DE69008366T2 - 2-Aminopyrimidinon-Derivate. - Google Patents

2-Aminopyrimidinon-Derivate.

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Description

  • In den US-Patentschriften 4 452 799; 4 524 206 und 4 590 196 wird eine Reihe von 3-Piperazinyl-1,2-benzisoxazolen und -1,2-benzisothiazolen beschrieben, die psychotrope, beruhigende und analgetische Eigenschaften aufweisen. In der am 1. Oktober 1986 veröffentlichten EP-A-0 196 132 und in J.Med.Chem. 1985, 28, 761-769, werden 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazole und -1,2-benzisothiazole als Antipsychotika und in der am 3. April 1985 veröffentlichten EP-A-0 135 781 werden mehrere 3-Piperidinyl-indazolderivate mit antipsychotischen und analgetischen Eigenschaften beschrieben. Weitere strukturell verwandte Piperidinylderivate werden in den US-Patentschriften 4 335 127 und 4 485 107 geoffenbart.
  • Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich davon durch die Tatsache, daß sie stets durch einen ein 2-Aminopyrimidinon enthaltenden Rest substituiert sind, und daß eine Reihe von ihnen eine Antihistaminwirkung zeigt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-Aminopyrimidinonderivate mit der Formel
  • die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R¹ einen Rest der Formel
  • darstellt;
  • R&sup7; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht;
  • B die Bedeutung O, S oder NR&sup8; aufweist; worin R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Ar-C&sub1;-alkyl ist;
  • X die Bedeutung CH hat, falls R¹ für einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) steht;
  • X die Bedeutung C hat, falls R¹ einen Rest der Formel (a-4) bedeutet; oder
  • X auch die Bedeutung N haben kann, falls R¹ für einen Rest der Formel (a-2) steht;
  • R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
  • R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar, Pyridinyl, Furanyl oder 5-Methyl-2-furanyl substituiert ist;
  • R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Araminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar-carbonyl bedeutet;
  • R&sup6; Wasserstoff, c&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet; oder
  • R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
  • -CH&sub2;-CH&sub2;- (b-1),
  • -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (b-2),
  • -CH=CH- (b-3),
  • -CH=N- (b-4),
  • -N=CH- (b-5) oder
  • -N=CH-CH&sub2;- (b-6)
  • ausbilden können, worin einer oder womöglich zwei Wasserstoffatome dieser Reste (b-1) bis (b-6) jeweils unabhängig voneinander durdh C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann;
  • wobei jeder Rest Ar unabhängig voneinander Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, jeweils unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und/oder R&sup8; Wasserstoff bedeuten, können auch in ihren tautomeren formen vorliegen. Obgleich diese Formen in den vorstehenden Formeln nicht explicit angegeben sind, sollen sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • In den vorstehenden Definitionen steht Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl definiert gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl und dgl.; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste gemäß vorstehender Definition und deren höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl definiert zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und die verzweigten Isomere hievon.
  • Die vorstehend erwähnten Säureadditionssalze sollen die therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Additionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Diese letztgenannten können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform mit derartigen geeigneten Säuren, wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z) -2-Butendisäure, (E) -2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3- Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Der Ausdruck Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dgl.
  • Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur enthalten können. Jedes dieser Chiralitätszentren kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angegeben werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl.Chem., 1976, 45, 11-30, angegebenen Regeln entspricht. Soferne nichts Gegenteiliges erwähnt oder angegeben ist, betrifft die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
  • Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Techniken getrennt werden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dgl.; und Enantiomere können nach bekannten Trennmethoden voneinander getrennt werden, beispielsweise durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, oder durch chromatographische Techniken, beispielsweise durch Flüssigchromatographie unter Anwendung einer chiralstationären Phase.
  • Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft. Wird ein spezifisches Stereoisomer gewünscht, so wird vorzugsweise diese Verbindung durch stereoselektive Herstellungsmethoden synthetisiert werden. Diese Methoden werden in vorteilhafter Weise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien anwenden.
  • Eine erste Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, worin R¹ einen Rest der Formel (a-4) bedeutet und X für C steht.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb der Verbindungen dieser ersten Untergruppe sind jene, worin R² für Wasserstoff steht; und/oder Alk C&sub2;&submin;&sub4;-Alkandiyl bedeutet; und/oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; und/oder R&sup4; Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Ar substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; und/oder R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Ar-aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar-carbonyl darstellt; und/oder R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet; oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) bis (b-6) darstellen, wobei ein Wasserstoffatom dieser Reste (b-1) bis (b-6) durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann; und/oder R&sup7; Halogen bedeutet; und/oder jedes Ar unabhängig für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy.
  • Speziellere Verbindungen sind jene speziellen Verbindungen, worin R³ Methyl bedeutet; und/oder R&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Phenylmethyl steht; und/oder R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Methylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl oder Phenylcarbonyl darstellt; und/oder R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) oder (b-6) ausbilden können, worin ein Wasserstoffatom dieser Reste (b-3) , (b-5) und (b-6) durch Methyl ersetzt sein kann; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann; und/oder R&sup7; Fluor bedeutet; und/oder jedes Ar unabhängig Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiert ist.
  • Die am meisten interessierenden Verbindungen innerhalb der ersten Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind 5-[2- [4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-2-(methylamino)-4(3H)-pyrimidinon und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon.
  • Eine zweite Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, worin R¹ einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) darstellt und X für CH steht oder X die Bedeutung N aufweist, wenn R¹ für einen Rest der Formel (a-2) steht.
  • Spezielle Verbindungen unter den Verbindungen dieser zweiten Untergruppe sind jene, worin R² Wasserstoff bedeutet; und/oder Alk für C&sub2;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht; und/oder R für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; und/oder R&sup4; Wasserstoff, gegebenenfalls durch Ar oder Pyridinyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt; und/oder R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Ar-amino-carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar-carbonyl bedeutet; und/oder R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; oder R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) bis (b-6) bilden können, worin ein Wasserstoffatom der Reste b-1) bis (b-6) durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann; und/oder R&sup7; Wasserstoff oder Halogen darstellt; und/oder jeder Rest Ar unabhängig Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy.
  • Speziellere Verbindungen sind jene speziellen Verbindungen, worin R³ Methyl darstellt; und/oder R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Phenylmethyl oder Pyridinylmethyl bedeutet; und/oder R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Methylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl oder Phenylcarbonyl darstellt; und/oder R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; und/oder R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) oder (b-6) ausbilden können, worin ein Wasserstoffatom der Reste (b-3), (b-5) und (b-6) durch Methyl ersetzt sein kann; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann; und/oder R&sup7; Wasserstoff oder Fluor bedeutet; und/oder jeder Rest Ar unabhängig für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiert ist.
  • Zur Vereinfachung der strukturellen Darstellungen einiger Verbindungen und Zwischenprodukte in den folgenden Herstellungsvorschriften wird nachstehend der 2-Aminopyrimidinonrest, worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und Alk wie unter Formel (I) definiert sind, durch das Symbol L dargestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines Alkylierungsreagens der Formel L-W (II) mit einem Piperidin (X = CH oder C) oder mit einem Piperazin (X = N) der Formel (III) hergestellt werden. In der Formel (II) bedeutet W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dgl. Leaving-Gruppen. N-Alkylierungsreaktion
  • Diese N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -alkoxids oder -hydrids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumnydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin und dgl., kann vorgenommen werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Umständen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • In dieser und in nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nötigenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden weiter gereinigt werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Destillation, Kristallisation, Digerieren und Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ einen Rest der Formel (a-1) darstellt und X für CH steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-1) dargestellt werden, können auch durch Hydrolyse eines Acetals der Formel (IV) hergestellt werden, worin jeder Rest R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, oder beide Reste R zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub2;&submin;&sub3;-Alkandiylrest unter Ausbildung eines cyclischen Acetals bilden.
