KR0159099B1 - 2-아미노피리미딘온 유도체 - Google Patents

2-아미노피리미딘온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR0159099B1
KR0159099B1 KR1019900000188A KR900000188A KR0159099B1 KR 0159099 B1 KR0159099 B1 KR 0159099B1 KR 1019900000188 A KR1019900000188 A KR 1019900000188A KR 900000188 A KR900000188 A KR 900000188A KR 0159099 B1 KR0159099 B1 KR 0159099B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
radical
parts
Prior art date
Application number
KR1019900000188A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900011755A (ko
Inventor
에드몬드 죠세핀 케니스 루도
반덴 베르크 쟌
마아틴 보에이 조제프
Original Assignee
폴 아드리안 쟌 쟈안센
쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 폴 아드리안 쟌 쟈안센, 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이 filed Critical 폴 아드리안 쟌 쟈안센
Publication of KR900011755A publication Critical patent/KR900011755A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0159099B1 publication Critical patent/KR0159099B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2­아미노피리미딘온 유도체
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 신규의 2­아미노피리미딘온 유도체와 약제학적으로 허용되는 이들이 산부가염 및 입체화학 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위의 식에서 R1는 다음 구조식의 라디칼이고
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
R7은 수소, C1-4알킬 또는 할로
B는 O,S 또는 NR8(요기서 R8은 수소, C1-4알킬 또는 Ar -C1-4알킬), X는 R1이 구조식(a-1),(a-2) 또는 (a-3)의 라디칼인 경우 CH이고, X는 R1이 구조식 (a-4)의 라디칼인 경우 C이거나 X는 R1이 구조식 (a-2)의 라디칼인 경우 N일수가 있으며, R2는 수소 또는 C1-6알킬, Alk는 C1-6알칸디일, R3는 수소 또는 C1-6알킬 R4는 수소이거나 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 C1-6알킬 Ar 피리디닐, 푸라닐 또는 5­메틸­2­푸라닐, R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노가르보닐, Ar­아미노카르보닐, C1-6알킬가르보닐 또는 Ar­카르보닐, R6는 수소, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬, 또는 R5와 R6는 모두 아래 구조식의 2가 라디칼을 형성한다.
-CH2-CH2- (b-1),
-CH2-CH2-CH2- (b-2),
-CH=CH- (b-3),
-CH=N- (b-4),
-N=CH- (b-5)or
-N=CH-CH2- (b-6),
위의 식에서 라디칼 (b-1) 내지 (b-6) 중의 수소원자 하나 또는 가능하다면 두개는 각각 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있다.
Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노­및 디 (C1-6알킬) 아미노, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알킬카르보닐 중에서 선택되는 치환기, 1,2 또는 3개로 임의로 치환된 페닐이다.
R4, R5, R6및 / 또는 R8이 수소인 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 토오토머(tautomer) 형태로 존재하기도 하는데 위의 구조식에는 명시적으로 나와 있지는 않으나 이들은 본 발명의 범위내에 속한다.
앞서 나온 정의에서 할로는 플루오로, 클로로 및 요오도이다.
C1-4알킬은 탄소원자수가 1­4 인 직쇄상 및 측쇄가 있는 포화탄화수소 라디칼인데, 그 예로서는 메틸, 에틸, 1­메틸에틸, 1,1­디메틸에틸, 프로필, 2­메틸프로필, 부틸등이 있다.
C1-6알킬은 위에 나온 C1-4알킬과 탄소원자수가 5­6 인 이들의 고급동족체를 뜻한다.
C1-6알칸디일은 탄소원자수가 1­6인 직쇄상 또는 측쇄가 있는 고가의 탄화수소 라디칼인데, 그 예로서는 1,2­에탄디일, 1,3­프로판디일, 1,4­부탄디일, 1,5­펜탄디일, 1,6­헥산디일 및 이들의 측쇄달린 이성체가 있다.
미국특허 제 4,452,799호, 제 4,524,206호 및 제 4,590,196호 에는 정신병 안정작용과 진통작용이 있는 다수의 3­피페라지닐­1,2­벤즈이소옥사졸 및 3-피페라지닐-1,2-벤즈이소티아졸에 관하여 기재되어 있다. Ep­A­0,196,132 (1986, 10, 1 공고)와 문헌[JM Med, Chem, 1985, 28761­769]에는 항정신병약으로서 3­피페리디닐­1,2­벤즈이소옥사졸과 3­피페리디닐­1,2 벤즈이소티아졸에 관하여 기재되어 있고 Ep­A­0,135,781 (1985, 4, 3 공고)에는 항정신병작용과 진통작용이 있는 다수의 3­피페리디닐­인다졸에 관하여 기재되어 있다.
기타 구조식으로 관련된 유도체들은 미국특허 제4,335,127호와 제 4,485,107호에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물들은 이들이 2­아미노피리미딘온을 가진 치환기로 치환되어 있고 이들중 다수가 항히스타민 활성을 나타내고 있다는 점에서 위의 특허에 나온 화합물과는 상이하다. 위에 나온 본 발명의 부가염들은 구조식(Ⅰ)의 화합물들이 형성할 수 있는 치료활성의 무독성 부가염 형태로 되어 있다. 이들 부가염들은 적당한 산, 예컨대 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산등과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산등) 또는 유기산(예 : 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2­히드록시프로판산, 2­옥소프로판산, 에탄디오익산, 프로판디오익산, 부탄디오익산, (Ｚ)­2­부텐디오익산, (Ｅ)­2­부텐디오익산, 2­히드록시부탄디오익산, 2,3­디히드록시부탄디오익산, 2­히드록시­1,2,3­프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4­메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2­히드록시벤조산 4­아미노­2­히드록사벤조산등)으로 염기형태의 화합물을 처리하여 편리하게 제조할수 있다.
역으로 말하자면 염형태의 화합물을 알칼리로 처리하여 유리 염기형태의 화합물로 전환시킬수 있다.
산부가염이란 구조식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 형태와 용매부가형태의 화합물도 포함하고 있다.
이러한 형태의 화합물의 예로서는 수화물, 알코올화합물등이 있다. 구조식(Ⅰ)으로부터 명백히 알 수 있는 것은 본 발명의 화합물에는 그 구조속에 비대칭탄소원자를 몇개 가질수 있다는 점이다.
이들 비대칭 중심각각을 공지의 규칙(Rure, Appl, Chem 1976, 45, 11-30)에 상응한 표기법인 입체화학부호에 R 및 S로 나타낸다.
달리 명하지 않는 한 화합물의 화학적인 표기시에는 모든 가능한 입체화학적인 이성체형의 혼합물(기본 분자구조의 거울상 입체이성체와 부분입체이성체를 모두 포함함)은 나타낸다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학 이성체형은 본 발명의 범위내에 포함된다.
부분 입체이성체는 선택 결정화법 및 크로마토그래피법과 같은 물리적인 분리방법 예컨대 역류 분배법, 액체크로마토그래피법 등의 방법으로 분리하고 거울상입체이성체는 광학활성인산을 이용하는 이들의 부분입체이성체염의 선택 결정화법 또는 비대칭 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피 같은 크로마토그래피법등과 같은 공지의 분할방법에 따라 상호간에 분리시킬수 있다.
순수한 입체화학이성체형 역시 적당한 출발물질의 상응한 순수한 입체화학이성체형으로부터 얻기도 한다.
바람직하게는 특수한 입체이성체를 필요호 할 경우 입체선택 제조법에 따라 이들 화합물을 합성하는 것이다.
이들 방법은 거울상 입체이성체처럼 순수한 출발물질을 유용하게 이용하고 있는 것이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 첫번째 무리는 R1이 구조식(a-4)의 라디칼이고 X가 C인 화합물들이다.
이들 화합물중 특수한 화합물은 다음과 같은 치환기 정의를 가진 것들이다.
R2는 수소이고 / 또는 Alk는 C2-4알칸디일이고 / 또는 R3는 C1-4알킬이고 / 또는 R4가 수소이거나 Ar로 임의로 치환된 페닐이고 / 또는 R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar­아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar­카르보닐이고 / 또는 R6는 C1-6알킬 또는 R5와 R6가 모두 구조식(b-1) 내지 (b-6)의 2가 라디칼(여기서 라디칼(b-1) 내지 (b-6)의 수소원자 하나는 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 라디칼(b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있음)을 형성하고 / 또는 R7는 할로이고 / 또는 Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시 중에서 각각 선택되는 치환기 하나 또는 두개로 임의로 치환된 페닐이다.
보다 특수한 화합물은 아래와 같은 치환기 정의를 가진 것들이다.
R3은 메틸이고 / 또는 R4는 수소, C1-6알킬 또는 페닐메틸이고 / 또는 R5는 수소, C1-4알킬,메틸아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아세틸 또는 페닐카르보닐이고 / 또는 R6은 C1-6알킬, 또는 R5와 R6가 모두 구조식 (b-1),(b-2),(b-3),(b-5) 또는 (b-6)의 2가 라디칼 (여기서 라디칼(b-3),(b-5) 및 (b-6)의 수소원자 하나가 메틸로 치환될 수 있거나 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있음)을 형성하고 / 또는 R7은 플루오로이고 / 또는 Ar는 각각 할로 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 첫번째 무리에 속하는 가장 흥미로운 화합물은 5­[2­[4­[비스(4­플루오로페닐) 메틸렌]­1­피페리디닐] 에틸]­3,6­디메틸­2­(메틸아미노)­4 (3H)­피리미딘온 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 두번째 무리는 아래와 같은 치환기 정의를 가진 것들이다.
R1은 구조식(a-1),(a-2) 또는 (a-3)의 라디칼이고 X는 CH2이거나, X는 R1이 구조식(a-1)의 라디칼인 경우 N이다. 위의 두번째 무리에 속하는 화합물중 특수한 화합물은 아래와 같은 치환기 정의를 가진 것들이다. R2는 수소이고 / 또는 Alk는 C2-4알칸디일이고 / 또는 R3는 C1-4알킬이고 / 또는 R4는 수소, Ar 또는 피리디닐로 임의로 치환된 C1-6알킬이고 / 또는 R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar­아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar­카르보닐이고 / 또는 R6는 C1-6알킬, 또는 R5와 R6가 모두 구조식(b-1) 내지 (b-6)의 2가 라디칼 (여기서 라디칼 (b-1) 내지 (b-6)의 수소원자 하나는 C1-6알킬로 치환될수 있거나 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나가 페닐로 치환될수 있음)을 형성하고 / 또는 R7은 수소 또는 할로이고 / 또는 Ar는 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 또는 C1-6알칼옥시중에서 각각 선택되는 치환기 하나 또는 두개로 임의로 치환된 페닐이다. 보다 특수한 화합물은 아래와 같은 치환기 정의를 가진 것들이다.
R3은 메틸이고 / 또는 R4는 수소, C1-6알킬, 페닐메틸 또는 피리디닐메틸이고 / 또는 R5는 수소, C1-6알킬메틸아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아세틸 또는 페닐카르보닐이고 / 또는 R6는 C1-6알킬이고 / 또는 R5와 R6가 모두 구조식 (b-1),(b-2),(b-3),(b-5) 또는 (b-6)의 2가 라디칼 (여기서 라디칼 (b-3),(b-5) 및 (b-6)의 수소원자 하나가 메틸로 치환될수 있거나 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될수 있음)을 형성하고 / 또는 R7은 수소 또는 플루오로이고 / 또는 Ar은 각각 할로 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐이다.
다음에 나오는 제조방법에 있어서 화합물 및 중간체중 몇가지의 구조식을 간단히 표시하기 위해 R3, R4, R5, R6및 Ar이 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 치환기 2­아미노피리미딘온을 다음부터는 L 로 표시하기로 한다.
Figure kpo00006
구조식(Ⅰ)의 화합물은 구조식 L­W(Ⅱ)의 알킬화제와 구조식 (Ⅲ)의 피페리딘 (X=CH 또는 C)이나 피페리진 (X=N)을 반응시켜 제조한다.
구조식 (Ⅱ)에 있어서 W는 반응성 이탈기인데 그 예로서는 할로 (예 : 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 술포닐옥시그룹 (예 : 메탄술포닐옥시, 4­메틸벤젠술포닐옥시등)이 있다.
Figure kpo00007
이 N­알킬화 반응은 반응비활성 용매 [예 : 방향족탄화수소 (예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠등), 저급 알칸올 (예 : 메탄올, 에탄올, 1­부탄올등), 케톤 (예 : 2­프로판온, 4­메틸­2­펜탄온등), 에테르 (예 : 1,4­디옥산, 1,1': 옥시비스 에탄, 테트라히드로푸란등), 쌍극성의 비양성 자성용매 (예 : N, N­디메틸포름아미드 N, N­디메틸아세트아미드, 니트로벤젠, 1­메틸­2­피로리딘온등), 또는 이들 용매의 혼합물] 중에서 편리하게 실시할 수 있다.
적당한 염기 예컨대 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 알콕시드 또는 수소화물 (예 : 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소디움메톡시드, 수소화나트륨) 또는 유기염기 예컨대 아민 (예 : N,N­디메틸에탄아민, N­(1­메틸에틸)­2­프로판아민, 4­에틸모르폴린등)을 첨가하여 반응도중 생성되는 산을 제거한다.
어떤 경우에 있어서 요오다이드염, 바람직하게는 알칼리 금속요오다이드를 첨가하는 것이다.
온도를 약간 올려주면 반응속도가 빨라진다.
다음에 나오는 제조방법에 있어서 반응생성물을 반응혼합물로부터 분리하고 필요에 따라서는 공지방법, 예컨대 추출, 증류, 결정화, 연마분쇄 및 크로마토그래피등의 방법으로 정제한다.
R1이 구조식 (a-1)의 라디칼이고 X가 CH이며 구조식 (Ⅰ)에 속하는 구조식 (I-a-I)의 화합물은 구조식 (Ⅳ)의 아세탈 (여기서 R는 각각 C1-6알킬이거나 두개의 R 라디칼이 함께 2가의 C2-3알칸디일 라디칼을 형성하여 결국 고리형 아세탈을 만듬)을 가수분해시켜 제조한다.
Figure kpo00008
이 가수분해는 산성수용액중에서 아세탈을 교반하고 임의로 반응혼합물을 가열하여 주면 편리하게 진행된다.
X가 CH이고 R1이 구조식 (a-2) (여기서 B는 O)의 라디칼이며 구조식(Ⅰ)에 속하는 구조식 (I-a-2-1)의 화합물은 구조식(V) (여기서 Y는 할로 또는 니트로등과 같은 반응성 이탈기)의 옥심을 폐환반응시켜 제조한다. 바람직하게는 Y가 할로 그룹 특히 플루오로인 것이다.
Figure kpo00009
구조식 (V)의 옥심의 폐환반응은 적당한 반응비활성용매중에서 20°-200℃, 바람직하게는 50°-150℃ 특히 반응혼합물의 환류온도에서 적당한 염기로 처리하면 편리하게 진행된다.
또는 필요에 따라서는 염기를 먼저 실온에서 첨가하여 생성된 염을 상승된 온도, 바람직하게는 반응혼합물의 환류온도에서 폐환시킨다.
적당한 염기의 예로서는 알칼리금속 및 알칼리 토금속의 탄산수소염, 수산화물, 알콕시드, 아미드 또느 수소화물 (예 : 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소디움메톡시드, 소디움아미드, 수소화나트륨등) 등이 있다. 이 반응에서 적당한 용매의 예로서는 물, 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 메틸벤젠,디메틸벤젠등), 할로겐화 탄화수소 (예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,1,1­트리클로로에탄, 1,2­디클로로에탄등), 저급알칸올 (예 : 메탄올, 에탄올, 1­프로판올, 20프로판올, 1­부탄올, 1,2­에탄디올등), 케톤 (예 : 2­프로판온, 4­메틸­2­펜탄온등), 에테르 (예 : 1,1'-옥시비스에탄, 1,1'­옥시비스 [2­메톡시에탄] 등), 쌍극성의 비양자성 용매 (예 : N,N­디메틸포름아미드, N,N 디메틸아세트아미드, 1­메틸­2­피롤리딘온, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드등) 또는 이들 용매의 혼합물등이 있다. 구조식 (I-1-2-1)의 화합물은 구조식(VI)의 활성화된 옥심유도체 [여기서 V는 산성의 잔기, 특히 (C1-6알킬 또는 아릴) 카르보닐 (예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐벤조일등), (C1-6알킬 도는 아릴) 옥시카르보닐 (예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, (1,1­디메틸) 에톡시카르보닐, 페닐옥시카르보닐등), (C1-6알킬 또는 아릴) 술포닐 (예 : 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 4­메틸벤젠술포닐, 2­나프탈렌술로틸등), N­아실아미노카르보닐 (예 : 트리클로로메틸카르보닐아미노 카르보닐등)이다]를 폐환시켜 제조한다.
Figure kpo00010
구조식 (VI)의 활성화된 옥심유도체의 폐환반응은 적당한 반응비활성용매중에서 20-200℃의 온도범위, 바람직하게는 50°-150℃, 특히 반응혼합물의 환류 온도에서 적당한 염기로 처리하면 편리하게 실시할 수 있다. 어떤 경우에 있어서는 반응혼합물에 염기를 가하여 반응도중 생성되는 산을 정상적인 압력에서 증류하여 제거하거나 필요에 따라서는 감압하에 제거한다.
또한 이 폐환반응은 용매없이 옥심유도체 (VI)를 감압하에 가열하여도 된다.
적당한 염기의 예로서는 알칼리금속 및 알칼리 토금속의 탄산염, 탄산수소염 및 아민 (예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, N,N­디메틸에탄아민, 4­에틸모르폴린, 1,4­디아자비시클로 [2,2,2] 옥탄, 피리딘등)에 있다.
폐환반응에 쓰이는 적당한 용매의 예로서는 방향 측 탄화수소 (예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠등), 에테르 (예 : 1,1': 옥시비스에탄, 1,1'-옥시비스부탄, 테트라히드로푸란, 1,4­디옥산, 1,1'­옥시비스 [2­메톡시에탄] 1,2­비스 [2­메톡시 에톡시] 에탄등), 쌍극성의 비양성자성 용매 (예 : N, N­디메틸포름아미드, N, N­디메틸아세트아미드, 1­메틸­2­피롤리딘온, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 피리딘, 메틸피리딘, 디메틸피리딘, 아세트산 무수물, N­프로피온산 무수물, N­부티르산 무수물등), 할로겐화탄화수소 (예 : 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2­디클로로에탄, 1,1,2,2­테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠등)가 있다.
X가 CH이구 R1이 구조식 (a-2)와 라디칼 (여기서 B는 NR8)이며 구조식 (Ⅰ)에 속하는 구조식 (I-a-2-II)의 화합물은 구조식 (VII)의 중간체를 구조식 R8-NH-NH2(VIII)의 적당한 히드라진 유도체 또는 그 산부가염으로 폐환반응시켜 제조한다.
Figure kpo00011
구조식 (VII)에 있어서 Y는 할로 (예 : 플푸오로 또는 클로로) 또는 니트로등과 같은 적당한 이탈기이다.
이 폐환반응은 교반하여 진행시키는데 필요에 따라서는 적당한 반응비활성용매중에서 적당한 염기존재하에 반응물을 가열한다.
일반적으로 적당한 용매로는 비교적 비점이 높은 것인데 예를 들자며 물, 알칸올 (예 : 메탄올, 에탄올, 1­부탄올등) 디올 (예 : 1,2­에탄디올등), 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠메틸벤젠, 디메틸벤젠등) 할로겐화 탄화수소 (예 : 트리클로로메탄, 1,4­디옥산, 1,1'­옥시비스부탄, 1,1'­옥시비스­(2­메톡시에탄) 등, 쌍극성의 비양성자성용매 (예 : N,N­디메틸포름아미드, N,N­디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드등) 또는 이들 용매의 혼합물등이 있다.
적당한 염기는 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 또는 탄산수소염 (예 : 탄화수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨등) 또는 아민 (예 : N,N­디메틸에탄아민, 4­에틸모로폴린, N­(1­메틸에틸)­2­프로판아민등이 있다.
또한 구조식 (I-a-2-II)의 화합물은 수성의 산성매체중에서 알칼리금속의 아질산염 (예 : 아질산나트륨)으로 하기 구조식 (IX)의 아닐린중간체를 니트로 소화하여
Figure kpo00012
수득한 N­니트로소 화합물 (X-a) 또는 R8이 수소인 경우에는 디아조늄염 (X-b) (여기서 A-는 위에서 사용된 산의 짝염기이다)을 라네이 니켈 또는 라네이코발트등과 같은 수소첨가용 금속 촉매 존재하에 수소 또는 아황산염 (예 : 아황산나트륨) 등과 같은 환원제로 처리함으로서
Figure kpo00013
Figure kpo00014
하기 구조식 (XI)의 상응한 히드라진 유도체를 얻고 필요에 따라서는 상승된 온도에서 처리하여 이것을 동시에 폐환시켜 구조식 (I-a-2-II)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00015
X가 N이고 R1이 구조식 (a-2)의 라디칼이며 구조식 (Ⅰ)에 속하는 구조식 (I-a-2-III)의 화합물은 구조식 (XII)의 피페라진 유도체를 구조식 (XIII)의 벤즈아졸로 N­알킬화하여 제조한다.
Figure kpo00016
위의 식에서 W1는 할로 (예 : 클로로 또는 브로모)등의 적당한 이탈기이다.
(XII)를 (XIII)으로 N­알킬화하는 반응은 중간체 (II) 및 (III)으로부터 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 제조하는 위에 나온 방법과 동일한 방법으로 제조한다.
X가 N이고 R1이 라디칼 (a-2) (여기서는 B는 O 또는 NR8)의 라디칼이고 구조식 (Ⅰ)에 속하는 구조식 (I-a-2-IV)의 화합물은 비활성용매중에서 구조식 (XIV)의 중간체를 적당한 염기로 처리하여 페환시켜 제조한다.
Figure kpo00017
구조식 (XIV)에 있어서 W2는 할로 (예 : 플루오로 또는 클로로) 또는 니트로등과 같은 적당한 이탈기이다.
이 폐환반응에 사용하기 적당한 염기의 예로서는 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 알콕시드 또는 수소화물 (예 : 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소디움메톡시드, 수소화나트륨) 또는 아민 같은 유기염기 (예 : N,N­디에틸에탄아민, 4­에틸모르폴린등)가 있다.
적당한 용매의 예로서는 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠등), 저급알칸올 (예 : 메탄올, 에탄올, 1­부탄올등), 케논 (예 : 2­프로판온, 4­메틸­2­펜탄온등) 에테르 (예 : 1,4­디옥산, 테트라히드로푸란등) 쌍극성의 비양성자성용매 (예 : N,N­디메틸포름아미드, N,N­디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 1­메틸­2­피로리딘온등) 또는 이들 용매의 혼합물이 있다.
반응속도를 크게 하자면 반응혼합물의 온도를 올려주고 특히 반응혼합물의 환류온도에서 폐환반응을 실시한다.
B1이 O이고 구조식 (I-a-2-IV)에 속하는 구조식 (I-a-2-V)의 화합물은 구조식 (XV)의 활성화된 옥심유도체를 폐환반응시켜 제조한다.
Figure kpo00018
위의 식에서 V는 포르밀, (C1-6알킬 또는 아릴) 카르보닐 (예 : 아세틸, 프로피오닐, 벤조일등), (C1-6알킬 또는 아릴) 옥시카르보닐 (예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, (1,1­디메틸) 에톡시카르보닐, 페닐옥시카르보닐등) , (C1-6알킬 또는 아릴) 술포닐 (예 : 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 4­메틸벤젠술포닐, 2­나프탈렌술포닐등), N­아실아미노카르보닐 (예 : 트리클로로 메틸카르보닐아미노카르보닐등)이다. 구조식 (XV)의 활성화된 옥심유도체의 페환반응은 적당한 반응비활성용매중에서 20°-200℃의 온도범위에서, 특히 50°-150℃에서, 바람직하게는 반응혼합물의 환류 온도에서 적당한 염기로 처리하면 편리하게 진행된다. 그러나 어떤 경우에 있어서는 반응혼합물에 염기를 가하고 반응도중 생성되는 산을 정상적인 압력 필요에 따라서는 감압하에 증류하여 제거하는 것이 좋다.
또한 용매없이 감압하에 옥심유도체 (XV)를 가열하여도 폐환반응이 진행된다.
적당한 염기의 예로서는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산염 탄산수소염 및 아민 (예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, N,N­디에틸에탄아민, 4­에틸모르폴린, 1,4­디아자비시클로 [2,2,2] 옥탄, 피리딘)이 있다.
이 폐환반응에 적당한 용매의 예로서는 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠등), 에테르 (예 : 1,1'­옥시비스에탄, 1,1'­옥시비스부탄, 테트라히드로푸란, 1,4­디옥산, 2,2'­옥시비스 [메톡시에탄] 2,5,8,11­테트라옥사도데칸등) 쌍극성의 비양성자성 용매 (예 : N,N­디메틸포름아미드, N,N­디메틸아세트아미드, 1­메틸­2­피롤리딘온, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 피리딘, 아세트산 무수물등) 할로겐화탄화수소 (예 : 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2­디클로로에탄, 클로로벤젠등)가 있다. 구조식(I-a-4)의 화합물은 4­피페리딘 (XVI)을 적당한 일리드(ylide) (XVII) [예 : 포스포란 (예 : R9와 R10이 아릴 또는 알킬 : wittig반응) 또는 포스포네이트 일리드 (예 : R9가 알콕시이고 R10은 O- Horner-Emmons)]와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00019
이 반응은 비활성 분위기에서 반응 비활서 용매 [예 : 탄화수소 (예 : 헵탄, 헥산, 시클로헥산등, 방향족탄화수소 (예 : 벤젠, 메틸벤젠등) 에테르 (예 : 1,1'­옥시비스에탄, 테트라히드로푸란, 1,2­디메톡시에탄등), 쌍극성의 비양자성용매 (예 : 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르트리아미드등)] 중에서 적당한 염기[예 : 부틸리튬, 메틸리튬, 소디움 아미드, 수소화나트륨, 소 디움 알콕시드, 포 타슘알콕시드, 술피닐비스 (메탄) 소디움염등]로 포스포늄염 (XVIII : R9와 R10이 아릴 또는 알킬) 또는 포스포네이트 (XVIII : R9가 알콕시이고 R10은 O-)을 처리하면 반응이 편리하게
Figure kpo00020
진행되는데 수득한 일리드(XVII)를 임의로 다소 상승된 온도에서 구조식 (XVI)의 게콘으로 처리한다. 또한 구조식 (I-a-4)의 화합물은 4­피페리디논 (XVI)을 구조식 (XIX)의 유기금속 시약 (여기서는 M은 리튬, 할로마그네슘, 구리리튬등과 같은 금속족이다)과 반응시킨 다음 구조식 (XX)의 알코올을 적당한 산, 예컨대 염산이나 황산으로 처리하되 탈수함으로서 제조한다.
Figure kpo00021
유기금속 시약(XIX)은 반응비활성용매 [예 : 에테르 (예 : 1,1'­옥시비스에탄, 테트라히드로푸란, 1,2­디메톡시에탄등) ] 중에서 리튬이나 마그네슘등과 같은 금속과 적당한 디아틸메틸할로게나이드를 반응시켜 제조한다.
구조식 (Ⅰ)의 화합물은 공지의 관능기변환법에 따라 상호간에 전환시킬수 있다.
이 방법의 몇가지 예에 관해서는 다음에 나오게 된다.
아미노 그룹을 N­알킬화반응, N­아실화반응, 환원식 N­알킬화반응등 공지의 방법으로 알킬화하거나 아실화한다. 예를 들자면 (C1-6알킬 또는 Ar) 아미노카르보닐등의 그룹은 출발물질인 아민과 적당한 (C1-6알킬 또는 Ar) 이소시아네이트를 반응시켜 도입한다.
라디칼 Ar­CH2로 치환된 아미노그룹을 가진 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 알코올성 매체중에서 팔라듐/탄소, 백금/탄소등과 같은 적당한 촉매존재하에 출발화합물을 수소로 처리하면 가수소분해된다.
앞서 나온 여러가지 제조방법에 있어서 다수의 중간체와 출발물질들은 공지방법으로 제고할 수 있는 공지의 화합물이다. 예를 들자면 구조식 (III) 및 구조식 (SIII)의 중간체 몇가지와 이들의 제조방법은 미국 특허 제 4,335,127호, 제 4,485,107호, 제 4,452,799호, 제 4,524,206호 및 제 4,590,196호와 EP­A­0,196,132 및 0,135,781에 나와 있다.
기타 중간체들은 공지된 유사한 화합물을 제조하는 공지방법으로 제조할 수 있는데 이들의 예비적인 제조방법에 관해서는 다음에 나오게 된다.
구조식 (II)의 중간체는 할로겐화 수소산 (예 : 염산 또는 브롬화수소산), 티오닐클로라이드, 산염화인, 포스포릴클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 트리페닐포스핀테트라할로메탄등과 같은 할로겐화제 또는 메탄술포닐클로라이드, 4­메틸벤젠술포닐클로라이드등과 같은 술포닐할라이드제로 처리하여 구조식 (XXI)의 알코올로부터 제조하는 것이 일반적이다.
Figure kpo00022
R5와 R6가 모두 구조식 (b-1) 내지 (b-3)의 2가 라디칼을 형성하는 구조식 (XXI)의 중간체는 R5와 R6가 수소인 구조식 (XXI­a)의 중간체를 적당한 알킬화제로 축합반응시켜 제조한다.
예를 들자면 중간체 (XXI­a)의 1,2­디할로에탄 또는 1,3­디할로프로판에 의한 N­알킬화반응에 의하여 R5와 R6가 모두 에탄디일 (XXI­b­1) 또는 프로판디일 (XXI­b­2)의 라디칼을 형성하는 중간체들을
Figure kpo00023
구조식 (XXI­b­3)의 중간체는 적당한 산 또는 염기존재하에 R5와 R6가 수소인 (XXI­a)를 R11과 R12가 각각 수소, C1-6알킬 또는 페닐인 a­할로케톤 또는 a­알데히드 (XXII)로 축합시켜 제조한다.
Figure kpo00024
구조식 (XXI­b­3) 및 구조식 (XXI­b­4)의 중간체들은 반응비활성용매중에서 할로겐화제 같은 활성화제 존재하에 구조식 (XXIII)의 적당히 치환된 2­아미노이미다졸 (X1=CR12) 또는 2­아미노트리아졸 (X1=N) (이 식에서 R11과 R12는 각각 수소. C1-6알킬 또는 페닐이다)을 a­아실­락톤 (XXIV)와 축합시켜 제조한다. 몇가지 경우에 있어서 히드록시그룹을 그대로 할로그룹으로 전환시켜 직접 구조식 (II)의 알킬화제를 얻기도 한다.
Figure kpo00025
구조식 (XXI­b­5) 및 구조식 (XXI­b­6)의 중간체들은 히드라진 유도체 (XXV)를 각각 a­할로케톤 또는 a­알데히드 (XXII) 및 오르토에스테르 (XXVI) (여기서 R11및 R12는 각각 수소이거나 C1-6알킬이다)와 축합반응시켜 제조한다.
Figure kpo00026
구조식 (XXI)의 단일환 2­아미노피리미딘온과 히드라진 유도체 (XXV)는 먼저 적당한 메르캅토피리미딘온 (XXVII)을 S­알킬화하여 알킬티오중간체를 얻은 다음 알킬티오 치환기를 각각 아민 R4R5NH 또는 히드라진 R4NHNH2로 치환함으로서 제조하게 된다.
Figure kpo00027
구조식 (Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 및 입체화학이성체는 신경전달체의 길항물질, 특히 매개체인 세로토닌과 히스타민의 길항물질이다.
이들 매개체에 대하여 길항작용을 하게 되면 이들 매개체의 방출, 특히 과량방출시에 유발되는 현상들과 관련된 여러가지 증상을 억제하거나 완화시키게 된다.
항히스타민 활성은 미국특허 제 4,556,660호에 기재된 화합물 48/80에 의한 치사작용으로부터 쥐의 보호 시험에서 나타난 결과로부터 입증된다.
세로토닌 길항작용은 미국특허 제 4,335,127호에 기재된 화합물 48/80에 의한 쥐의 위장병변 시험과 Ep­A 0,196,132에 기재된 아포모르핀, 트립타민 및 노르에피네프린복합에의 쥐에 대한 작용 시험에서 입증이 된다.
본 발명의 화합물을 사용해서 나타나는 치료효과는 주로 CNS 분야, 위장관 및 심장혈관분야 및 관련된 분야이다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물중 몇가지는 쥐의 수면­각성패턴 시험방법에서 입증되는 바와 같이 온혈동물에 있어서 수면­각성 패턴에 영향을 주는데 유용한 극히 흥미있는 세로토닌 길항물질이다.
특히 R1이 구조식 (a­4)의 라디칼이고 X가 C인 화합물은 깊은 서파수면(slow wave sleep : SWS2)의 양을 증가시켜주면 수면의 질을 개선시키게 된다.
이 화합물을 사용해서 나타나는 치료효과는 수면장애분야에 있다. 다른 한편으로는 구조식 (Ⅰ)의 화합물중 몇가지는 도파민세로토닌 및 히스타민에 대하여 복합적인 길항작용을 나타내기 때문에 이들은 흥미로운 신경억제특성을 가지고 있다.
이들 화합물중 특히 R1이 구조식 (a­1),(a­2) 또는 (a­3)의 라디칼이고 X는 CH 또는 N인 화합물들은 정신질환, 공격행위, 불안, 우울증, 편두통등에 효과가 있다. 본 발명의 화합물들은 복합적인 도파민­세로토닌 길항작용을 나타내기 때문에 양성 및 음성 정신분열증을 완화시킴으로써 정신분열증 환자를 치료하는데 특히 유용하다. 또한 본 발명의 화합물들은 오티즘(autism) 치료제로도 유용하다.
더욱이 세로토닌 길항물질은 식욕억제 및 체중감소촉진등과 같은 기타 여러가지 증상과 관련이 있어서 비만증치료에 효과적이고, 또한 알코올, 담배, 코가인, 아편제, 아편양제제, 암페타민등과 같은 여러가지 약물사용을 중단하고자 하는 상습자의 금단현상을 제거하는데 효과적이다.
질병치료에 극히 유용하다. 약리학적인 특성의 관점에서 보면 이들 화합물을 투여용의 각종 약제학적인 제제형으로 만들수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하자면 산부가염형태 또는 염기형태의 특수한 화합물 유효량을 활성성분으로 하여 약제학적으로 허용되는 담체와 잘 혼합해서 투여에 필요한 여러가지 제제형으로 만든다.
