DK168919B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af ((bis(aryl)methylen)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinoner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af ((bis(aryl)methylen)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinoner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK168919B1
DK168919B1 DK498483A DK498483A DK168919B1 DK 168919 B1 DK168919 B1 DK 168919B1 DK 498483 A DK498483 A DK 498483A DK 498483 A DK498483 A DK 498483A DK 168919 B1 DK168919 B1 DK 168919B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
formula
methyl
alk
fluorophenyl
Prior art date
Application number
DK498483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK498483D0 (da
DK498483A (da
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK498483D0 publication Critical patent/DK498483D0/da
Publication of DK498483A publication Critical patent/DK498483A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168919B1 publication Critical patent/DK168919B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i DK 168919 B1
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte [[bis(aryl)methylen]-l-piperidinyl]alkyl-py-rimidinoner, de mulige stereokemiske isomere former og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5 3-(l-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oner, hvor pipe- ridinringen er substitueret med en aryl carbonylgruppe eller et funktionelt derivat deraf, er beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.342.870.
(l-piperidinyl)alkyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-oner, -2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-oner og -5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5- 10 oner, hvor piperidinringen er substitueret med en aryl carbonyl gruppe eller et funktionelt derivat deraf, er beskrevet i USA-patentansøgning nr. 370.633 indleveret d. 21. april 1982.
[[Bis(aryl)methylen]-l-piperidinyl]alkanonderivater er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.862.173.
15 Forbindelserne, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, afviger fra de ovennævnte forbindelser ved, at piperidinringen eller [[bis(aryl)methylen]-l-piperidinyl]alkandelen er substitueret med en bicyklisk pyrimidinongruppe og ved deres nyttige serotonin-antagonistiske egenskaber, der gør disse forbindelser attraktive til behandling af syg- 20 domme, hvori serotonin har en ikke ringe indflydelse såsom fx. ved behandling af psykosomatiske sygdomme.
EP-0.037.265 B omhandler 3-[(l-piperidinyl)a1kyl]-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on derivater med serotonin-antagonistisk virkning, hvor kun én arylgruppe er knyttet til piperidinringen gennem en eventuelt substi- 25 tueret methylenbro.
I modsætning hertil er der i de foreliggende forbindelser med formel I knyttet to arylgrupper til piperidinringen gennem en meget stiv dobbelbindingsbro, hvilket således etablerer et udvidet konjugeret system omfattende de to arylgrupper.
30 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt række af (1-piperidinylalkylJpyrimi-dinonderivater, der har den strukturelle formel 35 Γ'Ύ'Ι* rh,*1 (I) de mulige stereokemiske isomere former og farmaceutisk acceptable DK 168919 B1 2 syreadditionssalte deraf, hvori R er hydrogen, hydroxy eller lavere alkyloxy, R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere al kyl,
Alk er en lavere alkandiylgruppe, 5 X er udvalgt fra gruppen bestående af -S-, -CH2- og -C(R2)=C(R3)-, idet R2 og R3 hver for sig og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller lavere al kyl, A er en bivalent gruppe med formlen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-eller -C = C-, hvori R^ og R^ hver for sig og uafhængigt af hinanden er
10 I I
R4 R5 udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, amino og lavere al kyl, og
Ar og Ar hver for sig og uafhængigt af hinanden er udvalgt fra 15 gruppen bestående af pyridinyl, thienyl og phenyl, eventuelt substitueret med halogen, hydroxy, lavere alkyloxy, lavere al kyl og trifluor-methyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
20 I de foregående definitioner omfatter betegnelsen "halogen" fluor, chlor, brom og iod, "lavere al kyl" omfatter ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1 til 6 carbonatomer såsom fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl 0.1., og "lavere alkandiyl" omfatter bi val ente ligekædede eller 25 forgrenede alkandiylgrupper med 1 til 6 carbonatomer.
Foretrukne forbindelser er sådanne, hvo.ri Alk er en 1,2-ethandiyl-gruppe.
De mest foretrukne forbindelser er 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)-methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 30 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Forbindelserne med formel (I) kan almindeligvis fremstilles ved omsætning af en passende reaktiv ester med formel (II) med en passende substitueret piperidin med formel (III). I den reaktive ester (II) har A, X, R* og Alk de tidligere anførte betydninger og W betegner en reak-35 tiv fraspaltelig gruppe såsom fx. halogen, især chlor, brom og iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy, 4-methyl phenyl-sulfonyloxy o.l.
1 2 I piperidinen (III) har R, Ar og Ar de tidligere anførte betydninger.
DK 168919 B1 3 + HN 2 ° /t t t n N-alkylering. (I) 5 (il) u
Den foregående reaktion kan udføres efter standard N-al kylerings-metoder. Reaktionen udføres fortrinsvis i et egnet reaktionsi nert opløsningsmiddel såsom fx. en lavere al kano!, fx. methanol, ethanol, butanol og lignende al kanoler, et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methylben-10 zen, dimethyl benzen o.l., en ester, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybispropan o.l., en keton, fx. 4-methyl-2-pentanon, N,N-dimethyl formamid, nitrobenzen o.l. Tilsætningen af en egnet base såsom fx. et alkali- eller jordal kal imetalcarbonat eller hydrogencarbonat kan anvendes til opsamling af den syre, der frigøres under reaktionens forløb. En lille mængde af et 15 passende metaliodid, fx. natrium- eller kaliumiodid, kan tilsættes som reaktionsaktivator. Lidt forhøjede temperaturer vil forøge reaktionshastigheden og fortrinsvis udføres reaktionen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles iht. ringslut-20 ningsprocedurer, der er kendte inden for teknikken til fremstilling af pyrimidin-4-oner såsom fx. ved omsætning af en amin med formel (IV) med et ringslutningsmiddel med formel (V) eller ved ringslutning af et reagens med formel (VI) med en amin med formel (VII).
25 ^ J- /Xv^NH o«c( /ΤΛ /Arl i 11 2 + CH-Alk-N 'K" A N 0=c( \_/ ar2 ringslutnincrs5»^ reaktion >4 30 (Ό
ringslutnings-X*7 H9NVr1 ? reaktion X
(j + x (VI) o X— ob (VII) DK 168919 B1 4 uafhængigt af hinanden en passende fraspaltelig gruppe såsom fx. lavere alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(lavere al kyl)amino o.l.
Desuden kan forbindelserne med formel (I) også fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (VII) med et isothiocyanat 5 med formel (VIII).
N W
III I ringslutnings- C A + (VII) ---(i) ^ ^ reaktion
X
10 (VIII)
Den foregående ringslutningsreaktion kan udføres iht. samme procedure som beskrevet ved fremstilling af (I) ud fra (IV) og (V).
Forbindelserne med formel (I), hvori X er S, og som er repræsente-15 ret ved formel (I-a), kan også fremstilles ved ringslutning af en 2-mer-captopyrimidinon med formel (IX) med et reagens med formel (X).
2o A^w * “VY*1 ΑΧ
Vw» V_/\r2 O'- Ar (X) (IX) ringslutningsreaktion ^sVYRl ΑΧ
A 'N JJ—Alk-N X
— 'Y vT\4la (I-a) 30 I (X) har W' samme betydning som tidligere anført for W.
Forbindelserne med formel (I-a), hvori A er -C = C-, og som er '8 r4 r 35 repræsenteret ved formel (I-a-I), kan også fremstilles ved ringslutning af en 2-mercaptopyrimidinon med formel (IX) med et reagens med formlen (XI).
DK 168919 B1 5 + (^ri2.g.iutningr ^XJ^X^vK(Arl {<^0 reaktion \ /\ 2 0 Ar 5 (XI) (I-a-1)
Ringslutningsreaktionen, hvori forbindelsen med formel (I) fremstilles ud fra (IV) og (V), (VI) og (VII), (VIII) og (VII), (X) og (IX) eller (XI) og (IX), kan almindeligvis udføres ved at omrøre reagenserne 10 sammen, om ønsket i nærværelse af et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel såsom fx. et al i fati sk, al i cykl i sk eller aromatisk carbonhydrid, fx. hexan, cyclohexan, benzen o.l., pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid og lignende amider. Forhøjede temperaturer kan anvendes til forøgelse af reaktionshastigheden. I nogle tilfælde kan det være foretrukket at gennem-15 føre reaktionen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til hverandre iht. inden for teknikken kendte funktionelle gruppetransformationsmetoder.
Eksempelvis kan forbindelserne med formel (I), hvori Ar* og/eller
O
Ar er substituerede med hydroxy, omdannes til de tilsvarende forbindel-20 ser med formel (I), hvori Ar og/eller Ar er phenyl substitueret med lavere alkyloxy efterfulgt af inden for teknikken kendte O-al kylerings-metoder.
Eksempelvis kan forbindelser med formel (I), hvori Ar* er phenyl substitueret med hydroxy, og som har formel (I-b), omdannes til for-25 bindeiser med formel (I), hvori Ar* er phenyl substitueret med lavere alkyloxy, og som har formel (I-c), ved omsætning af førstnævnte forbindelse med et egnet lavere al kyl hal ogenid (XII).
(I-b) lavere alkylhalogenid (XII)
V
35 y m i?1 R
^ \-/ V —j- O-lavere alkyl (I-c) DK 168919 B1 6 O-al kyleringsreaktionen kan passende udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en egnet base, fx. natriumhydrid o.l.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan derfor omdannes til deres terapeutisk aktive non-toxiske additions-5 saltformer ved behandling med egnede syrer, såsom fx. uorganiske syrer såsom hydrohalogensyre, fx. hydrochloridsyre, hydrobromsyre o.l., og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l., eller oganiske syrer såsom fx. eddikesyre, propionsyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropionsyre, 2-oxopropionsyre, propandionsyre, butandion-10 syre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroxybutandionsyre , 2,3-di hydroxybutandi onsyre, 2-hydroxy-1,2,3-propantri carboxylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexansulfamsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan salt-15 formene omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Det fremgår af formel (I), at forbindelserne, hvori Alk betegner en asymmetrisk forgrenet lavere alkandiylgruppe, kan forekomme i forskellige sterokemisk isomere former.
Chiralcentret kan være til stede i en R- og en S-konfiguration, 20 idet S- og R-notationen svarer til de i R.S. Cahn, C. Ingold og V.
Prelog i Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) beskrevne regler. Følgelig kan forbindelsen med formel (I) være til stede i to forskellige enantiomere former, som kan adskilles fra hinanden, fx. ved omdannelse af enantiomerblandingen i syreadditionssaltformen deraf ved 25 hjælp af en optisk aktiv syre, adskillelse af de diastereomere salte fx. ved selektiv omkrystallisation og frigørelse af de rene enantiomere ved behandling med alkali.
Rene sterokemisk isomere former kan også afledes fra de tilsvarende rene sterokemisk isomere former af de passende udgangsmaterialer under 30 den forudsætning, at reaktionen gennemføres stereospecifik eller højt stereoselektiv.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I), der er fremstillet ifølge opfindelsen, falder selvfølgelig inden for opfindelsens rammer.
35 Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer, der anvendes ved de foregående fremgangsmåder, er kendte forbindelser, andre kan fremstilles iht. inden for teknikken kendte metoder til fremstilling af lignende forbindelser og for nogle af dem er syntetiseringsmetoder beskrevet i det følgende.
DK 168919 B1 7
Mellemproduktet med formel (II) kan fremstilles ved omdannelse af hydroxylfunktionen af de tilsvarende alkoholer (XIII) til en reaktiv fraspaltelig gruppe, fx. ved omsætning af alkoholerne (XIII) med thionylchlorid, sulfurylchlorid, phosphorpentabromid, phosphoryl-5 chlorid, methansulfonylchlorid, 4-methylbenzensulfonylchlorid o.l.
rx TY1 A'^YAlk'0I! rSaktlV eSter," (Π) o dannelse 10 (xiii)
Alkoholerne (XIII), der anvendes som udgangsmaterialer i den foreliggende opfindelse, kan fremstilles iht. ringslutningsprocedurer, som er analoge med de ovenfor beskrevne til fremstilling af forbin-15 delser med formel (I). Ringslutningsreaktioner, der går ud fra (IV) og (XIV9, fra (VI) og (XV) og fra (VIII) og (XV), er vist i skema 1.
y
0«j*C
Y 6 rinaslutningsreaktion (IV) + CH-Alk-OR "_:_ 0=C' - \
Sl (XIV) \
H2N ^ R1 V
(vn + λ !l c ringslutningsreak- f^rrn 25 L -C-^ Alk-OR6 tion
Η A
° (XV) / * /
(VIII) + (XV) -__- I
ringslutningsreaktion
Skema 1
c O
Som anvendt i skema 1 kan R være hydrogen og L kan have samme betdyning som beskrevet ovenfor for L og yderligere kan R® 2 35 og L tilsammen betegne en direkt binding.
Alkoholerne (XIII), hvori X er S, (XIII-a), kan fremstilles ved hjælp af ringslutningsreaktionen af (X) med (XVI) iht. samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor til fremstilling af (I-a) ud fra (X) og (IX).
DK 168919 B1 8 ^νγ1
(X) + HN-sJ^Alk-OH ringslutnin^s- A N\J-Alk-OH
5 reaktion vy π o o 5 (XVI) (XIII-a)
Alkoholerne (XIII-a), hvori A er -C = C-, (XIII-a-1), kan i4 i.
IT JT
fremstilles ved ringslutningsreaktionen af (XI) med (XVI) efterfulgt 10 af samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor til fremstilling af (I-A-I) ud fra (XI) 0g (IX).
r4\^ s n ^r1
(XI) + (XVI) ringslutnings- | | |T
~ ' Γ " R -N \ J— Alk-OH
reaktion 15 · "o (XIII-a-1) I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt at gennemføre ringslutningsreaktionen og den reaktive esterdannelsesreaktion samtidig.
Mellemprodukterne med formel (II), hvori W er halogen, og som 20 har formlen fyv1 v__✓ ^-^-hålogen 25 (II-a) ’ kan også afledes fra (IV) og (XV) eller (VI) og (XV) eller (VIII) og (XV) eller (X) og (XIV) på direkt måde ved omrøring og om ønsket opvarmning af reagenserne i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et egnet halogeneringsmiddel, fx. phosphorylchlorid, thionylchlorid, phos-30 phorpentabromid o.l. Eventuelt kan ringslutnings- og halogeneringsreak-tionerne udføres i et surt medium, fx. i nærværelse af hydrogenchlorid, 4-methyl phenyl sul fonsyre og lignende syrer.