  • Diese Hydrolyse kann in bequemer Weise durch Rühren des Acetals in einem wäßrigen sauren Medium und gegebenenfalls Erwärmen des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für CH steht und R¹ einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, worin B für O steht, weiche Verbindungen durch die Formel (I-a-2-I) dargestellt werden, können auch durch Cyclisieren eines Oxims der Formel (V), worin Y eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen oder Nitro bedeutet, erhalten werden. Vorzugsweise ist Y eine Halogengruppe und im spezielleren Fluor.
  • Diese Cyclisierungsreaktion des Oxims der Formel (V) kann in bequemer Weise durch Behandlung mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 200ºC, vorzugsweise bei 50 bis 150ºC, und insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden. Falls gewünscht, kann die Base zunächst, vorzugsweise bei Raumtemperatur, zugesetzt werden, worauf das solcherart gebildete Salz cyclisiert wird, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und stärker bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalicarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -alkoxide, -amide oder -hydride, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumamid, Natriumnydrid und dgl. Basen. Geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind beispielsweise Wasser; aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,1,1- Trichlorethan, 1,2-Dichlorethan und dgl.; niedere Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1- Butanol, 1,2-Ethandiol und dgl.; Ketone, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybis[2-methoxyethan] und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a-2-I) können auch durch Cyclisieren eines aktivierten Oximderivats der Formel (VI), worin V ein Säurerest und im spezielleren (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)carbonyl, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl und dgl.; (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)oxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, (1,1-Dimethyl)ethoxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl und dgl.; (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)sulfonyl, beispielsweise Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, 4-Methylbenzolsulfonyl, 2-Naphthalinsulfonyl und dgl.; N-Acylaminocarbonyl, beispielsweise Trichlormethylcarbonylaminocarbonyl und dgl. ist, hergestellt werden.
  • Diese Cyclisierungsreaktion des aktivierten Oximderivats der Formel (VI) kann in bequemer Weise durch Behandeln mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 200ºC, insbesondere von 50 bis 150ºC und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es jedoch vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch nicht eine Base zuzusetzen und die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure durch Destillation bei Normaldruck oder gewünschtenfalls bei vermindertem Druck abzutrennen. In alternativer Weise kann diese Cyclisierung auch durch Erwärmen des Oximderivats (VI) im Vakuum ohne ein Lösungsmittel bewirkt werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate und Amine, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N, N-Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und ähnliche Basen.
  • Für die Cyclisierung geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 1,1'-Oxybisbutan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, 1,1'-Oxybis [2-methoxyethan], 1,2-Bis[2-methoxyethoxy]ethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und dgl; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und dgl. Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für CH steht und R¹ einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, worin B für NR&sup8; steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-2-II) dargestellt werden, können auch durch die Cyclisierungsreaktion eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einem geeigneten Hydrazinderivat R&sup8;-NH-NH&sub2; (VIII) oder einem Säureadditionssalz hievon hergestellt werden. Cyclisierungsreaktion
  • In Formel (VII) bedeutet Y eine geeignete Leaving-Gruppe wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor; oder eine Nitrogruppe. Diese Cyclisierungsreaktion kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer entsprechenden Base ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel weisen im allgemeinen einen verhältnismäßig hohen Siedepunkt auf und sind beispielsweise Wasser; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; Diole, beispielsweise 1,2-Ethandiol und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dgl.; Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis-(2-methoxyethan) und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Geeignete Basen sind vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.; oder Amine wie N,N-Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I-a-2-II) durch die Nitrosierung eines intermediären Ahilins der Formel
  • mit einem Alkalimetallnitrit, beispielsweise Natriumnitrit, in einem wäßrigen sauren Medium und Behandlung der so erhaltenen N-Nitrosoverbindung (X-a) oder, falls R&sup8; Wasserstoff darstellt, des Diazoniumsalzes (X-b)
  • worin A&supmin; die konjugierte Base der zuvor verwendeten Säure darstellt, mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Wasserstoff in Anwesenheit eines metallischen Hydrierkatalysators, beispielsweise Raney-Nickel oder Raney-Kobalt; oder eines Sulfits, beispielsweise Natrlumsulfit, unter Ausbildung des entsprechenden Hydrazinderivats der Formel
  • das in den meisten Fällen spontan oder falls erforderlich bei Temperatursteigerung zu einer Verbindung der Formel (I-a-2-II) cyclisieren kann, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für N steht und R¹ einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-2-III) dargestellt werden, können auch durch N-Alkylieren eines Piperazinderivats der Formel (XII) mit einem Benzazol der Formel (XIII) N-Alkylierung
  • hergestellt werden, wobei W¹ eine geeignete Leaving-Gruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom bedeutet. Diese N-Alkylierungsreaktion von (XII) mit (XIII) kann nach der gleichen Vorgangsweise ausgeführt werden wie sie zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten (II) und (III) beschrieben worden ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für N steht und R¹ einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, worin B die Bedeutung O oder NR&sup8; hat, welches B durch B¹ dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-a-2-IV) dargestellt werden, können auch durch die Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (XIV) unter Behandlung mit einer geeigneten Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erhalten werden. Cyclisierungsreaktion
  • In der Formel (XIV) stellt W² eine geeignete Leaving- Gruppe wie Halogen, beispielsweise Fluor oder Chlor, oder eine Nitrogruppe dar. Geeignete Basen für die Cyclisierung sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -alkoxide oder -hydride, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumnydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumnydroxid, Natrlummethoxid, Natriumnydrid, oder organische Basen wie Amine, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin und dgl. Basen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; niedere Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; Ketone, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2- pyrrolidinon und dgl. oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht werden, und im speziellen kann diese Cyclisierung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a-2-IV), worin B¹ für O steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-2-V) dargestellt werden, können auch durch Cyclisieren eines aktivierten Oximderivats der Formel (XV) Cyclisierung
  • worin V für Formyl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)carbonyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl und dgl.; (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl) oxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, (1,1-Dimethyl)ethoxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl und dgl.; (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)sulfonyl, beispielsweise Methansulfonyl, Benzolsulfony, 4-Methylbenzolsulfonyl, 2-Naphthalinsulfonyl und dgl.; N-Acylaminocarbonyl, beispielsweise Trichlormethylcarbonylaminocarbonyl und dgl. steht, erhalten werden. Diese Cyclisierungsreaktion des aktivierten Oximderivats der Formel (XV) kann in bequemer Weise durch Behandlung mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 200ºC, insbesondere von 50 bis 150ºC und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es jedoch vorteilhaft sein, nicht eine Base zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, sondern die im Zuge der Reaktion freigesetzte Säure durch Destillation bei Normaldruck oder gewünschtenfalls vermindertem Druck abzutrennen. In alternativer Weise kann diese Cyclisierung auch durch Erwärmen des Oximderivats (XV) im Vakuum ohne ein Lösungsmittel bewirkt werden. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate sowie Amine, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N, N-Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2.]octan, Pyridin und dgl. Basen. Geeignete Lösungsmittel für diese Cyclisierung sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, 1,1-Oxybisbutan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 2,2'-Oxybis[methoxyethan], 2,5,8,11-Tetraoxadodecan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin, Essigsäureanhydrid und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol und dgl. Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a-4) können auch durch Umsetzen eines 4-Piperidons (XVI) mit einem geeigneten Ylid (XVII), wie zum Beispiel einem Phosphoran (beispielsweise bedeuten R und R¹&sup0; Aryl oder Alkyl; Wittig-Reaktion) oder einem Phosphonatylid (beispielsweise steht R&sup9; für Alkyloxy und R¹&sup0; hat die Bedeutung O&supmin; ;Horner-Emmons-Reaktion) erhalten werden.
  • Die Umsetzung kann in bequemer Weise durch Behandeln eines Phosphoniumsalzes (XVIII: R&sup9; und R¹&sup0; sind Aryl oder Alkyl) oder eines Phosphonats (XVIII: R&sup9; ist Alkyloxy und R¹&sup0; steht für O&supmin;) Base
  • mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Butyllithium, Methyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumalkoxid, Sulfinylbis(methan)natriumsalz und dgl. Basen, unter einer Inertatmosphäre und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan und dgl.; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl. Lösungsmittel; und anschließendes Behandeln des so erhaltenen Ylids (XVII) mit dem Keton der Formel (XVI), gegebenenfalls bei einer geringfügig erhöhten Temperatur, ausgeführt werden.
  • In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-a-4) durch Umsetzen eines 4-Piperidinons (XVI) mit einem Organometallreagens der Formel (XIX), worin M eine Metallgruppe, wie zum Beispiel Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium und dgl. darstellt, und anschließendes Dehydratisieren des Alkohols der Formel (XX), beispielsweise durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Säure Dehydratisierung
  • Das Organometallreagens (XIX) kann in bequemer Weise durch Umsetzen eines geeigneten Diarylmethylhalogenids mit einem Metall, wie Lithium oder Magnesium, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,1'- Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dgl., hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach literaturbekannten Methoden der funktionellen Gruppentranstormation ineinander übergeführt werden. Einige Beispiele derartiger Methoden werden nachstehend angeführt. Aminogruppen können nach bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden, wie zum Beispiel durch N-Alkylierung, N-Acylierung, reduktive N-Alkylierung und nach ähnlichen Methoden. Beispielsweise können (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Aryl)aminocarbonyl-Gruppen und ähnliche Gruppen durch Umsetzen des Ausgangsamins mit einem geeigneten (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)isocyanat eingeführt werden. Die Verbindungen der Formel (I), die eine mit einem Rest Ar-CH&sub2; substituierte Aminogruppe enthalten, können durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, vorzugsweise in einem alkoholischen Medium, hydrogenolysiert werden.
  • Eine Reihe von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien in den vorstehend beschriebenen Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können. Beispielsweise sind einige Zwischenprodukte der Formel (III) und (XIII) sowie ihre Herstellungsmethoden in US-4 335 127; 4 485 107; 4 452 799; 4 524 206 und 4 590 196; und in EP-A- 0 196 132 und 0 135 781 beschrieben. Andere Zwischenprodukte können nach bekannten Methoden zur Herstellung ähnlicher Verbindungen hergestellt werden, und für einige von ihnen werden nachstehend Herstellungsmethoden angegeben werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) können generell aus einem geeigneten Alkohol der Formel (XXI) durch Behandlung mit einem Halogenierungsreagens, wie zum Beispiel einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure; Thionylchlorid; Phosphortrichlorid; Phosphorylchlorid; Methansulfonylchlorid, Triphenylphosphintetrahalogenmethan und dgl. Reagentien; oder mit einem Sulfonylhalogenidreagens, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und dgl., hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XXI), worin R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) bis (b-3) ausbilden, können generell durch Kondensieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXI-a), worin R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff bedeuten, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel hergestellt werden. Beispielsweise kann die N-Alkylierungsreaktion des Zwischenprodukts XXI-a) mit einem 1,2-Dihalogenethan oder einem 1,3-Dihalogenpropan jene Zwischenprodukte ergeben, worin R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen Ethandiylrest (XXI-b-1) oder Propandiylrest (XXI- b-2) ausbilden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XXI-b-3) können durch Kondensieren von (XXI-a), worin R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff darstellen, mit einem α-Halogenketon oder α-Halogenaldehyd (XXII), worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, in Anwesenheit einer entsprechenden Säure oder Base erhalten werden. Halogen
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XXI-b-3) und (XXI-b-4) können auch durch Kondensieren eines entsprechend substituierten 2-Aminoimidazols (X¹ = CR¹²) oder 2-Aminotriazols (X¹ = N) der Formel (XXIII), worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, mit einem α- Acyllacton (XXIV) in Anwesenheit eines Aktivierungsreagens, wie eines Halogenierungsreagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, hergestellt werden. In einigen Fällen kann die Hydroxygruppe in situ in eine Halogengruppe umgewandelt werden, wodurch direkt ein Alkylierungsreagens der Formel (II) erhalten wird.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XXI-b-5) und (XXI-b-6) können durch Kondensieren eines Hydrazinderivats (XXV) mit einem α-Halogenketon oder α-Halogenaldehyd (XXII) bzw. mit einem Orthoester (XXVI), worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, erhalten werden.
  • Die monocyclischen 2-Aminopyrimidinone der Formel (XXI) und das Hydrazinderivat (XXV) können aus einem entsprechenden Mercaptopyrimidinon (XXVII) durch zunächst S-Alkylieren zu einem Alkylthiozwischenprodukt und anschließendes Ersetzen dieses Alkylthiosubstituenten durch ein Amin R&sup4;R&sup5;NH bzw. ein Hydrazin R&sup4;NHNH&sub2; hergestellt werden. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S
  • Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon sind potente Antagonisten von Neurotransmittern und insbesondere der Mediatoren Serotonin und Histamin. Ein Antagonisieren dieser Mediatoren wird eine Reihe von Symptomen unterdrücken oder erleichtern, die mit Phänomenen assoziiert sind, die durch die Freisetzung und insbesondere die übermäßige Freisetzung dieser Mediatoren induziert werden.
  • Die Ahtihistaminaktivität kann beispielsweise durch die Ergebnisse demonstriert werden, die in dem in der US-PS 4 556 660 beschriebenen Test "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality" erhalten werden. Der Serotonin-Antagonismus kann in dem in der US-PS 4 335 127 beschriebenen Test "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats" und durch den in EP-A-0 196 132 beschriebenen Test "Combined apomorphine, tryptamine and norepinephrine in rats" demonstriert werden.
  • Therapeutische Indikationen zur Anwendung der vorliegenden Verbindungen sind überwiegend im ZNS-Bereich, im Gastrointestinal- und kardiovaskulären Bereich und in verwandten Domänen.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) sind sehr interessante Serotonin-Antagonisten, die zur Beeinflussung des Schlaf-Wach- Zustands-Musters in warmblütigen Tieren von Nutzen sind, wie in dem Testverfahren "Sleep-wakefulness patterns in the rat" demonstriert werden kann. Im spezielleren verbessern die Verbindungen, worin R¹ einen Rest der Formel (a-4) darstellt und X für C steht, welche Verbindungen als die erste Untergruppe definiert sind, eindeutig die Schlafqualität durch Erhöhung des Anteiles von Langwellen-Tiefschlaf (SWS2). Therapeutische Indikationen für die Anwendung dieser Verbindungen sind Schlafstörungen.
  • Anderseits haben einige Verbindungen der Formel (I) interessante neuroleptische Eigenschaften, da sie einen kombinierten Antagonismus gegenüber Dopamin, Serotonin und Histamin zeigen. Therapeutische Indikationen für die Anwendung dieser Verbindungen, im spezielleren jener Verbindungen, worin R¹ einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) darstellt und X für CH oder N steht, welche Verbindungen als die zweite Untergruppe definiert sind, umfassen psychotische Krankheiten, Aggressionsverhalten, Angst, Depression und Migräne. Da die vorliegenden Verbindungen einen kombinierten Dopamin-Serotonin-Antagonismus zeigen, wird erwartet, daß sie besonders nützlich zur Behandlung von Patienten sind, die unter Schizophrenie leiden, indem sie Erleichterung bei sowohl den positiven als auch den negativen Symptomen von Schizophrenie bieten. Darüber hinaus scheinen die vorliegenden Verbindungen auch nützliche therapeutische Mittel zur Bekämpfung von Autismus zu sein. Zusätzlich wurden Serotonin-Antagonisten mit zahlreichen weiteren Eigenschaften assoziiert, wie der Appetitzügelung und der Förderung von Gewichtsabnahme, was zur Bekämpfung von Fettsucht wirksam sein kann; auch zur Erleichterung von Entzugssymptomen bei Abhängigen, die von der Anwendung von Drogen wegkommen wollen, wie zum Beispiel von Alkohol, Tabak, Kokain, Opiaten, Opioiden, Amphetaminen und dgl.
  • Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu Verabreichungszwecken in verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, perkutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als ein Spot-on oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und dgl. und getrennte Vielfache hievon.
