HU203747B - Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203747B
HU203747B HU9064A HU6490A HU203747B HU 203747 B HU203747 B HU 203747B HU 9064 A HU9064 A HU 9064A HU 6490 A HU6490 A HU 6490A HU 203747 B HU203747 B HU 203747B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
parts
group
Prior art date
Application number
HU9064A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52770A (en
HU900064D0 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Jozef Martin Boey
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU900064D0 publication Critical patent/HU900064D0/hu
Publication of HUT52770A publication Critical patent/HUT52770A/hu
Publication of HU203747B publication Critical patent/HU203747B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány eljárás új 2-amino-pirimidin-szánnazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 452 799,4 524 206 és 4 590 196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számos olyan 3-piperazinil-l,2-benzizoxazol-származékot és -1,2-benzizotiazol-száimazékot ismertetnek, amelyeknek pszichotróp, nyugtató és fájdalomcsillapító hatásuk van. A 196 132 számú európai közrebocsátási iratból, illetve a J. Med. Chem., 28 761-769 (1985) szakirodalmi helyről antipszichotikus hatású 3-piperidinil-l^-benzizoxazol-származékok és -1,2-benzotiazol-származékok ismeretesek, míg a 135 781 számú európai közrebocsátási iratban számos olyan 3-piperidinü-indazol-származékot ismertetnek, amelyeknek antipszichotikus és fájdalomcsillapító hatásuk van. Más szerkezetileg rokon piperidinil-származékokat írnak le a 4 335 127 és 4 485 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek a fentiekben említett ismert vegyületektól abban különböznek, hogy kivétel nélkül 2amino-pirimidinon-részt tartalmazó és számos közülük antihisztamin hatású.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletú 2-amino-pirimidinon-szánnazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyhatásúnk.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4), általános képletú csoport,
R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR8 általános képletú csoport, és az utóbbiban R8 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l—4 szénatomos tartalmazó)alkücsoport,
X jelentése CH-csoport ha R1 jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletú csoport,
X jelentése szénatom, ha R1 jelentése (a-4) általános képletú csoport, vagy
X nitrogénatomot is jelenthet, ha R1 jelentése (a-2) általános képletú csoport,
Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiücsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenil- vagy piridil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a fenücsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített lehet
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-kaibonil-, fenil-amino-karbonil, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil- vagy benzoilcsoport
R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenUcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
R5 és R6 együtt (bl-), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) képletú kétvegyértékű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy hidrogénatomja adott esetben egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoporttal vagy a (b-3) képletú csoport egy hidrogénatomja adott esetben egy fenücsoporttal helyettesített lehet.·
Az R4, R5, R6 és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek tautomer formáikban is lehetnek.
Visszatérve a fenti helyettesítő-jelentésekre, „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportokat, így például metil-, etil-, 1metil-etil-, 1,1-dimetü-etü-, propil-, 2-metil-propüvagy butücsoportot értünk. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoport” kifejezés alatt egyrészt a fentiekben említett, 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoportokat, másrészt 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb honológjaikat értjük. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkándiücsoport” kifejezés alatt kétvegyértékú, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat, így például az 1,1-etén-diil-, 1,3-propán diü-, 1,4-bután-dül-, 1,5-pentán-diil- vagy 1,6-hexándiücsoportot és ezeknek elágazó izomerjeit értjük.
A gyógyászatilag elfogadható savaddícs sók az (I) általános képletú vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sói. Ezek úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázisos formát egy alkalmas savval, így szervetlen savakkal, például hidrogén-halogénekkel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsawal, vagy pedig szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsawal, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsawal, 2-hidroxi-bután-dikafbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavval, metán-szulfonsawal, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsawal, 4-metil-benzol-szulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesawal vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal kezeljük. Természetesen egy ilyen savaddíciós sóból egy bázissal végzett kezeléssel a megfelelő szabad bázist felszabadíthatjuk.
Az (I) általános képletú vegyületek fogalomkörébe értjük azokat a hidrátokat és szolvátokat is, amelyeket az (I) általános képletú vegyületek képeznek. Az Uyen formákra példaképpen megemlíthetük a hidrátokat és az alkoholátokat
Az (I) általános képletből szakember számára nyüvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek több aszimmetrikus szénatomos tartalmaznak. Ezen királis centrumok mindegyike az R és S sztereokémiái jelölésekkel azonosítható; az R és S jelöléseket a Pure Appl. Chem., 45., 11-30., (1976) szakirodalmi helyen említett szabályok szerint használjuk.
A diasztereomereket szeparálhatjuk fizikai elválasztási módszerekkel, így például szelektív kris-21
HU 203 747 Β tályosítással vagy különböző kromatográfiás módszenek, azaz például ellenáramú megosztással vagy folyadék kromatografálással, míg az enantiomereket elválaszthatjuk egymástól a szakirodalomból jól ismert iezolválási módszerekkel, így például optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosítása útján.
A sztereokémiailag tiszta izomerfonnák előállíthatók a megfelelő kiindulási anyagok sztereokémiailag tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe. Ha egy megbatározott sztereoizomerre van szükség, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy az adott vegyűleteket sztereoszelektív előállítási módszerekkel szintetizáljuk. Ezek a módszerek célszerűen tiszta enantiomereket hasznosítanak mint kiindulási anyagokat.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit is az (I) általnos képletű vegyületek körébe tartozóknak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját alkotját azok, amelyek képletében R1 jelentése (a4) általános képletű csoport és X jelentése szénatom.
Az ebbe az első alcsoportba tartozó vegyületek közül külön megemlítjük azokat, amelyek (I) általános képletében Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkándiii csoport, és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aüril-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, az álkérészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkékarbonil- vagy benzoécsoport, és/vagy R6 jelentése Ιό szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt a (b-l)-(b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és ezeknél a csoportoknál egy hidrogénatomot egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport helyettesíthet, vagy a (b-3) képletű csoportnál egy hidrogénatomot egy fenilcsoport helyettesítheti, és/vagy R'jelentése halogénatom.
Ezek közül a vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése metilcsoport, és=vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-metílcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkil-, metil-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, acetil- vagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) képletű kétvegyértékű csoportot alkot, és a (b-3), (b-5) és (b-6) képletű csoportok valamelyikének egyik hidrogénatomját metilcsoport helyettesítheti, vagy a (b-3) képletű csoport valamelyik hidrogénatomját fenilcsoport helyettesítheti, és/vagy R7 jelentése fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek első alcsoportjába tartozó leginkább értékes vegyület az 5-/2-/4bisz(4-fluor-fenil)-metilén/-l-piperidinil/-etil/-3,6-d imetil-2-(metil-amino)4(3H)-pirimidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek egy második alcsoportját alkotják azok, amelyeknél R1 jelentése (a1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, X jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom, az utóbbi abban az esetben, ha R1 jelentése (a-2) általános képletű csoport. Az ebbe a második alcsoportba tartozó vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél Alk jelentése
2-4 szénatomot tartalmazó alkándiil-csoport, és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy piridilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 széntomot tartalmazó alkfl-karbonilvagy benzoücsqport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 ésR6 együtt a (b-1) - (b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és ezeknél a csoportoknál az egyik hidrogénatom 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy a (b-3) képletű csoport egyik hidrogénatomja fenilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
Ezek közül az előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése metilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogéantom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenilmetil- vagy piridil-metilcsoport, és/vagy Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, metil-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, acetilvagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt a (b-1), (b-2), (b3-), (b-5) vagy (b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és a (b-3), (b-5) és (b-6) képletű csoportok egyik hidrogénatomja metilcsoporttal helyettesített lehet vagy a (b-3) képletű csoportnál az egyik hidrogénatom fenilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy R7 jelentése hidrogén-, vagy fluoratom.
Egy célvegyületek és köztitermékek szerkezeti azonosításának egyszerűsítése céljából a következők ismertetésre kerülő előállítási eljárásoknál azt a 2-amino-pirimidinon-alkil-molekularészt, amelynél R3,R4, R5, R6 és Alk jelentése az (I) általános képletnél megadott, az L szimbólummal fogjuk jelölni. Ezt a szimbólumot a bejelentéshez tartozó képletrajzokon ábráoljuk ((L) általános képletű csoport).
Az 0) általános képletű vegyületek általában előállíthatók úgy, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű piperidin-származékot (X jelentése CH-csoport vagy szénatom) vagy piperazin-származékot (X jelentéré nitrogénatom) valamely (II) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport, így halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szulfonil-oxicsoport, így például metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport - N-alkilezünk az A. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az N-alkilezést egyszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a reakciópartnereket összekeverjük,
HU 203 747 Β adott esetben egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így például vízben, aromás oldószerben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4metil-2-pentanonban), éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban), dipoláris aprotikus oldószerben (például NN-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, 1 -metil-2-pirrolidinonban vagy nitro-benzolban) vagy ilyen oldószerek elegyében. A reakció során képződő sav megkötésére adott esetben a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátot, hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoholátot vagy -hidridet (például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot vagy nátriumhidridet) vagy pedig egy szerves bázist, így például egy tercier amint (például Ν,Ν-dietil-etán-amint, N-(lmetil-etil)-2-propil-amint vagy 4-etil-morfolint) adhatunk. Egyes estekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Némileg megnövelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciót.
Az előzőekben ismertetett eljárásnál, illetve az ezután ismertetésre kerülő eljárásoknál a rewakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el, és kívánt esetben ismert módon tisztításnak vethetjük alá. E célra például olyan módszereket alkalmazhatunk, mint az extrahálás desztillálás, kristályosítás, eldörzsölés és a kromatografálás.
Az R1 helyén (a-1) általános képletű csoportot és X jelyén CH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a B. reakcióvátlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű acetált hidrolízisnek vetünk alá. A (IV) általános képletű acetáloknál mindegyik R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a két R csoport együtt kétvegyértékű, kettő vagy három szénatomot tartalmazó alkán-diilcsoportot alkot, vagyis gyűrűs acetálról van ebben az esetben szó. A hídrolizálást egyébként célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az acetált savas-vizes közegben keverjük, és adott esetben a reakcióelegyet melegítjük.
Az Rj helyén (a-1) általános képletű csoportot, X helyén CH-csoportot, továbbá R3,R4, R5 ésR6 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók eló, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Alk és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - guanidinnel vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával gyűrűzárásának vetünk alá lúgos alkoholos közegben, majd egy így kapott (V) általános képletű köztiterméket - a képletben és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - savas-vizes közegben hidrolizálunk.
Az Rj helyén (a-1) általános képletű csoportot, X helyén CH-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot míg Rs és R6 helyén együtt (b-3) képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (I) általános képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-3) átlalános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Alk, R4 és R7 jelentése az (I) általános képieméi megadott - valamely (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletben R11 és R12 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alldl- vagy fenilcsoportot jelent, de csak az egyikük lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy feniicsoport - gyűrűzárásának vetünk alá közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, majd egy így kapott (VIII) általános képletű köztiterméket a képletben Alk, R4 és R7 jelentése az (1) általános képieméi, míg R11 és R12 jelentése a (XXII) általános képletnél megadott - savas-vizes közegben hidrolizár lünk.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállítható (I) általános képletű vegyületek egymásba átalakíthatók a szakirodalomból a funkciós csoportok átalakítására jól ismert módszerekkel. A következőkben néhány ilyen módszert ismertetünk. így például az aminocsoportokat alkilezhetjük vagy acilezhetjük a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel, például Nalkilezéssel, N-acilezéssel vagy reduktív N-alkilezéssel. Például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil- vagy fenil-amino-karbonilcsoport bevihetők úgy, hogy a megfelelő kiindulási amint egy alkalmas, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk. Az aminocsoporton a fentiek szerint helyettesített benzoil-csoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidropenizálhatók úgy, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet hidrogéngázzal kezeljük egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor egy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében, előnyösen alkoholban mint reakcióközegben.
Az előzőekben ismertetett előállítási eljárásoknál használt kiindulási anyagok és köztitermékek egy jó része ismert vegyület, amelyek ismert módon állíthatók elő. így például a <III) általános képletű köztitermékek közül néhányat és ezek előállítását megismerhetjük a 4 335 127,4 485 107,4 452 799,4 524 206 és 4 590196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, valamint a 196 132 és 135 781 számú európai közrebocsátást iratokból. Más köztitermékek előállíthatók hasonló vegyületekből a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, és ezekre a későbbiekben néhány referenciapéldát fogunk ismertetni.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok általában előállíthatók egy megfelelő (XXI) általános képletű alkoholból a C. reakcióvázlatban bemutatott módon egy megfelelő halogénezőszerrel, így például egy hidrogén-halogénsavval (például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), tionil-kloriddal, foszfor-triklo· riddal, foszforil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal vagy trifenil-foszfin-tetrahalogén-metánnal végzett kezelés, vagy pedig egy szulfonil-halogeniddel, így például metán-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal végzett kezelés útján.
HU 203 747 Β
Azok a (XXI) általános képletű köztitermékek, amelyeknél R5 és R6 együtt a (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletű kétvegyértékű csoportot alkotják, általában előállíthatok úgy, hogy valamely (XXl-a) általános képletű köztiterméket egy alkalmas alkilezőszerrel re- 5 agáltatunk. így például a (XXI-a) általános képletű köztitermékeknek egy 1,2-dihalogén-elánnal vagy 1,3-dihalogén-propánnal a D. reakcióvázlatban bemutatott módon végrehajtott N-alkilezése olyan vegyületeket ad, amelyeknél R5 és R6 együtt (XXI-b-1) általá- 10 nos képletű etán-diil-származékot vagy (XXI-b-2) általános képletű propán-diil-származékot ad.
A (XXl-b-3) általános képletű köztitermékek előálíthatók úgy, hogy valamely (XXl-a) általános képletű vegyületet az E. reakcióvázlatban bemutatott módon 15 valamely (XXH) általános képletű alfa-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel - a képletben Rn és R12 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelentenek a fentiekben jelzett feltétellel - kondenzálunk egy alkalmas sav vagy bázis 20 jelenlétében.
A (XXI-b-3) és (XXI-b-4) általános képletű köztitermékek előállíthatok az F. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely alkalmas (XXIII) általános képletű szubsztituált 2-amino-imidazol- 25 származékot (X1 = CR12-) vagy 2-amino-triazol-származékot (X1 = N) - ezekben a képletekben R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aütil- vagy fenilcsoportot jelent )R5 és R6 együttes jelentéséből következő értelemsze- 30 rű korlátokkal - valamely (XXIV) általános képletű alfa-acil-laktonnal kondenzálunk egy alkalmas aktiválószer, így például halogénezőszer jelenlétében a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben. Egyes esetekben a hidroxilcsoport in situ halogénatommá ala- 35 kftható át, amikor közvetlenül egy (Π) általános képletű alkilezőszert kapunk.
A (XXI-b-5) és (XXI-b-6) általános képletű köztitermékek előállíthatok a G. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXV) általános képle- 40 tű hidrazin-származékot egy (ΧΧΠ) általános képletű alfa-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel, illetve egy (XXVI) általános képletű ortoésztenel - ezekben a képletekben R11 és R12 jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - 45 kondenzálunk.
A (XXI) általános képletű monociklusos 2-aminopirimidinon-származékok és (XXV) általános képletű hidrazin-származékok előállíthatok a H. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXVII) 50 általános képletű merkapto-pirimidinon-származékot először S-elkilezésnek vetünk alá, majd egy így kapott, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tioszármazékot valamely R4R5NH általános képletű aminnal vagy R4NHH2 általános képletű hidrazinnal 55 reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a neurotranszmitterek vonatkozásában potens antagonisták, szerotonin és hisztamin 60 mediátorok vonatkozásában fejtenek ki ilyen hatást Ezeknek a mediátoroknak az antagonizálása az említett anyagok felszabadulása következtében kiváltott jelenségekkel kapcsolatos szimtómák elnyomására vagy gyógyítására szolgál, különösen ha az említett mediátorok fölös mennyiségben szabadulnak fel a szervezetben.
Az antihisztamin hatás például a 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett „Patkányok megvédése a 48/80 vegyület által okozott totalitástól tesztben kapott eredményekkel demonstrálható. A szerotonin vonatkozásában kifejtett antagonizmus a 4 335 125 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, „A 48/80 vegyület által patkányokon kiváltott gyomoriézió” nevő kísérletben, illetve a 196 132 számú európai közrebocsátást iratban ismertetett, „Kombinált apomorfín, triptamin és norepinefnn teszt patkányokon” elnevezésű kísérletben demonstrálható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás felhasználására elsősorban a központi idegrendszer, a gyomor-bél-traktus és a kardiovaszkuláris területek vonatkozásában, illetve ezekkel rokon területek vonatkozásában kerülhet sor.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül néhány igen értékes szerotonin antagonista, így képes befolyásolni metegvérűeknél az álom-ébredés viszont, miként ez bemutatható az úgynevezett „patkányoknál az álom-ébredés viszony” kísérletben. Közelebbről az R1 helyén (a4) általános képletű csoportot és X helyén szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az első alcsoportba tartozó vegyületek egyértelműen javítják az álom minőségét azáltal, hogy növelik a mély lassú hullámú álom (az angolszász szakirodalomban használt rövidítéssel: SWS2) mennyiségét így tehát ezek a vegyületek felhasználhatók alvási rendellenességek kezelésére.
Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállítható (0 általános képletű vegyületek közül néhány értékes neurotoptikus tulajdonságú, minthogy ezek kombinált antagonista hatást fejtenek ki a dopamin, a szerotonin és a hisztamin ellen. Közelebbről az R1 helyén (a-1), (a-2) vagy (a*3) általános képletű csoportot, továbbá X helyén -CH-csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a korábban definiált második alcsoportba tartozó vegyületek alkalmasak pszichotikus megbetegedések, agreszszív viselkedés, szorongás, depresszió és migrén kezelésére. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek egyaránt antagonistaként hatnak a dopamin és a szerotonin vonatkozásában, feltételezhetően különösen előnyösen hasznosíthatók skizofréniában szenvedő betegeknél, minthogy egyaránt képesek a skizofrénia pozitív és negatív szimptómáit enyhíteni Továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók az autizmus gyógyítására. Továbbá a szerotonin antagonisták számos egyéb tulajdonsággal bírnak, így például képesek az étvágyat elnyomni és a
HU 203 747 Β tömegveszteséget elősegíteni, ami hasznos lehet elhízás esetében, végül segítenek az elvonási tünetek enyhítésére olyan személyeknél, akik szenvedélybetegséggek küzdenek, így például alkohol, dohányt, kokaint, ópiumféleségeket, ópiumot vagy amfetamin-származékokat szednek, illetve ezekkel az anyagokkal visszaélnek.
Az említett értékes farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az adott hatóanyagok hatásos mennyiségét - szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd az így kapott keveréket a beadás kívánt módjától függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jól ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális beadásra. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így péládul szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítéséhez, míg a szilárd halmazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat hasznosítunk, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen szilárd hordozó- és segédanyagokat használunk. Pareterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek, így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükőzoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalékanyagokkal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalékanyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalékanyagokat az ilyen készítmények esetén egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb módon fejtsenek ki kedvező hatást Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói szak6 ember számára érthető módon előnyösebben vizes készítmények előállítása esetén.
Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt biztosítják a bejuttatott hatóanyagmennyiség uniformitását. Dózisegység alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján számítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat
Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók a neurotranszmitterek felszabadulásával kapcsolatos betegségek kezelésére, szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek alkalmasak az említett betegségek, elsősorban alvási rendellenességek vagy pszichotikus megbetegedések kezelésére. Az ilyen kezelések során a konkrét esetben alkalmazott dózist a szakorvos állapítja meg számos tényezőt figyelembe véve, általában azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva naponta 0,01-4 mg/testtömegkg, előnyösen 0,04-2 mg/testtömegkg mennyiségben adhatjuk be.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
A. Köztitermékek előállítása
1. PÉLDA
a) Keverés közben 90 tömegrész 5-(2-hidroxi-etil)-2merkapto-6-metil-4(3H)-pirimidinon 320 tömegrész metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 90 tömegrész 30 tömeg%-os vizes nátriummetilát-oldatot. 20 percen át tartő keverést követően a reakcióelegyhez 72 tömegrész jód-metánt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 78 tömegrész (78%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-meül-2-(metil-tio)-4(3H)-piri midinont (1. köztitennék) kapunk.
b) 160 tömegrész 1. köztitennék és 700 tömegrész metil-amin-monoacetát keverékét visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 50 *C-ra lehűtjük és 1 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk
-61 HU át. Ezt követően a reakcióelegyet 10 'C-ra hűtjűk, majd az egészet beleöntjük 2000 tömegrész jeges vízbe. Az így kapott vizes elegyhez 100 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd 30 perc elteltével a kapott sziláid terméket kiszűqük, 200-200 tömegrész vízzel kétszer, majd 80-80 tömegrész acetonitrillel ugyancsak kétszer mossuk és szárítjuk. Így 108,5 tömegrész (74,0%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-amino)4(3H)-pirimidinont (2. köztitermék) kapunk.
c) Keverés közben 50,7 tömegrész 2. köztitermék,
31,8 tömegrész nátrium-kaftonát és 376 tömegrész NN-dimetil-formamid elegyéhez egyszerre hozzáadunk 27,75 tömegrész l-klór-2-propanont, majd az így kapott reakcióelegyet először 100 ’C-on 2 órán át, majd ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. A képződött csapadékot kiszűqük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékhoz 160 tömegrész acetontrilt adunk. Az így kapott elegyet 0 ’C-ra lehűtjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 32 tömegrész (48,5%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-ainino)-3-(2-o xo-propil)-4(3H)-pirimidinont (3. köztitermék) kapunk.
d) 38,3 tömegrész 3. köztitermék és 250 tömegrész, hidrogén-bromiddal telített ecetsav alkotta oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 éjszakán át forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékhoz 375 tömegrész 48 tűmeg%os vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott maradékhoz 400 tömegrész vizet és 100 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész hideg etanollal mossuk, és szárítjuk. így 34 tömegrész (74,8%) mennyiségben a 125 *C olvadáspontú 6-(2bróm-etil)-1,2,7-trimetil- lH,5H-imidazo/l,2-a/pi rimidin-5-ont (4. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 150 ’C olvadáspontú
6-(2-brém-etil)- l,7-dimetiI-2-fenil-imidazo/l ,2-a/pi rimidin-5(lH)-on (5. köztitennék).
2. PÉLDA
a) Keverés közben 64 tömegrész 2. köztitermék, 80,6 tömegrész nátrium-karbonát és 329 tömegrész NJsí-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 54,5 tömegrész l-bróm-2-klór-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 ’C-on 20 órán át melegítjük. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 450 tömegrész triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot 50-50 tömegrész vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 15,2 tömegrész (20,8%) mennyiségben 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-1,7dimetil-lH,5H-imidazo/l,2-a4>irimidin-5-ont (6. köztitermék) kapunk maradékként.
b) 15,2 tömegrész 6. köztitermék, 32,4 tömegrész tionil-klorid és 300 tömegrész tríklór-mctán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2
747 B 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz 40 tömegrész acetonitrilt adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 13,2 tömegrész (69,5%) mennyiségben a 220 ‘C olvadáspontú 6-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-1,7-dimetil-lH,5H-imidazo/l,2-a/pirimidin-5-on-monohíd rokloridot (7. köztitermék) kapunk.
3. PÉLDA
a) 43 tömegrész benzil-amin és 77 tömegrész 1. köztitermék keverékét olajfürdőben 150-160 ‘C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, és a kicsapódott terméket vízben keverjük. A terméket ezután kiszűrjük, vízzel kétszer mossuk és etanolból kirstályosítjuk. így 78 tömegrész (79%) mennyiségben a 187,3 ’C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil2-(benzil-amino)-4(3H)-pirimidinont (8. köztitermék) kapjuk.
b) 137 tömegrész 8. köztitermék 564 tömegrész jődmetánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 90 tömegrész N,N-dimelil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük és ezután hozzáadunk 71 tömegrész 30 tömcg%-os vizes nátriummetilát-oldatot, amikor exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 22 ’C-ról 40 ’C-ra nő. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 1000 tömegrész vizet adunk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd kétszer kristályosítjuk, először 80 tömegrész acctonitrilből, másodszor 640 tömegrész acetonitrilből. 0 ’C-ra való lehűtés után a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 81,4 tömegrész (59,6%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-2-(benzil-amino)-4(3H)-pirimidinont (9. köztitermék) kapunk.
Az 1. példa c) és d) lépéseiben ismertetett módon a
8. köztitermék 6-(2-bróm-etil)-2,7-dimetil-l-benzilimida2;o/l,2-a/pirimidin-5-(lH)-on-monohidrobrom iddá (10. köztitermék) alakítható.
A 2. példa b) részében ismertetett módon a9. köztitermék 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(benzil-amino)4(3H)-pirimidinon-monohidrokloriddá (11. köztitermék) alakítható.
4. PÉLDA
Keverés közben 67,7 tömegrész 2-amino-5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-4(3H)-pirimidinon és 800 tömegrész etanol elegyéhez hozzáadunk 80 tömegrész 30 tömeg%-os vizes nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, és forralás közben cseppenként hozzáadunk 62,5 tömegrész jód-metánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben, majd bepároljuk, és a maradékot 400 tömegrész vízben szuszpenzáljuk: A kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész etanollal mossuk és szárítjuk. így
58,3 tömegrész (79,6%) mennyiségben 2-amino-5-(2hidroxi-etü)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinont (12.
HU 203 747 Β köztitennék) kapunk.
A 2. példa b) részében ismertetett módon a 12. köztitennék 2-amino-5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-monohidrokloriddá (13. köztitermék) alakítható.
Hasonló módon állítható elő a 2-amino-5-(2-klóretil)-3-etil-6-metil-4(3H)-pirimidinon-monohidrokl orid (14. köztitermék) és a 2-amino-5-(2-klór-etil)-6metil-3-propil-4(3H)-pirimidinon-monohidroklorid (15. köztitermék) is.
5. PÉLDA
a) 200 tömegrész 2-antino-5-(2-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, 210 tömegrész ecetsav és 1350 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával végzett forralás közben 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék megszilárdul etil-acetát és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyében végzett keverés közben. A szilárd terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük), diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, amikor első frakcióként 134 tömegrész (45,9%) mennyiségben 2-(acetil-amino)l,4-dimeül-6-oxo-5-pirimidin-etanol-acetátot (észter) kapunk. A félretett szűrletet -10 ’C-ra lehűtjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így második frakcióként 156 tömegrész (53,4%) 2-(acetil-amino)-l,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidin-etanol-acetátot (észter) kapunk. Az összhozam a 16. köztiterméknek tekintett észterből 190 tömegrész (99,3%).
b) 19,8 tömegrész 50 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót kétszer szuszpendálunk 64-64 tömegrész petroléterben, az oldószert mindkétszer dekantálva. Ezután nitrogén-atmoszférában 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készítünk diszperziót a nátrium-hidridból, majd az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 88,2 tömegrész 16, köztitermék és 282 tömegrész NJí-dimetil-formamid keverékét, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 15 ’C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten cseppenként 57 tömegrész jód-metánt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 50 ’C-on 10 percen át keverjük, majd 10 ’C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük 300 tömegrész víz és 63,5 tömegrész sósav elegyével, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk keverés közbe. EZt követően bepárlást végzünk, majd a kapott maradékot 300 tűmegrész vízzel felvesszük, és a kapott vizes oldathoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész acetotmillel mossuk és szárítjuk. így 35,7 tömegrész (54,8%) mennyiségben 5-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidi nont (17. köztitermék) kapunk.
A 2. példa b) lépésében ismertetett módon a 17. köztitennék 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(metil-amino)8
4(3H)-pirimidinon-monohidrokloriddá (18. köztitermék) alakítható.
6. PÉLDA tömegrész l-metil-lH-imidazol-2-amin-monohidroklorid-monohidrát 600 tömegrész foszforil-kloriddal készítül keverékét forraljuk, majd lehűtjük és a foszforil-kloridot dekantáljuk. A szilárd maradékot gőzfürdőn melegítjük, és eközben 49 tömegrész metilbenzolt adunk hozzá. 30 percen át tartó keverést követően 20 perc leforgása alatt 78 tömegrész 3-acetil-4,5dihidro-2(3H)-furanont adagolunk. Az adagolás befejezése után a keverést 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük 200 tömegrész víz óvatos adagolás útján. Ezután a reakcióelegyhez annyi vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pH értéke 8ra álljon be. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, végül diklór-metán, metanol és dietil-éter elegyéből kétszer kristályosttjuk. Végül a terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 90.2 tömegrész (76,2%) mennyiségben a 198,2 ’C olvadáspontú 6-(2-klór-etil)-l ,7-dimetil-lH,5H-imidazo/l,2a/pirimidin-5-ont (19. köztitermék) kapjuk.
7. PÉLDA
a) Keverés közben 55 tömegrész 8. köztitennék, 44,5 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész NN-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 33,5 tömegrész l-bróm-3-klór-propánt, majd a keverést 80-90 ’C-on 1 éjszakán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A célvegyületet tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot metil-benzol és diizopropil-éter elegyéből kristályosíjtuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 28 tömegrész (44%) mennyiségbven a 150 ’C olvadáspontú 6,7,8,9-tetrahidro-3-(2-hidroxi-etil)2-metil-9-benzil-4H-pirimido/l,2-a/pirimidin-4ont (20. köztitermék) kapjuk.
b) 10 tömegrész 20. köztitermék és 150 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A célvegyületet tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,8 tömegrész (50%) mennyiségben a 223,3 ’C olvadáspontú 3-(2-bróm-etil)6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirimido/l,2-a/piri midin-4-on-monohidrobromidot (21. köztitermék) kapjuk.
c) Keverés közben 5 tömegrész 20. köztitermék, 2,2 tömegrész trietil-amin és 75 tömegrész triklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 2,3 tömeg-81
HU 203 747 Β rész metán-szulfonil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4 tömegrész (63%) mennyiségben a 114,0 ’C olvadáspontú
3-(2-Üór-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-9-benzi l-4H-pirimido/l,2-a/pirimidin-4-ont (22. köztitermék) kapjuk.
8. PÉLDA
a) Keverés közben 9,2 tömegrész 2. köztitermék és
56,4 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében egymás után hozzáadunk 8,5 tömegrész 30%-os, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd
8,6 tömegrész jód-etánt Miután a reakcióelegyet 40 ‘C-on 2 órán át kevertük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 50 tömegrész vízzel hígítjuk. Ezután 74,5-743 tömegrész kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 8,5 tömegrész (803%) mennyiségben 3-etíl-5-(2-hidroxietil)-6-metil-2-(rnetil-amino)-4(3H)-pirimidmont (23. köztitermék) kapunk.
b) Keverés közben 8,5 tömegrész 23. köztitennék és 133 tömegrész kloroform elegyéhez hozzáadunk
16,2 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 100 tömegrész vízzel hígítjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűtjük, és vízzel felvesszük Ezután az egészet vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd fél óra elteltével a szilárd anyagot ismét kiszűrjük és kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 3,9 tömegrész (42,4%) mennyiségben 5-(2-klór-etil)-3-etil-6-metil-2-(metil-amino)4(3H)-pirimidinont (24. köztitermék) kapunk. Ugyanilyen módon a 2. közitermék átalakítható 5(2-klór-etil)-6-metil-2-(metil-amino)-3-porpil-4 (3H)-pirimidinonná (25. köztitermék).
9. PÉLDA
a) Keverés közben 2-propanon és szárazjég alkotta fürdővel hűtött 35,5 tömegrész 1-propil-aminhoz lassan hozzáadunk 36 tömegrész ecetsavat, a hőmérsékletet -5 ’C és 0 *C között tartva. Ezután 80,2 tömegrész mennyiségben az 1. köztiterméket adjuk a keverékhez, majd visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyet 300 tömegrész vízzel hígítjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk, majd a kivált terméket kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 63,4 tömegrész (75,0%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(propilamino)-4(3H)-pirimidinont (26. köztitermék) kapunk.
b) 63,4 tömegrész 26. köztitennék és 376 tömegrész Ν,Ν-dimetÍl-formamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 51,0 tömegrész, metanollal készült 30 tömeg%-os nátrium-metilát-oldatot, majd szobahőmérsékleten fél órán át végzett keverést követően
42,6 tömegrész jód-metánt. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd a képződött terméket kiszűrjük, vízzel kétszer és acetonitrillel mossuk, végül száríjtuk. így 37,6 tömegrész (55,6%) mennyiségben a 240 ’C olvadáspontú 5-92-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimidinont (27, köztitermék) kapjuk.
c) Keverés közben 36 tömegrész 27. köztitermék és 373 tömegrész triklór-metán elegyéhez lassan hozzáadunk 48,6 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyaió hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 300 tömegrész vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd triklórmetánban oldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot acetontrillel eldörzsöljük. A terméket 0 *C-on kiszűrjük, majd szárítjuk. így 34,8 tömegrész (89,2%) mennyiségben a 150 ‘C olvadáspontu 5-(2-klóretil)-3,6-dimetil-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimidi nont (28. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon az 1. köztiterméket a következő vegyietekké áldhatjuk át:
5-(2-klór-etil)-2-//(4-fluor-fenil)-metil/-amino/-3 ,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon-monohidröklorid (29. közti termék);
2-(butil-amino)-5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-4(3H)
-pirimidinon, o.p. 115 ’C (30. köztitermék) és 5-(2-klór-etfl)-2-(etil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon, o.p. 160 ’C (31. köztitennék).
Az előzőekben ismertetett módszerekkel a Coll.
Czech. Chem. Commun., 32., 1582, (1967) szakirodalmi helyen ismertetett 2-(dimetil-amino)-5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-4(3H)-pirimidinon a következő vegyietekké alakítható át:
5-(2-klór-etil)-2-(dimetil-amino)-3,6-dimetil-4 (3H)-pirimidinon (32. köztitermék); 5-(2-klór-etil)-2-(dimetil-amino)-6-metil-3-propi l-4(3H)-pirimidinon (33. köztitermék); és 5-(2-klór-etil)2-(dimetíl-amino)-3-etil-6-metil-4 (3H)-pirimidinon-monohidroklorid (34. köztitermék).
10. PÉLDA
a) 25 tömegrész 4-metoxi-fenetil-amin, 33 tömegrész 1. köztitennék, 6,3 tömegrész ecetsav és 133,2 tömegrész 1,2-etándiol elegyét 150 ‘C-on 4 órán át keverjük, majd hozzáadunk 39 tömegrész 2-propanolt és 9 tömegrész nátrium-hidroxidoL A keverést ezután 15 percen át 0-5 ’C-on folytatjuk, majd a keletkezett terméket kiszűrjük, 2-propanollal mossuk és szárítjuk. így 30 tömegrész (61,8%) mennyiségben a 180 ’C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-etil)-29
HU 203 747 Β //2-(4-etoxi-fenil)-eti]/-amino/-6-metil-4(3H)-piri mídinont (35. köztitermék) kapjuk.
b) 30 tömegrész 35. köztitermék, 6,5 tömegrész kálium-hidroxid és 77,1 tömegrész dimetil-szulfoxid elegyét 70 ’C-on fél órán át keverjük, majd 10 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 16 tömegrész jód-metánt. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd 200 tömegrész vízbe öntjük. 15 percen át tartó keverést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot
4- metil-2-pentanonból kristályosítjuk -10 ’C-on. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 23 tömegrész (72,5%) mennyiségben a 210 ’C olvadáspontú
5- (2-hidroxi-etil)-2//2-(4-metoxi-fenil)-etil/-ami no/-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinont (36. köztitermék) kapjuk.
c) Keverés közben 21 tömegrész 36. köztitennék és 373 tömegrész kloroform elegyéhez cseppenként hozzáadunk 40,5 tömegrész tionil-kloridot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrílben 40 ’C-on keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 21 tömegrész (85,6%) mennyiségben a 185 ’C olvadáspontú 5-(2-klór-etil)-2-//2-(4-metil-fenil)-etil/-amino/-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinonmonohidrokloridot (37. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő az 5-(2-klór-etil)-3,6dimetil-2-/(2-piridinil-metil)-amino/-4(3H)-pirimidi non-dihidroklorid (38. Köztitennék) is.
77. PÉLDA
a) 80 tömegrész 1. köztitermék, 23 tömegrész metilhidrazin és 372 tömegrész 2-etoxi-etanol-keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük, ezután 0 ’C-ra lehűtjük, és a képződött terméket kiszűrjük. Az utóbbit acetonitrillel kétszer mossuk, majd szárítjuk. így 65 tömegrész (82,0%) mennyiségben a 180 ’C olvadáspontú 5-(2hidroxi-etil)-6-metil-2-(l-metil-hidrazino)-4(3H) -pirimidinont (39. köztitermék) kapjuk.
b) Keverés közben 63,4 tömegrész 39. köztitermék,
38,2 tömegrész nátrium-karbonát és 470 tömegrész NJí-dimetil-formamid 40 ‘C-on tartott elegyéhez lassan hozzáadunk 33,3 tömegrész 1-klór-propán2-ont, majd az így kapott elegyet 110 ’C-on 4 órán át és ezután szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrlétét bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük, acetonitrillel kétszer mossuk és szárítjuk. így 38 tömegrész (503%) mennyiségben a 140 ’C olvadáspontú 1,4dihÍdro-7-(2-hidroxi-etil)-1,3,8-trimetil-6H-piri mido/2,l-c//l,2,4/-triazin-6-ont (40. Köztitermék) kapjuk.
c) 2,35 tömegrész 40. köztitermék és 74,5 tömegrész triklőr-metán elegyéhez keverés közben hozzá10 adunk 4,9 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,5 tömegrész (98,1%) mennyiségben a 180 ’C olvadáspontú 7-(2klór-etil)-l,4-dihidro-13,8-trimetil-6H-pirimÍdo /2,l-c//l,2,4/triazin-6-ont (41. köztitermék) kapjuk.
72. PÉLDA
a) Keverés közben 9,9 tömegrész 39. köztitermék, 7,41 tömegrész trietoxi-metán és 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 3 csepp hangyasavat, majd az így kapott elegyet 100 ’C-on 1 éjszakán át és ezután 140 ’C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A termáiét kiszűrjük és szárítjuk. így 6,8 tömegrész (65,3%) mennyiségben a 215 ’C olvadáspontú
6-(2-hidroxi-etil)- 1,7-dimetil-1,2,4-triazolo/4,3-a /pirimidin-5(lH)-ont (42. köztitermék) kapjuk.
b) Keverés közben 22,9 tömegrész 42. köztitermék és 596 tömegrész kloroform elegyéhez egyszerre hozzáadunk 32,4 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, és ezután bepároljuk. A maradékot acetonitrílben eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük 0 ’C-on, és szárítjuk. így 5,7 tömegrész (99,8%) mennyiségben a 260 ’C olvadáspontú 6-(2-klór-etil)-l,7-dimetil-l,2,4-triazolo=4,3-a4>irimidin-5(lH)-on-monohidroklOTÍdot (43. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a 140 ’C olvadáspontú
6-(2-klór-etil) 1,3,7-trimetil-1,2,4-triazolo/4,3-a/piri midin-5(lH)-on (44. köztitermék) is.
13. PÉLDA
a) 74,7 tömegrész l-acetil-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin, 46,5 tömegrész 1,2-etándiol, 3 tömegtész 4metil-benzol-szulfonsav és 810 tömegrész benzolkeverékét 108 ’C-on vízelválasztő feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 108 (kán át forraljuk, majd lehűtjük és ezt követően egymás után 250 tömegrész vízzel, 22,5 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldattal és végül 250 tömegrész vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 50:50 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, amikor 50 tömegrész (56,8%) mennyiségben 1-acetil-4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2-il/piperídint (45. köztitermék) kapunk.
b) 5 tömegrész 45. köztitermék és 100 tömegrész 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük; és kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk,
-101
HU 203 747 Β szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és vákuumban 40 ’C-on megszárítjuk. így 3,5 tömegrész (82%) mennyiségben 4-/2-(4-fluor-fenil)1.3- dioxolán-2-il/-piperidint (46. köztitermék) kapunk
c) 33 tömegrész 4-bróm-vajsav-etil-észter, 41 tömegrész köztitermék, 35 tömegrész nátrium-karbonát és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyatö hűtő alkalmazásával keverés közben 6 órán át fotraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, maikor 59 tömegrész (98%) mennyiségben 4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2-il/-1 -piperidin- vajsav-eti 1-észtert (47. köztitermék) kapunk.
d) Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 2,75 tömegrész nálrium-etilát és 43 tömegrész 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 13 tömegrész 47. köztiterméket és 3 tömegrész etilformiátot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését 0 ’C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán tá folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. Az így kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd diizopropil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 4 tömegrész (28%) mennyiségben a 116,7 ’C olvadáspontú 4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2il/-alfa-(hidroxi-metilén)-1 -piperidin-vajsav-etilésztert (48. köztitermék) kapjuk.
e) Keverés közben 7.2 tömegrész tiokarbamid, 20 tömegrész 30%-os, metanollal készült nátrium-metilát-oldat és 160 tömegrész metanol keverékéhez hozzáadunk 20 tömegrész 48. köztiterméket, majd a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Ez így kapott vizes elegyet ecetsavval megsavanyftjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A képződött terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 16 tömegrész (70%) mennyiségben a 182.0 ’C olvadáspontú 5-/2-/4/2-(4-fluor-fenil)1.3- dioxolán-2-iI/-l-piperidinil/-etil/-2-merkapto -4-pirimidinol-acetátot (1:1; 49 köztitermék) kapjuk.
f) Keverés közben 14 tömegrész 49. köztitennék 160 tömegrész metanollal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 11 tömegrész 30%-os metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd fél órán át tartó keverést követően 4,5 tömegrész jód-metánt. A keverést visszafolyatö hűtő alkalmazásával 3 órán át végzett forralás közben folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 15:5 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 2propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 10 tömegrész (80%) mennyiségben a 206,1 ’C olvadáspont 5-/2-/4-/2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán-2-il/-l-piperidínil/-etil/-2-(metil -tio)-4-pirimidinolt (50. köztitermék) kapjuk.
g) 10,8 tömegrész 50. köztitermék és 32 tömegrész benzil-amin keverékét 190 ’C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. így 11,3 tömegrész (94%) mennyiségben a 245,4 ’C olvadáspontú 5-/2/4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-2-il/- 1-piperidi nity-etil/-2-(benzil-amino)-4-pirinndinolt (51. köztitermék) kapjuk.
βετ]κιλ91γ9Η3.
A végtermék előállítása
14. PÉLDA.
3,2 tömegrész 22. köztitermék, 2,51 tömegrész 46. köztitermék, 2,7 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz 24 tömegrész sósavat és 16 tömegrész etanolt adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, és ezután bepároljuk. A maradékhoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanon és diizopropiléter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,4 tömegrész (28%) mennyiségben a 126,0 ’C olvadáspontú 3-/2-/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/-etil/-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-9benzil-4H-pirimido/l,2-a/-pirimidin4-ont (73/a. vegyület) kapjuk.
15. PÉLDA
5,6 tömegrész 18. köztitermék, 7,3 tömegrész 4/bisz(4-fluor-fenil)-metilén/piperidin-monohidrobor mid, 8,5 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keveijük, majd a reakcióelegyet még forrón szűrjük, és a születet bepároljuk. A maradékot alaposian eldörzsöljük acetonitrilben, majd 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A
-111
HU 203 747 Β terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 6,4 tömegrész (68,9%) mennyiségben a 231,2 ’C olvadásponté 5-/2/4-/bisz(4-fluor-fenil)-metilén/-l-piperidinil/-etil/-3 ,6-dimetil-2-(rnetil-amino)-4(3H)-pirirnidinont (38. vegyület) kapjuk.
16. PÉLDA tömegrész 13. köztitennék, 9 tömegrész 3-(l-pierazinil)-l,2-benzizoxazol, 5 tömegrész nátrium-karbonát, 5 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,2 tömegrész kálium-jodid és 160 tömegrész 1-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 12 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet még forrón szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitril és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 100 ’C-on szárítjuk. így 14 tömegrész (84,4%) menynyiségben a 201,2 ’C olvadáspontú 2-amino-5-/2-/4(1,2-benzizocazol-3-il)-1 -piperazinil/-etil-/-3,6-dim etil-4(3H)-pirimidinont (56. vegyület) kapjuk.
17. PÉLDA tömegrész 41. közitermék, 1,5 tömegrész 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 2 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid, 81 tömegrész 1-butanol és 40 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd még fonón szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztíjtuk, eiuálószerként kloroform és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, így 1,7 tömegrész (57,8%) mennyiségben a 198,6 ’C olvadáspontú 1,4-dihidro-7-/2-/4-(lH-imidazol-3-il)l-piperazinil/-etil-l,3,8-trimetil-6H-pirimido/2,l-c/ l,2,4/triazin-6-ont (114, vegyület kapjuk.
18. PÉLDA
4,4 tömegrész 30. köztitermék, 3,3 tömegrész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 4,8 tömegrész nátrium-karbonát és 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 90 ’C-on 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 tömegrész vízzel felvesszük. Ezután 74,5-74,5 tömegrész kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eiuálószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1:2 térfogatarányú hidrokloridsóvá alakítjuk acetonitril és 2-propanol elegyében. A sót acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4,0 tömegrész (51,8%) mennyiségben a 265,7 ‘C olvadáspontú 2-(butil-amino)-5-/2-/4-(6-fluor-1 ^-benzizocazol-3-il)-1 -piperidtnil/-etil/-3,6-dimetil4(3H)-pirimidincai-dihidrokloridot (23. vegyület kapjuk).
19. PÉLDA
Keverés közben 3 tömegrész 57. vegyület és 285 tömegrész kloroform elegyéhez egyszerre hozzáadunk 2 tömegrész izocianáto-benzolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4 tömegrész (100%) mennyiségben a 216,1 ’C olvadáspontú N-/5-/2-/4-(l,2-benzizoxazol-3-rl)-1 -piperaziniVetil/-3,4-dihidro-3,6-dimeti l-4-oxo-2-pirimidinil)-N’-fenil-karbamidot (57. vegyület) kapjuk.
20. PÉLDA
Keverés közben 7,5 tömegrész 51. köztitermék, 1,85 tömegrész nátrium-karbonát és 45 tömegrész Ν,Ν-dim etil-formám id elegyéhez cseppenként hozzáadunk 1,6 tömegrész l-klór-2-propanont, majd az így kapott reakcióelegyet 70-80 ‘C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 37,5 tömegrész 48%-os, ecetsawal készült hidrogén-bromid-oldatban 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, a kapott terméket kiszűijük és vízzel elkeverjük. A vizes keverékhez ezuátn ammóniát adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eiuálószerként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így
2,2 tömegrész (30%) mennyiségben a 157,0 ’C olvadáspontú 6-/2-/4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil/etiV-2-metil-l-benzfl-5H-imidazo/l,2-a/pirimidm-5 -ont (72. vegyület) kapjuk.
21. PÉLDA tömegrész guanidin-monohidroklorid, 4 tömegrész 48. köztitermék, 6 tömegrész 30%-os metanollal készült nátrium-metilát-oldat és 20 tömegrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 24 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakciót bepároljuk, majd a maradékot hidrolizáljuk 15 tömegrész 6 N sósavoldattal 20 tömegrész etanolban. Az egészet ezután bepároljuk, majd a maradékot vízzel keverjük. Vizes ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezelés után a szilárd terméket kiszűrjük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. így 1,3 tömegrész (37%) mennyiségben a 255,5 ’C olvadáspontú /l-/2-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-etil/4-piperidinil/-(4-flu or-fenil)-metanont (33. vegyület) kapjuk.
-12HU 203747 Β
22. PÉLDA
2,5 tömegrész 51. köztitennék, 30 tömegrész sósav és 20 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és metanollal kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,3 tömegrész (90%) mennyiségben a 256,2 *C olvadáspontú (4-fluor-fenil)-/l-/2/4-hidroxi-2-(benzil-amino)-5-pirimidinil/-etil/-4-pi peridiniV-metanon-diMdrokloridot (32. vegyület) kapjuk.
23. PÉLDA
2,5 tömegrész 36. vegyület és 43,2 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 40 tómegrész vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet vizes ammónium-hidroxidoldattal kezeljük és ezután 66,5-66,5 tömegrész kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket 0 ’C-on kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,6 tűmegrész (59,1%) mennyiségben a 141,0 ’C olvadáspontú N-/5-/2-/bisz(4-fluor-fenil)-metilén/-l-piperidinil/-etiV-3,4dihidro-3,6-dimetil-4-oxo-2-pirimidiniV-acetamidot (54. vegyület) kapjuk.
24. PÉLDA
Keverés közben 2,5 tömegrész 36. vegyület, 0,44 tömegrész trietil-amin és 399 tűmegrész diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 0,85 tömegrész benzoil-kloridot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet 50 tömegrész vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben megszilárdítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 23 tömegrész (75,4%) mennyiségből a 239,6 ’C olvadáspontú N-/5-/2-/4-/bisz(4-fluor-fenil)-metilén/- l-piperidinil/-etil/-3,4-dihidro-3,6-dimetil-4-o xo-2-pirimidinil/-benzamidot (55. vegyület) kapjuk.
Az ezután ismertetésre kerülő 1-6. táblázatokban felsorolt vegyületeket a megfelelő oszlopban megadott példa sorszáma szerinti módszerrel állítjuk elő.
1. Táblázat (I-b) általános képletű vegyületek
Vegyület szíma Példa száma Rl R4 R5 R6 Olvadáspont CQ
1. 15. -CO-(4-F-C6H4) H H -ch3 205,0
2. 19. -CO-(4-F-C6H4) H -CO-NH-C6H5 -ch3 194,8
3. 19. -CO-(4-F-C6H4) H -co-nh-c6h5 -ch3 1623
4. 18 lH-indol-3-il H H -ch3 284,8
5. 15. ó-F-1,2- -benzizoxazol-3-il- H H -ch3 202,9
6. 19 6-F-13- -benzizoxazol-3-il- H -co-nh-ch3 -ch3 210-0
7. 19. lH-indol-3-il- H -CO-NH-C6H5 -ch3 207.6
8. 19. lH-indol-3-il- H -co-nh-ch3 /185,8 -ch3 1/2H2O/
9. 19. 6-F-13- -benzizoxazol-3-il- H -CO-NH-CgHj -ch3 200,1
10. 18. lH-indol-3-iI- -CH3 H -ch3 300 (bomlik)
11. 15. -CO-(4-F-CőH4) -ch3 H -ch3 179,7
12. 15. 6-F-13- -benzizoxazol-3-il- -ch3 H -ch3 165,1
13. 15. -CO-(4-F-C6H4) -ch2-C6h5 H -ch3 193,6
14. 18. 6-F-13- -benzizoxazol-3-il- -CH2-C6H5 H -ch3 196,8
15. 18. lH-indol-3-il- -ch2-c6h5 H -ch3 110,2
16. 15. -CO-(4-F-C6H4) 2-piridinil- -metil H -ch3 157,4
17. 15. 6-F-13- -benzizoxazol-3-il- -(CH2)2-(4- -OCH3-C6H4) Η -ch3 179,8 1/2 fumarát
18. 15. -CO-(4-F-C6H4) -(0^)-(4- -OCH3-C6H4) H -ch3 1623 3/2 fumarát
19. 15. 6-F-1.2- -benzizoxazol-3-il- 2-piridinil- Η -ch3 188,9
20. 15. -CO-(4-F-C6H4) -CH2-(4F-C6H4)- H -ch3 133,9
21. 15. -CO-(4-F-C6H4) n-C3H7 Η -ch3 120,8
-13HU 20:747 Β
1. Táblázat ít lytatása (I-b) általános kép'etü vegyületek
Vegyület száma Péjda száma Rl R4 R5 R6 Olvadáspont (•C)
22. 15. -CO-(4-F-C6H4) n-C4H9 H -CH3 114,8
23. 18. 6-F-1,2- -benzizoxazol-3-il- n-C4Hg H -ch3 2HC1 265,7
24. 18. 6-F-1,2- -benzizoxazol-3-il- n-C3H7 H -ch3 2HC1 252,2
25. 18. lH-indol-3-il- n-C3H7 H -ch3 216,2
26. 15. -CO-(4-F-C6H4) -C2H5 H -ch3 143,4
27. 15. 6-F-1,2- -benzizoxazol-3-il- -CH2-(4F-C6H4> H -ch3 109,5
28. 18. lH-indol-3-il- n-C4H9 H -ch3 174,5
29. 18. 6-F-l^- -benzizoxazol-3-il- -C2H5 H -ch3 148,8
30. 18. lH-indol-3-il- -C2H5 H -ch3 263,8
31. 15. 3-benzo/b/- tienil- -ch3 H -ch3 164,2
32. 22. -CO-(4-F-C6H4) . -ch2-c6h5 H H 2HCl/256,2
33. 23. -CO-(4-F-C6H4) H -COCH3 -ch3 153,5
34. 23. 6-F-1,2- benzizoxazQl-3-il- H -COCH3 -ch3 180.4
2. Táblázat (I-c) általános képletű vegyültek
Vegyület száma Példa száma R4 R5 R6 Olvadáspont CQ
35. 15. H Η -ch3 213,4
36. 19. H -CO-NH-C6H5 -ch3 169,6
37. 19. H -co-nh-ch3 -ch3 195,6
38. 15. -ch3 H -ch3 231,2
39. 18. -ch2-c6h5 H -ch3 l(2H2O)/106,8
40. 18. -CH2-(4F-C6H4) H -ch3 105,7
41. 15. -n-C4Hg H -ch3 79,9
42. 15. -n-C3H7- H -ch3 149,1
43. 15. -C2H5 H -ch3 124,7
44. 18. -ch3 ch3 -ch3 104,3
45. 18. -ch3 H -n-C^Hy 134,6
46. 18. -ch3 H -c2h5 149,9
47. 18. -ch3 ch3 -c2h5 100,9
48. 18. H H -n-C3H7 174,6
49. 18. -ch3 H -C2H5 145,6
50. 18. Η H -c2h5 174,5
51. 18. -ch3 H -ch2c6h5 161,3
52. 18. -ch3 CHg -ch2c6H5 103,1
53. 18. H H -ch2c6h5 194,6
54. 23. Η -coch3 ch3 141,0
55. 24. Η -COCfiHs ..... CH, 239,6
-141
HU 203 747 Β
3. Táblázat (I-d) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Péld* száma RÍ R4 R5 Olvadáspont CQ
56. 16 1,2-benzizoxazol-3-Íl- H H 201,2
57. 19. 1,2-benzizoxazol-3-il- H -CO-NH-C6H5 216,1
58. 19. 1,2-benzizoxazol-3-iI- H -co-nh-ch3 211,5
59. 16. 1,2-benzizoxazol-3-il- ch3 H 202,0
60. 16. 1,2-benzizoxazol-3-il- -CH2-CfiHe H 139,8
61. 16. 1,2-benzizoxazol-3-il- -(CH2),-(4-OCH3-C6H4)H l/2fumarát/161,0
62. 17. lH-indazol-3-il- n-C4H9 H fumarát/203,1
63. 17. 1,2-benzizoxazol-3-il- -n~C3H7 H l(2H20yi24,6
64. 17. lH-indazol-3-il- -0^-(4¾¾) H fumarát/211,2
65. 16. 1,2-benzizoxazol-3-il- 2-piridinil-metil- H 142,9
66. 16. 6-F-lH-indazol-3-il- 2-piridinil-metil- H 254,4
67. 16. 6-F-lH-indazol-3-il- H H 284,8 (bomlik)
68. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -CjHs H 178,0
69. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- H H 2113
70. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -n-C3H7 H HC1/1(2H20)/200,0
71. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -CH, H 192,7
4. Táblázat (I-e) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma RÍ R4 R5-R6 Olvadáspont cc)
72. 14. -00-(4-¾¾) H 197,0
73/a. 14. -CO-(4-F-C^) •CH2-C6H5 -(CH2)3- 126,0
74. 15. lH-indol-3-il -ch3 -ch=ch- 260,3
75. 18. 6-F-1,2-benzizoxazol-3-il- -ch3 -CH=£H- 238,8
76. 18. -00-(4-¾¾) -CH, -ch=ch- 199,0
77. 18. -CO-(4-F-C6H4) -ch3 -ch2-ch2- 197,6
78. 18. 6-F-l,2-benzizoxazol-3-il- -ch3 -ch2-ch2- 234,4
79. 15. -CO-(4-F-C6H4) -ch3 -C(CH3)=CH- 195,6
80. 18. 6-F-l ,2-benzizoxazol-3-il- -ch3 -C(CH3)=CH- 200,7
81. 18. lH-indol-3-il -ch3 -C(CH3=CH- 243,8
82. 15. -CO-(4-F-C6H4) -ch2-c6H5 -C(CH3)=CH- 153,2
83. 15. -00-(4-¾¾) -ch3 -N=C(CH3)-CH2- 1603
84. 18. 6-F-1,2-benzizoxazol-3-il- -ch3 -N=C(CH3)-CH2- 180,2
85. 15. -CO-(4-F-C6H4) -ch3 -N=C(CH3)- 193,9
86. 18. 6-F-l,2-benzizoxa2ol-3-il- -ch3 -N«C(CH3)- 219,1
87. 18. 6-F-1 ^-benzizoxazol-3-il- -ch3 -N=CH- 188,8
88. 15. -CO-(4-F-C6H4) -ch3 -(Ch2)3- 169,3
89. 18. 6-F-1,2-benzizoxazol-3-il- -ch3 -(CH2)3- 202,1
90. 15. 6-F-1 /2-benzizoxazol-3-il- -ch3 -C(CH3>CH- 234,4
91. 15. 6-F-l ^-benzizoxazol-3-il- -ch3 -C(CH3)=CH- 230,3
92. 15. 6-F-1 ^Z-benzizoxazol-3-il- -ch3 -ch2-ch2- 200,5
93. 18. 6-F-1,2-benzizoxazoI-3-il- -ch3 -C(C6H5)=CH- 187,9
94. 15. -CO-(4-F-C6H4) -ch3 -C(C6H5>CH- 184,9
95. 15. l-benzil-lH-indol-3-il- -ch3 -CHstCH- 1313
96. 15. l-benzil-6-F-lH-indazol-3-il- -ch3 -CH=CH- 158,6
97. 15. l-benzil-lH-indol-3-il- -ch3 -C(CH3)=CH- 1493
98. 15. 1 -benzil-6-F- lH-indazol-3-il- -ch3 -ch2-ch2- 165,0
99. 15. l-benzil-lH-indol-3-il- -ch3 -ch2-ch2- 158,7
100. 15. l-benzil-6-F-lH-indazol-3-il- -ch, -C(CH3)=CH- 252,0
-151
HU 203 747 Β
5. Táblázat (I-f) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R5-R6 Olvadáspont CQ
101. 15. -CH=CH- 184,1
102. 18. -CH2-CH2- 2HC1/253.5
103. 15. -C(CH3)-CH2- 90,0
104. 15. -N=C(CH3)-CH2- 169,8
105. 15. -N=C(CH3)- 144,1
106. 18. -ch2-ch2-ch2- 1733
107. 15. -C(C,H0=CH- 184,8
6. Táblázat (I-g) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma RÍ R5-R6 Olvadáspont CQ
108. 15. 1,2-benzozoxazol-3-il- -CH=CH- 235,1
109. 16. 1,2-benzizoxazol-3-il- -C(CH3)=CH- 201,3
110. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -N=C(CH3)-CH2- 179,6
111. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -N=C(CH3- 169,4
112. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -N=CH- 180 (bomlik)
113. 15. 1,1 -benzizoxazol-3-il- -ch2-ch2- 240 (bomlik)
114. 17. lH-indazol-3-il- -N=C(CH3)-CH2- 198,6
115. 17. 6-F-1 H-indazol-3-il- -CH=CH- 249,8
116. 17. lH-indazol-3-il- -C(CH3)=CH- 240,7
117. 17. lH-indazol-3-il- -CH=CH- 234,9
118. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -CH,-CH,-CH9- 204,8
119. 15. lH-indazol-3-il- -CH,-CH,-CH,- 225,4
120. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -ch2-ch2- 183,1
121. 15. l,2-benzizoxazol-3-il- -C(CH3)=CH- 159,9
122. 15. l,2-benzizoxazol-3-il- -CH/CH- 1693
123. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -C(C6H5)=CH- 196,0
124. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il- -C(CAH5)=CH- 2693
C. Farmakológiai példák
Az RÍ helyén (a-4) általános képletű csoportot és X helyén szénatomot tartalmazó, az első alcsoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek - ezekre a vegyületekre példákat a 2. és 5. táblázatok tartalmaznak - alvásjavító hatását a következő kísérleti módszerrel lehet egyértelműen igazolni, [lásd: Psychopharm., 97., 436-442 (1989)].
25. PÉLDA
Alvás-ébrenlét változás patkányoknál mg/kg dózisban intraperitoneálisan pentobarbitállal érzéstelenített, 240-260 g tömegű, 10 kifejlett hím Wistar-patkányt ellátunk a standard poligráfikus rögzítéshez szükséges elektródokkal implantálás útján abból a célból, hogy elektroenkefalogrammot (EEG), elektrookulogrammot (EOG) és elektromiogrammot (EMG) lehessen felvenni. A sebészeti beavatkozást követően 8-10 napon át habituációt végzünk olyan körülmények között, hogy 12 órás világosság-sötétség ciklust állítunk be, a világosság minden nap reggel 9 órakor kezdődik. E 8-10 napos habituációs periódust 60 követően kezdjük meg a farmakolgóiai vizsgálatok végrehajtását.
A kísérleti állatoknak 0,04, 0,16 vagy 0,63 mg/kg dózisban beadjuk a 38. vegyületet 1 mmólos bórkősavoldatban feloldva a megvilágítási periódus kezdetén beadott intraperitoneiális injekció formájában. Két kezelés között legalább 3 napot kihagyunk, hogy az állatok normál állapota helyrejöjjön.
A poligráfikus adatrögzítést vizuálisan értékeljük és osztályozzuk, éspedig vagy ébrenlétként (W), könnyű alacsony hullámú alvásként (SWS1), mély alacsony hullámú alvásként (SWS2) vagy paradox alvásként (PS) értékeljük. Az alvás-ébrenlét paramétereket a kezelést követó két egymásutáni 4 órás periódus során értékeljük, majd az alapvonalhoz hasonlítjuk (azonos körülmények között a hordozóanyag injektálása). Az alvási és ébrenléti állapotok hosszúságát az alapvonal rögzítés százalékában fejezzük ki, az utóbbi állatonként két alapvonal érték átlaga. A statisztikai vizsgálatokat az ún. kétfarkú Student t-teszttel végezzük.
A 38. vegyület dózis-válasz hatásai
-161
HU 203 747 Β
A megvilágítási periódus kezdetekor a 38. vegyület beadása (0,04-0,63 mg/kg) az SWS2 dózisfüggő növekményét váltja ki, ugyanakkor dózisfüggő módon csökken a W.SWSl és a PS hossza a 8 órás megfigyelési időszakban. Jelentős hatás észlelhető a legalacsonyabb dózistól felfele. Az alvás-ébrenlét változások elsősorban a kezelést követő első 4 órában jelentkeznek, azonban megmaradnak a második 4 órás periódusban is.
Miként a 7. táblázatból látható, a 38. vegyület SWS2-növelő hatása a SWS2-szakaszok jelentős megnövekedéséből következik, ugyanakkor a szakaszok száma csökken. Mindegyik további állapotnál (W, SWSl és PS) a szakaszok száma szintén csökken, ugyanakkor az átlagos időtartamuk csökkenő tendenciát mutat összehasonlítás a ritanserin hatásával
Dugovic, C., Wauguier, A., Leysen, J. E., Marannes,
R. és Janssen, P. A. J. által a Psychopharmacology, 97.,
436-442 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszenei 8 patkányból álló csoportokon a ritanserin szabatos kémiai nbve 6-/2-/4-/bisz(4-fluor-fenil)-metilén/-l-piperidinil/-etil/-7-metil-5H-tiazolo/3,2-a/pi rimidin-5-on - hatását 0,04 mg/kg és 2,5 mg/kg dózisban vizsgálták 8-8 patkányból álló csoportokon. 0,63 mg/kg dózisban a ritanserin a SWS2 jelentős meghosszabbodását eredményezi 8 órás vizsgálati időszakban, ugyanakkor a W, SWSl és a PS időtartam csökken.
Ugyanakkor 0,04 és 0,16 jg/kg a ritanserin nem okoz lényeges változást az ébrenlét-álom szakaszokban, míg a 38. vegyület ugyanezen dózisai jelentős változást eredményeznek. Megállapítható tehát, hogy a 15 38. vegyület 10-szer alacsonyabb dózisban hatékony, mint a ritanserin. Ugyanakkor a 38. vegyület esetében nyilvánvalóan dózisfüggő hatás figyelhető meg, míg a ritanserin esetében nem.
7. Táblázat
A 38. vegyület dózisfüggő válasza az alvás-ébrenlét állapotokban bekövetkező szakaszok számára és átlagos hosszára a kezelést követő két egymásutáni 4 órás periódusban - az értékek 10 patkányra vonatkoztatva átlagértékek + SEM
SZAKASZOK SZÁMA 38. vegyület (mg/kg)
0 0,04 0,16 0,63
w 0,4 h 27+2 26+3 23+1 22+1
4-8 h 27+2 26+2 23+2 26+2
SWSl 0-4 h 38+2 33+3 28+2 26+2
4-8 h 44+2 35+3 35+2 34+2
SWS2 0-4 h 37+2 32+2 27+2 27+2
4-8 h 50+2 41+3 39+2 40+2
PS 0-4 h 6+1 4+1 3+1 3± 1
4*8 h 16+1 13+1 12+1 12+1
SZAKASZOK ÁTLAGOS IDŐTARTAMA 38. vegyütetfm&kg) (PERC)
0 0,4 0,16 0,63
w 0-4h 2,8+0,3 2,6+0,3 2,9+03 2,7+03
4-8 h 1,840,1 2,0+03 2,0+03 1,9+03
SWSl 0-4 h 0,8+0,0 0,8+0,0 0,9+0,0
4-8 h 0,7+0,0 0,740,0 0,740,0 0,7+0,0
SWS2 0-4 h 3,6+03 4,7+03 5,8403 5,940,4
4-8 h 2,8+03 3,5+03 3,9403 3,7+03
PS 0-4 h 1,540,1 2,1+03 2,0+03 2,2+0,4
4-8 h 1,8+0,1 1,9+0,1 2,140,1 2,1+0,1
26. PÉLDA
Az R1 helyén (a-1), (a-2) vagy (a-3) álalános képlett! csoportot, míg X helyén-CH-csoportot vagy nitrogénatomot - abban az esetben, ha R1 jelentése (a-2) általános képletű csoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis a második alcsoportba tartozó vegyületek - amelyeket az 1., 3., 4. és 6. táblázat, bán példaszerűen említünk - hasznos neuroleptikus 60 tulajdonságai egyértelműen igazolhatók az Arch. Int. Pharmacody. Ther., 227., 238-253 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett, „Kombinált apomorfin, triptamin és neorepinegrin teszt patkányokon” elnevezésű kísérletben. Továbbá ezeknek a vegyijeiteknek mint szerotonin-antagonistáknak a hatékonyságát bizonyítani lehet a 4.335.127 számú amerikai egyület államokbeli szabadalmi leírásban leüt, »A 48/80 ve17
-171
HU 203 747 Β gyülettel patkányokon kiváltott gyomorléziók” elnevezésű kísérletben. Az antihisztamin aktivitásukat pedig a 4.556.660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt, „Patkányok megvédése a 48/80 vegyület által okozott letalistástól” elnevezésű tesztben vizsgálhatjuk. Mindegyik kísérletet tehát az említett szakirodalmi helyeken ismertetett módon hajthatjuk végre. A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.
8. táblázat
Vegyület száma (APÓ) Kombinált ATN-teszt patkányoknál ED50 (mg/kg) (NOR) 48/80 vegyűlettel végzett teszlek ED50 (mg/kg)
(TRY) görcsök (TRY) hiperaemia gycmoriéziók letalitás
19. 0,08 0,31 0,0025 0,08 0,04 0,04
33. 0,31 0,31 0,005 1,25 0,04 0,04
68. 0,08 0,31 0,00125 0,31 0,00125 0,02
70. 0,08 0,08 0,005 1,25 0,63 0,16
75. 0,04 0,04 0,00063 0,16 0,04 0,005
78. 0,08 0,08 0,00125 0,31 0,04 0,005
84. 0,04 0,04 0,00125 0,08 0,02 0,02
86. 0,08 0,08 0,00125 0,16 0,04 0,16
87. 0,08 0,08 0,0025 0,31 0,16 0,02
109. 0,08 0,31 0,005 0,31 0,16 0,005
110. 0,08 0,31 0,005 0,63 0,04 0,16
111. 0,08 0,31 0,005 1,25 0,08 0,31
112. 0.08 0,31 0,04 1,25 0,16 0,08
113. 0,08 0,31 0,005 1,25 0,02 0,04
118. 0,02 0,08 0,02 1,25 0,63 0,01
122. 0,08 0,02 0,00125 5 0,04 0,31
Készítmény előállítási példák
27. PÉLDA
Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi- 35 propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 ’C-on, majd 30-40 ’C-ra való lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátrium-só 2,5 liter tisztított 40 vízzel készítül oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tároló- 45 edényekbe töltjük.
28. PÉLDA
Orális oldat liter forrában levő tisztított vízben feloldunk 9 g 50
4-hidroxi-benzosav-metil-észtert és 1 tömegrész 4hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxibután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megma- 55 radt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd az oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot be- 60 18 állítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
29. PÉLDA
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
30. PÉLDA
Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (KoolidonK 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészt alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, így 10000 db 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapunk.
Bevonat g meúl-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denatu-18I
HU 203 747 Β rált szesszel készült oldatátához hozzáadjuk 5 g etilcellulóz (Elhocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt 10 g poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 5 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény sztoezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
31. PÉLDA
Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd közel 50 ’C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 tömegrész hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így ml-enként 0,004 g hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
32. PÉLDA
Kúpok tömegrész hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában, összeolvasztunk 12 tömegrész Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot Az ekkor kapott elegyet 3738 ’C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapunk, amelyek 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
33. PÉLDA
Injektálható oldat g hatóanyagot és 12 g benzil-alkoholt jól összekeverünk, majd szezámolajat adagolunk 1 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. így 60 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, melyet szűrünk és steril tárolóedényekbe töltünk.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű 2-amino-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    R1 jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport,
    R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR8 általános képletű csoport, és az utóbbiban R*jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    X jelentése CH-csoport, haR1 jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport,
    X jelentése szénatom, ha R1 jelentése (a-4) átialános képletű csoport, vagy
    X nitrogénatomot is jelenthet,haR1 jelentése 9a-2) általános képletű csoport,
    Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándíolcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilvagy piridil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített lehet,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil- vagy benzoilc söpört,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazóalkiicsoport, vagy
    R5 és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) képletű két vegyértékű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy hidrogénatomja adott esetben egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoporttal vagy a (b-3) képletű csoport egy hidrogénatomja adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített lehet azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (W) általános képletű piperidin-származékot vagy piperazin-származékot - a képletben R1 és X jelentése a tárgyi kőiben megadott - valamely (II) általános képletű alkilezőszenel - a képletben W jelentése reakciőképes kilépőcsoport, míg L jelentése (L) általános képletű csoport - N-alkilezünk közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-1) általános képletű vegyületek - a képletben R7 és L jelentése a korábban megadott előállítására, valamely (IX) általános képletű acetál-származékot - a képletben R7 és L jelentése a korábban megadott, míg mindegyik R egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoportot jelent vagy együtt a két R helyettesítő kétvegyértékű, kettő vagy három szénatomot tartalmazó alkándiil-csoportot alkot - hidrolizálunk savas-vizes közegben, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-2) általános képletű vegyületek - a képletben Alk és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Alk és R7 jelentése a tárgyi körten megadott, míg R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - guanidinnel vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával gyűrűzárásnak vetünk alá lúgos alkoholos közegben, majd egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képlet19
    -191
    HU 203 747 Β ben Alk és R7 jelentése a tárgyi körben megadott savas-vizes közegben hidrolizálunk, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkébb csoportját alkotó (I-b-3) általános képletű vegyületek - a képletben Alk, R4 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R11 ésR12 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent, de csak egyikük lehet 1-6 szénatomos alkilvagy feniicsoport - előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Alk, R4 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (ΧΧΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben Rn és R12 jelentése az (I-b-3) általános képletnél megadott - gyűrűzárásnak vetünk alá közömbös oldószerben bázis jelenlétében, majd egy igy kapott (VE) általános képletű vegyületet - a képletben Alk, R4 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R11 és R12 jelentése az (I-b-3) általános képletnél megadott - savas vizes közegben hidrolizálunk, és kívánt esetben
    i) egy így kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk közömbös oldószerben és így egy (I-h) általános képletű vegyületet - a képletben R5'8 jelentése az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-aminokarbonil- vagy fenil-amino-karbonilcsoport, míg Alk, R1,R3,R4,R6 és X jelentése a tárgyi körben megadott - állítunk elő, vagy ii) egy így kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2-7 szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2-7 szénatomot tartalmazó alkánkaibonsavval vagy benzoesavval reagáltatunk közömbös oldószerben és így egy (I-i) általános képletű vegyületet - a képletben R5_b jelentése az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilvagy benzoilcsoport, míg Alk, R1, R3, R4, R6 ésX jelentése a tárgyi körben megadott - állítunk eló és/vagy iii) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzőnk vagy egy ilyen sóból a szabad bázist lúgos kezeléssel felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1990.01.08.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében
    R1 jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport,
    R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport,
    X jelentése CH-csoport, ha R1 jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport,
    Xjelentése szénatom, haR1 jelentése (a-4) általános képletű csoport, vagy
    X nitrogénatomot is jelenthet, ha R1 jelentése (a-2) általános képletű csoport,
    Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiolcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilvagy piridil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a feniicsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített lehet,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    R5 és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) képletűkétvegyértékű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy hidrogénatomja adott esetben egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű piperidin-származékot vagy piperazin-származékot - a képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben W jelentése teakcióképes kilépőcsoport, míg L jelentése (L) általános képletű csoport - N-alkilezitak közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-1) általános képletű vegyületek - a képletben R7 és L jelentése a korábban megadott előállítására valamely (IV) általános képletű acetálszármazékot - a képletben L és R7 jelentése a korábban megadott, míg mindegyik R egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsopottot jelent vagy együtt a két R helyettesítő kétvegyértékű, kettő vagy három szénatomot tartalmazó alkándiil-csoportot alkot - hidrolizálunk svas-vizes kőzetben, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzünk vagy egy ilyen sóból a szabad bázist lúgos kezeléssel felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1989.01.09.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén (a-4) általános képletű csoportot és X helyén szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.01.08.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport, és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenil- vagy piridilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amio-karbonil-, fenil-amino-karbo-201
    HU 203 747 Β nil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil- vagy benzoiksoport, és/vagy R6 jelentése Ιό szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy Rs és R6 együtt a (b-1) - 0>6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és ezeknél a csoportoknál az egyik hidrogénatomot egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport helyettesítheti, vagy a (b-3) képletű csoportnál az egyik hidrogénatomot egy fenilcsoport helyettesítheti, és/vagy R' jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.01.08.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-metilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, metil-aminokarbonil-, fenil-amino-karbonil-, acetil vagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy Rs és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) és (b-6) képletű csoportok valamelyikének egyik hidrogénatomját egy metilcsoport helyettesítheti, vagy a (b-3) képletű csoport valamelyik hidrogénatomját egy fenilcsoport helyettesítheti, és/vagy R' jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk (Elsőbbsége: 1990.01.08.)
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5-/2-/4-bisz(4-fluor-fenil)-metilén/- i -piperidiniI/-etil/-3,6-dimetil-2-(metil-amino)4(3H)-pirimidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.01.09.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R'jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, X jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom, az utóbbi abban az esetben, ha R1 jelentése (a-2) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.01.08.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkándiolcsoport, és/vagy R3 jelentése 1-4 hidrogénatom, fenilvagy piridilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkU-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilvagy benzoilcsoport, ésfv&gy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt a (b-1) - (b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és ezeknél a csoportoknál az egyik hidrogénatom egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy a (b-3) képletű csoport egyik hidrogénatomja egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.01.08.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenilmetil- vagy piridil-metilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, metil-amino-karbonil-, fenilamino-karbonil-, acetilvagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt a (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és a (b-3), (b-5) és (b-6) képletű csoportok egyik hidrogénatomja egy metilcsoporttal helyettesítve tehet, vagy a (b-3) képletű csoportnál az egyik hidrogénatom egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (ELsőbbsége: 1990.01.08.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypatt szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben R1, R3, R4, R , R6, Alk és X jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.01.08.)
  11. 11. A10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R40· R6, Alk és X jelentése a 2. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1989.01.09.)
HU9064A 1989-01-09 1990-01-08 Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203747B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900382A GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-01-09 2-aminopyrimidinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900064D0 HU900064D0 (en) 1990-03-28
HUT52770A HUT52770A (en) 1990-08-28
HU203747B true HU203747B (en) 1991-09-30

Family

ID=10649779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9064A HU203747B (en) 1989-01-09 1990-01-08 Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0378255B1 (hu)
JP (1) JP2938492B2 (hu)
KR (1) KR0159099B1 (hu)
CN (1) CN1034865C (hu)
AT (1) ATE104971T1 (hu)
AU (1) AU617918B2 (hu)
CA (1) CA2007200C (hu)
DE (1) DE69008366T2 (hu)
DK (1) DK0378255T3 (hu)
ES (1) ES2055860T3 (hu)
FI (1) FI94525C (hu)
GB (1) GB8900382D0 (hu)
HU (1) HU203747B (hu)
IE (1) IE62874B1 (hu)
IL (1) IL92730A (hu)
JO (1) JO1605B1 (hu)
MA (1) MA21722A1 (hu)
MY (1) MY106259A (hu)
NO (1) NO173139C (hu)
NZ (1) NZ231788A (hu)
PT (1) PT92806B (hu)
RU (1) RU2028297C1 (hu)
TN (1) TNSN90003A1 (hu)
ZA (1) ZA90123B (hu)
ZW (1) ZW290A1 (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
JPH07508741A (ja) * 1992-07-13 1995-09-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規４−（３−ベンゾフラニル）ピペリジニル及び４−（３−ベンゾチエニル）ピペリジニル誘導体，ならびにそれらを含む製薬学的組成物
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
MX9706969A (es) * 1995-03-20 1997-11-29 Lilly Co Eli 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1h-indoles y 3-(piperidin-4-il)-1h-indoles sustituidos en la posicion 5: agonistas del 5-ht1f novedosos.
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE602004010206T2 (de) * 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
EP1911754B1 (en) * 2003-08-13 2013-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CA2559302C (en) 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200626575A (en) * 2004-12-07 2006-08-01 Solvay Pharm Bv Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200813015A (en) 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
WO2015064714A1 (ja) * 2013-10-31 2015-05-07 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体
MX2018014032A (es) 2017-03-20 2019-08-21 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de piruvato cinasa (pkr).
AU2018252099B2 (en) * 2017-04-11 2021-08-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
EP3853206B1 (en) 2018-09-19 2024-04-10 Novo Nordisk Health Care AG Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
FR2537764A1 (fr) * 1982-12-08 1984-06-15 Framatome Sa Dispositif de commande de deux grappes de crayons de reglage deplacables verticalement dans un meme assemblage combustible du coeur d'un reacteur nucleaire
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT52770A (en) 1990-08-28
FI900085A (fi) 1990-07-10
CN1034865C (zh) 1997-05-14
FI94525B (fi) 1995-06-15
ZW290A1 (en) 1991-09-11
CA2007200A1 (en) 1990-07-09
EP0378255B1 (en) 1994-04-27
CN1044094A (zh) 1990-07-25
NO900071L (no) 1990-07-10
NO173139C (no) 1993-11-03
NZ231788A (en) 1990-12-21
AU617918B2 (en) 1991-12-05
JP2938492B2 (ja) 1999-08-23
ZA90123B (en) 1991-09-25
EP0378255A3 (en) 1991-01-09
NO900071D0 (no) 1990-01-08
DE69008366T2 (de) 1994-08-25
FI94525C (fi) 1995-09-25
IL92730A (en) 1993-06-10
IE62874B1 (en) 1995-03-08
EP0378255A2 (en) 1990-07-18
PT92806B (pt) 1995-11-30
PT92806A (pt) 1990-07-31
GB8900382D0 (en) 1989-03-08
TNSN90003A1 (fr) 1991-03-05
KR900011755A (ko) 1990-08-02
NO173139B (no) 1993-07-26
HU900064D0 (en) 1990-03-28
IL92730A0 (en) 1990-09-17
IE900069L (en) 1990-07-09
CA2007200C (en) 1999-07-20
JO1605B1 (en) 1990-07-01
KR0159099B1 (ko) 1998-12-01
DK0378255T3 (da) 1994-05-24
JPH02225482A (ja) 1990-09-07
MA21722A1 (fr) 1990-10-01
RU2028297C1 (ru) 1995-02-09
MY106259A (en) 1995-04-29
FI900085A0 (fi) 1990-01-08
ATE104971T1 (de) 1994-05-15
DE69008366D1 (de) 1994-06-01
ES2055860T3 (es) 1994-09-01
AU4777990A (en) 1990-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203747B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
EP1219609B1 (en) Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
KR850000677B1 (ko) (피페리딘일알킬) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
CN1033586C (zh) 咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物的制备方法
HU221627B1 (hu) Új N-(4-piperidinil)-(dihidro-benzofurán- vagy dihidro-2H-benzopirán)-karboxamid-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás előállításukra
US20030229089A1 (en) Cyclic compounds
HU198010B (en) Process for producing new pyridazin-amines and pharmaceutical compositions containing them as active components
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
ZA200210111B (en) beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase.
HU199837B (en) Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU206350B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU676701B2 (en) Antiallergic triazolobenzazepine derivatives
HU201067B (en) Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them
IE61607B1 (en) Benzimidazole derivatives, the preparation thereof and their application in therapy
JP2779216B2 (ja) 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体
WO2011058478A1 (en) Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors
KR100415391B1 (ko) 항정신병성4-(1h-인돌릴-1-일)-1-치환된피페리딘유도체
NO300775B1 (no) Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse
JPH02290874A (ja) ヒドロキシアルキルフラニル誘導体
US20080027037A1 (en) Cyclic compounds
US5284854A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
JPS61227584A (ja) ポリアザ複素環誘導体
IE892829L (en) Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee