RU2028297C1 - Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе - Google Patents

Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2028297C1
RU2028297C1 SU904742788A SU4742788A RU2028297C1 RU 2028297 C1 RU2028297 C1 RU 2028297C1 SU 904742788 A SU904742788 A SU 904742788A SU 4742788 A SU4742788 A SU 4742788A RU 2028297 C1 RU2028297 C1 RU 2028297C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
parts
hydrogen
formula
hours
alkyl
Prior art date
Application number
SU904742788A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдмон Жозефин Кеннис Лидо
Ванденберк Ян
Мартин Буй Йозеф
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Application granted granted Critical
Publication of RU2028297C1 publication Critical patent/RU2028297C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Использование: биохимия и медицина. Сущность изобретения: производные пиримидин-4-она ф-лы I при определенных значениях радикалов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композиция, содержащая указанные производные пиримидин-4-она и инертный носитель. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы III, где W=N-реакционная отщепляемая группа, при соответствующих указанных значениях радиакалов. Процесс ведут в инертном растворителе в присутствии основания. Структура соединений ф-л I, II, III
Figure 00000001
где Alk - C1-C4 - алкандиил; R3-C1-C4 -алкил; R4 -водород; R5 -водород, незамещенный C1-C4 -алкил, C1-C4 -алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C1-C4 -алкилкарбонил, C1-C4 -алкиламинокарбонил; R6 -водород, C1-C4 -алкил или R4 - C1-C4 -алкил, R5 и R6 вместе взятые образуют бивалентный радикал формулы -CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2- , -CHCH- (в-3), -NCH- (в-4), -N=CH-CH2- где один из атомов водорода указанных радикалов (в-3) и (в-5) может быть замещен C1-C4 - алкилом и в случае, если X = CH, R1 -радикал формулы
Figure 00000002
(а-1)
Figure 00000003
(а-2) или
Figure 00000004
(а-3) где R7 - водород, галоген, В-кислород или азот в (а-2), В-кислород или сера или NH в (а-3) и, если X-углерод, R1 - радикал формулы
Figure 00000005
(а-4), где R7 - водород, галоген и, если X-азот, R1 - радикал формулы
Figure 00000006
(а-2), где R7/ - водород, галоген, В-О, азот. Реагент 1
Figure 00000007
II. Реагент 2

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композициям на их основе.
Известны производные бензоксазолов, бензтиазолов, обладающие психотропным, транквилизирующим, анальгезирующим свойством.
Цель изобретения - поиск в ряду производных пиримидина новых соединений, малотоксичных и обладающих серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композиции на их основе.
Это достигается описываемыми производными пиримидин-4-она формулы I
Figure 00000009
где Alk - С11-С14-алкандиил; R3 - C1-C4-алкил; R4 - водород; R5 -водород, незамещенный C1-C4-алкил, С1-С4-алкил, замещенный фенилом, или пиридинил, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкиламинокарбонил; R6 - водород, С1-С4-алкил или R4 - C1-C4-алкил; R5 и R6 вместе взятые образуют бивалентный радикал формулы
-CH2-CH2- (в -1)
-CH2-CH2-CH2- (в -2)
-CH=CH- (в -3)
-N=CH- (в -4) или
-N= CH-CH2- (в -5), где один атом водорода указанных радикалов (в -3) и (в -5) может быть замещен С1-С4-алкилом и в случае, если Х=СН, R1 - радикал формулы
-
Figure 00000010
(a-1)
Figure 00000011
(a-2) или
Figure 00000012
(a-3) где R7 - водород или галоген;
B - O или N в (а-2) и
B - O,S или NH в (а-3) и, если Х = С, R1 - радикал формулы
Figure 00000013
Figure 00000014
где R7 - водород или галоген и, если Х = N, R1 - радикал формулы
Figure 00000015
Figure 00000016
где R7 - водород, галоген, B = O, азот, или их фармацевтически приемлемыми солями.
К предпочтительным соединениям относится производное пиримидин-4-она формулы
Figure 00000017
CH2N
Figure 00000018
= C
Figure 00000019
или его фармацевтически приемлемая соль.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей серотонинантагонистической, допаминантагонистической и антигистаминной активностью, включающей в качестве активного ингредиента производные описываемых пиримидин-4-она формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,05-15 мас.% и инертный носитель.
Описываемые соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия II с алкилирующим реагентом формулы III
Figure 00000020
k-W HN
Figure 00000021
x-R1 (X - CH или С) или пиперазина (X - N) формулы (III). В формуле (II), W - реакционная отщепляемая группа, такая как, например, галоид, например, хлор, бром или йод или группа сульфонилокси, например, метансульфонилокси, 4-метилбензол сульфонилокси и подобные отщепляемые группы
Figure 00000022
+
Figure 00000023
Figure 00000024

Указанная реакция N-алкилирования может быть проведена просто в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, метил-бензол, диметилбензол и подобные; низший алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простой эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и подобные; диполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и подобные; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидрокарбонат, гидроксид, алкоксид или гидрид, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия и подобные, или органического основания, такого как, например, амин, например N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин и подобные, можно использовать, чтобы собрать кислоту, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях добавление йодида, по предпочтительному варианту йодида щелочного металла, является необходимым. Повышение температуры в небольшой степени может повысить скорость реакции.
В этом и следующих вариантах способа получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если это необходимо, далее очистить в соответствии с методологией, известной в данной области, например, путем экстракции, дистилляции, кристаллизации, растирания в порошок и хроматографии.
Соединения формулы I, где R1 - радикал формулы (а-1) и X - CH, причем упомянутые соединения можно представить формулой I (а-1), можно также получить путем гидролиза ацеталя формулы IV, в которой каждый R - C1-C6-алкил, или оба радикала R, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал C2-C3-алкандиил, получая таким образом циклический ацеталь
L-N
Figure 00000025
____→ L-N
Figure 00000026
Figure 00000027

Указанный гидролиз удобно проводить путем перемешивания ацеталя в водной подкисленной среде и при необходимости подогревая реакционную смесь.
Соединения формулы I, в которой X - CH и R1 - радикал формулы (а-2), в которой B - O, причем упомянутые соединения представлены формулой I (а-2) можно также получить путем циклизации оксима формулы V, в которой Y - реакционная уходящая группа, такая как, например, галоид или нитро. По предпочтительному варианту Y - группа галоида и более конкретно фтор
L :
Figure 00000028
Figure 00000029

Указанную реакцию циклизации оксима формулы V можно проводить путем обработки соответствующего основания по предпочтительному варианту в подходящем инертном в отношении реакции растворителе, при температуре в интервале от 20 до 200оС, по предпочтительному варианту от 50 до 150оС, и в особенности при температуре перегонки реакционной смеси. Если это необходимо, указанное основание сначала можно добавить по предпочтительному варианту при комнатной температуре, после чего полученную таким образом соль подвергают циклизации, по предпочтительному варианту при повышенной температуре и по более предпочтительному варианту при температуре перегонки реакционной смеси. Соответствующими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, гидроксиды, алкоксиды, амиды или гидриды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, амид натрия, гидрид натрия и подобные основания. Подходящими растворителями для указанного способа являются, например, вода, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,2-дихлорэтан и подобные; низшие алканолы, например метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 1,2-этандиол и подобные; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1-оксибисбутан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,1-оксибис(2-метоксиэтан) и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и подобные; или смеси указанных растворителей.
Соединения формулы (1-a-2-1) можно также получить путем циклизации производного активированного оксима формулы VI, в которой V-кислотный остаток и более конкретно (С1-С6-алкил или арил)карбонил, например формил, ацетил, пропионил, бензоил и подобные; (С1-С6-алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил (1,1-диметил)этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и подобные; (С1-С6-алкил или арил)сульфонил, например метансульфонил, бензолсульфонил, 4-метил-бензолсульфонил, 2-нафталинсульфонил и подобные; N-ациламинокарбонил, например трихлорметилкарбониламинокарбонил и подобные
L-N
Figure 00000030
1-a-2-1
Указанную реакцию циклизации производного активированного оксима формулы VI удобно проводить путем обработки подходящим основанием, по предпочтительному варианту в подходящем инертном в реакционном отношении растворителе, при температуре 20-200оС, по предпочтительному варианту от 50 до 150оС и предпочтительно при температуре перегонки реакционной смеси. В некоторых случаях, однако, выгоднее не добавлять основание к реакционной смеси и удалить кислоту, выделяющуюся в процессе реакции, путем дистилляции при нормальном давлении или, если необходимо, под пониженным давлением. По другому варианту указанную циклизацию можно также проводить путем нагревания оксимового производного (VI) под вакуумом без растворителя. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и амины, например карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, пиридин и подобные основания.
Подходящими растворителями для указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1-оксибисбутан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1-оксибис(2-метоксиэтан), 1,2-бис(2-метоксиэтан)этан и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, пиридин, метилпиридин, диметилпиридин, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид N-пропионовой кислоты, ангидрид N-масляной кислоты и подобные; галогенизированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1-2,2-тетрахлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол и подобные растворители.
Соединения формулы I, в которой X - CH и R1 - радикал формулы (а-2), в которой B - NR8, причем указанные соединения представлены формулой (I-a-2-II), можно также получить путем циклизации промежуточного продукта формулы VII соответствующим производным гидразина R8 - NH-NH2 (VIII) или его кислым аддуктом
L-N
Figure 00000031
+ R8NHNH2
Figure 00000032

В формуле (VII) - соответствующая отщепляемая группа такая, как, например, галоид, например, фтор или хлор; или нитрогруппа. Указанную реакцию циклизации можно проводить при перемешивании и, если необходимо, нагревая реагенты в подходящем, инертном в отношении реакционной смеси, растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители обычно имеют относительно высокую температуру кипения и представляют собой, например, воду, алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; диолы, например 1,2-этандиол и подобные; ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; галогенсодержащие углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан и подобные; простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксин, 1,1-оксибисбутан, 1,1-оксибис-(2-метоксиэтан) и подобные; диполярные апротонные растворители, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и подобные; или смеси таких растворителей. Подходящими основаниями по предпочтительному варианту являются карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонаты, такие как, например, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и подобные; или амины, такие как N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и подобные. Кроме того, соединения формулы (I-a-2-II) можно получить путем нитрозирования промежуточного анилина формулы IX
L-N
Figure 00000033
нитритом щелочногоо металла, например нитритом натрия, в водной подкисленной среде и обрабатывая полученное таким образом нитрозосоединениe (Х-а) или, в случае, если R8 - водород, солью диазония (X-b)
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036

где A - конъюгированное основание кислоты, использованной выше, с соответствующим восстановителем, таким как, например, водород, в присутствии металлического катализатора гидрогенизации, например, никелевый катализатор Ренея или кобальтовый катализатор Ренея; или сульфит, например сульфит натрия, получая таким образом соответствующее производное гидразина формулы IX
L-N
Figure 00000037
который в большинстве случаев спонтанно или, если это необходимо, при повышении температуры может циклизоваться с соединением формулы (I-a-2-II).
Соединения формулы I, в которой X - N и R1 - радикал формулы (а-2), причем указанные соединения представлены формулой (I-a-2-III), можно также получить путем N-алкилирования производного пиперазина формулы XII бензазолом формулы XIII
L-N
Figure 00000038
H +
Figure 00000039
Figure 00000040
где W - подходящая отщепляемая группа, такая как галоид, например хлор или бром. Указанная реакция N-алкилирования (XII) с (XIII) может быть приведена по тому же способу, который описан выше для получения соединений формулы I из промежуточных продуктов (II) и (III).
Соединения формулы I, в которой X - N и R1 - радикал формулы (а-2), в которой B - O или R8, причем B представлен как B', и указанные соединения формулы (I-a-2-IV), можно также получить путем циклизации промежуточного соединения формулы XIV путем обработки подходящим основанием в инертном в реакционном отношении растворителе.
Figure 00000041

В формуле XIV W2 - подходящая отщепляемая группа, такая как галоид, например фтор или хлор, или нитрогруппа. Подходящими основаниями для такой циклизации являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, гидроксиды, алкоксиды или гидриды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия или органические основания, такие как амины, например, N, N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин и подобные основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; низшие алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простые эфиры, например 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидон и подобные, или смеси таких растворителей. Для того чтобы повысить скорость реакции, температуру реакционной смеси можно повысить, и в особенности указанную циклизацию можно проводить при температуре перегонки реакционной смеси.
Соединения формулы (I-a-2-IV), в которой B' - O, причем такие соединения, представленные формулой (I-a-2-V), можно также получить путем циклизации активированного оксимового производного формулы XV
L-N
Figure 00000042
N
Figure 00000043
___→ L-N
Figure 00000044

где Y - формил, (С1-С6-алкил или арил)карбонил, например ацетил, пропионил, бензоил и подобные; (С1-С6-алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, (1,1-диметил)-этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и подобные; (С1-С6-алкил или арил)сульфонил, например трихлорметилкарбониламинокарбонил и подобные. Указанную реакцию циклизации удобно проводить путем обработки соответствующим основанием, по предпочтительному варианту в инертном в реакционном отношении растворителе, при температуре 20-200оС, в особенности 50-150оС, и по предпочтительному варианту при температуре перегонки реакционной смеси. Однако в некоторых случаях может быть выгодно не добавлять основание к реакционной смеси и удалить кислоту, выделяющуюся в процессе реакции, путем дистилляции под нормальным давлением или, если необходимо, под пониженным давлением. По другому варианту эту циклизацию можно также проводить, подогревая оксимовое производное (XV) под вакуумом без растворителя. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и амины, например карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазобицикло(2,2,2)октан, пиридин и подобные основания. Подходящими растворителями для циклизации являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1'-оксибисбутан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2,2'-оксибис(метоксиэтан), 2,5,8,11-тетраоксододекан и подобные; дополярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, гексаметилфосфорной кислоты триамид, пиридин, ангидрид уксусной кислоты и подобные; галогенизированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и подобные растворители.
Соединения формулы (I-a-4) можно также получить, подвергая взаимодействию 4-пиперидон (XVI) с подходящим имидом (XVII), таким как, например, фосфоран (например, R9 и R10 -арил или алкил, реакция Виттига (или фосфонатилид) например, R9 - алкилокси и R10 - O-, реакция Хорнера-Эммонса.
L-N
Figure 00000045
=O + R9-
Figure 00000046
=
Figure 00000047
____→ I
Реакцию удобно проводить путем обработки фосфониевой соли XVIII (R9и R10 - арил или алкил) или фосфоната XVIII (R9 - алкилокси и R10 - O-)
R
Figure 00000048
____→ соответствующим основанием, таким как, например, бутиллитий, метиллитий, амид натрия, гидрид натрия, алкоксид натрия или калия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и подобные основания, в инертной атмосфере и в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, углеводород, например гексан, гептан, цилкогексан и подобные; ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и подобные; в простой эфир, например 1,1-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные; дополярный апротонный растворитель, например диметильсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и подобные растворители; и затем обрабатывая полученный таким образом илид (XVII) кетоном формулы XVI при необходимости при немного повышенной температуре.
По другому варианту соединения формулы (I-a-4) можно получить, подвергая взаимодействию 4-пиперидином (XVI) с металлорганическим реагентом формулы XIX, в которой М - группа металла, такого, например, как литий, галогенидмагния, меднолитиевая и подобные; и затем обезвоживая спирт формулы ХХ, например, путем обработки соответствующей кислотой, например хлористоводородной или серной кислотой.
м
Figure 00000049
L-N
Figure 00000050
I-a-4
Металлорганический реагент (XIX) удобно получить подвергая взаимодействию соответствующий диарилметилгалогенид с металлом, таким как литий или магний, в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, простой эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные.
Соединения формулы I можно также превратить друг в друга по способам, известным в данной области превращения функциональных групп. Аминогруппы можно алкилировать или ацилировать в соответствии с известными в данной области способами, такими как, например, N-алкилирование, N-ацилирование, восстановительное N-алкилирование и подобные способы. Например С1-С6-алкил или Ar (аминокарбонил) и подобные группы можно вводить подвергая взаимодействию исходный амин с соответствующим (С1-С6-алкил или Ar)изоцианатом. Соединения формулы I, содержащие аминогруппу, замещенную на радикал Ar-CH2, можно подвергать гидрогенолизу, обрабатывая исходные соединения водородом в присутствии подходящего катализатора, палладия-на-угле, по предпочтительному варианту в спиртовой среде.
Ряд промежуточных соединений и исходных материалов в следующих способах получения представляют собой известные соединения, которые можно получить в соответствии с известными в данной области способами получения упомянутых или аналогичных соединений. Другие промежуточные соединения можно получить в соответствии с известными в данной области способами получения аналогичных соединений.
Промежуточные соединения формулы II в общем можно получить из соответствующего спирта формулы XXI путем обработки галогенизированным реагентом, таким как, например, галогенводородная кислота, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; тионилхлоридтрихлорид фосфористой кислоты, фосфорилхлорид; метансульфонилхлорид, трифенилфосфинтетрагалоидметан и подобные реагенты; для сульфонилгалоидным реагентом, таким как, например, метансульфонилхлорид, 4-метилбензозолсульфонилхлорид и подобные.
Figure 00000051
Figure 00000052

Промежуточные соединения формулы XXI, в которой R5 и R6 вместе образуют двухвалентный радикал формулы (b-1) до (b-3), можно обычно получать путем конденсации промежуточного соединения формулы XXI-a, в которой R5 и R6 - водород, с соответствующим алкилирующим реагентом. Например, реакция N-алкилирования промежуточного соединения (XXI-a) 1,2-дигалоидэтаном или 1,3-дигалоидпропаном, может дать те промежуточные продукты, в которых R5 и R6 вместе образуют радикал этандиил (XXI-b-I) или пропандиил (XXI-2).
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056

Промежуточные соединения формулы XXI-b-3 можно получить путем конденсации (XXI-a), где R5 и R6 - вместе водород, с α-галоидкетоном или α-альдегидом (XXII), где R11 и R12 каждый независимо представляют водород, С1-С6-алкил или фенил, в присутствии соответствующего основания или кислоты
Figure 00000057
Figure 00000058
l
Figure 00000059
Figure 00000060

Промежуточные соединения формулы XXI-b-3 и XXI-b-4 можно также получить путем конденсации соответственно замещенного 2-аминоимидазола (X' = CR12) или 2-аминотриазола (X' - N) формулы XXIII, в которой R11 и R12 каждый независимо представляет водород, С1-С6-алкил или фенил, в присутствии инертного в реакционном отношении растворителя, с α-ациллактоном (XXIV) в присутствии активирующего реагента, такого как галогенизирующий реагент. В некоторых случаях гидроксигруппу можно превратить in situ в галоидную группу, непосредственно получая таким образом алкилирующий агент формулы II.
R
Figure 00000061
+
Figure 00000062
R3 _______→
Figure 00000063

В промежуточные соединения формулы XXI-b-5 и XXI-b-6 можно получить, конденсируя производное гидразина (XXV) соответственно с α-галоидкетоном или α-альдегидом (XXII) и сложным ортоэфиром (XXVI), где R11 и R12 каждый независимо представляет водород или С1-С6-алкил.
Figure 00000064
Figure 00000065

Моноциклические 2-аминопиридиминоны формулы XXI и производное гидразина (XXV) можно получить из соответствующего меркаптопиримидинона (XXVII) путем δ-алкилирования сначала до промежуточного алкилтиосоединения, затем этот алкилтиозаместитель замещают на соответственно амин R4R5NH или гидразин R4NHNH2
Figure 00000066

Экспериментальная часть.
A.Получение промежуточных продуктов.
П р и м е р 1. а) К перемешиваемой суспензии из 90 ч. 5-(2-гидроксиэтил)-2-меркапто-6-метил-4-(3Н)-пиримидинона в 320 ч. метанола добавляют 90 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия. После перемешивания в течение 20 мин добавляют 72 ч. йодометана и перемешивают при температуре перегонки в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают и кристаллизируют из этанола, что дает 78 ч. (78%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метилтио)-4-(3Н)-пиримидинона (промежуточное соединение I).
b) Смесь из 160 ч. промежуточного соединения I и 700 ч. моноацетата метанамида перегоняют в течение 2 ч, после охлаждения до 50оС пропускают через раствор в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 100оС и приливают ее к 2000 ч. воды с льдом, добавляют 100 ч. гидроксида аммония. Через 30 мин отфильтровывают твердый продукт, дважды промывают 200 ч. воды и дважды 80 ч. ацетонитрила, сушат, получают 108,5 ч. (74,0%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метиламино)-3-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.2).
с) К перемешиваемой смеси из 50,7 ч. промежут. прод.2, 31,8 ч. карбоната натрия и 376 ч. N,N-диметилформамида одновременно добавляют 27,75 ч. 1-хлор-2-пропана. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 2 ч при 100оС и в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток обрабатывают 160 ч. ацетонитрила. После охлаждения до 0оС продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 32 ч. (48,5%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метиламино)- 3-(2-оксопропил)-4-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.3).
Раствор из 38,3 ч. промежут. прод.3 и 250 ч. уксусной кислоты, насыщенный гидробромидом, перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. Растворитель упаривают, и остаток смешивают с 375 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде. Все перемешивают в течение 5 ч при температуре перегонки. После выпаривания остаток смешивают с 400 ч. воды и обрабатывали 100 ч. гидроксида аммония в виде раствора. Осадок отфильтровывают, промывают 40 ч. охлажденного этанола и сушат, получают 34 ч. (74,8% ) 6-(2-бромэтил)-1,2,7-триметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она; т.пл. 125оС (промежут. прод.4).
Аналогичным образом также готовят 6-(2-бромэтил)-1,7-диметил-2-фенилимидазо(1,2-а)-пиримидин-5(1Н)-он, т.пл. 150оС (промежут. прод.5).
П р и м е р 2. а) К перемешиваемой смеси из 64 ч. промежут. прод.2, 80,6 ч. карбоната натрия и 329 ч. N,N-диметилформамида добавляют 54,5 ч. 1-бром-2-хлорэтана. Реакционную смесь нагревают в течение 20 ч при 100оС. После охлаждения осаждают, отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток экстрагируют 450 ч. трихлорметана. Экстракт дважды промывают 50 ч. воды, обезвоживают, фильтруют и упаривают, получают 15,2 ч. (20,8%) 2,3-дигидро-6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она в виде остатка (промежут. прод.6).
b) Смесь из 15,2 ч. промежут. прод.6, 32,4 ч. тионилхлорида и 300 ч. трихлорметана перемешивают в течение 2 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь обрабатывают 40 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 13,2 ч. (69,5%) 6-(2-хлорэтил)-2,3-дигидро-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)- пиримидин-5-он моногидрохлорида; т.пл. 220оС (промежут. прод.7).
П р и м е р 3. а) Смесь из 43 ч. бензолметанамина и 77 ч. промежут. прод. 1 перемешивают в течение 5 ч на масляной бане при 150-160оС. После охлаждения осажденный продукт перемешивают в воде. Продукт отфильтровывают, дважды промывают водой и кристаллизуют из этанола, получают 78 ч. (79%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-[(фенилметил)-амино] -4(3Н)- пиримидинона; т. пл. 187,3оС (промежут. прод.8).
b) К перемешиваемой суспензии из 137 ч. промежут. прод.8 в 546 ч. йодометана добавляют 90 ч. N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют 71 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия (экзотермическая реакция, температура повысилась с 22 до 40оС). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением и остаток обрабатывают 1000 ч. воды. Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют дважды: сначала из 80 ч. ацетонитрила, а затем из 640 ч. ацетонитрила. После охлаждения до 0оС продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 81,4 ч. (59,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-[(фенилметил)-амино]-4(3Н)- пиримидинона (промежут. прод.9). Следуя процедурам, описанным в примере 1с, d, промежуточный продукт 8 превращают в 6-(2-бромэтил)-2,7-диметил-1-(фенилметил)имидазо(1,2-а)пири-мидин- 5(1Н)-он моногидробромид (промежут. прод.10).
Следуя способу, описанному в примере 2, промежуточный продукт превращают в 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-[(фенилметил)- амино]-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод. 11).
П р и м е р 4. К перемешиваемой смеси из 67,7 ч. 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-4(3Н)-пиримидинона и 800 ч. этанола добавляют 80 ч. метоксида натрия в виде 30%-ного раствора. Реакционную смесь нагревают при температуре перегонки и по каплям добавляют 62,5 ч. йодометана. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают в остаток, суспендируют в 400 ч. воды. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. этанола и обезвоживают, получают 58,3 ч. (79,6%) 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.12).
Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 12 превращают в 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод.13). Аналогичным путем также получают 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3-этил-6-метил-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод. 14) и 2-амино- 5-(2-хлорэтил)-6-метил-3-пропил-4(3Н)-пи-римидин-он моногидрохлорид (промежут. прод.15).
П р и м е р 5. а) Смесь из 200 ч. 2-амино-3-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4(3Н)- пиримидинона, 210 ч. уксусной кислоты и 1350 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают в течение 5 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпаривают под вакуумом и остаток затвердевает в процессе перемешивания в смеси этилацетата и 2,2-оксибиспропана (1:1 от объема). Твердый продукт отфильтровывают, фильтрат отделяют, промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, получают первую фракцию из 134 ч. (45,9%) 2-(ацетиламино)-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Фильтрат, который отделяют, охлаждают при -10оС. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат, получают вторую фракцию из 156 ч. (53,4%) 2-ацетиламино-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Общий выход: 190 ч. (99,3%) 2-ацетиламино-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата - сложный эфир (промежут. прод. 16).
b) 19,8 ч. 50% дисперсии гидрида натрия дважды суспендируют в 64 ч. петролейного эфира. 50% дисперсию гидрида натрия перемешивают в 94 ч. N, N-диметилформамида в атмосфере азота. Смесь из 88,2 ч. промежут. прод.16 и 282 ч. N, N-диметилформамида добавляют по каплям к предыдущей смеси при 15оС. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин. По каплям добавляют 57 ч. йодметана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 50оС в течение 10 мин. После охлаждения при 10оС остаток отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток промывают 300 ч. воды и 63,5 ч. хлористоводородной кислоты и все перемешивают в течение 3 ч при температуре перегонки. Все упаривают, остаток промывают 300 ч. воды и обрабатывают гидроксидом аммония. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. ацетонитрила, сушат, получают 35,7 ч. (54,8%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.17).
Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 17 превращают в 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-3(3Н)-пиримидинон моногидрохлорид (промежут. прод.18).
П р и м е р 6. 80,0 ч. моногидрата 1-метил-1Н-имидазол-2-аминомоногидрохлори- да кипятят в 600 ч. фосфорилхлорида. Все охлаждают и фосфорилхлорид декантируют. Твердый остаток нагревают на паровой бане и добавляют 49 ч. метилбензола. После перемешивания в течение 30 мин 78 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2(3Н)-фуранона добавляют в течение 20 мин. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 18 ч. Смесь резко охлаждают, осторожно добавляют 200 ч. воды. Смесь обрабатывают гидроксидом аммония до рН 8. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают и кристаллизуют дважды из смеси дихлорметана, метанола и 1,1-оксибисэтана. Продукт отфильтровывают, промывают 1,1-оксибисэтаном и сушат, получают 90,2 ч. (76,2%) 6-(2-хлорэтил)-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она; т.пл. 198,2оС (промежут. прод.19).
П р и м е р 7. а) К перемешиваемой смеси из 55 ч. промежуточного соединения 8, 44,5 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида добавляют 33,5 ч. 1-бром-3-хлорпропана. Перемешивание продолжают в течение ночи при 80-90оС. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl3/CH3OH 98:2). Элюент нужной фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 28 ч. (44%) 6,7,8,9-тетрагидро-3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-9-(фенилметил)-4Н- пиримидо(1,2-а)-пиримидин-4-она; т.пл. 150оС (промежут. прод.20).
b) Смесь из 10 ч. промежуточных соединений 20 и 150 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают в течение 6 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь упаривают и остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl3/CH3OH 95:5). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,8 ч. (50%) 3-(2-бромэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиримидо(1,2-а)- пиримидин-4-он моногидробромида; т. пл. 223,3оС (промежут. прод.21).
с) К перемешиваемой смеси из 6 ч. промежут. соед.20, 22 ч. N,N-диэтилэтанамина добавляют по каплям 75 ч. трихлорметана в течение 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 4 ч. (63% ) 3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9- (фенилметил)-4Н- пиримидо(1,2-а)пиримидин-4-она; т.пл. 114,0оС (промежут. прод.22).
П р и м е р 8. а) К перемешиваемой смеси из 9,2 ч. промежуточного соединения 2 и 56,4 ч. N,N-диметилформамида последовательно добавляют 8,5 ч. раствора метоксида натрия в 30% этанола и 8,6 ч. йодметана. После перемешивания в течение 2 ч при 40оС растворитель упаривают и остаток разбавляют 50 ч. воды. Продукт экстрагируют трихлорметаном (2 х 74,5 ч.) и смешанный экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают, получают 8,5 ч. (80,5%) 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метил- амино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.23).
b) К перемешиваемой смеси из 8,5 ч. промежут. прод.23 и 133 ч. трихлорметана добавляют 16,2 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток разбавляют 100 ч. воды. Твердый остаток отфильтровывают и промывают водой. Повышают основность смеси добавлением гидроксида аммония. Через 1/2 ч твердый остаток отфильтровывают и упаривают, получают 3,9 ч. (42,4%) 5-(2-хлорэтил)-3-этил-6-метил-2-(метилами- но)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.24).
Следуя такой же процедуре промежуточное соединение 24 также превращают в 5-(2-хлорэтил)-6-метил-2-(метиламино)-3- пропил-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.25).
П р и м е р 9. При перемешивании и охлаждении к 33,5 ч. 1-пропанамина медленно добавляют 3,6 ч. уксусной кислоты, поддерживая температуру в интервале от - 5 до 0оС. Затем добавляют 80,2 ч. промежут. прод. 1, и смесь перегоняют в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 300 ч. воды и добавляют гидроксид натрия. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат, получают 63,4 ч. (75,0%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(пропиламино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.26).
b) К перемешиваемой смеси из 63,4 ч. промежут. прод.26 и 376 ч. N,N-диметилформамида добавляют 51,0 ч. раствора метоксида натрия в метаноле 30% и после перемешивания в течение 1/2 ч при комнатной температуре 42,6 ч. йодметана. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают водой (2х) и ацетонитрилом и сушат, получают 37,6 ч. (55,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-(пропиламино)- 4(3Н)-пиримидинона; т. пл. 240оС (промежут. прод.27).
с) К перемешиваемой смеси из 36 ч. промежут. соед.27 и 373 ч. трихлорметана медленно добавляют 48,6 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают. Остаток разбавляют 300 ч. воды и к смеси добавляют гидроксид натрия. Твердый остаток отфильтровывают и растворяют в трихлорметане. Раствор сушат, отфильтровывают и упаривают, остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают при 0оС и сушат, получают 34,8 ч. (89,2% ) 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2(пропиламино)-4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 150оС (промежут. прод.28).
Аналогичным образом промежут. прод. 1 также превращают в 5-(2-хлорэтил)-2-{ [(4-фторфенил)метил] амино} -3,6-диме- тил-4(3Н)- пиримидинонмоногидрохлорид (промежут. прод.29); 2-бутиламино-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон, т. пл. 115оС (промежут. соед.30); 5-(2-хлорэтил)-2-(этиламино)-3,6-диметил-4(3Н)-пири- мидинон, т.пл. 160оС (промежут. прод. 31).
Далее, следуя тем же процедурам (2-д) метиламино-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил- 4(3Н)-пиримидинон превращают в 5-(2-хлорэтил)-2-(диметиламино)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон (промежут. прод. 32); 5-(2-хлорэтил)-2-(диметиламино)-6-метил-3-пропил-4(3Н)-пиримидинон (промежут. прод.33); 5-(2-хлорэтил)-2-(диметиламино)-3-этил-6- метил-4(3Н)-пиримидинон моногидрохлорид (промежут. прод.34).
П р и м е р 10. а) Смесь из 25 ч. 4-метоксибензолэтанамина, 33 ч. промежут. соед.2, 6,3 ч. уксусной кислоты и 133,2 ч. 1,2-этандиода перемешивают в течение 4 ч при 150оС, добавляют 39 ч. 2-пропанола и 9 ч. гидроксида натрия. Перемешивание продолжают в течение 15 мин при 0-5оС. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и сушат, получают 30 ч. (61,8%) 5-(2-гидроксиэтил)-2-{ [2-(4-метоксифенил) этил]-амино}-6-метил-4(3Н)- пиримидинона; т.пл. 180оС (промежут. прод.35).
b) Смесь из 300 ч. промежут. прод.35, 6,5 ч. гидроксида натрия и 77,1 ч. диметилсульфоксида перемешивают в течение 1/2 ч при 70оС. После охлаждения до 10оС добавляют по каплям 16 ч. йодметана. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем приливают 200 ч. воды. После перемешивания в течение 15 мин твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Этот раствор сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона при -10оС. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 23 ч. (72,5%) 5-(2-гидроксиэтил)-2-{[2-(4-метоксифенил)этил] амино} -3,6-диметил- 4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 210оС (промежут. прод.36).
с) К перемешиваемой смеси из 21 ч. промежут. прод.36 и 373 ч. трихлорметана добавляют по каплям 40,5 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 1 ч и последующего охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток перемешивают в ацетонитриле при 40оС. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 21 ч. (85,6%) 5-(2-хлорэтил)-2-{[2-(4-метоксифенил)этил]- амино} -3,6-диметил-4(3Н)- пиримидинонмоногидрохлорида; т. пл. 185оС (промежут. соед.37).
Аналогичным образом также получают 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-[(2-пиридинил- метил)амино] -4-(3Н)- пиримидинондигидрохлорид (промежут. прод. 38).
П р и м е р 11. а) Смесь из 80 ч. промежут. прод.1, 23 ч. метилгидразина и 372 ч. 2-этоксиэтанола перемешивают в течение 7 ч при температуре перегонки и в течение 8 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 0оС продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (2х) и сушат, получают 65 ч. (82,0% ) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(1-метилгидразино)-4(3Н)-пирими-динона; т.пл. 180оС (промежут. прод.39).
b) К перемешиваемой и подогреваемой смеси (40оС) из 63,4 ч. промежуточного продукта 39, 36,2 ч. карбоната натрия и 470 ч. N,N-диметилформамида медленно добавляют 33,3 ч. 1-хлорпропанона. Перемешивание продолжают в течение 4 ч при 110оС и в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат, получают 38 ч. (50,3%) 1,4-дигидро-7-(2-гидроксиэтил)-1,3,8-триметил-6Н-пиримидо[2,1c]- [1,2,4]триазин-6-она; т.пл. 140оС (промежут. прод.40).
с) К перемешиваемой смеси из 2,35 ч. промежут. прод.40 и 74,5 ч. трихлорметана добавляют 4,9 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,5 ч. (98,1%) 7-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-1,3,8-триметил-6Н-пиримидо[2,1-c] - [1,2,4] триазин-6-она; т.пл. 180оС (промежут. прод.41).
П р и м е р 12. а) К перемешиваемой смеси из 9,9 ч. промежут. прод.39, 7,41 ч. триэтоксиметана и 94 ч. N,N-диметилформамида добавляют 3 капли муравьиной кислоты. Перемешивание продолжают в течение ночи при 100оС и в течение 3 ч при 140оС. Реакционную смесь упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 6,8 ч. (65,3%) 6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиримидин-5(1Н)- она; т.пл. 215оС (промежут. соед.42).
b) К перемешиваемой смеси из 22,9 ч. промежут. соед.42 и 596 ч. трихлорметана добавляют одновременно 32,4 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают при 0оС и сушат, получают 5,7 ч. (99,8%) 6-(2-хлорэтил)-1,7-диметил-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиримидин-5(1Н)-он моногидрохлорида; т.пл. 260оС (промежут. прод.43).
Аналогичным образом также получают 6-(2-хлорэтил)-1,3,7-триметил-1,2,4-триазо- ло[4,3-a]пиримидин-5(1Н)-он; т.пл. 140оС (промежут. прод.44).
П р и м е р 13. а) Смесь из 74,7 ч. 1-ацетил-4-(4-фторбензоил)пиперидина, 46,5 ч. 1,2-этандиола, 3 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 810 ч. бензола перемешивают в течение 108 ч при температуре перегонки, используя водный сепаратор. После охлаждения реакционную смесь промывают последовательно 250 ч. воды, 22,5 ч. гидроксида аммония и 250 ч. воды. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3COCH3 50:50). Элюент нужной фракции упаривают, получают 50 ч. (56,8%) 1-ацетил-4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан- 2-ил]пиперидина (промежут. прод.45).
b) Смесь из 5 ч. промежут. прод.45 и 100 ч. 10% гидроксида натрия перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток перемешивают в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 40оС, получают 3,5 ч. (82%) 4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]пиперидина (промежут. прод.46).
с) Смесь из 33 ч. этил-4-бромбутаноата, 41 ч. промежут. прод.46, 35 ч. карбоната натрия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение 6 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3OH 97:3). Элюент нужной фракции упаривают, получают 59 ч. (98%) этил 4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]-1- пиперидинбутаноата (промежут. прод.47).
d) К перемешанной и охлажденной (на ледяной бане) смеси из 2,75 ч. этоксида натрия и 43 ч. 1,2-диметоксиэтана добавляют по каплям 13 ч. промежут. прод. 47 и 3 ч. этилформата. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0оС и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток помещают в воду. Этот раствор нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют 2,2-оксибиспропаном. Экстрат сушат, отфильтровывают и остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 4 ч. (28%) этил-4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил] -α-гидрокси- метилен)-1-пиперидинбутаноата; т.пл. 116,7оС (промежут. прод.48).
е) К перемешиваемой смеси из 7,2 ч. тиомочевины, 20 ч. метоксида натрия в виде раствора в 30% метаноле и 160 ч. метанола добавляют 20 ч. промежут. соед. 48. Перемешивание продолжают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают, и воду добавляют к остатку. Все подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют хлорметаном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают, и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 16 ч. (70%) 5-{2-[4-(2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил)-1-пиперидинил] этил} - 2-меркапто-4-пиримидинолацетата (1:1); т.пл. 182оС (промежут. соед.49).
f) К перемешиваемой суспензии из 14 ч. промежут. соед.49 в 160 ч. метанола добавляют 11 ч. раствора в 30% метаноле метоксида натрия и после перемешивания в течение 1/2 ч 4,5 ч. йодметана. Перемешивание продолжают в течение 3 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь упаривают и к остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3OH 15:5). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 10 ч. (80%) 5-{2-[4-(2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил)-1-пиперидинил]этил}-2- (метилтио)-4-пиримидинол; т.пл. 206,1оС (промежут. прод.50).
g) Смесь из 10,8 ч. промежут. прод.50 и 3,2 ч. бензолметанамина перемешивают в течение 2 ч при 190оС. После охлаждения осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола, получают 11,3 ч. (94%) 5-{2-[4-(2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил)-1- пиперидинил] этил} -2- (фенилметил)амино-4-пиримидонол; т.пл. 245,4оС (промежут. прод.51).
B. Получение конечных соединений.
П р и м е р 14. Смесь из 5,6 ч. промежуточного соединения 18, 7,3 ч. 4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидинмоногидробро- мида, 8,5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. Горячую реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток последовательно растирают с ацетонитрилом и перекристаллизовывают из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и просушивают, получают 6,4 ч. (68,9% ) 5-{2-[4-(бис/4-фторфенил/метилен)-1-пиперидинил] этил} -3,6-диметил- 2-(метиламино)-4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 231,2оС (состав 39).
П р и м е р 15. Смесь из 11 ч. промежут. соед. 13,9 ч. 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизоксазола, 5 ч. карбоната натрия, 5 ч. гидрокарбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 160 ч. 1-бутанола перемешивают в течение 12 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь в горячем виде отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат под вакуумом при 100оС, получают 14 ч. (84,4% ) 2-амино-5-{ 2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперазинил]-3,6- диметил-4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 201,2оС (состав 57).
П р и м е р 16. Смесь из 2 ч. промежут. прод.41, 1,5 ч. 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола, 2 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия, 81 ч. 1-бутанола и 40 ч. 4-метил-2-пентанона дефлегмируют в течение 20 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, пока она была горячей, и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3OH 92:8). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 1,7 ч. (57,8%) 1,4-дигидро-7-{2-[4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил} - 1,3,8- триметил-6Н-пиримидо[2,1-c] 1,2,4 триазин-6-он; т.пл. 198,6оС (состав 116).
П р и м е р 17. Смесь из 4,4 ч. промежут. соед.30, 3,3 ч. 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 4,8 ч. карбоната натрия и 94 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 90оС. Растворитель выпаривают, и остаток помещают в 50 ч. воды. Продукт экстрагируют трихлорметаном (2 х 74,5 ч.) и смешанные экстракты просушивают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl3/CH3OH 90:10). Элюент нужной фракции выпаривают и остаток превращают в соль гидрохлорида (1: 2) в ацетонитриле и 2-пропаноле. Соль растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и просушивают, получают 4,0 ч. (51,8% ) 2-(бутиламино)-5-{ 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизо-ксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил} -3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинонгидрохлорида; т. пл. 265,7оС (состав 23).
П р и м е р 18. К перемешиваемой смеси из 3 ч. соед.57 и 285 ч. трихлорметана добавляют одновременно 2 ч. изоцианатбензола. Смесь нагревают при температуре перегонки, охлаждают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 4 ч. (100%) N-{5-[2-(4-/1,2-бензизоксазол/3-ил)-1-пиперазинил]-этил}-3,4-дигидро- 3,6-диметил-4-оксо-2-пиримидинил-N-фенилмоче- вины; т.пл. 218,1оС (состав 58).
П р и м е р 19. Смесь из 2,5 ч. соед.36 и 43,2. ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют 40 ч. воды. Все обрабатывают гидроксидом аммония и экстрагируют трихлорметаном (2 х 66,5 ч.). Смешанные экстракты сушат, фильтруют и упаривают, и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают при 0оС и сушат, получают 1,6 ч. (59,1%) N-{ 5-[2-(4-бис-/4-фторфенил/-метилен-1-пиперидинил)этил] -3,4-дигидро- 3,6-диметил-4-оксо-2-пиримидинил}ацетамида; т.пл. 141оС (состав 55).
Физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл.1-6.
Были проведены биологические испытания соединений по изобретению.
С) Фармакологические примеры.
Полезные свойства укрепления сна с использованием соединений первой подгруппы, в которых R1 - радикал формулы (а-4) и Х - С, можно ясно продемонстрировать с помощью следующих процедур испытаний.
Испытание соединений на укрепление сна у крыс.
Под анестезией фенобарбиталом (50 мг/кг веса тела) взрослым самцам крысы линии Вистар весом 240-260 г вживили стандартные электроды для записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электроокулограммы (ЭОГ) и электромиограммы. Через 8-10 дней после заживления хирургических ран и привыкания к условиям записи (12-часовой цикл смены света и темноты, свет зажигали в 9 ч утра) был начат фармакологический тест. Животным вводили по 0,04, 0,16 или 0,63 мг/кг соединения 39, растворенного в 1 мМ винной кислоты, и вводили парентерально в течение светового периода. Минимальный период восстановления - 3 дня между двумя приемами. Полиграфические записи регистрировали визуально и классифицировали как бодрствование (Б), неглубокий сон (НГС) с медленной волной, глубокий сон (ГС2) с медленной волной или парадоксальный сон (ПС). Параметры сна-бодрствования анализировали для каждого из двух последовательных четырехчасовых периодов, следующих за введением лекарства, и сравнивали с основной линией (введение носителя в тех же условиях). Время сна и бодрствования выразили в процентном соотношении результатов записей основной линии, которые представляли собой значения двух величин основной линии на животное. Статистические испытания проводили посредством t-теста на двуххвостовой критерий Стьюдента.
Введение соединения 39 (0,04-0,63 мг/кг) за один световой период вызвало зависимое от дозы усиление глубокого сна с дефицитом бодрствования, неглубокого сна и парадоксального сна за период в 8 ч, в течение которого велись записи. Значительные эффекты наблюдали при повышении самых малых доз. Изменения сна и бодрствования происходили в основном в течение первых 4 ч периода регистрации после введения лекарства, но продолжалось в течение последующих 4 ч.
Как видно из данных табл.7 усиление действия соединения 39 на волны глубокого сна происходило из-за значительного удлинения эпизодов глубокого сна, в то время как количество эпизодов снизилось. Для каждого из других состояний (Б, НГС и ПС) количество эпизодов также уменьшалось, в то время как их длительность имела тенденцию к увеличению.
Сравнение с действием ританзерина.
Действие доз 6-{2-[4-(бис/4-фторфенил/метилен)-1-пиперидинил]этил}-7-ме- тил-5Н- тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-она, который с самого начала известен как ританзерин (0,04-2,5 мг/кг), было проверено ранее на отдельной группе из 8 крыс. При дозе 0,63 мг/кг ританзерин вызывал значительное усиление ГС2 в течение 8 ч за счет Б, НГС1 и ПС. Наоборот, дозы от 0,04 и 0,16 мг/кг ританзерина не действовали в заметной степени на паттерн бодрствования, в то время как такие же дозы соединения 39 вызвали значительную реакцию сна-бодрствования. Таким образом, соединение 39 было эффективным при дозе в 10 раз ниже дозы ританзерина. Более того, чистую реакцию на дозу получили при использовании соединения 39, но не ританзерина.
Полезные нейролептические свойства второй подгруппы соединений формулы I, в которой R1 - радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3), и X - CH или X - N, в случае если R1 - радикал формулы (а-2), причем указанные соединения приведены в табл. 1,3,4 и 6, можно ясно продемонстрировать с помощью комбинированного теста с апоморфином, триптамином и норэпинэфирином на крысах. Далее активность целевых соединений, как антагонистов серотонина, становится очевидной из экспериментальных данных, полученных в тесте "Желудочные повреждения, вызванные соединением 48/80 у крыс". Антигистаминную активность можно продемонстрировать, например, результатами, полученными в тесте "Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80". Все испытания проводили в соответствии с описанными процедурами, и экспериментальные данные приведены в табл.8.
Следующие составы служат примером типичных фармакологических композиций в форме единицы дозировки, годной для соматического применения к теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением.
Активное составляющее (A.I.), которое используется во всех этих примерах, относится к соединению формулы I, фармакологически приемлемому кислому аддукту или к его стереохимически изомерной форме.
Стоматические капли. 500 г A.I. растворяют в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80оС. После охлаждения до 30-40оС добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л приправы какао и полиэтиленгликоля сколько понадобится до объема 50 л с образованием раствора стоматических капель, содержащего 10 мг/мл A.I. Полученный раствор заливают в подходящие резервуары.
Стоматические растворы. 9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 10 г 2,3-диоксибутандикислоты и затем 20 г A.I. Последний раствор комбинируют с оставшейся частью 1-го раствора и добавляют туда 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г сахарина натрия растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл малиновой эссенции и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор комбинируют с 1-ым, добавляют воды сколько понадобится до объема 20 л, что дает соматический раствор, содержащий 5 мг A.I. на чайную ложку (5 мл). Образовавшийся раствор заливают в подходящие резервуары.
Капсулы. 20 г A.I., 6 г лаурил сульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешивают. Образующуюся смесь впоследствии заполняют в 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая содержит 20 мг A.I.
Таблетки, покрытые оболочкой. Смесь из 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon-K 90
Figure 00000067
) около 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel
Figure 00000068
) и 15 г гидрированного растительного масла (Sterotex
Figure 00000069
). Все это хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, что дает 10000 таблеток, каждая содержит 10 мг активного составляющего.
Нанесение оболочки. К раствору 10 мг метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps
Figure 00000070
) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 млм 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтилен гликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к 1-му и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии (Opaspray K-1-2109
Figure 00000071
) и все гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают таким образом полученной смесью в аппарате для покрытия.
Инъецируемые растворы. 1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворяют в около 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения до 50оС в процессе перемешивания добавляют 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропилен гликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждают до комнатной температуры и смешивают с водой для инъекции сколько понадобится до объема 1 л с получением раствора, содержащего 4 мг A.I. на 1 мл. Раствор стерилизуют фильтрацией (U S P. XVII p.811) и заливают в стерильные резервуары.
Свечи. 3 г A.I. растворяют в растворе 3 г 2,3-диоксибутандикислоты в 25 мл полиэтилен гликоля 400. 12 г поверхностно-активного вещества (SPAN
Figure 00000072
) и триглицеридов (Witepsol 555
Figure 00000073
) сколько понадобится добавляется до 300 г. Последнюю смесь хорошо перемешивают с 1-ым раствором. Таким образом полученную смесь отливают в формы при 37-38оС, при этом получают 100 свечей, каждая содержит 30 мг A.I.
В результате проведенных испытаний (см. табл.7 и 8) установлено, что описываемые производные пиримидинона малотоксичны и обладают серотонинантагонистической, допаминантогонисти- ческой и антигистаминной активностью. При этом установлено, что эффективное количество вводимого в организм активного ингредиента - 0,01-4 мг/кг веса тела, по предпочтительному варианту - 0,04-2 мг/кг веса тела.

Claims (4)

  1. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-4-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СЕРОТОНИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ, ДОПАМИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ И АНТИГИСТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ.
  2. 1. Производные пиримидин-4-она общей формулы I
    Figure 00000074

    где Alk - C1 - C4-алкандиил;
    R3 - C1 - C4-алкил;
    R4 - водород;
    R5 - водород, незамещенный C1 - C4-алкил, C1 - C4-алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C1 - C4-алкилкарбонил, C1 - C4-алкиламинокарбонил;
    R6 - водород, C1 - C4-алкил
    или
    R4 - C1 - C4-алкил, R5 и R6 вместе образуют бивалентный радикал формулы
    -CH2-CH2- (b - 1);
    -CH2-CH2-CH2- (b - 2);
    -CH=CH- (b - 3);
    -N=CH (b - 4);
    -N=CH-CH2- -(b - 5),
    где один из атомов водорода указанных радикалов (b - 3) и (b - 5) может быть замещен C1 - C4-алкилом и в случае, если X-CH, R1-радикал общих формул
    Figure 00000075

    Figure 00000076

    Figure 00000077

    где R7 - водород, галоген;
    B - кислород или азот в (a - 2);
    B - кислород или сера, или NH в (a - 3),
    и, если X - углерод, R1 - радикал общей формулы,
    Figure 00000078

    где R7 - водород или галоген,
    и, если X - азот, R1 - радикал формулы (a - 2) где R7 - водород, галоген;
    B - кислород или азот,
    или их фармацевтически приемлемые соли.
  3. 2. Производное по п.1 формулы
    Figure 00000079

    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 3. Серотонинантагонистическая, допаминантогонистическая и антигистаминная композиция, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производные пиримидин-4-она общей формулы
    Figure 00000080

    где Alk - C1 - C4-алкандиил;
    R3 - C1 - C4-алкид;
    R4 - водород;
    R5 - водород, незамещенный C1 - C4-алкил, C1 - C4-алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C1 - C4-алкилкарбонил, C1 - C4-алкиламинокарбонил;
    R6 - водород, C1 - C4-алкил,
    или
    R4 - C1 - C4-алкил;
    R5 и R6 вместе образуют бивалентный радикал формулы
    -CH2-CH2- (b - 1);
    -CH2-CH2-CH2- (b - 2);
    -CH=CH- (b - 3);
    -N=CH- (b - 4);
    -N=CH-CH2- (b - 5),
    где один из атомов водорода радикалов (b - 3) и (b - 5) может быть замещен C1 - C4-алкилом и в случае, если X-CH, R1 - радикал формул
    Figure 00000081

    Figure 00000082

    Figure 00000083

    где R7 - водород, галоген;
    B - кислород или азот в (b - 2) или кислород, сера или NH (a - 3), и если X-CH, R1 - радикал общей формулы
    Figure 00000084

    где R7 - водород, галоген,
    и если X - азот, R1 - радикал общей формулы (a - 2),
    где R7 - водород, галоген, B - кислород или азот,
    или их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,05 - 15,0 мас.%.
SU904742788A 1989-01-09 1990-01-08 Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе RU2028297C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900382A GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-01-09 2-aminopyrimidinone derivatives
GB89-003826 1989-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2028297C1 true RU2028297C1 (ru) 1995-02-09

Family

ID=10649779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904742788A RU2028297C1 (ru) 1989-01-09 1990-01-08 Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0378255B1 (ru)
JP (1) JP2938492B2 (ru)
KR (1) KR0159099B1 (ru)
CN (1) CN1034865C (ru)
AT (1) ATE104971T1 (ru)
AU (1) AU617918B2 (ru)
CA (1) CA2007200C (ru)
DE (1) DE69008366T2 (ru)
DK (1) DK0378255T3 (ru)
ES (1) ES2055860T3 (ru)
FI (1) FI94525C (ru)
GB (1) GB8900382D0 (ru)
HU (1) HU203747B (ru)
IE (1) IE62874B1 (ru)
IL (1) IL92730A (ru)
JO (1) JO1605B1 (ru)
MA (1) MA21722A1 (ru)
MY (1) MY106259A (ru)
NO (1) NO173139C (ru)
NZ (1) NZ231788A (ru)
PT (1) PT92806B (ru)
RU (1) RU2028297C1 (ru)
TN (1) TNSN90003A1 (ru)
ZA (1) ZA90123B (ru)
ZW (1) ZW290A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8569294B2 (en) 2006-03-15 2013-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
JPH07508741A (ja) * 1992-07-13 1995-09-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規４−（３−ベンゾフラニル）ピペリジニル及び４−（３−ベンゾチエニル）ピペリジニル誘導体，ならびにそれらを含む製薬学的組成物
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
MX9706969A (es) * 1995-03-20 1997-11-29 Lilly Co Eli 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1h-indoles y 3-(piperidin-4-il)-1h-indoles sustituidos en la posicion 5: agonistas del 5-ht1f novedosos.
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE602004010206T2 (de) * 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
EP1911754B1 (en) * 2003-08-13 2013-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CA2559302C (en) 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200626575A (en) * 2004-12-07 2006-08-01 Solvay Pharm Bv Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
WO2015064714A1 (ja) * 2013-10-31 2015-05-07 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体
MX2018014032A (es) 2017-03-20 2019-08-21 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de piruvato cinasa (pkr).
AU2018252099B2 (en) * 2017-04-11 2021-08-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
EP3853206B1 (en) 2018-09-19 2024-04-10 Novo Nordisk Health Care AG Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
FR2537764A1 (fr) * 1982-12-08 1984-06-15 Framatome Sa Dispositif de commande de deux grappes de crayons de reglage deplacables verticalement dans un meme assemblage combustible du coeur d'un reacteur nucleaire
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Европейский N 0196132, кл. C 07D413/14, опублик.1986. *
Патент США N 4452799, кл. C 07D413/00, опублик.1984. *
Патент США N 4524206, кл. C 07D403/14, опублик.1985. *
Патент США N 4590196, кл. C 07D417/04, опублик.1986. *
Патент США N 4665078, кл. A 61K 31/505, опублик.1987. *
Патент США N 4698575, кл. G 05B 1/06, опублик.1987. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8569294B2 (en) 2006-03-15 2013-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT52770A (en) 1990-08-28
FI900085A (fi) 1990-07-10
CN1034865C (zh) 1997-05-14
HU203747B (en) 1991-09-30
FI94525B (fi) 1995-06-15
ZW290A1 (en) 1991-09-11
CA2007200A1 (en) 1990-07-09
EP0378255B1 (en) 1994-04-27
CN1044094A (zh) 1990-07-25
NO900071L (no) 1990-07-10
NO173139C (no) 1993-11-03
NZ231788A (en) 1990-12-21
AU617918B2 (en) 1991-12-05
JP2938492B2 (ja) 1999-08-23
ZA90123B (en) 1991-09-25
EP0378255A3 (en) 1991-01-09
NO900071D0 (no) 1990-01-08
DE69008366T2 (de) 1994-08-25
FI94525C (fi) 1995-09-25
IL92730A (en) 1993-06-10
IE62874B1 (en) 1995-03-08
EP0378255A2 (en) 1990-07-18
PT92806B (pt) 1995-11-30
PT92806A (pt) 1990-07-31
GB8900382D0 (en) 1989-03-08
TNSN90003A1 (fr) 1991-03-05
KR900011755A (ko) 1990-08-02
NO173139B (no) 1993-07-26
HU900064D0 (en) 1990-03-28
IL92730A0 (en) 1990-09-17
IE900069L (en) 1990-07-09
CA2007200C (en) 1999-07-20
JO1605B1 (en) 1990-07-01
KR0159099B1 (ko) 1998-12-01
DK0378255T3 (da) 1994-05-24
JPH02225482A (ja) 1990-09-07
MA21722A1 (fr) 1990-10-01
MY106259A (en) 1995-04-29
FI900085A0 (fi) 1990-01-08
ATE104971T1 (de) 1994-05-15
DE69008366D1 (de) 1994-06-01
ES2055860T3 (es) 1994-09-01
AU4777990A (en) 1990-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2028297C1 (ru) Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
JP6105578B2 (ja) 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤
US6235742B1 (en) 5-substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
KR100523120B1 (ko) Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환
KR101873083B1 (ko) 오렉신 길항제로서 유용한 신규 피라졸 및 이미다졸 유도체
US8183238B2 (en) Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors
SK16972002A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
JP2003502272A (ja) 神経ペプチドｙ受容体拮抗薬としての二環式ピリジンおよびピリミジン誘導体
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
MXPA03004926A (es) Inhibidores de metaloproteinasas de matriz basados en pirimidinonas fusionadas.
FI94526B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
HU205354B (en) Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
EP2906221A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
AU2008231543A1 (en) Pyrimido [4, 5-D] azepine derivatives as 5-HT2C agonists
KR0145706B1 (ko) 항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체
KR100415391B1 (ko) 항정신병성4-(1h-인돌릴-1-일)-1-치환된피페리딘유도체
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050109