  • Im Hinblick auf die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen in der Behandlung von mit der Freisetzung von Neurotransmittern verbundenen Krankheiten ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere schafft, die unter solchen Krankheiten leiden, im spezielleren unter Schlafstörungen oder psychotischen Krankheiten, welches Verfahren die systemische Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Krankheiten, die mit der Freisetzung von Neurotransmittern im Zusammenhang stehen, kann leicht die wirksame Menge aus den hier angegebenen Testergebnissen bestimmen. Generell wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,01 mg/kg bis 4 mg/kg Körpergewicht betragen würde, vorzugsweise von 0,04 mg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern, nicht aber beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.
    • A. Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel 1
  • a) Zu einer gerührten Suspension von 90 Teilen 5-(2-Hydroxyethyl)-2-mercapto-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon in 320 Teilen Methanol wurden 90 Teile 30%ige Natriummethoxidlösung zugesetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurden 72 Teile Iodmethan zugefügt und das Ganze wurde 3 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert und ergab 78 Teile (78%) 5-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-2-(methylthio)-4(3H)- pyrimidinon (Zwischenprodukt 1).
  • b) Ein Gemisch aus 160 Teilen Zwischenprodukt 1 und etwa 700 Teilen Methanaminmonoacetat wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 50ºC wurde Stickstoff 1 h lang durch die Lösung perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10ºC abgekühlt und das Ganze wurde in 2000 Teile Eiswasser eingegossen und 100 Teile Ammoniumhydroxid wurden zugsetzt. Nach 30 Minuten wurde ein festes Produkt abfiltriert, zweimal mit 200 Teilen Wasser und zweimal mit 80 Teilen Acetonitril gewaschen und getrocknet und führte zu 108,5 Teilen (74,0%) 5-(2-Hydroxyethyl)- 6-methyl-2-(methylamino)-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 2).
  • c) Zu einem gerührten Gemisch aus 50,7 Teilen Zwischenprodukt 2, 31,8 Teilen Natriumcarbonat und 376 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden in einem Ansatz 27,75 Teile 1-Chlor-2-propanon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 2 h bei 100ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 160 Teilen Acetonitril behandelt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 32 Teile (48,5%) 5-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-2- (methylamino)-3-(2-oxopropyl)-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 3).
  • d) Eine Lösung von 38,3 Teilen Zwischenprodukt 3 und 250 Teilen mit Bromwasserstoff gesättigter Essigsäure wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 375 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser vereinigt. Das Ganze wurde 5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit 400 Teilen Wasser aufgenommen und mit 100 Teilen Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 40 Teilen kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet und ergab 34 Teile (74,8%) 6-(2-Bromethyl)- 1,2,7-trimethyl-1H,5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-on; F. 125ºC (Zwischenprodukt 4).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: 6-(2- Bromethyl)-1,7-dimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)- on; F. 150ºC (Zwischenprodukt 5).
    • Beispiel 2
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 64 Teilen Zwischenprodukt 2, 80,6 Teilen Natriumcarbonat und 329 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 54,5 Teile 1-Brom-2-chlorethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h auf 100ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 450 Teilen Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 15,2 Teile (20,8%) 2,3-Dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-1,7-dimethyl- 1H,5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on als Rückstand (Zwischenprodukt 6).
  • b) Ein Gemisch aus 15,2 Teilen Zwischenprodukt 6, 32,4 Teilen Thionylchlorid und 300 Teilen Trichlormethan wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit 40 Teilen Acetonitril behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 13,2 Teile (69,5%) 6-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-1,7-dimethyl- 1H,5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrochlorid; F. 220ºC (Zwischenprodukt 7).
    • Beispiel 3
  • a) Ein Gemisch aus 43 Teilen Benzolmethanamin und 77 Teilen Zwischenprodukt 1 wurde 5 h in einem Ölbad bei 150-160ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt in Wasser gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und aus Ethanol kristallisiert und ergab 78 Teile (79%) 5-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-2-[(phenylmethyl)-amino]- 4(3H)-pyrimidinon; F. 187,3ºC (Zwischenprodukt 8).
  • b) Zu einer gerührten Suspension von 137 Teilen Zwischenprodukt 8 in 564 Teilen Iodmethan wurden 90 Teile N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 71 Teile einer 30%igen Natriummethoxidlösung wurden zugesetzt (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg von 22ºC auf 40ºC). Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit 1000 Teilen Wasser behandelt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und zweimal kristallisiert: zunächst aus 80 Teilen Acetonitril und dann aus 640 Teilen Acetonitril. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 81,4 Teile (59,6%) 5-(2-Hydroxyethyl)- 3,6-dimethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 9).
  • Nach der im vorstehenden Beispiel 1c, d beschriebenen Methode wurde das Zwischenprodukt 8 in 6-(2-Bromethyl)-2,7-dimethyl-1-(phenylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-on-monohydrobromid (Zwischenprodukt 10) übergeführt.
  • Nach der im vorstehenden Beispiel 2b beschriebenen Methode wurde das Zwischenprodukt 9 in 5-(2-Chlorethyl)-3,6-dimethyl-2- [(phenylmethyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 11) übergeführt.
    • Beispiel 4
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 67,7 Teilen 2-Amino-5-(2- hydroxyethyl)-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon und 800 Teilen Ethanol wurden 80 Teile einer 30%igen Natriummethoxidlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 62,5 Teile Iodmethan wurden tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 4 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 400 Teilen Wasser suspendiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 40 Teilen Ethanol gewaschen und getrocknet und ergab 58,3 Teile (79,6%) 2-Amino-5-(2-hydroxyethyl)-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 12).
  • Nach der im vorstehenden Beispiel 2b beschriebenen Methode wurde das Zwischenprodukt 12 in 2-Amino-5-(2-chlorethyl)-3,6- dimethyl-4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 13) übergeführt.
  • In ähnlicher Weise wurden auch 2-Amino-5-(2-chlorethyl)-3- ethyl-6-methyl-4(3H)-Pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 14) und 2-Amino-5-(2-chlorethyl)-6-methyl-3-propyl- 4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 15) hergestellt.
    • Beispiel 5
  • a) Ein Gemisch aus 200 Teilen 2-Amino-3-(2-hydroxyethyl)- 3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon, 210 Teilen Essigsäure und 1350 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde unter Rühren in einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan (Volumenverhältnis 1:1) verfestigt. Das feste Produkt wurde abfiltriert (das Filtrat wurde beiseite gestellt), mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 134 Teilen (45,9%) 2-(Acetylamino)-1,2-dihydro-1,4-dimethyl-6-oxo-5-pyrimidinethanolacetat (Ester). Das beseite gestellte Filtrat wurde auf -10ºC gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab eine zweite Fraktion von 156 Teilen (53,4%) 2-(Acetylamino)-1,2-dihydro-1,4-dimethyl-6-oxo-5-pyrimidinethanolacetat (Ester) . Gesamtausbeute: 190 Teile (99,3%) 2-(Acetylamino)-1,2-dihydro-1,4-dimethyl-6-oxo-5-pyrimidinethanolacetat (Ester) (Zwischenprodukt 16).
  • b) 19,8 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion wurden zweimal in 64 Teilen Petrolether suspendiert und das Lösungsmittel wurde jeweils dekantiert. Eine 50%ige Natriumnydriddispersion wurde in 94 Teilen N,N-Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Ein Gemisch aus 88,2 Teilen Zwischenprodukt 16 und 282 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem vorstehend genannten Gemisch bei einer Temperatur unter 15ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min fortgeführt. 57 Teile Iodmethan wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 Teilen Wasser und 63,5 Teilen Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und das Ganze wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Ganze wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 300 Teilen Wasser aufgenommen und mit Ammoniumnydroxid behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 40 Teilen Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 35,7 Teile (54,8%) 5-(2-Hydroxyethyl)-3,6-dimethyl-2-(methylamino)-4(3H)- pyrimidinon (Zwischenprodukt 17).
  • Nach der im vorstehenden Beispiel 2b beschriebenen Methode wurde das Zwischenprodukt 17 in 5-(2-Chlorethyl)-3,6-dimethyl- 2-(methylamino)-4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 18) übergeführt.
    • Beispiel 6
  • 80,0 Teile 1-Methyl-1H-imidazol-2-amin-monohydrochloridmonohydrat wurden in 600 Teilen Phosphorylchlorid gekocht. Das Ganze wurde abgekühlt und das Phosphorylchlorid wurde dekantiert. Der feste Rückstand wurde auf einem Dampfbad erhitzt und 49 Teile Methylbenzol wurden zugsetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurden 78 Teile 3-Acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon innerhalb von 20 Minuten zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 18 h lang fortgeführt. Das Gemisch wurde durch vorsichtiges Zusetzen von 200 Teilen Wasser gequentscht. Das Gemisch wurde mit Ammoniumhydroxid auf pH 8 eingestellt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und ergab 90,2 Teile (76,2'; 6- (2-Chlorethyl)-1,7-dimethyl-1H,5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; F. 198,2ºC (Zwischenprodukt 19).
    • Beispiel 7
  • a Zu einem gerührten Gemisch aus 55 Teilen Zwischenprodukt 8, 44,5 Teilen Natriumcarbonat und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 33,5 Teile 1-Brom-3-chlorpropan zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei 80-90ºC fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methylbenzol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 28 Teile (44%) 6,7,8,9-Tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-2- methyl-9-(phenylmethyl)-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; F. 150ºC (Zwischenprodukt 20).
  • b) Ein Gemisch aus 10 Teilen Zwischenprodukt 20 und 150 Teilen einer wäßrigen 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 95:5) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,8 Teile (50%) 3-(2-Bromethyl)-6,7,8,8-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin- 4-on-monohydrobromid; F. 223,3ºC (Zwischenprodukt 21).
  • c) Zu einem gerührten Gemisch aus 6 Teilen Zwischenprodukt 20, 2,2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 75 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 2,3 Teile Methansulfonylchlorid zugsetzt. Das Rühren wurde 1 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (63%) 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2- methyl-9-(phenylmethyl)-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; F. 114,0ºC (Zwischenprodukt 22).
    • Beispiel 8
  • a) Zu einem gerührten Gemisch von 9,2 Teilen Zwischenprodukt 2 mit 56,4 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden auf einanderfolgend 8,5 Teile einer 30%igen Natriummethoxidlösung in Methanol und 8,6 Teile Iodethan zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 40ºC wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert (2x74,5 Teile) und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 8,5 Teile (80,5%) 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(methylamino)-4(3H)pyrimidinon (Zwischenprodukt 23).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch von 8,5 Teilen Zwischenprodukt 23 mit 133 Teilen Trichlormethan wurden 16,2 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach 2 h Rückflußsieden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde mit 100 Teilen Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde mit Ammoniumnydroxid basisch gestellt. Nach einer halben Stunde wurde der Feststoff wiederum abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 3,9 Teile (42,4%) S-(2-Chlorethyl)-3-ethyl-6-methyl-2-(methylamino)- 4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 24).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise wurde das Zwischenprodukt 2 in 5-(2-Chlorethyl)-6-methyl-2-(methylamino)-3-propyl-4(3H- pyrimidinon (Zwischenprodukt 25) umgewandelt.
    • Beispiel 9
  • a) Zu einer gerührten und gekühlten (2-Propanon/CO&sub2;-Bad) Menge von 35,5 Teilen 1-Propanamin wurden langsam 36 Teile Essigsäure zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -5ºC und 0ºC gehalten wurde. Anschließend wurden 80,2 Teile Zwischenprodukt 1 zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 300 Teilen Wasser verdünnt und mit Natriumnydroxid basisch gestellt. Das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 63,4 Teile (75,0%) 5-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-2- (propylamino)-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 26).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch von 63,4 Teilen Zwischenprodukt 26 und 376 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 51,0 Teile einer 30%igen Natriummethoxidlösung in Methanol zugesetzt und nach einer halben Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurden 42,6 Teile Iodmethan zugefügt. Das Rühren wurde 2 h lang fortgesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (zweimal) und Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 37,6 Teile (55,6%) 5-(2-Hydroxyethyl)-3,6-dimethyl-2-(propylamino)-4(3H)- pyrimidinon; F. 240ºC (Zwischenprodukt 27).
  • c) Zu einem gerührten Gemisch von 36 Teilen Zwischenprodukt 27 und 373 Teilen Trichlormethan wurden langsam 48,6 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach 2 h Rückflußsieden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 Teilen Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Natriumhydroxid basisch gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und getrocknet und führte zu 34,8 Teilen (89,2%) 5-(2-Chlorethyl)-3,6-dimethyl-2- (propylamino)-4(3H)-pyrimidinon; F. 150ºC (Zwischenprodukt 28).
  • In ähnlicher Weise wurde auch das Zwischenprodukt 1 in 5- (2-Chlorethyl)-2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amikno]-3,6-dimethyl- 4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 29); 2- (Butylamino)-5-(2-chlorethyl)-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon; F. 115ºC (Zwischenprodukt 30); und 5-(2-Chlorethyl)-2- (ethylamino)-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon; F. 160ºC (Zwischenprodukt 31) übergeführt, und weiterhin wurde nach den gleichen Methoden 2-Dimethylamino-5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl- 4(3H)-pyrimidinon (Voll. Czech. Chem. Commun., 32, 1582, 1967) in 5-(2-Chlorethyl)-2-(dimethylamino)-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 32); 5-(2-Chlorethyl)-2-(dimethylamino)-6-methyl-3-propyl-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 33); und 5-(2-Chlorethyl)-2-(dimethylamino)-3-ethyl-6-methyl- 4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 34) übergeführt.
    • Beispiel 10
  • a) Ein Gemisch aus 25 Teilen 4-Methoxybenzolethanamin, 33 Teilen Zwischenprodukt 1, 6,3 Teilen Essigsäure und 133,2 Teilen 1,2-Ethandiol wurde 4 h bei 150ºC gerührt. Es wurden 39 Teile 2-Propanol und 9 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und das Rühren wurde 15 Minuten bei 0-5ºC fortgeführt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet und ergab 30 Teile (61,8%) 5-(2Hydroxyethyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon; F. 180ºC (Zwischenprodukt 35).
  • b) Ein Gemisch aus 30 Teilen Zwischenprodukt 35, 6,5 Teilen Kaliumhydroxid und 77,1 Teilen Dimethylsulfoxid wurde eine halbe Stunde bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10ºC wurden tropfenweise 16 Teile Iodmethan zugesetzt. Das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann in 200 Teile Wasser eingegossen. Nach 15 Minuten Rühren wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Trichlormegedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon bei -10ºC kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 23 Teile (72,5%) 5-(2-Hydroxyethyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon; F. 210ºC (Zwischenprodukt 36).
  • c) Zu einem gerührten Gemisch von 21 Teilen Zwischenprodukt 36 und 373 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 40,5 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach 1 h Rückflußsieden und anschließendem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril bei 40ºC gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 21 Teile (85,6%) 5-(2-Chlorethyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]- 3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon-monohydrochlorid; F. 185ºC (Zwischenprodukt 37).
  • In ähnlicher Weise wurde auch 5-(2-Chlorethyl)-3,6-dimethyl-2-[(2-pyridinylmethyl)amino]-4(3H)-pyrimidinon-dihydrochlorid (Zwischenprodukt 38) hergestellt.
    • Beispiel 11
  • a) Ein Gemisch aus 80 Teilen Zwischenprodukt 1, 23 Teilen Methylhydrazin und 372 Teilen 2-Ethoxyethanol wurde 7 h bei Rückflußtemperatur und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC wurde das Produkt abfiltriert, zweimal mit Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 65 Teile (82,0%) 5- (2-Hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1-methylhydrazino)-4(3H)-pyrimidinon; F. 180ºC (Zwischenprodukt 39).