이들 약제학적 조성물을 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 주사등에 적합한 단위 제형 형태로 만든다.
예를 들자면 경구투여용 제제형의 조성물을 제조하자면 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액등과 같은 액체제제의 경우에 있어서 물, 글리콜, 기름, 알코올등과 같은 약제학적 매체를 사용하고, 분말, 정제, 캡슐, 환제등의 경우에 있어서는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 점결제, 붕해제등과 같은 고체 담체를 사용한다.
이들은 투여하기가 용이하기 때문에 정제와 캡슐이 가장 바람직한 경구용 단위제형인데, 이 경우에 있어서 약제학적인 고체 담체를 사용한다.
비경구용 조성물의 경우에 있어서 담체로는 용해도를 좋게 해주는 기타 첨가성분을 첨가할 수 있지만 보통 최소한 멸균수를 다량 사용한다.
예를 들자면 주사액은 담체로서 염용액, 글루코오스용액 또는 이들의 혼합물을 담체로 하여 제조한다.
주사용 현탁액은 적당한 액에 담체, 현탁제등을 사용하여 제조한다.
경피투여에 적합한 조성물에 있어서 담체로는 임의의 침투향상제 및 / 또는 적당한 습윤제를 적당한 첨가제와 혼합하여 사용하는데 이 첨가제는 피부에 상당한 악영향을 주지않는 것이라야 한다.
이런 첨가제를 사용하면 피부에 대한 투여가 용이해지고 또는 필요로 하는 조성물을 제조하는데 도움이 된다.
이들 조성물을 경피용 패치(patch), 연고등 여러가지 방식으로 투여한다.
구조식 (Ⅰ)의 산부가염은 물에 대한 용해도가 크기 때문에 수성조성물 제조에 적합하다.
위에 나온 약제학적 조성물을 투여가 용이하고 균일성이 있는 단위제형으로 만드는 것이 좋다.
단위제형이란 소요의 약제학적 담체와 더불어 소요의 치료효과를 내게끔 일정량의 활성성분을 함유한 일회투여량으로 적당한 물리적으로 구분이 되는 단위를 뜻한다.
이러한 단위제형의 본 발명의 화합물을 신경전달물질 방출과 관련된 여러가지 질환치료에 사용할 수 있기 때문에 본 발명에서는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 약제학적인 유효량을 약제학적인 담체와의 혼합물로 하여 전신투여함으로서 수면장이나 정신질환이 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공하고 있는 것이다.
신경전달물질 방출과 관련된 질환치료에 통상의 지식을 가진자라면 여기서 나타난 시험결과로부터 유효량을 쉽사리 결정할 수 있다.
일반적으로 고려할 수 있는 유효량은 0.01 mg / 체중 kg­4 mg / 체중 kg이고 바람직한 것은 0.04 mg / 체중 kg­2 mg / 체중 kg이다.
본 발명을 실시예에 따라서 설명한다.
다음에 나오는 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
별달리 명시하지 않는한 첨가량은 모두가 중랑부이다.
A . 중간체 제조
[실시예 1]
(가) 메탄올 320부에 5­(2­히드록시에틸)­2­메르캅토­6­메틸­4 (3H)­피리미딘온 90부를 가해서 된 교반현탁액에다 소디움메톡시드용액(30%) 90부를 가하고 20분 교반한 다음 요오두메탄 72부를 가하고 전체를 3시간 교반, 환류시켰다.
이 반응혼합물을 감압증발시키고 물을 잔류물에다 가하였다. 침전된 생성물을 여과하고 에탄올에서 결정화함으로서 5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­2­(메틸티오)­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 1) 78부 (78%)를 얻었다.
(나) 160부의 중간체 1과 메탄아민 모노아세테이트 ±700부로된 혼합물을 2시간 환류시키고 50℃로 냉각한후 용액속으로 질소를 1시간 통과시켰다.
반응혼합물을 10℃로 냉각하고 전체를 얼음물 2000부 속에 부어 넣고 수산화암모늄 100부를 가하였다. 30분후 고체생성물을 여과하고 물 200부로 2회 세척하고 나서 아세토니트릴 80부로 2회 세척하고 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­2­(메틸아미노)­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 2) 108.5부 (74.0%)를 얻었다.
(다) 50.7부의 중간체 2, 탄산나트륨 31.8부 및 N,N­디메틸포름아미드 376부로 된 교반 혼합물에다 1­클로로­2­프로판온 27.75부를 한꺼번에 가하고 100℃에서 2시간 먼저 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 160부로 처리하고 0℃로 냉각한 후 생성물을 여과하고 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­6­메틸)­6­메틸­2­(메틸아미노)­3­(2­옥소프로필)­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 2) 32부 (48.5%)를 얻었다.
(라) 38.3부의 중간체 3과 아세트산 250부를 브롬화수소로 포화시킨용액을 환류온도에서 하룻밤 교반하고 나서 용매를 증발시켰다.
잔류물을 브롬화수소산수용액 (48%) 375부와 혼합하고 전체를 환류온도에서 5시간 교반하였다.
증발시키고 나서 잔류물을 물 400부와 혼합하고 수산화암모늄용액 100부로 처리하였다.
침전된 생성물을 여과하고 차거운 에탄올 40부로 세척하고 건조시킴으로서 6­(2­브로모에틸)­1,2,7­트리메틸­1H,5H­이미다조 [1,2­a] 피리미딘­5­온 (융점 125℃) (중간체 4) 34부 (74.8%)를 얻었다.
마찬가지 방법으로 6-(2-브로모에틸)-1,7-디메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온(융점 150℃)(중간체 5)를 제조하였다.
[실시예 2]
(가) 64부의 중간체 2, 탄산나트륨 80.6부 및 N,N­디메틸포름아미드 329로 된 교반혼합물에다 1­브로모­2­클로로에탄 54.5부를 가하고 100℃에서 20시간 가열하였다.
냉각시킨후 침전물을 여과하고 추출물을 물 50부로 2회 세척하고 건조시켰다가 여과하고 증발시킴으로서 잔류물인 2,3­디히드로­6­(2­히드록시에틸)­1,7­디메틸 1H,5H­아미다조 [1,2­a] 리리미딘­5­온 (중간체 6) 15.2부 (20.8%)를 얻었다.
(나) 15.2부의 중간체 6, 티오닐클로라이드 32.4부 및 트리클로로메탄 300부로 된 혼합물을 환류온도에서 2시간 교반하고 반응혼합물을 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴 40부로 처리하고 생성물을 여과 건조시킴으로서 6­(2­클로로에틸)­2,3­디히드로­1, 7­디메틸­1H,5H­이미다조 [1,2­a] 리리미딘­5­온 1 염산염 (융점 220℃) (중간체 7) 13.2부 (69.5%)를 얻었다.
[실시예 3]
(가) 77부의 중간체 1과 벤젠메탄아민 43부로 된 혼합물을 기름중탕중에서 150°-160℃에서 5시간 교반하고 냉각한 후 침전된 생성물을 물속에서 교반하였다.
생성물을 여과하고 물로 2회 세척한 후 에탄올에서 결정화함으로서 5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­2­[ (페닐 메틸)아미노]­4 (3H)­피리미딘온 (융점 187.3℃) (중간체 8) 78부 (79%)를 얻었다.
(나) 137부의 중간체 8을 요오도메탄 564부에 가해서 된 교반혼합물에 N,N­디메틸포름아미드 90부를 가하고 혼합물을 실온에서 30분 교반한 다음 소디움 메톡시드 용액 (30%) 71부를 가하였다. (발열반응, 온도는 22℃에서 40℃로 상승).
반응혼합물을 2시간 교반하고 나서 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 100부로 처리하고 고체 생성물을 여과한 후 2회 결정화 (첫번째는 아세토니트릴 80부에서, 그리고 두번째는 아세토니트릴 640부에서 결정화) 하였다.
0℃로 냉각한 후 생성물을 여과하고 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­3, 6­디메틸­2­[ (페닐메틸) 아미노]­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 9) 81.4부 (59.6%)를 얻었다.
위에 나온 실시예 1 (다),(라)에 나온 방법에 따라 중간체 8을 6­(2­브로모에틸)­2,7­디메틸­1­(페닐메틸) 아미다조 [1,2­a] 피리미딘­5 (1H)­온 1 브롬화수소산염 (중간체 10)으로 전화시켰다.
위에 나온 실시예 2­(나)에 나온 방법에 따라 중간체 9를 5­(2­클로로에틸)­3,6­디메틸­2­[(페닐메틸) 아미노]­4 (3H)­피리미딘온 1 염산염 중간체 11)으로 전화시켰다.
[실시예 4]
2­아미노­5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­4 (3H)­피리미딘온 67.7부와 에탄올 800부로 된 교반혼합물에 소디움 메톡시드 용액 (30%) 80부를 가하고 이 반응혼합물을 환류온도에서 가열한 후 요오도메탄 62.5부를 방울씩 가한 다음 환류온도에서 4시간 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물 400부에 현탁시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 에탄올 40부로 세척한 후 건조시킴으로서 2­아미노­5­(2­히드록시에틸)­3,6­디메틸­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 12) 58.3부 (79.6%)를 얻었다.
위에 나온 실시예 2­(나)에 나온 방법에 따라 중간체 12를 2­아미노­5­(2­클로로에틸)­3,6­디메틸­4 (3H) 피리미딘온 1 염산염 (중간체 13)으로 전화시켰다.
마찬가지 방법으로 2­아미노­5­(2­클로로에틸)­3­에틸­6­메틸­4 (3H)­피리미딘온 (염산염 (중간체 14)와 2­아미노­5­(2­클로로에틸)­6­메틸­3­프로필­4 (3H)­피리미딘온 1 염산염 (중간체 15)을 제조하였다.
[실시예 5]
(가) 2­아미노­3­(2­히드록시에틸)­3,6­디메틸­4 (3H)­피리미딘온 200부, 아세트산 210부 및 아세트산 무수물 1350부로 된 혼합물을 환류온도에서 5시간 교반하고 냉각한 후 반응혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 2,2'­옥시비스프로판의 혼합물 (체적비로 1:1) 중에서 교반하면서 고체화하였다.
고체 생성물을 여과 (여액은 따로 보관)하고 2,2'­옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시킴으로서 2­(아세틸아미노)­1,2­디히드로­1,4­디메틸­6­옥소­5­피리미딘에탄올 아세테이트 (에스테르) 134부 (45.9%)를 첫번째 분획물로 얻었다.
따로 보관했던 여액을 -10℃에서 냉각하고 침전된 생성물을 여과하여 건조시킴으로서 2­(아세틸아미노)­1,2­디히드로­1,4­디메틸­6­옥소­5­피리미딘에탄올 아세테이트 (에스테르) 156부 (53.4%)를 두번째 분획물로 얻었다.
총수득량 : 2­(아세틸아미노)­1,2­디히드로­1,4­디메틸­6­옥소­5­피리미딘에탄올 아세테이트 (에스테르) (중간체 16) 190부 (99.3%)
(나) 수소화나트륨분산물 (50%) 19.8부를 석유에테르 64부중에 2회 현탁시키고 용매를 매회 경사분리하였다.
수소화나트륨분산물 (50%)을 질소분위기하에서 N,N­디메틸포름아미드 94부중에서 교반하고 88.2부의 중간체 12와 N,N­디메틸포름아미드 282부로 된 혼합물을 위의 혼합물에다 15℃ 이하에서 방울씩 가한 다음 30분간 교반하였다. 실온에서 요오도메탄 57부를 방울씩 가하고 반응혼합물을 50℃에서 10분간 교반하였다.