Mellemprodukterne med formel (V), (VII), (XIV) og (XV) kan afledes fra en forbindelse med formlen (XVII) som vist i skema 2.
DK 168919 B1 9 o ' NH O NH- £ 2 5 R1-C-CH-C-L2 : - - :..........,
Vo-R6 (XV) \ \ omdannelse af ^c=0 10 . \ til . ;c=nh
O ' O
6 1 11 11 2 + W-Alk-OR R-C-CH-C-L (XIV) /-> 1 6
/ Alk-O-R
15 / reaktiv fraspaltelig / aruoré-dannelse / φ 0 0 0 0 1 |l II i II Ί 2 R-C-CH2-C-L _+ W-Alk-W R -C-CH-C-Ιλ (XVIII)
Alk-W
20 (XVII) \ \ \ \ +(III) \ R 1 \ \ /-K/Ar \ + W-Alk-N --> (V) 25 2 (XIX)
' /mdannelse af - ^c=0 til ;c=NH
30 H2B ν' r1 f 1 “V'1 JL 1 i] rr\ ,Arl _ I /t,te i ^ Ar2 S 'S ** (VII)
Skema 2 35 DK 168919 B1 10
Mellemprodukterne med formel (V) kan fremstilles ved omrøring og om ønsket opvarmning af (XVII) med (XIX) i nærværelse af en stærk base, fx. natriumhydrid, natriummethoxid o.l. i et egnet opløsningsmiddel. Mellemprodukterne med formel (V) kan også fremstilles ved omsætning af (XVII) 5 med et reagens med formel W-Alk-W som beskrevet for reaktionen af (XVII) med (XIX) og efterfølgende omsætning af den således opnåede forbindelse (XVIII) med (III) iht. inden for teknikken kendte N-al kyleringsmetoder.
Mellemprodukterne med formel (XVIII) kan også fremstilles ved
C
omsætning af (XVII) med et reagens med formel W-Alk-CR som beskrevet 10 for reaktionen af (XVII) med (XIX) og efterfølgende omdannelse af hydroxyl funkti onen i den således opnåede forbindelse (XIV) til en reaktiv fraspaltelig gruppe som ovenfor beskrevet.
Mellemprodukterne med formel (XV) og mellemprodukterne med formel (VII) kan afledes fra (XIV) hhv. (V) ved omdannelse af carbonyl funktion-15 en til en iminfunktion, hvor iminen er i balance med dens tautomere form.
Mellemprodukterne med formel (III) kan fremstilles ved omsætning af piperidin (XX) med en keton (XXI) efterfulgt af inden for teknikken kendte Grignard-reaktionsprocedurer, efterfølgende dehydrati sering af 20 den således fremstillede tertiære alkohol (XXII) og eliminering af den beskyttende gruppe P fra det således opnåede umættede mellemprodukt (XXIII).
R R
25 Al „ . . ^_L oh /T\ /Ar Grignard r' \ i i P-N V halogen+ Mg + 0=C^ _>P-N Ve-Ar \-f Ar reaktion ^— Ar^ (XX) (XXI) (XXII)
R R
30 ΗΛ Ar1 dehydrerings- ^ p-N )=/ o eliminering ^ (III) x / s 2 y
reaktion Ar af P
(XXIII)
Forbindelserne med formel (I), de mulige stereokemisk isomere former og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kombinerer en kraftig serotonin-antagonistisk aktivitet med en høj grad 35 DK 168919 B1 11 af specificitet for serotonin-receptorerne i sammenligning med andre receptorer såsom fx. dopamin-, norepinephrin- og acetylcholi n-receptorer. Desuden forbinder disse forbindelser sig selektivt med $2-re-ceptoren, idet denne $2-notation svarer til den terminologi, der fx.
5 anvendes i Molecular Pharmacology 21, 301-314 (1982).
Endvidere udmærker de omhandlede forbindelser sig ved deres langvarige aktivitet.
Den $2-antagonistiske aktivitet af forbindelserne med formel (I), deres mulige sterokemisk isomere former og deres farmaceutisk 10 acceptable syreadditionssalte bekræftes af de i halearterie-forsøget opnåede eksperimentelle data.
Antagonistisk aktivitet på virkningen af serotonin på halearterien hos rotten 15 Halearterier fra fastende han-rotter (210-235 g) anvendtes til dette forsøg. To spiralformede strimler med en længde på 5-6 cm og en bredde på 2 mm opnåedes fra hver arterie og anbragtes vertikalt i et 100 ml organbad indeholdende en oxygeneret Krebs-Henseleit opløsning. Sub-maksimale sammentrækninger af arteriestrimlerne 20 frembragtes ved tilsætning af enkelte doser serotonin (40 mg/ml) til organbadet i 2 minutter, hver gang med et interval på 10 minutter. Sammentrækningsamplituden måltes før og 5 minutter efter medikamentets tilsætning. Efter udvaskning tilsattes antagonisten igen tre gange for at se, om sammentrækningen genoptoges og normalisere-25 des. Tabel 1 viser ED^-værdierne i ng/ml for et antal forbindelser med formel (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte i ovennævnte forsøg. I denne forbindelse er ED^-værdierne den minimale koncentration af de involverede medikamenter, der reducerer sammentrækningsamplituden til mindst 50% af dens normale værdi.
30 DK 168919 Bl 12 ^ - CM CO Ό Ό vO M vO cO CO O") CO *Π 1 •h cnominmcnncocoOr-ir-ivovovocM 1
_i OOOOOl—It—ΙγΗιΗΟΟΟΟΟΟΉ I
OB OOOOOOOOOOOOOOOO I
in \ oooooooooooooooo
QOO
wc oooooooooooooooo I
V V i ...... .......—-1 jm o !
0) CM I
Ή s · *
CD S QJ 11) 03 G) CD GJ I
O cqcoowmooo. OHcatocomcocn i 4-· ««aceceaaaaom cu to « <d «3 i 0) -P ÆXlCMÆUacMCMCMCMS3X>Æj2X3Æ^3
ω t-H
ti ti X) w ___________1 '"Y, <r <r Mt mt mt i
·Μί Mt st MT •'d "d ~d [C S 33 S S
. / M EB B3 S3 S3 S3 „>° r^° „O .?> r>°
\ / vOvOvOvOOvD OOOOOI
\/ O O O O O Ο Λ I I i i i I
V CM ιηιηΌ*ΛΐΑι—(Hi-irHrM I
M feWWWWWEQEC SG EG ffi OOOOO
<» i I I I I I \øvOOOiOIIIIII
i I«--,
CM "»d Mt Mt Mt Mt >d -d Mt Mt Mt Mt Mt 'd· Mt Mt I
cnK aaaaaaaaaa kec^sq^ a^ a 3¾ rj —i„, vO vO vO vo νβνΟνΟνοΌΌ vOOvOOOl
SvT Ϊ VVYVYYVVVV-VVVV·?.
>=\ w^^wwwwwwwa^ *****[
>2 y-ι-, -^·<ΤΜΤΜΤΜΐ"ΜΤΜΤ·<ΓΜΤΜΓΟ <t Mt Mt Mt Mt I
y_ r*--—-—i / \ ^ aaaaaaaaaaaaaaaaj
!\v_ ' —g---— -- I
--<J CMCMCMCMCMCMOICMCMCMCM CMCMCMCMCM I
_ I
--— ---— i
CM CM CM CM CM I
a a a a a
O O O O '-M /-M O
<n il il ο «*"> I , a CM CM CM CM CM CM a CM 33 <· o aaa aaao a o a •^aoooaocjowa u a ^ a o
ΟΟ ΊΙ ΙΟΙ I 1UUIOUOI I
II II ' CM CM CM II CM CM CM || II CM ti II II CM I
Bsaaaaaaaaaaaaaaa
oooooooooooooooo I
-------—---- I
a Ι Ο cm n cm i p< aaa a i wcnoomoowcnwcowwcoeoo [
____________—I
!
• gvj co m vo r^. I
rQ rH pH iH CO H «—It—! j g a_ i
H
1—I CD
DK 168919 B1 13 --—- . — -—-- —i i irj CM ΙΟ CO C") vO C*") COCMUACOcncOiniOVD vOCO| »4 CM CO CM vO vO H vO vOCOCMvOCMvOCMCMVOCOCOinr-ll
,_i HOHOOOO OOi—ΙΟΗΟΉι—(O·—ΙΉΟΟ I
oe ooooooo ooooooooooooo i in-v. OOOOOOO OOOOOOOOOOOOO^
wc3 ooooooo o o o o" o o" o" o O*. O O O O I
V i ____________—-1 c !
(U
! u d o) o _ $ f&.aT S« \) c·, cnJ fn · S3 i m Π flj fli pH d) r—I I rj Κ^ΟΗΗΗΰΗΗίΙ' ίΙΟ)! s mcDotooH^o “““yyyssysciss i mm wceaJrtfcow-H cecewBcsssswcsESflOrtw
gj4J ,Α^Ν,ΟΝίϊ'^'υ ,£)fjb,bcMCMCMii3CMCM.Q33.0.Q I
m iH (0 (0 Λ M i
________—-———- I
·<)· I
<rsrsr 33 -o- <r <r <r I
Sf S S S3 MT «Κ S K « * «Λ J» J* J*
T* \Q \rt \Λ JtJ KO VOVOVOVOVOV0333333I
vo O O O vO vO I O O O O O O vO vo vO
0 III O CJ> fn I I I I t I o cp O I
1 m CO on I issmcocim cocni ill
CM rH ins C S ΙΟ H in mi UhfehiiiliiSHBX
O S3 O O O 33 O 333300000000000 <ί· I vo III vOI vOvOIIIIIII'lll; ^ <r O co co co o co oUMj-Mrcncocnc^cncoMi-Mr-ir i ____—--—----—-Ί
as^ BS 33 EC EC 33 33 S X S 33 33 33 33 S3 33 I
, \Ω vO vOvO νβνΟνΟνΟνΟνΟνΟνΟνώ vO vO J
0 er4 o o o o o o o o o o o o o o << I u*t u") i i i i m in i I I I I I I iI II II I1 j 1 33 33 &< fa fa -fa M S3 fa I SO VO I - I I I νονοί I I I I I I III'1.
sr o o <r -<r *β· -a· oo^-M-Mr-iMr-c-i-c-CMr-s· i _ _______-_—— -1 -- j
Crf EC 33 EC 33 33 33 33 ECECECECESEC33ECEC33SC33EC I
______________—------- 13 cm cm cm cm cm cm cm cmcmcmcm'cmcmcmcmcmcmcmcmcm i _____1
-- I
CM CM CM CM CM I
33 33 33 33 33 I
^ o o ^ o o o π , I O I I I o l
CM CM CM EC CM CM CM CM 33 I
U 33 33 330333333330 I
S O ϋ « S C C HJCJ03 33 O33WOOOOW33 1 < ooYoooo OIOOIOOI III V V ! π V NI η II II I _N" " _Ni I rNce a æ å æ OOOOOOO ooooooooooooo j ____ -_______—-—-1 "T EC 35 33 33 33 33 |
rn O O O O O O
jj V cm π η η » η ™ O X OOTOWOmO OCQOOCOCOCOOOTOTtOCQOT l ¢) _______________________1 H A m oo ov o-cnooavOOrH l , -P dOO-rmcnvO COOO-CrH.-lr-l'TCMCMCMCn-C·
q OM t-lr-lt-lr-lr-li-li-l r-Hr—(CMt-Mt-HCMi trHi trMCMCMCM I
λ fa S _—--- Éh
--.-— —- I
DK 168919 B1 14 •H ! H 1
OG CM -3 vO vO CM CM VO CM vO vOHCM I
in <. η h un un cn cn m cn un un cn co un cn l
Qeo O O O O O O O O O CM H CM O O O I
Ξ G O O O O O O O O O 00 0-000 I
oo o o o o o o o o o o o o o I
(, t· »k. te ·· fc, ém *,*·*.*.··*. f
o o o o o o o o O O O O O O O I
h £ h å £ i i dj tu tu . o) <u aj i
«. AJ AJ AJ AJ AJ AJ I
S 3 (D 5P2<U2P5P - p { de f & I El R I H, <» § « I g « «Η I g I g I go « « « s I g OJ+J ceia.ScacdSMnHW.HW-HWH^.SSSSSs:!
tgrH ΧΙ^ΙΰΐίΝ'^'ϋ'-^'ΰ'-'Γΰ'^^Ν -° ,G -Q .O -—c rQ J
Ja ra j
---——I
MT I
-3 -3 as -3 --3 !
S ϊ Ό B · EC -3 -3 -3 -3 I
VO «3 vO U vO -3 -3· Mi- -3 vO EC EC EC EC -3 I
UK u I U EC EC DS S3 O vO vO M3 -£> EC I
(vO I O I vO vO \£) O lOUOO'O i cn u n a nu u o o coiiiiu i
cm Bdi Kuaai ι i i ehvj^ijIa I
H U fe UOOfe fe fe fe OCQfpMWfe
<J II llll I I I ι I 1 I I I
cn cn -3 -3 cn cn cn »3 o 0-3-3-3-30 1 --—— -————------1
' <t- J
EC 1
sr-3 vO'3'3~3 «3 -3 -3 -i >3 "3 -3 Μ1 ·ί I
EC EC U' EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC I
vrt vO 1 vO vO vO vO vO vO vO vO vO vO vO vO · I
fi uu o o o u o u u ouuuuu i V4 II EC I 1 I 1 I I III *11 < *? *r v ΐ f t ΐ ? ****** j
<f -3 <f *3 -3 -3 *3 -3 -3 -3-3-3-3-3-3 I
--—— ------------—-1
eJ EC EC ECECECEC EC EC -EC ECECECECECEC I
--—---------—-1
G CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM I
_ ____________I
-------- — ' I
CM CM CM <M CM I
EC EC EC EC EC
λ u /—v u o ^~v υ o cn cn i cn II cn I , I ,
EC EC CM EC CM CM CM EC CM CM
u u ec u se as Ed ubs e
C EC K w U w U U U s v O a o S I
U U U O I U I I I u o L, 9 * V
II II II II CM II CM CM CM II M » CM II
_ EC EC EC 33 EC Ed EC EC EC ECECECECECEC
^7 uu uuou u o o o o o u o o j
Cfl______________—---1
-p EC 33 I
M u EJ I
O CM II CM II I
Ί-Ι . EC EC 33 K I
' X cn cn cn en cn cn cn cn u o cn cn cn o u i H--—— ------"l S Sun o 5- cm r-- co cn o r-j cm o -3 jn o ! -9 oS t—t cm CM Η η N CM CM cn o o o o o o i fH fe-------------——-- DK 168919 B1 15 _—__—--—- - — — —i o» § 8 S 8 8 8 8 SSS88SSS' § SS i
ef c O o o o o o o oooooooo o O o J
w o o’ O o' o’ O’ O 0000*0000 O O O j ______________1 il I i i i g S § S S i Φ 3 (1) 3 <1> 3 3 gj S EJ ! H Z U si U ,α M Æ ^ Μ H .