  • b) Zu einem gerührten und auf 40ºC erwärmten Gemisch von 63,4 Teilen Zwischenprodukt 39, 38,2 Teilen Natriumcarbonat und 470 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden langsam 33,3 Teile 1- Chlorpropanon zugesetzt. Das Rühren wurde 4 h bei 110ºC und 8 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert, zweimal mit Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 38 Teile (50,3%) 1,4-Dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3,8-trimethyl-6H-pyrimido[2,1-c] [1,2,4]triazin-6-on; F. 140ºC (Zwischenprodukt 40).
  • c) Zu einem gerührten Gemisch von 2,35 Teilen Zwischenprodukt 40 und 74,5 Teilen Trichlormethan wurden 4,9 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach 2 h Rückflußsieden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (98,1%) 7-(2-Chlorethyl)-1,4-dihydro-1,3,8- trimethyl-6H-pyrimido[2,1-c] [1,2,4]triazin-6-on; F. 180ºC (Zwischenprodukt 41).
    • Beispiel 12
  • a) Zu einem gerührten Gemisch von 9,9 Teilen Zwischenprodukt 39, 7,41 Teilen Triethoxymethan und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 3 Tropfen Ameisensäure zugsetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei 100ºC und 3 h bei 140ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6,8 Teile (65,3%) 6-(2-Hydroxyethyl)-1,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(1H)-on; F. 215ºC (Zwischenprodukt 42).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch von 22,9 Teilen Zwischenprodukt 42 und 596 Teilen Trichlormethan wurden in einem Ansatz 32,4 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach 2 h Rückflußsieden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde in Acetonitril digeriert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und getrocknet und ergab 5,7 Teile (99,8%) 6-(2-Chlorethyl)- 1,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(1H)-on-monohydrochlorid; F. 260ºC (Zwischenprodukt 43).
  • In ähnlicher Weise wurde auch 6-(2-Chlorethyl)-1,3,7-trimethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(1H)-on; F. 140ºC (Zwischenprodukt 44) hergestellt.
    • Beispiel 13
  • a) Ein Gemisch aus 74,7 Teilen 1-Acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin, 46,5 Teilen 1,2-Ethandiol, 3 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure und 810 Teilen Benzol wurde 108 h bei Rückflußtemperatur unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit 250 Teilen Wasser, 22,5 Teilen Ammoniumnydroxid und 250 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;COCH&sub3; 50:50) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und es wurden 50 Teile (56,8%) 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3- dioxolan-2-yl]piperidin (Zwischenprodukt 45) erhalten.
  • b) Ein Gemisch aus 5 Teilen Zwischenprodukt 45 und 100 Teilen 10%igem Natriumnydroxid wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 3,5 Teile (82';) 4-[2-(4-Fluorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-yl]piperidin (Zwischenprodukt 46).
  • c) Ein Gemisch aus 33 Teilen Ethyl-4-butanoat, 41 Teilen Zwischenprodukt 46, 35 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4- Methyl-2-pentanon wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 97:3) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und ergab 59 Teile (98%) Ethyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2- yl]-1-piperidinbutanoat (Zwischenprodukt 47).
  • d) Zu einem gerührten und im Eisbad gekühlten Gemisch von 2,75 Teilen Natriumethoxid mit 43 Teilen 1,2-Dimethoxyethan wurden tropfenweise 13 Teile Zwischenprodukt 47 und 3 Teile Ethylformiat zugesetzt. Das Rühren wurde 1 h bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 4 Teile (28%) Ethyl-4-[2-(4- fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-α-(hydroxymethylen)-1-piperidinbutanoat; F. 116,7ºC (Zwischenprodukt 48).
  • e) Zu einem gerührten Gemisch aus 7,2 Teilen Thioharnstoff, 20 Teilen einer 30%igen Natriummethoxidlösung in Methanol und 160 Teilen Methanol wurden 20 Teile Zwischenprodukt 48 zugesetzt. Das Rühren wurde 4 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Das Ganze wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 16 Teile (70%) 5-[2-[4-[2-(4- Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-mercapto-4-pyrimidinol-acetat(1:1) ; F. 182,0ºC (Zwischenprodukt 49).
  • f) Zu einer gerührten Suspension von 14 Teilen Zwischenprodukt 49 in 160 Teilen Methanol wurden 11 Teile einer 30%igen Natriummethoxidlösung in Methanol zugesetzt, und nach halbstündigem Rühren wurden 4,5 Teile Iodmethan zugefügt. Das Rühren wurde 3 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 15:5) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 10 Teile (80%) 5-[2-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1- piperidinyl]ethyl]-2-(methylthio)-4-pyrimidinol; F. 206,1ºC (Zwischenprodukt 50).
  • g) Ein Gemisch aus 10,8 Teilen Zwischenprodukt 50 und 3,2 Teilen Benzolmethanamin wurde 2 h bei 190ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert und führte zu 11,3 Teilen (94%) 5-[2-[4-[2-(4- Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2- [(phenylmethyl)amino]-4-pyrimidinol; F. 245,4ºC (Zwischenprodukt 51).
    • B. Herstellung von Endverbindungen Beispiel 14
  • Ein Gemisch aus 3,2 Teilen Zwischenprodukt 22, 2,51 Teilen Zwischenprodukt 46, 2,7 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 24 Teile Chlorwasserstoffsäure und 16 Teile Ethanol zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt und wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 95:5) . Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,4 Teile (28%) 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9- (phenylmethyl)-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; F. 126,0ºC (Verbindung 75).
    • Beispiel 15
  • Ein Gemisch aus 5,6 Teilen Zwischenprodukt 18, 7,3 Teilen 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]piperidin-monohydrobromid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 200 Teilen 4- Methyl-2-pentanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Acetonitril digeriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6,4 Teile (68,9%) 5-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-2- (methylamino)-4(3H) pyrimidinon; F. 231,2ºC (Verbindung 39).
    • Beispiel 16
  • Ein Gemisch aus 11 Teilen Zwischenprodukt 13, 9 Teilen 3- (1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol, 5 Teilen Natriumcarbonat, 5 Teilen Natriumhydrogencarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen 1-Butanol wurde 12 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Acetonitril und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 100ºC getrocknet und ergab 14 Teile (84,4%) 2-Amino-5-[2-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon; F. 201,2ºC (Verbindung 57).
    • Beispiel 17
  • Ein Gemisch aus 2 Teilen Zwischenprodukt 41, 1,5 Teilen 3- (1-Piperazinyl)-1H-indazol, 2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid, 81 Teilen 1-Butanol und 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 20 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 92:8). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 1,7 Teile (57,8%) 1,4-Dihydro- 7-[2-[4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,3,8-trimethyl- 6H-pyrimido[2,1-c] [1,2,4]triazin-6-on; F. 198,6ºC (Verbindung 116).
    • Beispiel 18
  • Ein Gemisch aus 4,4 Teilen Zwischenprodukt 30, 3,3 Teilen 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol, 4,8 Teilen Natriumcarbonat und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 90ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 50 Teilen Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert (2x74,5 Teile) und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 90:10) . Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde in Acetonitril und 2-Propanol in das Hydrochloridsalz (1:2) übergeführt. Das Salz wurde mit Acetonitril digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,0 Teilen (51,8%) 2-(Butylamino)-5-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)- 1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon-dihydrochlorid; F. 265,7ºC (Verbindung 23).
    • Beispiel 19
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3 Teilen Verbindung 57 und 285 Teilen Trichlormethan wurden in einem Ansatz 2 Teile Isocyanatobenzol zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (100%) N-[5-[2-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4- oxo-2-pyrimidinyl]-N'-phenylharnstoff; F. 216, 1ºC (Verbindung 58).
    • Beispiel 20
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7,5 Teilen Zwischenprodukt 51, 1,85 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 1,6 Teile 1-Chlor-2-propanon zugesetzt. Das Rühren wurde 3 h bei 70-80ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 h bei Rückflußtemperatur mit 37,5 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert und in Wasser gerührt. Die Lösung wurde mit Ammoniak behandelt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 97:3) . Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,2 Teile (30%) 6- [2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-1-(phenylmethyl)-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; F. 157,0ºC (Verbindung 73).
    • Beispiel 21
  • Ein Gemisch aus 1 Teil Guanidinmonohydrochlorid, 4 Teilen Zwischenprodukt 48, 6 Teilen einer 30%igen Natriummethoxidlösung in Methanol und 20 Teilen Methanol wurde 24 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 90:10) . Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 15 Teilen 6N Chlorwasserstoffsäure in 20 Teilen Ethanol hydrolysiert. Das Ganze wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gerührt. Nach Behandlung mit Ammoniumhydroxid wurde der Feststoff abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 1,3 Teile (37%) [1-[2-(2-Amino- 4-hydroxy-5-pyrimidinyl)ethyl]-4-piperidinyl](4-fluorphenyl)methanon; F. 255,5ºC (Verbindung 33).
    • Beispiel 22
  • Ein Gemisch aus 2,5 Teilen Zwischenprodukt 51, 30 Teilen Chlorwasserstoffsäure und 20 Teilen Ethanol wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,3 Teile (90%) (4- Fluorphenyl)[1-[2-[4-hydroxy-2-[(phenylmethyl)amino]-5-pyrimidinyl]ethyl]-4-piperidinyl]methanon-dihydrochlorid; F. 256,2ºC (Verbindung 32).
    • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus 2,5 Teilen Verbindung 36 und 43,2 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurden 40 Teile Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt und mit Trichlormethan extrahiert (2x66,5 Teile). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und getrocknet und ergab 1,6 Teile (59,1%) N-[5-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo- 2-pyrimidinyl]acetamid; F. 141,0ºC (Verbindung 55).
    • Beispiel 24
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 2,5 Teilen der Verbindung 36, 0,44 Teilen N,N-Diethylethanamin und 399 Teilen Dichlormethan wurden 0,85 Teile Benzoylchlorid zugesetzt. Das Ganze wurde 18 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampf t. Der Rückstand wurde in Acetonitril erstarren gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,3 Teile (75,4%) N,[5-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxo- 2-pyrimidinyl]benzamid; F. 239,6ºC (Verbindung 56).
  • Alle in den Tabellen 1 bis 6 angeführten Verbindungen wurden nach der Vorgangsweise jenes Beispieles hergestellt, auf das in der Spalte "Beispiel Nr." hingewiesen wird. Tabelle 1 Verb. Nr. Beispiel Nr. Physikal. Daten, F. 1H-Indol-3-yl 6-F-1,2-Benzisoxazol-3-yl 2-Pyridinylmethyl Fumarat Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. 1H-Indol-3-yl 3-Benzo[b]thienyl 6-F-1,2-Benzisoxazol-3-yl Tabelle 2 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. Tabelle 3 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. 1,2-Benzisoxazol-3-yl 1H-Indazol-3-yl 6-F-1H-Indazol-3-yl 1,2-Benzisothiazol-3-yl 2-Pyridinylmethyl Fumarat Tabelle 4 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. 1H-Indol-3-yl 6-F-1,2-Benzisoxazol-3-yl 6-F-1H-Indazol-3-yl 6-F-Benzofuran-3-yl 1-Benzyl-1H-indol-3-yl 1-Benzyl-6-F-1H-indazol-3-yl Tabelle 5 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. Tabelle 6 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. 1,2-Benzisoxazol-3-yl 1H-Indazol-3-yl 6-F-1H-Indazol-3-yl Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikal. Daten, F. 1,2-Benzisothiazol-3-yl 1H-Indazol-3-yl
    • C. Pharmakologische Beispiele
  • Die nützlichen schlaffördernden Eigenschaften der Verbindungen aus der ersten Untergruppe, worin R¹ einen Rest der Formel (a-4) bedeutet und X für C steht, welche Verbindungen in den Tabellen 2 und 5 beispielhaft angeführt sind, können eindeutig in dem nachstehenden Testverfahren demonstriert werden.
    • Beispiel 25: Schlaf-Wach-Zustand-Muster an der Ratte.
  • Unter Pentobarbital-Anästhesie (50 mg/kg i.p.) wurden 10 ausgewachsenen männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 240-260 g chronisch Implantate für Standard-Polygraphaufnahme von Elektroencephalogramm (EEG), Elektrookulogramm (EOG) und E1ektromyogramm (EMG) verabreicht. Nach einer 8 bis 10 Tage dauernden Genesungszeit vom chirurgischen Eingriff und Gewöhnung an die Aufzeichnungsbedingungen (12 h Licht/Dunkelheit- Schema, Licht an um 9 Uhr vormittags) wurden die pharmakologischen Tests in Angriff genommen.
  • Die Tiere erhielten 0,04, 0,16 oder 0,63 mg der Verbindung 39 je kg Körpergewicht, gelöst in 1 mM Weinsäure und i.p. injiziert zu Beginn der Helligkeitsperiode. Zwischen zwei Behandlungen wurde ein Minimum von 3 Erholungstagen zugestanden.
  • Die Polygraphaufzeichnungen wurden visuell ausgewertet und als entweder Wachzustand (W), Langsamwellenleichtschlaf (SWS1), Langsamwellentiefschlaf (SWS2) oder Paradoxialschlaf (PS) klassifiziert. Die Schlaf-Wach-Zustand-Parameter wurden für jede der beiden aufeinanderfolgenden 4-Stunden-Perioden analysiert, die auf die Behandlung folgten, und mit der Grundlinie verglichen (Injektion des Trägers unter den gleichen Bedingungen). Das Ausmaß von Schlaf- und Wachzuständen wurde als Prozentsatz der Grundlinienaufzeichnungen ausgedrückt, die Mittelwerte von zwei Grundlinienwerten je Tier darstellten. Die statistischen Tests wurden nach dem zweischwänzigen Student-t-Test vorgenommen.
    • Dosis/Antwort-Effekte von Verbindung 39
  • Die Verabreichung von Verbindung 39 (0,04 bis 0,63 mg/kg) zu Beginn der Lichtperiode induzierte einen dosisabhängigen Anstieg von SWS2, kombiniert mit einem dosisbezogenen Defizit an W, SWS1 und PS über die gesamte 8-stündige Aufzeichnungsdauer. Signifikante Effekte wurden von der niedrigsten Dosis aufwärts beobachtet. Die Schlaf/Wachzustand-Änderungen traten vorwiegend während der ersten 4-Stunden-Periode ein, die auf die Behandlung folgten, dauerten aber in die zweite 4-Stunden-Periode hinein.
  • Wie in Tabelle 7 dargestellt war der SWS2-steigernde Effekt von Verbindung 39 auf eine deutliche Verlängerung der SWS2-Episoden zurückzuführen, wogegen die Anzahl der Episoden verringert war. Für jeden der anderen Zustände (W, SWS1 und PS) nahm die Anzahl der Episoden ebenso ab, wogegen ihre mittlere Dauer eher verlängert wurde.
    • Vergleich mit Ritanserin-Effekten
  • An einer getrennten Gruppe von 8 Ratten waren schon früher (Dugovic C., Wauquier A., Leysen J.E., Marrannes R. und Janssen P.A.J., Psychopharmacology, 97: 436-442, 1989) Dosis/Antwort- Effekte von 6-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, das generisch als Ritanserin bekannt ist (0,04 bis 2,5 mg/kg), analysiert worden. Bei einer Dosis von 0,63 mg/kg induzierte Ritanserin einen markanten Anstieg von SWS2 während 8 h zu Lasten von W, SWS1 und PS.
  • Umgekehrt produzierten Dosen von 0,04 und 0,16 mg/kg Ritanserin keine deutlichen Effekte auf die Schlaf/Wachzustand- Muster, wogegen die gleichen Dosen von Verbindung 39 eine signifikante Schlaf/Wachzustand-Antwort induzierten. Die Verbindung 39 war somit bei einer 10-fach niedrigeren Dosis als jener von Ritanserin wirksam. Darüber hinaus wurde mit Verbindung 39 eine eindeutige dosisabhängige Antwort erhalten, nicht aber mit Ritanserin.
    • Tabelle 7:
  • Dosis-Antworteffekte von Verbindung 39 auf die Anzahl der Episoden und mittlere Dauer von Schlaf/Wachzustand-Zuständen während der beiden auf einanderfolgenden 4-Stunden-Perioden nach der Behandlung. Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichung für 10 Ratten. Anzahl der Episoden Verbindung 39 (mg/kg i.p.) Mittlere Dauer der Episoden (min) Verbindung 39 (mg/kg i.p.)
    • Beispiel 26
  • Die nützlichen neuroleptischen Eigenschaften der zweiten Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) bedeutet und X für CH steht oder X die Bedeutung N hat, wenn R¹ einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, welche Verbindungen in den Tabellen 1, 3, 4 und 6 veranschaulicht sind, können eindeutig in dem Test "Combined Apomorphine, Tryptamine and Norepinephrine test in rats" demonstriert werden, der in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 227, 238- 253, 1977, beschrieben ist. Weiterhin wird die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als Serotonin-Antagonisten durch die im Test "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats", beschrieben in der US-PS 4 335 127, erhaltenen Versuchsdaten unter Beweis gestellt. Die Antihistaminaktivität kann beispielsweise durch die Ergebnisse demonstriert werden, die in dem Test "Protection of Rats from compound 48/80 induced lethality", beschrieben in der US-PS 4 556 660, erhalten werden. Alle Versuche wurden nach den Methoden ausgeführt, die in den zitierten Literaturstellen beschrieben sind, und die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 8 wiedergegeben. Tabelle 8 Verb. Nr. Kombinierter ATN-Test an Ratten ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergew. Verbindung 48/80-Test ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergewicht (TRY) Convulsion (TRY) Hyperämie Magenläsionen Lethalität

Claims (10)

1. Eine Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon oder eine stereocheinisch isomere Form hievon, worin
R¹ einen Rest der Formel
darstellt;
R&sup7; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht;
B die Bedeutung 0, S oder NR&sup8; aufweist; worin R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Ar-C&sub1;-alkyl ist;
X die Bedeutung CH hat, falls R¹ für einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) steht;
X die Bedeutung C hat, falls R¹ einen Rest der Formel (a-4) bedeutet; oder
X auch die Bedeutung N haben kann, falls R¹ für einen Rest der Formel (a-2) steht;
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar, Pyridinyl, Furanyl oder 5-Methyl-2-furanyl substituiert ist;
R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Ar-aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar-carbonyl bedeutet;
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet; oder
R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
-CH&sub2;-CH&sub2;- (b-1),
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (b-2),
-CH=CH- (b-3),
-CH=N- (b-4),
-N=CH- (b-5) oder
-N=CH-CH&sub2;- (b-6)
ausbilden können, worin einer oder womoglich zwei Wasserstoff-
atome dieser Reste (b-1) bis (b-6) jeweils unabhangig voneinander durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann;
wobei jeder Rest Ar unabhängig voneinander Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, jeweils unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ einen Rest der Formel (a-4) bedeutet und X die Bedeutung C aufweist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R² Wasserstoff bedeutet;
Alk für C&sub2;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht;
R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Ar substituiert ist;
R&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, Ar-aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar-carbonyl steht;
R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alky1 darstellt; oder
R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) bis (b-6) ausbilden können, worin ein Wasserstoffatom dieser Reste (b-1) bis (b-6) durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann;
R&sup7; Halogen bedeutet;
wobei jedes Ar unabhängig für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
R³ Methyl bedeutet;
R&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenylmethyl steht;
R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Methylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl oder Phenylcarbonyl darstellt;
R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; oder
R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) oder (b-6) ausbilden können, worin ein Wasserstoffatom dieser Reste (b-3), (b-5) und (b-6) durch Methyl ersetzt sein kann; oder worin ein Wasserstoffatom des Restes (b-3) durch Phenyl ersetzt sein kann;
R&sup7; Fluor bedeutet;
wobei jedes Ar unabhängig Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy substituiert ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung unter 5-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]ethyl]-3,6-dimethyl-2-(methylamino)-4(3H)-pyrimidinon und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon ausgewählt ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R¹ einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) darstellt
und
X für CH steht oder
X die Bedeutung N aufweist, wenn R¹ für einen Rest der Formel (a-2) steht.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.
9. Verbindung nach einen der Ansprüche 1 bis 6 zur Anwendung als ein Medikament.
10. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch
a) N-Alkylieren eines Piperidins (X steht für CH oder C) oder eines Piperazins (X hat die Bedeutung N) mit der Formel
mit einem Alkylierungsreagens der Formel L-W (II), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base;
b) Hydrolysieren eines Acetals der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind und jeder Rest R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, oder beide Reste R zusammen einen zweiwertigen C&sub2;&submin;&sub3;-Alkandiylrest ausbilden, in einem wäßrigen sauren Medium unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind;
c) Cyclisieren eines Oxims der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind und Y eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ausbildung eines Benzisoxazols der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind;
d) Cyclisieren eines aktivierten Oxims der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind und V einen Säurerest bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind;
e) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind und Y eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, mit einem Hydrazinderivat der Formel R&sup8;-NH-NH&sub2; (VIII) oder einem Säureadditionssalz hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R², R&sup7; und R&sup8; wie unter Formel (I) definiert sind;
f) Nitrosierung eines intermediären Anilins der Formel
worin R², R&sup7; und R&sup8; wie unter Formel (I) definiert sind, mit einem Alkalimetallnitrit in einem wäßrigen sauren Medium unter Ausbildung einer N-Nitrosoverbindung (X-a) oder, wenn R&sup8; Wasserstoff darstellt, eines Diazoniumsalzes (X-b)
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind, R8-a für R&sup8; steht, wie unter Formel (I) definiert, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und A&supmin; die konjugierte Base der hier zuvor verwendeten Säure darstellt, und anschließendes Behandeln der Zwischenprodukte der Formeln (X-a) oder (X-b) mit einem Reduktionsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung eines intermediären Hydrazinderivats der Formel
worin R², R&sup7; und R&sup8; wie unter Formel (I) definiert sind, das spontan oder beim Erhitzen zu einer Verbindung der Formel
cyclisieren kann, worin R², R&sup7; und R&sup8; wie unter Formel (I) definiert sind;
g) N-Alkylieren eines Piperazinderivats der Formel
worin R² wie unter Formel (I) definiert ist, mit einem Benzazol der Formel
worin R&sup7; und B wie unter Formel (I) definiert sind und W¹ eine Leaving-Gruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R², R&sup7; und B wie unter Formel (I) definiert sind;
h) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind, B¹ für O oder NR&sup8; steht und W² eine Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind und B¹ für O oder NR&sup8; steht;
i) Cyclisieren eines Oximderivats der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind und V einen Säurerest bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind;
j) Umsetzen eines 4-Piperidons der Formel
worin R² wie unter Formel (I) definiert ist, mit einem Ylid der Formel
worin jeder Rest R&sup7; wie unter Formel (I) definiert ist, und R&sup9; und R¹&sup0; Alkyl oder Aryl bedeuten, oder R&sup9; Alkyloxy darstellt und R¹&sup0; für O&supmin; steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind;
k) Umsetzen eines 4-Piperidons der Formel
mit einem Organometallreagens der Formel
worin R&sup7; wie unter Formel (I) definiert ist und M eine Metallgruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung eines Zwischenprodukts der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind; und anschließendes Dehydratisieren des Alkohols der Formel (XX) durch Behandlung mit einer Säure unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R² und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind, wobei L für einen 2-Aminopyrimidinonrest mit der Formel
steht, worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und Alk wie unter Formel (I) definiert sind;
und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach funktionellen Gruppentransformationsreaktionen; und gewünschtenfalls Uberführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt Überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.
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