NO300775B1 - Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse - Google Patents

Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO300775B1
NO300775B1 NO924976A NO924976A NO300775B1 NO 300775 B1 NO300775 B1 NO 300775B1 NO 924976 A NO924976 A NO 924976A NO 924976 A NO924976 A NO 924976A NO 300775 B1 NO300775 B1 NO 300775B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
denotes
added
piperidine
Prior art date
Application number
NO924976A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924976D0 (no
NO924976L (no
Inventor
Katsuhiro Shibayama
Tetsuya Makino
Takayuki Imaoka
Tetsuya Katou
Masayuki Kaneko
Original Assignee
Toray Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries filed Critical Toray Industries
Publication of NO924976D0 publication Critical patent/NO924976D0/no
Publication of NO924976L publication Critical patent/NO924976L/no
Publication of NO300775B1 publication Critical patent/NO300775B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye trisykliske
■triazolderivater som er anvendbare som anti-inflammatoriske midler og anti-allergiske midler, som sterkt antagoniserer virkningene av blodplateaktiverende faktor (heretter angitt som "PAF") og som også har antihistaminegenskap/
Kjent teknikk
I de siste år er sterk oppmerksomhet blitt rettet mot PAF, og dens relevans til forskjellige sykdommer er blitt åpenbart. Dvs. at det er antatt at PAF vedrører inflammasjon, allergiske sykdommer, anafylaktisk sjokk, septisk sjokk, DIC, endotoksinsjokk, sykdommer på hjertemuskelen, astma, lunge-ødem, fordøyelseskanalsår, nefritt, hepatitt og avstøtelse etter transplantasjon [se ekstranummer av Modern Chemistry 17, Platelet Activating Factor -Biochemistry Physiology Patho-logy-, Keizo WAKU, Keizo INOUE ed., publisert som Tokyo Kagaku Dojin], Det forventes således at en forbindelse som antagoniserer virkningene av PAF, utviser terapeutiske effekter for de ovenfor angitte sykdommer og andre sykdommer hvori det er ønskelig å antagonisere PAF.
Ved administrering av en PAF-antagonist ble Arthus-reaksjonen i mus, som er en modell for en inflammasjonsreaksjon, undertrykt. Det ble således vist at PAF vedrører inflammasjonsreaksjon [Jpn. J. Pharmacol., 46, 55P (1988)].
På den annen side er det kjent at kjemiske formidlere forskjellig fra PAF, slik som histamin og leukotrien, frigis fra forskjellige celler som et resultat av antigen-antistoff-reaksjoner. Derfor forventes det at en forbindelse som har en antagonistisk egenskap overfor PAF og antihistaminegenskap, utviser sterkere antiallergiske effekter enn en PAF-antagonist alene eller et antihistamin alene.
Hittil er tienotriazol-1,4-diazepin-baserte forbindelser kjent som anti-PAF-midler [japansk offentliggjørelses-søknad (Kokai) nr. 61-176591, 2-256681 og 2-256682]. Som en forbindelse som har både antihistaminegenskap og antagonistisk egenskap overfor PAF, er bare en benzosykloheptapyridinbasert forbindelse kjent (EP 270.818).
Selv om triazolkinoksalinderivater er kjent, er det bare blitt rapportert at disse har anti-angstegenskaper [J. Heterocyclic Chem. 27, 691 (1990)].
På den annen side er en triazolbenzimidazol-forbindelse med etterfølgende formel blitt angitt å ha anti-bakteriell egenskap [Pestic. Sei., 29, 143 (1990)].
Forbindelsen av den etterfølgende formel er én hvis produksjonsprosess er kjent [J. Heterocycl. Chem., 15, 1027
(1978)].
Imidlertid er det ikke blitt rapportert at disse forbindelser har anti-PAF-egenskaper eller anti-allergiske egenskaper.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Et nytt og anvendbart anti-PAF-middel er forventet å ha profylaktiske og terapeutiske effekter mot et vidt antall sykdommer, og er følgelig ønskelig. Enn videre er et antiallergisk middel som har antihistaminegenskap i tillegg til anti-PAF-egenskap, forventet å ha profylaktiske og terapeutiske effekter mot allergiske og inflammatoriske sykdommer, og er følgelig ønskelig.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et nytt trisyklisk triazolderivat som har både antagonistisk egenskap overfor PAF og antihistaminegenskap, og som således er anvendbart som et anti-inflammatorisk, antiallergisk og anti-PAF-middel, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav. Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe mellomprodukter anvendbare for det trisykliske triazolderivat. Et ytterligere mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av triazolderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt trisyklisk triazolderivat, hvilket er kjennetegnet ved at det har formel (I): hvori R<1> betegner lavere alkyl; R2 og R<3> betegner hhv. hydrogen eller halogen; W betegner C=0 eller CR<4>R<5>, hvori R4 og R<5> hhv. betegner hydrogen eller lavere alkyl; A betegner C^ C^ rettkjedet, mettet alkylen; 1 betegner 0 til 2; n betegner 1 til 3; u_i_ betegner en enkeltbinding eller dobbeltbinding; Y betegner N eller C; Z betegner C( B) Ar1hr2 hvori B betegner hydrogen eller hydroksy, Ar<1> og Ar2 betegner hhv. hydrogen eller eventuelt med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, dilaverealkylamino, dilavere alkoksy eller trifluormetyl substituert fenyl; tienyl, furyl, pyridyl eller naftyl, CA^Ar2 hvori Ar<1> og Ar<2> har de ovenfor angitte betydninger, O-CHA^Ar<2 >hvori Ar<1> og Ar<2> har de ovenfor angitte betydninger eller er valgt fra gruppen bestående av følgende:
hvori R<6> betegner lavere alkoksylaverealkyl; p betegner 0 eller 1; R<7> og R<8> betegner hhv. hydrogen eller lavere alkyl; R<9 >betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen;
1U_ betegner en enkeltbinding eller dobbel tbinding, og farma-søytisk akseptable salter derav, så vel som antiinflammatoriske, antiallergiske og anti-PAF-midler omfattende triazolderivatet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en effektiv bestanddel.
Enn videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et dihydrotriazolkinoksalinderivat som er kjennetegnet ved at det har formelen (II):
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger; J betegner hydrogen eller -A-B (hvori B betegner halogen), -OR<10 >(hvori R<10> betegner en beskyttende gruppe for alkohol) eller -C02L (hvori L betegner hydrogen eller lavere alkyl); og A har de ovenfor angitte betydninger.
Med foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye triazolderivater som har både antihistaminegenskaper og antagonistisk effekt overfor PAF, som er anvendbare som anti-allergiske midler, anti-inflammatoriske midler og anti-PAF-midler. Derivatene og de farmasøytisk akseptable salter derav ifølge oppfinnelsen er forventet å ha en profylaktisk og tera-peutisk effekt overfor forskjellige sykdommer, hvori histamin og PAF spiller en rolle, i tillegg til de ovenfor angitte sykdommer. I særdeleshet kan de anvendes som antiastmatiske midler, mildnende midler for sjokk og som terapeutiske midler for trombose.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av formel (I) innbefatter uorganiske syresalter slik som saltsyresalt, hydrobromsyresalt, svovelsyresalt, borsyresalt og fosforsyresalt; organiske syresalter slik som eddiksyresalt, maleinsyresalt, fumarsyresalt, vinsyresalt, ravsyresalt, eple-syresalt, melkesyresalt, sitronsyresalt, malonsyresalt, benzo-syresalt og paratoluensulfonsyresalt; og addisjonssalter av aminosyrer, slik som lysin, glysin, fenylalanin og glutamin-syre.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen av formel (I) vil nå bli beskrevet. Det skal imidlertid bemerkes at produksjonsprosessene ikke er begrenset dertil, og at reaksjonsbetingelsene hensiktsmessig velges fra de som er beskrevet heretter i hver produksjonsprosess.
Forbindelsen av formel (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (XVII): (hvori X betegner et halogenatom, og R<1>, R2, R<3>, A, W og 1 har de ovenfor angitte betydninger) eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse av formel (IV):
(hvori Y, Z, n og har de ovenfor angitte betydninger)
eller et syreaddisjonssalter derav (uorganiske syresalter slik som saltsyresalt og svovelsyresalt; og organiske syresalter slik som eddiksyresalt), i det forbindelsen av formel (XVII) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (III):
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<10>, A, W og 1 har de ovenfor angitte betydninger) med en hydrogenhalogenidløsning.
I denne fremgangsmåten kan hydrogenhalogenidløsningen være vandig hydrobromsyre, hydrogenbromid-eddiksyreløsning, konsentrert saltsyre og lignende. Omsetningen mellom forbindelsen av formel (III) og hydrogenhalogenidløsningen utføres vanligvis ved 30°C til kokepunktet for det anvendte løsnings-middel i fra 10 min til 1 uke. Den fremstilte forbindelse av formel (XVII) kan erholdes ved tilsetning av vandig løsning av natriumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, og ved ekstrahering av det resulterende med et organisk løsningsmiddel. Etter reaksjonen kan alternativt løsningsmidlet fordampes til tørrhet, og forbindelsen kan anvendes som et syreaddisjonssalt i den etter-følgende reaksjon.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (XVII) eller et syreaddisjonssalt derav med en forbindelse av formel (IV) eller et syreaddisjonssalt derav kan vanligvis utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, 2-butanon, etanol, n-butanol, tetrahydrofuran og diklormetan, så vel som blandede løsningsmidler derav) i fra 10 min til 1 uke. Reaksjons-temperaturen kan fortrinnsvis være 0-150°C. For å øke reaksjonshastigheten kan en organisk base, slik som trietylamin eller pyridin, eller en uorganisk base, slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumhydrid, kaliumjodid eller kaliumacetat, anvendes som en katalysator.
Forbindelsen av formel (I) kan også fremstilles ved anvendelse av en forbindelse av formel (V) som et materiale i henhold til etterfølgende prosess. Dvs. at forbindelsen av formel (I) kan erholdes ved omsetning av forbindelsen av formel (V):
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, W og 1 har de ovenfor angitte betydninger)
med en forbindelse av formel (VI):
(hvori X betegner et halogena tom og A, Y, Z, n og har de ovenfor angitte betydninger).
Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran og dioksan) i nærvær av en uorganisk base (slik som natriumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumhydroksid og kalium-t-butoksid) eller en uorganisk base (slik som pyridin og trietylamin) ved 0°C til tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel i fra 5 min til 5 t.
Forbindelsen av formel (I) kan også fremstilles ved anvendelse av en forbindelse av formel (XVIII) i henhold til følgende metode.
Dvs. at en forbindelse av formel (XlXa):
(hvori R<2>, R<3>, A, W, Y, Z, 1, n, _m_ har de ovenfor angitte betydninger) erholdes ved omsetning av en forbindelse av formel (XVIII):
(hvori R2, R<3>, A, W, Y, Z, 1, n, u_i_ har de ovenfor angitte betydninger) med et reagens under dannelse av et tion, slik som fosforpentasulfid eller Lawesson's reagens (varemerke). Denne reaksjonen kan vanligvis utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som pyridin, acetonitril, toluen, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, dioksan, dietyleter og diglyme) ved 30-100°C i fra 1 min til 5 t.
Alternativt erholdes en forbindelse av formel (XlXb):
(hvori X betegner et halogena tom, og R<2>, R<3>, A, W, Y, Z, 1, n,
har de ovenfor angitte betydninger) ved omsetning av forbindelsen av formel (XVIII) med et halogeneringsmiddel. Eksempler på halogeneringsmidlet innbefatter fosforoksyklorid, tionylklorid, fosfortriklorid og lignende, så vel som tionylklorid-dimetylformamid, fosforoksyklorid-N-metylformanilid og lignende. Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel (slik som benzen, toluen, xylen, kloroform eller lignende) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings-middel i fra 5 min til 6 t.
Alternativt erholdes en forbindelse av formel (XIXc):
(hvori R<11> betegner en lavere alkylgruppe, og R<2>, R<3>, A, W, Y, Z, 1, n, u_l_ har de ovenfor angitte betydninger) ved omsetning av forbindelsen av formel (XVIII) med et alkylerings-middel. Eksempler på alkyleringsmidlet innbefatter trialkyl-oksoniumtetrafluorborat, dialkylsulfat og lignende.
Forbindelsen av formel (I) kan erholdes ved omsetning av forbindelsen representert ved formel (XlXa), (XlXb) eller (XIXc) erholdt som angitt ovenfor, med en forbindelse av formel (VIII):
(hvori R<1> har de ovenfor angitte betydninger) i et løsnings-middel som er inert overfor reaksjonen (slik som xylen, n-butanol, n-heksanol, acetonitril og sykloheksan) ved 50"C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel i fra 30 min til 6 t. For å øke reaksjonshastigheten kan reaksjonen utføres i nærvær av et organisk syre (slik som eddiksyre eller propionsyre), en uorganisk syre (slik som saltsyre eller svovelsyre) eller silikagel.
Alternativt omsettes forbindelsen representert ved formel (XlXa), (XlXb) eller (XIXc) med hydrazin i et løsnings-middel som er inert overfor reaksjonen (slik som metanol, etanol, n-propanol eller n-butanol) ved 0-50°C i fra 5 min til 3 t, under dannelse av en forbindelse av formel (XX):
(hvori R<2>, R<3>, A, W, Y, Z, 1, n, i_u_ har de ovenfor angitte betydninger) og forbindelsen av formel (I) kan erholdes ved omsetning av denne forbindelse av formel (XX) med en forbindelse av formel (X): (hvori R<12> betegner en lavere alkylgruppe og R<1> har de ovenfor angitte betydninger) eller med en forbindelse av formel (XI)
(hvori R<1> har de ovenfor angitte betydninger) eller et reaktivt derivat derav i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som toluen, xylen, metanol, etanol, n-butanol, acetonitril eller dioksan) ved 0°C til tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel, i fra 10 min til 8 t. For å øke reaksjonshastigheten ved denne reaksjonen kan reaksjonen utføres i nærvær av en uorganisk syre (slik som eddiksyre og propionsyre), en uorganisk syre (slik som saltsyre eller svovelsyre) eller silikagel.
Blant forbindelsene representert ved formel (I) kan forbindelsen av formel (Ib): (hvori G betegner CR<4>R<5>, q betegner 0 eller 1, og R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, A, Y, Z, n, u_i_ har de ovenfor angitte betydninger) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII):
(hvori R1, R<2>, R<3>, A, G, Y, Z, n, q, j_u_ har de ovenfor angitte betydninger) med et reduksjonsmiddel.
Eksempler på reduksjonsmidlet anvendt i reaksjonen,
innbefatter litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, boran, natriumborhydrid, litiumborhydrid og lignende. Reaksjons-temperaturen kan være 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, og reaksjonstiden kan være 5 min til 6 t.
Blant forbindelsene representert ved formel (I) kan forbindelsen av formel (Ic):
(hvori R<1>, R2, R<3>, Ar<1>, Ar<2>, A, W, 1 og n har de ovenfor angitte betydninger) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XIII): (hvori R<13> betegner lavere alkyl, og R<1>, R<2>, R<3>, A, W, 1 og n har de ovenfor angitte betydninger) eller en forbindelse av formel (XIV): (hvori Ar<1>, R1, R<2>, R<3>, A, W, 1 og n har de ovenfor angitte betydninger) med en forbindelse av formel (XV): [hvori X betegner et halogenatom, Ar betegner Ar<1> og/eller Ar<2 >(hvori Ar<1> og Ar2 har de ovenfor angitte betydninger)] eller med en forbindelse av formel (XVI):
[hvori Ar betegner Ar<1> og/eller Ar2 (hvori Ar<1> og Ar2 har de ovenfor angitte betydninger)].
Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som dietyleter og tetrahydrofuran) ved -78°C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, i fra 5 min til 10 t.
Forbindelsen av formel (Id):
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, Ar<1>, Ar<2>, A, W, 1 og n har de ovenfor angitte betydninger) kan fremstilles ved dehydratisering av forbindelsen av formel (Ic).
Som dehydratiseringsmiddel kan anvendes sterke syrer, slik som konsentrert saltsyre og konsentrert svovelsyre, og dehydratiseringsmidler slik som tionylklorid. Reaksjonen kan utføres ved 0-100°C i fra 5 min til 5 t.
Forbindelsen representert ved formel (XIII) eller (XIV) som anvendes som utgangsmaterialer i den ovenfor angitte reaksjon, kan fremstilles ved følgende reaksjonstrinn.
Ved omsetning av en forbindelse av formel (XXI):
(hvori R<13> og n har de ovenfor angitte betydninger) med en forbindelse av formel (XXII): (hvori A har de ovenfor angitte betydninger, som X og X^^ som er like eller forskjellige, betegner halogen), erholdes forbindelsen av formel (XXIII):
(hvori A, X, R<13> og n har de ovenfor angitte betydninger). Forbindelsen av formel (XIII) erholdes så ved omsetning av forbindelsen av formel (XXIII) med forbindelsen av formel (V).
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (XXI) og forbindelsen av formel (XXII) kan utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, 2-butanon, etanol, n-butanol, tetrahydrofuran eller diklormetan eller en blanding derav) ved 0-150°C i fra 10 min til 1 uke. Det foretrekkes å tilsette en organisk base, slik som trietylamin eller pyridin, eller en uorganisk base, slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumhydrid, kaliumjodid eller kaliumacetat, som katalysator.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (XXIII) og forbindelsen av formel (V) kan utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran eller dioksan) i nærvær av en uorganisk base (slik som natriumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumhydroksid eller kalium-t-butoksid) eller en organisk base (slik som pyridin eller trietylamin) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, i fra 5 min til 5 t.
Forbindelsen av formel (XXV) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (XXIV) og forbindelsen av formel (XXII). Denne reaksjonen kan forløpe ved samme operasjon som den for reaksjonen for omdannelse av forbindelsen av formel (XXI) til forbindelsen av formel (XXIII). Forbindelsen av formel (XIV) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (XXV) med forbindelsen av formel (V). Denne reaksjon kan forløpe ved samme operasjon som den for reaksjonen for omdannelse av forbindelsen av formel (XXIII) til forbindelsen av formel (XIII).
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene som anvendes som materialer i de ovenfor beskrevne reaksjoner, vil nå bli beskrevet.
Først vil produksjonsprosessen for forbindelsen av formel (III) bli beskrevet.
Syntese av forbindelse ( Illa) som er forbindelsen av formel ( III) hvori W er C=0 og 1 er 1
(hvori R1, R2, R<3>, R<10> og A har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (III) kan forbindelsene av formel (Illa) erholdes ved anvendelse av en forbindelse av formel (XXVI) som utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Ved omsetning av forbindelsen av formel (XXVI) med en forbindelse av formel (XXVII):
(hvori R<10> og A har de ovenfor angitte betydninger) erholdes forbindelsen av formel (XXVIII). Reaksjonen kan utføres i fravær av et løsningsmiddel eller vanligvis i nærvær av vann eller et organisk løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran, etanol, benzen, toluen eller dimetylformamid) eller en blanding derav, ved romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, i fra 1 t til 1 måned. For å aktivere reaksjonen kan et syreoppfangende middel tilsettes til systemet. Eksempler på det syreoppfangende middel innbefatter organiske baser, slik som pyridin og trietylamin, og uorganiske baser, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat.
Ved redusering av forbindelsen av formel (XXVIII) erholdes forbindelsen av formel (XXIX). Reaksjonen, f.eks. katalytisk reduksjon under anvendelse av platinaoksid, palladium, Raney-nikkel eller lignende, kan utføres i vann eller i et organisk løsningsmiddel (slik som metanol, etanol eller dimetylformamid) ved atmosfæretrykk til 50 atm. I denne reaksjon kan eddiksyre, saltsyre eller lignende, foreligge i systemet. Reduksjonen kan utføres under anvendelse av et metall, slik som jern, sink eller tinn, under sure betingelser under anvendelse av saltsyre, eddiksyre eller lignende. I tilfeller hvori sinkpulver anvendes, kan reaksjonen utføres også under nøytrale eller basiske betingelser. Alternativt kan reduksjonen utføres ved anvendelse av et metallhydrid (slik som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid) i et inert løsningsmiddel (slik som eter, tetrahydrofuran eller dioksan) eller ved anvendelse av en svovelholdig forbindelse slik som natriumsulfid, natriumhydrosulfid eller natriumditionitt i et løsningsmiddel slik som etanol, toluen, vann eller vandig ammoniakk. Selv om reaksjonsbetingelsene avviker avhengig av reduksjonsmetoden, forløper reaksjonen ved 0-100°C i løpet av 30 min til 1 uke.
Ved omsetning av forbindelsen av formel (XXIX) med et oksalsyrederivat av formel (XXX):
(hvori E betegner OR<14> eller X, R<14> betegner hydrogen eller lavere alkyl og X betegner et halogenatom) erholdes forbindelsen av formel (XXXI). Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel (slik som o-diklorbenzen, toluen eller xylen) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, i fra 5 min til 6 t.
Ved å underkaste forbindelsen av formel (XXXI) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c), erholdes en forbindelse av formel (XXXII) [i formelen betegner Q halogen, -SH eller -OR11 (hvori R<11> betegner lavere alkyl)].
Ved å underkaste forbindelsen av formel (XXXII) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I), kan en forbindelse av formel (Illa) erholdes.
Syntese av forbindelse ( Illb) som er representert ved formel ( III) hvori W er CR<4>R<5> og 1 er 1
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R1<0> og A har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (III) kan forbindelsen representert ved formel (Illb) erholdes ved anvendelse av forbindelsen av formel (XXVI) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Ved omsetning av forbindelsen av formel (XXVI) med en forbindelse av formel (XXXIII):
(hvori R<15> betegner lavere alkyl, og R<4>, R5, R10 og A har de ovenfor angitte betydninger), erholdes forbindelsen av formel (XXXIV) . Reaksjonen utføres ved samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XXVI) til forbindelsen av formel (XXVIII). Deretter erholdes forbindelsen av formel (XXXV) ved reduksjon av forbindelsen av formel (XXXIV). Reaksjonen utføres ved den samme operasjon som den for omdann-
eisen av forbindelsen av formel (XXVIII) til forbindelsen av formel (XXIX). Forbindelsen av formel (XXXV) underkastes deretter samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formelen (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c) under dannelse av forbindelsen av formel (XXXVI). Forbindelsen av formel (XXXVI) underkastes deretter samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I) under dannelse av forbindelsen av formel (Illb).
I de ovenfor beskrevne reaksjonstrinn kan forbindelsen av formel (XXXIII) fremstilles ved følgende reaksjon.
Forbindelsen av formel (XXXIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XXVII) med en forbindelse av formel (XXXVII):
(hvori X betegner halogen og <R4,> R<5> og R<15> har de ovenfor angitte betydninger). Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran, etanol, 2-butanon, benzen eller toluen) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, i fra 5 min til 24 t.
Syntese av forbindelse ( Ille) representert ved formel ( III) hvori 1 er 0
(hvori R1, R2, R<3>, R<10> og A har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (III) kan forbindelsen representert ved formel (Ille) erholdes ved anvendelse av en forbindelse av formel (XXIX) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Forbindelsen av formel (XXIX) omsettes med urea under dannelse av forbindelsen av formel (XXXVIII). Denne reaksjonen kan utføres i fravær av et løsningsmiddel ved 80°C til 200°C i fra 5 min til 20 t. Forbindelsen av formel (XXXVIII) underkastes deretter samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XlXa-c), under dannelse av forbindelsen av formel (XXXIX). Sluttelig underkastes forbindelsen av formel (XXXIX) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I), under dannelse av forbindelsen av formel (Ille). Syntese av forbindelse ( Uld) representert ved formel ( III) hvori W er CR4R5 og 1 er 2
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<10> og A har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (III) kan forbindelsen av formel (Uld) erholdes ved anvendelse av en forbindelse av formel (XXIX) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Forbindelsen av formel (XLI) erholdes ved omsetning av forbindelsen av formel (XXIX) med en forbindelse av formel
(XL):
(hvori E betegner OR14 eller X, R<14> betegner hydrogen eller lavere alkyl, X betegner halogen, og R<4> og R<5> har de tidligere angitte betydninger). Reaksjonen kan utføres ved samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XXIX) til forbindelsen av formel (XXXI). Deretter underkastes forbindelsen av formel (XLI) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c) under dannelse av forbindelsen av formel (XLII). Forbindelsen av formel (XLII) underkastes deretter den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I) under dannelse av forbindelsen av formel (XLIII). Sluttelig erholdes forbindelsen av formel (Uld) ved reduksjon av forbindelsen av formel (XLIII). Eksempler på reduksjonsmidlet anvendt i reaksjonen innbefatter litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, boran, natriumborhydrid, litiumborhydrid og lignende. Reaksjons-temperaturen kan være 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, og reaksjonstiden kan være 5 min til 6 t.
Forbindelsen av formel (III) kan fremstilles ved alkylering av forbindelsen av formel (V). Dvs. at forbindelsen av formel (III) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (V) med en forbindelse av formel (XLIV):
(hvori X betegner halogen, og R<10> og A har de ovenfor angitte betydninger). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base, slik som natriumkarbonat, kaliumhydrid, natriumhydrid, natriumamid, kalsiumhydrid eller kalium-t-butoksid, eller en organisk base, slik som trietylamin eller pyridin, i et inert løsningsmiddel (slik som etanol, n-
butanol, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, dioksan eller 2-butanon) ved 0°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, i fra 1 min til 24 t.
Produksjonsprosessen for forbindelsen av formel (V) vil nå bli beskrevet.
Syntese av forbindelse ( Va) som er representert ved formel ( V) hvori W er C=0 og 1 er 1
(hvori R<1>, R2 og R<3> har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (V), kan forbindelsen av formel (Va) fremstilles ved anvendelse av forbindelsen av formel (XLV) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Ved omsetning av forbindelsen av formel (XLV) med forbindelsen av formel (XXX), erholdes forbindelsen av formel (XLVI). Reaksjonen kan utføres på samme måte som ved reaksjonen for omdannelse av forbindelsen av formel (XXIX) til forbindelsen av formel (XXXI). Forbindelsen av formel (XLVI) underkastes deretter den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c), under dannelse av en forbindelse av formel (XLVII). Ved sluttelig å underkaste forbindelsen av formel (XLVII) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I), erholdes forbindelsen av formel (Va).
Syntese av forbindelse ( Vb) som er representert ved formel ( V) hvori W er CR<4>R<5> og 1 er 1
(hvori R1, R2, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (V) kan forbindelsen av formel (Vb) fremstilles ved anvendelse av forbindelsen av formel (XLV) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Ved omsetning av forbindelsen av formel (XLV) med en forbindelse av formel (XLVIII):
(hvori E betegner OR<14> eller X, R<14> betegner hydrogen eller lavere alkyl, X betegner halogen og R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger) erholdes forbindelsen av formel (XLIX). Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran, etanol, 2-butanon, benzen eller toluen) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet i fra 5 min til 24 t. Ved å underkaste forbindelsen av formel (XLIX) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c), kan forbindelsen av formel (L) erholdes. Ved å underkaste forbindelsen av formel (L) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I), kan forbindelsen av formel (Vb) erholdes. Syntese av forbindelse ( Vc) representert ved formel ( V) hvori 1 er 0
(hvori R<1>, R2 og R<3> har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (V) kan forbindelsen representert ved formel (Vc) fremstilles ved anvendelse av forbindelsen av formel (XLV) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Forbindelsen av formel (LI) kan erholdes ved omsetning av forbindelsen av formel (XLV) med urea. Reaksjonen kan utføres på samme måte som reaksjonen for omdannelse av forbindelsen av formel (XXIX) til forbindelsen av formel (XXXVIII). Forbindelsen av formel (LII) kan erholdes ved å underkaste forbindelsen av formel (LI) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c). Ved å underkaste forbindelsen av formel (LII) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I), kan forbindelsen av formel (Vc) erholdes.
Syntese av forbindelse ( Vd) representert ved formel ( V) hvori W er CR<4>R<5> oa 1 er 2
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger).
Blant forbindelsene representert ved formel (V) kan forbindelsen representert ved formel (Vd) erholdes ved anvendelse av forbindelsen av formel (XLV) som et utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonstrinn.
Ved omsetning av forbindelsen av formel (XLV) med forbindelsen av formel (XL) kan forbindelsen av formel (LIII) erholdes. Reaksjonen kan utføres på samme måte som reaksjonen for omdannelse av forbindelsen av formel (XXIX) til forbindelsen av formel (XLI). Forbindelsen av formel (LIII) underkastes den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XVIII) til forbindelsen av formel (XIXa-c), under dannelse av forbindelsen av formel (LIV). Ved å underkaste forbindelsen av formel (LIV) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XIXa-c) til forbindelsen av formel (I), erholdes forbindelsen av formel (LV). Forbindelsen av formel (Vd) kan erholdes ved å underkaste forbindelsen av formel (LV) den samme operasjon som den for omdannelse av forbindelsen av formel (XII) til forbindelsen av formel (Ib).
Blant forbindelsene representert ved formel (XVII) kan forbindelsen av formel (XVIIb): (hvori X betegner halogen og R<1>, R2, R3, R<4>, R<5> og A har de ovenfor angitte betydninger), som er en forbindelse representert ved formel (XVII) hvori W er CR<4>R<5> og 1 er 1, erholdes ved anvendelse av en forbindelse av formel (Vb) som et utgangsmateriale i henhold til følgende metode.
Dvs. at en forbindelse av formel (Vb):
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger)
omsettes med en forbindelse av formel (LVI):
[hvori X betegner halogen, A' betegner Cj-Qj-mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylen (én eller flere
heteroatomer kan være inneholdt) og L har den ovenfor angitte betydning] under dannelse av en forbindelse av formel (LVII):
(hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, A' og L har de ovenfor angitte betydninger).
Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran eller dioksan) i nærvær av en uorganisk base (slik som natriumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumhydroksid eller kalium-t-butoksid) eller en organisk base (slik som pyridin eller trietylamin) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet i fra 5 min til 5 t.
Ved behandling av forbindelsen av formel (LVII) med et reduksjonsmiddel, kan en forbindelse av formel (LVIII):
(hvori R1, R<2>, R3, R<4>, R<5> og A' har de ovenfor angitte betydninger) erholdes. Eksempler på reduksjonsmidlet anvendt i reaksjonen innbefatter litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, boran, natriumborhydrid, litiumborhydrid og lignende. Reak-sjonstemperaturen kan være 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, og reaksjonstiden kan være 5 min til 6 t.
Ved sluttelig å behandle forbindelsen av formel (LVIII) med et halogeneringsmiddel, kan forbindelsen av formel (XVIIb) fremstilles. Eksempler på halogeneringsmidlet innbefatter fosforoksyklorid, tionylklorid og fosfortriklorid, så vel som tionylklorid-dimetylformamid, fosforoksyklorid-N-metylformanilid og lignende. Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel (slik som benzen, toluen, xylen og kloroform) ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings-middel i fra 5 min til 6 t.
Den således erholdte forbindelse av formel (I) kan separeres fra reaksjonsblandingen og renses ved konvensjonelle metoder slik som omkrystallisering og kromatografi. Ved behandling av forbindelsen av formel (I) med en uorganisk syre, organisk syre eller en aminosyre i henhold til en konven-sjonell metode, kan forbindelsen omdannes til de ovenfor beskrevne farmasøytisk akseptable salter.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen erholdes vanligvis de som har et asymmetrisk karbonatom som racemiske forbindelser. Den racemiske forbindelse kan oppløses i optiske isomerer i henhold til konvensjonelle metoder. Slike optiske isomerer kan også fremstilles ved anvendelse av optisk aktive forbindelser som utgangsmaterialer. I tilfeller hvori dia-stereomerer eksisterer, kan hver diastereomer renses ved fraksjonert omkrystallisering eller ved kromatografi.
I fremgangsmåtene for fremstilling av mellom-produktene for forbindelsen av formel (I), kan forbindelsene anvendt i reaksjonene være i form av uorganiske salter slik som saltsyresalt og svovelsyresalt, eller i form av organiske salter slik som vinsyresalt og fumarsyresalt, så lenge reaksjonene ikke ugunstig påvirkes.
[Virkning]
Forbindelsen av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav utviser anti-PAF-egenskaper og antihistaminegenskaper, og er anvendbare for profylakse og behandling av inflammatoriske sykdommer, allergiske sykdommer (slik som bronkial astma og psoriasis), sykdommer forårsaket av PAF (f.eks. sykdommer i sirkulasjonsorganer, slik som trombose, apopleksi, hjerteinfarkt, angina pectoris, thrombophlebitis, nefritt, diabetisk nefritt, endotoksinsjokk, intravaskulær blodkoagulasjonssyndrom forårsaket av endotoksin, anafylaksi-sjokk og hemoragisk sjokk; sykdommer på fordøyelsesorganer slik som magesår; pneumonia; avstøting etter organtrans-plantasjon pga. økning i produksjonen av PAF; forstyrrelser på organer ved kirurgi av organer og lignende) og sykdommer for hvilke PAF-antagonister er effektive (slik som hyperendo-cerinemia).
Forbindelsen av formel (I) og syreaddisjonssaltene derav kan administreres som de er i form av pulver eller i form av en egnet medisinsk formulering til pattedyr, oralt eller parenteralt.
Eksempler på formuleringene for oral administrering innbefatter tabletter, piller, pulvere, kapsler, granuler, medisinske siruper, emulsjoner og suspensjoner. Disse formuleringer kan fremstilles etter kjente metoder, og inneholder bærere som vanligvis anvendes i formuleringene. Eksempelvis kan det som bærer for tabletter anvendes laktose, stivelse, sukrose, magnesiumstearat og lignende.
Eksempler på formuleringer for parenteral administrering innbefatter salver, injeksjonsløsninger, omslag, linimenter, stikkpiller, formuleringer for perkutanabsorpsjon og lignende. Injeksjonsløsningen kan formuleres i henhold til kjente metoder. Eksempelvis kan injeksjonsløsningen formuleres ved oppløsning, suspendering eller emulgering av forbindelsen av formel (I) eller salter derav i aseptisk vandig eller olje-aktig løsning som vanligvis anvendes i injeksjonsløsninger. Eksempler på den vandige løsning for injeksjon innbefatter fysiologisk saltvann og glukoseløsning, og eksempler på olje-løsningen innbefatter sesamolje og soyabønneolje. Oppløselig-gjørende midler kan tilsettes til injeksjonsløsningene. Stikk-pillene anvendt for rektal administrering, kan formuleres ved f.eks. blanding av forbindelsen av formel (I) eller salter derav med en vanlig base for stikkpiller og støping av blandingen.
Selv om den effektive dose og antall administreringer av forbindelsen av formel (I) og de farmasøytisk akseptable salter derav varierer avhengig av administreringsruten, alder og kroppsvekt på pasienten og av egenskapen og graden av den sykdom som skal behandles, kan vanligvis 0,1-1.000 mg, fortrinnsvis 1-200 mg av forbindelsen administreres pr. dag pr. voksen pasient, én eller flere ganger.
De ovenfor beskrevne formuleringer kan inneholde andre effektive bestanddeler for behandling av andre sykdommer, så lenge som uønskede interaksjoner ikke bevirkes ved kombinasjonen av forbindelsen av formel (I) eller de farma-søytisk akseptable salter derav og de andre effektive bestanddeler. Eksempler på slike effektive bestanddeler innbefatter steroidmidler, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, lipoksygenaseinhibitorer, leukotrienantagonister, bronkodilaterende midler, tromboksansynteseinhibitorer, histaminfrigivelsesinhibitorer, serotoninantagonister, adenosinreseptorantagonister, adrenerge B-reseptoranta-gonister, immunundertrykkende midler, immunomodulatorer og lignende.
Et eksempel på sammensetningen for en tablett inneholdende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, er beskrevet nedenfor.
[Eksempler]
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet mer konkret ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
4-( 3- etoksvpropyl)- 2- hvdroksv- kinoksalin- 3( 4H)- on ( 1)
Til en løsning inneholdende 26,9 g oksalylklorid i 200 ml o-diklorbenzen ved 60°C under omrøring, ble det tilsatt en løsning inneholdende 35,5 g N-(3-etoksypropyl)-o-fenylen-diamin i 220 ml o-diklorbenzen i løpet av 42 min og i flere porsjoner. Blandingen ble deretter oppvarmet og omrørt ved 130°C i 1,1 t. Blandingen ble underkastet filtrering mens den var varm, og filtratet ble avkjølt. Eter ble tilsatt til filtratet og krystallene ble filtrert, vasket og tørket, etterfulgt av kombinering med andre krystaller under dannelse av 25,2 g (1).
IR (KBr) cm"<1>: 2868, 1690, 1665, 1311, 1122, 756,
<1>HNMR (DMS0-d6) 6: 7,35 (1 H, m), 7,20-7,17 (3 H, m), 4,17 (2 H, t, J = 7,1), 3,52-3,29 (4 H, m), 1,86 (2 H, kvint, J = 6,9), 1,11 (3 H, t, J = 6,9),
MS: 248 (M+).
Eksempel 2
4- ( 3- etoksypropyl)- 2- klor- kinoksalin- 3( 4H)- on ( 2)
Til 22,5 g (1) ble det tilsatt 330 ml toluen, 10 ml dimetylformamid og 10 ml tionylklorid, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Blandingen ble deretter underkastet filtrering mens den var varm, og filtratet ble konsentrert. Det resulterende materiale ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:3-1:2) under dannelse av 23,5 g (2) i form av gul olje.
IR (bar) cm'<1>: 2976, 2870, 1669, 1605, 1468, 1114, 1083, 756, 629,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 7,83 (1 H, m), 7,55 (2 H, m), 7,36 (1 H, m), 4,43 (2 H, t, J = 7,0), 3,52 (2 H, t, J = 5,8), 3,49 (2 H, q, J = 7,0), 2,07 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,0),
MS: 266 (M+).
Eksempel 3
5-( 3- etoksvpropvl)- 4, 5- dihydro- l- metyl- r 1, 2, 41triazolo r4. 3- alkinoksalin- 4( 5H)- on ( 3)
Til 23,3 g (2) og 7,79 g acetohydrazid ble det tilsatt 180 ml n-butanol og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 0,9 t. Deretter ble 60 ml n-butanol tilsatt og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1,5 t. Løsningsmidlet ble fordampet og diklormetan og vann ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol, etterfulgt av vasking med etylacetat og tørking under dannelse av 18,9 g (3) i form av gule krystaller.
Smp.: 120,5-123°C,
IR (KBr) cm'<1>: 2966, 1678, 1429, 775, 768,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 8,02 (1 H, dd, J = 7,9, 1,5), 7,65-7,21 (3 H, m), 4,46 (2 H, t, J = 7,4), 3,62-3,39 (4 H, m), 3,09 (3 H, s), 2,05 (2 H, m), 1,22 (3 H, t, J = 7,0),
MS: 286 (M+).
Eksempel 4
4, 5- dihvdro- l- metyl- 5- T3- T4-( difenylmetvlen) piperidin- l- vl1-propyllTl. 2. 41triazolo[ 4 . 3- alkinoksalin- 4( 5H)- on ( 4)
Til 2,51 g (3) ble det tilsatt 18 ml 48 % hydrobromsyre og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2,7 t. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble 1,96 g 4-(difenylmetylen)piperidin, 2,33 g natriumkarbonat og 18 ml dimetylformamid tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt ved 60-70°C i 4,9 t. Løsningsmidlet ble fordampet og vann og diklormetan ble tilsatt, etterfulgt av filtrering under anvendelse av celitt. Filtratet ble ekstrahert og det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:-metanol = 6:1) og produktet ble omkrystallisert fra etanol og en liten mengde n-butanol, under dannelse av 2,50 g (4) i form av hvite krystaller.
Smp.: 188,5-189,5°C,
Elementæranalyse: som C31H31N50- 1/4 H20
Beregnet: C 75,35, H 6,43, N 14,17
Funnet: C 75,21, H 6,36, N 14,27
IR (KBr) cm"<1>: 1673, 1427, 760, 702,
<X>HNMR (CDC13) 6: 8,01 (1 H, dd, J = 8,3, 1,5), 7,69 (1 H, d, J = 7,3), 7,51 (1 H, td, J = 8,1, 1,5), 7,36 (1 H, td, J = 7,8, 1,0), 7,28 (4 H, t-lignende, J = 5,9), 7,20 (2 H, t-lignende, J = 7,3), 7,12 (4 H, m), 4,44 (2 H, t, J = 7,3), 3,09 (3 H, s), 2,51 (6 H, t-lignende), 2,39 (4 H, t-lignende, J = 5,6), 1,98 (2 H, kvint, J = 7,3),
MS: 489 (M+).
Eksempel 5
4, 5- dihvdro- l- metvl- 5- f3- T4-( difenylmetyl) piperazin- l- yl1-propyllr 1, 2, 41triazolo 14 , 3- alkinoksalin- 4( 5H)- on ( 5)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra at l-(difenylmetyl)piperazin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)piperidin under dannelse av (5) i form av et fargeløst, amorft materiale.
Elementæranalyse: som C30H32N6O
Beregnet: C 73,14, H 6,55, N 17,06
Funnet: C 73,27, H 6,38, N 17,27
IR (KBr) cm"<1>: 2814, 1686, 1427, 750, 708,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,99 (1 H, dd, J = 8,3, 1,0), 7,64 (1 H, d, J = 7,8), 7,47 (1 H, td, J = 7,8, 1,5), 7,41 (4 H, AB, J = 7,3), 7,34 (1 H, td, J = 7,8, 1,0), 7,27 (4 H, t, J = 7,3), 7,17 (2 H, t, J = 7,3), 4,40 (2 H, t, J = 6,8), 4,20
(1 H, s), 3,08 (3 H, s), 2,49 (2 H, t, J = 6,8), 2,47 (8 H, brs), 1,94 (2 H, kvint, J = 6,8),
MS: 492 (M)+.
Eksempel 6
4, 5- dihydro- l- metvl- 5- T3- r4- f( 4- klorfenyl) fenylmetvll-piperazin- l- yllpropyllTl, 2, 41triazoloT4. 3- alkinoksalin-4( 5H)- on ( 6)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra at l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)piperidin under dannelse av (6) i form av et fargeløst, amorft materiale.
IR (KBr) cm"<1>: 2810, 1675, 1425, 1240, 755,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,99 (1 H, dd, J = 8,6, 1,2), 7,62
(1 H, d, J = 8,6), 7,47 (1 H, td, J = 7,9, 1,2), 7,37-7,33
(3 H, m), 7,35 (2 H, AB, J = 8,5), 7,28 (2 H, t, J = 7,9), 7,24 (2 H, AB, J = 7,9), 7,19 (1 H, tt, J = 7,3, 1,2), 4,40
(2 H, t, J = 7,3), 4,19 (1 H, s), 3,09 (3 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6,7), 2,42 (8 H, brs), 1,95 (2 H, kvint, J = 6,7),
MS: 527 (M + H)+.
Eksempel 7
4, 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- T4- T( 4- klorfenyl) fenylmetyllpiperazin- l- yl1propyll[ 1 . 2 . 41triazolo f4, 3- alkinoksalin-4( 5H)- on- hvdroklorid ( 7)
I etylacetat ble det oppløst 0,69 g av forbindelsen ifølge eksempel 6 og hydrogenkloridgass ble blåst inn i den resulterende løsning. Etter kondensering av løsningen ble de dannede krystaller fraskilt ved filtrering og ble tørket under dannelse av 0,54 g (7).
Smp.: 158-161°C,
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 2940, 2800, 1675, 1420, 755.
Eksempel 8
4, 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- f( 4- klorbenzyl) piperazin- l- yl1-propyl 1 f 1, 2, 41triazolo T 4. 3- a1kinoksalin- 4( 5H)- on ( 8)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra at l-(4-klorbenzyl)piperazin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)piperidin under dannelse av (8) i form av et fargeløst, amorft materiale.
Elementæranalyse: som C24H27N60C1
Beregnet: C 63,92, H 6,03, N 18,63, Cl 7,86 Funnet: C 64,18, H 6,26, N 18,27, Cl 8,02
IR (KBr) cm"<1>: 2814, 1682, 1427, 754,
<1>HNMR (CDC13) 6: 8,01 (1 H, dd, J = 8,4, 1,1), 7,64
(1 H, AB, J = 8,4), 7,51 (1 H, td, J = 8,4, 1,1), 7,37 (1 H, td, J = 7,9, 1,1), 7,28 (2 H, AB, J = 8,4), 7,25 (2 H, AB, J = 8,4), 4,42 (2 H, t, J = 7,3), 3,46 (2 H, s), 3,10 (3 H, s), 2,49 (2 H, t, J = 7,0), 2,47 (8 H, brs), 1,95 (2 H, kvint,
J = 7,0),
MS: 450 (M+).
Eksempel 9
4, 5- dihvdro- l- metvl- 5- T3- T4-( 3- indolyl) piperidin- 1- yllpropyll-f1, 2, 41triazolo T 4, 3- alkinoksalin- 4( 5H)- on ( 9)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra at 4-(3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)piperidin under dannelse av (9) i form av et fargeløst, amorft materiale.
Smp.: 198-215°C,
Elementæranalyse: som C26H28N60
Beregnet: C 70,89, H 6,41, N 19,08
Funnet: C 70,68, H 6,63, N 18,84
IR (KBr) cm"<1>: 3346, 1671, 1460, 1433, 743,
<1>HNMR (CDC13) 6: 10,76 (1 H, s), 8,14 (1 H, dd, J = 7,3, 1,2), 7,81 (1 H, d, J - 7,3), 7,58 (1 H, td, J = 7,3, 1,2), 7,49 (1 H, d, J = 7,9), 7,40 (1 H, t, J = 7,3), 7,32
(1 H, d, J = 7,9), 7,04 (1 H, t, J = 7,3), 7,01 (1 H, d, J = 2,4), 6,94 (1 H, t, J = 7,3), 4,37 (2 H, t, J = 7,3), 2,98
(3 H, s), 2,88 (2 H, d, J = 11,6), 2,69 (1 H, t, J = 11,6), 2,46 (2 H, t, J = 6,7), 2,00 (2 H, t, J = 11,9), 1,88-1,86
(4 H, m), 1,47 (2 H, qd, J = 11,9, 3,1),
MS: 440 (M+).
Eksempel 10
1, 2- dihvdrokinoksalin- 3( 4H)- tion ( 10)
280 ml diglyme ble tilsatt til 52 g 1,2-dihydro-3-hydroksykinoksalin, 47 g fosforpentasulfid og 59 g natriumhydrogenkarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i 1 t. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk
og 500 ml vann ble tilsatt til residuet. De erholdte krystaller ble fraskilt ved filtrering og ble vasket under dannelse av 47 g av forbindelsen i form av gulgrønne krystaller. Produktet ble omkrystallisert fra benzen under dannelse av rent produkt.
Smp.: 120-123°C,
IR (KBr) cm-<1>: 3250, 3180, 3100, 2970, 1562, 1510, 1307,
<1>HNMR (CDC13) 6: 9,75 (1 H, brs), 7,12-6,64 (4 H, m), 4,33 (2 H, s).
Eksempel 11
1, 2- dihydro- 2- metylkinoksalin- 3( 4H)- tion ( 11)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at 1,2-dihydro-2-metyl-3-hydroksy-kinoksalin ble anvendt i stedet for 1,2-dihydro-3-hydroksy-kinoksalin under dannelse av (11) i form av gulgrønne krystaller.
Smp.: 92-94°C,
IR (KBr) cm'<1>: 2978, 1551, 1502, 1383, 1075, 748,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 10,08 (1 H, brs), 7,06-6,66 (4 H, m), 4,38 (1 H, q, J = 6,6), 1,54 (3 H, d, J = 6,6),
MS: 178 (M+).
Eksempel 12
1. 2- dihvdro- 2, 2- dimetvlkinoksalin- 3( 4H)- tion ( 12)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 ble gjentatt, bortsett fra at 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-kinoksalin ble anvendt i stedet for 1,2-dihydro-3-hydroksy-kinoksalin under dannelse av (12) i form av gulgrønne krystaller.
Smp.: 140-142°C,
IR (KBr) cm"<1>: 2978, 1535, 1502, 1359, 1319, 1062, 745, 621,
^•HNMR (CDC13) 6: 9,74 (1 H, brs), 7,0-6,6 (4 H, m), 1,53 (6 H, s),
MS: 192 (M+).
Eksempel 13
4, 5- dihvdro- 1- metyl ri. 2, 41triazoloT4, 3- alkinoksalin ( 13)
Til 62 g av forbindelsen ifølge eksempel 10 og 56 g acetohydrazid ble det tilsatt 750 ml n-butanol, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 t. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og vann ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Det resulterende materiale ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 49 g av forbindelsen i form av blekbrune, nålformede krystaller.
Smp.: 173-174°C,
Elementæranalyse: som C10H10N4
Beregnet: C 64,50, H 5,41, N 30,09
Funnet: C 64,34, H 5,51, N 29,73
IR (KBr) cm"<1>: 3230, 1562, 1510, 1499, 1431,
<a>HNMR (CDC13) 6: 7,50-6,82 (4 H, m), 4,58 (2 H, d,
J = 1,8), 4,18 (1 H, brs), 2,78 (3 H, s),
MS: 186 (M+).
Eksempel 14
4, 5- dihydro- l, 4- dimetyiri, 2, 41triazolor4, 3- a1kinoksalin ( 14)
Den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 13 ble gjentatt bortsett fra at (11) ble anvendt i stedet for (10), under dannelse av (14) i form av blekbrune, nålformede krystaller.
Smp.: 172-173°C,
Elementæranalyse: som C11H12N4
Beregnet: C 65,98, H 6,04, N 27,98
Funnet: C 65,84, H 6,07, N 27,91
IR (KBr) cm'<1>: 3242, 1615, 1533, 1499, 1431, 1307, 1135, 745,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 7,45 (1 H, d, J = 7,9), 7,21-6,83 (3 H, m), 4,70 (1 H, q, J = 6,3), 2,78 (3 H, s), 1,70 (3 H, d, J = 6,3),
MS: 200 (M+).
Eksempel 15
4. 5- dihydro- l, 4, 4- trimetylr 1, 2, 41triazolo T 4, 3- alkinoksalin
( 15)
Samme prosedyren som beskrevet i eksempel 13 ble gjentatt bortsett fra at (12) ble anvendt i stedet for (10), under dannelse av (15) i form av blekbrune, nålformede krystaller.
Smp.: 177-178°C,
Elementæranalyse: som C12H14N4
Beregnet: C 67,26, H 6,59, N 26,15
Funnet: C 66,99, H 6,59, N 26,00
IR (KBr) cm"<1>: 2986, 1615, 1531, 1495, 1307, 737,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,52 (1 H, d, J = 8,2), 7,47-6,87 (3 H, m), 2,84 (3 H, s), 1,69 (6 H, s),
MS: 214 (M+).
Eksempel 16
l- etvl- 4, 5- dihvdro T1. 2. 41triazolo[ 4. 3- alkinoksalin ( 16 )
I 360 ml etanol ble det oppløst 25 g av forbindelsen ifølge eksempel 10, og 180 ml 80 % hydrazinhydrat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Etter fordamping av løsningsmidlet og tørking, ble 350 ml etanol, 92 ml trietylortopropionat og 23 ml svovelsyre tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,3 t. Den resulterende blanding ble nøytralisert med vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og det resulterende materialet ble ekstrahert med diklormetan. De organiske lag ble kombinert og vasket med vann og ble tørket, etterfulgt av fordamping av løsningsmidlet under redusert trykk. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 14 g av lysegul forbindelse.
Smp.: 157-159°C,
Elementæranalyse: som C^H^I^
Beregnet: C 65,90, H 6,10, N 28,10
Funnet: C 65,84, H 6,07, N 27,91
IR (KBr) cm"<1>: 3256, 1562, 1499, 1437, 1315, 745,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,49-6,84 (4 H, m), 4,58 (2 H, d,
J = 1,8), 4,18 (1 H, brs), 3,13 (2 H, q, J = 7,5), 1,51 (3 H, t, J = 7,3),
MS: 200 (M+).
Eksempel 17
4, 5- dihvdro- l- propylT1, 2, 41triazolo\ 4, 3- al kinoksalin ( 17)
Samme prosedyren som beskrevet i eksempel 16 ble gjentatt, bortsett fra at trietylortobutyrat ble anvendt i stedet for trietylortopropionat under dannelse av lys, gul (17).
Smp.: 130-132,5°C,
Elementæranalyse: som C12H14N4
Beregnet: C 67,26, H 6,59, N 26,15
Funnet: C 66,80, H 6,55, N 25,92
IR (KBr) cm"<1>: 3244, 1499, 1431, 1320, 1299, 1270, 750,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 7,46-6,85 (4 H, m), 4,56 (2 H, d,
J = 1,2), 4,25 (1 H, brs), 3,07 (2 H, t, J = 7,0), 1,91 (2 H, kvint, J = 7,7), 1,10 (3 H, t, J = 7,0),
MS: 214 (M+).
Eksempel 18
5-( 3- etoksvpropyl)- 4, 5- dihydro- l- metyl\ 1, 2. 41triazolor 4, 3-alkinoksalin ( 18)
Til 10 g 60 % natriumhydrid ble det tilsatt 200 ml dimetylformamid og deretter ble 32 g av forbindelsen ifølge eksempel 13 tilsatt ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 min og 35 g l-brom-3-etoksypropan ble dråpevis tilsatt. Etter omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur ilt, ble vann tilsatt og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket, etterfulgt av fordamping av løsningsmidlet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 36 g av forbindelsen i form av blekgule, nålformede krystaller.
Smp.: 118-119°C,
Elementæranalyse: som C15H20N40
Beregnet: C 66,15, H 7,40, N 20,57
Funnet: C 66,23, H 7,44, N 20,65
IR (KBr) cm"<1>: 1555, 1504, 1477, 1427, 1108, 752
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,50-6,91 (4 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,48 (6 H, m), 2,78 (3 H, s), 1,95 (2 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 3,7),
MS: 272 (M+).
Eksempel 19
5-( 3- brompropyl)- 4t 5- dihydro- l- metyl\ 1, 2, 41triazoloT4, 3- al - kinoksalin ( 19)
Til 2,5 g av forbindelsen ifølge eksempel 18 ble det tilsatt 15 ml 30 % hydrogenbromid-eddiksyreløsning og den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 4,1 t. Vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket og tørket, etterfulgt av rensing med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:metanol = 7:1) under dannelse av 1,3 g av forbindelsen i form av krystaller.
IR (KBr) cm"<1>: 1502, 1431, 750,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 7,02-6,85 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,53 (2 H, t, J = 7,0), 3,49
(2 H, t, J = 6,1), 2,78 (3 H, s), 2,23 (2 H, m),
MS: 306 (M+).
Eksempel 20
N-( 3- metoksypropyl ) glysinetylester ( 20)
En løsning inneholdende 52 g 3-metoksypropylamin i 100 ml tetrahydrofuran ble neddyppet i isvann, og en løsning inneholdende 27 g etylbromacetat i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 t. Det resulterende materialet ble omrørt ved romtemperatur i 2 t og løsningsmidlet og over-skuddet av 3-metoksypropylamin ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etanol:diklormetan = 1:20) under dannelse av 19 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (ren) cm"<1>: 2982, 2938, 1736, 1452, 1185, 1122,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 4,20 (2 H, q, J = 7,2), 3,48 (2 H, t, J = 6,2), 3,44 (2 H, s), 3,34 (3 H, s), 2,76 (2 H, t, J = 6,8), 1,81 (2 H, kvint, J = 6,6), 1,28 (3 H, t, J = 7,2).
Eksempel 21
N-( 3- metoksypropyl) alaninetylester ( 21)
Samme prosedyren som beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt, bortsett fra at etyl-2-klorpropionat ble anvendt i stedet for etylbromacetat under dannelse av (21) i form av fargeløs olje.
IR (ren) cm"<1>: 2934, 2876, 1742, 1464, 1373, 1195, 1120,
^NMR (CDC13) 6: 4,18 (2 H, q, J = 7,2), 3,44 (2 H, t, J = 6,4), 3,32 (3 H, s), 3,32 (1 H, q, J = 7,1), 2,64 (2 H, td, J = 6,8, 2,2), 1,74 (2 H, kvint, J = 6,6), 1,29 (3 H, d,
J = 7,1), 1,28 (3 H, t, J = 7,2).
Eksempel 22
N-( 5- klor- 2- nitrofenyl)- N-( 3- metoksvpropyl) qlvsinmetylester
( 22)
Til 35 ml etanol og 4,5 ml vann ble det tilsatt 3,3 g av forbindelsen ifølge eksempel 20, 3,9 g 2,4-diklornitrobenzen og 3,0 g natriumhydrogenkarbonat, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 uke. Etter surgjøring av det resulterende materiale ved tilsetning av 2 N saltsyre, ble det resulterende materialet underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble deretter fordampet og residuet ble oppløst i 40 ml metanol. Løsningen ble nedsenket i isvann og 4,0 g tionylklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 min. Etter omrøring av den resulterende blandingen i 30 min, ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:diklormetan = 20:1) under dannelse av 4,7 g av forbindelsen i form av orange olje.
IR (ren) cm"<1>: 2984, 1744, 1522, 1197, 1118, 1031, ^NMR (CDCI3) 6: 7,71 (1 H, d, J = 8,8), 7,33 (1 H, d, J = 2,2), 6,87 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2), 3,88 (2 H, s), 3,71 (3 H, s), 3,41 (4 H, t, J = 6,2), 3,31 (3 H, s), 1,78 (2 H, kvint, J = 6,2).
Eksempel 23
N-( 5- fluor- 2- nitrofenyl)- N-( 3- metoksypropyl) qlysinmetylester
( 23)
Samme prosedyren som beskrevet i eksempel 22 ble gjentatt, bortsett fra at 2,4-difluornitrobenzen ble anvendt i stedet for 2,4-diklornitrobenzen under dannelse av (23) i form av orange olje.
IR (ren) cm"<1>: 2934, 1748, 1622, 1520, 1205, 969, 837,
<l>HNMR (CDC13) 6: 7,84 (1 H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 11,0, 2,4), 6,68 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 3,71 (3 H, s), 3,42 (4 H, t, J = 6,0), 3,31 (3 H, s), 1,80 (2 H, kvint, J = 6,0).
Eksempel 24
N-( 4- fluor- 2- nitrofenyl)- N-( 3- metoksypropyl) qlysinmetylester
( 24)
Samme prosedyren som beskrevet i eksempel 22 ble gjentatt, bortsett fra at 2,5-difluornitrobenzen ble anvendt i stedet for 2,4-diklornitrobenzen under dannelse av (24) i form av orange olje.
IR (ren) cm"<1>: 2934, 1742, 1535, 1499, 1193, 1120, <X>HNMR (CDCI3) 6: 7,46 (3 H, m), 3,88 (2 H, s), 3,68
(3 H, s), 3,36 (4 H, t, J = 6,2), 3,28 (3 H, s), 1,68 (2 H, kvint, J = 6,2).
Eksempel 25
N-( 3- metoksypropyl)- N-( 2- nitrofenyl) alaninmetvlester ( 25 )
Samme prosedyren som beskrevet i eksempel 22 ble gjentatt, bortsett fra at 2-klornitrobenzen ble anvendt i stedet for 2,4-diklornitrobenzen og at (21) ble anvendt i stedet for (20), under dannelse av (25) i form av orange olje.
IR (ren) cm"<1>: 2954, 1730, 1522, 1357, 1120, 777,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,49 (2 H, m), 7,18 (2 H, m), 3,87 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,37 (4 H, m), 3,27 (3 H, s), 1,65
(2 H, kvint, J = 6,8), 1,45 (3 H, d, J = 7,2).
Eksempel 26
7- klor- l, 2- dihydro- l-( 3- metoksypropyl) kinoksalin- 3( 4H) on ( 26 )
Til 50 ml vann ble det tilsatt 5,6 g redusert jern og 5 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C. Til den resulterende blanding ble det tilsatt en løsning av forbindelsen ifølge eksempel 22 i 50 ml etanol, og blandingen ble omrørt ilt. Det utfelte materialet ble fraskilt ved filtrering og ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsnings-midlet ble fordampet og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 2,7 g av forbindelsen i form av hvite
krystaller.
Smp.: 190-200°C,
IR (KBr) cm"<1>: 2930, 1684, 1518, 1108, 835,
<1>HNMR (CDC13) 6: 8,72 (1 H, brs), 6,65 (3 H, m), 3,88 (2 H, s), 3,44 (2 H, t, J = 5,7), 3,36 (3 H, s), 3,33 (2 H, t, J = 7,2), 1,86 (2 H, kvint, J = 6,6),
MS: 254 (M+).
Eksempel 27
7- klor- l, 2- dihydro- l-( 3- metoksypropyl) kinoksalin- 3( 4H) tion
( 27)
15 ml diglyme ble tilsatt til 2,3 g av forbindelsen ifølge eksempel 26, 2,3 g fosforpentasulfid og 1,2 g natriumhydrogenkarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 80°C i 4 t. Løsningsmidlet ble fordampet og vann ble tilsatt. Det dannede bunnfall ble fraskilt ved filtrering og ble vasket med vann under dannelse av 2,4 g av forbindelsen i form av gule krystaller.
Smp.: 140-142°C,
IR (KBr) cm'<1>: 3174, 2894, 1584, 1547, 1400, 1106, 1009, 806,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 9,89 (1 H, brs), 6,68 (3 H, m), 4,23 (2 H, s), 3,47 (2 H, t, J = 5,9), 3,36 (3 H, s), 3,33 (2 H, t, J = 7,2), 1,85 (2 H, kvint, J = 6,6),
MS: 270 (M+).
Eksempler 28- 33
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 26 ble gjentatt, bortsett fra at 23 ble anvendt i stedet for 22 under dannelse av forbindelse 28; at 24 ble anvendt i stedet for 22 under dannelse av forbindelse 29; eller at 25 ble anvendt i stedet for 22 under dannelse av forbindelse 30. Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27 ble gjentatt, bortsett fra at 28 ble anvendt i stedet for 26 under dannelse av forbindelse 31; 29 ble anvendt i stedet for 26 under dannelse av forbindelse 32; eller 30 ble anvendt i stedet for 26 under dannelse av forbindelse 33.
Disse forbindelser har følgende fysikalske egenskaper:
Eksempel 34 7- klor- 4, 5- dihydro- l- metyl- 5-( 3- metoksypropyl) fl, 2. 41triazolor4, 3- a1kinoksalin ( 34)
Til 2,3 g av forbindelsen ifølge eksempel 27 og 1,8 g acetohydrazid ble det tilsatt 24 ml n-butanol og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 8 t. Vann ble tilsatt, og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Det resulterende materiale ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etanol:diklormetan = 1:10) under dannelse av 1,8 g av forbindelsen i form av blekbrune krystaller.
Smp.: 101-104°C,
Elementæranalyse: som C14H17N40C1
Beregnet: C 57,44, H 5,85, N 19,14, Cl 12,11
Funnet: C 57,68, H 5,97, N 19,33, Cl 12,35
IR (KBr) cm"<1>: 2878, 1549, 1512, 1441, 1199, 1114, 1004,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,37 (1 H, d, J = 8,3), 6,95 (1 H, d, J = 2,8), 6,86 (1 H, dd, J = 8,3, 2,8), 4,46 (2 H, s), 3,44 (4 H, t, J = 5,7), 3,36 (3 H, s), 2,76 (3 H, s), 1,91 (2 H, kvint, J = 6,0),
MS: 292 (M+).
Eksempler 35- 41
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 18 ble gjentatt, bortsett fra at 16 ble anvendt i stedet for 13 under dannelse av forbindelse 35; at 17 ble anvendt i stedet for 13 under dannelse av forbindelse 36; at 15 ble anvendt i stedet for 13 under dannelse av forbindelse 37; eller at etoksybutyl-bromid ble anvendt i stedet for etoksypropylbromid under dannelse av forbindelse 38. Den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 34 ble gjentatt, bortsett fra at 31 ble anvendt i stedet for 27 under dannelse av forbindelse 39; at 32 ble anvendt i stedet for 27 under dannelse av forbindelse 40; eller at 33 ble anvendt i stedet for 27 under dannelse av forbindelse 41.
fysikalske egenskaper: Eksempel 42 4, 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- T4-( difenylmetyl) piperazin- l- yl1-etvllf1. 2. 41triazolof4. 3- alkinoksalin ( 42)
Til 0,13 g av forbindelsen ifølge eksempel 13 og 0,40 g [4-(difenylmetyl)piperazin-l-yl]etylklorid-saltsyresalt ble det tilsatt 4 ml dimetylformamid og deretter ble 60 % natriumhydrid og 35 % kaliumhydrid tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved 60"C i 3 t og for-svinningen av forbindelsen ifølge eksempel 13 ble bekreftet. Vann ble tilsatt til blandingen og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i (etylacetat:metanol = 6:1) under dannelse av 0,19 g olje.
IR (KBr) cm"<1>: 2814, 1504, 1009, 748, 708,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,45 (1 H, dd, J = 8,3, 1,5), 7,41 (4 H, AB, J = 7,3), 7,27 (4 H, t, J = 7,3), 7,21 (1 H, m), 7,17 (2 H, t, J = 7,3), 6,92-6,88 (2 H, m), 4,51 (2 H, s), 4,22 (1 H, s), 3,47 (2 H, t, J = 6,8), 2,76 (3 H, s), 2,66
(2 H, t, J = 6,8), 2,55 (4 H, brs), 2,42 (4 H, brs),
MS: 464 (M+).
Eksempel 43
4, 5- dihvdro- l- metvl- 5- T3- T4-( difenvlmetvl) piperazin- l- yl1-etyllr 1, 2, 41triazolo r 4, 3- alkinoksalin- fumarsyresalt ( 43)
I etanol ble det oppløst 0,18 g av forbindelsen ifølge eksempel 42, og 0,093 g fumarsyre i etanol ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble kondensert og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 0,25 g av forbindelsen i form av bleke, kjøttfargede krystaller.
Smp.: 171-172°C,
Elementæranalyse: som C29H32N6'1, 25 C4H404
Beregnet: C 66,98, H 6,12, N 13,78
Funnet: C 66,88, H 6,17, N 13,51
IR (KBr) cm"<1>: 1702, 1502, 1276, 984, 752, 648.
Eksempel 44
4, 5- dihvdro- l- metvl- 5- T3- r4-( difenylmetvl) piperazin- l- yl1-propyllr 1. 2. 41triazolo[ 4 . 3- alkinoksalin ( 44)
I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst
1,12 g av forbindelsen ifølge eksempel 5, og 10 ml 0,5 M aluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble tilsatt, etterfulgt av omrøring i 3 t. Etter at vann og etylacetat var blitt tilsatt til den resulterende blanding ble blandingen underkastet filtrering under anvendelse av celitt for å separere det organiske lag. Etter kondensering av det erholdte organiske lag ble det resulterende materiale underkastet kolonnekromatografi under dannelse av 0,21 g av forbindelsen.
Smp.: 175-185°C,
Elementæranalyse: som C30H34N6
Beregnet: C 75,28, H 7,16, N 17,56
Funnet: C 75,01, H 7,14, N 17,36
IR (KBr) cm"<1>: 2808, 1508, 1011, 746, 704,
^NMR (CDC13) 6: 7,46-7,41 (5 H, m), 7,27 (4 H, t,
J = 7,3), 7,17 (3 H, td, J = 7,6, 1,4), 6,94 (1 H, d, J = 8,3), 6,89 (1 H, t, J = 7,8), 4,42 (2 H, s), 4,22 (1 H, s), 3,37 (2 H, t, J = 7,3), 2,77 (3 H, s), 2,47 (8 H, brs), 2,41 (2 H, t, J = 7,3), 1,82 (2 H, kvint, J = 7,3),
MS: 478 (M+).
Eksempel 45
4 , 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- T4- Tbis( 4- fluorfenyl) metyllpiperazin-1- vl1propyllr 1. 2. 41triazolo f4. 3- alkinoksalin ( 45)
5 ml 2-butanon ble tilsatt til 0,50 g av forbindelsen ifølge eksempel 19, 0,52 g l-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin og 0,27 g natriumkarbonat, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 5,5 t. Etter fordamping av løsningsmidlet ble vann tilsatt og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:metanol = 6:1). Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 0,49 g av forbindelsen i form av bleke, kjøttfargede krystaller.
Smp.: 144-146°C,
Elementæranalyse: som C30H32N6F2
Beregnet: C 70,02, H 6,27, N 16,33
Funnet: C 69,63, H 6,31, N 16,36
IR (KBr) cm'<1>: 1506, 1202, 826, 746,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,45 (1 H, dd, J = 7,9, 1,2), 7,34 (4 H, m), 7,19 (1 H, td, J = 7,9, 1,2), 6,96 (4 H, t, J = 8,9), 6,94 (1 H, m), 6,89 (1 H, t, J = 7,9), 4,42 (2 H, s), 4,22 (1 H, s), 3,37 (2 H, t, J = 7,0), 2,77 (3 H, s), 2,46
(8 H, brs), 2,40 (2 H, t, J = 7,0), 1,82 (2 H, kvint, J = 7,0),
MS: 514 (M+).
Eksempel 46
4. 5- dihydro- l- metvl- 5- T3- T4-( difenvlmetvlen) piperidin- 1- yll-propyllr 1. 2. 41triazolor4. 3- alkinoksalin ( 46)
Til 1,0 g av forbindelsen ifølge eksempel 18 ble det tilsatt 15 ml 47 % hydrobromsyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 110°C i 1,5 t. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble tørket. Til residuet ble det tilsatt 15 ml dimetylformamid, 0,78 g natriumkarbonat og 0,92 g 4-(difenylmetylen)piperidin og blandingen ble omrørt ved 90 °C i 1,5 t. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og diklormetan og vann ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat:metanol = 3:2). Produktet ble omkrystallisert fra n-butanol under dannelse av 1,4 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 204-205°C,
Elementæranalyse: som C31H33N5
Beregnet: C 78,28, H 6,99, N 14,73
Funnet: C 78,14, H 7,10, N 14,65
IR (KBr) cm"<1>: 2892, 1508, 1429, 1348, 745, 704,
^■HNMR (CDC13) 6: 7,45 (1 H, dd, J = 8,1, 1,1), 7,28 (4 H, t, J = 7,0), 7,21 (3 H, q, J = 7,3), 7,12 (4 H, d, J = 7,0), 6,98 (1 H, d, J = 8,4), 6,90 (1 H, t, J = 7,9), 4,44
(2 H, s), 3,41 (2 H, t, J = 7,3), 2,77 (3 H, s), 2,53 (4 H, brs), 2,44 (6 H, m), 1,90 (2 H, kvint, J = 7,0),
MS: 475 (M+).
Eksempel 47
4, 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- T4-( difenylmetvlen) piperidin- l- vl1-propyll ri, 2, 4"| triazolor4, 3- a1kinoksalin- vinsyresalt ( 47)
I 150 ml varm etanol ble det oppløst 4,78 g av forbindelsen ifølge eksempel 46, og 2,26 g L-vinsyre i etanol ble tilsatt. Etter avkjøling av blandingen ble de utfelte krystaller filtrert under dannelse av 5,93 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 135-139°C,
Elementæranalyse: som C31H33N5<*>1,5 C4H606- 1 H20 Beregnet: C 61,83, H 6,17, N 9,74
Funnet: C 61,92, H 6,20, N 9,68
IR (KBr) cm'<1>: 3322, 1738, 1562, 1504, 1309, 1267, 1216, 1137, 681.
Eksempel 48
4, 5- dihydro- 1- metyl- 5- r3- r4-( difenylmetylen) piperidin- 1- yll-propyllri, 2, 41triazolor4, 3- a1kinoksalin- eplesyresalt ( 48)
I 50 ml varm etanol ble det tilsatt 4,45 g av forbindelsen ifølge eksempel 46, og 1,90 g L-eplesyre i etanol ble tilsatt. Etter avkjøling av blandingen ble de utfelte krystaller filtrert under dannelse av 3,88 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 130-133°C,
Elementæranalyse: som C31H33N5-1,5 C4H605-0,5 H20 Beregnet: C 64,80, H 6,32, N 10,21
Funnet: C 64,51, H 6,50, N 10,38
IR (KBr) cm"<1>: 3420, 1719, 1562, 1504, 1433, 1284, 706.
Eksempel 49
4. 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- T4-( 3- indolyl) piperidin- l- vl1-propyllri, 2 . 41triazolor4, 3- alkinoksalin ( 49)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 46 ble gjentatt, bortsett fra at 4-(3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)piperidin under dannelse av forbindelsen i form av hvite krystaller.
Smp.: 193-196°C,
Elementæranalyse: som C26H30N6
Beregnet: C 73,21, H 7,09, N 19,70
Funnet: C 72,83, H 7,05 N 19,50
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 3178, 2924, 1562, 1504, 1425, 1352, 745,
<X>HNMR (CDC13) 6: 8,09 (1 H, s), 7,65 (1 H, AB, J = 8,3), 7,46 (1 H, d, J = 6,8), 7,36 (1 H, AB, J = 8,3), 7,25-7,16 (2 H, m), 7,10 (1 H, t, J = 7,8), 7,00-6,99 (2 H, m), 6,90 (1 H, t, J = 8,3), 4,46 (2 H, s), 3,43 (2 H, t, J = 7,3), 3,04 (2 H, d, J = 11,7), 2,85 (1 H, tt, J = 11,7, 3,7), 2,78 (3 H, s), 2,46 (2 H, t, J = 7,3), 2,18-2,07 (4 H, m), 1,94-1,77 (4 H, m),
MS: 426 (M+).
Eksempel 50
4, 5- dihydro- 1- metyl- 5- r3- T4-( 3- indolyl) piperidin- 1- yl1-propyllTl, 2. 41triazolor4, 3- alkinoksalin- fumarsyresalt ( 50)
I 20 ml etanol/kloroform (1:1) ble det oppløst 3,50 g av forbindelsen ifølge eksempel 49, og 0,96 g fumarsyre i 5 ml etanol ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet og produktet ble krystallisert under dannelse av 4,45 g av forbindelsen i
form av hvite krystaller.
Smp.: 145-147°C,
Elementæranalyse: som C^g^Ng* C4H404
Beregnet: C 66,40, H 6,32, N 15,49
Funnet: C 66,38, H 6,21, N 15,46
IR (KBr) cm"<1>: 3410, 1678, 1562, 1433, 1342, 1228, 982, 748, 648.
Eksempler 51- 68
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 49 ble gjentatt bortsett fra at 38 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 51; at 35 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 52; at 36 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 53; at 4-(5-metoksy-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 54; at 4-(5-klor-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 55; at 4-(5-brom-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 56; at 4-(5-fluor-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 57; at 4-(5-metyl-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 58; at 4-(6-metoksy-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 59; at 4-(6-metyl-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 60; at 4-(6-fluor-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 61; at 4-(2-metyl-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin under dannelse av forbindelse 62; at 4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-indolyl)pyridin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 63; at 4-(l-etyl-3-indolyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 64; at 34 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 65; at 39 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 66; at 40 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 67; eller at 41 ble anvendt i stedet for 18 under dannelse av forbindelse 68.
forbindelser er som følger:
Eksempler 69- 94
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 49 ble gjentatt, bortsett fra at det i stedet for 4-(3-indolyl)-piperidin ble anvendt følgende forbindelser. Dvs. at l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin ble anvendt under dannelse av forbindelse 69; l-(4-klorbenzyl)piperazin ble anvendt under dannelse av forbindelse 70; l-[l-(1-etoksyetyl)benzimidazol-2-yl]piperazin ble anvendt under dannelse av forbindelse 71; 1-[l-(1-etoksyetyl)benzimidazol-2-yl]homopiperazin ble anvendt under dannelse av forbindelse 72; 4-[1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-ylamino]piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 73; 4-(hydroksydifenylmetyl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 74; 4-[hydroksybis(4-fluorfenyl)metyl]piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 75; 4-(difenylmetoksy)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 76; 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 77; 4-(5H-dibenzo[a,d]syklohepten-5-yliden)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 78; 4-(difenylmetyl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 79; 4-(1,2-benzisoksa-zol-3-yl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 80; 4-(2-keto-l-benzimidazolynyl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 81; 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 82; 4-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 83; 4-(lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl )-piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 84; 3-(difenylmetylen)pyrrolidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 85; 4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble anvendt under dannelse av forbindelse 86; 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-syklohepten-5-yliden)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 87; 4-(6,ll-dihydrodibenzo[b.e]oksepin-ll-yliden)-piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 88; eller 4-( 2-klortioksanten-9-yliden)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 89.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 49 ble gjentatt, bortsett fra at 41 ble anvendt i stedet for 18 og at 4-[hydroksybis(4-fluorfenyl)metyl]piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 90; at 41 ble anvendt i stedet for 18 og at 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 91; at 35 ble anvendt i stedet for 18 og at 4-(difenylmetylen)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 92; at 41 ble anvendt i stedet for 18 og at 4-(difenylmetylen)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 93; eller at 37 ble anvendt i stedet for 18 og at 4-(difenylmetylen)-piperidin ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin under dannelse av forbindelse 94.
Eksempel 95 1-( 3- klorpropyl)- 4- benzoylpiperidin ( 95)
Til et blandet løsningsmiddel bestående av 200 ml toluen og 64 ml 25 % vandig natriumhydroksidløsning ble det tilsatt 50,0 g 4-benzoylpiperidinsaltsyresalt, 69,5 g 1-brom-3-klorpropan og 1,36 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 t. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml vann og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble kondensert og deretter renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 39,6 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 72-73°C (spaltning),
IR (KBr) cm'<1>: 2942, 2816, 1649, 1562, 1456, 1292, 984, 700,
<1>HNMR (CDC13) 6: 8,00-7,82 (2 H, m), 7,65-7,22 (3 H, m), 3,61 (2 H, t, J = 6,4), 3,42-2,81 (3 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0), 2,32-1,61 (8 H, m),
MS: 265 (M+).
Eksempel 96
1-( 3- klorpropyl)- 4- rhydroksy( 4- dimetylaminofenyl) fenylmetyl1-piperidin ( 96)
I 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 5,0 g av forbindelsen ifølge eksempel 95. Etter avkjøling av løsningen til 0°C ble 30 ml 1 M p-dimetylaminofenylmagnesium-bromidløsning i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 t og mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 5,5 g av forbindelsen i form av et blekt gult, amorft materiale.
IR (ren) cm"<1>: 3302, 2940, 1611, 1524, 1439, 948, 818, 727, 700,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,51-7,12 (7 H, m), 6,78-6,57 (2 H, m), 3,56 (2 H, t, J = 6,7), 3,08-2,81 (8 H, m), 2,57-2,32
(2 H, m), 2,16-1,31 (9 H, m),
MS: 386 (M+).
Eksempel 97
1-( 3- klorpropyl)- 4- etoksykarbonylpiperidin ( 97)
I 250 ml 2-butanon ble det tilsatt 26,1 g etyliso-nipekotat, 52,5 g l-brom-3-klorpropan og 34,4 g kaliumkarbonat og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 5 t. Etter filtrering av uorganiske materialer ble filtratet kondensert og destillert under redusert trykk (120°C/0,2 mm Hg) under dannelse av 18,0 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (ren) cm'<1>: 2954, 2812, 1734, 1450, 1379, 1296, 1261, 1181, 1050,
XHNMR (CDCI3) 6: 4,13 (2 H, q, J = 7,3), 3,58 (2 H, t, J = 6,6), 3,00-2,72 (2 H, m), 2,58-1,61 (11 H, m), 1,25
(3 H, t, J = 7,0),
Eksempel 98
1-( 3- klorpropyl)- 4- rhydroksybis( 4- dimetvlaminofenyl) metyl1-piperidin ( 98)
I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 2,5 g av forbindelsen ifølge eksempel 97. Etter avkjøling av løsningen til 0°C ble 30 ml 1 M p-dimetylaminofenylmagnesium-bromidløsning i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 t og mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 3,5 g av forbindelsen i form av et fargeløst, amorft materiale.
IR (KBr) cm'<1>: 3336, 2794, 1611, 1516, 1444, 1325, 1131, 1064, 944, 814,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,38-7,16 (4 H, m), 6,78-6,56 (4 H, m), 3,57 (2 H, t, J = 6,7), 3,05-2,80 (14 H, m), 2,52-2,28
(2 H, m), 2,16-1,31 (9 H, m),
MS: 429 (M+).
Eksempler 99- 105
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 96 ble gjentatt, bortsett fra at m-tolylmagnesiumbromid ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 99; at m-metoksyfenylmagnesiumbromid ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 100; at 3,4-dimetoksyfenylmagnesium-bromid ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 101.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 98 ble gjentatt, bortsett fra at o-tolylmagnesiumbromid ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 102; at o-metoksyfenylmagnesiumbromid ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 103; at 3,4-dimetoksyfenylmagnesium-bromid ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 104; eller at 2-furyl-litium ble anvendt i stedet for p-dimetylaminofenylmagnesiumbromid under dannelse av forbindelse 105.
Eksempel 106 l-( 3- klorpropyl)- 4- TfenvK 4- tolyl) metvlen1piperidin ( 106) 60 ml 2-butanon ble tilsatt til 5,3 g 4-[fenyl(4-tolyl)metylen]piperidin, 3 ml l-brom-3-klorpropan og 5,3 g kaliumkarbonat og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 5 t. Det resulterende materialet ble underkastet samme etterbehandling som beskrevet i eksempel 32, og det resulterende materialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat = 1:3) under dannelse av 5,3 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (ren) cm'<1>: 2924, 2808, 1512, 1441, 1375, 1299, 1129, 816, 758, 700,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,19-6,85 (9 H, m), 3,61 (2 H, t,
J = 6,4), 2,60-2,31 (13 H, m), 1,98 (2 H, kvint, J = 6,8),
MS: 339 (M+).
Eksempel 107
1-( 3- klorpropyl)- 4- Tbis( 4- tolvl) metvlen1piperidin ( 107)
Til 4-[bis(4-tolyl)metylen]piperidin og 6,37 g 1-brom-3-klorpropan ble det tilsatt 20 ml toluen, 10 ml 25 % natriumhydroksidløsning og 0,27 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og den resulterende blanding ble omrørt i 10 t ved romtemperatur. Det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat og det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan-diklormetan:etylacetat = 1:1) under dannelse av 3,53 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (KBr) cm'<1>: 2940, 2906, 1602, 1511, 1440, 1002, 818, 774,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,21-7,02 (4 H, m), 7,00-6,83 (4 H, m), 3,60 (2 H, t, J = 6,8), 2,61-2,29 (10 H, m), 2,30 (6 H, s), 1,98 (2 H, kvint, J = 6,8),
MS: 353 (M+).
Eksempel 108
l-( 3- klorpropyl)- 4- TfenvK3- tolyl) metylen! piperidin ( 108)
I 10 ml etanol ble det oppløst 2,35 g av forbindelsen ifølge eksempel 99, og 10 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 1 t og blandingen ble avkjølt. Den resulterende blanding ble nøytralisert ved tilsetning av vann og natriumhydroksid og den resulterende blanding ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,89 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (KBr) cm"<1>: 2931, 2802, 1501, 1438, 1371, 1301, 1127, 756, 704,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,56-6,90 (9 H, m), 3,58 (2 H, t,
J = 6,4), 2,61-2,22 (13 H, m), 1,96 (2 H, kvint, J = 6,8),
MS: 339 (M+).
Eksempler 109- 125
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 106 ble gjentatt, bortsett fra at 4-[(4-metoksyfenyl)fenylmetylen]-piperidin ble anvendt i stedet for 4-[fenyl(4-tolyl)metylen]-piperidin under dannelse av forbindelse 114; at 4-[(4-klorfenyl ) f enylmetylen] piperidin ble anvendt i stedet for 4-[fenyl(4-tolylmetylen]piperidin under dannelse av forbindelse 115; at 4-[fenyl(4-trifluormetyl)fenylmetylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-[fenyl(4-tolyl)metylen]piperidin under dannelse av forbindelse 116; at 4-[bis[(4-trifluormetyl)-fenyl]metylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-[fenyl(4-tolyl)metylen]piperidin under dannelse av forbindelse 117; eller at 4-[(4-fluorfenyl)fenylmetylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-[fenyl(4-tolyl)metylen]piperidin under dannelse av forbindelse 118.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 107 ble gjentatt, bortsett fra at 4-[(3-klorfenyl)fenylmetylen]-piperidin ble anvendt i stedet for 4-[bis(4-tolyl)metylen]-piperidin under dannelse av forbindelse 119; at 4-[bis(3-klorfenyl)metylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-[bis(4-tolyl)metylen]piperidin under dannelse av forbindelse 120; at 4-[ f enyl(2-pyridyl)metylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4- [bis(4-tolyl)metylen]piperidin under dannelse av forbindelse 124; eller at 4-[naftylfenylmetylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-[bis(4-tolyl)metylen]piperidin under dannelse av forbindelse 125.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 108 ble gjentatt, bortsett fra at 100 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 109; at 101 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 110; at 102 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 111; at 103 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 112; at 104 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 113; at 96 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 121; at 98 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av 122; eller at 105 ble anvendt i stedet for 99 under dannelse av forbindelse 123.
De ovenfor beskrevne forbindelser har følgende fysikalske egenskaper:
Eksempel 126 4. 5- dihydro- 1- metyl- 5- T 3-( 4- etoksykarbonylpiperidin- 1- yl)-propyllri, 2, 41triazoloT4, 3- alkinoksalin ( 126) I 18 ml vannfri N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,36 g av forbindelsen ifølge eksempel 13 og 1,86 g av forbindelsen ifølge eksempel 97, og løsningen ble avkjølt til -10°C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 10 ml 1 Is-løsning av t-BuOK i tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Etter avkjøling av blandingen igjen, ble mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 2,01 g av forbindelsen i form av bleke, gule krystaller.
Smp.: 60,5-61,5°C,
IR (KBr) cm"<1>: 2950, 1727, 1555, 1510, 1427, 1282, 1261, 1238, 1048, 746,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,62-6,85 (4 H, m), 4,52 (2 H, s), 4,23 (2 H, q, J = 7,3), 3,49 (2 H, t, J = 7,5), 3,00 (2 H, d, J = 6,6), 2,86 (3 H, s), 2,43 (2 H, d, J = 6,6), 2,30-1,70
(9 H, m), 1,35 (3 H, t, J = 7,3),
MS: 383 (M+).
Eksempel 127
4. 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- r4- hydroksybis( 2- tienvl) metyl!-piperidin- l- vllpropyllri. 2, 41triazolor4, 3- alkinoksalin ( 127)
I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst
I, 89 g av forbindelsen ifølge eksempel 126 og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til løsningen ble det dråpevis tilsatt 11 ml 1 M-løsning av 2-tienyllitium i tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Til den resulterende blanding ble det tilsatt mettet, vandig ammonium-kloridløsning og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,74 g av forbindelsen i form av et gult, amorft materiale.
Elementæranalyse: C27H31N5OS2
Beregnet: C 64,13, H 6,18, N 13,85, S 12,68 Funnet: C 63,96, H 6,36, N 13,98, S 12,83
IR (KBr) cm"<1>: 3354, 2948, 1502, 1433, 753, 700,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,44 (1 H, dd, J = 7,8, 1,2), 7,21 (2 H, dd, J = 3,7, 1,2), 7,18 (1 H, t, J = 7,3), 7,03 (2 H, dd, J = 3,7, 1,2), 6,96-6,93 (3 H, m), 6,88 (1 H, t, J = 7,3), 4,41 (2 H, s), 3,35 (2 H, t, J = 7,3), 2,93 (2 H, d, J = II, 0), 2,75 (3 H, s), 2,45-2,34 (3 H, m), 2,08-1,92 (2 H, m), 1,79 (2 H, kvint, J = 6,8), 1,54-1,46 (4 H, m),
MS: 505 (M+).
Eksempel 128
4, 5- dihydro- l- metyl- 5- r3-( 4- benzoylpiperidin- l- yl) propyll-ri. 2. 41triazolor4. 3- alkinoksalin ( 128)
I 15 ml vannfri N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,05 g av forbindelsen ifølge eksempel 13 og 1,50 g av forbindelsen ifølge eksempel 95, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 6,8 ml 1 Is-løsning av t-BuOK i tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 t. Blandingen ble igjen avkjølt til 0°C og mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,71 g av forbindelsen i form av et farge-løst, amorft materiale.
Smp.: 72-73°C,
Elementæranalyse: C25H29N50
Beregnet: C 72,26, H 7,03, N 16,85
Funnet: C 72,41, H 7,17, N 17,04
IR (KBr) cm'<1>: 3451 (br.), 2928, 1710, 1686, 1560, 1504, 1433, 1267, 984, 748, 700,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,95-7,92 (2 H, m), 7,58-7,54 (1 H, m), 7,47 (3 H, t, J = 7,8), 7,35-7,22 (1 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,3), 6,90 (1 H, t, J = 7,3), 4,44 (2 H, s), 3,41 (2 H, t, J = 7,3), 3,30-3,29 (1 H, m), 2,99 (2 H, d, J = 11,7), 2,77
(3 H, s), 2,43 (2 H, t, J = 6,8), 2,13 (2 H, dt, J = 10,7, 3,4), 1,90-1,82 (6 H, m),
MS: 415 (M+).
Eksempel 129
4, 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- r4- hydroksvfenyl( 2- tienyl) metyl1-piperidin- 1- yllpropyll\ 1 . 2 . 41triazoloT4, 3- al kinoksalin ( 129 )
I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst
2,00 g av forbindelsen ifølge eksempel 128 og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 5,5 ml 1 M-løsning av 2-tienyllitium i tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,44 g av forbindelsen i form av et gult, amorft materiale.
Elementæranalyse: C29H33N5OS
Beregnet: C 69,71, H 6,65, N 14,02, S 6,42 Funnet: C 69,45, H 6,84, N 14,13, S 6,65
IR (KBr) cm"<1>: 3390, 2948, 1502, 1433, 748, 700,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,53 (2 H, d, J = 7,3), 7,44 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5), 7,32 (2 H, t, J = 7,8), 7,22-7,18 (3 H, m), 7,00-6,90 (3 H, m), 6,89 (1 H, t, J = 7,8), 4,41 (2 H, s), 3,36 (2 H, t, J = 7,3), 3,02 (1 H, d, J = 11,2), 2,93 (2 H, d, J = 11,7), 2,75 (3 H, s), 2,45-2,34 (3 H, m), 2,08-1,92 (2 H, m), 1,79 (2 H, kvint, J = 6,8), 1,54-1,46 (4 H, m),
MS: 499 (M)+.
Eksempel 130
4, 5- dihvdro- l- metvl- 5- T3- T4- |" hvdroksy( 3, 4- dimetoksyfenyl)-fenylmetyl1piperidin- 1- yl1propyl1I" 1. 2, 41triazolo T 4, 3- a1 - kinoksalin ( 130)
I 15 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 0,92 g av forbindelsen ifølge eksempel 13 og 2,00 g av forbindelsen ifølge eksempel 101, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til løsningen ble det dråpevis tilsatt 9 ml 1 M-løsning av t-BuOK i tetrahydrofuran og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 t. Etter avkjøling av blandingen igjen til 0°C ble mettet, vandig ammoniumkloridløsning tilsatt og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,08 g av forbindelsen i form av et fargeløst, amorft materiale.
Elementæranalyse: C33H39N503
Beregnet: C 71,58, H 7,10, N 12,65
Funnet: C 71,86, H 7,25, N 12,73
IR (KBr) cm"<1>: 3370, 2946, 1504, 1433, 1259, 1141, 1027, 745,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,49-7,42 (3 H, m), 7,31-7,27 (2 H, m), 7,21-7,16 (2 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 4,4), 6,99-6,86
(3 H, m), 6,79 (1 H, d, J = 8,8), 4,42 (2 H, s), 3,83 (6 H, d, J = 2,9), 3,36 (2 H, t, J = 7,3), 2,93 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 2,45-2,30 (3 H, m), 2,08-1,92 (2 H, m), 1,85-1,80 (2 H, m), 1,54-1,46 (4 H, m),
MS: 553 (M+).
Eksempler 131- 139
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 127 ble gjentatt, bortsett fra at 3-tolylmagnesiumbromid ble anvendt i stedet for 2-tienyllitium under dannelse av forbindelse 134; eller at 3-metoksyfenylmagnesiumbromid ble anvendt i stedet for 2-tienyllitium under dannelse av forbindelse 135.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 130 ble gjentatt, bortsett fra at 96 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 131; at 99 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 132; at 100 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 133; at 102 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 136; at 103 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 137; at 104 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 138; eller at 105 ble anvendt i stedet for 101 under dannelse av forbindelse 139.
Eksempel 140 4, 5- dihydro- l- metyl- 5- r3- r4- r( 3- metoksyfenyl) fenylmetylen1 - piperidin- 1- yl1propyl1\ 1 . 2. 41triazolo r 4, 3, a1kinoksalin ( 140)
I 5 ml etanol ble det oppløst 1,35 g av forbindelsen ifølge eksempel 133 og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 100"C i 1 t og ble avkjølt. Det resulterende materialet ble nøytralisert med vandig natriumkarbonatløsning og ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble kondensert og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 0,89 g av forbindelsen i form av bleke, gule krystaller.
Smp.: 130-132°C,
Elementæranalyse: som C32H35N50-0, 5 (H20)
Beregnet: C 74,68, H 7,05, N 13,61
Funnet: C 74,61, H 6,76, N 13,86
IR (KBr) cm'<1>: 2954, 2834, 1605, 1578, 1506, 1483, 1286, 1050, 745, 702,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,45 (1 H, dd, J = 7,9, 1,2), 7,29-7,12 (7 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 7,9), 6,90 (1 H, t, J = 7,3), 6,76-6,67 (3 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,76 (3 H, s), 3,41 (2 H, t, J = 7,3), 2,77 (3 H, s), 2,49-2,04 (10 H, m), 1,87 (2 H, kvint, J = 6,8), MS: 506 (M+H)+.
Eksempel 141
4, 5- dihydro- l- metyl- 5- T3- T4- T( 4- metoksvfenyl) fenylmetylen]-piperidin- 1- yllpropyllr 1, 2, 41triazoloT4, 3, alkinoksalin ( 141)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 130 ble gjentatt, bortsett fra at forbindelsen ifølge eksempel 114 ble anvendt i stedet for forbindelsen ifølge eksempel 101 under dannelse av forbindelsen i form av hvite krystaller.
Smp.: 178-180°C,
Elementæranalyse: som C32H35N50-0,25 (H20)
Beregnet: C 75,34, H 7,01, N 13,73
Funnet: C 75,37, H 6,90, N 13,92
IR (KBr) cm*<1>: 2951, 2892, 1607, 1555, 1510, 1421, 1247, 746, 702, <1>HNMR (CDCI3) 6: 7,45 (1 H, dd, J = 7,8, 1,0), 7,29-6,80 (12 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,79 (3 H, s), 3,41 (2 H, t, J = 7,3), 2,77 (3 H, s), 2,55-2,38 (10 H, m), 1,87 (2 H, kvint, J = 6,8),
MS: 505 (M+).
Eksempler 142- 165
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 140 ble gjentatt, bortsett fra at 135 ble anvendt i stedet for 133 under dannelse av forbindelse 143; at 134 ble anvendt i stedet for 133 under dannelse av forbindelse 147; at 129 ble anvendt i stedet for 133 under dannelse av forbindelse 164; eller at 127 ble anvendt i stedet for 133 under dannelse av forbindelse 165.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 141 ble gjentatt, bortsett fra at 110 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 142; at 111 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 144; at 112 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 145; at 113 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 146; at 115 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 149; at 116 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 151; at 117 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 117; at 118 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 153; at 119 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 154; at 120 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 155; at 121 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 156; at 122 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 157; at 106 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 158; at 107 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 159; at 108 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 160; at 123 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 161; at 124 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 162; eller at 125 ble anvendt i stedet for 114 under dannelse av forbindelse 163.
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 46 ble gjentatt, bortsett fra at 4-[bis(3-tolyl)metylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)piperidin under dannelse av forbindelse 147; eller at 4-[bis(4-metoksyfenyl)-metylen]piperidin ble anvendt i stedet for 4-(difenylmetylen)-piperidin under dannelse av forbindelse 148.
Eksempel 166 2 - ( 3- metoksypropylamino) nitrobenzen ( 166)
295 g o-klornitrobenzen og 417 g 3-metoksypropylamin ble omrørt ved 130°C i 4,5 t. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og vann for å utføre ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket. Residuet ble destillert under redusert trykk [132,5-134,5°C (0,35 mm Hg)] under dannelse av 356 g av forbindelsen i form av rød olje.
IR (ren) cm'<1>: 3384, 2928, 2874, 1622, 1574, 1516, 1421, 1352, 1038, 745,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 8,16 (2 H, dd, J = 8,6, 1,5), 7,42 (1 H, dt, J = 7,0, 1,5), 6,86 (1 H, d, J = 8,8), 6,61 (1 H, td, J = 7,0, 1,5), 3,53 (2 H, t, J = 5,7), 3,37 (5 H, m), 1,98 (2 H, kvint, J = 6,1),
MS: 210 (M)+.
Eksempel 167
2-( 3- metoksvpropylamino)- 4-( trifluormetyl) nitrobenzen ( 167)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 166 ble gjentatt, bortsett fra at 2-klor-4-(trifluormetyl)nitrobenzen ble anvendt i stedet for o-klornitrobenzen under dannelse av forbindelse 167 i form av gul olje.
Kp: 135,5°C (0,66 mm Hg),
IR (ren) cm"<1>: 3380, 3320, 2932, 2880, 1638, 1576, 1541, 1439, 1330, 1272, 1238, 1156, 1120, 1083,
^NMR (CDCI3) 6: 8,60 (1 H, brs), 8,46 (1 H, d, J = 2,2), 7,56 (1 H, dd, J = 9,5, 2,2), 6,95 (1 H, d, J = 9,2), 3,56 (4 H, m), 3,39 (3 H, s), 1,56 (2 H, kvint, J = 7,2),
MS: 278 (M)+.
Eksempel 168
2-( 3- metoksypropylamino)- 4- metvlnitrobenzen ( 168)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 166 ble gjentatt, bortsett fra at 2-klor-4-metylnitrobenzen ble anvendt i stedet for o-klornitrobenzen under dannelse av forbindelse 168 i form av gul olje.
Kp: 149-150°C (0,7 mm Hg),
IR (ren) cm'<1>: 3384, 2926, 2874, 1634, 1570, 1526, 1408, 1350, 1270, 1236, 1189, 1158, 1122, 922,
<1>HNMR (CDC13) 6: 8,10 (1 H, brs), 7,96 (1 H, m), 7,26 (1 H, dd, J = 6,4, 2,2), 6,79 (1 H, d, J = 8,8), 3,60-3,35 (7 H, m), 2,26 (3 H, s), 1,96 (2 H, kvint, J = 6,3).
MS: 224 (M)+.
Eksempel 169
4- klor- 2-( 3- metoksypropvlamino) nitrobenzen ( 169)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 166 ble gjentatt, bortsett fra at 2,4-diklornitrobenzen ble anvendt i stedet for o-klornitrobenzen under dannelse av forbindelse
(169) i form av gul olje.
Kp: 141°C (0,12 mm Hg),
IR (ren) cm"<1>: 3376, 3324, 2928, 2876, 1615, 1568, 1524, 1495, 1473, 1415, 1338, 1311, 1265, 1220, 1154, 1122, 1067, 839, 750,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 8,33 (1 H, brs), 8,11 (1 H, d, J = 9,0), 6,87 (1 H, d, J = 2,2), 6,66 (1 H, dd, J = 9,0, 2,2), 3,60-3,30 (7 H, m), 1,98 (2 H, kvint, J = 5,4),
MS: 244 (M)+.
Eksempel 170
2-( 3- metoksypropylamino) anilin ( 170)
I 500 ml etanol og 550 ml 10 % vandig natrium-hydroksidløsning ble det oppløst 68 g av forbindelsen ifølge eksempel 166, og 129 g sinkpulver ble tilsatt i flere porsjoner til blandingen ved 90°C under omrøring. Den resulterende blanding ble ytterligere omrørt i 30 min. Residuet ble filtrert fra og filtratet ble kondensert og underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket, etterfulgt av destillasjon under redusert trykk [140°C (1,2 mm Hg)] under dannelse av 51 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (ren) cm'<1>: 3390, 3342, 2928, 2874, 1626, 1601, 1512, 1456, 1272, 1116, 741,
<X>HNMR (CDC13) 6: 6,95-6,80 (4 H, m), 3,53 (2 H, t,
J = 5,9), 3,35 (3 H, s), 3,22 (2 H, t, J = 6,6), 1,93 (2 H, kvint, J = 6,1).
Eksempel 171
2-( 3- metoksvpropylamino)- 4-( trifluormetyl) anilin ( 171)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 170 ble gjentatt, bortsett fra at (167) ble anvendt i stedet for (166) under dannelse av (171) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 69-70°C,
IR (KBr) cm'<1>: 3374, 3258, 2950, 2874, 1638, 1611, 1541, 1444, 1334, 1226, 1114, 880, 737, 617,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 7,07 (1 H, m), 6,92 (1 H, m), 6,61 (1 H, d, J = 8,1), 3,55 (2 H, t, J = 5,6), 3,37 (3 H, s) 3,27 (2 H, t, J = 6,6), 1,95 (2 H, kvint, J = 6,1),
MS: 248 (M)+.
Eksempel 172
2- ( 3- metoksypropvlamino)- 4- metylanilin ( 172)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 170 ble gjentatt, bortsett fra at (168) ble anvendt i stedet for (166) under dannelse av (172) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 69-72°C,
IR (KBr) cm"<1>: 3374, 3308, 3226, 2864, 2840, 1589, 1518, 1294, 1230, 1118, 791, 770,
<X>HNMR (CDC13) 6: 6,56 (3 H, m), 3,59-3,11 (10 H, m), 2,21 (3 H, s), 1,92 (2 H, kvint, J = 6,3),
MS: 194 (M)+.
Eksempel 173
4- klor- 2-( 3- metoksvpropylamino) anilin ( 173)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 170 ble gjentatt, bortsett fra at (169) ble anvendt i stedet for (166) under dannelse av (173) i form av fargeløse krystaller.
IR (ren) cm"<1>: 3400, 3346, 2930, 2876, 1623, 1599, 1512, 1274, 1118, 650,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 6,59 (3 H, s), 3,53 (2 H, t, J = 5,8), 3,36 (3 H, s), 3,19 (4 H, t, J = 6,0), 1,92 (2 H, kvint, J = 6,1),
MS: 214 (M)+.
Eksempel 174
2- hvdroksv- l-( 3- metoksypropyl) benzimidazol ( 174)
51 g av forbindelsen ifølge eksempel 170 og 36 g urea ble omrørt ved 150°C i 5 t. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og vann og ekstraksjon ble utført. Det organiske lag ble vasket med 1 N saltsyre og saltvann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og produktet ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 49 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 102,5°C,
Elementæranalyse: som CuH14N202
Beregnet: C 64,06, H 6,84, N 13,58,
Funnet: C 64,02, H 6,82, N 13,71,
IR (KBr) cm"<1>: 3150, 1709, 1671, 1626, 1493, 1390, 1145, 1118, 739,
<1>HNMR (CDC13) 6: 10,15 (1 H, brs), 7,20-7,00 (4 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,8), 3,42 (2 H, t, J = 5,7), 3,34 (3 H, s), 2,04 (2 H, kvint, J = 6,5),
MS: 206 (M)+.
Eksempel 175
2- hvdroksy- l-( 3- metoksypropyl)- 6-( trifluormetyl) benzimidazol
( 175)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 174 ble gjentatt, bortsett fra at (171) ble anvendt i stedet for (170) under dannelse av (175) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 83-84°C,
IR (KBr) cm"<1>: 3200, 2928, 2884, 1715, 1678, 1491, 1334, 1243, 1149, 1135, 1118,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 7,40-7,08 (3 H, m), 4,04 (2 H, t,
J = 6,9), 3,41 (2 H, t, J = 5,7), 3,34 (3 H, s), 2,04 (2 H, kvint, J = 6,0),
MS: 274 (M)+.
Eksempel 176
2- hydroksy- l-( 3- metoksypropyl)- 6- metylbenzimidazol ( 176)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 174 ble gjentatt, bortsett fra at (172) ble anvendt i stedet for (170) under dannelse av (176) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 118,5-120°C,
IR (KBr) cm"<1>: 3160, 2964, 1702, 1665, 1512, 1481, 1396, 1346, 1118, 803,
<X>HNMR (CDC13) 6: 9,98 (1 H, brs), 6,91 (3 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,9), 3,41 (2 H, t, J = 5,9), 3,34 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 2,02 (2 H, kvint, J = 6,5).
Eksempel 177
6- klor- 2- hydroksv- l-( 3- metoksypropyl) benzimidazol ( 177)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 174 ble gjentatt, bortsett fra at (173) ble anvendt i stedet for (170) under dannelse av (177) i form av fargeløse krystaller.
IR (KBr) cm-<1>: 3158, 3058, 2988, 2896, 2836, 1688, 1630, 1605, 1491, 1400, 1388, 1375, 1114, 886, 801, 677, 555.
Eksempel 178
2- klor- l-( 3- metoksypropyl) benzimidazol ( 178)
Til 49 g av forbindelsen ifølge eksempel 174 ble det tilsatt 100 ml fosforoksyklorid, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 30 min. Etter avkjøling av blandingen ble blandingen helt over i isvann og gjort basisk med 40 % vandig natriumhydroksidløsning. Det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket, etterfulgt av destillasjon under redusert trykk [127,5°C (0,07 mm Hg)] under dannelse av 33 g av forbindelsen i form av fargeløs olje.
IR (ren) cm"<1>: 3060, 2930, 2876, 1618, 1473, 1452, 1379, 1122, 926, 745,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,80-7,05 (4 H, m), 4,31 (2 H, t,
J = 6,8), 3,33 (5 H, m), 2,07 (2 H, kvint, J = 5,7),
MS: 224 (M)+.
Eksempel 179
2- klor- l-( 3- metoksypropyl)- 6-( trifluormetyl) benzimidazol ( 179 )
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 178 ble gjentatt, bortsett fra at (175) ble anvendt i stedet for (174) under dannelse av (179) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 45-53°C,
Kp: 103-106°C (0,02 mm Hg),
IR (KBr) cm"<1>: 2950, 2880, 2838, 1709, 1630, 1473, 1462, 1379, 1365, 1328, 1207, 1162, 1110, 1050, 928, 890, 822,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 7,98-7,50 (3 H, m), 4,36 (2 H, t,
J = 6,7), 3,33 (5 H, m), 2,09 (2 H, kvint, J = 5,9),
MS: 292 (M)+.
Eksempel 180
2- klor- l-( 3- metoksypropyl)- 6- metylbenzimidazol ( 180)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 178 ble gjentatt, bortsett fra at (176) ble anvendt i stedet for (174) under dannelse av (180) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 40-44°C,
Kp: 115-117°C (0,07 mm Hg),
IR (KBr) cm"<1>: 2926, 2828, 1475, 1456, 1375, 1218, 1123, 789,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,47-7,0 (3 H, m), 4,28 (2 H, t, J = 6,7), 3,32 (5 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,06 (2 H, kvint, J = 6,1),
MS: 238 (M)+.
Eksempel 181
2, 6- diklor- l-( 3- metoksypropyl) benzimidazol ( 181)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 178 ble gjentatt, bortsett fra at (177) ble anvendt i stedet for (174) under dannelse av (181) i form av fargeløse krystaller.
IR (ren) cm"<1>: 3074, 2928, 2878, 1717, 1613, 1470, 1450, 1379, 1270, 1122, 810,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 7,60 (1 H, d, J = 8,6), 7,33 (1 H, dd, J = 8,6, 2,0), 7,19 (1 H, d, J = 2,0), 4,28 (2 H, t, J = 6,7), 3,37-3,24 (5 H, m), 2,06 (2 H, kvint, J = 6,0),
MS: 258 (M)+.
Eksempel 182
9-( 3- metoksypropyl)-3-metyl-9H- r 1, 2, 41 triazolo f4. 3- al-benzimidazol ( 182)
Til 33 g av forbindelsen ifølge eksempel 178 ble det tilsatt 350 ml etanol og 315 ml 80 % hydrazinhydrat og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 22 t. Reaksjonsblandingen ble kondensert til tørrhet og 500 ml n-butanol og 70 ml trietylortoacetat ble tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 19:1) og ble vasket med etylacetat:heksan = 2:1, under dannelse av 25 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 74-75°C,
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 2930, 1626, 1603, 1499, 1479, 1120, 748,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,70-7,05 (4 H, m), 4,27 (2 H, t,
J = 6,8), 3,39 (2 H, t, J = 5,7), 3,31 (3 H, s), 2,80 (3 H, s), 2,21 (2 H, kvint, J = 5,7),
MS: 244 (M)+.
Eksempel 183
3- etyl- 9-( 3- metoksvpropvl)- 9H- ri, 2, 41triazolo T4. 3- al-benzimidazol ( 183)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 182 ble gjentatt, bortsett fra at trietylortopropionat ble anvendt i stedet for trietylortoacetat under dannelse av (183) i form av gul olje.
IR (ren) cm'<1>: 3400, 2980, 2940, 2878, 1623, 1603, 1495, 1477, 1433, 1120, 748,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,65-7,0 (4 H, m), 4,28 (2 H, t, J = 6,7), 3,58-3,05 (7 H, m), 2,22 (2 H, kvint, J = 6,2), 1,50
(3 H, t, J = 7,7),
MS: 258 (M)+.
Eksempel 184
9 - ( 3- metoksvpropvl)- 3- propyl- 9H- f 1. 2. 41triazolo r 4. 3- al - benzimidazol ( 184)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 182 ble gjentatt, bortsett fra at trietylortobutyrat ble anvendt i stedet for trietylortoacetat under dannelse av (184) i form av gul olje.
IR (ren) cm"<1>: 3400, 2966, 2934, 2876, 1622, 1603, 1495, 1477, 1323, 746,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 7,65-7,10 (4 H, m), 4,27 (2 H, t,
J = 6,8), 3,40 (2 H, t, J = 5,8), 3,31 (3 H, s), 3,11 (2 H, t, J = 7,6), 2,36-1,8 (4 H, m), 1,10 (3 H, t, J = 7,4),
MS: 272 (M)+.
Eksempel 185
9- ( 3- metoksvpropvl)- 3- metvl- 7-( trifluormetyl)- 9H- Tl. 2, 41-triazolor4, 3- albenzimidazol ( 185)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 182 ble gjentatt, bortsett fra at (179) ble anvendt i stedet for (178) under dannelse av (185) i form av lyserøde krystaller.
Smp.: 190-195°C,
IR (KBr) cm"<1>: 3054, 2936, 2884, 1638, 1586, 1504, 1330, 1296, 1276, 1270, 1162, 1137, 1120, 1102, 1062,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,82-7,64 (2 H, m), 7,43 (1 H, d,
J = 8,6), 4,32 (2 H, t, J = 6,7), 3,38 (2 H, t, J = 5,5), 3,30 (3 H, s), 2,84 (3 H, s), 2,23 (2 H, kvint, J = 5,8),
MS: 312 (M)+.
Eksempel 186
3. 7- dimetvl- 9-( 3- metoksypropyl)- 9H- ri. 2. 41triazolo r4. 3- al-benz imidazol ( 186)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 182 ble gjentatt, bortsett fra at (180) ble anvendt i stedet for (178) under dannelse av (186) i form av lyserøde krystaller.
Smp.: 113-114°C,
IR (KBr) cm'<1>: 3058, 2878, 1630, 1591, 1495, 1450, 1437, 1379, 1122, 1019, 951, 822,
<1>HNMR (CDCI3) 6: 7,38-7,2 (3 H, m), 4,23 (2 H, t, J = 6,8), 3,38 (2 H, t, J = 5,7), 3,30 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,19 (kvint, J = 6,0),
MS: 258 (M)+.
Eksempel 187
7- klor- 9-( 3- metoksvpropvl)- 3- metvl- 9H- T1. 2. 41triazolo f 4. 3- al-benzimidazol ( 187)
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 182 ble gjentatt, bortsett fra at (181) ble anvendt i stedet for (178) under dannelse av (187) i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 136°C,
Elementæranalyse: som C13H15N<10C1
Beregnet: C 56,02, H 5,42, N 20,10, Cl 12,70
Funnet: C 55,90, H 5,40, N 20,03, Cl 12,60
IR (KBr) cm'<1>: 2926, 2872, 1626, 1603, 1589, 1495, 1435, 1427, 1123, 826,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,50 (1 H, d, J = 8,6), 7,36 (1 H, d, J = 2,0), 7,18 (1 H, dd, J = 8,6, 2,0), 4,24 (2 H, t, J = 6,7), 3,37 (2 H, t, J = 5,5), 3,31 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 2,20 (2 H, kvint, J = 6,3),
MS: 278 (M+).
Eksempel 188
2- klor- 3- f3- T4-( difenylmetyl) piperazin- 1- yllpropyll-benzimidazol ( 188)
I 40 ml dimetylformamid ble det oppløst 1,9 g 2-klorbenzimidazol og 4,3 g 1-(3-klorpropyl)-4-(difenylmetyl)-piperazin, og 0,78 g 60 % natriumhydrid ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 8 t og etylacetat og vann ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:1) under dannelse av 3,3 g av forbindelsen i form av olje.
IR (ren) cm"<1>: 2962, 2814, 1470, 1448, 1379, 1154, 1139, 1009, 745, 706,
1NMR (CDC13) 6: 7,66 (1 H, m), 7,45-7,15 (13 H, m), 4,25 (2 H, t, J = 6,8), 4,22 (1 H, s), 2,41 (8 H, s), 2,35 (2 H, t, J = 6,2), 1,97 (2 H, kvint, J = 6,8),
MS: 444 (M)+.
Eksempel 189
3-metvl-9- T3- f4-( difenylmetyl) piperazin- l- yl1propyll- 9H-[ 1 , 2 . 41triazolo f4, 3- albenzimidazoldi- hydroklorid ( 189)
I 30 ml etanol ble det oppløst 3,3 g av forbindelsen ifølge eksempel 188, og 18 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 28 t og vann og etylacetat ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble tørket og 1,3 g trietylortoacetat og 40 ml xylen ble tilsatt, etterfulgt av omrøring ved 160°C i 5 t. Løsningsmidlet ble fordampet og ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat - etanol) under dannelse av 0,67 g olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat og hydrogenkloridgass ble blåst gjennom løsningen. De dannede krystaller ble separert ved filtrering og ble tørket under dannelse av 0,68 g av forbindelsen.
Smp.: 147-157°C.
Eksempel 190
2- klor- 3- f 3- r 4-( difenylmetyl) piperazin- 1- yl1 etyl1benzimidazol
( 190)
I 20 ml DMF ble det oppløst 0,81 g 2-klorbenzimidazol og 2,1 g l-(2-kloretyl)-4-(difenylmetyl)piperazinsaltsyresalt, og 0,46 g 60 % natriumhydrid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt og deretter ved 50°C i 2 t. Etylacetat og vann ble tilsatt til det resulterende materialet for å bevirke ekstraksjon og det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 1,2 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 176-178°C,
IR (KBr) cm"<1>: 2812, 1473, 1452, 1392, 1156, 1009, 745, 706,
1NMR (CDC13) 6: 7,80-7,05 (14 H, m), 4,27 (2 H, t,
J = 7,0), 4,19 (1 H, s), 2,71 (2 H, t, J = 7,0), 2,5-2,3 (8 H, m),
MS: 430 (M+).
Eksempel 191
3- metyl- 9- T 3- T 4-( difenvlmetvl) piperazin- 1- vi1etvl1- 9H-ri, 2, 41triazolor 4, 3- albenzimidazol- fumarsyresalt ( 191)
Til 0,69 g av forbindelsen ifølge eksempel 190 ble det tilsatt 30 ml etanol og 6 ml 80 % hydrazinhydrat, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 12 t. Blandingen ble kondensert til tørrhet og etylacetat og vann ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Til residuet ble det tilsatt 10 ml trietylortoacetat, og det resulterende materialet ble omrørt ved 100°C i 17 t. Det resulterende materialet ble kondensert og etylacetat og vann ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Residuet ble underkastet rensing ved silikagelkolonne-kromatograf i (etylacetat - etylacetat:etanol = 3:1) under dannelse av 0,16 g 3-metyl-9-[3-[4-(difenylmetyl)piperazin-l-yl]etyl]-9H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]benzimidazol. Dette produkt ble oppløst i metanol og 0,12 g fumarsyre i metanol ble tilsatt. Det resulterende materialet ble kondensert og tørket under dannelse av 0,27 g av forbindelsen.
Smp.: 190-194°C,
Elementæranalyse: som C28H30N6- 3 (C4H404 ) • H20
Beregnet: C 58,81, H 5,43, N 10,29
Funnet: C 58,81, H 5,48, N 10,04
Eksempel 192
3- metvl- 9- T3- T4-( 3- indolvl) piperidin- l- yllpropyll - 9H- Tl. 2. 41-triazolo T 4. 3- albenzimidazol- fumarsyresalt ( 192)
Til 22,6 g av forbindelsen ifølge eksempel 182 ble det tilsatt 200 ml 30 % hydrobromsyre-eddiksyreløsning, og den resulterende blanding ble omrørt ved 70 °C i 5 min og deretter ved 100°C i 3 t. Løsningen ble kondensert til tørrhet og residuet ble oppløst i 200 ml dimetylformamid. Til løsningen ble det tilsatt 21,4 g 4-(3-indolyl)piperidin og 51,1 g natriumkarbonat, og det resulterende materialet ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og ved 60 °C i 1 t. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble underkastet rensing ved silikagelkolonne-kromatograf i (etylacetat:etanol = 2:1) under dannelse av 17,1 g olje. Denne olje ble oppløst i 150 ml etanol og en løsning inneholdende 4,8 g fumarsyre i 150 ml etanol ble tilsatt. De utfelte fargeløse krystaller ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 19,0 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 209-221°C,
Elementæranalyse: som C25H28N6-C4H404* 1/2 H20
Beregnet: C 64,79, H 6,18, N 15,63
Funnet: C 64,60, H 6,05, N 15,39
Eksempler 193- 207
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 192 ble gjentatt, bortsett fra at følgende forbindelser ble anvendt i stedet for 4-(3-indolyl)piperidin. Dvs. 4-(5-klor-3-indolyl)-piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 195; 4-(5-fluor-3-indolyl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 196; 4-(5-metyl-3-indolyl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 197; 4-(hydroksydifenylmetyl)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 198; 4-[hydroksybis(4-fluorfenyl)metyl]piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 199; 4-(difenylmetoksy)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 200; 4-(difenylmetylen)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 201; 4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 202; 4-(5H-dibenzo[a,d]syklohepten-5-yliden)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 206; eller 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]syklohepten-5-yliden)piperidin ble anvendt under dannelse av forbindelse 207. Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 192 ble gjentatt, bortsett fra at 183 ble anvendt i stedet for 182 under dannelse av forbindelse 193; at 184 ble anvendt i stedet for 182 under dannelse av forbindelse 194; at 185 ble anvendt i stedet for 182 under dannelse av forbindelse 203; at 186 ble anvendt i stedet for 182 under dannelse av forbindelse 204; eller at 187 ble anvendt i stedet for 182 under dannelse av forbindelse 205.
forbindelser er som følger:
1435, 1381, 779, 748,
^NMR (CDC13) 6: 7,58 (1 H, d, J = 7,8), 7,40 (1 H, dd, J = 6,8, 1,0), 7,37 (1 H, td, J = 7,3, 1,0), 7,20 (1 H, td, J = 6,8, 1,5), 7,15-7,05 (8 H, m), 4,26 (2 H, t, J = 6,6), 3,39 (2 H, m), 2,80 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,58 (2 H, m), 2,36 (6 H, m), 2,13 (4 H, m),
MS: 488 (M+H)+.
Eksempel 208
5-( 3- metoksypropyl)- lH-[ 1. 51benzodiazepin- 2. 4( 3H, 5H)- dion
( 208)
Til en omrørt blanding av 8 ml malonyldiklorid og
90 ml o-diklorbenzen ved 60°C ble det tilsatt en løsning inneholdende 12,7 g N-(3-metoksypropyl)-o-fenylendiamin i 10 ml o-diklorbenzen i løpet av 32 min i flere porsjoner. Den resulterende blanding ble omrørt ved 130°C i 1,6 t og ble deretter underkastet filtrering mens den var varm. Filtratet ble konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat). n-heksan ble tilsatt og de utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 9,8 g
(208).
Smp.: 137-138°C,
IR (KBr) cm"<1>: 1696, 1676, 1417, 1243, 748,
<2>HNMR (CDCI3) 6: 9,29 (1 H, s), 7,41 (1 H, ABd, J = 7,6, 1,8), 7,29 (1 H, td, J = 7,3, 1,8), 7,25 (1 H, td, J = 7,3, 1,8), 4,33 (1 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,36 (1 H, s), 3,35 (1 H, s), 3,33 (1 H, m), 3,26 (1 H, m), 3,19 (3 H, s), 1,87
(1 H, m), 1,77 (1 H, m),
Eksempel 209
5-( 3- brompropyl)- 1H- ri, 51benzodiazepin- 2, 4( 3H. 5H)- dion ( 209 )
Til 4,9 g av forbindelsen ifølge eksempel 208 ble det tilsatt 25 ml 30 % hydrobromsyre-eddiksyreløsning og den resulterende blanding ble omrørt ved 60"C i 4,7 t. Den resulterende blanding ble helt over i vann og det resulterende materialet ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vandig natriumkarbonatløsning og saltvann og ble tørket. Det resulterende materialet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) under dannelse av 3,3 g (209).
Smp.: 154-156°C,
IR (KBr) cm"<1>: 1711, 1661, 1504, 1415, 1404, 1278, 754,
^■HNMR (CDC13) 6: 8,96 (1 H, s), 7,40-7,20 (4 H, m), 4,31 (1 H, brs), 3,92 (1 H, brs), 3,36 (2 H, s), 3,32 (2 H, m), 2,19 (2 H, brs),
MS: 296 (M+).
Eksempel 210
5- T3- T4- r( 4- klorfenyl) fenylmetylIpiperazin- 1- yllpropyll- 1H-r1. 51benzodiazepin- 2. 4-( 3H. 5H)- dion ( 210)
25 ml dimetylformamid ble tilsatt til 2,3 g av forbindelsen ifølge eksempel 209, 2,6 g 1-[(4-klorfenyl)fenylmetyl] piperazin og 2,2 g kaliumkarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 100"C i 4 t. Til blandingen ble det tilsatt 0,35 g l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin, og den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 2,5 t. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble kondensert, etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 9:1-8:1) under dannelse av 3,7 g (210).
IR (KBr) cm"<1>: 2814, 1671, 1502, 1398, 1091, 1011, 760,
<1>HNMR (CDC13) 6: 8,89 (1 H, s), 7,39-7,31 (5 H, m), 7,27-7,11 (8 H, m), 4,29 (1 H, brs), 4,15 (1 H, s), 3,70 (1 H, brs), 3,33 (1 H, s), 3,31 (1 H, s), 2,31 (9 H, brs), 1,82
(1 H, brs), 1,69 (2 H, brs),
MS: 502 (M+).
Eksempel 211
1-metyl-6-T3-T4- T( 4- klorfenyl) fenylmetyllpiperazin- 1- yll - propyll- 4HT1, 2, 41triazoloT4. 3- alfl, 51benzodiazepin- 5( 6H)- on
( 211)
Til 3,7 g av forbindelsen ifølge eksempel 210 og
1,7 g fosforpentasulfid ble det tilsatt 40 ml pyridin og den resulterende blanding ble omrørt ved 100°C i 3,1 t. Løsnings-midlet ble fordampet og vann og kloroform ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromato-graf i (kloroform - 2 % metanol) under dannelse av 3,4 g av en blanding av 5-[3-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin-l-yl]-propyl]-2,3-dihydro-2-tiokso-lH-[1,5]benzodiazepin-4(5H)-on og 5-[3-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin-l-yl]propyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dition. Til denne blanding ble det tilsatt 40 ml n-butanol, og 1,7 g acetohydrazid ble tilsatt i 5 porsjoner mens blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking. Den resulterende blanding ble oppvarmet til til-bakeløpskoking i ytterligere 5,8 t. Vann og etylacetat ble tilsatt for å bevirke ekstraksjon og det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket, etterfulgt av rensing ved
silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:metanol = 6:1-4,5:1) under dannelse av 2,2 g (211).
IR (KBr) cm'<1>: 2814, 1682, 1506, 1427, 1011, 760,
<1>HNMR (CDC13) 6: 7,55 (1 H, AB, J = 8,2, 1,5), 7,51 (1 H, td, J = 7,0, 1,5), 7,38-7,31 (5 H, m), 7,27-7,21 (4 H, m), 7,17 (1 H, t, J = 7,0), 4,30 (1 H, m), 4,15 (1 H, s), 4,08 (1 H, AB, J = 14,0), 3,61 (1 H, m), 3,36 (1 H, AB, J = 14,3), 2,60 (3 H, d, J = 1,8), 2,30 (4 H, brs), 2,26 (4 H, brs), 2,10 (1 H, m), 1,97 (1 H, m), 1,64 (1 H, m), 1,51 (1 H, m),
MS: 540 (M+).
Eksempel 212
l- metvl- 6 - ( 3- metoksvpropvl) - 4H [ 1 . 2 . 41 triazolo r4. 3- ain. 51-benzodiazepin- 5( 6H)- on ( 212)
Til en løsning inneholdende 1,59 g trietyloksonium-tetrafluorborat i 30 ml diklormetan ble det tilsatt 1,09 g av forbindelsen ifølge eksempel 208 og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vandig natrium-karbonatløsning ble tilsatt til blandingen og det organiske lag ble fraskilt. Det organiske laget ble kondensert og renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 0,60 g fargeløs olje. Til denne olje ble det tilsatt 15 ml n-BuOH og 0,25 g acetohydrazid, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 12 t. Etter fordampning av løsningsmidlet ble eter tilsatt for å krystallisere produktet under dannelse av 0,51 g av forbindelsen.
Smp.: 185-190°C.
IR (KBr) cm"<1>: 1665, 1541, 1510, 1466, 1433, 1383, 1120, 791,
<X>HNMR (CDCI3) 6: 7,6-7,2 (4 H, m), 4,6-4,2 (1 H, m), 4,09 (1 H, ABq, J = 14,3), 3,9-3,4 (1 H, m), 3,37 (1 H, ABq,
J = 14,3), 3,3-2,8 (2 H, m), 3,10 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 1,9-1,5 (2 H, m),
MS: 286 (M+).
Eksempel 213
1- metyl- 6- T3- T4- T( 4- klorfenyl) fenylmetyllpiperazin- 1- yllpropyll- 4HT1. 2. 41triazolo[ 4 , 3- alri, 51benzodiazepin- 5( 6H)- on
( 211)
Til 0,23 g av forbindelsen ifølge eksempel 212 ble det tilsatt 2 ml 47 % hydrobromsyre og blandingen ble omrørt ved 110"C i 1,5 t. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble tørket. Til residuet ble det tilsatt 4 ml dimetylformamid, 0,45 g natriumkarbonat og 0,29 g l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin og den resulterende blanding ble omrørt ved 90°C i 1,5 t. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og diklormetan og vann ble tilsatt til residuet for å bevirke ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket med vann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat : metanol = 3:2), etterfulgt av omkrystallisering fra n-butanol under dannelse av 0,20 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
Eksempel 214
5. 6- dihydro- l- metvl- 6- T3- r4- r( 4- klorfenyl) fenylmetyl1 - piperazin- l- yl1propyl1- 4HT1, 2, 41triazolo r 4, 3- alf 1, 51 - benzodiazepin ( 213)
Til 1,1 g av forbindelsen ifølge eksempel 211 ble det tilsatt 20 ml tetrahydrofuran hvoretter 0,17 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 30 min. Til det resulterende materiale ble det tilsatt 0,82 g litiumaluminiumhydrid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 20 min. Til den resulterende blanding ble det tilsatt etylacetat og vann og bunnfallet ble fjernet ved filtrering under anvendelse av celitt.. Filtratet ble kondensert og renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (etylacetat:metanol = 7:1-6:1) under dannelse av 0,30 g (213).
IR (KBr) cm'<1>: 2940, 2814, 1504, 1152, 1011, 758,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,39 (1 H, m), 7,34-7,31 (4 H, m), 7,25-7,15 (8 H, m), 4,17 (1 H, s), 3,39 (2 H, brs), 3,09 (2 H, brs), 2,90 (2 H, brs), 2,47 (3 H, s), 2,35 (8 H, brs), 2,15
(2 H, t, J = 7,3), 1,59 (2 H, kvint, J = 7,3),
MS: 526 (M+).
Eksempel 215
5, 6- dihvdro- l- metvl- 6- r3- r4- r( 4- klorfenyl) fenylmetyllpiperazin- 1- yllpropyll- 4HT1. 2, 41triazolo[ 4 . 3- al ri, 51-benzodiazepin- fumarsyresalt ( 214)
Til en løsning inneholdende 0,26 g av forbindelsen ifølge eksempel 214 i metanol ble det tilsatt 59 mg fumarsyre i metanol og den resulterende blanding ble kondensert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt isopropanol og iso-propyleter. Det resulterende materialet ble underkastet filtrering og filtratet ble tørket under dannelse av 0,11 g
(214) i form av et amorft materiale.
Elementæranalyse: som C31H35N6C1<*> C4H404
Beregnet: C 65,36, H 6,11, N 13,07, Cl 5,51
Funnet: C 65,58, H 6,34, N 12,86, Cl 5,77
IR (KBr) cm"<1>: 3390, 1678, 1504, 984, 762, 648,
Eksempel 216
3- r4, 5- dihydro- l- metyl- r 1, 2, 41triazolo r 4, 3- alkinoksalin- 5- yl-metvlpropionat
En løsning inneholdende 3,75 g kalium-t-butoksid i 10 ml DMF ble avkjølt til -18°C og 3,13 g av forbindelsen ifølge eksempel 13 i 37 ml DMF ble dråpevis tilsatt. 10 min senere ble temperaturen hevet til romtemperatur og etter ytterligere 40 min ble temperaturen hevet til 40°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 90 min. Deretter ble 4,51 g metyl-3-brompropionat i 14 ml DMF dråpevis tilsatt ved -15°C. 15 min senere ble temperaturen igjen hevet til 40°C og blandingen ble omrørt i 5 t. Mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt mens blandingen ble avkjølt i et isbad for å stoppe reaksjonen. Den resulterende blanding ble underkastet ekstraksjon og det organiske lag ble vasket og tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under dannelse av 1,79 g hvite krystaller.
Smp.: 91-94°C,
Elementæranalyse: som C14H16N402
Beregnet: C 61,75, H 5,92, N 20,58
Funnet: C 61,73, H 5,89, N 20,60
IR (KBr) cm"<1>: 2958, 1734, 1504, 1433, 1261, 1220, 1195, 748,
<X>HNMR (CDC13) 6: 8,03 (1 H, d, J = 8,30), 7,29 (1 H, t, J = 7,81), 7,04-6,92 (2 H, m), 4,51 (2 H, s), 3,71 (3 H, s), 3,71 (2 H, t, J = 7,33), 2,86 (3 H, s), 2,70 (2 H, t,
J = 7,33).
Eksempel 217
3- r4, 5- dihydro- l- metyl-[ 1 . 2 , 41triazolo r 4, 3- alkinoksalin- 5- yl-propionsyre
I 5 ml etanol ble det tilsatt 245 mg av forbindelsen ifølge eksempel 216 og 1,35 ml 1 N vandig kaliumhydroksid-løsning ble dråpevis tilsatt under avkjøling av blandingen i isvann, etterfulgt av omrøring av blandingen i 30 min. Den resulterende blanding ble vasket med kloroform og pH ble justert til 4. Blandingen ble underkastet ekstraksjon med kloroform og det organiske lag ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol under dannelse av 159 mg av forbindelsen i form av hvite krystaller.
Smp.: 196-197°C,
Elementæranalyse: som C13H14N402
Beregnet: C 60,45, H 5,46, N 21,69
Funnet: C 60,42, H 5,45, N 21,73
IR (KBr) cm'<1>: 2838, 2498, 1700, 1502, 1435, 1267, 1207, 1015, 750,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,46 (1 H, dd, J = 8,24, 1,43), 7,23 (1 H, dd, J = 7,91, 1,76), 7,05-6,80 (2 H, m), 4,66 (2 H, s), 3,75 (2 H, t, J = 6,38), 2,76 (3 H, s), 2,72 (2 H, t,
J = 6,38).
Eksempel 218
5-( 3- brompropyl)- 4, 5- dihydro- l- metylr 1, 2, 41 triazoloT4, 3- alkinoksalin
I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst
1,51 g av forbindelsen ifølge eksempel 216 og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til det resulterende materialet ble det tilsatt 0,3 g litiumaluminiumhydrid og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Blandingen ble igjen avkjølt til 0°C og vann ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen ble den underkastet filtrering under anvendelse av celitt. Løsningsmidlet i filtratet ble fordampet og residuet ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble kondensert og underkastet rensing ved silikagelkromatografi under dannelse av 0,86 g fargeløse krystaller. Dette produkt ble oppløst i 15 ml kloroform og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til denne løsning ble det tilsatt 1 ml tionylbromid og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskoking i 2 t. Vandig natriumkarbonatløsning ble tilsatt og det organiske lag ble fraskilt og tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 0,25 g av forbindelsen i form av fargeløse krystaller.
IR (KBr) cm"<1>: 1502, 1431, 750,
<X>HNMR (CDC13) 6: 7,47 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 7,02-6,85 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,53 (2 H, t, J = 7,0), 3,49
(2 H, t, J = 6,1), 2,78 (3 H, s), 2,23 (2 H, m),
MS: 306 (M+).
Den PAF-antagoniserende virkning og de antiallergiske virkninger av forbindelsene representert ved formel (I) vil nå bli beskrevet.
1. Test for antiallerqisk virkning ( PCA- rottereaksjon)
Den antiallergiske virkning ble evaluert ved passiv kutan anafylakse(PCA)-test under anvendelse av rotter. Testen ble utført under anvendelse av Wister-hannrotter med kroppsvekt på 150-200 g.
Fysiologisk saltvann inneholdende anti-dinitrofenyl-gruppe(DNP)-muse-IgE-monoklonalt antistoff (kommersielt tilgjengelig fra Seikagaku Kogyo Co., Ltd.) ble injisert intrakutant i huden av ryggen på hver rotte. 23 t senere ble en suspensjon av testforbindelsen i olivenolje administrert oralt i en dose på 50 mg/kg til hver rotte. Én time senere ble 0,5 ml fysiologisk saltvann inneholdende 2 mg/ml ovalbumin modifisert med dinitrofenylhapten og 1 % Evans-blått, administrert til hver rotte via lårvenen. 30 min senere ble rotten avlivet ved kutting av halsarterien. Huden ble trukket av og den del som var blåbeiset ble skåret ut. Den utskårne del ble malt i formaldehyd og pigmentet ble ekstrahert ved 60°C i 48 t. Den malte hud ble fjernet ved sentrifugering (1.500 x g, 10 min) og absorbansen ved 620 nm av supernatanten ble målt. Basert på en preliminær fremstilt kalibreringskurve ble pigment, sivet ut til den topiske delen, kvantifisert. Som kontroll ble olivenolje alene administrert og forholdet mellom mengden av pigment i testgruppene og mengden av pigmentet i kontrollgruppen ble uttrykt som inhiberingsgraden. Resultatene er vist i tabell 1.
2. Histamin- antaqoniserende virkning
En suspensjon av en testforbindelse i olivenolje ble administrert oralt i en dose på 50 mg/kg til hver rotte av samme type som anvendt i 1. Én time senere ble fysiologisk saltvann inneholdende 1 % Evans-blått administrert intravenøst i en dose på 3 ml/kg. Umiddelbart deretter ble 50 ul 900 uM histaminløsning administrert intrakutant til hver rotte.
30 min senere ble pigment i den blåbeisede del av huden ekstrahert og kvantifisert som angitt ovenfor. Under anvendelse av mengden av pigment når olivenolje ble administrert som en kontroll, ble inhiberingsgraden som er forholdet mellom mengden av pigment når testforbindelsen ble administrert til kontrollen, beregnet. Resultatene er vist i tabell 1.
Som det fremgår fra de ovenfor beskrevne test-resultater har forbindelsene representert ved formel (I) og salter derav glimrende antihistaminegenskap og antiallergisk egenskap.
3. In vitro- blodplateaqqlutinerinqsinhiberinqstest
For å bestemme den PAF-antagoniserende egenskap av forbindelsene ble PAF-fremkalt agglutinering av kaninblodplater in vitro anvendt. For å oppnå blodplaterikt plasma (PRP) ble venøst blod tatt fra kaninørevenen over i plast-sentrifugerør inneholdende 1,0 % natriumsitratløsning. Forholdet mellom natriumsitratløsning og blod var 1:10. Det erholdte sitratholdige blod ble sentrifugert ved 70 x g (625 o.p.m.) ved romtemperatur i 20 min og PRP i det øvre lag ble overført til et annet plastrør. Det gjenværende nedre lag ble ytterligere sentrifugert ved 1.500 x g (2.800 o.p.m.) i 10 min og blodplatefattig plasma (PPP) i det øvre lag ble gjenvunnet. Blodplateagglutinering ble målt ved anvendelse av aggregometer kommersielt tilgjengelig fra Niko Bioscience, Inc. En aliquot av PRP ble helt over i en kyvette for måling. Umiddelbart deretter ble aspirin, kreatininfosfat og kreatininfosfokinase tilsatt til sluttkonsentrasjoner på 0,1 mM, 7 mM og 45 U/ml. Deretter ble løsning av en testforbindelse tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved 37°C i 2 min. Til det resulterende materialet ble PAF (sluttkonsentrasjon: 10 ng/ml) tilsatt for å fremkalle blod-plateaggregering. Blodplateaggregeringsgraden ble beregnet fra den relative maksimumsverdi i hver aggregeringskurve idet transmisjonen av PPP ble satt som maksimumsaggregering (100 % aggregering). Under anvendelse av aggregeringsgraden når fysiologisk saltvann ble tilsatt som en kontroll, ble inhiberingsgraden som var forholdet mellom aggregeringsgraden når testforbindelsen ble tilsatt til kontrollen, beregnet og IC50-verdiene ble bestemt ved interpolering.
Resultatene er vist i tabell 2.
Som det fremgår i fra de ovenfor beskrevne test-resultater har forbindelsene av formel (I) og salter derav glimrende PAF-antagoniserende egenskap.
4. Bindinqstest under anvendelse av T3 H1- PAF ( PAF-reseptorbindinqstest)
Cellemembranfraksjon av kaninblodplater ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Hwang et al. [Biochemistry; 22; 4756 (1983)]. I 10 mM Tris-buffer inneholdende 0,25 % kveg-serumalbumin, ble det suspendert 50 mg av denne membran-fraksjon, og tritium-merket PAF ([<3>H]-PAF; 0,4 nM) og en testforbindelse ble tilsatt. Etter inkubering av den resulterende blanding ved 25°C i 60 min ble blandingen underkastet filtrering gjennom et filterpapir fremstilt av glassfibre. Filter-papiret ble vasket med kald Tris-buffer tre ganger og ble deretter overført til en ampulle. En scintillator ble tilsatt og dosen av radioaktivitet ble målt med en væskescintillasjons-teller. Inhiberingsgraden (bindingsevnen) av testforbindelsen ble beregnet i henhold til følgende ligning og IC50-verdier ble bestemt ved interpolering.
(hvori A representerer bundet mengde i nærvær av forbindelsen, B representerer bundet mengde ved ikke-spesifikk binding som er dosen av [3H] -PAF-bundet radioaktivitet i nærvær av 1 uM PAF, og C representerer total bundet mengde som er dosen av [<3>H]-PAF-bundet radioaktivitet.
Resultatene er vist i tabell 3. Som en kontroll ble anvendt WEB2086 [japansk offentliggjort patentsøknad (Kokai) nr. 65-176591] beskrevet som en PAF-antagonist.
Som det fremgår fra de ovenfor beskrevne test-resultater har forbindelsene representert ved formel (I) og salter derav glimrende PAF-reseptorantagoniserende egenskap.
5. PAF- fremkalt bronkial h<y>perreaktivitetsmodell i marsvin
Testen ble utført under anvendelse av Hartley hann-marsvin med kroppsvekt på 300-400 g.
A) Evaluering av bronkial reaktivitet
Marsvin ble holdt i plethysmokroppsbokser uten bedøvelse og respiratorisk resistens (Rrs) ble bestemt ved oscilleringsmetoden. Hvert dyr med hvilket Rrs kontinuerlig blir målt, ble tvunget til å inhalere aerosol av acetylkolin-
(Ach)-løsninger med serievis forøkede doble konsentrasjoner fra 31 ug/ml til 4.000 pg/ml, slik at dyret fikk aspirere aerosolen med hver konsentrasjon i 1 min hver gang. Ach-terskelverdien som er nødvendig for at Rrs fikk nå 1,5 cm H20/ml/sek, ble bestemt. Grunnlinjen for Rrs var 0,2-0,5 cm H20/ml/sek. Ach-terskelverdien betyr verdien beregnet der man setter den verdi når marsvin bevirkes til å inhalere 1.000 ug/ml Ach-aerosol i 1 min som 1 enhet. Den ovenfor beskrevne operasjon ble utført under anvendelse av Animal Ast (registrert varemerke) som er kommersielt tilgjengelig fra Chest M. I. Co., Ltd. b) Fremkallelse og evaluering av bronkial hyperreaktivitet
Ved metoden ifølge A) ble den bronkiale reaktivitet av marsvin, dvs. Ach-terskelverdiene, bestemt. Deretter ble hvert dyr bevirket til å inhalere aerosol på 100 ug/ml av PAF-løsning i 10 min. 40 min etter fullførelsen av inhaleringen ble den bronkiale reaktivitet igjen målt ved metoden ifølge A). Den bronkiale hyperreaktivitet ble bestemt basert på forholdet mellom Ach-terskelverdien før og etter inhalering av PAF (Ach-respirasjonsterskelverdien etter inhalering av PAF/Ach-respirasjonsterskelverdien før inhalering av Ach; Post/Pre-verdi). Dvs. at hvis den bronkiale hyperreaktivitet sterkt aktiveres, er Post/Pre-verdien mindre enn 1,0, og hvis den ikke aktiveres er Post/Pre-verdien ca. 1,0. En suspensjon av testforbindelsen i olivenolje ble administrert oralt til hvert marsvin, og den bestemte Post/Pre-verdi ble sammenlignet med den av kontrollgruppen til hvilken olivenolje ble administrert for å evaluere inhiberingseffekten. Resultatene er vist i tabell 4. Som kontrollmiddel ble WEB 2086 beskrevet som PAF-antagonist, anvendt.
Som det fremgår fra de ovenfor beskrevne resultater har forbindelsene representert ved formel (I) glimrende PAF-antagoniserende egenskap og har den effekt at de inhiberer bronkial hyperreaktivitet.

Claims (4)

1. Trisyklisk triazolderivat, karakterisert ved at det har formel (I): hvori R<1> betegner lavere alkyl; R2 og R<3> betegner hhv. hydrogen eller halogen; W betegner C=0 eller CR<4>R<5>, hvori R4 og R<5> hhv. betegner hydrogen eller lavere alkyl; A betegner C^-Cg rettkjedet, mettet alkylen; 1 betegner 0 til 2; n betegner 1 til 3; u_i_ betegner en enkeltbinding eller dobbeltbinding; Y betegner N eller C; Z betegner C(B)ArxAr2 hvori B betegner hydrogen eller hydroksy, Ar<1> og Ar<2> betegner hhv. hydrogen eller eventuelt med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, dilaverealkylamino, dilavere alkoksy eller trifluormetyl substituert fenyl; tienyl, furyl, pyridyl eller naftyl, CAr<x>Ar<2 >hvori Ar<1> og Ar<2> har de ovenfor angitte betydninger, 0-CHAr<1>Ar<2 >hvori Ar<1> og Ar<2> har de ovenfor angitte betydninger eller er valgt fra gruppen bestående av følgende: hvori R6 betegner lavere alkoksylaverealkyl; p betegner 0 eller 1; R7 og R<8> betegner hhv. hydrogen eller lavere alkyl; R<9 >betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen;U_l_ betegner en enkeltbinding eller dobbeltbinding, og farma-søytisk akseptable salter derav.
2. Trisyklisk triazolderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er representert ved formel (Ia): hvori R<1>, R<2>, R3, 1, n, Y, uj_ og Z har de ovenfor angitte betydninger, og m betegner et helt tall på 1 til 4, og farma-søytisk akseptable salter derav.
3. Dihydrotriazolkinoksalinderivat, karakterisert ved at det har formelen (II): hvori R<1>, R2, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger; J betegner hydrogen eller -A-B (hvori B betegner halogen), -OR<10 >(hvori R<10> betegner en beskyttende gruppe for alkohol) eller -C02L (hvori L betegner hydrogen eller lavere alkyl); og A har de ovenfor angitte betydninger.
4. Farmasøytisk middel med antiinflammatorisk, antiallergisk eller anti-PAF-aktivitet, karakterisert ved at det omfatter et derivat i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som effektiv bestanddel.
NO924976A 1991-04-23 1992-12-22 Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse NO300775B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9196191 1991-04-23
JP14880491 1991-06-20
JP32754191 1991-12-11
JP574192 1992-01-16
PCT/JP1992/000523 WO1992018505A1 (en) 1991-04-23 1992-04-23 Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924976D0 NO924976D0 (no) 1992-12-22
NO924976L NO924976L (no) 1993-02-19
NO300775B1 true NO300775B1 (no) 1997-07-21

Family

ID=27454353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924976A NO300775B1 (no) 1991-04-23 1992-12-22 Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0536419B1 (no)
KR (1) KR960013440B1 (no)
AT (1) ATE185566T1 (no)
AU (1) AU654548B2 (no)
CA (1) CA2086112A1 (no)
DE (1) DE69230125T2 (no)
ES (1) ES2139595T3 (no)
FI (1) FI925833A0 (no)
GR (1) GR3032019T3 (no)
NO (1) NO300775B1 (no)
WO (1) WO1992018505A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617961A4 (en) * 1992-10-20 1995-03-29 Toray Industries INHIBITOR OF EOSINOPHILIN INFILTRATION.
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
WO2000034278A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif
GB0009479D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Cipla Limited Antihistaminic compounds
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
ES2201899B1 (es) * 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
JP4550353B2 (ja) * 2002-07-24 2010-09-22 株式会社医薬分子設計研究所 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
JP4730096B2 (ja) * 2003-05-20 2011-07-20 味の素株式会社 新規ピペリジン誘導体
DE102005061840A1 (de) * 2005-12-23 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
EP2489667B1 (en) * 2006-12-13 2015-04-15 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE38931B1 (en) * 1973-03-09 1978-07-05 Lipha Triazolobenzodiazepines
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
JPH02256681A (ja) * 1988-01-30 1990-10-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途
JP2579223B2 (ja) * 1989-11-07 1997-02-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀感光材料、ハロゲン化銀感光材料の処理液および処理方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU1667092A (en) 1992-11-17
ES2139595T3 (es) 2000-02-16
KR960013440B1 (ko) 1996-10-05
DE69230125T2 (de) 2000-02-03
EP0536419A1 (en) 1993-04-14
AU654548B2 (en) 1994-11-10
WO1992018505A1 (en) 1992-10-29
EP0536419B1 (en) 1999-10-13
FI925833A (fi) 1992-12-22
FI925833A0 (fi) 1992-12-22
KR930701444A (ko) 1993-06-11
DE69230125D1 (de) 1999-11-18
GR3032019T3 (en) 2000-03-31
ATE185566T1 (de) 1999-10-15
EP0536419A4 (no) 1995-01-11
CA2086112A1 (en) 1992-10-24
NO924976D0 (no) 1992-12-22
NO924976L (no) 1993-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5683998A (en) Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US4988809A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
EP0526434B1 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
JP6987792B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
NO300775B1 (no) Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse
AU8249998A (en) New compounds
SK285205B6 (sk) Deriváty piperazínu a piperidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ichpoužitie a medziprodukty na ich prípravu
JPH1072445A (ja) 置換インダゾール誘導体
HU211202A9 (en) Imidazopyridine paf/h 1 antagonists
RU2188197C2 (ru) 1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления
FI105685B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen trans-1-piperatsinoindaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
HU195211B (en) Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
US6337397B1 (en) Pyrimidine derivatives and their salts, useful for making benzoxazepine derivatives
JP2921118B2 (ja) ３環性トリアゾロ誘導体、その製造方法及びその医薬用途
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
WO2013001498A1 (en) Amidoalkylpiperazinyl derivatives for the treatment of central nervous system diseases
CZ281975B6 (cs) Estery kyseliny nikotinové a způsob jejich přípravy
HU177404B (en) Process for preparing biologically active azatetracyclic compounds
FI69074B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat
MXPA99003103A (en) 1,4-disubstituted piperazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2001