限公司 一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1252315A (cs) * 1969-06-05 1971-11-03
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
DE3000923A1 (de) * 1979-01-17 1980-07-31 Degussa Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0110435A1 (en) 1984-06-13
PT77493B (en) 1986-05-28
IN159576B (cs) 1987-05-30
MA19941A1 (fr) 1984-07-01
CS766383A2 (en) 1984-12-14
IL70094A0 (en) 1984-01-31
DK498483D0 (da) 1983-10-31
DE3378825D1 (de) 1989-02-09
DK168919B1 (da) 1994-07-11
KR870000825B1 (ko) 1987-04-23
FI833995A0 (fi) 1983-10-31
KR850000462A (ko) 1985-02-27
NO166133B (no) 1991-02-25
ES526868A0 (es) 1985-11-01
IE56180B1 (en) 1991-05-08
ES8601965A1 (es) 1985-11-01
FI77868C (fi) 1989-05-10
CA1211438A (en) 1986-09-16
PH20483A (en) 1987-01-16
BG60538B2 (bg) 1995-07-28
GR81277B (cs) 1984-12-11
NZ205993A (en) 1986-06-11
NO166133C (no) 1991-06-05
NO833956L (no) 1984-05-02
FI77868B (fi) 1989-01-31
CY1607A (en) 1992-04-03
IE832540L (en) 1984-05-01
BG51158A3 (bg) 1993-02-15
RO86698A (ro) 1985-04-17
AU2083483A (en) 1984-05-10
DK498483A (da) 1984-05-02
AU559176B2 (en) 1987-02-26
SU1313349A3 (ru) 1987-05-23
HK52691A (en) 1991-07-19
EP0110435B1 (en) 1989-01-04
RO86698B (ro) 1985-05-02
US4485107A (en) 1984-11-27
ZW23283A1 (en) 1985-05-22
PT77493A (en) 1983-11-01
SG46791G (en) 1991-07-26
FI833995A7 (fi) 1984-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS238396B2 (en) Alkpyrimidinone&#39;s new derivatives/(bis/aryl/-methylen)-1-piperidinyle)production method
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US20090069340A1 (en) Pyrazolone Compounds As Metabotropic Glutamate Receptor Agonists For The Treatment Of Neurological And Psychiatric Disorders
CS256366B2 (en) Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production
KR870000868B1 (ko) 두고리 피리미딘-5-온 유도체의 제조방법
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
KR20010086471A (ko) 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물
JPH1059961A (ja) 抗ヒスタミン活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体
CZ291794B6 (cs) 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JPH0794454B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
WO2011025006A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
HU201067B (en) Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them
CA1246074A (en) Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
JP3980054B2 (ja) 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
JPH0480913B2 (cs)
JPS5818390A (ja) 二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途
JPH0741481A (ja) 両性型三環系化合物