' tf § <1, | λ g1 νΐνία,ν! i s s iissSs ! SSSg ss^sl: s|
cn h .2sc.n.aC'rcåC',3cM.ocMcM33CM,o^rOv_en3,av-'rO
m ω !
___ _—-———------- “ I
af sr <r < af sf >3· X <t < jf j
^ yft m Γΰ vO EC EC 32 K ^ W J
M U vO Sfi \0 \θ U vOvOvOffiOffi vo EC & "u fbWt ^ I- xi- j * H ?f ? C? ?ϊϊ?ϊ?ϊν V v v i i i <r Jc o Jr Mf<i--<rMr<r-crMr-vr -er <-sr j i
_I
__ Ί
-- I
^ gf <r i af af af af af af af 5° af o° af nf af af af “so af !
WV£3 «Ο '“vO “νΟ ΒΌ KvO ΚνΟ Y ΟΙ VO Ο νΟ Ο νΟ Ο vD I
. OOCJOU ϋ ο π ϋ coc^ojcp J, 9 I
< *f 4* 4* 4* 4* *£4 4^4^44^^ % ν j ι *
Jr Jr Jr Jr Jr ο Jr <fvfvf-i<r<r<fvr μτ sr-a· i -- -ι - i ai asKKKK ®K 33 33 a:, as 33 a: 33 as mm j _____—---—--i a N N N Μ N (N CM ΝΝΠΝΝΝΙΝΝ M CSCS j
__________ ____-_—I
---- j CM CM CM CM CM CM CM CM j M MK 33 S3 33 33 S3 j U^vCJO O O O o o j
’cm af ’cm ’cm CM ’cm ’cm CM cm cm cm cm I
. g M “ g g g H3 g a Sg O 33 33 I
< VSoVV ?0 ι I I O I I O I I V V
CM II II CM CM CM V CM CM CM II CM CM II CM CM Η « _ I·, JL β-!μ ηϊΜΜ333333ΚΜ 33 33a: O ggooo oo oooooooo o o o, in _______-j tj 33 ® 33 i
0 O O O
tø CM V N « N » N
"w m jtj ηβ 33 EC ffi SC »
x: CO CO CO O CO CO O cocooocoooo CO COCO I
H ________—----| 1 -S. S J CO * o Or-ι ί (3 O M orHcncosr ή -er Ηγη<τμτ<τ-η<τ>3· <r mt-m- H fa ej ^_—_i--— DK 168919 B1 16 CM 1
η Η H r-l o") CM CM I--. CM C) CM I
g cor^-t^r^rocnoornmr^vo cincocMoocnOcncMco I
<. HOOOr-l.-HCM.-l.-lOO OOHCMCMHOOOO I
0 60 ooooooooooo oooooooooo I
mc ooooooooooo oooooooooo i A ·»*·*· * »· *» ^ ^ *»*·*· *· ** 1 ja ooooooooooo oooooooooo i ! i u 5 ! 3 o 1 g i H e gT* - f >1 ω 9 ^ * CM Q !
1 tu <UOCJ<D(UQ)(DrHa)<Ul «ΗΗΗΗΗΗΦΗ « 0} I
wKiiaMojwMotoai/^.gyyyyyy^ys® mi—i cd aj«jtdtu33coejWrrjW3GPC33 33 33co33HJcej $-¾ «neMCM.ft.a.a.ftCM.ft.Q'-' uCMCMCMCMCMCM.CCM,ft,a M W i
-- — —— ““ " ~ I
<j- I
St 33 I
33 vr«a-33 srsfMrsfsf'T'S· st ·* -e· <r <r ό i
vft 33 33 V033S3 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 O
C_3 vOsOO vO vO O vO vO VØ <«0 vø ^0 vø vø vØ vØ i I
i oo i o o o o o o o o o o o o o _ cn i •—i i i '—i iii i i i l i i i i i i JT1 JT* JT1 ?;
UfeituUt!ifcfchli<fcih hb^JtibhSSXu I
lllllllllll I T I I I I Ό Ό Ό I I
u -4·ΛΛΛ<γ<τ<τΛΛ<·<τ vrsfMfsr'isrooocc,
< J
_________—---1
--- I
Η Η H i-H . ! >tf· -4* C £3 Ci f* .3333331
33 Μ M 3 «Η Ή Ή <r*H Μ M -3- <f -CT <f sf <Γ Ό vD Ο I
i-l VD33 33 Ό·β fl fl S fl 3 3 33333333 33 33 O O O j u CJ vO vO O Η H *r( M3 Ή vO vO νΟΌΌΟΌνΟΙ ΙΙ j % i o o iu U u O U o o o o o o o o <n cn co
r-1 I I H rM I ►» I I I J r J ii ii Fj r3 μ "τ*^ I
0 fe fe o ao.ft.fe a fe fe ί,(ίιίι^ΐί,ν?ν!ΐ:ΙΛ
1 I i I ^..1 I j I I I I I I I I I I I I I ,«5 I
•Mr-T'i'CfMrsrMr'e'sro i
___________I
OH CO I
33 33 I
33 33 O O I
0 O O O
1 I I I _ I
pi 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33!Ecncncocn33 33 33 33l -- —--———-1
J3 CMCMCMCHCMCMCMCMCMCMCM 'CM CMCMCMCMCMCMCMCMCM I
--------—- --—i
/n I
co I
cm cm 33 cni I
Pi S3 O 33 I
33 CJ CJ '-v 33 ^ O --"V I
O 33 I CO I CO O O 1 , JP
cm 11 O cM M CM 33 II II CM 33 33
33 II 33 O 33 O t-v 33 O CJ I
O (Ολ O v 3 ϋ v 3 CM 33 00 33 33 33 33 33 330^-^1 C I 33.—II OOI 00330 330000001001 < 'cm o O CM V II 'cm V H S u OJIIIJIIinil CMHttl
3v/vS33S33v3 ^33 33 33 33 33 33 33 31 33 I
OOOOOOOOOOO OOOOOOOOOO I
_ I
é 2* Ί u Sol
i8 33 33 w 33 35 33 w 33 33 I
ϋ O O OOOO O O O
X II II CM CM II II II II Π « »
μ μ η« ίτί tt! K K S S ffi33 I
H cnooocAcnoouoo cnuoooowweoca co i
i—1 · I
Φ fQ O fH hs CO ON _ I
M m · ,-jO*Hcsi«Nco^inr^<roo cscrvOi-icMcnvøcvj<NCO
ra O Η τ-ΙΐΛ^νΟνΟνΟΟιΗΗ^ΟΙ fes ft [ DK 168919 B1 17
CM vO N OO ri CM H CM
rn m noo-tncocotoiomioinr^n
_4 g O O OOOCMr-IrHCMCMOCMCMOO
-C O O OOOOOOOOOOOOO
o ti O O OOOOOOOOOOOOO
me m *- ·*·····*··** ^·***··-*"_?
C3 O O OOOOOOOOOOOOO
td v V v V
' c C C φ
0) j <u S
m a P s S i S
O) λ H ja H 'f [>, 3 e d, Λ ^ ^ 7 g ω § X8JL§33888888gE|dg£j I IH H-Hia^ritciScJnJnJceteTOeWWMWW—j
(U-P w'bw'ticMCM ί ΐ Λ ί ,η CM CM CM CM '-'O
03 r—I
ιϋ ιϋ m tP____________—-
-4· -¾- -4- ST sf <T ST
ja a sr-d-si-sraaaasssssK as
Χ\Ω vO a 33 33 33 VO Ό vo vo VD vO vO
rj rj vOvDvOvOOOOOOOO
I I O o O O I I I I i i i 1 _ Vi I i i i co m cn co ro o oo t, a 33 mma33333!33fep^føfefc;® <! o o aæoooooouuuuu
I I vO Ό | I I I I I I I I I
οή cr, uoststsj-^-cMocno-icncocM
-¾- site! td \α να o o
i—i I I
i< u-v m sf1 m m m m to tn m m m in in ^ er td 00SS333333333335td33 33 S3 *VD vD II VO vO vO vO VO vO vO vO vO vO να
O O JrJfO O OOOOOOOOO
^ a 33 Β3333333333333333333333 33
^ (M CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
af4 m ^ i1
? ? ^ V
CM CM CM 33 CM 33 33 CM
tH S3 33EC033 O U 33 33 33
^ _ rj O O -__· O 33 33 w O td 33 O O
g I Iioiooou I o o 1,1, il cm cmcmii ^ 11 JL JL JL _T^ JL JL _T^ «Γ4 -T* t* si 1£ 33 33 S3 33 33 33 33 33 33 33 S3 ^ g g ggooooooooooo H . — — — a
ίϋ. CM V CM V CM
ι-r· Hi jj 33 H ^ w co oc/iwcnocncncaoowwu i—I — ......- ...............——--—- -’ “ ““
Ο) * O
-9 'S . σν Ο rMcncMC-iooO'Hmvor^avOcM
gj S £ i^^rsr-H-cDOooocococoovCTv DK 168919 B1 18 P.g.a. deres farmakologiske aktivitet kan forbindelserne med formel (I), deres mulige sterokemisk isomere former og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte anvendes til behandling af et antal sygdomme, der helt eller fortrinsvist er forårsaget af 5 serotonin. Mere specielt kan forbindelserne ifølge opfindelsen være nyttige til behandling af patienter, der lider af psykosomatiske disfunktioner.
Forbindelserne med formlen I har nyttige egenskaber som sedative, anxiolytiske, anti-agressive, anti-stress- og 10 muskel beskyttende midler og er følgelig nyttige til beskytte af varmblodede dyr fx. i stress-situationer.
Desuden kan forbindelserne med formlen I anvendes til behandling af et antal gener, hvor serotonin-frigivelse er af ikke ringe betydning såsom fx. ved blokering af serotonin-inducerede 15 sammentrækninger af bronchi alt væv og blodkår, både arterier og vener.
P.g.a. deres nyttige farmakologiske egenskaber kan forbindelserne med formlen I formuleres til forskellige farmaceutisk former til administreringsformål. Til fremstilling af de farmaceutiske 20 præparater kombineres en farmaceutisk virksom mængde af den specielle forbindelse i base- eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan antage mange forskellige former afhængig af den til administreringen ønskede fremstillingsform. Disse farmaceutiske 25 præparater fremstilles fortrinsvis i enhedsdosisform, der fortrinsvis er egnet til oral eller rektal administrering eller til parenteral injektion. Eksempelvis kan der ved fremstilling af præparaterne i oral dosisform anvendes ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier såsom fx. vand, glycoler, olier, alkoholer o.l. i 30 tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, elixirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. P.g.a. deres lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest 35 fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der selvfølgelig anvendes faste farmaceutiske bærere.
I tilfælde af parenterale kompositioner omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i hvert tilfælde til en stor del, selvom andre ingredienser, fx. til forbedring af opløseligheden, kan inkluderes. Der DK 168919 B1 19 kan fx. fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter saltopløsning, glukoseopløsning eller en blanding af salt- og glukoseopløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes egnede flydende bærere, 5 suspenderingsmidler o.l. Syreadditionssalte af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform utvivlsomt bedre egnede til fremstilling af vandige præparater.
Det er specielt foretrukket at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater i enhedsdosisform for at lette administreringen og ensartet-10 hed af doseringen. De i den foreliggende beskrivelse og i kravene anvendte enhedsdosisform refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, der er beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske 15 bærer.
Foretrukne enhedsdosisformer indeholder fra 1 til 200 mg aktiv bestanddel og specielt foretrukne enhedsdosisformer indeholder fra 5 til 100 mg aktiv bestanddel.
Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusive 20 tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakninger, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde o.l. samt adskilte multipla deraf.
De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater i enhedsdosisform, der er egnede til systemisk administrering 25 til dyr og mennesker.
Orale dråber
Den følgende formulering giver 50 liter af en oral dråbeopløsning omfattende 10 mg 6-[2-[4-(bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]-30 ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.) per milliliter.
A.I. 500 g 2-hydroxypropionsyre 0,5 1 35 natriumsaccharin 1750 g kakao-aroma 2,5 1 renset vand 2,5 1 polyethylenglycol q.s. ad 50 liter.
DK 168919 Bl 20
Den aktive bestanddel opløstes i 2-hydroxypropionsyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 liter polyethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en opløsning af natriumsaccharin i 2,5 liter renset 5 vand og under omrøring tilsattes kakao-aroma og polyethylenglycol q.s. ad volumen. Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
Oral opløsning
Den følgende formulering giver 20 liter af en oral opløsning 10 omfattende 20 mg 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidin-yl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.) per teskefuld (5 milliliter).
A.I. 20 g 15 2,3-dihydroxybutandionsyre 10 g natriumsaccharin 40 g 1,2,3-propantriol 12 liter sorbitol 70% opløsning 3 liter methyl-4-hydroxybenzoat 9 g 20 propyl-4-hydroxybenzoat 1 g hindbæressens 2 ml stikkelsbæressens 2 ml renset vand q.s. ad 20 liter.
25 Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 6 liter kog ende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 2,3-dihydroxybutandionsyre og derefter den aktive bestanddel. Den sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af den første opløsning og 1,2,3-propantriol og sorbitol opløsning tilsattes.
30 Natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand og hindbær- og stikkelsbæressens tilsattes. Den sidstnævnte opløsning kombineredes med den første, vand tilsattes q.s. ad volumen og den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
35 Kapsler
Den følgende formulering giver 1000 kapsler, der hver omfatter 20 mg 6-[2-[4-[bis(4-f1 uorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.).
DK 168919 B1 21 A.I. 20 g natriumlaurylsul fat 6 g stivelse 56 g 1 aktose 56 g 5 kolloidalt siliconedioxid 0,8 g magnesiumstearat 1,2 g
Præparatet fremstilledes ved at røre bestanddelene kraftigt sammen. Den resulterende blanding fyldtes dernæst i egnede hærde-10 de gelatinekapsler.
Film-overtrukne tabletter 10.000 pressede tabletter, der hver som aktiv bestanddel indeholdt 10 mg 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]-15 ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, fremstilleds ud fra følgende formulering.
Tabletkerne A.I. 100 g 20 1 aktose 570 g stivelse 200 g polyvinylpyrrolidon ("Kollidon-K90") 10 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel") 100 g natriumdodecylsul fat 5 g 25 hydrogeneret vegetabilsk olie ("Sterotex") 15 g
Overtræk methyl cellulose ("Methocel 60 HG") 10 g ethylcellulose ("Ethocel 22 cps") 5 g 1,2,3-propantriol 2,5 ml 30 polyethylenglycol 6000 10 g koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109") 30 ml polyvinylpyrrolidon 5 g magnesiumoctadecanoat 2,5 g 35
Fremstilling af tabletkerne
En blanding af den aktive bestanddel, 1 aktose og stivelse blandedes godt og befugtedes derefter med en opløsning af natriumdoceylsul fat og polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vand. Den fugtige pulverblanding blev DK 168919 B1 22 siet, tørret og siet igen. Dernæst tilsattes den mi krokrystalli nske cellulose og den hydrogenerede vegetabilske olie. Det hele blandedes godt og pressedes til tabletter.
5 Overtræk
Til en opløsning af methyl cellulose i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af ethyl cellulose i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 1,2,3-propantriol. Polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning 10 sattes til den første og der tilsattes dernæst megnesiumoctadecanoat, polyvinyl pyrrol idon og den koncentrerede farvesuspension og det hele homogeniseredes.
Tabletkernene blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
15
Injicerbar opløsning
Den følgende formulering gav 1 liter af en parenteral opløsning omfattende 4 mg 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]-ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive be-20 standdel (A.I.) per milliliter.
A.I. 4 g mælkesyre 4 g propylenglycol 0,05 g methyl-4-hydroxybenzoat 1,8 g 25 propyl-4-hydroxybenzoat 0,2 g renset vand q.s. ad 1 liter.
Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under om-30 røring mælkesyre, propylenglycol og den aktive bestanddel. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad volumen. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811} og fyldtes i sterile beholdere.
35 Suppositorier 100 suppositorier, der hver indeholdt 20 mg 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidi nyl]ethyl]-7-methyl-5H-thi azolo[3,2- a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.), fremstilledes ud — fra følgende formuleringer.
DK 168919 B1 23 A.I. 3 g 2,3-dihydroxybutandionsyre 3 g polyethylenglycol 400 25 ml overfladeaktivt stof ("Span") 12 g 5 triglycerider ("Witepsol 555") q.s. ad 300 g.
Den aktive bestanddel opløstes i en opløsning af 2,3-dihydroxybutandionsyre i polyethylenglycol 400. Det overfladeaktive stof og triglyceriderne smeltedes sammen. Den sidstnævnte blanding blande-10 des godt med den første opløsning. Den således opnåede blanding hældte på forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af suppositorier.
Da forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af psychosomatiske sygdomme, er det indlysende, at den foreliggende 15 opfindelser tilvejebringer en fremgangsmåde til behandling af varmblodede dyr, der lider af psychosomatiske sygdomme, idet fremgangsmåden omfatter systemisk administrering af en farmaceutisk virksom mængde af en forbindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf i 20 blanding med en farmaceutisk bærer.
De følgende eksempler skal tjene til belysning, men ikke til begrænsning af den foreliggende opfindelse. Medmindre andet er angivet, er alle dele vægtdele og alle temperaturer er °C.
25 A. Fremstilling af mellemprodukter
Eksempel 1 a) En blanding af 30 dele 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyrimi-dinethanol, 25 dele kaliumcarbonat, 270 dele Ν,Ν-dimethylacetamid og 75 30 dele vand omrørtes ved stuetemperatur og 36 dele 1,3-dibrompropan tilsattes på én gang: temperaturen steg til 50°C. Det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og vand sattes til remanensen. Det faste produkt vaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 100°C, hvilket gav 21 dele (58%) 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-35 methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b3[l,3]thiazin-6-on, smp. 155°C (mellemprodukt 1).
b) En blanding af 20 dele 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, 50 dele eddikesyre og 180 dele — hydrobromsyreopløsning 67% i eddikesyre omrørtes og opvarmedes til til- DK 168919 B1 24 bagesvaling. Omrøring fortsattes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og den faste remanens tritureredes i 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 24 dele (100%) 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]-5 thiazin-6-on-monohydrobromid, smp. 215°C (mellemprodukt 2).
Eksempel 2 a) Til en omrørt opløsning af 40 dele natriumhydroxid i 500 dele vand sattes 400 dele 2-propanol. I denne blanding opløstes 186,23 10 dele 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyrimidinethanol. Den resulterende opløsning sattes dråbevis over et tidsrum på 2,66 timer til en omrørt og til bagesval ende blanding af 210 dele natriumhydrogencar-bonat, 1635 dele 1,2-dibromethan og 1600 dele 2-propanol. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur.
15 Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og opløsningsmidlet inddampedes. Remanensen omrørtes i 3 timer i 750 dele trichlormethan ved stuetemperatur. Trichlormethanfaserne inddampedes og remanensen omkrystalli seredes fra 300 dele af en blanding af trichlormethan og methanol (85:15 volumen) og 100 dele hexan. Produktet 20 frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum i 3 timer ved 60°C, hvilket gav 51 dele 2,3-dihydro-6-(2-hydroxy-ethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. Modervæsken rensedes ved søjlekromatografi over si li cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som elue-25 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen kogtes i 50 dele af en blanding af trichlormethan og methanol (85:15 volumen). Efter tilsætning af 50 dele hexan omrørtes det hele ved stuetemperatur. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 17 dele 2,3-30 dihydro-6-(hydroxyethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Totalt udbytte: 68 dele 2,3-dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 148,7°C (mellem-produkt 3).
b) Til 79,6 dele 2,3-dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on sattes dråbevis i rækkefølge 95 dele 35 eddikesyre og 303 dele hydrobromsyreopløsning 30% i eddikesyre ved en temperatur under 45°C. Efter endt tilsætning opvarmedes det hele til tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 17,25 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur.
~ Det udfældede produkt frafiltreredes og omrørtes i 152 dele 2-propanol.
DK 168919 B1 25
Produktet frafil treredes, vaskedes med 40 dele 2-propanol, tørredes i vakuum ved 50°C og omkrystalliseredes fra methanol, hvilket gav 102,3 dele 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, smp. 237,2°C (mellem-produkt 4).
5 En blanding af 50 dele 2-thiazolamin, 76 dele 3-acetyl-4,5-di- hydro-2(3H)-furanon, 1,2 dele koncentreret saltsyre og 270 dele methyl benzen omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen afkøledes og 340 dele phosphorylchlorid tilsattes ved en temperatur mellem 20 og 30°C. Det 10 hele opvarmedes langsamt til 100-110°C og omrøring fortsattes i 2 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen hældtes på en blanding af knust is og ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel 15 under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystal1 iseredes fra en blanding af 2-propanol og Ι,Γ-oxybisethan, hvilket gav 36 dele 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellemprodukt 5).
2°
Eksempel 4
En blanding af 30 dele 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyri-midinethanol, 6,8 dele natriumhydroxid, 15 dele natriumhydrogencar-bonat og 100 dele 2-propanon omrørtes ved stuetemperatur og der 25 tilsattes 180 dele tetrahydrofruan og 170 dele vand. Dernæst tilsattes på én gang 25 dele 3-chlor-2-butanon og 0,2 dele N,N,N-tri-ethylbenzenmethanaminiumchlorid og det hele omrørtes og opvarmedes i 1 time ved 60°C. Omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet udsaltedes. Den or-30 ganiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 36 dele 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-[(l-methyl-2-oxopropyl)-thio]-4(3H)-pyrimidinon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 6).
En blanding af 36 dele 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl~2-[(l-methyl-2-oxopropyl)thio]-4(3H)-pyrimidinon og 240 dele af en hydrobromsyreopløs-35 ning 60% i eddikesyre omrørtes og opvarmedes i 4 timer ved 90°C. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen suspenderedes i 400 dele 2-propanon. Det faste produkt frafil treredes, vaskedes med 2-propanon og tørredes, hvilket gav 44 dele 6-(2-bromethyl)-2,3,7-trimethyl-5H-thiazo-~ lo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, smp. 172°C (mellemprodukt 7).
DK 168919 B1 26
Eksempel 5
En blanding, af 90 dele 5-nitro-2-pyridinamin, 90 dele 3-acetyl- 4,5-dihydro-2(3H)-furanon og 810 dele methylbenzen omrørtes ved 5 stuetemperatur. 510 dele phosphorylchlorid tilsattes dråbevis over et tidsrum på 1 time: temperaturen steg til 40°C. Reaktionsblandingen opvarmedes langsomt til tilbagesvaling og det hele omrørtes og til bagesval edes i 5 timer. Opløsningsmidlet inddampedes. Den varme remanens hældtes på en blanding af knust is og ammoniumhydroxid. Efter 10 omrøring i 30 minutter ekstraheredes produktet med trichlormethan.
Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (97:3 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystall iseredes fra 15 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 54,8 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-7-nitro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 170°C (mellemprodukt 8).
En blanding af 40 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-7-nitro-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 240 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 0,5 dele platinoxid. Efter 20 optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til 25 hydrochloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Saltet frafiltreredes og opløstes i vand under opvarmning. Opløsningen behandledes med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreredes over "Hyflo" og filterkagen vaskedes med vand. Filtratet omrørtes i en fortyndet ammoniumhydroxidopløsning.
Det udfældede produkt frafil treredes, vaskedes med vand og med petro-30 leumsether og tørredes, hvilket gav 19,4 dele 7-amino-3-(2-chlorethyl)- 2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 185°C (mellemprodukt 9).
Eksempel 6 a) Til et omrørt og til bagesval ende Grignard-kompleks, der i 35 forvejen blev fremstillet ud fra 112,2 dele l-brom-4-methoxybenzen, 15 dele magnesium og 540 dele tetrahydrofuran, sattes dråbevis en opløsning af 84 dele ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidincarboxylat i 360 dele tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i ~ 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til 10°C hældtes reaktions- DK 168919 B1 27 blandingen på en blanding af 300 dele knust is og 40 dele eddikesyre.
Det hele omrørtes i 5 minutter. 360 dele methyl benzen tilsattes. Det organiske lag fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 100 dele ethyl-4-[(4-fluorphenyl)hydroxy-(4-methoxyphenyl)-methyl]-5 1-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens (mellemprodukt 10).
b) En blanding af 100 dele ethyl-4-[(4-fluorphenyl)-hydroxy-(4-methoxyphenyl)methyl]-l-piperidincarboxylat, 1200 dele koncentreret saltsyre og 160 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes i 24 timer. Gasformigt hydrogenchlorid introduceredes til mætning og det 10 hele omrørtes yderligere og til bagesval edes i 64 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og den olieagtige remanens opløstes i 1000 dele vand under opvarmning. Efter afkøling vaskedes opløsningen to gange med 210 dele Ι,Γ-oxybisethan og gjordes basisk med ammoniumhydroxid. Det udfældede produkt frafiltreredes og suspenderedes i 160 dele aceto-15 nitril. Produktet frafiltreredes og suspenderedes to gange i 80 dele methanol, hvilket efter tørring gav 44,4 dele (52%) 4-[(4-fluorphenyl)-(4-piperidinyliden)methylJphenol, smp. 260°C (mellemprodukt 11).
Eksempel 7 20 a) Til et omrørt og tilbagesval ende Grignard-kompleks, der i for vejen blev fremstillet ud fra 70 dele 1-brom-4-fluorbenzen og 10 dele magnesium i 270 dele tetrahydrofuran, sattes dråbevis en opløsning af 25 dele ethyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat i 90 dele tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved tilbage-25 svalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på en mættet chloridopiøsning. Det organiske lag fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 40 dele α,α-bis(4-fluorphenyl)l-(phenyl -methyl)-4-piperidinmethanol som en remanens (mellemprodukt 12).
b) En blanding af 40 dele α,α-bis(4-fluorphenyl)-l-(phenylmethyl)-30 4-piperidinmethanol, 120 dele saltsyreopløsning og 50 dele eddikesyre omrørtes og til bagesval edes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og vand og methyl benzen tilsattes: der opnåedes tre lag. De to supernatante faser adskiltes og behandledes med ammoniumhydroxid. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystal-35 liseredes fra 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 26 dele 4-[bis(4-fluorphe-nyl)methylen]-l-(phenylmethyl)piperidin (mellemprodukt 13).
c) En blanding af 1,6 dele 4-[bis(4-fluorphenyl)-methyl en]-1-(phenylmethyl)piperidin og 80 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 1 del rhodium-på-trækul katalysator 5%.
DK 168919 B1 28
Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 1,2 dele 4-[bis(4-fluor-phenyl)methylen].piperidin som en remanens (mellemprodukt 14).
5 Eksempel 8
Til en omrørt og varm (40°C) blanding af 600 dele brombenzen og 223 dele aluminiumchlorid sattes portionsvis 168,8 dele l-acetyl-4-piperi- * dincarbonylchlorid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved 50°C og natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes 10 på en blanding af 1500 dele knust is og hydrogenchlorid. Det hele omrør-tes grundigt. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og opløstes i en blanding af 2250 dele trichlormethan og 200 dele vand. Lagene adskiltes. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens suspenderedes i 280 dele 2,2'-oxybis-15 propan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 94 dele (34%) l-acetyl-4-(4-brombenzoyl)piperidin, smp. 120°C (mellemprodukt 15).
Til et omrørt og tilbagesval ende Grignard-kompleks, der i forvejen blev fremstillet ud fra 52,5 dele l-brom-4-fIuorbenzen, 7,5 dele magnesium og 216 dele tetrahydrofuran, sattes dråbevis en opløsning af 94 20 dele l-acetyl-4-(4-brombenzoyl)piperidin i 450 dele tetrahydrofuran.
Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 5 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes, hældtes på en blanding af 300 dele knust is og 40 dele eddikesyre og omrørtes i 15 minutter. 450 dele methyl benzen tilsattes. Det organiske lag fraskiltes, tørredes, filtre-25 redes og inddampedes. Remanensen optoges i methyl benzen og det hele inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over si li cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav 75 dele 1-acetyl-a-(4bromphenyl)-o--(4-fluorphe-30 nyl)-4-piperidinmethanol som en remanens (mellemprodukt 16).
En blanding af 75 dele l-acetyl-a-(4-bromphenyl)-a-(4-fluor-phenyl)-4-piperidinmethanol, 600 dele koncentreret hydrochloridsalt og 80 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. 500 dele vand sattes til remanensen. Opløs-35 ningen behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes to gange med 375 dele trichlormethan. De kombinerede organiske lag vaskedes med 100 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel ~ under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol DK 168919 B1 29 (90:10 volumen), mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Det hele inddampedes. Remanensen størknedes i 80 dele acetontril. Produktet frafiltreredes 5 (filtrat I sattes til side) og omkrystalli seredes fra 160 dele aceto-nitril ved 0°C. Produktet frafiltreredes (filtrat II sattes til side) og tørredes, hvilket gav 36 dele 4-[(4-bromphenyl)(4-fl uorphenyl)methylen]-piperidin,hydrochlorid.
Filtrat I og filtrat II, som var blevet sat til side (se ovenfor), 10 koncentreredes til et volumen på 40 dele. Koncentratet fik lov til at krystallisere. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4 dele 4-[(4-bormphenyl)(4-f1uorphenyl)methylen]piperidin,hydrochlorid.
Totalt udbytte: 40 dele (75%) 4-[(4bormphenyl)(4-fluorphenyl)-methylen]piperidin,hydrochlorid (mellemprodukt 17).
15
Eksempel 9
Til et omrørt og afkølet Grignard-kompleks, der i forvejen blev fremstillet ud fra en blanding af 134 dele 4-chlor-1-methyl -piperidin, 25 dele magnesium og 652,5 dele tetrahydrofuran, sattes 20 dråbevis en opløsning af 170 dele (4-fluorphenyl)(3-pyridinyl)metha-non i 405 dele tetrahydrofuran ved en temperatur mellem 10-20°C.
Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur og i 30 minutter under tilbagesvaling. Efter afkøling dekomponeredes det hele ved at hælde det på en blanding af knust is og ammoniumchlorid.
25 270 dele methyl benzen tilsattes. Det organiske lag fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i acetonitril med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes, hvilket gav 240 dele (95%) a-(4-fluorphenyl)-a-(l-methyl-4-pipe-ridinyl)-3-pyridinmethanol som en remanens (mellemprodukt 18).
30 En blanding af 240 dele a-(4-fluorphenyl)-a-(l-methyl-4-piperidi-nyl)-3-pyridinmethanol og 900 dele hydrobromsyreopløsning 48% i vand om-rørtes og tilbagesval edes i 1 time. Det hele koncentreredes til 1/3 af dets volumen. Koncentratet behandledes med en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, 35 filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen), mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalli seredes fra en blanding af petroleumsether og en lille mængde DK 168919 B1 30 2,2'-oxybispropan (10:1 volumen). Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 112,5 dele (48%) 3-[(4-fluorphenyl)(l-methyl-4-piperidinyli-den)methyl]pyridin, smp. 93,1°C (mellemprodukt 19).
Til en omrørt opløsning af 180 dele ethylcarbonchloridat i 600 5 dele trichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 110 dele 3-[(4-fl uorphenyl)(l-methyl-4-piperidiny]iden)methyl]pyridin i 600 dele trichlormethan. Efter endt tilsætning opvarmedes det hele til tilbagesvaling og omrøring under tilbagesvaling fortsattes i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen omrørtes i vand og det hele 10 gjordes surt med en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 100 dele (75%) ethyl-4-[(4-fluorphenyl)(3-pyridinyl)-methylen]-l-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 20).
En blanding af 100 dele ethyl-4-[(4-fl uorphenyl)(3-pyridinyl)-15 methylen]-l-piperidincarboxylat og 375 dele hydrobromsyreopløsning 48% omrørtes og til bagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen vaskedes med 2,2'-oxybispropan. Sidstnævnte dekanteredes, remanensen omrørtes i vand og det hele gjordes surt med en natriumhy-droxidopløsning. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten 20 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (2x) over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak, (80:20 volumen) som elueringsmiddel. Hovedfraktionen opsamledes og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav 30 dele (37%) 3-[(4-fluorphenyl)(4-piperidinyliden)-25 methyl]pyridin som en remanens (mellemprodukt 21).
Iht. samme fremgangsmåde og udgående fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilledes også: 4-[(4-fluorphenyl)(2-thienyl)methylen]piperidin (mel 1 emprodukt 22).
30 Eksempel 10
Til en omrørt opløsning af 50,9 dele a,a-bis(4-fl uorphenyl)1,2,3,6-tetrahydro-l-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol i 270 dele tetrahydrofuran sattes 750 dele saltsyreopløsning IN. Det hele omrørtes først i 7 timer ved tilbagesvalingstemperatur og dernæst i 8 timer ved stuetemperatur.
35 Det udfældede produkt frafiltreredes og sattes til side. Filtratet inddampedes indtil alle spor af tetahydrofuran var fjernede. Efter afkøling frafiltreredes det faste udfældede produkt og suspenderedes sammen med det udfældede produkt, der var sat til side (se ovenfor) i 80 dele acetonitril. Produktet frafiltreredes og omrørtes i 40 dele acetontril DK 168919 B1 31 under opvarmning. Efter afkøling til 10°C frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav 32,6 dele (58,7%) 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]- l-(phenylmethyl),-3-piperidinol,hydrochlorid, smp. 266°C (mellemprodukt 23).
5 En blanding af 27,8 dele 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-(phenyl- methyl)-3-piperidinol,hydrochlorid og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafil treredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen suspende-10 redes i 80 dele acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 21,9 dele (100%) 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-3-piperidinol, hydrochlorid, smp. >260°C (mellemprodukt 24).
Eksempel 11 15 Til en omrørt og afkølet (is-bad) opløsning af 141,5 dele 4-pyri-dincarbonylchlorid,hydrochlorid i 400 dele fluorbenzen sattes portionsvis 399 dele aluminiumchlorid. Efter endt tilsætning opvarmedes det hele langsomt til tilbagesvaling og omrøring under tilbagesvaling fortsattes i 6 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, hældtes på knust is og gjordes 20 sur med 240 dele saltsyreopløsning ION. Lagene adskiltes. Den sure vandige fase vaskedes to gange med 180 dele methyl benzen og gjordes stærkt basis med en natriumhydroxidopløsning 60%. Produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i 900 dele methyl benzen og opløsnin-25 gen behandledes med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreredes og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispro-pan, hvilket gav 152 dele (75,5%) (4-fluorphenyl)(4-pyridinyl)methanon, smp. 85,5°C (mellemprodukt 25).
Et Grignard-kompleks fremstilledes i forvejen ud fra 22,75 dele 30 l-brom-4-fluorbenzen, 3,2 dele magnsium og 45 dele vandfri tetra-hydrofuran. Det hele afkøledes i 2-propanon/C02 til en temperatur på -20 til -25°C. En opløsning af 20,1 dele (4-fluorphenyl)(4-pyri-dinyl)methanon i 45 dele vandfri methyl benzen tilsattes dråbevis over et tidsrum på 30 minutter ved -20°C. Efter endt tilsætning omrørtes 35 det hele natten over ved stuetemperatur. Efter afkøling til 0°C de-komponeredes reaktionsblandingen ved dråbevis tilsætning af 50 dele eddikesyre. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur frafiltreredes det udfældede produkt og sattes til side. Det organiske lag fraskiltes fra filtratet, vaskedes med 30 dele vand, tørredes, filtreredes og DK 168919 B1 32 inddampedes. Den faste remanens og det udfældede produkt, som var blevet sat til side (se ovenfor) vaskedes med vand og destilleredes azeotropisk med 180 dele methyl benzen. Det faste destillat suspenderedes i 80 dele acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 28 dele 5 (94%) Q!,Q:-bis(4-fluorphenyl)-4-pyridinmethanol (mellemprodukt 26).
Til en omrørt opløsning af 89,2 dele <*,a-bis(4-fluorphenyl)-4-pyridinmethanol og 720 dele acetonitril sattes dråbevis 56,6 dele (brommethyl)benzen ved tilbagesvalingstemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 22 timer under tilbagesvaling. Reaktions-10 blandingen fik lov til at stå weekenden over ved stuetemperatur.
Produktet frafiltreredes og sattes til side. Filtratet koncentreredes til et volumen på 50 dele. Produktet fik lov til at krysatllisere. Det frafiltreredes og vaskedes sammen med produktet, som var blevet sat til side (se ovenfor) med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 139,5 15 dele (99,2%) 4-[bis(4-fluorphenyl)hydroxymethyl]-l-(phenylmethyl)pyri-diniumbromid (mellemprodukt 27).
Til en omrørt opløsning af 140,5 dele 4-[bis(4-fluorphenyl)hydroxymethyl ]-l-(phenylmethyl)pyridiniumbromid i 640 dele methanol sattes portionsvis over et tidsrum på 2 timer 15,1 dele natriumborhydrid ved 20 stuetemperatur (afkøling i is-vand var nødvendig). Efter endt tilsætning omrørtes det hele og til bagesval edes i 30 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 800 dele vand. Det hele fik lov til at henstå natten over. Reaktionsblandingen inddampedes indtil alle spor af methanol var fjernede. 1040 dele dichlormethan tilsattes. Lagene adskiltes.
25 Det organiske lag vaskedes med 200 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i tør methyl benzen og det hele inddampedes, hvilket gav 111 dele (94,5%) a,a-bis(4-fluorphenyl)-l,2,3,6-tetra-hydro-l-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 28).
30 En blanding af 50,9 dele a,a-bis(4-fluorphenyl)-l,2,3,6-tetra-hydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol, 320 dele methanol og 800 dele saltsyreopløsning IN omrørtes først i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur og dernæst i 56 timer ved stuetemperatur. Det hele inddampedes indtil alle spor af methanol var fjernede. Den fri base 35 sattes fri med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med 1040 dele dichlormethan. Ekstraken vaskedes med 100 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i 270 dele N,N-di -methylformamid. Det hele opvarmedes til 60°C. 2,5 dele natriumhy-driddispersion 50% tilsattes ved 80°C. Efter omrøring i 1 time ved DK 168919 B1 33 80°C afkøledes blandingen til stuetemperatur. 9 dele iodmethan tilsattes dråbevis. Efter endt tilsætning omrørtes det hele og opvarmedes i 30 minutter ved 40?C. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen på 2000 dele i s-vand. Produktet ekstraheredes to gange med 450 dele methyl ben -5 zen. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav 29,6 dele (57%) 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-10 3-methoxy-l-(phenylmethyl)piperidin som en remanens (mellemprodukt 29).
En blanding af 29,6 dele 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-3-methoxy- l-(phenylmethyl)piperidin og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele pal!adium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes 15 katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en første blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) og dernæst en blanding af trichlormethan og methanol (80:20 volumen), mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet ind-20 dampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Det hele inddampedes. Den olieagtige remanens størknedes i 70 dele Ι,Γ-oxy-bisethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 16,3 dele (63,4%) 4-[bis(4-f1uorphenyl)methylen]-3-methoxypiperidin,hydrochlorid (mellemprodukt 30).
25
Eksempel 12
Til et omrørt og til bagesval ende Grignard-kompleks, der i forvejen blev fremstillet ud fra 15 dele magnesium, 112,2 dele l-brom-4-methoxy-benzen og 540 dele tetrahydrofuran, sattes dråbevis en opløsning af 80 30 dele ethyl-4-benzoyl-l-piperidincarboxylat i 360 dele tetrahydrofuran ved tilbagesvalingstemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling natten over hældtes reaktionsblandingen på en blanding af 300 dele knust is og 40 dele eddikesyre ved 10°C. Efter omrøring i 15 minutter adskiltes lagene. Det orga-35 ni ske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i methyl benzen og sidstnævnte inddampedes. Remanensen suspenderedes tre gange i 70 dele 2,2'-oxybispropan og sidstnævnte dekanteredes hver gang. Remanensen inddampedes til tørhed, hvilket gav 106 dele ethyl-4-[hy-droxy(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]-l-piperidincarboxylat som en rema- DK 168919 B1 34 nens (mellemprodukt 31).
En blanding af 106 dele ethyl-4-[hydroxy(4-methoxyphenyl)-phenyl-methylj-l-piperidincarboxylat, 1200 dele koncentreret saltsyre og 200 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes i 18 timer. Gasformigt hydro-5 genchlorid bobledes gennem blandingen og omrøring fortsattes i 18 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Det hele inddampedes. Remanensen opløstes i en blanding af 200 dele ethanol og 1950 dele hydrobromsyreopløsning 48% i vand. Blandingen omrørtes og til bagesval edes natten over. Efter inddampning suspenderedes remanensen i 1000 dele vand og behandledes med 10 ammoniumhydroxid. Olien opløstes i 2100 dele trichlormethan. Opløsningen vaskedes med 500 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen suspenderedes tre gange i 70 dele 2,2,-oxybispropan og sidstnævnte inddampedes hver gang. Remanensen størknedes i 40 dele acetontril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 20 dele (25%) 4-[phe-15 nyl(4-piperidnyliden)methyl]phenol, smp. >260°C (mellemprodukt 32).
Eksempel 13
Til et omrørt og tilbagesval ende Grignard-kompleks, der i forvejen blev fremstillet ud fra 80,2 dele 4-chlor-l-methylpiperidin, 14,6 dele 20 magnesium og 270 dele tetrahydrofuran, sattes dråbevis en opløsning af 101 dele (2-fluorphenyl)phenylmethanon i 450 dele tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 18 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes i et is-bad og dekomponeredes med en opløsning af 32 dele ammoniumchlorid i 160 dele vand. Efter omrøring 25 i 30 minutter frafiltreredes produktet og vaskedes med tetrahydrofuran. Filtratet inddampedes, remanensen optoges i methyl benzen og sidstnævnte inddampedes igen i et kogende vandbad. Remanensen opløstes i 700 dele 2,2,-oxybispropan. Den uklare opløsning filtreredes og vandigt hydro-genchlorid bobledes gennem filtratet. Det faste produkt frafiltreredes 30 og suspenderedes i 1000 dele vand. Suspensionen behandledes med ammoniumhydroxid og ekstraheredes to gange med 280 dele Ι,Ι'-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olie-: agtige remanens omkrystalliseredes fra 240 dele acetonitril. Efter afkø ling til 0°C frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav 66 dele 35 (44%) a-(2-fluorphenyl)-l-methyl-a-phenyl-4-piperidinmethanol (mellem produkt 33).
Til en omrørt blanding af 66,0 dele a-(2-fluorphenyl)-l-methyl-a-phenyl-4-piperidinmethanol og 450 dele methylbenzen sattes dråbevis 28,2 dele ethylcarbonchloridat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring DK 168919 B1 35 natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes med 630 dele dimethyl benzen og det hele omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Bundfaldet frafiltreredes og filtratet inddampedes. Remanensen størknedes ved omrøring i 210 dele 2,2'-oxybispropan. Produktet 5 frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 27 dele (34,5%) ethyl-4-[(2-flu-orphenyl)hydroxyphenylmethyl]-1-pi peri di ncarboxylat (mel 1 emprodukt 34).
En blanding af 26,0 dele ethyl-4-[(2-fluorphenyl)hydroxyphenylmethyl ]-l-piperidincarboxylat og 375 dele hydrobromsyreopløsning 48% i vand omrørtes og tilbagesvaledes i 60 timer. Reaktionsblandingen inddam-10 pedes og remanensen suspenderedes i 250 dele vand. Det hele behandledes med ammoniumhydroxid og omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes tre gange med 300 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af 15 trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (90:10 volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Det hele inddampedes og den faste remanens suspenderedes i 80 dele acetoni-tril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 14,3 dele (65%) 20 4-[(2-fluorphenyl)phenylmethylen]piperidin,hydrochlorid, smp. + 260°C (mellemprodukt 35).
B. Fremstilling af slutprodukter 25 Eksempel 14
En blanding af 3,8 dele 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,5 dele 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]piperidin, 10 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes i 20 timer under anvendelse af en 30 vand-separator. Reaktionsblandingen filtreredes i varm tilstand og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliserede fra acetoni-35 tril, hvilket gav 2,8 dele 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-pipe-ridinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 145,5°C (forbindelse 1).
Iht. samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalentemængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: DK 168919 B1 36 —-——i-—---- i i w i • ιΟΟ\(Χ3'ΰΝθ'ΌίΛδ3β)ΗΗΗίΠ 1 cu ovosj-srsr^r^.ioincoin^fnpn i g Μ H *—JiHrHr—iCNiHrHr—ΙτΗτΗγΗγΗ j
“--—-- 1 ~ ~ ~ I
4J * d ^ g
(U O ri ® J) 1) H) «I o o <u <u <u <u I
tnu-i uco cotnraioHcotomwwww i to sScenjcetdtdorofflaJtaw«!«! i M CM .O ÆÆJaÆXXiÆÆÆÆJaXi i
_____I
- ----— --- I
sf <f i
sfvr 33EC3333S3 33 33 S33S ko >° J
B « kOkOkOkOkOkOkOkOkOUU I
\o vo oouuooucjo ι i i o a ι ι ι ι ι ι ι ι ι !
ι I ιΛτ—li—Ir—li—(rHi—I1H1—Ir-(3333 I
cm fa fa æouoouuoauau H II KOI I I I I I 1 L L. J, i.
<j 'd-'d-ococococoMt-crMrst-Mrcoco i i
tH CM I
H ti i <d <3 1 s / «β-'ϊ Μ’-ί-ί-ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί .1 γ s: as as as a: as as as 33 as as as as ι
κΟκΟ νΟνΟκΟνΟΌκΟκΟκΟκΟκΟκΟ I
f UO UUOOUOUUUOO I
Pi-L 1 ι ι in ι ι ι ι ι ι ι ι I I I !
rH fefeBSfefefefefefelifiFMliifiiffi I
k ^ U * I | Ό I I I I I I I I I I I
>2 - <T<f O-isr'i'f'IM'-JitM'ifKf I
1 · !
3--— -I
j
O aN p3 SS33 33 33SS333333S3 35SSS333® I
S3 U CJ w )—(--: !
/-\ a CM N CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM I
\ )=° i * 1 !
k <; I
----^ CM CM CM CM I
H3 S3 33 33 I
ο Λ ο —K O U I
i eo ι co ι ι ι
CM CM S3 CM S3 CM CM I
33 S3 U S3 CJ S3 S3 _ l
SOSOSvOS^ouBSM I
G ι uiocjioui ιαυυ ι
|| CM II CM II K CM II II CM CM II II II I
33S3 333333333333335333333333 I
<; υυ uouuuuoocjuou ι
33 S3 I
G ο ο ι
¥ CM CM II II I
3! EC 33 33 33 I
X OOWCACACOOTcncOOWUOTO I
__________1 o i-ι cm cn mt m ι
ti ίΜΐη^·ιηκο^οοο^Ήι—ii—ΐΉι—ii—ι I
_5__—__:__ι . ..........-———-—— ---1 DK 168919 B1 37
O
o a\ mt iHH oo ov i ·. r ···-··*·*"**·'' *»»· * ‘
. ov cm .-ισνθ-icooooin r^m er> O
o, cn co <-inoHMrfooom cn m cm co
g CM CM ,-IHCMCMCMCMtHCM r-l CM <N CM I
ω ______ ’----4 --——-—— | li. i i i i i c c c C c c SS 4) (U 4) ω £ 3 <D 3 (D 3 0) 3,0)3,0)3(1)1
Sa f & f & °CM f & f I f I f I
Til
muj O /-v O WCflWU'-ICnCOc-NOMc^q^Q^O
$ ^ w:dw:d 333ao*«H;d«w:riw;dwa
____I
-- I
i MT sr ! sr sr sr te sr <r <r x X a a Ό a a a sr vo sr sr vo vO vO CJ Ό vO vD a OK EC ® j
o rj CJ I o O O vO I vO M3 vD
i i i cn i i i u co o o o I
η Λ mmECfeHaai a i i i 0 U EdaOOUOOfe o h Ef< ^ CM I I vo vo I I I I I 1 II I *
Jj CO CO CJCJsrcOsTsTSTCO MT to CO vt I
< i __j sr ! a i MT sr >} -f >i <t <f ό sr sr -4- j a - sa 33 a a a a a u an as a VO vD VO VO no VO VO Ό I „>0 r^°
O C? UOCJUOO CO O O O I
1 I m «η I I I I I I a I I · -( “λ53«'? 'ί' ‘ί ΐ ^ 9 ^ t 9
u I I vovoilllll II i L
^ sr sr uo-istsrsrsrsr -isr sr sr i _____ j
_ — — — I
^ 33 3: 3333aaaaaa aa a a j _____ _l
' I
Q CM CM CMCMCMCMCMCMCMCM CMCM CM CM I
___________—-—-1 CM CM jjT* ! a a Λ g 0 U ^"V Ol ,
1 i co co I J
CN (N CN æ X ^
m Nr« S3 O QJ S3 S3 I
< a S aSaao^aa Su V V
v 'cm v 'cmv if 'cvjv y v vs > > r a a aaaaaaaa a a g g ! U ΰ OOOOOUCJCJ uo o U j ___________l a a a ! o u o x II CM II CM II j 0 g ouocnwwcna cow a a j
_ ·___I
____—............~~ I
S333SS?JSSaSRSal U,_______—--—-----~ DK 168919 B1 38
O I
o o » CO f". CM CO O CM f—I VO CM Or-ll ** ·» O u CO «- ·-*·*-·- w #- *» «- | • O Οι N «"CO — ~tf \OOOinvO CO vO O CM m 1 O, CO Π ·ί Cl N <r O N N Cl tn «tf O co r-H |
B CM CM iH CT\ ι-l O« CM cMiHCMCM CM CM CO CM t-M I
m___A_{ I I J ! !
C C ti C I
0) 0)0)0) I
S J g ϊ s I j j s i
« i S, i >L i £. I Ss I
COS CM gf .H CM gj1 >
G ir;u«)eja)alr;a)0)Q)irilr5i-)H «I
OJ O ^QKCOCOCOCQ^Np? CO CO CO ^*v pi O O H CO I
co <μ W-H ceeda}cdW.y«ceceW.yw.yMffilUcal
cd wrOCM^Q^2^)Æ'--'rgjaÆjaw^wrgcMCMSSÆI
_________I
<t -tf «tf <r <r <r i S ·ί ·ί Ί sr <r æ a S3 S3 S3 -tf «tf i
"tf vo S3 S3 S3 ES -ί 35 ώ æ so vO vO vO S3 S3 I
35 O v£> Ό "O Ό S3 vO O vO O O O O vO vO I
VO I O O O O vO O I O I I I I O O I
0 co I I I I O I CO I co co coeolll 1 fe μ n μ μ i es S3 es 33 s ss es μ μ i fe o m m « m fe oooo o o o « m i
CM I I i I I I i till I I I I I I
μ CO co Sf Vf ·ί ·ί CO «tf «tf «tf "tf -tf -tf -tf «tf «tf I
< I
_______________I
---—---— — ,
-tf I
S3 i «a· -tf «tf «tf «tf «tf «tf «tf >tf si· -tf *tf *tf vo *tf -tf i
S3 S S3 S3 S3 S 03 03 S3 S3 SS SS S3 O S3 ES I
vO SO sO vO vO sO vO vO vO vO sO vD vO I vO νθ 1
O' ''000000 OOOO O O CO O O I
I I I I I I I I I I I I I S3 I I I
»-i fe fefefefefefe fefefefe fe feofefei
μ I - I I I I I I I I I I I I I I I I
<3 -tf «tf -tf -tf "tf -tf "tf "tf«tf"tf«tf «tf -tf «tf «tf -tf i
____I
--I
03 I
S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 33S33333 S3 S3 33 33 S3I
---—--------1 t
ti CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM I
--—------1
CM CM CM CM CM CM CM I
S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 I
0 '-v O O O^-vOO O I
1 CO l I I CO I 1 I 1
CM S3 CM CM CM S3 CM CM CM CM I
S3 o S3 S3 S3 O S3 S3 333S I
0 S3 '— O S3 O S3 O w o O S3 O S3 O S3 I
1 OOIOIO IOII O IOIOI
- - CM Η II CM H CM II CM II CM CM II CM II CM II A
C S3 ES S3 S3 35 S3 EB 33S3S333 S3 S3 03SS33I
O OOOOOO OOOO O OOOOI
____ I
S 55 S3 35 SB I
O O O O O I
CM II CM 11 CM II CM II II I
33 33 S3 S3 S3 33 33 33 331 >3 o o co co co o o co cn o co o oocooi __-— -1
O τ—I CM CO «tf tot VO I--« CO <3v O I-I CM CO «tf in I
!, CO CO CO CO ro CO co c0C0C0«tf "tf -tf «tf «tf -tf I
_i_____> DK 168919 B1 39 n * o in r·» n- <n æiHf-icor^cMOmo nvoc^i g. r. ·* p fc> | . -co tn h to »3-oooiHoooooooo oovosrl ,-, λι <r en tn voeovocnenr-iOOsr cn cr> r—t i
g CS CN ι-H CS CS CS iH rH r-I CS CS tH CS CS r-H CS I
ω__ i 1,1 c i C C C m
<U <D O) .fJ
u 33 3 P O O a P !
J4 <U _q <D _q M cs cs ja H I
* fsfs-i,^ aaci.^ i rn a M N ζϊ1 N § H ri · · ^ £2. ! ^ s AeAsSAqsi««8j2uy«~.8gugj c« η. m O r*j Q (0 W jd cd CO cd S3 EC cd W fW EC SS S3 j ja Ό ^ ............——-1
.. I
•<f <r <r J
®vo Kvo af Wvo <· sr af <r <r <t <r <f <t <r <r sr i π O vø o 3S52vøKEC*CECEC5S 53 53 53 J
I O I vO O O vø vø vø vø *0 Vø vø vø vø I
cn cn i *n uuTuoouow 0001
O O CJU
^ Jr Λ -Jr 4 -Jr-Jr>Jr<r<r<r<r<-sr ir^-'Ti «3 i i ____i -—--—-----_____ j i—I Ή H j
•d- -s- pj 3 C J
-3- sr 33 <r- <τ>3·3ΰ·Η·Η-ΐ -c ·η <t sr
jB jb \θ 33 33 33 S3 Ό Ό 33 33 T3 33 33 33 33 I
3° 3° ? > o° u° v 3 -s v° fff\ _ i i S i iiSSafehaY ΐ ί ΐ ! << sr '-'-sr -Jr sr <f-i<fnn<r-rn<r sr-<rsrj ---1 --—-— — i
33 33 I
0 O I
1 I I
P4 33 3333 333333333333333333 33<n(Oj ____ Ί
-----—- I
J- csj cS CM CM Ν!ν|Ν_ΜΝΝΝΝΝ ^ CS CS |
________—----H
-- I
<N CM CS I
33 S3 33 O p3 U U ^ _ I U 33 I I CO 33
CM CM || O <N CS 33 O
33 CC Λ || 33 33 U II _ _ _ - _.
W « g g bThVoVo^SS o o S ! <j CS es V V æsæi
g 3 § U UOUUUOUOU UUUI
______——- —---—-1 s~\ j cn cn S3 33 u O i 33 33 w 33 33 33 ^ ?3
ο u υουυ υ V
^ cm II II es cs II II II II * *L j * H3 B 3 S 33 33 33 33 33 33 33 g cn cnw ouuco u u u u o_^ M u !
-- I
. in r-s ootr. o-tcscn-tf-tnsor'.co ojO r-i l ^ ^3- 5-5- u-itnintntntntnmin msjOl s 1 DK 168919 B1 40 --| o r^r-f<j\«a-r^ovom ov m t-m sr in i-ι o i o ** r ► *· * m i. | ooooor^f^csisf’h' -3· co f~~ co cm oo cm i
• ΗΟ\ΝΟΟΐΟ·ίΐΑΌ sr vo CO τ-Ι O CO m I
Cu CMrMCMi—Ir-Ir—(i—ICM CM CM CM CM CM CM CM I
g_______I
--I
i i . I I ! cd α c i
CD (D CU dJ I
« 3 g S g 3 g 3 g ΐ ^ f ^ f ^ f & f & j
Sb cm ω cm ω "-, S cMHrHH(U<U<UlSl«HQ)<U<DlSlp;l (u o ucJcjUojcow'-v'-i'-sQucawcnc-'y'-'.yi com sssssssscococoWidwidsscucetoWrdWrgi ce CMCMCMCM,0,a.nwOv_/OcM.O.atnv^l-’v_/^| .O ! ___——-1
-3· ~<f -M" <T <1· I
sete as si- sr sr as as i
* sf -d- sf vO VO Ό S3 SS S3 Ό vo I
as ac æ as ucj cj ό vo vo cj o i
VO VO VO CO II I U U U I I I
0 cj <d o co cn co i i i co co i 1 i i i m m as ss as m as ss ss as as i fefefcfeasasuo o asoooo u i
CM 1 I I I vo VO I I I vo I I I I I I
L, <r<rMr<rtjoroco co o <r vr mt co cm i < \ ! sr -er <· i as as ss -^r <r ~<r -r vo ό <o i as ss ss as o u u i
vO vO vO vO I I I I
U U U O CO co CO I
μ i i i ns as vo m m b3 m in m m m i m t^fo&nfeouasss ss uasssasas as i
ti I I I I | I VO VO VO I vO vo vO vO Ό I
<; sr.srsrsrsrsrou o srouuu o i i --— “ i
co co I
SS S3 !
CJ O . I
0 O I
1 I I
pi cocoasasasasssas ss ssasssssss as i
--- ——-:-— I
C CMCMSTCOCMCMCMCM CM CM CM CM CM CM CM I
-- — -——-—— I
CM CM CM CM CM I
SS S3 as SS S3 I
y-v CJ O c-v CJ CJ CJ I
CO i i CO - i i i i
SS CM CM SS CM CM CM CM I
o ss as cj as ss ss 33 i ss as as ss ss ss ss o cj ^ cj cj cj cj i
CJCJCJCJCJCJCJCJ I I O I I I I I
II II Π II II II II II CM CM II CM CM CM CM I
SCS3S3S333SS33S3 SS S333S3ESS3 S3 I
<J CJCJCJCJCJCJCJCJ cj CJ CJ CJ CJ CJ CJ 1^ --——-1 as S3 S3 ss ! cj o o o n n ii il cm cm cm X 33ES33SS S3 EB S3
CJCOCJCJCOCJCOCO CO CJ CO CO CJ CJ CO I
__.1 • . 1 U €vjcn<tmvor^oocy> o r-ι cm m <f m o l
^ vO sO vO vO \© '«O \0 vD Γ-*» f·*·»· p**·. P*«. Γ*'-. Γ-*· I
DK 168919 B1 41 -- ----—— ——— ~
u n in o <r ό h o«. «—ι r-· O -a· on in t-« on I
o - - *- - -
—I inOi-frHi—I m Ό © C4 rH 00 CO 00 I
. —ι,-ιοόιπ <r oo «3- f«. vo o«· t-ι m m l
js| is (S Η N 04 04 iH 04 04 04 04 04 04 I
S
W____ -J
' 1 i C C r C C j 4J <D <U § ω S .
m g (U 3 <1> S P 3 3 R I
^ I Λ& Λ w λ &1 cs |* Vg 3 * Λδ888 8·λ§^§λ§8|3||3λ| λ Μ -Η m CTi a tu M "HbJ'HM^jtd^SSCSSSCffiWJ !
Π3 ,jQ ,Ω .O ,£3 fO T3 t3 i 04 04 04 04 04 v-/ ^4 I
__________1 ------ , <*· <r-<r «β· «a· «a· -a· «3· -3· «c ->f i k <f <r <ts a sb as a a a a a a a i cj vo vo vo u o u ο φ o u ο o ο o
I cj O O I I I I I I I I I I I
m ill non m on η π n <*i fl <n oo (N S3 S3 S3 S3 S3 S3 SB SB fefefefefefeSB
u a cpooaa o o ooooooo *· on <r <f <r ¢4 on 04 04 co on on co on on 04 _______—-—--1 -—-—- 1 in - m m m- m m m m m m m m m m in 1
-4 S3 SB SB SB SB S3 .SB S3 33 S3 SB S3 SB SB SB
·, vO v© v© v© v© vO vO vO v© v© v© v© v© v© v© I
<· o 0 0 cj ο ο cj cj © cj cj cj cj cj cj 1
_________—---I
-- I
* 33 33 S3 SB SB S3 SB Si S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 I
__________—-—-1
^ 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 I
-- -— —— — — ~|
04 04 04 I
H- S3 S3 I
o ^ o cj j ι on on ι ι 04 S3 04 04 33 04 04 04
MMErl 330SBBBS3 I
S3 WOSBC-U S3 U O S3 CJ S3 CJ S3 A
n 0J3IC3OI CJ I Ο I © I CJ I CJ I
V V 04 II II 04 H 04 II 04 U 04 » 04 M I
<! 33 33S3S333S3 33 SB 33 S3 S3 S3 SB S3 S3 ^ U U © U U CJ © U © O © © U © © i
--------- — I
33 SB SB Si j CJ o © © j
u u II CM II
33 SC * © U 03 03 03 03 O 03 oo CJ O 03 03 03 C/3 j ______________1
--——- I
. η- οοσνθι-ιο4 on «of m v© r- co σν o >h i
ι. s n to co co co oo oo oo co oo co ov cr\ I
IS______1 DK 168919 B1 42 cj
o 00 in O l~~ CM CM i—| O CM vO MT
h C *. · r* ·* *· * . σ\ΐηΗΟι-Ιθσ>ΟΜΟ·ΐΐη
O, cMiO-tfsOr-l-tfiOtAcncOvO
g CM CM CM CMCM CM CM CM ' rH rH CM
III 1 i I 1 c c c c c <U c
JJ o) tt) tt) 0) tt) W <D
li S .Hi I I gi gi § i g, 3 ** X fi ; 5ίλ : S3 s
*H Ό v_/ w CM ^ W s_x w v·* w rO JO ζ^Ι J-Z
'O ^
i-l H iW
•tf D-. ίό >\ a c ts c \0 Ή -Η -H *tf O Ή Ό Ή ® I *H ·Η Ή , >°
co Im J-i l-ι O
cm DB m >, UO >, ►» J0 J0 r1 h cj s o. a ft o. a a s s s fe
I cOI lO I I v£> M5 \D vO vO I
CSJ O CO CJ CO CO CJ O O O O -tf
sf -tf -tf H
x -tf x a -tf -tf -tf to
\D X VOVGXXXC
~rj vO CJ CJ vO vO vO tt)
rH I CJ I I O O O -H
(J in ,-H lOimuOiHiH I I I .c <5 x o a fe s a cj o fefefe-u lO | vO I vO VOI I till
CJ CO CJ CM CJ O CO CO CM CM CM CM
x a a a aa x ' a a a x a a
g CM es CM N M CM CM CM CM CM CM CM
CM CM CM CM CM
x a x x a G cj o o o
I I III
CM CM CM CM CM
x x a a a cj a a au a a u o a u a I CJ CJ CJI CJ CJ I 1 CJ I CJ ^
cm ii ii ii cm ii ii ^ JL »T1 iL
<3 a x x aa a a a aaaa
OCJCJCJCJCJCJOCJCJCJCJ
a a a a
CJ CJ CJ CJ
CM II II CM H CM CM £ x xa xxx a aa CJ O CO CJ Ο CJ CO CJ co co o cj — —j ^
• cm co -tf m vo r-' oo σι oOOO
Vm <j\ <ti σ* σχ σ\ σχ σ\ σχ i—i i—i m ih Ϊ3 DK 168919 B1 43
Eksempel 15
En blanding af 7,4 dele 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrinrido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on-monohydrobromid, 6,6 dele 4-(diphenyl-methylen)piperidinhydrobromid, 12 dele natriumcarbonat og 120 dele 4-5 methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes, vand tilsattes og lagene adskiltes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søj-lekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 molumen) som elueringsmiddel. De rene 10 fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispro-pan. Produktet frafiltreredes og omkrystalli seredes fra 2-propanol, hvilket gav 5,5 dele (60%) 7-[2-[4-(di phenyl methyl en)-1-piperidinyl]-ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp.
15 176,0°C (forbindelse 104).
Iht. samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 6-[2-[4-(diphenylmethylen)-l-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 150,6°C (forbindelse 105), 20 6-[2-[4-[bis(4-methylphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-3,7- dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 167,8°C (forbindelse 106),
6- [2-[4-(diphenylmethylen)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydrochlorid, smp. 271,1°C
25 (forbindelse 107), 7- [2-[4-[bis(4-methylphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp. 124,0°C (forbindelse 108), 6-[2-[4-[bi s(4-methylphenyl)methylen]-1-pi peridi nyl]ethyl]-2,3-30 dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydrochlorid, monohydrat, smp. 117,1°C (forbindelse 109), 6-[2-[4-[bis(4-chlorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 177,5°C (forbindelse 110), og 35 6-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]ethyl]-7-, methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 126,2°C (forbindelse 111).
DK 168919 B1 44
Eksempel 16
En blanding af 5,6 dele 6-(2-bromethy1)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[- 3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 3,5 dele 4-[bis(4-fluorphenyl)-methylen]piperidin, 1 del natriummethoxidopløsning 30%, 8 dele natrium-5 carbonat og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 20 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen filtreredes, mens den var varm og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluerings-10 middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 4,3 dele (72,8%) 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 183,8°C (forbindelse 112).
15 Iht. samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: DK 168919 B1 45 O * o cncvjrnmr^csiconinHinninnrvi
# «i r* «» ·»*·*· ^^^ I
* C0C0<rlH'iH'iMHv00\0\MiriO I
cl ^j-rv.rs.mconnr^ionintniMe^ini g CMHCM<N.-ICMi-ICMr-lr-ICMr-|r-lt-lrHl 05 to i
~ : I
es ™ { rag* { "mO r-fflJHH HmrHa)0)H(U<U<UrH!
o il uraOOr-jaraoraraurararaCJ
Jq CM.Q<NCM33CM,OCMra.£cM,iarOÆiN I
10 j i ___ _———-1 i i i «ί -a· *3- <r -s- sr i a s b » » ϊΛ * » i
,-j. or vOvOvOOVOvO'T'T'ir'TI
b as o o o o o o as as aa aa i 1C o vO I I I I I VO VO VO VO | 15 u u Vi V Vi V ro tn u o υ o
u II mmmhhføaSBl l i I
% pLiasæasuooouofcfefcfa II SOVOVOIIIIIIIIII} ΜΓΜτυυοοοίοΓοοηΡΊΜΤΜί-ΜΓΜΓ { _ j
• --- — ' ’ I
1-1 CM
ι-i ^ I
< < Η Η Η I
20 V £ £ £ ! r^] ‘ as* as^ as3- sa* aa* x* »* aa"* a£ £ ja ja *t j I VO v£5 νΟΌΌΌνθΝθΌ'ΛνΟ<Ητ4·Η 'ΟΙ ^ y ?????? v ???>; ^ v v < i
jjT1 J
Y ' ! n in --- --------—i aa as-- --- 1 25 %=< i z Vo 'V i
V-* ,Τ,Γ aTV" =" |f 8 I
J \ V V "π V V Ϋ Ti V S I
* J CM CM CM CM 3S CM ffi CM CM aS CM ffi CM CM II I
\ / ai!CSSuæoa3SOP30Ka -'v V << uooU'-'O'-^cjcJ'-^u-^'OU cn
^— < **· Yiiiuioi IOIUI I3CI
CM CM CM CM B *CM il CM CM II CM J| CM CM CJ I Kasaa-aassssaaB^
3Q OUOCJOOUUCJOOOCJOO I
________—-—-1
1 .....— s I
X OTcncncnc«wcn03!/icnww«*wi
__ I
3c cn-cr>nOi^<»<^OrHCMC0Mr10 'f>^-|
£ ^H,HrH<Hi-li-lr-4rHr-lrHHHl-|f-llHI
DK 168919 B1 46 οα r* t·» CO ι-l o\ O o co *. ·· *· ^* fc*
. r- co tv. Η σ\ \o rv cm '“I
a t-^ cm -sf -3- <r cm cn u-> H
g IM Η N M CM CM CM CM CM
05 -m-—-—-:-;- i I : ! I ! c c c c c c dj (u a) <u <u <u ί 5δ|8|Β|Β|8|Β ω o rH<uHi Si Si Si g · § ' § S w'e®“idw<T(w'aw'oSrOw'^ n e>]rOeMvw/tJw0wuw l-i v-· v> 10_____ t—i i—1 ιΉ c? c e
HH *H
Ό Ό Ό
Η *H »H
ic cm n μ J-i u m in m *n uo >·> f*> “0 éo <6 33 33 S3 33 35_ a P* S3 ? vO vO Ό vO M3 I I M3 1
CJ CJ CJ CJ CJ CO CO CJ CO
^ 20 s æ s sr <· νθ· -M3 Ό 33 33 ffi O CJ O M3 vO M3 i i i o a υ iH CO -CO CO I I I, .
μ S S S H H J0 ri in <3 CJ CJ O O CJ 33 X CJ S3
I I I I I Ό Ό I CO
<f < < <o co o cj co cj 25
CM CM CM
K 35 S3
CJ ^v O ^ ✓v CJ
I co I CO co I
CM a CM CM 33 S3 CM CN cm 33 CJ 33 S3 CJ CJ 33 33 33
<3 cj v—' CJ CJ v^ o CJ CJ
^ I CJ I I CJ CJ I I I
CM II CM CM II Jl ™ CM CM
a333333 S3 S3 33 33 S3 3Q ϋ U CJ CJ CJ O CJ o cj x 03 CO 03 03 03 03 03 03 03 35 ,* ΟΟσνΟτΗ CM CO o- m o
i-t CM CM CO CO CO CO CO co CO
DK 168919 B1 47
Eksempel 17
En blanding.af 4,5 dele 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-monohydrochlorid, 4,6 dele 4-[(4-5 fluorphenyl)methylen]piperidin,hydrochlorid, 2 dele natriummethoxidop-løsning 30%, 8 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes i 22 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, mens den var varm, og filtratet inddampedes.
Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anven-10 del se af en blanding af trichlormethan og methanol (92:8 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i acetonitril og 2- propanol. Saltet frafiltredes og tørredes, hvilket gav 4,8 dele (60%) 3- [2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-15 tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid, smp.
264,6°C (forbindelse 137).
Iht. samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 3-[2-[4-[(4-fluorphenyl)(3-methyl phenyl)methylen]-1-pi peridin-20 yl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 166,0°C (forbindelse 138), 6- [2-[4-[(4-fl uorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrochlorid, smp. 239,3°C (forbindelse 139), 25 3-[2-[4-[(4-fluorphenyl)[3-tri fluormethyl)phenyl]methylen]-1- piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid, smp. 254,0°C (forbindelse 140), og 7- ami no-3-[2-[4-[bi s(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]- 2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 109,9°C, (forbindelse 30 141).
Eksempel 18
0,25 dele natriumhydriddispersion 50% suspenderedes to gange i 14 dele petroleumsether og sidstnævnte dekanteredes hver gang. Remanensen 35 suspenderedes i 9 dele Ν,Ν-dimethylformamid og sattes på én gang til en omrørt opløsning af 7,35 dele 6-[2-[4-[(4-fluorphenyl)-(4-hydroxyphe-nyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-midin-5-on i 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Det hele opvarmedes til 45°C og omrøring fortsattes i 30 minutter ved 45°C. Efter afkøling til 25°C
DK 168919 B1 48 tilsattes 2,13 dele iodmethan på én gang (exoterm reaktion: temperaturen steg til 30°C). Omrøring fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på 300 dele is-vand. Det udfældede produkt fra-fil treredes og opløstes i 240 dele 4-methyl-2-pentanon. Den organiske 5 fase vaskedes med 100 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Den faste remanens suspenderedes i 40 dele acetonitril. Produktet fra-fil treredes og omkrystalliseredes fra 40 dele acetonitril. Efter afkøling til 0°C frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav 3 dele (40%) 6-[2-[4-[(4-fluorphenyl)(4-methoxyphenyl)methylen]-1-piperidinyl]-10 ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 140,2°C (forbindelse 142).
På lignende måde fremstilledes også: 3-[2-[4-[(4-fl uorphenyl)(4-methoxyphenyl)methylen]-1-pi peridi nyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid, monohy-15 drat, smp. 257,7°C (forbindelse 143), 6- [2-[4-[(4-fluorphenyl)(4-methoxyphenyl)methylen]-1-piperidinyl]-ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrochlorid, smp.
165,7°C (forbindelse 144), 7- [2-[4-[(4-fluorphenyl)(4-methoxyphenyl)methylen]-1-pi peridinyl]-20 ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin- 6-on-dihydrochlorid, smp. 271,1°C (forbindelse 145), og 3-[2-[4-[(4-fluorphenyl)(4-methoxyphenyl)methylen]-l-piperidinyl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-di-hydrochlorid, smp. 268,5°C (forbindelse 146).
25
Eksempel 19
En blanding af 4 dele 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-pipe-ridinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 1,3 dele (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandionsyre og 96 dele 2-propanol omrørtes og 30 opvarmedes indtil alt fast stof var opløst. Det hele afkøledes under omrøring. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,1 dele (98%) (+)-6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutan-dioat(l:l), smp. 198,7°C (forbindelse 147).
35 Iht. analoge saltdannelses-reaktioner fremstilledes også: 3-[2-[4-[bi s(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-sulfat(l:2),dihydrat, smp. 189,7°C (forbindelse 148), 3-[2-[4-[bi s(4-fluorphenylJmethylen]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl- DK 168919 B1 49 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-(Z)-2-butendioat, smp. 201,8°C (forbindelse 149), 3- [2- [4- [bi.s{4-fl uorphenyl )methyl en] -1 -pi peri di nyl ]ethyl ] -2-methyl -4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-2-hydroxy-l,2,3-propantri-5 carboxylat(l:l), smp. 172,0°C (forbindelse 150), 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenylJmethylen]-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-(Z)-2-butendioat(l:l), smp. 180,3°C (forbindelse 151), 6-[2-[4-[bis(4-fl uorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-10 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-sulfat(l:2)»monohydrat, smp. 178,6°C (forbindelse 152), 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-2-hydroxy-l,2,3-propantri-carboxylat(l:l),monohydrat, smp. 149,1°C (forbindelse 153), 15 6-[2-[4-[bi s(4-fluorphenyl)methylen]-1-pi peridi nyl]ethyl]-7-methyl- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-phosphat(l:2),monohydrat, smp. 150,6°C (forbindelse 154), og 6-[2-[4-[bi s(4-fluorphenyl)methyl en]-1-p i peri d i ny1]ethyl]-7-methyl -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-dihydrochlorid, smp. 188,6°C 20 (forbindelse 155).
Eksempel 20 5 dele 3-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid opløstes i vand og 25 basen sattes fri med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i en fortyndet ammoniumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe des. Remanensen omkrystalli seredes fra en blanding af 6-methyl-2-penta-30 non og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,2 dele 3-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-l-piperidinyl]ethyl]- 2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 108,7°C (forbindelse 156).

Claims (3)

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af [[Bis(aryl)methylen]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinoner med formlen 5 ^γΥ1 Λ,*1
4-YUHJ\^ (I)- de mulige stereokemiske isomere former og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 10 R er hydrogen, hydroxy eller lavere al kyloxy, R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere al kyl, Alk er en lavere alkandiylgruppe, X er udvalgt fra gruppen bestående af -S-, -CH9- og o 3 ? 3 ^ -C(R )=C(R )-, idet R og R hver for sig og uafhængigt af hinanden 15 betegner hydrogen eller lavere al kyl, A er en bi valent gruppe med formlen -CH9-CH«-,
4. L *- -C^-CHg-CI^- eller -C = C-, hvori R og R hver for sig og uafhængigt R4 R5 20 af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, amino og lavere al kyl, og Ar og Ar hver for sig og uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af pyridinyl, thienyl og phenyl, eventuelt substitueret med halogen, hydroxy, lavere alkyloxy, lavere alkyl og trifluor-25 methyl, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter et reagens med formlen li-Aik-W (II) 30 o hvor X, A, R* og Alk har de ovennævnte betydninger, og hvor W er en reaktiv fraspaltelig grupppe, såsom fx halogen, især chlor, brom og iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx methyl sulfonyloxy og 4-methyl phenyl sul -fonyloxy, med en piperidin med formel ' 35 R CK> (III) hvor R, Ar og Ar har de ovennævnte betydninger, i et egnet reaktions- DK 168919 Bl 51 inert opløsningsmiddel ved en standard N-alkylerings-omsætningsproce-dure, eller at man b) omsætteren amin med formlen 5 Av_N (IV) hvor A og X har de ovennævnte betydninger, med et α-carbonylcarboxyl -syrederivat med formlen
10 R1 f °< Av f JCH-Alk-N 0=(/ W Ar2 lrf 112 15 hvor R , Alk, R, Ar og Ar har de ovennævnte betydninger, og hvori L betegner en passende fraspaltelig gruppe såsom fx. lavere alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(lavere alkyl) amino, eller at man c) ringslutter et reagens med formlen 20 rY As_N (VI) hvor X og A har de ovennævnte betydninger, med et α-amino-carboxylsyrederi vat med formlen
25. R *27e Av1 2 L-C/'^AIk-N 2 a Ar (VII) 12 30 hvor R , Alk, R, Ar og Ar har de ovennævnte betydninger, og idet L og hver uafhængigt betegner en passende fraspaltelig gruppe såsom fx. lavere alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(lavere alkyl)-amino, eller at man d) ringslutter en nitril med formlen 35. w 2 jf (VIII) hvor X, A og W har de ovennævnte betydninger, med et a-amin-carboxyl-syrederivat med formlen 52 DK 168919 B1 “2T r^\<rAzl (vn) 1 12 5 hvor R , Alk, R, Ar og Ar har de ovennævnte betydninger, og idet L betegner en passende fraspaltelig gruppe såsom fx. lavere alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(lavere al kyl)amino, eller at man e) ringslutter en 2-mercaptopyrimidinon med formlen 10 hsyyr1 A/rl K Y W Ar (IX) i 12 hvor R , Alk, R, Ar og Ar har de ovennævnte betydninger, med et 15 reagens med formlen v W 20 hvor W har de ovennævnte betydninger, og W' har samme betydning som W, og således fremstiller en forbindelse med formel (I), hvori X er S, idet forbindelserne har formlen 25 ^VNTRl /+vArl (I_a) eller at man 30 f) ringslutter en 2-mercaptopyrimidinon med formlen HS._ N .R1 ? Λ 1 1 1 2 hvor R , Alk, R, Ar og Ar har de ovennævnte betydninger, med et reagens med formlen 35 DK 168919 B1 53 4 .-W R -CH r5hL (XI) o 4 5 5 hvor R , R og W har de ovennævnte betydninger, og således fremstiller en forbindelse med formlen (I), hvori X er S og A er -C = C-, idet forbindelserne har formlen | | R4 R5 10 r4VS^N^r1 X ^ R3l_N ° (I-a-l) 15 og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af den således opnåede forbindelse (I) ved omsætning med en passende syre og desuden om ønsket fremstiller stereokemisk isomere former af de ovennævnte produkter ved hjælp af standardmetoder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Alk er en 1,2- 20 ethandiylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)-methylen]-l-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25
DK498483A 1982-11-01 1983-10-31 Analogifremgangsmåde til fremstilling af ((bis(aryl)methylen)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinoner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK168919B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43807982A 1982-11-01 1982-11-01
US43807982 1982-11-01
US51761283 1983-07-27
US06/517,612 US4485107A (en) 1982-11-01 1983-07-27 [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK498483D0 DK498483D0 (da) 1983-10-31
DK498483A DK498483A (da) 1984-05-02
DK168919B1 true DK168919B1 (da) 1994-07-11

Family

ID=27031541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK498483A DK168919B1 (da) 1982-11-01 1983-10-31 Analogifremgangsmåde til fremstilling af ((bis(aryl)methylen)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinoner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4485107A (da)
EP (1) EP0110435B1 (da)
KR (1) KR870000825B1 (da)
AU (1) AU559176B2 (da)
BG (2) BG51158A3 (da)
CA (1) CA1211438A (da)
CS (1) CS238396B2 (da)
CY (1) CY1607A (da)
DE (1) DE3378825D1 (da)
DK (1) DK168919B1 (da)
ES (1) ES8601965A1 (da)
FI (1) FI77868C (da)
GR (1) GR81277B (da)
HK (1) HK52691A (da)
IE (1) IE56180B1 (da)
IL (1) IL70094A0 (da)
IN (1) IN159576B (da)
MA (1) MA19941A1 (da)
NO (1) NO166133C (da)
NZ (1) NZ205993A (da)
PH (1) PH20483A (da)
PT (1) PT77493B (da)
RO (1) RO86698B (da)
SG (1) SG46791G (da)
SU (1) SU1313349A3 (da)
ZW (1) ZW23283A1 (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
ATE288270T1 (de) * 1993-11-19 2005-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroverkapselte 1,2-benzazole
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
UA75051C2 (en) * 1999-09-03 2006-03-15 Syngenta Participations Ag Tetrahydropiridines as pesticides, a composition, a method for the preparation thereof and a method of controlling pests
AU2003206872A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Syngenta Participations Ag Derivatives of (1-benzyl-piperidine-4-yl)-diphenyl-methanol and their use as pesticide
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
AU2003296308A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl) piperidines and pyridines
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
KR101519028B1 (ko) 2007-04-13 2015-05-11 써던 리서취 인스티튜트 항혈관형성제 및 사용방법
EP3744713A1 (en) * 2014-12-12 2020-12-02 Japan Tobacco Inc. Diyhydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
CN111741947A (zh) 2018-02-28 2020-10-02 日本烟草产业株式会社 4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途
CN112724070B (zh) * 2021-01-08 2022-11-25 南京方生和医药科技有限公司 一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1252315A (da) * 1969-06-05 1971-11-03
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
DE3000923A1 (de) * 1979-01-17 1980-07-31 Degussa Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO833956L (no) 1984-05-02
IN159576B (da) 1987-05-30
PT77493A (en) 1983-11-01
AU2083483A (en) 1984-05-10
KR870000825B1 (ko) 1987-04-23
NO166133C (no) 1991-06-05
PH20483A (en) 1987-01-16
PT77493B (en) 1986-05-28
HK52691A (en) 1991-07-19
EP0110435B1 (en) 1989-01-04
DK498483D0 (da) 1983-10-31
DE3378825D1 (de) 1989-02-09
FI77868B (fi) 1989-01-31
FI833995A (fi) 1984-05-02
DK498483A (da) 1984-05-02
IL70094A0 (en) 1984-01-31
FI77868C (fi) 1989-05-10
RO86698B (ro) 1985-05-02
KR850000462A (ko) 1985-02-27
EP0110435A1 (en) 1984-06-13
AU559176B2 (en) 1987-02-26
IE56180B1 (en) 1991-05-08
SU1313349A3 (ru) 1987-05-23
CS766383A2 (en) 1984-12-14
ES526868A0 (es) 1985-11-01
CS238396B2 (en) 1985-11-13
MA19941A1 (fr) 1984-07-01
ZW23283A1 (en) 1985-05-22
BG60538B2 (bg) 1995-07-28
SG46791G (en) 1991-07-26
CA1211438A (en) 1986-09-16
NZ205993A (en) 1986-06-11
NO166133B (no) 1991-02-25
US4485107A (en) 1984-11-27
BG51158A3 (en) 1993-02-15
GR81277B (da) 1984-12-11
RO86698A (ro) 1985-04-17
FI833995A0 (fi) 1983-10-31
IE832540L (en) 1984-05-01
CY1607A (en) 1992-04-03
ES8601965A1 (es) 1985-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168919B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af ((bis(aryl)methylen)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinoner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
DK159390B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater
US20130324525A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
US9969743B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
DK160314B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater og farmaceutisk acceptable salte deraf
NO300636B1 (no) Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger inneholdende slike
CZ281114B6 (cs) N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi
EP3004089B1 (en) New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
JPH0215550B2 (da)
IL273748A (en) Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
CN104995183B (zh) 新的磷酸二酯酶10a型的抑制剂化合物
JPH0480913B2 (da)
AU2018372664B2 (en) Substituted azacycles as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators
JPS5818390A (ja) 二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途
FI83078C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat.
NO301329B1 (no) Nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinylderivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired