PT92806B - Processo para a preparacao de derivados de 2-amino-pirimidinona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhou-tseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Ludo Edmond Josephine Kennis, Jan vandenberk e Josef Martin

Boey, residentes na Bélgica), para "PROCESSO PARA a PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-AKINO--PIRIMIDINONA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM"

Descrição i

Antecedentes da Invenção

Nas Patentes Norte-Americanas Nas 4 4 5 2 799, 4 5 24 206 e 4 590 196 encontram-se descritos diversos compostos derivados de 3-piperazinil-l,2-benz-isoxa-zóis e 1,2-benz-isoxazóis os quais possuem propriedades psico— trópicas, tranquilizantes e analgésicas. No Pedido de Patente Europeia N2. 0 196 132 publicado em 1 de Outubro de 1986 e na publicação J. Med. Chem. 1983, 28, 761-769, encontram-se descritos compostos derivados de 3-piperadinil-l,2-benz-isoxazóis e 1,2-benz-isotiazóis os quais são anti-psicéticos e no Pedido de Patente Europeia Ns o 135 781 publicado em 3 de

GSP (

Abril de 1985 encontram-sa descritos diversos derivados de 1

3-piperidinil-indazol os quais possuem propriedades anti--psicóticas e analgésicas. Mss Patentes Norte Americanas Nss 4 335 127 e 4 485 107 encontram-se descritos outros derivados de piperidini.lo estruturalmente relacionados.

Os compostos da presente invenção diferem daqueles pelo facto de serem invariavelmente substituídos com um radical contendo um grupo 2-amino-pirimidi-nona e pelo facto de alguns deles possuírem actividade anti--histamínica.

Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de 2-amino-pirirnidinona que possuem a fórmula

aos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoqumicamente isoméricas, em que R1 representa um radical de fórmula 2

R representa hidrogénio, alquilo (c^-C^) ou halogé— neo; 8 8 B representa O, S ou NR ? em que R representa hidrogénio, alquilo ou aralquilo ; X representa CH no caso de R* representar um radical de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-3); X representa C no caso de R^ representar um radical de fórmula (a-4); ou X também pode representar N no caso de R^ represen tar um radical de fórmula (a-2)? 2 R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^);

Alq representa alcano (C,-C,)-di-ilo;

1 D 3 R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg)? 3

representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg)· opcionalmente substltuido com alquil (C-L~Cg)-oxi, Ar, piri-dinilo, furanilo ou 5-metil-2-furanilo; R5 representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquil (Ci-Cgí-amino-carbonilo, Ar-amino-carbonilo, alquil (C,-C£)-carbonilo ou. Ar-carbonilo; 1 6 R6 representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou Ar-alquil (Ci-C6) /· ou 5 6 R e R considerados em conjunto podem formar um radical bivalente de formula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) ou (b-6), -ch2-ch2- -GH2-CH2-CH2 -CH=CH--CH=N- -N=CH- -n=ch-ch2- em que um átomo de hidrogénio ou se possível dois átomos de hidrogénio dos referidos radicais desde (b-1) ate (b-6), independentemente um do outro, pode ou podem serem substitui-dos por alquilo (C^-Cg); ou em que um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituído pelo grupo fenilo? cada radical Ar representa independentemente fenilo opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes selecciona-dos independentemente entx~e halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluoro-metilo, alquilo (C1-Cg), alquil (C^-Cg)-oxi, alquil (C-j-Cg)-tio, mercapto, amino, mono- e dialquil (C^-Cg)--amino, carboxilo, alquil ÍC^-CgJ-oxi-carbonilo e alquil (C.-C-)-carbonilo.

J. O / 4

Os compostos de formula (I) em que R , 5 6 8 R , R e/ou R representam hidrogénio podem existir também nas suas formas tautoméricas. Embora essas formas n3o tenham 4 Γ··ΤΪΪΤ«*.»»«

sido explicitamente indicadas na fórmula anterior pretende-se que se sejam consideradas englobadas no âmbito da presente invenç3o.

Tal como utilizado nas definições anteriores o termo haloçéneo (ou halo) significa fluor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo (C^-C4) refere-se a radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e de cadeia ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetil -etilo, propilo, 2-meti.l-propilo, butilo e semelhantes; o termo alquilo (C^-Cg) define radicais alquilo (C^-C^) tal como anteriormente definidos e seus homólogos superiores que possuem 5 ou 6 átomos de carbono; o termo alcano (C^-Cg)--di-ilo refere-se a radicais hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1,2-etano-di--ilo, 1,3-propano-di-ilo, 1,4-butano-di-ilo, 1,5-pentano-di--ilo, 1,6-hexano-di-ilo e seus isómeros ramificados.

Os sais de adição de ácido anteriormente referidos englobam as formas de sal de adição n3o tóxica, terapeuticamente activas que é ;possivel formar com os compostos de fórmula (l). Esses sais podem ser obtidos convenientemente tratando a forma de base com ácidos apropriados tais como os ácidos inorgânicos, por exemplo, os ácidos halogenidricos tais como o ácido clorídrico, o ácido bro-mídrico e semelhantes, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, propa-no-dióico, butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2--buteno-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2, 3-di-hidroxi--butano-dióico, 2-hidroxi-l, 2, 3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-me-til-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmioo, 2-hidroxi--benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e semelhantes. Inver- 5

samente, a forma de sal pode ser convertida numa forma de base por tratamento com um composto alcalino. 0 termo "sal de adição de ácido*' engloba as formas de adição de hidratos e de solventes que é possivel formar com os compostos de fórmula (I), Como Exemplos dessas formas é possível referir os hidratos, os alcoolatos e semelhantes. A partir da fórmula (I) torna-se evidente que os compostos da presente invenção podem possuir na sua estrutura diversos átomos de carbono assimétricos. Cada um desses centros quiral pode ser indicado pelos descritores estereoquímicos R e S, correspondento a notação R e S às regras descritas em "Pure Appl. Chem. 1976, 45. 11-30". Salvo quando referido ou especificado de outro modo a designação química dos compostos abrange a mistura de todas as possíveis formas estereoqimicamente isomericas, contendo essas misturas todos os ciastereómeros e enantiómeros de estrutura molecular básica. Como é evidente as formas este-reoqumicarnente isomericas dos compostos de fórmula (I) consideram-se englobadas no âmbito da presente invenção. Ê possível separar os diastereómeros utilizando métodos de separação física tais como a cristalização selectiva e as técnicas cromatográficas, por exemplo, a distribuição em contra-corrente, a cromatografia liquida e semelhantes? e é possível separar os enantiómeros uns dos outros utilizando métodos de resolução conhecidos na especialidade, por exemplo, por cristalização selectiva dos seus sais diastereomáricos com ácidos opticamente acti-vos, ou utilizando técnicas cromatográficas, por exemplo, por cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral.

As formas estereoqumicamente isomericas puras também podem derivar das correspondentes formas este- 6

reoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereospecificamen-te. De preferência, no caso de se desejar um estereoisómero específico, far-se-á a síntese do referido composto por métodos estereoselectivos de preparação. Esses métodos utilizarão vantajosamente materiais de partida enatiomerica-mente puros.

Existe um primeiro subgrupo de compostos de fórmula (I) constituido pelos compostos em que R^ representa um. radical de fórmula (a-4) e X representa C.

Entre os compostos do referido primeiro subgrupo são compostos particulares aqueles em que 2 , R representa hidrogénio; e/ou

Alq representa alcaro (Cj-C^J-di-ilo; e/ou 3 R representa alquilo (C^-C4); e/ou 4 R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^) opcional mente substituído com Ar; e/ou 5 R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), alquil (C^-C^-aminc-carbonilo, Ar-amino-carbonilo, alquil (Cj-Cg)-carbonilo ou Ar-carbonilo; e/ou R6 representa alquilo (C-^-Cg); ou R^ e R^ considerados em conjunto podem constituir um radi cal bivalente de fórmula (b-1) até (b-6), em que um átomo de hidrogénio dos referidos radicais desde (b-1) até (b-6) pode ser substituído por alquilo ( (Cj-Cg); ou em que um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituído por fenilo; e/ou n7 R representa halogenio; e/ou cada radical Ar representa independentemente feni- - 7 - lo opcionalmente substituido com 1 eu dois substituintes seleccionados individual e independentemente entre halogé-neo, hidroxi, nitro, ciano, trifluoro-metilo, alquilo(C^-Cg) ou alquil (Cj^-CgJ-cxi.

Entre os compostos particulares consideram-se compostos mais particulares aqueles em que 3 R representa metilo; e/ou 4 R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^.) ou fenil-me- tilo? e/ou R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), metil-amino- -carbonilo, feni.l-amino-carbonilo, acetilo ou fenil--carbonilo; e/ou R representa alquilo (C.-C,.); ou 1 b R^ e R6 considerados em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmulas (b—1), (b-2), (b—3), (b-5) ou (b-6), em que um átomo de hidrogénio desses radicais (b-3), (b-5) e (b-6) pode ser substituído por metilo; ou em que um átomo de hidrogénio do referido radical (b-3) pode ser substituido por fenilo; e/ou 7 R representa fluor; e/ou cada radical Ar representa independentemente fenilo opcionalmente substituido por halogéneo ou por alquil (C^-C6)-oxi.

Os compostos mais interessantes englo bam no primeirosub-grupo dos compostos de fórmula (I) são 5-/~2-/~4-/~bis(4-f1ucro-feni1)metileno/-1-piperidinil7 et 1,1/-3, 6 -dimetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinona e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Existe um segundo grupo de compostos de fórmula (I) constituidos pelos compostos em que 8 ’

\s____c-T^r-^- Λ'“^τ ^ ^ *| 7" ^ * * ‘ i 1 "♦ .k representa um radical de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-3) e

X X representa CH ou representa K no caso de representar um radical de fórmula (a-2).

Os compostos particulares entre os com- 2 postos deste segundo sub-grupo são aqueles em que R representa hidrogénio? e/ou

Alq representa alcano(C2-C4)-di-ilo; e/ou 3 R representa alquilo(C^-C4)? e/ou R4 representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) opcionalmen te substituído corn Ar ou piridinilo? e/ou R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquil (C^-Cg) ·* amino-carbonilo, Ar-amino-carbonilo, alquil(C^-Cg)--carbonilo ou A.r-carbonilo? e/ou 6 R representa alquilo iC^-Cg); ou 5 6 R e R considerados em conjunto podem formar um radical de fórmulas (b-1) até (b-6), em que um átomo de hidrogénio dos referidos radicais desde (b-1) até (b-6) pode ser substituido por alquilo(C^-Cg)? ou em um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituido por fenilo; e/ou R representa hidrogénio ou halogéneo; e/ou cada radical Ar representa independentemente fenilo opcionalmente substituido com 1 ou 2 substituintes seleccionados individual e independentemente entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluoro-metilo, alquilo (C^-Cg) ou alquil (C^-Cg)-oxi.

Entre os compostos particulares consideram-se compostos mais particulares aqueles em que? R^ representa metilo; e/ou 9

representa hidrogénio* alquilo(C^-Cg)* fenil-meti-lo ou piridinil-metilo; e/ou representa hidrogénio* alquilo (C^-Cg)* metil-amino--carbonilo* fenil-amino-carbonilo, acetilo ou fenil--carbonilo; e/ou R6 representa alquilo (C^-Cg) ? e/ou R~* e R^ considerados em conjunto podem formar um radical bi-valente de fórmulas (b-1), (b-2)* (b-3), (b-5) ou (b-6) em que um átomo de hidrogénio dos radicais (b-3)* (b-5) e (b-6) pode ser substituido por meti- lo; ou em que um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituido por fenilo; e/ou 7 R representa hidrogénio ou fluor; e/ou cada radical Ar representa independentemente fenilo opcionalmente substituido com halogéneo ou com alquil (Cj-CgJ-oxi.

No sentido de se simplificar as representações estruturais de alguns dos compostos e intermediários nas preparações que se seguem* o radical 2-amino- 3 4 5 6 -pirimidinona em que R * R , R , R e Alq possuem as significações definidas para a fórmula (I)* será daqui em diante representado pelo símbolo L.

De um modo geral é possível preparar os compostos de fórmula (I) fazendo reagir um reagente de alquilaçSo de fórmula L-W (II) com uma piperidina (X = CH ou 10 C) ou com uma piperazina (X = N) de fórmula (III). Na fórmula (II), o radical K representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, halogéneo, isto é, átomos de cloro, bromo ou iodo ou um grupo sulfonil-oxi, por exemplo, metano--sulfonil-oxi, 4-metil-benzeno-sulfoniloxi-cxi e grupos removíveis idênticos. ~

R

L-W (II)

+ HN w (III)

X-R reacçSo de N-alquilaç3o (I), A referida reacçSo de N-alquilaçâo pode ser efectuada convenientemante num solvente inerte à reac-ç3o tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, isto e, benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes; um alcanol inferior, por exemplo o metanol, o etanol, o 1--butanol e semelhantes; uma acetona, por exemplo a 2-propano- nona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo, o 1,4-dioxano, o l, 1'-oxi-bis-etano, o tetra-hi-drofurano e semelhantes); um solvente aprótico dipolar, por exemplo, a N, N-dimetil-formamida, a N, N-dimetil-aceta-mida, a nitro-benzeno, a 1-metí 1-2-pirrolidinona e semelhantes; ou ainda uma mistura desses solventes. Para se remover o ácido libertado no decurso da reacçSo pode adicionar-se uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, alcóxido ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o metóxido de sódio, o hidreto de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica tal como, por exemplo uma amina, por exemplo N, N-dietil-etanamina, N-- (l-metil-etil)-2-propan:>minâ, 4-etil-morfolina e semelhantes. Em alguns casos pode ser apropriado adicionar um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. As tem- 11 peraturas ligeiramente elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Nesta preparação e nas preparaçSes seguintes, os produtos de reacção podem ser isolados a partir da mistura de reacção e, se necessário, ainda podem ser purificadas utilizando-se metodologias normalmente conhecidas na especialidade como, por exemplo, a extracção, a destilação, a cristalização, a trituração e a cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) em que R* representa um radical de fórmula (a-1) e X representa CH, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-a-1) também podem ser preparados por hidrólise de um acetal de fórmula (IV) em que cada radical R representa alquilo (C^-Cg) ou os dois radicais R considerados em conjunto formam um radical alcaàoíC^-G^Í-di-ilo constituindo assim um acetal ciclico.

R 2

O

(I-a-1) A referida hidrólise pode ser efectuada convenientemente agitando o acetal em meio ácido aquoso e aquecendo opcionalmente a mistura de reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que X representa CH e representa um radical de fórmula (a-2) em que 3 representa 0, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-a-2-Ι), também podem ser preparados fazendo a ciclização de uma óxima de fórmula (V) era que Y representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo. 12 halogéneo ou nitro. De preferencia Y representa um átomo de halogéneo e mais particularmente o átomo de fluor.

A referida reacçSo de ciclização da óxima de fórmula (V) pode ser efectuada convenientemente por tratamento com uma base apropriada, de preferência num solvente adequado inerte a reacç3o a uma temperatura compreendida entre 20°G e 200°C, de preferência compreendida entre 50°C e 150°C, e em particular à temperatura de refluxo da mistura de reacçSo. P0r outro lado, se desejado, pode adicionar-se primeiro aquela base de preferAncia à temperatura

O ambiente, e depois faz-se a ciclizaç3o do sal assim formado, de preferencia a uma temperatura superior e mais preferencial·· mente à temperatura de refluxo da mistura de reacçSo. As bases apropriadas s3o, por exemplo, os carbonatos, os hidrogeno-carbonatos, os hidróxidos, os alcóxidos, as aminas ou os hidretos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o metóxido de sódio, a amida de sódio, o hidreto de sódio e bases semelhantes. Os solventes adequados para esse processo s3o, por exemplo, a água; os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno, o rnetil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; os hidrocarboneto3 halogenados, por exemplo o dicloro-metano, o tricloro-matano, tetracloro-metano, o 1,1,1-tricloro-etano, o 1, 2-dicloro-etano e semelhantes; os - 13

alcanóis inferiores, por exemplo o metanol, o etanol, o 1--propanol, o 2-propanol, o 1-butanol, o 1,2-stano-diol e semelhantes; as cetonas, por exemplo a 2-propanona, a 4— -metil-2-pentanona e semelhantes; os éteres, por exemplo o 1,1 '-oxi-bis-etano, o 1,1 '-oxi-bis-butano, o 1,4-dioxano, o tetra-hidrofurano, o 1,1 1-oxi-bis/_2-metoxi-etanol>7 e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo a N, N-dimetil-formamida, a K, K-dirnetil-acetacnida, a 1-metil--2-pirrolidinona, o dimetil-sulfóxido, a triamida hexametil--fosfórica e semelhantes; ou misturas desses solventes.

Os compostos de fórmula (I-a-I) também podem ser preparados fazendo a ciclizaç3o de um derivado de óxima activado de fórmula (VI) em que Y representa um resíduo ácido e mais particularmente representa (aril ou alquil(C^-Cg)-carbonilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, benzoilo e semelhantes; (aril ou alquil (C-j^-CgJ-oxi-carbonilo, por exemplo, metoxi--carbonilo, etoxi-carbonilo, (1,l-dimetil)etoxi-carbonilo, fenil-oxi-carbonilo e semelhantes; (aril ou alquil(C^-C^)--3ulfonilo, por exemplo, matano-sulfonilo, benzeno-sulfonilo, 4-metil-benzeno-sulfonilo, 2-naftaleno-sulfonilo e semelhantes N-acil-amino-carbonilo, por exemplo, tricloro-metil-carbonil--amino-carbonilo e semelhantes.

0-V

R2 " OH

(VI) A referida reacçSo de ciclizaçSo do derivado de óxima activado de fórmula (VI) pode efectuar-se convenientemente por tratamento com uma base apropriada, de preferência num solvente adequado inerte à reacç3o, a tempe- 14

turas compreendidas entre 20° e 20OoC, particularmente compreendidas entre 50° e 150°C e de preferencia à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Todavia, em alguns casos pode ser vantajoso não adicionar uma base à mistura de reacção e remover o ácido libertado no decurso da reacção por destilação à pressão normal ou, se desejado, a uma pressão reduzida. Em alternativa, também se pode efectuar aquela reacção de ciclização aquecendo o derivado de óxima (VI) no vácuo sem utilizar um solvente. As bases apropriadas são, por exemplo, os carbonatos, os hidrogeno-carbonatos e as aminas de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidrogeno-carbonato de sódio, a N, N-dietil-etana-mina, a 4-etil-morfolina, o 1, 4-diazabiciclo</~2, 2, 27octano, a piridina e bases semelhantes. Os solventes adequados para aquela reacção de ciclização são, por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; os éteres, por exemplo o 1,1 '-oxi-bis-etano, o 1,1'-oxi-bis-butano, o tetra-bidrofurano, o 1,4-dioxano, o 1, 1 ,-oxi-bis^-2-metoxi--etanol__7, o 1, 2-bis^ 2-metoxi-etoxi7etano e semelhantes; os solventes apróticos dipolare3, por exemplo a N,N-dime-til-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, a 1-msti1-2-pir-rolidinona, a triamida hexametil-fosfórica, a piridina, a metil-piridina, a dimetil-pirldina, o anidrido acético, o anidrido, N-propiónico, o anidrido, N-butírico e semelhantes; os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o tricloro--metano, o tetracloro-metano, o 1,2-dicloro-etano, o 1,1, 2,2-tetracloro-etano, o cloro-benzeno, o dicloro-ben-zeno e solventes semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que X representa CH e representa um radical de fórmula (a-2) g em que B representa NR , sendo esses compostos representados pela fórmula (I-a-2-ΙΙ) também podem ser preparados efectuando a reacção de ciclização de um intermediário de fórmula (VII) com um derivado de hidrazina apropriado de 15

nitro. Pode efectuax'-se essa reacção de ciclização por agitação e, se desejado, aquecendo os reagentes num solvente adequado nerte â reacçSo, na presença de uma base apropriada. Os solventes adequados possuem geralmente um ponto de ebulição relativamente elevado e são, por exemplo, a água; os alcanóis, por exemplo, o metanol, o etanol, o 1-butanol e semelhantes; os dióis, por exemplo o 1,2-etano-diol e semelhantes; os hidrocarbonetos aromáticos,por exemplo o 16 -

benzeno, metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; o hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, o tricloro-metano, o tetracloro-metano e semelhantes? os éteres, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, o 1, 1'-oxi-bis-butano, o 1,1'-oxi-bis-(2-matoxi-etano) e semelhantes? os solventes aproticos dipolares, por exemplo a N, N-dimetil-formamida, a N, N-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou ainda misturas desses solventes. As bases apropriadas sSo preferencialmente os carbonatos ou os hidrogeno-carbonatos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tais como, por exemplo, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio e semelhantes; ou as aminas tais como a N, N-dietil-etanamina, a 4-etil-morfo-lina, a N-(1-metil-etil)-2-propanamina e semelhantes.

Aciicionalmente é possível preparar os compostos de fórmula (l-a-2-Il) fazendo a azotação de uma anilina intermediária de fórmula

com um nitrito de metal alcalino, por exemplo o nitrito de sódio, num meio ácido aquoso e tratando depois o composto N-nitroso assim obtido de fórmula (x-a) ou, no caso de R representar o átomo de hidrogénio, tratando o sal de diazónio (X-b). 17

em que A representa a base conjugada do ácido anteriormen-te utilizado, com um agente redutor apropriado tal como, por exemplo, o hidrogénio na presença de um catalisador metálico de hidrogenaçSo, por exemplo, níquel de Raney ou cobalto de Raney; ou coin um sulfito, por exemplo, um sulfito de sódio, proporcionando deste modo o correspondente derivado de hidrazina de fórmula

o qual na maior parte dos casos pode ciclizar espontaneamente, ou se necessário por acréscimo de temperatura, de modo a proporcionar um composto de fórmula (I-a-2-Il).

Os compostos de fórmula (i) em que X representa N e representa um radical de fórmula (a-2), 18 - senão esses compostos representados pela fórmula (l-a-2-Il), também podem ser preparados fazendo a reacção de N-alquila-çâo de um derivado de piperazina de fórmula (XII) com um benzazol de fórmula (XIII), 7

R

R 2 / ÍJ\ f-H +

N-alquilaçâo __íí / reacção (XII) (XIII)

em que o radical representa um grupo removível adequado tal como um átomo de halogéneo, por exemplo cloro ou bromo. A referida reacção de N-alquilação de (XII) com (XIII) pode ser efectuada utilizando-se o mesmo procedimento ante-riormente descrito para a preparação de compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários (II) e (III) .

Os compostos de fórmula (i) em que X representa N e R1 representa um radical· de fórmula (a-2) 0 em que B representa NR , sendo esse radical 3 representado por e sendo os referidos compostos repjesentados pela fórmula (l-a-2-IV), também podem ser obtidos por ciclização de um intermediário de fórmula (XIV) sob tratamento com uma base apropriada num solvente inerte à reacção. 19

W‘

reacção de cicli- -} zaç ão

R

Na fórmula (XIV) o radical W representa um grupo removível adequado tal como um átomo de halogéneo, por exemplo fluor ou cloro, ou um grupo nitro. As bases apropriadas para a referida ciclização são, por exemplo, os carbonatos, os hidrogeno-carbonatos, os hidróxidos, oa alcóxi-dos ou os hidretos de metal alcalino ou de metal alcalino-ter roso, por exemplo o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o metóxido de sódio, o hidreto de sódio ou bases orgânicas tais como as aminas, por exemplo a N,N-dietil-etanamina, 4-etil-morfolina e bases semelhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; os alcanóis inferiores, por exemplo o metanol, o etanol, o 1-butanol e semelhantes; as cetonas, por exemplo a2-propa-nona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes; os éteres, por exemplo o 1,4-dioxano, o tetra-hidrofurano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,N-dime-til-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido, a l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes, ou misturas desses 20

solventes. No sentido de aumentar a velocidade de reacçSo pode elevar-se a temperatura da mistura de reacçSo e particularmente pode efectuar-se essa ciclizaç3o àwtemperatura de refluxo da mistura de reacçSo.

Os compostos de fórmula (l-a-2-IV) em que o radical B1 representa 0, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-a-2-V) também podem ser obtidos por ciclizaçSo de um derivado de óxima activado de fórmula (XV) 2

R

w

em que o radical V representa formilo, (aril ou alquil (C,-C_)-carbonilo# oor exemplo acetilo, propionilo, benzoilo lo e semelhantes; (aril ou alquil (C^-Cg) ”0x^-cark0n-Íl·0* por exemplo metoxi-carbonilo., etoxi-carbonilo, (1,1-dimetil) etoxi-carbonilo, fenil-oxi-carbonilo e semelhantes (aril ou alquil (C^-Cg)-sulfonilO/ por exemplo metano-sulfonilo, benzeno-sulfonilo, 4-metil-benzeno, sulfonilo, 2-naftaleno--sulfonilo e semelhantes; N-acilamino-carbonilo, por exemplo tricloro-metil-carbonil-amino-carbonilo e semelhantes. A referida reacçSo de ciclizaçSo do derivado de oxima activadp de fórmula (XV) pode efectuar-se convenientemente por trata- 21

mento com uma base apropriada, de preferencia num solvente adequado inerte à reacção, a uma temperatura compreendida entre 20° e 200°C, particularmente compreendida entre 50° e 150°C e de preferência â temperatura de refluxo da mistura de reacção. Todavia, em alguns casos pode ser vantajoso não se adicionar uma base à mistura de reacção e fazer a remoção do ácido libertado no decurso da reacção por destilação a pressão normal, ou se desejado, a pressão reduzida. Em alternativa, essa ciclização também pode ser efec-tuada aquecendo o d erivado de óxima (XV) no vácuo sem um solvente. As bases apropriadas são, por exemplo, os carbonatos, os bidrogeno-carbonatos e as aminas de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidrogeno-carbonato de sódio, a N,N-dietil-etanamina, a 4-etil-morfolina, o 1,4--diazabiciclo^“2, 2, 2/octano, a piridina e bases semelhantes. Os solventes adequados para essa ciclização são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; os éteres, por exemplo o 1,1'-oxi-bis-etano, o 1,1'-oxi-bis--butano, o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, o 2, 2'-oxi-bis/ metoxi-etanolo 2,5,8,11-tetra-oxa-dodecano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo a H-dimetil-formamida, a N, N-dimetil-acetamida, a 1-metil--2-pirrolidinona, a triamida hexametil-fosfórico, a piridina, o anidrido acético e semelhantes; os hidrocarbonetos haloge-nados, por exemplo, o tricloco-metano, o tetracloro-metano, o 1,2-dicloro-etano, o cloro-benzeno e solventes semelhantes.

Os compostos de fórmula (l-a-4) também podem ser obtidos fazendo reagir uma 4-piperidona (XVI) com um ileto adequado de fórmula (XVII) tal oomo, g por exemplo, um fosforano (por exemplo, os radicais R e R10 representam arilo ou alquilo; reacção de Wittig) ou um 9 ileto fosfonato (por exemplo, o radical R representa al-quil-oxi e o radical representa 0-; reacção de Horner--Emmons). 22

(XVII)

Pode efectuar-sa convenientemente a reac·

Q çâo tratando um sal de fosfónio (XVIII í os radicais R e R^° representam arilo ou alquilo) ou um fosfonato (XVIII); 9 10 o radical R representa alquil-oxi e o radical R representa 0—) .

R 9

(XVII) (XVIII) com uma base apropriada tal como, por exemplo, butil-litio, metil-lítio, sodamida, hidreto de sódio, alcóxido de sódio ou de potássio, sal de sulfinil-bis(metano)sódio e bases semelhantes, sob uma atmosfera inerte e num solvente inerte à reacçSo tal como, por exemplo um hidrocarboneto, por exemplo o hexano, o heptano, o ciclo-hexano e semelhantes; um hidro-carboneto aromático, por exeraplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhantes; um éter, por exemplo o 1,1'-oxi-bis-etano, o 23

tetra-hidrofuranc, ο 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo o dimetil-sulfóxido, a triamida hexametil-fosfórica e solventes semelhantes? e fazendo depois o tratatnento do ileto (XVII) assim obtido com uma cetona de fórmula (XVI), opcionalmente a uma temperatura ligeiramente elevada.

Em alternativa é possível preparar os compostos de fórmula (l-a-4) fazendo reagir uma 4-pipe-ridinona (XVI) com um reagente organometálico de fórmula (XIX) em que M representa um grupo metálico tal como, por exemplo, lítio, halornagnásio, cobre-lítio e semelhantes; e efectuando depois a desidratação do álcool de fórmula (XX) , por exemplo, por tratamento com um ácido apropriado tal como o ácido clorídrico aquoso ou o ácido sulfúrico.

_ / desidratação com ácido --> (l-a-4) 0 reagente organometálico de fórmula (XIX) pode ser preparado convenientemente fazendo reagir um halogeneto de diaril-netiio apropriado com um metal tal corno o lítio ou o magnésio num solvente inerte à reacçSo tal como, por exemplo, um éter, por exemplo 1,1'-oxi-bis- -etano, o tetra-hidrofurano, o 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes. 24

Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos uns nos outros utilizando procedimentos conhecidos na especialidade para a transformação de grupos funcionais. liais adiante serão descritos alguns desses exemplos. Os grupos amino podem ser alquilados ou acilados utilizando procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, os métodos de N-alquilação, de N-acilação, de N-alquilação redutora e métodos idênticos, por exemplo, é possível introduzir-se grupos (Ar ou alquil (C-j-CgJ-amino-carbonilo fazendo reagir a amina de partida com um (Ar ou alquil(C^-Cg)-isocianato apropriado. Os compostos de fórmula (l) contendo um grupo amino substituído com um radical Ar-Cr^ podem ser hidrogenados fazendo o tratamento dos compostos de partida com hidrogénio na presença de uma catalisador adequado, por exemplo paládio-em-carvSo, platina-em-carvão, de preferência num meio alcoólico.

Diversos intermediários e materiais de partida das preparações anteriores são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na especialidade para a preparação desses compostos ou de compostos idênticos. Por exemplo, alguns dos intermediários de fórmulas (III) e (XIII) e as respectivas preparações encontram-se descritos nas Patentes Norte Americanas Nfls 4 335 127; 4 485 107; 4 452 799? 4 5 24 206 e 4 590 196; e nos Pedidos de Patentes Europeias N^s O 196 132 e 0 135 781. Outros intermediários podem ser preparados de acordo com a metolologias conhecidas na especialidade para a preparação de compostos idênticos e no caso de alguns deles descrever-se-ãoseguidamente métodos de preparação.

Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados, de um modo geral, a partir de um álcoool apropriado de fórmula (}C:l) sob tratamento com um reagente de halogenação tal como, por exemplo, um ácido halogenídrico, por exemplo o ácido clorídrico aquoso ou o ácido bromldrico aquoso? o cloreto de tionilo; o tricloreto fosforoso? o 25 cloreto de fosforilo; 0 . . , _ ^ . ^ cloreto de metano-sulfonilo, a trx- fenil-fosfina-tetra-hsinr„ . . A°ríi2-cano e reagentes semelhantes; ou com um reagente halogena*. , , - .. . . a *--to oe sulfonilo tal corno# por exemplo o cloreto de metano- sul -ρ^.· , . . -, „ x -cru.lo, o cloreto de 4-metil-benzeno- - sulfonilo e semelhantes%

(II) (XXI)

De um modo geral é possível preparar os intermediários de fórmula (XXI) em que R^ e R^ em conjunto formam um radical bivalente de fórmulas desde (b-l) até (b-3), por condensação de um intermediário de fórmula (XXI-a) em que R° e R representam hidrogénio, com um reagente de alquilaçao apropriado. Por exemplo, a reacção de N-alquilação do intermediário (XXI-a) com um composto 1,2--di-halo-etano ou com um composto 1, 3-di-halo-propano pode proporcionar os intermediários em que R5 e R em conjunto formam um radical etano-di-ilo (XXI-b-1) ou propano-di-ilo (XXI—b-2). 26

(XXI-a) (XXl-b-1; n=2) (XXI-b-2; n=3)

Os intermediários de fórmula (XXI-b-3) podem ser obtidos por condensação de (XXI-a) em que R** e representam hidrogénio, com uma a-halo-oetona ou -aldeído 11 12 (XXII) em que R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo (C^-C^.) ou fenilo, na presença de um ácido ou base aproj>rlados.

(XXII) (XXI-b-3)

Os intermediários de fórmulas (XXI-b-3) e (XXI-b-4) também podem ser preparados por condensação de um 1 12 composto 2-amino-imidazol (X = CR ) ou 2-amino-triazol (X1 = N) apropriadernente substituído de fórmula (xxill) em 11 12 que R e R representam individual e independentemente hi- 27

drogénio, alquilo (C -C ) ou fenilo, com uma a-acil-lactona (XXIV) na presença de um reagente de activação tal como um reagente de halogenaçSo num solvente inerte à reacção. Em alguns casos o grupo hidroxi pode ser convertido in situ num grupo halo, proporcionando directamente um reagente de alquilação de fórmula (II).

* R4

(XXI-b-3; X1 = CP12) (XXI-b-4; X1 = K)

Os intermediários de fórmulas (XXI-b-5) e (XXI-b-6) podem ser obtidos por condensação de um derivado de hidrazina (XXV) respectivamente com uma a-halo-cetona ou -aldeído (XXII) e um ortoester (XXVI) em que e R^2 re presentam individual e independentemente hidrogénio ou alqui lo (C^—Cg) . 28

(XXI-b-6) 29 É possível preparar as 2-amino-pirimidino*-nas monociclicas de fórmula (XXI) e o derivado de hidrazina de formula (xxv) a partir de uma mercapto-pirimidinona apropriada de fórmula (XXVII) efectuando primeiro uma reacção de S-alquilaç3o de modo a proporcionar um intermediário de alquil·- -tio e substituindo deoois esse substituinte alouil-tio • " / 4 5 respectavamente com uma amina de formula R R NH ou com uma hidrazina de fórmula R4NHMIi2.

Alq-CH

4 5 R R NH (XXI) r4-nhnh, (xxv)

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquímicamente iscméricas constituem poderosos antagonistas neurotransmissores e em particular dos mediadores serotonina e histarnina. A antagonização desses mediadores suprimirá ou aliviará uma diversidade de sintomas associados com fenómenos induzidas pela libertação, em particular pela libertação excessiva, desses mediadores. A. actividade anti-histamínica pode ser demonstrada, por exemplo, através dos resultados obtidos com o teste "Protecção das Ratazanas contra a Letalidade Induzida pelo Composto 48/80” descrito na Patente Norte Americana N2 30

4 556 660. Pode demonstrar-se o antagonismo à serotonia através do teste "Lesões Gástricas Induzidas nas Ratazanas pelo Composto 48/80" descrito na Fatente Norte Americana Na 4 335 127 e através do teste "Ensaio Combinado de Apomor-fina, Triptamina e Norepinefrina nas Ratazanas" descrito no Pedido de Patente Europeia N2. 0 196 132.

As indicações terapêuticas para a utilização dos compostos da presente invenção encontram-se essencialmente nos domínios relacionados com o sistema nervoso central (SNC), gastrointestinal, cardiovascular e áreas afins.

Alguns dos compostos de fórmula (I) constituem antagonistas da serotonina muito interessantes, os quais são úteis para influenciar o diagrama de variação de entre o estado de sonolência/estado de vigilia nos animais de sangue quente, conforme é susceptlvel de ser demonstrado através do ensaio "Diagramas de Variação entre o Estado de Sonolência/Estado de vigília na Ratazana". Mais especificamente, os compostos em que R* representa um radical de fórmula (a-4) e X repres-nta C, constituindo esses compostos o primeiro subgrupo agora definido, melhoram claramente a qualidade do sono pelo facto de aumentarem a intensidade da onda lenta de sono (SWS2). As indicações terapêuticas para a utilização desses compostos são as perturbações do sono. PQr outro lado, alguns dos compostos de fórmula (I) possuem propriedades neurolépticas interessantes, uma vez que possuem propriedades antagonistas combinadas contra a dopamina, a serotonina e a histamina. As indicações terapêuticas para a utilização desses compostos, mais particularmente para a utilização dos compostos em que R representa um radical de fórmulas (a-1), (a-2) ou (a-3) e X representa CH ou N, constituindo esses compostos o segundo subgrupo agora definido, abrangem as doenças psicóticas, 31

o comportamento agressivo, a ansiedade, a depressão e a enxaqueca. Uma vez que os compostos da presente invenção apresentam propriedades antagonistas combinadas contra a do-pamina e a serotonina, é de se esperar que sejam particularmen- úteiis para o tratamento de pacientes que sofram de esquizofrenia pelo facto de proporcionarem simultaneamente alívio para os sintomas positivo e negativo da esquizofrenia. Além disso, admite-se que os compostos da presente invenção também sejam úteis como agentes terapêuticos para o combate ao autismo. Por outro lado, os antagonistas da serotonina tem sido associados a diversas propriedades diferentes tais como a supressão do apetite e a promoção da perda de peso, pelo que são eficazes no combate à obesidade; e também são úteis para aliviar os sintomas de desabituação em viciados que tentem interromper a utilização de drogas tais como, por exemplo, o álcool, o tabaco, a. cocaína, os optiatos, os epióides, as anfetaminas e semelhantes.

Perante as suas propriedades farmacológicas úteis é possível formular os compostos da presente invenção em diversas formas farmacêuticas para efeitos de administração. Para se fazer a preparação das composições farmacêuticas da presente invenção combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, numa forma de sal de adição de ácido ou de base, o qual constitui o ingrediente activo, em mistura intima com um veícu.lo farmaceuticamente aceitável, podendo esse veículo assumir uma ampla diversidade de formas consoante a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas encontrar-se-ão desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada preferencialmente para administração oral, rectal, percutânea ou para injecção parenteral. For exemplo, ao fazer-se a preparação de composições numa forma de dosagem oral, pode utili-zar-ae qualquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, a água, os glicóis, os óleos, os álcoois e semelhantes no caso de se tratar de· preparações líquidas orais tais como as suspensões, os xaropes, os elixires e as solu- 32

ções; ou pode utilizar-se veículos sólidos tais como os ami- í | dos, os açúcares, o caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de se tratar de pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando--se nesse caso, como á evidente, veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parenterais, o veículo será normalmente constituido pox* água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora seja possível incorporar outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, é possível preparar soluções injectáveis em que o veículo é constituido por uma solução salina, por uma solução de glicose ou por uma mistura de uma solução salina e de uma solução de glicose. Também e possível preparar soluções injectáveis utilizando-se nesse caso veículos líquidos e agentes de suspensão apropriados e agentes idênticos.

Nas composições adequadas para administração percutânea o veículo incorpora opcionaitrente um agente para melhorar a penetração e/ou agente humectante, opcionaitrente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, desde que esses aditivos não introduzam um efeito prejudicial significativo sobre a pele. Esses aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas por diversas vias, por exemplo na forma de emplastro transdermal, na forma de penso ou como unguento. Como é evidente, os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (I), devido à sua solubilidade acres4 cida em água relativamente à correspondente forma de base, | são mais adequados para a preparação de composições aquosas.

Toma-se especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas numa forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. As formas unitárias de dosagem utilizadas na memória descritiva e nas reivindicações 33

anexas referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para proporcionar o efeito terax>eutj.co desejado em associação com o veiculo farmacêutico necessário. Os exemplos dessas formas unitárias de dosagem são as pastilhas (incluindo as pastilhas entalhadas ou revestidas), as cápsulas, as pílulas, os sacos de pó, as bolachas, as soluções ou suspensões injectáveis, as colheres de chá, as colheres de sopa e semelhantes, e seus múltiplos separados.

Tendo ern consideração a utilidade dos compostos da presente invenção para o tratamento de doenças associadas à libertação de neurotransmissores é evidente que a presente invenção proporciona um método para o tratamento de animais de sangue quente que sofram dessas doenças, mais particularmente que sofram de perturbações do sono ou de doenças psifcócicas, consistindo esse método na administração sistémica de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo farmacêutico. Os especialistas no tratamento de doenças associadas à libertação de neurotransmissores poderão determinar facilmente a quantidade eficaz a partir dos resultados adiante apresentados. Em geral, admite-se que uma quantidade é eficaz se estiver compreendida entre 0,01 mg/kg e 4 mg/kg de peso do corpo, de preferencia se estiver compreendida entre 0,04 mg/kg e 2 mg/kg de peso do corpo.

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Salvo quando especificado de outro modo todas as partes são em peso. 34

Parte Experimental A. Preparação de Intermediários Exemplo 1 a) a uma suspensão de 50 partes de 5-(2-hidroxi-etil)--2-mercapto-6-metil-4(3H-)-pirimidinona em 320 partes de metanol adicionou-se 90 partes de uma solução de metóxido de sódio a 30%. Depois de se ter agitado durante 20 minutos adicionou-se—lhe 72 partes de iodo-metano e agitou-se a mistura e levou-se ao refluxo durante 3 horas. Evaporou-se a mistura de reacção no vácuo e adicionou-se água ao resíduo. Filtrou-se o produto precipitado e cristalizou-se a partir de etanol proporcionando 78 partes (78%) de 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-tio)-4(3H)-pi- rimidinona (intermediário 1). b) durante 2 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 160 partes do intermediário 1 e + 700 partes de mono-acetato de metanamina. Após arrefecimento para a temperatura de 50°G fez-se borbulhar azoto através da solução durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção a 10°C e verteu-se a mistura em 2000 partes de gelo/água e adicionou-se-lhe 100 partes de hidróxido de amónio. Decorridos 30 minutos filtrou-se um produto sólido, lavou-se duas vezes com 200 partes de água e duas vezes com 80 partes de acetonitrilo e secou-se proporcionando 108,5 partes (74,0%) de 5--(2-hidroxi-eti1)-6-metil-2-(metil-amino)-4(3K)-piri-midinona (intermediário 2). c) a uma mistura agitada de 50,7 partes do intermediário 2, de 31, 8 partes de carbonato de sódio e de 376 partes de N, N-dimetil-formamida adicionou-3e rapidamente 27,75 partas de l-cloro-2-propanona. Agi- - 35 -

tou-se a mistura de reacção primeiro durante 2 horas ã temperatura de ÍOO^C e depois durante a noite 5 temperatura ambiente. Filtrou-se o precipita do e evaporou-se o filtrado. Tratou-se o residuo com 160 partes de acetonitri1 o. Após arrefecimento para a temperatura de 0°C filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 32 partes (48,5¾) de 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-amino)-3-(2-oxo-propi 1 ) - 4 / 3 jH)-pi rimi di nona (intermediario 3). d) levou-se ã temperatura de refluxo, durante a noite, uma solução agitada de 38,3 partes de intermediario 3 e de 250 partes de acido bromidrico. Evaporou-se o solvente e combinou-se o residuo com 375 partes de uma solução aquosa de acido bromidrico a 48%. Agitou a mistura durante 5 horas a temperatura de refluxo.

Após a evaporação combinou-se o residuo com 400 partes de água e tratou-se com 100 partes de uma solução de hidróxido de amónio. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com 40 partes de etanol frio e secou-se proporcionando 34 partes (74,8%) de 6-(2-bromo-etil )-l ,2,7-trimetil -1H , 5]i-imidazol /1 ,2-a/pirimidin-5-ona ; p.f. 125°C (intermediário 4)·

Por um processo idêntico também se preparou 6-(2-bromo-etil)-1,7-dimetil-2-fenil-imidazo/l ,2-a/ pirimidin-5(l_H)-ona; p.f. 150°C (intermediãrio 5).

Exemplo 2 a) a uma mistura agitada de 64 partes do intermediário 2, de 80,6 partes de carbonato de sódio e de 329 partes de _N ,JN-dimeti 1 -f ormamida adicionou-se 54,5 partes de 1-bromo-2-cloro-etano. Aqueceu-se a mistura 36

de reacção à temperatura de 100°G durante 20 horas. Após arrefecirr>ento filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. 2xtraíu-se com 450 partes de tricloro-metano. Lavou-se o extracto duas vezes com 50 partes de água, secou-se, filtrou-se e evaporou--3e proporcionando 15,2 partes (20,8%) de 2, 3-di--hidro-õ-(2-hidroxi-etil)-1, 7-dimetil-lH, 5H-imida-2-a7pirimidin-5-ona na forma de um resíduo (intermediário 6). b) durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 15, 2 partes do intermediário 6, de 32,4 partes de cloreto de tionilo e de 300 partes de tricloro-metano. 2vaporou-se a mistura de reacção e tratou-se o resíduo com 40 partes de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 13, 2 partes (69,5%) de mono-cloridrato de 6-(2-cloro-etil) -2, 3-di-hidro-l, 7-dimetil-lH, 5H-imidazo./~l, 2-a_7 pirimidin-5-ona; p.f. 220°C (intermediário 7).

Sxemolo 3 a) durante 5 horas agitou-se em banho de óleo a uma temperatura compriendida entre 150 e 160°C uma mistura de 43 partes de benzeno-metanamina e de 77 partes do intermediário 1. Após o arrefecimento agitou--se em água o produto precipitado. Filtrou-se o produto, lavou-se duas vezes com água e fez-se a cristalização a partir de etanol proporcicrando 78 partes (79%) de 5- (2-hidroxi-etil)-õ-metil-2-^f (fe-nil-metil)-amino_J/-4 (3:i)-pirimidinoní.; p. f. 187, 3°C (intermediário 8). b) a uma suspensão agitada de 137 partes do intermediário 8 em 564 partes de iodo-metano adicionou-se 90 partes de N,N-dimetil-formamida. Agitou-se a mistu- 37

§

tlw*«>s*rr a ·-?- A

ra durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe 71 partes de uma solução de metóxido de sódio a 30% (reacção exotórrnica, a temperatura variou desde 22 C ate 40°c). Agitou-ce a mistura de reacção durante 2 horas. Evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com 1000 partes de água. Filtrou-ce o produto sólido e fez-se a cristalização duas vezes: primeiro a partir de 80 partes de acetonitrilo e depois a partir de 640 partes de acetonitrilo. Após o arrefecimen- o to para a temperatura de O C filtrou-se o produto e secou-se propox-cionando 81,4 partes (59,6%) de 5-(2-hidroxi-efcil)-3,6-dimetil-2-/“(fenil-metil) amino_/-4(3H)-pirimidinona (intermediário 9).

Utilizando os procedimentos descritos no exemplo lc,d anterior, converteu-se o intermediário 8 em dibromi-drato de 6-(2-bromo-atil)-2, 7-dimetil-l-(fenil-metil )imidazo/ 1,2-a_/pirimidin-5(lH)-ona (intermediário 10).

Utilizando o procedimento descrito no exemplo 2b anterior, converteu-se o intermediário 9 em monoclo-ridrato de 5-(2-cloro-etil)-3,6-dimetil-2-/-(fenil--metil)amino_/-4(3H)-pirimidinona (intermediário 11).

Exemplo 4 A uma mistura agitada de 67,7 partes de 2-amino-5-(2-hidroxi-ctiií-3-metil-4(3H)-pirimidinona e de 800 partes de etanol adicionou-se 80 partes de uma solução de metóxido de sódio a 30%. Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de refluxo e adicionou-se-lhe gota a gota 62,5 partes de iodo-metano. Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação durante 4 horas â temperatura de refluxo, Evaporou-se a mistura de reacção e colocou-se o resíduo em suspensão em 400 partes de água. Filtrou-se o produto 38

precipitado, lavou-se com 40 partes de etanol e secou-se proporcionando 58,3 partes (79,6%) de 2-amino-5-(2-hidroxi--etil)-3, 6-dimetil-4(3K)-pirimidinona (intermediário 12).

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 2b anterior converteu-se o intermediário 12 em monocloridrato de 2-amino-5-(2-cloro-etil)-3,6-dimetil-4(3H)--pirimidinona (intermediário 13),

Por um processo idêntico também se preparou monocloridrato de 2-amino-5-(2-cloro-etil)-3-atil-6--metil-4(3H)-pirimidinona (intermediário 14) e monocloridrato de 2-amino-5-(2-cloro-etil)-5-metil-3-propil-4(3H)-pirimidinona (intermediário 15).

Exemplo 5 a) Durante 5 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 200 partes de 2-amino-3-(2-hidroxi- -ctiD-3, 6-dimetil-4(3H)-pirimidinona, de 210 partes de ácido acético e 1350 partes de anidrido do ácido acético. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reacçSo no vácuo e deixou-se o resíduo solidificar enquanto se agitava numa mistura de acetato de etilo e de 2,2'-oxi-bis-propano (1:1) em volume. Filtrou-se o produto sólido (separou-se o filtrado), lavou-se c:>m 2,2'-oxi-bis-propano e secou-se proporcionando uma primeira fracç3o de 134 partes (45, 9%) de acetato de 2-(acetil-amino)-1,2-di-hidro-l,4-dime-til-õ-oxo-5-pirirnidina-etanol (ester). Arrefeceu-se para -10°G o filtrado que se havia separado. Filtrou-—se o produto precipitado e secou—se proporcionando uma segunda fracoão de 156 partes (53,4%) de acetato de 2-(acetil-amino)-l, 2-di-hidro-l,4-dimetil-6-oxo--5-pirimídina-etanol (ester). Produção TDtal : 190 partes (99,3%) de acetato de 2-(acetil-amino)-1, 2- 39

di-hidro-1, 4-dimGti.l-6-oxo-5-pirimidina-etanol (ester) (intermediário 16). b)

Colocou-se 19,3 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em suspensão duas vezes em 64 partes de éter do petróleo e de cada uma das vezes fez-sa a decantação do solvente. Agitou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 5o% em 94 partes de N, N-dimetil--formamida, sob uma atmosfera de azoto. À mistura anterior e a uma temperatura inferior a 15°G adicionou-se gota a gota uma mistura de 88,2 partes do intermediário 16 e de 282 partes de N,N-dimetil-for-mamida. Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota 57 partes de iodo-metano à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos à temperatura de 50°C. Após o arrefecimento para a temperatura de 10°C filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com 300 partes de água e com 63, 5 partes de ácido clorídrico aquoso e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura, removeu-se o resíduo com 300 partes de água e tratou-se com hidróxido de amónio. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com 40 partes de acetonitrilo e secou-se proporcionando 35,7 partes (54,8%) de 5- (2-hidroxi-etil) -3, 6-dimetil-2- (metil-amino) -4 (3H)-pirimidinona (intermediário 17).

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 2b anterior, converteu-se o intermediário 17 em mono-cloridrato de 5-(2-cloro-etil)-3,6-dimetil-2-(metil--amino)-4 (3H)-piriraidinona (intermediário 18).

Exemplo 6

Levou-se ao ponto de ebulição 80,0 partes de mono-hidrato de mono-cloridrato de 1-metil-lH-imida- 40

zol-2-amina em 600 partes de cloreto de fosforllo. Arrefeceu-

I -se a mistura e fez-se a decantação do cloreto de fosforilo. Aqueceu-se o resíduo sólido em banho de vapor e adicionou--se-lhe 49 partes de metil-benzeno. Após agitação durante 30 minutos adicionou-se-lhe 78 partes de 3-acetil-4,5-di--hidro-2(3H)-furanona durante 20 minutos. Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação durante 18 horas. Temperou-se a mistura cuidadosamente adicionando-lhe 200 partes de água. Tratou-se a mistura com hidróxido de amónio até se obter pH 8. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e cristalizou-se duas vezes a partir de uma mistura de dicloro-metano, de metanol e de 1,1*-oxi-bis--etano. Filtrou-se o produto, lavou-se com 1,1'-oxi-bis--etano e secou-se proporcionando 90,2 partes (76, 2%)cfe 6-(2-cloro-etil)-l,7-dimetil-lH,5H-imidazo/-l,2-a7pirimidin--5-ona; p. f. 198, 2°C (intermediário 19) .

Exemplo 7 a) A uma mistura agitada de 55 partes do intermediá rio 8, de 44,5 partes de carbonato de sódio e de 135 partes de N,N-dimetil-formamida adicionou-se 33,5 partes de l-bromo-3-cloro-propano. Manteve-se a agitação durante a noite a uma temperatura compreendida entre 30 e 90°0. Após o arrefecimento filtrou- -se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 90:2). Evaporou-se o eluente da fracoao desejada e fez-se a cristalização do resíduo a partir de uma mistura de metil-benzeno e de 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou—se proporcionando 28 partes (44%) de 6,7,8,9-tetra-hidro-3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-9-- (fenil-metil) -411-pirimido/l, 2-a7pirimidin-4-ona; p.f. 150°C (intermediário 20). 41

b)

Durante 6 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 10 partes do intermediário 20 e de 120 partes de uma solução aquosa de ácido bromídrico a 48%. Evaporou-sa a mistura de reacção e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC13/CH30H 95:5). Evaporou-se o eluente da fracçSo desejada s fes-se a cristalização do resíduo a partir de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,8 partes (50%) de mono-bromidrato ca 3-(2-bromo-etil)-6,7,8,9-tetra--hidro-2-metil-4H-pirimido/“l, 2-a7-pirimidin-4--ona; p.f. 223,3°G (intermediário 21). c) A uma mistura agitada de 6 partes do intermediário 20, de 2,2 partes de K, N-dietil-etanamina e de 75 partes de tricloro-metano adicionou-se gota a gota 2,3 partes de cloreto de metano-sulfonilo. Manteve--se a agitação durante 1 hora á temperatura de refluxo. Após o arrefecimento lavou-se a mistura de reacção com água, secou-se, filtrou-se e evaporou--se. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanol e de 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 4 partes (63%) de 3-(2-cloro-etil)-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-9-- (fenil-metiD-iei-pirimido^/-!, 2-a7pirimida-4-ona: p.f. 114,0°C (intermediário 22).

Exemplo 8 a) A uma mistura agitada de 9, 2 partes do intermediá rio 2 e de 56,4 partes de N, N-dimetil-formamida adicionou-se sucessivamente 8,5 partes de uma solução de metóxido de sódio em metanol a 30% e 8, 6 partes de iodo-etano. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura de 40°C evaporou-se o solvente e diluiu-se o resíduo com 50 partes de água. Extraiu-se o produto com tricloro-metano (2 x 74,5 par- 42

tes) e procedeu-se à secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 8,5 partes (80,5$) de 3-etil-5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-amino )-4 (3H)pirimidinona (intermediário 23). b) A uma mistura agitada de 8,5 partes do interme diário 23 e de 133 partes de tricloro-metano adicionou-se 16.2 partes de cloreto de tionilo. Depois de se ter mantido ao refluxo durante 2 horas evaporou-se a mistura de reacção e diluiu-se o resíduo com 100 partes de água. Piltrou-se o produto sólido e removeu-se com água. Alcalinizou-se a mistura utilizando hidróxido de amónio. Decorridas 0,5 horas filtrou-se o sólido novamente e dissolveu-se em tricloro-metano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 3,9 partes (42,4$) de 5“(2-cloro-etil)-3-etil-6-metil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinona (intermediário 24).

Utilizando o mesmo procedimento tasbém se converteu o intermediário 2 em 5-(2-cloro-etil)-6-metil-2--(metil-amino)-3-propil-4(3H)-pirimidinona (intermediário 25).

Exemplo 9 a) A uma quantidade agitada e arrefecida (banho de 2-propanona/C02) de 35,5 partes de 1-propanimina adicionou-se lentamente 36 partes de ácido acético tendo-se mantido a temperatura compreendida entre -5°C e 0°C. Depois adicionou-se 80,2 partes do intermediário 1 e levou-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento diluiu-se com 300 partes de água a mistura de reacção e al-calinizou-se com hidróxido de sódio. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Piltrou-se 0 produto, lavou-se com acetonitrilo e - 43

secou-se, proporcionando 63,4 partes (75,0$) de 5-(2-hidroxi-etil)-6-meti1-2-(propil-amino)-4 (3H)-pirimidinona (intermediário 26). b) A uma mistura agitada de 63,4 partes do intermediário 26 e de 376 partes áe N,N-dimetil-formamida adicionou-se ·51,0 partes de uma solução de metóxido de sódio em metanol a 30$ e, após agitação durante 0,5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe 42,6 partes de iodo-metano. Manteve-se a agitação durante 2 horas. Filtrou-se o produto, lavou-se com água (2 x) e com acetonitrilo e depois secou-se proporcionando 37,6 partes (55,6$) de 5-(2-hidroxi--etil)-3,6-dimeti 1-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimi-dinona; p.f. 240°C (intermediário 27). c) A uma mistura agitada de 36 partes do intermediário 27 e de 373 partes de tricloro-metano adicionou-se lentamente 48,6 partes de cloreto de tioni-lo. Depois de se ter mantido ao refluxo durante 2 horas evaporou-se a mistura de reacção. Diluiu-se o resíduo com 300 partes de água e alcalinizou-se a mistura com hidrogénio de sódio. Filtrou-se o sólido e dissolveu-se em tricloro-meèano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se e depois triturou-se o resíduo com acetonitrilo. Filtrou-se o produto à temperatura de 0°C e secou-se, proporcionando 34,8 partes (89,2$) de 5-(2-cloro-etil)--3,6-dimeti1-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimidinona; p.f. 150°C (intermediário 28).

Utilizando um processo idêntico converteu-se o intermediário 1 em: mono-cloridrato de 5-(2-cloro-etil)-2-/ /_ (4--fluoro-fenil)metil_/amino_7-3,6-dimeti1-4(3H)-pirimidinona (intermediário 29); - 44 - ί>. urn»·*.·* :-S.

2-(butil-amino)-5-(2-cloro-etil)-3,6-dimetil-4 (3H)pirimidinona; p.f. 115°C (intermediário 30); e' 5-(2-cioro-etil)-2-(etil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinona; p.f. 160°C (intermediário 31). e ainda, utilizando os mesmos procedimentos, se fez a conversão de 2-dimetil-amino-5-(2-hidroxi-etil)--6-metil-4(3H)-pirimidinona (Coll. Czech. Chem. Commun., 32.» 1582, 1967) em 5-( 2-cloro-etil)-2--(dimetil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinona (intermediário 32); 5-(2-cloro-etil)-2-(dimetil-amino)-6-metil-3-propil--4(3H)-pirimidinona (intermediário 33); e mono-cloridrato de 5-(2-cloro-etil)-2-(dimetil--amino)-3-etil-6-metil-4(3H)-pirimidinona (intermediário 34).

Exemplo 10 a) Durante 4 horas agitou-se à temperatura de 150°C uma mistura de 25 partes de 4-metoxi-benzeno-eta-namina, de 33 partes de intermediário 1, de 6,3 partes de ácido acético e de 133,2 partes de 1,2--etano-diol. Adicionou-se 39 partes de 2-propa-nol e 9 partes de hidróxido de sódio e manteve-se a agitação durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Filtrou-se o produto, lavou-se com 2-propanol e secou-se, proporcionando 30 partes (61,8?a) de 5-(2-hidroxi-etil)-2-i/”/-2-(4--metoxi-f enil) etil_7-amino_J7-5-metil-4 (3H)-piri-midinona; p.f. 180°C (intermediário 35). b) Durante 0,5 horas agitou-se à temperatura de 0°C uma mistura de 30 partes do intermediário 35, de 6,5 partes de hidróxido de potássio e de 77,1 partes - 45 -

de dimetil-sulfóxido. Após o arre fecimento para a temperatura de 10°C adicionou-se gota a gota 16 partes de iodo-metano. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e depois verteu--se em 200 partes de água. Após agitação durante 15 minutos filtrou-se o sólido, lavou-se com água e dissolveu-se em tricloro-metano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 4-metil-2-pentanona à temperatura de -10°C. Piltrou-se o produto e secou-se, proporcionando 23 partes (72,5^) de 5-(2-hidroxi--etil )-2-^/-/~2-(4-metoxi-f enil)etil _J amino__7-3,6--dimetil-4(3H)-pirimidinona; p.f. 210°C (intermediário 36). c) A uma mistura agitada de 21 partes do interme diário 36 a de 375 partes de tricloro-metano adi-cionou-se gota a gota 40,5 partes de cloreto de tionilo. Depois de se ter mantido ao refluxo durante 1 hora e após 0 subsequente arrefecimento, evaporou-se a mistura de reacção. Agitou-se o resíduo em acetonitrilo à temperatura de 40°C. Fil-trou-se 0 produto e secou-se, proporcionando 21 partes (85,6$) de mono-cloridrato de 5-(2-cloro--etil)-2-/“/“2-(4-metoxi-fenil)etil _/amino/-3,6--dimetil-4(3H)-pirimidinona, p.f. 185°C (intermediário 37).

Por um processo idêntico também se preparou di-cloridrato de 5-(2-cloro-etil)-3,6-dimetil-2-/~2-piridinil-metil)amino/-4(3H)-pirimidinona (intermediário 38).

Exemplo 11 a) Durante 7 horas agitou-se à temperatura de re fluxo e durante 8 horas à temperatura ambiente uma - 46 -

mistura de 80 partes do intermediário 1, de 23 partes de metil-hidrazina e de 372 partes de 2--etoxi-etanol. Após o arrefecimento para a temperatura de 0°0 filtrou-se o produto, lavou-se com acetonitrilo (2 x) e secou-se, proporcionando 65 partes (82,0$) de 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(l--metil-hidrazino)-4(3H)-pirimidinona; p.f. 180°C (intermediário 39)· b) A uma mistura agitada e aquecida (40°C) de 63,4 partes do intermediário 39, de 38,2 partes de carbonato de sódio e de 470 partes de Ν,Ν-dimetil--formamida adicionou-se lentamente 33,3 partes de 1-cloro-propanona. Manteve-se a agitação durante 4 horas à temperatura de 110°C e durante 8 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado, ^riturou-se o resíduo com acetonitrilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com acetonitrilo (2 x) e secou-se, proporcionando 38 partes (50,3^) de 1,4-di-hidro-7-(2--hidroxi-etil)-1,3,8-trimetil-6H-pirimido/“2,l-c/ /1,2,4_7triazin-6-ona; p.f. 140°G (intermediário 40). A uma mistura agitada de 2,35 partes do intermediário 40 e de 74,5 partes de tricloro-metano adicionou -se 4,9 partes de cloreto de tionilo. Depois de se ter mantido ao refluxo durante 2 horas evaporou-se a mistura de reacção e triturou-se o resíduo com acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2,5 partes (98,1^) de 7-(2-cloro--etil)-1,4-di-hidro-l,3,8-trimetil-6H-pirimido /-2,l-ç7 /“1,2,4J triazin-6-nna; p.f. 180°C (intermediário 41). - 47

Exemplo 12 a) A uma mistura agitada de 9,9 partes do intermedi ário 39, de 7,41 partes de trietoxi-metano e de 94 partes de Ν,Η-dimetil-formamida adicionou-se 3 gotas de ácido fórmico. Manteve-se a agitação durante a noite à temperatura de 100°C e durante 3 horas à temperatura de 140°C. -^vaporou-se a mistura de reacção e triturou-se o resíduo com aceto-nitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 6,8 partes (65,3/0 de 6-(2-hidroxi-etil)--1,7-dimetil-l,2,4-triazolo/“4,3-a_/-pirimdin-5 (lH)-ona; p.f„ 215°C (intermediário 42). “b) A uma mistura agitada de 22,9 partes do intermediá rio 42 e de 596 partes de tricloro-metano adicionou--se rapidamente 32,4 partes de cloreto de tionilo. Depois de se ter mantido ao refluxo durante 2 horas evaporou-se a mistura de reacção e triturou--se o resíduo com acetonitrilo. Filtrou-se o produto à temperatura de 0°G e secou-se, proporcionando 5,7 partes (99,8$) de mono-cloridrato de 6-(2--c1oro-eti1)-1,7-dimetil-l,2,4-triazolo/-4,3-a_7 pirimidin-5(lH)-ona; p.f. 260°C (intermediário 43).

Por um processo idêntico também se preparou 6-(2--cloro-etil)-l,3,7-trimetil-l,2,4-triazolo 4,3-a7 pirimidin-5(lH)-ona; p.f. 140°C (intermediário 44).

Exemplo 13 a) Durante 108 horas agitou-se à temperatura de refluxo utilizando úm.separador de água, uma mistura de 74,7 partes de l-acetil-4-(4-fluoro-benzoil)pipe-ridina, de 46,5 partes de 1,2-etano-diol, de 3 partes de ácido 4-metil-benzeno-sulfónico e de 810 partes de benzeno. Após o arrefecimento levou- - 48 -

-se a mistura de reacção sucessivamente com 250 partes de água, com 22,5 partes de hidróxido de amónio e com 250 partes de água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica ;CHC1^/CH^C0CH^ . 50:50). -^vaporou-se 0 eluente da fracção desejada proporcionando 50 partes (56,8>'o) de l-acetil-4-/-2-(4-fluoro-fenil)-l,3--dioxolan-2-il7pfperidina (intermediário 45) b) Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 5 partes do intermediário 45 e de 100 partes de uma solução de hidróxido de sódio a 10fo, Após 0 arrefecimento extraíu-se 0 produto com tricloro-metano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se 0 resíduo em 2,2'-oxi--bis-propano. Filtrou-se 0 produto e secou-se no vácuo à temperatura de 40°C, proporcionando 3,5 partes (82fó) de 4-/~2-(4-fluoro-fenil) -1,3-dioxo-lan-2-il7piperidina (intermediário 46). c) Durante 6 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 33 partes de 4-bromo-butanoato de etilo, de 41 partes do intermediário 46, de 35 partes de carbonato de sódio e de 200 partes de 4-metil-2-pentanona. Após o arrefecimento filtrou--se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 97:3). Svaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 59 partes (98$) de 4-/“2-(4-fluoro-fenil)-l,3-dioxolan--2-il_7-l-piperidina-butanoato de etilo (intermediário 47) . d) A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo) de 2,75 partes de etóxido de sódio e de 43 partes de 1,2-dimetoxi-etano adicionou—se gota a gota 13 - 49 -

partes do intermediário 47 e 3 partes de formato de etilo. Manteve-se a agitação durante 1 hora à temperatura de 0°C e durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e extraíu-—se o residuo com água. Neutralizou-se esta solução com ácido acético e extraíu-se com 2, 2'-oxi-bis-propa-no. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e depois fez-se a cristalização do resíduo e partir de 2,2'-oxi-bis-propano, proporcionando 4 partes (28%) de 4-/-2-(4-fluoro-fenil)-l, 3-dioxolan-2-il7~ -a-(hidroxi-metileno)-i-piperidina, butanoato de etilo; p.f. 116, 7°C (intermediário 48). e) a uma mistura agitada de 7, 2 partes de tio-ureia, de 20 partes de uma solução de metóxido de sódio em metanol a 30% e de 160 partes de metanol adicionou-se 20 partes do intermediário 48. Manteve-se a agitação durante 4 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e adicionou—se água ao resíduo. Acidificou-se a mistura com ácido acético e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e depois fez-se a recristalização do resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 16 partes (70%) de acetato de 5-/~2-^4-/-2- (4-fluoro-fenil)-1, 3-dioxolan-2--i27-l“PÍPeri<3inil7e':ii7“2-mercapto-4-pirimidinol (1:1); p.f. 182.0°C (intermediário 49). f) A uma suspensão agitada de 14 partes do intermediário 49 em 160 partes de metanol adicionou-se 11 partes de uma solução de metóxido de sódio em metanol a 30% e depois de se ter agitado durante 0,5 horas adicionou-se-lhe 4,5 partes de iodo-metano. Manteve-se a agitação durante 3 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se o produto com dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Puri- 50

ficou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl3/CH3OH 15s5). Svaporou-se o eluente da fracção desejada e fez-sa a cristalização do resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 10 partes (80%) de 5-/ 2-/"*4-/ 2- (4-fluoro-fenil)-1, 3-dioxolan-2--iÍ7-l-piperidinil7etil7-2-(metil-tio)-4-pirimidi-nol; p. f. 206,1°G (intermediário 5o) .

g) Duraate 2 horas agitou-se à temperatura de 190°C uma mistura de 10,8 partes do intermediário 50 e de 3, 2 partes de benzeno-metanamina. Após o arrefecimento filtrou-se o precipitado e fez-se a cristalização a partir de 2-propanol proporcionando 11,3 partes (94%) de 5-/_2-^f4-/“2-(4-fluoro-fenil)-l, 3--dioxolan-2-11/-1-piperidinil__7 etil2-/~ (fenil--metil) amin2/-4-pirimidinol; p. f. 245, 4°C (intermediário 51). 3. Pr-eparacão dos Compostos Finais

Exemplo 14

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 3, 2 partes do intermediário 22, de 2,51 partes do intermediário 46, de 2,7 partes de carbona· to de sódio e de 120 partes de 4-metil-2-pentanona. Após o arrefecimento diluiu-se com água a mistura de reacçao. Se-parou-se a camada orgânica, secou-se-se, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se ao resíduo 24 partes de ácido clorídrico aquoso e 16 partes de etanol. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de refluxo e depois evaporou-se. Tratou-3e o resíduo com hidróxido de amónio e extraíu-se com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 95í5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e fez-se a cristalização do 51

resíduo a partir de uma mistura de 4-meti.l-2-pentanona e de 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 1,4 partes (23%) de 3-^”2-/”4-(4-f luoro-benzoil)--l-piperidinil7etil7-6,7,3,9-tetra-bidro-2-metil-9-(fenil--metil)-4H-pirimido/“l, 2-a7pirimidin-4-ona; p.f. 126,0°C (composto 75).

Bxemnlo 15

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 5, 6 partes do intermediário 18, de 7,3 partes de mono-bromidrato de 4-/"~bis (4-fluoro--fenil)metileno_7-piperidina, de 8,5 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 200 partes de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se a mistura de reacçSo ainda quente e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo sucessivamente com acetonitrilo e procedeu-se à recristalização a partir de 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 6,4 partes (68, 9%) de 5-/“2-^“4- bis (4-fluoro-fenil) metileno/-l-piperidinil7etil7-3, 6- -dimetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinona; p.f. 231,2°C (composto 39). gxemplo 16

Durante 12 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 1.1 partes do intermediário 13, de 9 partes de 3-(1-piperazinii)-1, 2-benzisoxazol, de 5 partes de carbonato de sódio, de 5 partes de hidrogeno-carbonato de sódio, de 0, 2 partes de iodeto d.e potássio e de 160 partes de 1-butanol. Filtrou-se a mistura de reacção ainda quente e evaporou-se o filtrado. Fes-se a cristalização do resíduo a partir de uma mistura de acetonitrilo e de 2-propanol.

Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo á temperatura de o _ _ 100 C, proporcionando 14 partes (84,4%) de 2-amino-5-^ 2-^/ 4- - (1, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperazinil7etil7-3, 6-dimetil-4 (3H)-pirimidinona; p.f. 201,2°C (composto 57). 52 -

Exemplo 17

Durante 20 horas aqueceu-se â temperatura de refluxo uma mistura de 2 partes do intermediário 41, de 1,5 partes de 3-(1-piperazinil)-lH-indazol, de 2 partés de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio, de 81 partes de 1-butanol e de 40· partes de 4--metil-2-pentanona. Filtrou-se a mistura de reacção ainda quente e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl3/CH3OH 92:8).

Evaporou-se o eluente da fraceão desejada e fez-se a cristalização do resíduo a partir õe acetonitrilo, proporcionando 1,7 partes (57,8%) de 1, 4-di-hidro-7-^2-^4-(lH-indazol--3-il)-l-piperazinil7 etil7-l, 3,8-trimetil-6H-pirimido £ 2,1 -ç7 £ 1, 2, 4__7'-t riazir.-6-ona; p. f. 198, 6°C (composto 116)

Exemplo 18

Agitou-se durante a noite à temperatura de 90°C uma mistura de 4,4 partes do intermediário 30, de 3,3 partes de 6-fluoro-3- (4-piperidinil)-l, 2-benzisoxa-zol, de 4, 8 partes de carbonato de sódio e de 94 partes de N,N-dimetil-formamida. Evaporou-se o solvente e rerroveu-se o resíduo com 50 partes de água. Extraíu-se o produto com tricloro-metano (2 x 74,5 partes) e procedeu-se à secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogrefia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^H 90:10). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas e converteu-se o resíduo no sal cloridrato (1:2) em acetonitrilo e em 2-propanol. Triturou-se o sal com acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 4,0 partes (51,8%) de dicloridrato de 2- (butil-amino)-S- -£2-£4- (6-fluoro-l, 2-benzoisoxazol-3-il )-l-piperidinil7 etil7-3, 6-dimetil-4(3H-pirimidinona; p.f. 265,7°C (composto 23). 53 i jk í\

'*·«*» l·»·.. [>r

Exemplo 19 A uma mistura égitada de 3 partes do j composto 57 e de 285 partes de tricloro-metano adicionou-se 1 rapidamente 2 partes de isocianato-ber.zeno. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, arrefeceu-se e evaporou-se. Fez-se a cristalização do resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 4 partes (100%) de N-^/~5-^_2-/*"4- (1, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperazinil7--etil/^-S, 4-di-hidro-3, 6-dirnetil-4-oxo-2-pirimidinil_7-N'--fenil-ureia; p.f. 216, 1°C (composto 58).

Exemplo 20 A uma mistura agitada de 7,5 partes do intermediário 51, de 1,85 partes de carbonato de sódio e de 45 partes de ϋ,υ-dimetil-fornamida adicionou-se gota a gota 1,6 partes de 1-cloro-2-propanona. Manteve-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 70 e 80°C. Diluiu-se a mistura de reservo com água e extraíu-se com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou--se. Agitou-se o resíduo durante 1 hora à temperatura de refunxo conjuntamente com 37,5 partes de uma solução aquosa de ácido bromídrico em ácido acético a 48%. Após o arrefecimento filtrou-se o produto e agitou-se em água. Tratou-se a solução com amónia e extraíu-se com tricloro-metano. Secou--se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 97:3). Evaporou-se o eluente da fraeção desejada e fez-se a cristalização do resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-sc, proporcionando 2, 2 partes (30%) de 6-/ 2-/~4- (4-fluoro-benzoil)-l-piperidinil/eti±7--2-metil-l-(fenil-metil)-5H-imitíazol/~l, 2-§7pirimidin-5-ona; p.f. 157,0°C (composto 73). 54

Exemplo 21

Durante 24 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 1 parte de mono-cloridrato de gua-nidina, de 4 partes do intermediário 48, de 6 partes de uma soluç3o de metóxido de sódio em metanol a 30% e de 20 partes de metanol. Evaporou-se a mistura de reacção e adicionou-se água ao resíduo. Extraíu-se o produto com dicloro--metano, procedeu-se à secagem do extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 90:10). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e fez-se a hidrólise do resíduo utilizando 15 partes de ácido clorídrico aquoso 6N em 20 partes de etanol. Evaporou-se a mistura e agitou-se o resíduo em água. Após o tratamento com hidróxido de amónio filtrou-se o sólido e fez-se a cristalização a partir de 2-propanol; proporcionando 1,3 partes (37%) de l-/~2-(2-amino-4--hitíroxi-5-pirimidinil) etiJ}J7~4-piperidinil7’- (4-f luoro- fenil) --metanona; p.f. 255,5°C (composto 33).

Exemplo 22

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 2, 5 partes do intermediário 51, de 30 partes de ácido clorídrico aquoso e de 20 partes de etanol. Após o arrefecimento filtrou-se o precipitado e fez-se acristalização a partir de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2,3 partes (90%) de di-cloridrato de (4-fluoro-fenil) /_ 1-/_ 2-/_ 4-hidroxi-2-/ (fe-nil-metil) amino —7-5-pirim.idiniji7etil.7-4-piperidinil7tneta-nona: p.f. 256, 2°C (composto 32).

Exemplo 23

Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,5 partes do composto 36 e de 43, 2 partes de anidrido acético. Evaporou-se a mistura de reac- 55

çSo e adicionou-se ac resíduo 40 partes de água. Tratou-se a mistura com hidróxido de amónio e extraiu-se com tricloro--metano (2 x 66,5 partes). Frocedeu-se à secagem dos extrac-tos c©mbinados, filtrou-se e evaporou-se e depois fez-se a cristalização do resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto à temperatura de 0°C e depois secou-se proporcionando 1, 6 partes (59,1%) de N-/~5-^-2-/~4-^_bis (4-fluoro-fenil) -metileno/-l-piperidinil/eti27-3/ 4-di-hidro-3, 6-diiretil-4- -oxo-2-pirimidinil7-acetamida; p.f. 141,C°C (composto 55). Exemplo 24 A uma mistura agitada de 2,5 partes do composto 36, de 0,44 partes de N, N-dietil-etanamina e de 399 partes de dicloro-metano adicionou-se 0,85 partes de cloreto de benzoilo. J.evou-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Após o arrefecimento lavou-se a mistura de reac-ção com 50 partes de água, secou-se, filtrou-se e evaporou--se. O resíduo solidificou em acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,3 partes (75,4%) de N--/ 5-/~2-/ 4bis (4-fluoro-fenil J-metilenoZ-l-piperidinil/' etil/-3,4-di-hidro-3,6-áimetil-4-cxo-2-pirimidinil7benaatnida; p.f. 239,6°C (composto 56).

Tcdos os compostos referidos nos Quadros 1 a 6 foram preparados utilizando o procedimento do exemplo referido na coluna sob a designação Exemplo N2 56

rHρ=ί 33 ο to

ιο PÍ a 33 \ MD Ρ3 LO Ρ3 ι—ί

Quadro CQ • 0 Ο 0 CO Ο 0 *Η co N-^ m ·* Μ . 10 O <Η «Η ο ο Ο o 0 O O co O O 0 0 0 0 • ο ο Ο 0 0 O O Γ—| D O 0 D 0 D ca Ρ) ο ω tO 00 cn O M? l—I O c- 1—1 MD 00 ο « • • • •s •t 0 #% to • • • « "G LO CM '«d- CM 0 c- CM 0 cn LO to MD C0 ο cn MD co O r—| 0 a 0 A c~ MD cn cn CVI ι—1 (—1 CM CM CM CM iH|CM CM 1-1 1—1 I—1 1—1 tO tO to to to to to to to to to to to to md 33 33 33 33 33 33 33 a a a a a a a Ρη ο ο 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 lo LO LO 33 MJ to 33 3Γ 33 MD to a a co Ο I 33 0 0 O 0 0 w 33 a 1 a 1 ιο 0 0 O 0 0 0 a Ρ3 33 0 0 33 33 0 o 0 0 a a a a LO to a a MD MJ O O to to to CM CM a a a a a Pi 33 33 33 33 33 33 a a a 0 0 0 0 0 CO 1 aj 1 cO 1 <0 1 cO X X N X X 0 0 O 0 O 0 ca ca 0 0 ω 0 ω ca /-Ν >X 1—! *H •H 1—t 1—1 •H r—t *H •Μ- -H N N •Η -H N •H ^d- N N 33 32 33 1 G a 1 1 G 1 a G a G MJ MJ MD to Φ (D to ω to MD a> MJ ω Ο Ο O 1 & O O O 1 | o 0 1 O O 0 O O 1 1 H 1 H 1 1—l rH rH 1 H Γ—{ 1 1 H 1 ! 1—1 1—1 Ρπ 1 Ρη P4 0 CM -H C\J tH 0 0 CM -H 0 Ph CM -H Ph C\J Ρη 1 1 ·* 1 ^ f TÍ - 1 T3 1 ·* 1 1 * 1 c H to Ή PO-' 1 1 g g 1—1 C*"N G -<d" rH fO H to \_* S_/ V_/ •H 1 1 tH •H t 1 •H w 1 1 V_/ 1 1 1 1 1 1 H PH rH 1 1 Ph <-h á1 1 p4 r-l 1 PH rH ο ο 0 a1 1 0 1 O 3' ai 1 O 0 t O 0 I O ο ο 0 MD N MD N r—I MD N 0 MD N 0 MD N ο οι Μ 1¾ LPv cn cn 00 IO cn cn cn cn CO LO LO 10 CO 1—1 1—1 t—[ t—1 1—1 1—\ 1—! 1—1 1—I 1—( rH 1—1 «Η 1—! • Ρ401 0 1—1 CM to a a ο *Η CM to LO MD r- CO cn «—( l—l H t—l í—t ο - 57 - i

Quadro 1 (continuaçSo) O o o o oo CM OL CM CQ o- LO O 1— t—I O O O \ o O •H o O c— CM m -p -P • • VH ca ca LO CM o o ρ P o o O O LO LO O O O O o «H o o ca ca o o o O CM CM O O o o o ra · OJ 'd' S a CTi CTi 00 GO \ CM d lf\ LO 00 O Pt • • 3 3 • • • • 1—( t—1 • « « • o «H Pt 00 to o d O o LO to CTi ro ca i—1 LO ro to CM rH a a rH H- O r- -d" nd 1—f i—1 i—l|C\l rH|CM l—1 t—1 i—1 i—1 CM CM CM rH l—1 i—1 to to to to to to to to to to to to to to to lo X X a a a a a a a a a a a a a a O o o o o o o o o o o o o o o LO (¾ w a a a a a a a a a a a a a a o H Ή 1 1 -P to to 1 Q) a a Q) £3 o o a d* d H o o f—1 a a Ή 1 1 •H LO LO G d* d" G O O LO •H Vw/ •H 1 | X 1 1 Ph P^ LO •H CM CM *H d c- CTi CTi c- c— cn O u P a a a a a a a 1 •H oa CM •Η O 1 to d d to to LO 1 H- LO CM Pi a lo a a PrH CM o o o o o a CM O a a 1 o o O LO 1 *H a 1 1 1 1 1 CM K CM o OJ W 1 CM +» o a. G a. G c o O G O 1 ca 1 ca cá 1 ca 1 1 N X X X o O O o o o o CQ tn CQ CQ o m O m 1-\ •H 4--- •H ✓—-N •H •H .H /-s •H l—1 *H •H 'd" N d“ N d d H- ts) N •H d N *H N 1 W G O a G O a a a G G 1 a G 1 G to LO 0) rH LO •OJ rH LO LO LO ω 0) to LO ω to 0) 1 O £3 -H O Λ Ή O o O G o ,α o O pP o 1 pQ O •—I «H 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 rH I rH rH 1 1 rH rH 1 H Ph o Ph CM tO Ph CM tO Ph ã P^ CM -H CM Ή o Ê4 C\J *H o CM -H 'd 1 ·* 1 1 ·* 1 1 1 1 ·“ 1 ·* 1 T3 1 1 •l 1 a «d- 1—1 r-f "d" rH rH d d d rH fO rH tO G d rH to G rH tO •H 1 o 1 o N_/ w 1 1 1 1 H V_/ 1 1 •H 1 1 1 a N | frt N 1 1 1 P*4 M ã rH 1 1 ã rH 1 H Wl o t ca o i ca o o o 1 O 1 o ai o 1 O ai 1 O i—1 o LO x o LO h o o o LO CQ LO CSJ Π o LO tSJ i—1 LO N (4 Ol GO LO LO LO LO LO LO LO ω GO ao LO LT\ ro 00 « !zi «—l i—! 5-1 T-K i—l i—l rH rH rH •—1 «—\ i—\ rH rH • 3 oi LO LO ao cri o i— CM to d LT\ LO t- ro σ o a H rH j—1 r—1 rH CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM o 58

Quadro 1 (continuação)

ο

VO * O 0 u CM υ o 0 rH o • υ * rH \ CM c> tn <H % O « • Cf 0 VO ro CM rH ϋ o o rH n X rH (D CM H \ CM H CM CM 43 \ M 0 \ \ \ "— O 4h 0 O 0 O CM +-I • υ υ u O o 10 4-) -P 0 u ϋ O u u X o 4H 3 o o 0 o u (d rd <0 o o O 0 0 Ή CM o to 1 CM i—1 m o 00 10 lH p p cr. co o vn t— O CU % % ε fd (0 td % % % X * Ό H VO r-» rsí cr. g P c P CM P" 00 rH rH CM fd Q *—í rH O ro 4-1 9 3 3 vr> co r- rH o cr> O CM CNJ rH 1—l| CM 4-1 4-) 44 rH CM CM rH CM a: f-H tn X o vo X O O I !

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Quadro i ro Xo 0t1

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Quadro 4

R1 4 5 6 dados físicc. cggip. R R -R p. f. 73 20 00-(4-F-C6H4) CH2-G6H5 -c{ch3)=ch- 157.0°C 74 14 oo- (4-F-C^H, ) O 4 l-i -íca2)3- 197,0 C 75 14 00- (4-F-C5H4) CH2“C6H5 -<ch2)3- 126,0°C 76 15 lH-indol-3-ilo ch3 -CH=CH- 260, 3°C 77 18 6-F-l, 2-benziso- α_13 -CH=CH- 238, 8°C xazol-3-ilo 78 18 co- (4-F-CgK4) CH3 -CH=CH- 199,0°C 79 18 G0-(4-F-C6H4) ch3 «.'"Ή — ’—2 197, 6 C 80 18 6-F-l,2-banziso- CH -CH -CH - 234,4°C xazol-3-ilo ô 81 15 00- (4-F-G6H4) /-1£T j -C(CH3)=CH- 195, 6°C 82 18 6-F-l,2-benzisox a-CH -C(CH )=CH- 200, 7°C zol-3-ilo Δ j 83 18 lH-indol-3-ilo 0H3 -C(CH3)=CH- 243, 8°C 84 15 oo-(4-p-c6a4) GH2-G6H5 -c(ch3)=ch- 153, 2°C 85 15 C0-(4-F-G5H4) CH3 -íí=C(CH3)-CH 2- 160, 5°C 86 13 6-F-l, 2-benzi.so- CH, -N=C(CH_)—CH 180, 2°C xazol-3-ilo 87 15 CO- (4-F-C,H^ ) D CH3 -N=C(CH3)- 193, 9°C 88 18 6-F-l, 2-benziso- CH_ -u-c(ch ) - 219, 1°C xazol-3-ilo o J 89 18 6-F-l, 2-benziso- cn -N=CH- 188, 8°C xazol-3-ilo J 90 15 00- (4-F-CgH4) CH rt3 - (ch9)3- 169, 3°C 91 18 6-F-l, 2-benziso- CH — (ch9) - 20 2, 1 C xapol-3-ilo ó z 3 92 15 ó-F-benzofiiran- -3-ilo GH3 -C(CH3)=CH- 234,4°C 93 15 6-F-iH-indazol- -3-ilo CH3 -c(ch3)=ch- 230,3°C 94 15 6-F-benzofuran--3-ilo “3 -ch2-ch2- 200,5°C 95 18 6-F-l,2-benziso- CH3 -c(c6h5)=ch- 187, 9°C 96 15 CH3 -C(C6H5)=CH- 184,9°c 97 98 15 15 1-benzil-lH-in- í2fcãsH26-r- CH3 CH. -CH=CH- -CH=CH- 131,5°C 158, 6°C -lH-indazol-3-ilo 99 15 1-benzil-lH-in- gh3 -C(CH,)=CH- 149,5 dol-3-ilo 100 _ 15 l-benzil-6-F-1H--indazol-3-ilo CH3 — ______ -ch2-ch2- 165, 0°C

Quadro 4 (continuação)

Quadro 5

Comp. Ex. r5-r5 dados físicos 1 p. f. 103 15 184,1°C 104 18 r~>’ τ Γ"' T ~w2 wl2_ 21401/253, 5°C 10 5 15 -C(CH,)=CH- 9C,0°C 10 6 15 -k=c(ch3)-c;i2- 169, 8°C 107 15 -N=C(CH3)- 14·--, 1°C 108 18 — _nu _pt-r W12 173,2°C 109 15 -C(C--i^)=CH- b 3 184, 8°C - 6 IA -

Quadro 6

Comp. Ex. R1 r5-r6 dados físicos p. f. 110 15 1, 2-benzisoxazol -3-ilo -CH=CH- 23 5, J°C 111 16 1,2-benzisoxazol -3-ilo -C(CH )=CH- 201, 3°C 112 15 1,2-benzisoxszol -3-ilo -N=C(CH )- -ch2- 179,6°C 113 15 1, 2-benzisoxazol -3-ilo -ÍT=C(CH3)- 16 9, 4°C 114 15 1, 2-benz 1 soxe v.o 1 --3-i.lo -M=CI-I- > 180°C (dec.) 115 15 1, 2-benzisoxavol--3-ilo -CÍI^-CH - L· d. > 240°C (dec. ) 116 17 1H- ind azo 1- 3- i lo -K=C(CH3)-CH 2- 198,6°C 117 17 6-F-IH-ind az o1--3-ilo -CH=CH- 249, 8°C 118 17 1H-indazo1-3-ilc -C(CH3)=CH- 240,7°C 119 17 1K-ind azo1- 3-i]o -a:=CK- 234,9°C 120 15 1,2-benzisoxnzol--3-ilo -c:;„-c;-i0-ch L· Δ L· · 204, 8°C 121 15 lH-indazol-3-i.lo -CII^-CH0-CHn í. L· £. - 225, 4°C

61B

:3

Comp. NS Ex. NS R1 R5-R6 Dados físicos p. f. 122 15 1, 2-benziisctia-zol-3-ilc -ch2-ch2- 183,1°C 123 15 1 í, 2—ben z i i so t i a-zol-3-ilc -c(ck3)=ch- 159, 9°C 124 15 1, 2-benziisot.ia- zol-3-ilo -CH=CK- 169,3°C 125 15 1,2-benziisotia-zol-3-ilc -C(C,.H_)=CH-6 5 196,0°C 126 15 lH-indazol-3-ilo -g(c6h5)=ch- 269, 3°C C) Exemplos Farmacológicos

As propriedades úteis para melhorar o sono dos compostos c5o primeiro subgrupo, em que representa um radical de fórmula (a-4) e X representa C, encontrando--se esses compostos exemplificados nos Quadros 2 e 5, podem ser facilmente demonstrados de acordo com o procedimento de ensaio seguinte.

Sxemolo 25 : Diagramas de Estado de Sqnolência-E^tado de Vioilia na Ratazana

Sob anestesia provocada pelo pentobar-bital (50 mg/kg i.p.) procedeu-se a implantação crónica de 10 ratazanas macho adultas da estirpe Víistar pesando entre 240 e 260 g de modo a poder obter-se o registo poligráfico normalizado do electroencefalograma (EEG), do electro-cculo-grama (EOG) e do electroiograma (EKG). Após um período de recuperação de 8-10 dias a partir da implantação e de habituação às condições ce registo (horário de 12 horas de luz - 12 horas de escuridão, luz acesa às 9 horas), deu-se início - 62 -

aos ensaios farmacológicos. Os animais receberam 0,04 mg/kg, O,16 mg/kg ou 0,63 mg/kg de composto 39 dissolvido em ácido tartárico 1 mM, por injecçSo i.p. no inicio do período de luz. Entre dois tratamentos deixou-se decorrer um período mínimo de 3 dias de recuperação.

Avaliou-se visualmente os registos poli-gráficos e fez-se a sua classificação de acordo com a escala: vigilia total (V/), estado de sonolência ligeiro (SWS1), estado de sonolência profundo (SWS2) ou sono paradoxal (FS).

Os parâmetros do binómio estado de sonolência - estado de vigilia foram analizados para cada um de dois períodos sucessivos de 4 horas após o tratamento e procedeu-se à comparação com os dados do sistema de referência (injecção de veículo sob as mesmas condições). As quantidades de estados de sonolência e de vigilia foram expressas em percentagem dos registos do sistema de referência os quais representavam as médias dos valores ds dois conjuntos de dados de referência por animal. Os ensaios estatísticos foram efectuados por meio do duplo resíduo do teste do t de Student.

Efeitos Dose-Resposta do Composto 39 A Administração do composto 39 (entre 0,04 e 0, 63 mg/kg) no início do período de luz induziu um acréscimo de SWS2 dependente da dose conjuntamente com um déficite em W, SWS1 e em PS, relacionado com a dose, ao longo do período de registo de 8 horas. Foram observados efeitos significativos a partir dos valores mínimos de dosagem. As variações entre o estado de sonolência - estado de vigilia ocorreram principalmente durante o primeiro período de 4 horas após o tratamento, mas persistiram no segundo período de 4 horas. Conforme se observa no Quadro 7, o efeito crescente sobre o estado SWS2 atribuído ao composto 39 é devido a um prolongamento nítido dos episódios SWS2, ao passo que o número desses episódios foi reduzido. Para cada um dos outros estados (t:, SWS1 e PS) o número de episódios - 63 -

também diminuiu ao passo cus a sua duração média tendeu a aumentar bastante.

Comparação com os Feitos da Ritanserina

Analisou-se previamente os efeitos dose--resposta da 6-/~2-/ 4-^/~bis- (4-fluoro-fenil)metileno_7--l-piperidinil—/-etil^-T-metil-SH)-tiazolo^f*3, 2-a/pirimidin--5-ona, a qual é genericamente conhecida como ritanserina (entre 0,04 e 2,5 mg/kg) num grupo separado de 8 ratazanas (Dugovic C.# Wauquier A., Leysen J. E., Marrannes R. and janssen P. A. J., Psychopharmacology. 97; 436-442, 1989).

Para uma dose de 0,63 mg/kg, a ritanserina induziu um acréscimo significativo do estado SV7S2 durante 8 horas em detrimento dos estados W, SWS1 e PS.

Inversamente, as doses de ritanserina na proporção de 0,04 e 0,16 mg/kg não produziu efeitos essenciais sobre os diagramas estado de sonolência - estado de vigilia, ao passo que as mesmas doses com o composto 39 induziram uma resposta significativa sobre os diagramas estado de sonolência - estado de vigilia. Deste modo, o composto 39 é eficaz para uma dose de valores 10 vezes inferiores aos da ritanserina. Além disso, obteve-se uma nítida resposta associada à dose com o composto 39, mas não com a ritanserina.

Quadro 7; Efeitos dose-rsr.posta do composto 39 sobre diversos episódios e sobre a duração média dos estados de sonolência - vigilia durante os dois períodos consecutivos de 4 horas após o tratamento. Os valores são as medias + desvio padrão para 10 ratazanas. 64

NÓÍÕERO D3 EPISÓDIOS Composto 39 (mg Ag i.p.) 0 0,04 0.16 0.63 W 0-4 h 27+2 26+3 23+1 22+1 4-8 h 27+2 26+2 23+2 26+2 SWS1 0-4 h 38+2 33+3 28+2 26+2 4-8 h 4 4+2 35+3 3 5+2 34+2 SWS2 0-4 h 37+2 32+3 27+2 27+2 4-8 h 50+2 41+3 39+2 40+2 PS 0-4 h 6+1 4+1 3+1 3+1 4-8 h 16+1 13+1 12+1 12+1 DURAÇÃO DOS EPISÓDIOS (minutos) Composto 39 (mgAg i·] p. ) 0 0.04 ( D.16 0 63 W 0-4 h 2. 8+0.3 2.640.3 2. 9+0.3 2. 7+0. 2 co 1 h 1.8+0.1 2.040. 2 2.040.3 1. 940 . 2 SWS1 0-4 h 0.8+0 . 0 0.840.0 0.940.0 0.8+0.00 4-8 h 0. 740.0 0.740.0 0.740.0 0.7+0.00 SWS 2 0-4 h 3.6+0. 2 4. 740.5 5. 840.5 5 . 940.4 4-8 h 2.8+0. 2 3. 5+0. 2 3.940.3 3.7+0. 2 PS 1 o h 1. 540.1 2.140. 2 2.040 .3 2, 2+0.4 4-8 h 1.840.1 1.940.1 2.1+0.1 2.1+0.1 65 &

Exemplo 26

As úteis propriedades neurolépticas do segundo subgrupo de compostos de fórmula (I) era que R^ representa um radical de fórmulas (a-1), (a-2) ou (a-3) e X representa CH ou X representa N no caso de representar um radical de fórmula (a-2), encontrando-se esses compostos exemplificados nos Quadros 1, 3, 4 e 6, podem ser demonstradas facilmente utilizando o "Ensaio Combinado de Apomorfina, Triptamina e Norepinefrina nas Ratazanas" o qual se encontra descrito e:n Arch. Pharmacodyn. Ther., 227, 238-253, 1977. Além disso a actividade dos compostos da presente invenção como antagonistas da serotonina é evidente pelos dados experimentais obtidos com o ensaio "Lesões Gástricas induzidas pelo Composto 48/80 nas Ratazanas" descrito na Patente Norte Americana N2 4 335 127. A actividade anti-histamínica pode ser demonstrada, por exemplo, através dos resultados obtidos no teste "Protecçâo das Ratazanas contra a Letalidade Induzida pelo Composto 48/80", descrito na Patente Norte Americana N2 4 556 660. TQdos os testes foram efectuados de acordo com os procedimentos descritos nas obras referidas e os dados experimentais são os que se indicam no Quadro 8. 66

QUADRO

Claims (1)

1. R5IVINDICACÕ5S _ lâ _ Processo para a preparação de um composto possuindo a fórmula

   dos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitável, e das suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que é um radical de fórmula

   68 -^ÍiV

   /" R Β é hidrogénio, alquilo (C^-C4) ou halogéneo; R Alk 3 R R4 R R Λ 4 8 o é O, S ou KR ; em que R é hidrogénio, alquilo (C^-C^) ou Ar-alquilo (C.-C.);1χ ^ e CH no caso de R ser um radical de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-3); é C no caso de ser um radical de fórmula (a-4); ou pode também ser H no caso de R^ ser um radical de fórmula (a-2); é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg), é alcanodiilo (C-,-Cg); é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg); é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) eventualmente substi-tuido com alquiloxi (C^-Cg), Ar, piridinilo, furanilo ou 5-metilo- 2-fur anilo; é hidrogénio, alquilo íC.,-Cg), alquil-(Cj,-Cg)-amino--carbonilo, Ar-aminocarfconiio, alquil (C-, -Cg)-carbonilo ou Ar--carbonilo; é hidrogénio, alquilo (C^-Cg ) ou Ar-alquilo (C^-£g)· ou e considerados e;n conjunto podem formar um radical biva- 8 , de fórmula -CH -CH - (b-1) 2 2 -ca2-CH2-cn2- (b-2) 1 δ £ 0 1 (b-3> - 69 -

   a)

   em que um ou quando possível dois átomos de hidrogénio dos radicais referidos (b-1) a (b-6) independentemente uns dos outros podem ser substituídos por alquilo (C^-Cg); ou em que um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituido por fenilo; cada Ar independentemente é fenilo eventualmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados entre halogeneo, hidroxi, nitro, ciano, tri- fluoro-metilo, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-^g), alquil (C^-Cg)-tio, mercapto, amino, mono- e di-alquil(C7-Cg)amino, carboxilo, alquiloxi (C,-C^)-carbonilo e alquil (C,-C^)- lo 16 -carbonilo, caracterizado por N-alquilar-se uma piparidina (X é CH ou C) ou uma piperazina (X é N) de fórmula (III) com um reagente de alquilação de fórmula L-w (II) em que N é um grupo removível reactivo, num solvente inerte à reacçSo na presença de uma base; b)

   70 (IV) !\

   2 7 em que R e R sao definidos como para a fórmula (I) e cada R representa alquilo (C^-C^) ou ambos os radicais R considerados em conjunto formam um radical alcanodiilo(C?-c ) bivalente, num meio ácido aquoso, proporcionando assim um comoosto de fórmula (l-a-1) R2 r L - N V

   (l-a-1) em 2 7 , que R e R s~Lo como definido para a fórmula (I); ciclizar-se uma oxima de fórmula R2 L - N V

   (V) 2 7 * em que R e R s3o como definido para a fórmula (I) e Ϊ é um grupo removível reactivo, num solvente inerte à reacção na presença de uma base, proporcionando assim uma benzisoxazol de fórmula R2

   (1-a-2-1) 71

   d) ciclizar-se urna oxima activada de fórmula 2 0 - V R ' OH

   (VI) em que R e R s3o corno definido para a formula (l) e V é um resíduo ácido, num solvente inerte à reacção na presença de uma base à temperatura de refluxo da mistura de reacçlo, proporcionando assim um composto de fórmula R

   (1-a- 2-1) R ‘ 2 7 em que R e R s3o como definido para a fórmula (I); c) R

   ciclizar-se um intermediário de fórmula 2

   / R 72 7 (VII)

   em que R e R são como definido para a fórmula (I) e Y e um grupo removível reactivo com um derivado de hidrazina de fórmula K8-NII-nh (VIII) ou um seu sal de adição de ácido, num solvente inerte à reac— Çao, proporcionando assim um composto de fórmula

   f) em que R , R e R são como definido para a fórmula (I); azotar-se um intermediário anilino de fórmula

   273 ( em que R , R e R são como definido para a fórmula (I) com um nitrito de metal alcalino num meio ácido aquoso proporcionando assim um composto N-nitroso (x-a), ou no caso em que R8 e hidrogénio, um sal diazónio (x-b) 73

   ft ------ 0 NO / L-N K N -/ (X-a) .8. / L-N V

   (X-b) N=N em que R2 e R7 são como definido para a fórmula (I), r "" θ R como definido para a fórmula (I) mas diferente de hidrogénio e A representa a base conjugada do ácido utilizado anteriormente, e se tratar subsequente;nente os intermediários das fórmulas (X-a) eu (X-b) com um agente redutor num solvente inerte à reaco%o, proporcionando assim um derivado de hidrazina intermediária de fórmula

   2 7 3 em que R , R e R slo como definido para a fórmula (i), que pode espontaneamente, ou após aquecimento, se ciclizar num composto de fórmula 74

   g) N-alquilar-οα um derivado piperazina de fórmula

   \l-H (XII) em que R é como definido para a fórmula (I) com um benzazol de fórmula B

   N" (XIII) W em que R e 3 sSo como definido para a fórmula (I) e VI^ é um grupo removível, num solvente inerte à reac-ção na presença de uma base, proporcionando assim nm composto de fórmula 75

   s3o como definido para a fórmula I; em que R · e B h) ciclizar-se um intermediário de fórmula

   (XIV) 7 1 em que R2 e R como definido de fórmula I, B e 0 8 2, , , ou NR e W e um grupo removível, num solvente inerte à reacção na presença de uma base, proporcionando assim um composto de fórmula

   (i-a- 2-IV) 2 7 em que R e R s3o como definido para a fórmula (I) e B1 é 0 ou KR3 i) fórmula ciclizar-se um dsrivado de oxima de

   76 - (XV) 2 V em que R e R s3o como definido na formula (I) e V é um resíduo ácido num solvente inerte à reacçlo na presença de uma base à temperatura de refluxo da mistura da reacção, proporcionando assim um composto de fórmula (I-a- 2-V) são como definido para a fórmula (I); j)

   em que R e R fazer-se reagir uma 4-piperidona de fórmula

   2 , em que R e como ileto de fórmula (XVI) iefinido para a fórmula (I) com um R 9

   (XVII) 77 k)

   (I-a-4) fazer-se reagir una 4-piperidona de fórmula R2 / L-N \ £) (XVI) com um reagente organometálico de fórmula J

   R (XIX) em que R é como definido para a fórmula (l) e M é um grupo metálico num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um intermediário de fórmula 78

   ο *7 em que í< e R/ são como definido para a fórmula (i); e L ê um radical 2-amino-pirimidinona possuindo a fórmula R4

   Alk- 79

   em que R"^, R4, R^, R^ e Alk são como definido para a fórmula (D? e eventualmente se converter os compostos de fórmula (i) uns nos outros segundo reacoão de transformação de grupos funcionais; e, se desejado, se converterem os compostos de fórmula (i) numa sua forma de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido; ou inversamente, se converter o sal de ácido na base livre com alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamen-te isomericas. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R é um radical de fórmula (a-4) e X é C. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em 2 que R e hidrogénio; e/ou Alk é alcanodiilo (C2~C4^; e/°u R^ é alquilo (C -C.); e/ou R4 é hidrogénio ou alquilo 1 ** 5 / (C^-C6) eventualmante substituido com Ar; e/ou R e hidrogénio, alquilo (C^-Gg), alquil (C^-CgJ-amino-carbonilo, Ar--amino-carbonilo, alquil-carbonilo (C·,-G^) ou\Ar-carbonilo; e/ou R é alquilo (C-^-Cg); ou R3 e R° considerados em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmula (b-1) a (b-6), em que um átomo de hidrogénio dos radicais referidos (b-1) a (b-6) pode ser substituido por alquilo (C^-G^) ; ou em que um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituido por fenilo; e/ou R é halogéneo; e/ou cada Ar independentemente é fenilo aventualmente substituido com 1 ou 2 substi-tuintes independentemente seleccionados entre halogéneo, hidroxi, nitro, >.ciano, trifluorometilo, alquilo (G^-Cg) ou alquiloxi (C-j-Cg). 30

   43 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R é metilo; e/ou R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou fenil-metilo; e/ou RD é hidrogénio, alquilo (Ο-,-ζ^), meti-laminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, acetilo ou fenilcar-bonilo? e/ou R6 é alquilo (C^-Cg); ou R5 e R^ considerados em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmula (b-1) / (b-2), (b-3), (b-5) ou (b-6) ex que um átomo de hidrogénio dos radicais referidos (b-3), (b-5) e (b-6) pode ser substituído por metilo; ou em que um átomo de hidrogénio do radical (b-3) pode ser substituído por fenilo; e/ou R^ é fluor; e/ou cada Ar independentemente é fenilo even- tualmente substituído com halogéneo ou alquiloxi (C,-C,.). i. o - 53 - Processo .-de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula (i), seleccionado entre 5-/“ 2-/~4-/~bis(4-fluorofenil)metileno7--1-piperidinil_J7-3, 6-dimetil-2-(metilamino)-4-(3H)-pirimidi-nona e os seus sais de acição de ácido farmaceuticamente acei-· táveis. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R1 é um radical de fórmula (a-i), (a-2) ou (a-3) e X é CH ou X e N no caso em que R é um radical de fórmula (a-2). 81

   7a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter um compos to de formula I em que R é hidrogénio; e/ou Alk é alcanodiilo (C -C)? e/ou 3 4 ^ ^ P* é alquilo (C^-C^); e/ou R é hidrogénio, alquilo (C eventualmente substituído com Ar ou piridinilo; e/ou R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquil (C^-CgJ-amino-carbonilo, Ar-aminocarbonilo, alquil (C1-C^)-carbonilo, ou Ar-carbonilo; e/ou R é alquilo (C^-G^); ou R e R considerados em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmulas (b-1) a (b-6), em que um átomo de hidrogénio dos radicais referidos (b-1) a (b-6) pode ser substituido por alquilo (C^-Cg)/ ou em que um átono de hidrogénio de radical (b-3) pode ser y substituido por fenilo; e/ou R é hidrogénio ou halogéneo; e/ou cada Ar independentdmente ser fenilo eventualmente substituido com 1 ou 2 substituintes independentemente se-leccionados entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, tri-fluorometilo, alquilo (G.-C,,) ou alquiloxi (C,-CJ. lo lo - 83 - Proces:-;o de aaordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter um composto de fórmula I 7 4 em que R é metilo; e/ou R^ é hidrogénio, alquilo (C^-C^), fenil-metilo ou piridinilnetilo; e/ou é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), metilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, acetilo ou fenilcarboniio; e/ou é alquilo (C,-C,-); e/ou e considerados em conjun-1 o to podem formar um radical bivalsnte de fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) ou (b-6), em que um átomo de hidrogénio dos radicais referidos (b-3), (b-5) e (b-6) podem ser substi tuídos por metilo; ou em que um átomo de hidrogénio do radi- y ^ cal (b-3) pode ser substituido por fenilo; e/ou R ® hidrogénio, ou flúor; e/ou cada Ar é independentemente fenilo eventualmente substituido por halogéneo ou alquiloxi (C^-Cg). 82 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caractérizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1# em associação com um veículo inerte. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 9 de Janeiro de 1989, sob o ns 89003826. Lisboa, 8 de Janeiro de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

   33 RES IMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-AMINO-PIRIMI-DINONA E DE COMPOSIÇÕES FARMACEUJ?ICAS QUE OS CONTEM" A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto possuindo a fórmula

   dos s eus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e das suas formas estereoquimicamente isoméricas, que compreende nomeadamentes a) N-alquilar-se uma piperidina (X e H ou C) ou uma pipe-razina (X é N) de fórmula ΠΛ ! HN X-R (III) W com um reagente de aiquilação de fórmula L-W (II) num solvente inerte à reacção na presença de uma base; b) hidrolisar-se um acetal oe fórmula R 2 OR 0R / C ί\

   (IV) R num meio ácido aquoso, proporcionando assim um composto de formula (I-a-1)

   (1-a-l)