DK168537B1 - 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater - Google Patents

1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater Download PDF

Info

Publication number
DK168537B1
DK168537B1 DK143986A DK143986A DK168537B1 DK 168537 B1 DK168537 B1 DK 168537B1 DK 143986 A DK143986 A DK 143986A DK 143986 A DK143986 A DK 143986A DK 168537 B1 DK168537 B1 DK 168537B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
alkyl
amino
Prior art date
Application number
DK143986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK143986D0 (da
DK143986A (da
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26664247&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK168537(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK143986D0 publication Critical patent/DK143986D0/da
Publication of DK143986A publication Critical patent/DK143986A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168537B1 publication Critical patent/DK168537B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 168537 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,2-benzisoxazol- 3-yl- og l,2-benzisothiazol-3-yl-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede derivater samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
5 I US-patentskrift nr. 4.352.811 og 4.458.076 omhandles 3-piperi- dinyl-l,2-benzisoxazoler og 3-piperidinyl-l,2-benzisothiazoler med antipsykotiske og analgesiske egenskaber.
I US patentskrift nr. 4.443.451 beskrives 1-[(bi cycli sk kondenseret pyrimidinon)-alkyl]-4-arylpiperidiner, der antagoniserer en række neuro- 10 transmittere. Forbindelserne ifølge opfindelsen, der er nært beslægtede med disse kendte forbindelser, udviser en i forhold hertil uventet evne til at antagonisere neurotransmittere.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig ved gruppen i piperidinrestens 1-stilling fra de fra US-patentskrift nr.
15 4.352.811 og 4.458.076 kendte forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår således 1,2-benzazoler med formi en 20 Λ fTts2 Q-Alk-N (I) samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor R er hydro- 25 gen eller Cj_6alkyl, R og R hver især uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, hydroxy, C16alkyloxy og Cj g-alkyl, X er O eller S, Alk er Cj^alkandiyl og Q er en gruppe med formlen
Yl 12 3 hvori Y og Y hver især uafhængigt er 0 eller S, R er udvalgt fra 35 gruppen bestående af hydrogen, halogen, Chalky!, Clgalkyloxy, tri-fluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, (Cj^alkyl carbonylJoxy, amino, mono- og di(Cj_galkyl)amino, (Cj^alkylcarbonyl)amino, phenylmethoxy og azido, R* er hydrogen eller halogen, eller en gruppe med formlen 2 DK 168537 B1 /^!YV r5 (b>
O
5 hvori R8 er hydrogen eller Cj_galkyl, Z er -S-, -CH2- eller -CR6=CR7-, hvor R6 og R7 hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj_galkyl og A er en bivalent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CR8=CR9, hvor R8 og R9 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cj_galkyl.
10 Med det ovenfor benyttede udtryk "halogen" menes fluor, chlor, brom og i od, med "Cj_galkyl" menes uforgrenede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper indeholde fra 1-6 carbonatomer, såsom fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl o.!., med "Cj^alkandiyl" menes divalente uforgrenede eller forgrenede 15 alkandiylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, såsom fx. methylen, ethylen, propylen, butylen o.l., og med "Cj ^alkyl" menes alkylgrupper som de ovennævnte Cj_galkyl grupper samt højere homologe deraf indeholdende fra 7-10 carbonatomer, såsom fx. heptyl, nonyl o.l.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor Q er en 20 gruppe med formel (a), hvor R er hydrogen, halogen, Cj_galkyl, Chalky! oxy, trifluormethyl, hydroxy, amino eller azido og R4 er hydrogen, c eller hvor Q er en gruppe med formel (b), hvor R er Cj_galkyl og A er en di valent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CR8=CR9, hvor R8 og R9 hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj_galkyl.
25 Særligt foretrukne forbindelser er sådanne blandt de foretrukne l 2 forbindelser, hvor R er hydrogen, R er hydrogen eller halogen og R er hydrogen, halogen, hydroxy eller Cj_galkyloxy.
Mere foretrukne forbindelser er sådanne forbindelser blandt de særligt foretrukne forbindelser, hvor Q er en gruppe med formel (a), hvor 3 1 30 R er hydrogen, halogen eller methyl og Y er 0, eller hvor Q er en gruppe med formel (b), hvor -Z-A- er -S-CH9-CH9-, -S-(CH9)~- eller 89 89 c L co -S-CR =CR -, hvor R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller 8 9 8 9 methyl, -CH=CH-CR =CR -, hvor R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller methyl, eller -CH2-CH2-CH2-CH2-.
35 Specielt foretrukne forbindelser er sådanne forbindelser blandt de særligt foretrukne forbindelser, hvor R er hydrogen og R er hydrogen, halogen, hydroxy eller methoxy.
De mest foretrukne forbindelser er udvalgt fra gruppen bestående af 3 DK 168537 B1 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 3-[2-[4-(6-fluor- 1,2-benzi soxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5 Forbindelserne med formel (I) kan generelt fremstilles ved at om sætte en passende reaktiv ester med formel (II) med en passende substitueret piperidin med formel (III). I den reaktive ester (II) betegner W en reaktiv esterrest, såsom halogen, fx. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy, (4-methyl phenyl)sul fonyloxy 10 o.l.
1 f Q- Alk-V + HN J^_) (I) (II) (III) 15
Omsætningen af (II) med (III) kan passende udføres i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen o.l., en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon 20 o.l., en ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran o.l., N,N-dimethyl formamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrolidinon, o.l. Tilsætning af en passende base som fx. et alkalimetal- eller jordal kalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid eller -hydrid, fx. natriumcarbonat, natriumhydrogen-25 carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethoxid, natrium-hydrid o.l. eller en organisk base såsom en tertiær amin, fx. N,N-di-ethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorpholin o.l. kan anvendes til at neutralisere den syre, som frigøres under omsætningen. I nogle tilfælde er det hensigtsmæssigt at tilsætte et iodidsalt, 30 fortrinsvis et alkalimetaliodid. Hævede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved hjælp af i teknikken kendte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser, i hvis opbygning indgår grupper med formel Q.
35 Forbindelserne med formel (I), hvor Q er en gruppe med formel (a), hvilke forbindelser er angivet ved formel (I-a), kan fx. fremstilles ved ringslutning af et passende 2-aminobenzamid eller 2-aminobenzenthioamid med formel (IV-a) med urinstof eller thiourinstof 4 DK 168537 B1 3 n aa ,rrv + Ε,"ί?|Τ- C-N-A1M ^-kA»2 <&>** _> R4—JJ\ H ^ thiourinstof ^ 5 ^V, (iv-a) itfi'ff'2 rk ,f rv 10 R ---1<^γΜ-Μ*-Ν^)-^-AAr2 (I-a) Y1
Forbindelserne med formel (I-a) kan også fremstilles ved ringslut-15 ning af et passende mellemprodukt med formel (IV-b) med en amin med formel (V) 20 R4-—^/^C_R10 + H2N-Alk-N V-^-_) <I_a> lli '-' 7
Y
(V) (iv-b) eller ved ringslutning af et isocyanat eller isothiocyanat med formel 25 (IV-c) med en primær amin med formel (V) R3 n=c=y2
Cu OC
R '^^c-R10 + <v> _i (I-a) »1
Y
30 (IV-c) Nævnte ringslutningsreaktioner udføres passende ved at omrøre og om ønsket opvarme reaktanterne sammen, eventuelt i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel med et relativt højt kogepunkt, såsom alifatiske 35 og aromatiske carbonhydrider, fx. petroleumsether, dimethyl benzen o.l.
I de ovenfor viste reaktionsskemaer betegner og R^"a hver især uafhængigt en passende fraspaltelig gruppe såsom Cj galkyloxy, amino og mono- og di(Cj_galkyl)amino.
5 DK 168537 B1
Forbindelserne med formel (I), hvor Q er en gruppe med formel (b), hvilke forbindelser er angivet ved formel (I-b), kan fremstilles i overensstemmelse med de i teknikken kendte ringslutningsmetoder til fremstilling af pyrimidin-4-oner som fx. omsætning af et amin med formel 5 (VI) med et ringslutningsmiddel med formel (VII) eller ved ringslutning af et reagens med formel (VIII) med en amin med formel (IX) 0=C-R5 rL· . rr * —-
0=C-L
(VI) (VII) rY/5 o (I-b) 20 h2"tr5 f Tf + C-Alk-N V--
L-C
(VIII) 0 iIX) 25 Nævnte ringslutningsreaktioner kan generelt udføres ved at røre reaktanterne sammen, om ønsket i nærvær af et passende reaktionsinert opløsningsmiddel såsom et alifatisk, al i cykl i sk eller aromatisk carbon-hydrid, fx. hexan, cyclohexan, benzen o.1., pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid og lignende amider. Hævede temperaturer kan være hensigtsmæssige 30 til forøgelse af reaktionshastigheden. I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt at udføre omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
I ovenstående reaktionsskemaer betegner L og L* hver især uafhængigt en passende fraspaltelig gruppe såsom (Cjgalkyl)oxy, hydroxy, 35 halogen, amino, mono- og di(Cj 6alkyl)amino o.l.
Ved samme ringslutningsmetode kan forbindelserne med formel (I-b) også fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (IX) med et reagens med formel (X) 6 DK 168537 B1 g y ringslutnings- C A + (IX) -} (I-b) \ / reaktion z 5 00
Forbindelserne med formel (I-b), hvor Z er S, hvilke forbindelser er angivet ved formel (I-b-1), kan også fremstilles ved ringslutning af en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XI) med et reagens med formel (XII) C· * X/.-Oi-ki.· o (ΧΙΓ) (XI) rinaslutningsreaktion 15 o ' ' (I-b-1) 20 I (XII) har W' samme betydning som angivet ovenfor i forbindelse med W.
Forbindelser med formel (I-b-1), hvor A er -C «· C-, hvilke forbin- i a i q R° Ra 25 delser er angivet ved formel (I-b-l-a), kan også fremstilles ved ringslutning af en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XI) med et reagens med formel (XIII)
Vf + «> sJ—J.
30 R Cc^. reaktion \_/ 0 z (XIII) (I-b-l-a)
Ringslutningsreaktionerne til fremstilling af forbindelserne med formel (I-b-1) og (I-b-l-a) kan generelt udføres ved at røre reaktan-35 terne sammen, om ønsket i nærvær af et passende reaktionsinert opløsningsmiddel såsom et al i fatisk, alicyklisk eller aromatisk carbon-hydrid, fx. hexan, cyclohexan, benzen o.l., pyridin, N,N-dimethyl formamid og lignende amider. Hævede temperaturer kan være hensigtsmæssige 7 DK 168537 B1 til forøgelse af reaktionshastigheden. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at udføre omsætningen ved reationsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Ved hjælp af i teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af 5 funktionelle grupper kan forbindelser med formel (I) også omdannes til andre forbindelser med formel (I).
3
Fx. kan forbindelser med formel (I-a), hvor R er amino, opnås ud fra de tilsvarende nitro-substituerede quinazoliner ved hjælp af i teknikken kendte nitro-til-amin reduktionsmetoder. En passende nitro-til-10 amin reaktionsmetode er fx. katalytisk hydrogenering i et relativt polært opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fx. methanol eller ethanol, i nærvær af en passende katalysator, fx. platin-på-aktivkul. I nogle tilfælde kan det være nyttigt at tilsætte en passende katalysatorgift, fx. thiophen.
15 Forbindelserne med formel (I-a), hvor R er phenylmethoxy, kan om- 3 dannes til forbindelser med formel (I-a), hvor R er hydroxy, ved hjælp af i teknikken kendte katalytiske hydrogenolysemetoder, og forbindel-serne med formel (I-a), hvor R er amino eller hydroxy, kan omdannes til forbindelser med formel (I-a), hvor R hhv. er (Cj^alkyl carbonyl)amino 20 eller (C110alkylcarbonyl)oxy, ved at omsætte førstnævnte forbindelser med et passende acyleringsmiddel, fx. et syrehalogenid eller syrean- 3 hydrid, og forbindelserne med formel (I-a), hvor R er en aminogruppe, 3 kan omdannes til forbindelser med formel (I-a), hvor R er en azido-gruppe, ved at omdanne aminogruppen til en diazoniumgruppe med salpeter-25 syrling eller et passende alkalimetal- eller jordal kalimetal salt deraf og derpå omdanne diazoniumgruppen til en azidgruppe med natriumazid eller et andet passende alkalimetal- eller jordal kalimetalazid.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan følgeligt omdannes til terapeutisk aktive, ikke toxiske syreadditionssalte 30 deraf ved behandling med passende syrer såsom organiske syrer, såsom halogenbrintesyre, fx. saltsyre, brombrintesyre o.l. og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l., eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-buten-35 disyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, 2-hydroxy-benzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan 8 DK 168537 B1 saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser er kendte og kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte fremgangsmåder til fremstilling af sådanne 5 mellemprodukter og udgangsmaterialer eller lignende forbindelser. Fx. er mellemprodukterne med formel (II) og fremstillingen deraf beskrevet i US-patentskrift nr. 4.335.127, 4.342.870, 4.443.451 og 4.485.107. Andre mellemprodukter kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte fremgangsmåder til fremstilling af lignende forbindelser og præ-10 parative metoder til fremstilling af nogle af disse forbindelser er beskrevet i det følgende.
Mellemprodukterne med formel (III) kan generelt opnås ud fra benzoyl piperidin med formel 15 Λ/" m\ — R1 (XIV) N—' il \—y
0 V
hvor halogen fortrinsvis er fluor, ved i teknikken kendte fremgangs-20 måder, fx. ved at omsætte benzoylpiperidinet (XIV) med hydroxylamin og ringslutte den således opnåede oxim 25 mohVz:\
K
på i teknikken kendt måde og således tilvejebringe mellemprodukter med formel (III), hvor X er 0, hvilke mellemprodukter kan angives ved formi en
30 R
35 Mellemprodukterne med formel (III), hvor X er S, hvilke mellempro dukter kan angives ved formlen 5 9 DK 168537 Bl -dxirQr; kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er analog med fremgangsmåden omhandlet i US-patentskrift nr. 4.458.076.
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er kraftige antagonister til en række neurotrans-10 mi ttorer og har derfor nyttige farmakologiske egenskaber. Fx. besidder forbindelserne med formel (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf stærk psykoaktivitet og antiserotoninaktivitet.
Som følge af den farmakologiske aktivitet kan forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf anven-15 des ved behandlingen af psykotiske lidelser og ved behandlingen af forskellige sygdomme, hvor serotoninfrigørelse er af fremherskende betydning såsom selvblokering af serotonin-inducerede kontraktioner af bron-kialvæv og af blodkar, arterier såvel som vener. De omhandlede forbindelser besidder også nyttige egenskaber som sedationsmidler, anxioly-20 tiske midler, antiaggressionsmidler, antistressmidler, muskulære beskyttelsesmidler og cardiovaskulære beskyttelsesmidler, og de er følgeligt egnet til beskyttelse af varmblodede dyr, fx. i stress-situationer såsom under transport og i lignende situationer. Hertil kommer, at de omhandlede forbindelser er nyttige som beskyttelsesmidler over for endo-25 toxine chocktiIstande samt som antidiarrémidler.
Som følge af de omhandlede forbindelsers nyttige farmakologiske egenskaber kan de til administreringsformål formuleres i forskellige farmaceutiske præparatformer. Ved fremstillingen af farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen forenes en effektiv mængde af den aktive for-30 bindelse på baseform eller som syreadditionssalt i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvis art afhænger af den præparatform, som ønskes til administrering. Disse farmaceutiske præparater er hensigtsmæssigt udformet som enhedsdoser, fortrinsvis til oral, rektal, perkutan eller parenteral administrering. Således kan ved fremstilling 35 af præparater på oral dosisform ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier såsom vand, glycoler, olier, alkoholer o.l. anvendes i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, siruper, eleksirer og opløsninger eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, 10 DK 168537 B1 kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. anvendes i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. Da tabletter og kapsler nemt administreres, udgør disse den mest fordelagtige orale dosisenhedsform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceu-5 tiske bærere. Til parenterale præparater vil i det mindst størstedelen af bæreren normalt omfatte sterilt vand, skønt andre bestanddele, fx. til hjælp for opløselighed, også kan indgå i sådanne præparater. Fx. kan injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter saltvandsopløsning, glu-coseopløsning eller en blanding af saltvands- og glucoseopløsning, frem-10 stilles. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. kan finde anvendelse. I præparater, der er indrettet til perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et passende befugtningsmiddel, om ønsket i forbindelse med mindre mængder 15 af egnede additiver af enhver art, hvilke additiver ikke medfører nogen signifikant skadelig virkning på huden. Nævnte additiver kan lette den perkutane administrering og/eller være nyttige ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellig måde, fx. som et transdermalt plaster, som spot-on eller som salve.
20 Syreadditionssalte af (I) er som følge af større vandopløselighed tydeligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater end de tilsvarende baseformer.
Det er af hensyn til hensigtsmæssig administrering og ensartet dosering specielt fordelagtigt at formulere førnævnte farmaceutiske præ-25 parater på dosisenhedsform. En dosisenhedsform betegner i det foreliggende fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoseringer, idet hver enhed ud over den nødvendige farmaceutiske bærer indeholder den aktive bestanddel i en forudbestemt mængde, der er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning. Eksempler på sådanne dosisen-30 hedsformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde o.l. samt særskilte multipler deraf.
De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af varmbio-35 dede dyr, der lider af psykotiske sygdomme, hvilken behandling omfatter systemisk administrering af en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i blanding med en farmaceutisk bærer. Fagmanden vil ved DK 168537 B1 π behandling af psykotiske sygdomme let kunne bestemme den effektive mængde ud fra de i det foreliggende anførte testresultater. En mængde i området fra 0,01 mg/kg til 4 mg/kg legemsvægt eller mere foretrukket fra 0,04 mg/kg til 2 mg/kg legemsvægt betragtes i almindelighed som en 5 effektiv mængde.
Opfindelsen belyses i det følgende ved eksempler. Medmindre andet er angivet, er alle dele vægtdele og alle temperaturer angivet i °C.
A. Fremstilling af mellemprodukter 10
Eksempel 1
Til en omrørt blanding af 65 dele 1,3-difluorbenzen, 130 dele alu-miniumchlorid og 195 dele dichlormethan sattes dråbevis under afkøling en opløsning af 95 dele l-acetyl-4-piperidincarbonylchlorid i 65 dele 15 dichlormethan. Derefter fortsattes omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af knust is og saltsyre. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 48 dele (36%) l-acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin som en remanens (mellemprodukt 1).
20 En blanding af 48 dele l-acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin og 180 dele 6N saltsyreopløsning omrørtes og tilbagesval edes i 5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen omrørtes i 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 39 dele (83%) (2,4-di-f 1 uorphenyl)(4-piperidinylJmethanon.hydrochlorid (mel1emprodukt 2).
25 En blanding af 12 dele (2,4-difluorphenyl)(4-piperidinyl)metha-non,hydrochlorid, 12 dele hydroxylaminhydrochlorid og 120 dele ethanol omrørtes ved stuetemperatur og 10,5 dele N,N-diethylethanamin tilsattes.
Den opnåede blanding omrørtes og til bagesval edes i 3 timer. Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt og tørredes, hvilket gav 11 30 dele (100%) (2,4-difluorphenyl)(4-piperidinyl)methanon,oxim (mellemprodukt 3).
En blanding af 11 dele (2,4-difluorphenyl)(4-piperidinyl)methanon,-oxim, 25 dele kaliumhydroxid og 25 dele vand omrørtes og tilbagesvale-des i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og ekstraheredes med 35 methyl benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra petroleumsether, hvilket gav 6,8 dele 6-fluor- 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol (mellemprodukt 4).
12 DK 168537 B1
Eksempel 2
En blanding af 50 dele 2-thiazolamin, 76 dele 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 dele koncentreret saltsyre og 270 dele methylbenzen omrørtes og til bagesval edes i 2 timer under anvendelse af en vandud-5 skiller. Reaktionsblandingen afkøledes og 340 dele phosphorylchlorid tilsattes ved en temperatur imellem 20 og 30°C. Den resulterende blanding opvarmedes langsomt til 100-110°C og omrøringen fortsattes i 2 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen udhældtes i en blanding af knust is og ammoniumhydroxid. Produktet 10 ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en bland-15 ing af 2-propanol og Ι,Ι'-oxybisethan, hvilket gav 36 dele 6-(2-chlor-ethyl)-7-methyl-5H-thiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellemprodukt 5).
Eksempel 3
En blanding af 30 dele 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyrimidin-20 ethanol, 25 dele kaliumcarbonat, 270 dele Ν,Ν-dimethylacetamid og 75 dele vand omrørtes ved stuetemperatur og 36 dele 1,3-dibrompropan tilsattes på én gang, hvorved temperaturen steg til 50°C. Den opnåede blanding omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen tilsattes vand. Det faste produkt vaskedes med 25 vand og tørredes i vakuum ved 100°C, hvilket gav 21 dele (58%) 3,4-di-hydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp. 155°C (mellemprodukt 6).
På samme måde og under anvendelse af tilsvarende mængder passende udgangsmaterialer fremstilledes ligeledes 2,3-dihydro-6-(2-hydroxy-30 ethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 148,7°C (mellemprodukt 7).
Eksempel 4
En blanding af 20 dele 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-35 2H,6H-pyrimido[2.1-b][l,3]thiazin-6-on, 50 dele eddikesyre og 180 dele af en brombrintesyreopløsning 67% i eddikesyre omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling. Omrøringen fortsattes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og den faste remanens DK 168537 Bl 13 tritureredes i 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 24 dele (100%) 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,l-b][l,3]thiazin-6-on»monohydrobromid, smp. 215°C (mellemprodukt 8).
På samme måde og under anvendelse af tilsvarende mængder passende 5 udgangsmaterialer fremstilledes ligeledes 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrochlorid, smp. 237,2°C (mellemprodukt 9).
B. Fremstilling af slutforbindelser 10
Eksempel 5
En blanding af 5,3 dele 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,monohydrochlorid, 4,4 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol, 8 dele natriumcarbonat, 0,1 15 dele kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 85-90°C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra en blanding af Ν,Ν-dimethyl formamid og 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,8 dele (46%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-20 pi peridinyl]ethyl ]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-on, smp. 170,0°C (forbindelse 1).
På samme måde og under anvendelse af tilsvarende mængder passende udgangsmaterialer fremstilledes ligeledes 6-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-7-25 methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 165,1°C (forbindelse 2), 3-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 177,9°C (forbindelse 3), 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 186,9°C (forbindelse 4), 30 3-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetra- hydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 183,1°C (forbindelse 5), 3-[2-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidi nyl ]ethyl ]-2,4(1H,3H)-quinazolindion,monohydrochlorid, smp. >300°C (dek.) (forbindelse 6), 35 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinylJethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 145,7°C (forbindelse 7), 14 DK 168537 B1 3-[2-[4-(6-hydroxy-l,2-benzi soxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 213,1°C (forbindelse 8).
På lignende måde fremstilledes 5 3-[2-[4-(5-methoxy-l,2-benzi soxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl ]-2- methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, (forbindelse 9), 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, (forbindelse 10).
10 Eksempel 6
En blanding af 3,3 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on, 3,3 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol, 8 dele natriumcarbonat, 1 del kaliumiodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, 15 vand tilsattes og lagene separeredes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4- 20 methyl-2-pentanon, hvilket gav 1,2 dele (19%) 3-[2-[4-(6-fIuor-l,2-benz-isoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin- 4-on, smp. 170,4°C (forbindelse 11).
Eksempel 7 25 En blanding af 6,75 dele 3-(2-chlorethyl)-2,4(lH,3H)quinazolindion, 6,6 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol, 10 dele natrium-hydrogencarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes natten over ved 100-110°C. Efter afkøling udhæld-tes reaktionsblandingen i vand. Efter omrøring frafil treredes produktet 30 og krystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid, hvilket gav 4,8 dele (39%) 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolindion, smp. 253,4°C (forbindelse 12).
Eksempel 8 35 En blanding af 7,4 dele 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrobromid, 4,4 dele 6-fluor-3-(4-piperidi-nyl)-l,2-benzisoxazol, 10 dele natriumcarbonat og 90 dele Ν,Ν-dimethyl-formamid omrørtes natten over ved 80-85°C. Efter afkøling udhældtes 15 DK 168537 B1 reaktionsblandingen i vand. Produktet frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri -chlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. 2-propanol 5 sattes til remanensen. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,3 dele (62%) 6-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl-]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 231,0°C (forbindelse 13).
På lignende måde fremstilledes ligeledes 10 6-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3- dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 135,0°C (forbindelse 14), 7-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b]thiazin-6-on, smp. 169,3°C 15 (forbindelse 15), 6-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 254,5°C (forbindelse 16), 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, (forbindelse 20 17), 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzi soxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(lH)quinazolinon (forbindelse 18).
C. Farmakologiske eksempler 25 De omhandlede forbindelsers virkning som psyko-aktive midler påvistes eksperimentelt ved mindst én af to forskellige testmetoder, nemlig de kombinerede apomorphin-, tryptamin- og norepinephrin-tests med rotter og apomorphintesten med hunde. De pågældende tests udførtes som beskrevet i det følgende og de opnåede forsøgsdata er anført i tabel 1.
30
Eksempel 9
De kombinerede apomorphin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinephrin (NOR)-tests med rotter.
De ved denne test anvendte forsøgsdyr var voksne Wister hanrotter 35 (vægt 240 ± 10 g). Efter faste natten over behandledes dyrene subkutant (1 ml/100 g) med en vandig opløsning af testforbindelsen (tid = nul) og anbragtes i isolerede observationsbure. 30 minutter efter (tid = 30 minutter) injiceredes 1,25 mg/kg apomorphin,hydrochlorid (APO) intra- 16 DK 168537 B1 venøst og rotterne observeredes i et tidsrum på 1 time for nærvær eller fravær af følgende apomorphin-inducerede fænomener: Uro og stereotyp tyggen. Ved afslutningen af denne 1 times periode (tid = 90 minutter) injiceredes de samme dyr intravenøst med 40 mg/kg tryptamin (TRY) og 5 nærvær af typiske tryptamin-inducerede bilaterale toniske anfald bemærkedes. 2 timer efter forbehandlingen (tid = 120 minutter) behandledes til slut de samme dyr intravenøst med 1,25 mg/kg norepinephrin (NOR) og der blev holdt øje med mulig mortalitet i op til 60 minutter.
I tabel 1 vises ED5Q-værdi erne for et antal af de omhandlede for-10 bindeiser. EDgQ-værdien angiver i det foreliggende den dosis, som beskytter 50% af dyrene mod det apomorphin-, tryptamin- eller norepin-ephrin-inducerede fænomen.
Apomorphintesten med hunde (APO-hund) 15 Den anvendte metode er beskrevet af P.A.J. Oanssen og C.J.R.
Niemegeers i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959). De i tabel 1 anførte forbindelser administreredes subkutant til beagle-hunde i forskellige doser og dyrene blev 1 time senere indgivet en standarddosis (subkutant) på 0,31 mg/kg apomorphin.
20 EDgQ-værdi erne for et antal undersøgte forbindelser anføres i tabel 1. EDgg-værdien betegner i det foreliggende den dosis, som beskytter 50% af dyrene imod emesis.
De nyttige farmakologiske virkninger af forbindelserne med formel (I) fremgår således af tabel 1.
17 DK 168537 B1 cn in in co -o' oo in in ^ ^ in oo^^cNjooio-in*—tvooo·—iio
OOOOOOOf—lOOOOOOOO
rrt m ^ Q oooooooooooooooo
Xi m Ή'** rw4
O Cn 'O
d, ϋ i . ... A ·· A........
•5*0101 AAAA'BxiGOSZGXiSZ&SZSZX:
in M
S -H >
+J
tn (¾ 01 Ό -< ^ 2 £ £
Q rH CO Ή O CO CO
5*01 o O O o o o o e in
P , td -H
J3 .
O u.
Li rn in in
£ 00 O ~l <N O -I
x SI O o O o o o ^ \ o" o" o" o o“ o —' tn o E in
g -H
+> 0 u u
Λ W CO ΓΊ CN OJ CN CO
O cn o o ° o o, o, 5¾^ o o o o o o
·-/ cn o E in P
Cd· Ή m --i oo v in to r-l CN ·—l *—l f—l
rH
H $ , c ω Λ
i H
18 DK 168537 B1 D. Præparateksempler
Typiske farmaceutiske præparater på dosisenhedsform og egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker er eksemplificeret i det følgende.
5 Udtrykket "aktiv bestanddel" (A.B.) betegner i disse eksempler en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Eksempel 10: Orale dråber 10 500 g A.I. opløstes i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 poly- ethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 1 polyethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Derpå tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand og under omrøring tilsattes 2,5 1 kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen 15 på 50 1, hvilket gav en oral dråbe-opløsning indeholdende 10 mg A.I. per ml. Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.
Eksempel 11: Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes 20 i 4 1 kogende, renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.I. Sidstnævnte opløsning forenedes med den resterende del af førnævnte opløsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% opløsning tilsattes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 1 vand og 2 ml hindbæressens og 2 ml stikkels-25 bæressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning forenedes med førstnævnte og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 1, hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg af den aktive bestanddel per teskefuld (5 ml).
Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.
30 Eksempel 12: Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsul fat, 56 g stivelse, 56 g 1 aktose, 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat rørtes kraftigt sammen. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 passende hærdede gelatinekapsler, hvorved hver kapsel kom til at indeholde 20 mg 35 af den aktive bestanddel.
19 DK 168537 B1
Eksempel 13: Filmovertrukne tabletter Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 1000 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blande-5 des grundigt og befugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdode-cylsulfat og 10 g polyvinyl pyrrol idon (Kollidon® K 90) i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derpå tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Efter grundig blanding pressedes det 10 opnåede produkt til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver indeholdt 10 mg af den aktive bestanddel.
Overtrækninq
Til en opløsning af 10 g methyl cel lul ose (Methocel® 60 HG) i 75 ml 15 denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cel lul ose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derpå tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte opløsning og derpå tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl-20 pyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray® K-l-2109) og blandingen homogeniseredes. Tabletkernene blev herefter overtrukket i et overtrækningsapparat med den således opnåede blanding.
Eksempel 14: Injicerbar opløsning 25 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat op løstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca.
50°C tilsattes 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g A.I. under omrøring. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og der tilsattes vand til injektion q.s. til et volumen på 1 1, hvilket gav en opløsning inde-30 holdende 4 mg A.I. per ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fyldtes på sterile beholdere.
Eksempel 15: Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 35 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og tri-glycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding sammenblandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding udhældtes ved en temperatur på 37-38°C i forme til 20 DK 168537 B1 dannelse af 100 suppositorier, som hver indeholdt 30 mg af den aktive bestanddel.

Claims (10)

  1. 21 DK 168537 B1 1. l,2-benzi$oxazol-3-yl- og l,2-benzisothiazol-3-yl-derivat med formlen s A\ Q-aik-H^ -ki>L-R2 (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvor R er hydrogen eller Clgalkyl, R og R hver især uafhængigt er udvalgt fra 10 gruppen bestående af hydrogen, halogen, hydroxy, Cj_galkyloxy og Cj_g-alkyl, X er 0 eller S, Alk er Cj^alkandiyl og Q er en gruppe med formi en 15 (a) y1 1 2 3 hvori Y og Y hver især uafhængigt er 0 eller S, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, Cj_galkyl, Cj_galkyloxy, tri- 20 fluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, (CjjQalkylcarbonyl)oxy, amino, mono- og di(Cj_galkyl)amino, (CjjQalkylcarbonyl)amino, phenylmethoxy og azido, er hydrogen eller halogen, eller en gruppe med formlen C<X'! “ o hvor R5 er hydrogen eller Clgalkyl, Z er -S-, -CH2- eller -CR6=CR7-, hvor R^ og R7 hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj_galkyl og A er en bivalent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CRS=CR9-, hvor R8 og 30 R9 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cj_galkyl.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Q er en gruppe 3 med formel (a), hvor R er hydrogen, halogen, C,_galkyl, Cj_galkyloxy, trifluormethyl, hydroxy, amino eller azido og R4 er hydrogen, eller Q er 5 35 en gruppe med formel (b), hvor R er Cj_galkyl og A er en divalent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CRS=CR9-, hvor R8 og R9 hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj_galkyl. DK 168537 Bl 22
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R er hydrogen, R1 er hydrogen eller halogen og R er hydrogen, halogen, hydroxy eller Cj_6alkyloxy.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at Q er en gruppe 3 1 med formel (a), hvor R er hydrogen, halogen eller methyl og Y er 0, eller Q er en gruppe med formel (b), hvor -Z-A- er -S-CHg-Cf^-, S-iCH^)^- eller -S-CR8*CR8-, hvor R8 og R8 hver især uafhængigt er hydrogen eller methyl, -CH=CH-CR8=CR8-, hvor R8 og R^ hver især uafhæn- 10 gigt er hydrogen eller methyl, eller -CHg-CHg-CHg-CHg-.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on eller 3-[2-[4-(6- 15 fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido-[l#2-a]pyrimidin-4-on.
  6. 6. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en inert bærer og som aktiv bestanddel en farmaceutisk effektiv mængde af et 1,2- 20 benzisoxazol-3-yl- eller l,2-benzisothiazol-3-yl-derivat med formlen (1) 25 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvor R er hydrogen eller Cj_galkyl, R og R hver især uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, hydroxy, Cj_galkyloxy og Cj_g-alkyl, X er 0 eller S, Alk er Cj^alkandiyl og Q er en gruppe med formlen 30 y1 12 3 hvori Y og Y hver især uafhængigt er 0 eller S, R er udvalgt fra 35 gruppen bestående af hydrogen, halogen, Cjgalkyl, Cj^alkyloxy, tri -fluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, (Cj.10alkyl carbonyl)oxy, amino, mono- og di (Clgal kyl) amino, (C^^al kyl carbonyl) ami no, phenylmethoxy og azido, R4 er hydrogen eller halogen, eller en gruppe med formlen 23 DK 168537 B1 /*vV'S LUT '— I| O 5 hvor R8 er hydrogen eller Chalky!, Z er -S-, -CH2- eller -CR6=CR^-, hvor R8 og R^ hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj gal kyl og A er en bivalent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CR8=CR^-, hvor R8 og R® hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cj ^alkyl.
  7. 7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at Q er en gruppe med formel (a), hvor R er hydrogen, halogen, C16alkyl, Cjg-alkyloxy, trifluormethyl, hydroxy, amino eller azido og R^ er hydrogen, c eller Q er en gruppe med formel (b), hvor R er Chalky! og A er en di valent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CR8=CR^-, hvor R8 og R^ 15 hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj^alkyl.
  8. 8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyljethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on eller 3-[2- 20 [4-(6-fluor-1,2-benzi soxazol-3-yl)-1-pi peridinylJethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.
  9. 9 I
    9. Fremgangsmåde til fremstilling af et 1,2-benzisoxazol-3-yl-eller l,2-benzisothiazol-3-yl-derivat med formlen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvor R er 1 2 30 hydrogen eller Cj^alkyl, R og R hver især uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, hydroxy, Cjgalkyloxy og Cj_g-alkyl, X er 0 eller S, Alk er Cj^alkandiyl og Q er en gruppe med formi en icOX’ .·. Y1 24 DK 168537 B1 1 ? 3 hvori Y og Y hver især uafhængigt er 0 eller S, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, Cj galkyl, Cj_galkyloxy, tri- fluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, (CjjQalkylcarbonyl)oxy, amino, mono- og di(Cj_galkyl)amino, (Cj_jQalkyl carbonyl)amino, phenylmethoxy og 5 azido, er hydrogen eller halogen, eller en gruppe med formlen COf’ “ o 10 hvor R8 er hydrogen eller Cj_galkyl, Z er -S-, -CHg- eller -CR8=CR^-, hvor R8 og R^ hver især uafhængigt er hydrogen eller Cjgalkyl og A er en bi valent gruppe -Cf^-CHg-, -CHg-CHg-CHg- eller -CRS=CR9-, hvor R8 og R9 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cjgalkyl, KENDETEGNET ved, at man 15 a) omsætter et esterderivat med formel Q-Alk-W (II) hvor W er en reaktiv esterrest, med en piperidin med formlen 20 R ''X 1 0N il T| o (III) -U- i et reaktionsinert opløsningsmiddel, 25 b) ringslutter et mellemprodukt med formlen 30 ^2 med urinstof eller thiourinstof, om ønsket i et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen Y1 25 DK 168537 B1 c) ringslutter et mellemprodukt med formlen H*2 'il Y hvor og R^’a hver især uafhængigt er en fraspaltelig gruppe, såsom Cj_galkyloxy, amino eller mono- eller di(Cj_galkyl)amino, med en amin 10 med formlen H2N-Alk-N \—~-^>-R2 (V) 15 om ønsket i et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formel (I-a), d) ringslutter et isocyanat eller isothiocyanat med formlen ϋ1 med en amin med formel (V), om ønsket i et reaktionsinert opløsningsmiddel, til dannelse af en forbindelse med formel (I-a), 25 e) omsætter en amin med formlen s- z-^nh c ir 2 <«> A _ 30 med et α-carbonylcarboxylsyrederivat med formlen °trS Λ ifW HC-Alk-N -<^>lR2 (VII) 0=C-L hvor L betegner en fraspaltelig gruppe, såsom Cj^alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(Cj^alkyl)amino, til fremstilling af en forbindelse med formlen 35 26 DK 168537 B1 crjU-é^ « o 5 f) ringslutter et reagens med formlen C Ζ'ίΓ (vm) A____ med et /J-aminocarboxyl syrederi vat med formlen
    10 R H.N-C-B5 Μ'ΧΥΓ>ΓΚ 2 (ix) L-C II o 15 hvor L og L* hver især uafhængigt betegner en fraspaltelig gruppe, såsom Cj^alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(Cj_6alkyl)amino til fremstilling af en forbindelse med formel (I-b), g) ringslutter et nitril med formlen n v IH f
    20. A (X) \ / z med et Ø-aminocarboxylsyrederivat med formel (IX), hvor L betegner en fraspaltelig gruppe såsom Cj_6alkyloxy,. hydroxy, halogen, amino, mono-og di(Cj_galkyl)amino, til fremstilling af en forbindelse med formel 25 (I-b), h) ringslutter en 2-mercaptopyrimidinon med formlen o med et reagens med formlen rw A (XII)
    35 V V'-V til fremstilling af en forbindelse med formel (I-b), hvor Z er S, hvilken forbindelse kan angives ved formlen 27 DK 168537 B1 rXi o 5 eller i) ringslutter en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XI) med et reagens med formlen /w R8-CH (XIII)
  10. 10 R-c. ^ o til fremstilling af en forbindelse med formel (I-b), hvor Z er S og A er -C = C-, hvilke forbindelser kan angives ved formlen 15 r8 s-^n^r5 f n'xN^>tr1 O 20 eller om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I) ved gruppetransformation på i og for sig kendt måde og om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved behandling med en passende syre eller omvendt omdanner et syreadditionssalt til en forbin- 25 del se med formel (I) på fri baseform ved hjælp af alkali og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 30
DK143986A 1985-03-27 1986-03-26 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater DK168537B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71706785A 1985-03-27 1985-03-27
US71706785 1985-03-27
SG119294A SG119294G (en) 1985-03-27 1994-08-20 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
SG119294 1994-08-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK143986D0 DK143986D0 (da) 1986-03-26
DK143986A DK143986A (da) 1986-09-28
DK168537B1 true DK168537B1 (da) 1994-04-18

Family

ID=26664247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK143986A DK168537B1 (da) 1985-03-27 1986-03-26 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4804663A (da)
EP (1) EP0196132B1 (da)
JP (1) JPH0613511B2 (da)
CN (1) CN1022566C (da)
AU (1) AU579232B2 (da)
BG (1) BG60432B2 (da)
CA (1) CA1256867A (da)
CY (1) CY1801A (da)
DK (1) DK168537B1 (da)
HK (1) HK108794A (da)
IE (1) IE58388B1 (da)
LU (1) LU88576I2 (da)
NL (1) NL940006I2 (da)
SG (1) SG119294G (da)
SU (1) SU1468419A3 (da)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
GR1000667B (el) * 1988-03-21 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης 3-πιπεριδινυλο-1,2-βενζισοξαζολων.
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5321028A (en) * 1988-09-02 1994-06-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
US5196425A (en) * 1988-09-02 1993-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE69105501T2 (de) * 1990-06-01 1995-04-13 Merrell Dow Pharma (+)-alpha-(2,3 dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol.
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
WO1993004063A1 (en) * 1991-08-22 1993-03-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzisoxazole compound and use thereof
HUT71488A (en) * 1991-09-25 1995-11-28 Pfizer Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same
US5532243A (en) * 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ES2159526T3 (es) 1992-07-13 2001-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de 4-(3-benzofuranil)piperidinilo y 4-(3-benzotienil)piperidinilo y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE69434258T2 (de) 1993-11-19 2006-01-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Mikroverkapselte 1,2-benzazole
JP3553951B2 (ja) * 1993-11-23 2004-08-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体
ES2074966B1 (es) * 1994-02-11 1996-06-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona.
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
WO1996016968A1 (fr) * 1994-11-25 1996-06-06 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compose thiazole bicyclique
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
WO1996026929A1 (en) 1995-02-28 1996-09-06 H. Lundbeck A/S 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole compounds
TW592729B (en) * 1995-04-06 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Rate-controlled transdermal administration of risperidone
KR960042947A (ko) * 1995-05-09 1996-12-21 김주용 고집적 반도체 소자 및 그 국부 연결 방법
ES2097093B1 (es) * 1995-05-26 1998-01-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidin-5-ona.
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
ES2141671B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Vita Invest Sa Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
US6770478B2 (en) * 2000-02-10 2004-08-03 The Regents Of The University Of California Erythrocytic cells and method for preserving cells
AU2000255635A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Rpg Life Sciences Limited A process for the preparation of anti-pschotic 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)ethyl -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyridol(1,2,-a)pyrimidin-4- one
US6264987B1 (en) 2000-05-19 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
AU2001284763A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
EP1783118B1 (en) * 2000-08-14 2008-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
PL365608A1 (en) * 2000-08-14 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US6730772B2 (en) 2001-06-22 2004-05-04 Venkatram P. Shastri Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides
PT2305656E (pt) * 2001-08-31 2013-01-10 Novartis Ag Isómeros óticos de um metabolito de iloperidona
HU227118B1 (en) * 2001-11-13 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
JP2005512576A (ja) * 2001-12-10 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｎｔｆ遺伝子多型に基づく、精神病および統合失調症の処置方法
ES2197801B1 (es) * 2002-03-05 2005-03-16 Ferrer Internacional,S.A Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona.
WO2004009591A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Aurobindo Pharma Ltd. A process for the preparation of antipsychotic risperidone
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
EP1534288A1 (en) * 2002-08-23 2005-06-01 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation
AU2003256006A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Sunil Sadanand Nadkarni Improved process for preparation of risperidone
KR20040025224A (ko) * 2002-09-18 2004-03-24 주식회사 대웅 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
US6800663B2 (en) * 2002-10-18 2004-10-05 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, Crosslinked hydrogel copolymers
CN100390146C (zh) * 2002-11-13 2008-05-28 斯索恩有限公司 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
WO2004094414A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
CA2525366A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
ZA200603113B (en) * 2003-09-26 2007-08-29 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of risperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
GEP20115205B (en) 2003-10-23 2011-04-26 Otsuka Pharma Co Ltd Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
CA2547283C (en) * 2003-11-26 2010-11-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CA2567249A1 (en) * 2004-04-19 2006-10-05 Jds Pharmaceuticals, Llc Lithium combinations, and uses related thereto
EP1753460A2 (en) * 2004-05-11 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
US20060004199A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of pure 3-[2-[4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
CA2578407A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
EP1661560B1 (en) * 2004-11-22 2008-11-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal patch comprising a melting point lowering agent
CA2601509A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
WO2006116221A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
WO2006127184A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
WO2006129160A2 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Aurobindo Pharma Limited Stable aqueous oral solution of risperidone
US20070148100A1 (en) * 2005-09-15 2007-06-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
US20070134310A1 (en) * 2005-09-23 2007-06-14 Nedberge Diane E Transdermal risperidone delivery system
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
JP4922657B2 (ja) * 2006-05-09 2012-04-25 高田製薬株式会社 リスペリドン経口用液剤
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090306137A1 (en) * 2006-05-22 2009-12-10 Wolfgang Curt D Treatment for depressive disorders
WO2007144874A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
EP1945640A2 (en) 2006-08-14 2008-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone)
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
CA2670116C (en) 2006-11-22 2015-03-10 Seaside Therapeutics, Llc Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism
US8071767B2 (en) * 2007-01-08 2011-12-06 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one hydrochloride
CN101245065B (zh) * 2007-02-14 2010-05-19 江苏恩华药业股份有限公司 制备苯并异噁唑衍生物的方法及其中间体
JP4941977B2 (ja) * 2007-04-11 2012-05-30 大蔵製薬株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物
BRPI0811319A2 (pt) 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
US9457026B2 (en) * 2007-07-31 2016-10-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
WO2009056990A2 (en) * 2007-08-21 2009-05-07 Actavis Group Ptc Ehf Paliperidone polymorphs
PT2079446E (pt) * 2007-08-21 2011-12-23 Teva Pharma Formulação de libertação sustida de paliperidona
US7776866B2 (en) * 2007-09-15 2010-08-17 Protia, Llc Deuterium-enriched risperidone
WO2009074333A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Synthon B.V. Synthesis of paliperidone
PL2234617T3 (pl) * 2007-12-19 2021-11-08 Janssen Pharmaceutica Nv Schemat dawkowania związany z długodziałającymi estrami paliperydonu do wstrzykiwań
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247553A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Actavis Group Ptc Ehf Highly Pure Paliperidone or a Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof Substantially Free of Keto Impurity
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010004578A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Msn Laboratories Limited Novel and improved processes for the preparation of paliperidone
EA018567B1 (ru) 2008-06-23 2013-08-30 Янссен Фармацевтика Нв Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида
JP2011526881A (ja) * 2008-06-25 2011-10-20 ファイザー・インク ジアリール化合物およびそれらの使用
EP2138492A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138498A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138495A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EP2138493A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138485A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
EP2318405A2 (en) 2008-07-11 2011-05-11 Synthon B.V. Paliperidone ketone
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
EP2199293A1 (en) 2008-12-22 2010-06-23 Chemo Ibérica, S.A. One-step process for preparing paliperidone and its oxalate salt
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
US20120100188A1 (en) 2009-05-28 2012-04-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of paliperidone salts and process for the preparation thereof
US8252801B1 (en) 2009-06-03 2012-08-28 Abbott Laboratories Treatment of schizophrenia and related disorders
EP2275423B9 (en) 2009-07-13 2012-08-15 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the synthesis of paliperidone
EP2475663A2 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Actavis Group Ptc Ehf Paliperidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of impurities
ES2647361T3 (es) 2010-01-07 2017-12-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de sales de amonio cuaternario
US9271939B2 (en) 2010-03-15 2016-03-01 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
CA2803006A1 (en) 2010-06-30 2012-01-26 Victoria Link Ltd. Methods and compositions for treatment of multiple sclerosis
LT2608670T (lt) 2010-08-23 2019-01-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Antipsichotikų sukelto padidėjusio svorio sumažinimo būdai
WO2012035554A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Megafine Pharma (P) Ltd. An improved process for the preparation of highly pure paliperidone
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
HUE028159T2 (en) 2011-04-26 2016-12-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions containing them
WO2013095314A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising risperidone
WO2013100876A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Risperidone formulations
CA2882490A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
JP2015529199A (ja) 2012-08-21 2015-10-05 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用
CA2882560C (en) * 2012-08-21 2020-10-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Haptens of risperidone and paliperidone for use in immunoassays
EP2888593B1 (en) 2012-08-21 2018-09-19 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone and use thereof
US9751953B2 (en) * 2012-08-21 2017-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone haptens and use thereof
CA2885941A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Delpor, Inc. Device and method for sustained release of antipsychotic medications
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN112409363B (zh) 2013-12-20 2023-11-14 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
US20160128997A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Indivior Uk Limited Sustained-release buprenorphine formulations
JP6987384B2 (ja) 2015-06-19 2021-12-22 エージンバイオ， インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法
US10444250B2 (en) 2015-12-17 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
US11414425B2 (en) 2018-06-19 2022-08-16 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4128641A (en) * 1975-07-31 1978-12-05 Hzi Research Center Inc. Tetracyclic psychotropic drug
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4337261A (en) * 1980-07-28 1982-06-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
WO1983000520A1 (en) * 1981-07-30 1983-02-17 Dow Corning Silicone elastomer based roofing system
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0196132A3 (en) 1988-01-20
DK143986D0 (da) 1986-03-26
IE58388B1 (en) 1993-09-08
NL940006I2 (nl) 1999-09-01
DK143986A (da) 1986-09-28
EP0196132B1 (en) 1992-08-12
JPH0613511B2 (ja) 1994-02-23
US4804663A (en) 1989-02-14
BG60432B1 (bg) 1995-03-31
SG119294G (en) 1995-03-17
BG60432B2 (bg) 1995-03-31
EP0196132A2 (en) 1986-10-01
SU1468419A3 (ru) 1989-03-23
NL940006I1 (nl) 1994-05-16
HK108794A (en) 1994-10-14
AU579232B2 (en) 1988-11-17
CN86101906A (zh) 1986-10-01
IE860801L (en) 1986-09-27
CN1022566C (zh) 1993-10-27
LU88576I2 (fr) 1995-03-21
JPS61221186A (ja) 1986-10-01
AU5529786A (en) 1986-10-02
CA1256867A (en) 1989-07-04
CY1801A (en) 1995-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
RU2028297C1 (ru) Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе
DK168919B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af ((bis(aryl)methylen)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinoner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
DK160314B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater og farmaceutisk acceptable salte deraf
DK159390B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater
EP0144101A2 (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CA2040086C (en) Novel 2,9-disubstituted-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
HU206350B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK175124B1 (da) 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b
NZ623727B2 (en) Inhibitors of phosphodiesterase type 10a
IL105594A (en) History of 3-piperazinylbenzperazole
NZ623727A (en) Inhibitors of phosphodiesterase type 10a

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00004, 940603

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00004, 940603

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1994 00004, 940603, EXPIRES: 20071208

PUP Patent expired