10℃로 냉각한 후 침전물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 300부와 염산 63.5부중에 가하고 전체를 환류온도에서 3시간 교반하였다. 전체를 증발시키고 잔류물을 물 300부중에 취하고 수산화암모늄으로 처리하였다.
침전된 생성물을 여과하고 아세토니트릴 40부로 세척한 후 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­3,6­디메틸­2­(메틸아미노)­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 17) 35.7부 (54.8%)를 얻었다.
위에 나온 실시예 2­(나)에 나온 방법에 따라 중간체 17을 5­(2­클로로에틸)­3,6­디메틸­2­(메틸아미노)­4 (3H)­피리미딘온 1 염산염 (중간체 18)으로 전화시켰다.
[실시예 6]
1­메틸­1H­이미다졸­2­아민 1 염산염, 1 수화물 80.0부를 포스포릴클로라이드 600부중에서 끓인 다음 냉각시키고 포스포릴클로라이드를 경사분리하였다.
고체 장류물을 수증기 중탕에서 가열하고 메틸벤젠 49부를 가하고 30분 교반한 다음 3­아세틸­4,5­디히드로­2 (3H)­푸란온 78부를 20분간 가하고 나서 18시간 교반하였다. 혼합물에 물 200부를 주의해서 가하여 혼합물을 급냉시켰다. 이 혼합물을 수산화암모늄으로 처리하여 PH 8로 하였다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 메탄올, 1,1'­옥시비스에탄 및 디클로로메탄의 혼합물에서 2회 결정화하였다.
생성물을 여과하고 1,1'­옥시비스에탄으로 세척한 후 건조시킴으로서 6­(2­클로로에틸)­1,7­디메틸­이미다조 [1,2­a] 피리미딘­5­온 (융점 198.2℃) (중간체 19) 90.2부 (76.2%)를 얻었다.
[실시예 7]
(가) 55부의 중간체 8, 탄산나트륨 44.5부 및 N,N­디메틸포름아미드 135부로 된 교반혼합물에다 1­브로모­3­클로로프로판 33.5부를 가하고 80-90℃에서 하룻밤 교반하고 냉각한 후 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3/CH3OH 98 :2)처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 메틸벤젠과 2,2'­옥시비스프로판의 혼합물에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시킴으로서 6,7,8,9­테트라히드로­3­(2­히드록시에틸)­2­메틸­9­(페닐메틸)­4H­피리미도 [1,2­a] 피리미딘­4­온 (융점 150℃) (중간체 20) 28부 (44%)를 얻었다.
(나) 10부의 중간체 20과 브롬화 수소산 수용액 (48%) 150부로 된 혼합물을 환류온도에서 6시간 교반하고 반응혼합물을 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3OH 95 : 5)로 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류믈을 4­메틸­2­펜탄온에서 결정화하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 3­(2­브로모에틸)­6,7,8,9­테트라히드로­2­메틸­4H­피리미도 [1,2­a] 피리미딘­4­온 1 브롬화수소산염 (융점 223.3℃) (중간체 21) 5.8부 (50%)를 얻었다.
(다) 6부의 중간체 20, N,N­디메틸에탄아민 2.2부 및 트리클로로메탄 75부로 된 교반혼합물에다 메탄술포닐 클로라이드 2.3부를 방울씩 첨가하고 환류온도에서 1시간 교반하였다.
냉각한 후 반응혼합물을 물로 세척하고 건조시켰다가 여과하고 증발시켰다.
잔류물을 2­프로판올과 2,2'­옥시비스프로판으로 된 혼합물에서 결정화하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 3­(2­클로로에틸)­6,7,8,9­테트라히드로­2­메틸­9­(페닐메틸)­4H­피리미도 [1,2­a] 피리미딘­4­온 (융정 114.0℃) (중간체 22) 4부 (63%)를 얻었다.
[실시예 8]
(가) 9.2부의 중간체 2와 N,N­디메틸포름아미드 56.4부로 된 교반혼합물에다 메탄올중의 소디움 메톡시드 용액 (30%) 8.5부와 요오도메탄 8.6부를 계속해서 첨가하고 40℃에서 2시간 교반한 다음 용매를 증발시켰다.
잔류물을 물 50부로 희석하고 생성물을 트리클로로메탄 (2×74.5부)으로 추출하였다.
추출물을 모아 건조시켰다가 여과해서 증발시킴으로서 3­에틸­5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­2­(메틸아미노)­4 (3H) 피리미딘온 (중간체 23) 8.5부 (80.5%)를 얻었다.
(나) 8.5부의 중간체 23과 트리클로로메탄 133부로 된 교반혼합물에다 티오닐클로라이드 16.2부를 가하고 2시간 환류시킨후 반응혼합물을 증발시켰다.
잔류물을 물 100부로 희석하고 고체를 여과해서 물속에 넣었다.
전체를 수산화암모늄으로 염기성화하고 1/2 시간후 고체를 다시 여과해서 트리클로로메탄중에 용해시켰다. 이 용액을 건조시켰다가 여과해서 증발시킴으로서 5­(2­클로로에틸)­3­에틸­6­메틸­2­(메틸아미노)­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 24) 3.9부 (42.4%)를 얻었다.
마찬가지 방법에 따라 중간체 2를 5­(2­클로로메틸)­6­메틸­2­(메틸아미노)­3­프로필­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 25)으로 전환시켰다.
[실시예 9]
(가) 교반되고 냉각된 [2­프로판온­CO2배드 (bath)] 1­프로판아민 35.5부에다 온도를 -5°-0℃로 유지하면서 80.2부의 중간체 1을 가하고 2시간 환류시켰다.
냉각한 후 반응혼합물을 물 300부로 희석하고 수산화나트륨으로 염기성화했다.
전체를 실온에서 하룻밤 교반하고 생성물을 여과하여 아세토니트릴로 세척한 후 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­2­(프로필아미노)­4 (3H)­피리미딘온 (중간체 26) 63.4부 (75.0%)를 얻었다.
(나) 63.4부의 중간체 26과 N,N­디메틸포름아미드 376부로 된 교반혼합물에다 메탄올주의 소디움 메톡시드용액 (30%) 51.0부를 가하고 실온에서 1/2 시간 교반한 후 요오도메탄 42.6부를 가하였다.
2시간 교반한 후 생성물을 여과하고 물로 세척 (2회)한 다음 아세토니트릴로 세척하고 나서 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­3,6­디메틸­2­(프로필아미노)­4 (3H)­피리미딘온 (융점 240℃) (중간체 27) 37.6부 (55.6%)를 얻었다.
(다) 36부의 중간체 27과 트리클로로메탄 373부로 된 혼합물에다 티오일클로라이드 49.6부를 서서히 가하고 2시간 환류시킨후 반응혼합물을 증발시켰다.
잔류물을 물 300부로 희석하고 전체를 수산화나트륨으로 염기성화하였다.
고체를 여과하고 트리클로로메탄중에 용해시켰다.
이 용액을 건조시키고 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴과 함께 연마분쇄하고 생성물을 0℃에서 여과하여 건조시킴으로서 5­(2­클로로에틸)­3,6­디메틸­2­(프로필아미노)­4 (3H)­피리미딘온 (융점 150℃) (중간체 28) 34.8부 (89.2%)를 얻었다.
마찬가지 방법으로 중간체 1을 다음 화합물로 전환시켰다. 5­(2­클로로에틸)­2­[[(4­플루오로페닐) 메틸)] 아미노]­3, 6­디메틸­4 (3H)­피리미딘온 1 염산염 (중간체 29).
2­(부틸아미노)­5­(2­클로로에틸)­3, 6­디메틸­4(3H)­피리미딘온 (융점 115℃) (중간체 30) 5­(2­클로로에틸)­2­(에틸아미노)­3,6­디메틸­4(3H)­피리미딘온 (융점 160℃) (중간체 31) 또한 마찬가지 방법에 따라 2­디메틸아미노­5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­4(3H)­피리미딘온 (coll, Czech, Chem, Commun, 32, 1582, 1967)을 다음 화합물로 전환시켰다.
5­(2­클로로에틸)­2­(디메틸아미노)­3,6­디메틸­4(3H)­피리미딘온 (중간체 32).
5­(2­클로로에틸)­2­(디메틸아미노)­6­메틸­3­프로필­4(3H)­피리미딘온 (중간체 33).
5­(2­클로로에틸)­2­(디메틸아미노)­3­에틸­6­메틸­4(3H)­피리미딘온 1 염산염 (중간체 34).
[실시예 10]
(가) 4­메톡시벤젠에탄아민 25부, 33부의 중간체, 아세트산 6.3부 및 1,2­에탄디올 133.2부로 된 혼합물을 150℃에서 4시간 교반한후 2℃프로판올 39부와 수산화나트륨 9부를 가하고 0-5℃에서 15분 교반하였다.
생성물을 여과하고 2­프로판올로 세척한 다음 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­2­[[2­(4­메톡시페닐) 에틸] 아미노]­6­메틸­4(3H)­피리미딘온 (융점 180℃) (중간체 35) 30부 (61.8%)를 얻었다.
(나) 30부의 중간체 35, 수산화칼륨 6.5부 및 디메틸술폭시드 77.1부로 된 혼합물을 70℃에서 1/2 시간 교반하고 10℃로 냉각한 후 요오도메탄 16부를 방울씩 첨가하였다.
전체를 실온에서 하룻밤 교반한후 물 200부 속에 부어 넣었다.
15분 교반한 후 고체를 여과하고 물로 세척한 후 트리클로로메탄속에 용해시켰다.
이 용액을 건조시키고 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 -10℃에서 4­메틸­2­펜탄온에서 결정화하고 생성물을 여과하여 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­2­[[2­(4­메톡시페닐) 에틸] 아미노]­3,6­디메틸­4(3H)­피리미딘온 (융점 210℃) (중간체 36) 23부 (72.5%)를 얻었다.
(다) 21부의 중간체 36과 트리클로로메탄 373부로 된 교반 혼합물에다 티오닐클로라이드 40.5부를 방울씩 첨가하고 1시간 환류시킨 다음 냉각시키고 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 40℃에서 아세토닐중에서 교반하고 생성물을 여과해서 건조시킴으로서 5­(2­클로로에틸)­2­[[2­(4­메톡시페닐) 에틸] 아미노]­3,6­디메틸­4(3H)­피리미딘온 1 염산염 (융점 185℃) (중간체 37) 21부 (85.6%)를 얻었다.
마찬가지 방법으로 5­(2­클로로에틸)­3,6­디메틸­2­[[(2­피리디닐메틸) 아미노]­4(3H) 피리미딘온 2 염산염 (중간체 38)을 제조하였다.
[실시예 11]
(가) 80부의 중간체 1, 메틸히드라진 23부 및 2­에톡시에탄올 372부로 된 혼합물을 환류온도에서 7시간 교반한 다음 실온에서 8시간 교반하고 0℃로 냉각시킨 후 생성물을 여과하였다.
아세토니트릴로 세척 (2회)하고 건조시킴으로서 5­(2­히드록시에틸)­6­메틸­2­(1­메틸히드라지노)­4(3H)­피리미딘온 (융점 180℃) (중간체 39) 65부 (82.6%)를 얻었다.
(나) 63.4부의 중간체 39. 탄산나트륨 38.2부 및 N,N­디메틸포름아미드 470부를 교반, 가열(40℃)시킨 혼합물에다 1­플로로프로판온 33.3부를 서서히 가하고 110℃에서 4시간 실온에서 8시간 교반하였다.
반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴로 연마분쇄하였다.
생성물을 여과하고 아세토니트릴로 세척 (2회)한 후 건조시킴으로서 1,4­디히드로­7­(2­히드록시에틸)­1,3,8­트리메틸­6H­피리미도 [2,1­c] [1,2,4] 트리아진­6­온 (융점 140℃) (중간체 40) 38부 (50.3%)를 얻었다.
(다) 2.35부의 중간체 40과 트리클로로메탄 74.5부로 된 교반 혼합물에다 티오닐클로라이드 4.9부를 가하고 2시간 환류시킨 후 반응혼합물을 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴로 연마분쇄하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 7­(2­클로로에틴)­1,4­디히드로­1,3,8­트리메틸­6H­피리미도 [2,1­c] [1,2,4] 트리아진­6­온 (융점 180℃) (중간체 41) 2.5부 (98.1%)를 얻었다.
[실시예 12]
(가) 9.9 부의 중간체 39, 트리에톡시메탄 7.41부 및 N,N­디메틸포름아미드 94부로 된 교반혼합물에다 포름산 3방울을 가하고 100℃에서 하룻밤, 그리고 140℃에서 3시간 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 연마분쇄하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 6­(2­히드록시에틸)­1,7­디메틸­1,2,4­트리아졸로 [4,3­a] 피리미딘­5(1H)­온 (융점 215℃) (중간체 42) 6.8부 (65.3%)를 얻었다.
(나) 22.9부의 중간테 42를 트리클로로메탄 596부에 가하여 교반시킨 혼합물에다 티오닐클로라이드 32.4부를 가하고 2시간 환류시킨 다음 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴과 더불어 연자분쇄하였다.
생성물을 0℃에서 여과하고 건조시킴으로써 6­(2­클로로에틸)­1,3,7­트리메틸­1,2,4­트리아졸로 [4,3­a] 피리미딘­5(1H)­온 1 염산염 (융점 260℃) (중간체 43) 5.7부 (99.8%)를 얻었다.
마찬가지 방법으로 6­(2­클로로에틸)­1,3,7­트리메틸­1,2,4­트리아졸로 [4,3­a] 피리미딘­5(1H)­온 (융점 140℃) (중간체 44)를 제조하였다.
[실시예 13]
(가) 1­아세틸­4­(4­플루오로벤조일) 피페리딘 74.7부 1,2­에탄디올 46.5부 4­메틸벤진술폰산 3부 및 벤젠 810부로 된 혼합물을 물분리기를 사용하여 환류온도에서 108시간 교반하고 냉각한후 반응혼합물을 물 250부, 로 연속해서 세척하였다.
유기층을 건조시키고 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3COCH350 : 50) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시킴으로서 1­아세틸­4­[2­(4­플루오로페닐)­1,3­디옥솔란­2­일] 피페리딘 (중간체 45) 50부 (56.8%)를 얻었다.
(나) 5부의 중간체 45와 수산화나트륨 (10%) 100부로 된 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반하고 냉각한후 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 건조시키고 여과하여 증발시켰다.
잔류물을 2,2'­옥시비스프로판중에서 교반하였다.
생성물을 여과하고 40℃에서 감압하에 건조시킴으로서 4­[2­(4­플루오로페닐)­1,3­디옥솔란­2­일] 피페리딘 (중간체 46) 3.5부 (82%)를 얻었다.
(다) 에틸 4­브로모부탄노에이트 33부, 41부의 중간체 46, 탄산나트륨 35부 및 4­메틸­2­펜탄노에이트 200부로 된 혼합물을 환류온도에서 6시간 교반하고, 냉각한 다음 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/ CH3OH 97 : 3) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시킴으로서 에틸 4­[2­(4­플루오로페닐)­1,3­디옥솔탄­2­일]­1­피페리딘부탄노에이트 (중간체 47) 59부 (98%)를 얻었다.
(라) 소디움 에톡시드 2.75부와 1,2­디메톡시에탄 43부로 된 교반냉각(얼음)된 혼합물에다 13부의 중간체 47과 에틸포르메이트 3부를 방울씩 첨가하고 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물속에 넣었다.
이 용액을 아세트산으로 중화시켜 2,2'­옥시비스프로판으로 추출하였다.
추출물을 건조시켜 여과하고 증발시켰다.
잔류물을 2,2'­옥시비스프로판에서 결정화함으로서 에틸4­[2­(4­플루오로페닐)­1,3­디옥솔란­2­일]­α­(히드록시메틸렌)­1­피페리딘부탄노에이트 (융점 116.7℃) (중간체 48) 4부 (28%)를 얻었다.
(마) 티오우레아 7.2부, 메탄올중의 소디움메톡시드용액 (30%) 20부 및 메탄올 160부로 된 교반혼합물에다 20부의 중간체를 48을 가하고 환류온도에서 4시간 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔류물에다 물을 가하여 아세트산으로 산성화한후 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 건조시키고 여과하여 증발시켰다.
잔류물을 2­프로판올에서 결정화하였다.
생성물을 여과하여 건조시킴으로서 5­[2­[4­[2­(4­플루오로페닐)­1,3­디옥솔란­2­일]­1­피페리디닐] 에틸]­2­메르캅토­4­피리미딘올 아세테이트 (1 : 1) (융점 182.0℃) (중간체 49) 16부 (70%)를 얻었다.
(바) 14부의 중간체 49를 메탄올 160부에 가해서된 교반현탁액에다 메탄올중의 소디움 메톡시드용액 (30%) 11부를 가하고 1/2 시간 교반한후 요오도메탄 4.5부를 가하고 환류온도에서 3시간 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 물을 잔류물에다 가하였다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시켰다가 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/ CH3OC 15 : 5) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 2­프로판올에서 결정화하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 5­[2­[4­[2­(4­플루오로페닐)­1, 3­디옥솔란­2­일]­1­피페리디닐] 에틸]­2­(메틸티오)­4­피리미딘올 (융점 206.1℃) (중간체 50) 10부 (80%)를 얻었다.
(사) 10.8부의 중간체 50과 벤젠메탄아민 3.2부로 된 혼합물을 190℃에서 2시간 교반하고 냉각한후 생성물을 여과하고 2­프로판올에서 결정화함으로써 5­[2­[4­[2­(4­플루오로페닐)­1,3­디옥솔란­2­일]­1­피페리디닐] 에틸]­2­[(페닐메틸) 아미노]­4­피리미딘올 (융점 245.4℃) (중간체 51) 11.3부 (94%)를 얻었다.
B. 최종화합물 제조
[실시예 14]
3.2부의 중간체 22, 2.51부의 중간체 46, 탄산나트륨, 2.7부 및 4­메틸­2­2­판탄노에이트 120부로 된 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반하고 냉각한후 반응혼합물을 물로 희석하였다.
유기층을 분리하여 건조시키고 여과하여 증발시켰다.
잔류물에다 염산 24부와 에탄올 16부를 가하고 환류온도에서 1시간 교반한 다음 증발시켰다.
잔류물을 수산화암모늄으로 처리하고 트리클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 건조시키고 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3OH 95 : 5) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 4­메틸­2­펜탄온과 2,2'­옥시비스 프로판의 혼합물에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시킴으로서 3­[2­[4­(4­플루오로벤조일)­1­피페리디닐] 에틸]­6,7,8,9­테트라히드로­2­메틸­9­(페닐메틸)­4H­피리미도 [1,2­a] 피리미딘­4­온 (융점 126.0℃) (화합물 75) 1.4부 (28%)를 얻었다.
[실시예 15]
5.6부의 중간체 18, 4­[비스 (4­플루오로페닐) 메틸렌] 피페리딘 1 브롬화 수소산염 7.3부, 탄산나트륨 8.5부, 요오드화 칼륨 0.1부 및 4­메틸­2­펜탄온 200부로 된 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반하고 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하였다.
여액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 계속하여 연마분쇄한 후 4­메틸­2­펜탄온에서 결정화하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 5­[2­[4­[비스 (4­플루오로페닐) 메틸렌]­1­피페리디닐] 에틸­3,6­디메틸­2­(메틸아미노)­4(3H)­피리딘온 (융점 231.1℃) (화합물 39) 6.4부 (68.9%)를 얻었다.
11부의 중간체 13, 3­(1­피페라지닐)­1, 2­벤조이소옥사졸 9부, 탄산나트륨 5부, 탄산수소나트륨 5부, 요오드화 칼륨 0.2부 및 1­부탄올 160부로 된 혼합물을 환류온도에서 12 시간 교반하고 반응혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하였다.
여액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴과 2­프로판올의 혼합물에서 결정화하였다.
생성물을 여과하고 100℃에서 감압 건조시킴으로서 2­아미노­5­[2­[4­(1,2­벤즈이소옥사졸­3­일)­1­피페라지닐] 에틸]­3,6­메틸­4 (3H)­피리미딘온 (융점 201.2℃) (화합물 57) 14부 (84.4%)를 얻었다.
[실시예 17]
2부의 중간체 41, 3­(1­피페라지닐)­1H­인다졸 1.5부 탄산나트륨 2부, 요오드화칼륨 0.1부, 1­부탄올 81부 및 4­메틸­2­펜탄온 40부로 된 혼합물을 20시간 환류시켰다. 반응혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고 여액을 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3OH 92 : 8) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴에서 결정화함으로서 1,4­디히드로­7­[2­[4­(1H­인다졸­3­일)­1­피페라지닐] 에틸]­1,3,8­트리메틸­6H­피리미도 [2,1­c] [1,2,4] 트리아진­6­온 (융점 198.6℃) (화합물 116) 1.7부 (57.8%)를 얻었다.
[실시예 18]
4.4부의 중간체 30, 6­플루오로­3­(4­피페리디닐)­1,2­벤즈이소옥사졸 3.3부, 탄산나트륨 4.8부 및 N,N­디메틸포름아미드 94부로 된 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하고 용매를 증발시켰다.
잔류물을 물 50부중에 넣었다.
생성물을 트리클로로메탄 (2×74.5부)으로 추출하고 추출을 모아 건조시켰다가 여과하여 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3OH 90 : 10) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴과 2­프로판올중에서 염산염 (1 : 2)으로 전환시켰다. 이 염을 아세토니트릴로 연마분쇄하였다. 생성물을 여과하고 건조시킴으로서 2­(부틸아미노)­5­[2­[4­(6­플루오로­1,2­벤즈이소옥사졸­3­일)­1­피페리디닐] 에틸]­3,6­디메틸­4 (3H)­피리미딘온 (융점 265.7℃) (화합물 23) 4.0부 (51.8%)를 얻었다.
[실시예 19]
3부의 화합물 57과 트리클로로메탄 285부로 된 교반혼합물에다 이소시아나토벤젠 2부를 한꺼번에 가하고 혼합물을 환류온도까지 가열한 다음 냉각하여 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴에서 결정화하고 생성물을 여과해서 건조시킴으로써 N­[5­[2­[4­(1,2­벤즈이소옥사졸­3­일)­1­피페라지닐] 에틸]­ 3,4­디히드로­3,6­디메틸­4­옥소­2­피리미디닐]­N'­페닐우레아 (융점 216.1℃) (화합물 58) 4부 (1.00%)를 얻었다.
[실시예 20]
7.5부의 중간체 51, 탄산나트륨, 1.85부 및 N,N­디메틸포름아미드 45부로 된 교반 혼합물에다 1­클로로­2­프로판온 1.6부를 방울씩 첨가하고 70-89℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 여과해서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산중의 브곰화수소산용액 (48%) 37.5부와 함께 환류온도에서 1시간 교반한후 냉각하고 생성물을 여과하고 물속에서 교반하였다.
이 용액을 암모니아로 처리하고 트리클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 건조시키고 여과하여 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3OH 97 : 3) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 2­프로판올에서 결정화하였다.
생성물을 여과하여 건조시킴으로서 6­[2­[4­(4­플루오로페닐)­1­피페리디닐] 에틸]­2­메틸­1­(페닐메틸)­5H­아미다조 [1,2­a] 피리미딘­5­온 (융점 157.0℃) (화합물 73) 2.2부 (30%)를 얻었다.
[실시예 21]
구아니딘 1 염산염 1부, 4부의 중간체 48, 메탄올중의 쏘디움메톡시드용액 (30%) 6부 및 메탄올 20부로 된 혼합물을 환류온도에서 24시간 교반하고 반응혼합물을 증발시키고 잔류물에다 물을 가하였다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시킨 후 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 : CHCl3/CH3OH 90 : 10) 처리하여 정제하였다.
소요의 분획물중의 용리제를 증발시키고 잔류물을 에탄올 20부중에서 6N 염산 15부로 가수분해시켰다.
전체를 증발시키고 잔류물을 물속에서 교반하였다.
수산화암모늄으로 처리한후 고체를 여과하고 2­프로판올에서 결정화함으로서 [1­[2­(2­아미노­4­히드록시­5­피리미디닐) 에틸]­4­피페리디닐] (4­플루오로페닐) 메탄온 (융점 255.5℃) (화합물 33) 1.3부 (37%)를 얻었다.
[실시예 22]
2.5부의 중간체 51, 염산 30부 및 에탄올 20부로 된 혼합물을 환류온도에서 4시간 교반하고 냉각한후 침전물을 여과하고 메탄올에서 결정화하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 (4­플루오로페닐) [1­[2­[4­히드록시­2­[ (페닐메틸) 아미노]­5­피리미디닐] 에틸]­4­피페리디닐] 메탄온 2 염산염 (융점 256.2℃) (혼합물 32) 2.3부 (90%)를 얻었다.
[실시예 23]
2.5부의 화합물 36과 아세트산 무수물 43.2부로 된 혼합물을 환류온도에서 4시간 교반하고 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물에다 물 40부를 가하고 전체를 수산화암모늄으로 처리한 후 트리클로로메탄 (2×66.5부)으로 추출하였다.
추출물을 모아 건조시키고 여과해서 증발시켰다.
잔류물을 아세토니트릴에서 결정화하고 생성물을 0℃에서 여과해서 건조시킴으로서 N­[5­[2­[4­[비스 (4­플루오로페닐) 메틸렌]­1­피페리디닐] 에틸]­3,4­디히드로­3,6­디메틸­4­옥소­2­피리미디닐아세트아미드 (융점 141.0℃) (화합물 55)
[실시예 24]
2.5부의 화합물 36, N,N­디에틸에탄아민 0.44부 및 디클로로메탄 399부로 된 교반혼합물에다 벤조일클로라이드 0.85부를 가하고 18시간 환류시키고 냉각한 후 반응혼합물을 물 50부로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴중에서 고체화하였다.
생성물을 여과하고 건조시킴으로서 N­[5­[2­[4­[비스 (4­플루오로페닐) 메틸렌]­1­피페리디닐] 에틸]­3,4­디히드로­3,6­디메틸­4­옥소­2­피리미디닐] 벤즈아미드 (융점 239.6℃) (화합물 56) 2.3부 (75.4%)를 얻었다.
표 1-6에 나온 모든 화합물들을 표의 실시예란에 기재된 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
C. 약리학적인 실시예
R1이 구조식 (a-4)의 라디칼이고 표2와 표5에 예시된 화합물들의 유용한 수면향상특성은 다음과 같은 시험법에서 입증이 된다.
[실시예 25]
쥐의 수면­각성 패턴
체중이 240-260g 되는 수컷쥐(wistar rat) 10마리를 펜토바비탈 마취조건하에서 만성 이식하여 뇌전도(EEG : electroencophalogram), 안전도(EOG : elecro­oculogram) 및 근전도 (EMG : electromyogram)을 이용하여 표준 다원기록을 하였다. 8-10일 경과후 기록조건 (12시간 조명-암흑스케줄, 오전 8-9시 조명)에 대한 습관성 및 수술후의 회복기등 약리학적 시험을 시작했다.
1mM 타르타르산에 화합물 39를 0.04, 0.16 또는 0.63 mg/kg을 용해시킨 것을 조명시작시에 동물에게 복강내에 주사하고 두가지 처리사이에 최대 3일간 회복기를 주었다.
다원기록법을 이용하여 육안으로 기록하고 이것을 각성( W ) 가벼운 서파수면 ( SWSl ), 깊은 서파수면 ( SWS2 ) 또는 비정상수면 ( PS )으로 구분하였다.
처리후에 수면­각성 파라메터를 두개의 연속 4시간 주기마다 분석하여 기저선 (동일조건하에서의 부형제주사)과 비교하였다.
수면 및 각성량을 동물당 두가지 기저선값으로 나타낸 기저선 기록의 백분율로 표시하였다.
통계적인 시험을 공지시험법 (two-tailed studont t-test)로 실시하였다.
화합물 39의 투여량 응답효과
조명시작시의 화합물 39의 투여 (0.04-0.63 mg/kg)에 의하여 8시간 기록을 통해 W,SWS1 및 PS에 있어서 투여량과 관련된 결손량과 복합되어 SWS2가 투여량에 따라 증가하였다.
최소한의 투여량에서 증가함에 따라 상당한 효과가 나타났다.
수면­각성 변화는 처리후 첫번째 4시간 동안 나타났으나 두번째 4시간 동안에서는 지속되었다.
표 7에 나온 바와 같이 화합물 39의 SWS2 증가현상은 SWS2 이상우발(epsodl)이 현저하게 연장된데 그 이유가 있는 반면 이상우발수는 감소하였다.
기타 상태( W, SWSl 및 PS ) 각각에 있어서 이상우발수는 감소하였으나 평균지속시간은 증가된 경향이었다.
리탄세린 효과와의 비교
리탄세린(ritanserin)으로 알려져 있는 6­[2­[4­[비스(4­플루오로메틸) 메틸렌]­1­피페리디닐] 에틸]­7­메틸­5H­티아졸로 [3,2­a] 피리미딘­5­온의 투여량(0.04-2.5 mg/kg) 응답효과에 대해서는 8마리의 쥐에 대해 이미 분석된 바 있다.
(Dogovic C., Wauguier A., Leysen J.E., Marrannes R. 및 Jansse P. A. J., Psychopharmacology, 97 : 436 - 442, 1989).
리탄세린을 0.63mg/kg 투여했을때 W, SWSl 및 PS는 제쳐주고 8시간 동안 SWS2가 상당히 증가하였다. 역으로 말하자면 리탄세린을 0.04 및 0.16 mg/kg 투여했을때 수면­각성패펀에 아무런 영향을 주지 않았으나 화합물 39를 마찬가지 양으로 투여했을때 상당한 수면­각성패턴이 나타났다.
따라서 화합물 39는 리탄세린보다 10배나 낮은 투여량에서 효과가 있었고, 더욱이 화합물 39에서는 명백히 투여량에 따른 응답이 나타났지만 리탄세린에서는 전혀 나타나지 않았다.
화합물 39가 처리후 두가지 연속 4시간 주기동안 수면­각성상태의 평균지속시간과 이상우발의 수에 미치는 투여량 응답영향값은 쥐 10마리에 대한 평균±SEM 임.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
[실시예 26]
R1이 구조식 (a-1),(a-2) 또는 (a-3)의 라디칼이고 X가 CH이거나 R1이 구조식 (a-2)의 라디칼인 경우에는 X는 N인 구조식 ( I )의 화합물의 두번째 무리(표 1,3,4 및 표 6에 예시되었음)의 유용한 신경억제특성을 문헌(Arch. in pharmacodyn. Ther., 227, 238 - 253, 1977)에 기재된 아포모르핀, 트립타민 및 노르에피네프린 복합체의 쥐에 대한 작용 시험에서 입증된다. 또한 본 발명의 화합물의 세로토닌 길항작용 물질로서의 활성은 미국특허 제 4,335,127호에 기재된 화합물 48/80에 의한 쥐의 위장병변 시험에서 얻는 실험데이터에서 입증이 된다.
항히스타민활성은 미국특허 제 4,556,660호에 기재된 화합물 48/80에 의한 치사작용으로부터 쥐의 보호 시험에 나타난 결과에서 입증이 된다.
이러한 모든 시험은 인용된 문헌들에 기재된 방법에 따라 실시하였는데, 그 실험결과는 표 8에 나와 있다.
Figure kpo00044

Claims (13)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 또는 이들의 입체화학적 이성체,
    Figure kpo00045
    위 식에서, R1은 다음 식의 라디칼이고
    Figure kpo00046
    Figure kpo00047
    R7은 수소 C1-4알킬 또는 할로이고; B는 O, S 또는 NR8(여기서 R8은 수소, C1-4알킬 또는 Ar-C1-4알킬임)이고; X는 R1이 식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼인 경우 CH이거나; X는 R1이 식 (a-4)의 라디칼인 경우 C이거나; 또는 X는 R1이 식 (a-2)의 라디칼인 경우 N일 수가 있으며; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; Alk는 C1-6알칸디일이고; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고; R4는 수소이거나 또는 C1-6알칸옥시, Ar, 피리디닐, 푸라닐 또는 5-메틸-2-푸라닐로 치환될수 있는 C1-6알킬이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar-아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar-카르보닐이고; R6은 수소, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이거나; 또는 R5와 R6은 함께 아래 식의 2가 라디칼을 형성하며;
    -CH2-CH2- (b-1),
    -CH2-CH2-CH2- (b-2),
    -CH=CH- (b-3),
    -CH=N- (b-4),
    -N=CH- (b-5),
    -N=CH-CH2- (b-6),
    여기에서, 라디칼 (b-1) 내지 (b-6) 중의 수소원자 하나 또는 가능하다면 두개는 각각 C1-6알킬로 치환될 수 있거나; 또는 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될수 있으며; Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노­밑 디 (C1-6알킬) 아미노, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알킬카르보닐 중에서 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 임의로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 식 (a-4)의 라디칼이고 X가 C인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R2는 수소이고; Alk는 C2-3알칸디일이고; R3는 C1-4알킬이고; R4는 수소이거나 또는 Ar로 임의로 치환된 페닐이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar-아미노카르보닐, C1-6알킬라르보닐 또는 Ar-카르보닐이고; R6는 C1-6알킬이거나; 또는 R5와 R6는 함께 식 (b-1)내지 (b-6)의 2가 라디칼 (여기서, 라디칼 (b-1)내지 (b-6)의 수소원자 하나는 C1-6알킬로 치환될 수 있거나; 또는 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있음)을 형성하고; R7는 할로이고; Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시 중에서 각각 선택되는 치환기 하나 또는 두 개로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서 R3은 메틸이고; R4는 수소, C1-6알킬 또는 페닐메틸이고; R5는 수소, C1-4알킬, 메틸아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아세틸 또는 페닐카르보닐이고; R6는 C1-6알킬이거나; 또는 R5와 R6은 함께 식 (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) 또는 (b-6)의 2가 라디칼 (여기서 라디칼 (b-3), (b-5) 및 (b-6)의 수소원자 하나가 페닐로 치환될 수 있거나; 또는 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있음)을 형성하고; R7는 플루오로이고; Ar은 각각 할로 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 5-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-3,6-디메틸-2-(메틸아미노)-4(3H)-피리미딘온 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 중에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼이고, X는 CH이거나, 또는 X는 R1이 식 (a-2)의 라디칼인 경우 N인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는 수소이고; Alk는 C2-4알칸디일이고; R3는 C1-4알킬이고; R4는 수소이거나 또는 Ar 또는 피리디닐로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar-아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar-카르보닐이고; R6은 C1-6알킬이거나, 또는 R5와 R6는 함께 식 (b-1) 내지 (b-6)의 2가 라디칼 (여기서, 라디칼 (b-1) 내지 (b-6)의 수소원자 하나는 C1-6알킬로 치환될 수 있거나; 또는 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나가 페닐로 치환될 수 있음)을 형성하고; R7는 수소 원자이거나 또는 할로이고; Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시 중에서 각각 선택되는 치환기 하나 또는 두개로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 유효 성분으로서 제1항에 의한 화합물 유효량과 불활성 담체를 함유하는 신경전달물질의 방출과 관련된 질환, 수면 장해 또는 정신 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 의한 화합물을 유효량 투여함으로서 신경전달물질 방출과 관련된 질환이 있는 인간을 제외한 온혈동물의 치료 방법.
  10. 반응불활성 용매중에서 염기의 존재하에 하기 식 (III)의 피페라진 (X는 N) 또는 피페리딘 (X는 CH 또는 C)를 식 L-W (II)의 알킬화제 (여기서, W는 반응성 이탈기임)로 처리하여 N-알킬화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 및 이들의 입체화학적 이성체 제조방법.
    Figure kpo00048
    Figure kpo00049
    위 식에서, R1은 다음 식의 라디칼이고
    Figure kpo00050
    Figure kpo00051
    R7은 수소 C1-4알킬 또는 할로이고; B는 O, S 또는 NR8(여기서 R8은 수소, C1-4알킬 또는 Ar-C1-4알킬임)이고; X는 R1이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼인 경우 CH이거나; X는 R1이 식 (a-4)의 라디칼인 경우 C이거나; 또는 X는 R1이 식 (a-2)의 라디칼인 경우 N일 수가 있으며; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; Alk는 C1-6알칼디일이고; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고; R4는 수소이거나 또는 C1-6알킬옥시, Ar, 피리디일, 푸라닐 또는 5-메틸-2-푸라닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬이고; R5는 수소, C1-6알키, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar-아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar-카르보닐이고; R6은 수소, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이거나; 또는 R5와 R6은 함께 아래 식의 2가 라디칼을 형성하며;
    -CH2-CH2- (b-1),
    -CH2-CH2-CH2- (b-2),
    -CH=CH- (b-3),
    -CH=N- (b-4),
    -N=CH- (b-5),
    -N=CH-CH2(b-6),
    여기에서, 라디칼 (b-1) 내지 (b-6) 중의 수소 원자 하나 또는 가능하다면 두개는 각각 C1-6알킬로 치환될 수 있거나; 또는 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있으며; Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노­및 디 (C1-6알킬) 아미노, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알킬카르보닐 중에서 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 임의로 치환된 페닐이다.
  11. 수성의 산성 매질 중에서 하기 식 (IV)의 아세탈을 가수분해하여 하기 일반식 (I-a-1)의 화합물을 얻음을 특징으로하는 하기 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 및 이들의 입체화학적 이성체 제조방법.
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    Figure kpo00054
    위 각 식에서, 각각의 R은 C1-6알킬이거나 또는 R은 함께 2가의 C2-3알칸디일 라디칼을 형성하고; L은 하기 식의 2-아미노피리미딘온이고;
    Figure kpo00055
    R1은 다음 식의 라디칼이고;
    Figure kpo00056
    Figure kpo00057
    R7은 수소 C1-4알킬 또는 할로이고; B는 O, S 또는 NR8(여기서 R8은 수소, C1-4알킬 또는 Ar-C1-4알킬임)이고; X는 R1이 식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼인 경우 CH이거나; X는 R1이 식 (a-4)의 라디칼인 경우 C이거나; 또는 X는 R1이 식 (a-2)의 라디칼인 경우 N일 수가 있으며; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; Alk는 C1-6알칸디일이고; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고; R4는 수소이거나 또는 C1-6알킬옥시, Ar, 피리디닐, 푸라닐 또는 5-메틸-2-푸라닐로 치환될수 있는 C1-6알킬이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar-아미노카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar-카르보닐이고; R6은 수소, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이거나; 또는 R5와 R6은 함께 아래 식의 2가 라디칼을 형성하며;
    -CH2-CH2- (b-1),
    -CH2-CH2-CH2- (b-2),
    -CH=CH- (b-3),
    -CH=N- (b-4),
    -N=CH- (b-5),
    -N=CH-CH2(b-6),
    여기에서, 라디칼 (b-1) 내지 (b-6) 중의 수소원자 하나 또는 가능하다면 두개는 각각 C1-6알킬로 치환될 수 있거나; 또는 라디칼 (b-3)의 수소원자 하나는 페닐로 치환될 수 있으며; Ar은 각각 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노­및 디 (C1-6알킬) 아미노, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알킬카르보닐 중에서 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 임의로 치환된 페닐이다.
  12. 제10항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물을 관능기 변환반응에 따라 다른 전환시키거나, 산으로 처리하여 일반식(I)의 화합물을 치료활성이 있는 무독성의 산부가염으로 전화시키거나, 역으로 알칼리로 처리하여 산부가염을 유리 염기로 전환시키거나, 또는 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 및 이들의 입체화학적 이성체의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 추가로 일반식 (I)의 화합물을 관능기 변환반응에 따라 다른 화합물로 전환시키거나, 산으로 처리하여 일반식 (I)의 화합물을 치료활성이 있는 무독성의 산부가염으로 전환시키거나, 역의로 알칼리로 처리하여 산부가염을 유리 염기로 전환시키거나, 또는 이들의 입체화학 이성체를 제조함을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염 및 이들의 입체화학적 이성체의 제조 방법.
KR1019900000188A 1989-01-09 1990-01-09 2-아미노피리미딘온 유도체 KR0159099B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900382A GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-01-09 2-aminopyrimidinone derivatives
GB89.00.382.6 1989-01-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900011755A KR900011755A (ko) 1990-08-02
KR0159099B1 true KR0159099B1 (ko) 1998-12-01

Family

ID=10649779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900000188A KR0159099B1 (ko) 1989-01-09 1990-01-09 2-아미노피리미딘온 유도체

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0378255B1 (ko)
JP (1) JP2938492B2 (ko)
KR (1) KR0159099B1 (ko)
CN (1) CN1034865C (ko)
AT (1) ATE104971T1 (ko)
AU (1) AU617918B2 (ko)
CA (1) CA2007200C (ko)
DE (1) DE69008366T2 (ko)
DK (1) DK0378255T3 (ko)
ES (1) ES2055860T3 (ko)
FI (1) FI94525C (ko)
GB (1) GB8900382D0 (ko)
HU (1) HU203747B (ko)
IE (1) IE62874B1 (ko)
IL (1) IL92730A (ko)
JO (1) JO1605B1 (ko)
MA (1) MA21722A1 (ko)
MY (1) MY106259A (ko)
NO (1) NO173139C (ko)
NZ (1) NZ231788A (ko)
PT (1) PT92806B (ko)
RU (1) RU2028297C1 (ko)
TN (1) TNSN90003A1 (ko)
ZA (1) ZA90123B (ko)
ZW (1) ZW290A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040111404A (ko) * 2002-03-14 2004-12-31 에-자이가부시기가이샤 함질소 복소환 화합물 및 그 의약

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
JPH07508741A (ja) * 1992-07-13 1995-09-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規４−（３−ベンゾフラニル）ピペリジニル及び４−（３−ベンゾチエニル）ピペリジニル誘導体，ならびにそれらを含む製薬学的組成物
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
ZA979781B (en) 1996-11-14 1998-06-08 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives.
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
EP1911754B1 (en) * 2003-08-13 2013-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
KR20070091009A (ko) * 2004-12-07 2007-09-06 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 도파민-ｄ2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한친화성이 조합된 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200813015A (en) 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
WO2015064714A1 (ja) * 2013-10-31 2015-05-07 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
FR2537764A1 (fr) * 1982-12-08 1984-06-15 Framatome Sa Dispositif de commande de deux grappes de crayons de reglage deplacables verticalement dans un meme assemblage combustible du coeur d'un reacteur nucleaire
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040111404A (ko) * 2002-03-14 2004-12-31 에-자이가부시기가이샤 함질소 복소환 화합물 및 그 의약

Also Published As

Publication number Publication date
HUT52770A (en) 1990-08-28
HU203747B (en) 1991-09-30
ZA90123B (en) 1991-09-25
ATE104971T1 (de) 1994-05-15
IE900069L (en) 1990-07-09
CN1044094A (zh) 1990-07-25
PT92806B (pt) 1995-11-30
RU2028297C1 (ru) 1995-02-09
EP0378255A2 (en) 1990-07-18
TNSN90003A1 (fr) 1991-03-05
NO900071L (no) 1990-07-10
AU617918B2 (en) 1991-12-05
FI900085A0 (fi) 1990-01-08
CA2007200A1 (en) 1990-07-09
EP0378255A3 (en) 1991-01-09
DE69008366T2 (de) 1994-08-25
NO900071D0 (no) 1990-01-08
CN1034865C (zh) 1997-05-14
NZ231788A (en) 1990-12-21
MA21722A1 (fr) 1990-10-01
EP0378255B1 (en) 1994-04-27
NO173139C (no) 1993-11-03
PT92806A (pt) 1990-07-31
IE62874B1 (en) 1995-03-08
FI94525B (fi) 1995-06-15
FI94525C (fi) 1995-09-25
ZW290A1 (en) 1991-09-11
JP2938492B2 (ja) 1999-08-23
DE69008366D1 (de) 1994-06-01
ES2055860T3 (es) 1994-09-01
FI900085A (fi) 1990-07-10
JO1605B1 (en) 1990-07-01
AU4777990A (en) 1990-07-12
CA2007200C (en) 1999-07-20
MY106259A (en) 1995-04-29
HU900064D0 (en) 1990-03-28
IL92730A (en) 1993-06-10
JPH02225482A (ja) 1990-09-07
GB8900382D0 (en) 1989-03-08
KR900011755A (ko) 1990-08-02
NO173139B (no) 1993-07-26
IL92730A0 (en) 1990-09-17
DK0378255T3 (da) 1994-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0159099B1 (ko) 2-아미노피리미딘온 유도체
JP4193949B2 (ja) Ｉ型グリシン輸送阻害剤としての二環式［３．１．０］ヘテロアリールアミド
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
JPH08506354A (ja) ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体
IE912279A1 (en) 1-indolylalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
AU2008214716A1 (en) Fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
IE61607B1 (en) Benzimidazole derivatives, the preparation thereof and their application in therapy
US5276040A (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
AU2019459552A1 (en) Dihydro-pyrrolo-pyrimidine selective JAK2 inhibitor
KR100517387B1 (ko) 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001502307A (ja) １，４―ジ置換ピペラジン
EP0114850B1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
JPH0321553B2 (ko)
US5234924A (en) Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics
JP2001520224A (ja) ２−置換１，２−ベンジイソチアゾール誘導体およびそのセロトニン拮抗薬（５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂ、５−ｈｔ１ｄ）としての使用
NZ501649A (en) 3-(3-substituted1,2,4-thiadiazol-5-yl)-pyridazine derivatives useful as angiogenesis inhibitors
US4177272A (en) Disubstituted piperazines
WO2009081246A2 (en) Bicyclic diamines as nicotinic receptor agonists
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
JP2002535329A (ja) 置換１−（４−ピペリジル）−３−（アリール）イソチオウレア類、その調製およびその治療用途
WO1996005174A1 (fr) Nouveau derive amine, procede pour le preparer et son utilisation comme antiarythmique
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
KR101191277B1 (ko) ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체
WO1995025731A1 (fr) NOUVELLES 3-(φ-(4-BENZOYLPIPERIDINO)ALCOYL)-4H-BENZOPYRAN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030723

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee