CZ281975B6

CZ281975B6 - Estery kyseliny nikotinové a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ281975B6
Application number: CZ943274A
Authority: CZ
Inventors: Torbjörn Lundstedt; Lisbeth Abramo; Anders Björk; Göran Pettersson; Gunnar Andersson; Curt Nordvi; Wu Jin Chang; Catarina Ludwig; Elisabeth Seifert; Arne Nilsson
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Aktiebolag
Priority date: 1992-06-25
Filing date: 1993-06-23
Publication date: 1997-04-16
Also published as: RU94046310A; ZA934596B; DE69333655D1; NO945022L; NO945022D0; EP0673368A1; FI107151B; ATE209634T1; HU9403786D0; EP1120410B1; KR950702186A; SE9201956D0; PT673368E; DK0673368T3; RO115725B1; BG62000B1; DE69331234D1; FI946085L; HU220613B1; CA2139112A1

Abstract

Nové sloučeniny vzorce II, ve kterém R je zvoleno ze skupiny zahrnující nasycené nebo nenasycené alkyly, nasycené nebo nenasycené cykloalkyly, heterocyklické sloučeniny vzorce (a) nebo (b), kde G je uhlík nebo dusík, m je celé číslo od nuly do 10, R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny donorů, elektronů jako alkoxy s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxy, skupiny akceptorů elektronů zvolené ze skupiny zahrnující kyano, nitro, trifluoralkyl a jejich farmakologicky aktivní soli. Nová sloučenina může být použita pro léčení choroby v centrálním nervovém systému. ŕ

Description

Estery kyseliny bisfenylpiperazinnikotinov, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nových esterů kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje.

Úkolem vynálezu je vytvořit sloučeniny pro terapeutické použití, zejména sloučeniny, mající terapeutický účinek přes centrální nervový systém. Dalším úkolem vynálezu je vytvořit sloučeniny, mající účinek na receptory 5-hydroxytryptaminu u savců včetně člověka.

Dosavadní stav techniky

Jsou známy rozličné pyridyl- a pyrimidylderiváty, farmakologicky aktivní v centrálním nervovém systému. Některé reprezentativní příklady mohou být uvedeny. Azaperon, neuroleptické léčivo ze řady butyrofenonů, je sedativum pro vepře. Buspiron je anxiolytická látka, o které se soudí, že její anxiolytický účinek je zprostředkován přes receptory 5-hydroxytryptaminu.

V patentovém spisu Spojených států amerických číslo 4 937 245 jsou popsány sloučeniny vzorce (I)

R.

kde A je zvoleno ze skupiny pyridylu nebo pyrimidylu, například

N·

- 1 CZ 281975 B6 kde přednostně R$ je vodík a R₇ je kyano, amidy, methoxy nebo vodík jako substituent ve třetí poloze pyridylového kruhu, užitečné pro léčení duševních chorob, jako jsou psychózy, deprese a úzkost.

Podstata vynálezu (2-(4-(4,4-bis(4-fluorofenyl)butyl-l-piperazinyl)estery kyseliny 3-pyridinkarboxylové neočekávaně ukázaly farmaceutické vlastnosti, nadřazené sloučeninám, známým z dosavadního stavu 10 techniky.

Vynález tudíž vytváří nové sloučeniny obecného vzorce (II)

kde G je uhlík nebo dusík a m je 0 - 10, Ř_b R₂ a R₃ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny donorů elektronů ze skupiny alkoxy s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxy, skupiny akceptorů elektronů, zvolené ze 25 skupiny, zahrnující kyano, nitro, trifluoroalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a amid, a jejich farmakologicky účinné soli, a když se ve předchozích definicích používá výraz alkyl, tento představuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a výraz alkoxy představuje přímé nebo rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku. Halogen značí fluor, chlor nebo brom.

Sloučeniny vzorce (II) mají vlastnosti zásad a tedy mohou být přeměněny na jejich terapeuticky aktivní kyselé adiční soli reakcemi se vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodílová, sírová, dusičná a fosforečná, nebo organické kyseliny, například kyselina octová, propanová, glykolová, mléčná, malonová, jantarová, 35 fumarová, vinná, citrónová a pamoová.

Naopak forma soli může být převedena do formy volné zásady reakcí se zásadou.

Sloučeniny vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají hodnotné farmakologické vlastnosti, které je činí užitečnými pro léčení duševních chorob, jako jsou psychózy, deprese, . úzkost a senilní demence, Alzheimerova choroba, anorexie a choroby ze zneužití látek.

Také může být léčen stres a úzkost u zvířat.

Klinické studie ukázaly, že 5-hydroxytryptamin je významný v patogenezi duševních chorob; jako jsou psychózy, deprese, úzkost a choroby ze zneužití látek. Významné současné aktivity jsou řízeny na objev nových psychotropních léčiv, jako jsou agonisté 5-HT[_A, například buspiron 10 a ipsapiron, antagonisté 5-HT₂, například amperozid a ritanserin, inhibitory vstřebání 5HT, například fluoxetin a paroxetin.

Jelikož bylo zjištěno, že receptory 5-HT|_A a 5-HT₂ působí funkčně, sloučeniny s kombinovanou agonistickou aktivitou 5-HT_)A a antagonistickou aktivitou 5-HT₂ by představovaly velmi 15 zajímavá léčiva pro léčení pacientů, trpících duševními chorobami.

Sloučeniny podle vynálezu ukazují vysokou afinitu pro receptory 5-HT_]A a 5-HT₂ a také ukázaly, . že jsou mocnými inhibitory opětného vstřebání.

Zatímco sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) mají vysokou afinitu pro podtypy receptorů serotoninu 5-HT_1A a 5-HT₂, bylo nyní s velkým překvapením zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou nadřazené s hlediska bezpečnosti, což je Činí užitečnými v terapii v ústředním nervovém systému, zejména v serotonergickém systému mozku.

Účinná množství výše uvedených farmakologicky aktivních sloučenin vzorce (II) mohou být podávána člověku nebo zvířeti pro terapeutické účely obvyklými cestami podávání a v obvyklé formě jako roztoky, emulze, tablety, kapsle a náplasti, ve farmaceuticky přijatelných nosičích, a parenterálně ve formě sterilních roztoků. Formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo bezvodých isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí.

Ačkoliv jsou velmi malá množství aktivních materiálů podle předloženého vynálezu účinná při zavedení malé terapie nebo při podávání subjektům, majícím poměrně malou tělesnou hmotnost, jednotné dávky jsou obvykle od 0,5 mg výše, v závislosti na stavu léčeného subjektu a věku a hmotnosti pacienta, jakož i na reakci na léčení.

Jednotná dávka může být od 0,1 do 100 mg, přednostně od 1 do 10 mg. Denní dávky by měly být přednostně v rozsahu od 1 do 50 mg. Přesné individuální dávky i denní dávky se určí podle normálních principů léčení za řízení lékařem nebo veterinářem.

Příklady provedení wnálezu

Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny dále popsanými způsoby.

- 5 CZ 281975 B6

IV

Způsob 1

/—\ _/=\

COOR

Sloučenina vzorce (III), kde Y je vhodná reakční skupina, jako halogen, alkyl- nebo arylsulfonan · s I až 5 atomy uhlíku, se uvede do reakce se sloučeninou vzorce (IV), kde R má význam definovaný výše. Reakce mohou být provedeny použitím normálních N-alkylačních postupů.

Způsob 2

COOR

Sloučenina vzorce (V) se nechá reagovat se sloučeninou vzorce (VI), kde R má význam definovaný výše a Y je reakční skupina, například halogen.

Způsob 2b. Způsob přípravy meziproduktu vzorce (VI).

Sloučeniny vzorce (VI) se připraví novým jednonádobovým postupem tak, že sloučenina vzorce (VII) se uvede do reakce se sloučeninou vzorce (VIII), kde R má význam definovaný výše, při katalýze thionylchloridu v dioxanu.

R—O—H

Vlil

-4CZ 28197S B6

R—O~ Η

Vlil

Sloučenina vzorce (IX) se uvede do reakce se sloučeninami vzorce (VIII), kde R má· význam definovaný výše, při katalýze thionylchloridu v dioxanu.

Příklady

Následující příklady mají vynález vysvětlit bez omezení jeho rozsahu, ačkoliv uvedené sloučeniny mají zvláštní význam pro zamýšlené účely. Tyto sloučeniny byly označeny číselným kódem a:b, kde a značí číslo příkladu, ve kterém je příprava sloučeniny popsána, a b označuje řád sloučeniny, připravené tímto způsobem podle tohoto příkladu. Tudíž příklad 1:2 značí druhou sloučeninu, připravenou způsobem podle příkladu 1.

Struktura sloučenin odpovídá IR, NMR, MS a elementární analýze. Jsou-li uvedeny teploty tání, nejsou opraveny.

Příklad 1

4-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-l-(2-(ethyl-pyridin-3-karboxylát)-yl)piperazinhydrochlorid

3,3 g (0,01 mol) l-chloro-4,4-bis-(p-fluorofenyl)butanu, 4,42 g (0,02 mol) l-(2-(ethyl-pyridin-3karboxylát)-yl)-piperazinu a 0,05 g KI bylo refluxováno ve 30 ml toluenu po dobu 36 hodin. Po ochlazení a přidání 45 ml etheru byla sražená pevná látka odfiltrována. Po následujícím několikerém promytí vodou byla organická vrstva usušena síranem sodným. Odpaření rozpouštědel dalo jako výtěžek surovou zásadu. Tato byla rozpuštěna v etheru a byla přidána kyselina chlorovodíková v ethanolu pro sražení hydrochloridu. Překrystalování ze směsi EtOAc/EtOH dalo výtěžek 2,1 g (42 %) sloučeniny, označené (1:1), mající teplotu tání 156157 °C.

Příklad 2 (2-(4-(4,4-bis(4-fluorofenyl)butyl)-l-piperazinyl-)ethylesterhydrochlorid kyseliny 3-pyridinkarboxylové g (0,03 mol) l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-piperazinu a 5,7 g (0.033 mol) 2-chlor-(ethylpyridin-3-karboxylát)-u bylo refluxováno v 10 ml toluenu po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs několikrát extrahována a organická vrstva byly usušena na síranu sodném. Odpařením rozpouštědel byla získána surová zásada. Zásada byla rozpuštěna v 11,5 ml acetonu a potom bylo přidáno 7 ml 5-N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána po dobu 5 minut a po tom bylo přidáno 28,5 ml vody. Směs byla ponechána přes noc při teplotě místnosti a označená sloučenina byla získána krystalizací. Výtěžek byl 14,9 g (99 %) sloučeniny, označené (2:1), mající teplotu tání 56-157 °C.

V podstatě stejným způsobem byly připraveny tyto sloučeniny:

2:2 1-(4,4-bis(p-f1uorofenyl)butyl)-4-(3-izopropoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin,'hydrochlorid, t.t. 155-156 °C;

2:3 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(3-fluorofenoxy)karbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, t.t. 13 9-141 °C;

2:4 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-metoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 167-168 °C;

2:5 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-benzyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin. hydrochlorid, 1.1. 161-162 °C;

2:6 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butvl)-4-(3-cyklohexyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid 1.1. 155-156 °C;

2:7 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-izoamyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin. hydrochlorid, 1.1. 150-151 °C;

2:8 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-methoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin. hydrochlorid, t. t. 115-116 °C;

2:9 l-(4,4-bis(p-flůorofenyl)butvl)-4-(3-(lR,2S,5R)-methoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1.102-103 °C;

2:10 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-2-pyridinylmethoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, .hydrochlorid, 1.1. 132-133 °C;

2:11 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-l-terc.amyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 139-140 °C;

2:12 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-cyklooxyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 183-184 °C;

2:131 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-fenyl-2-butyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 96-98 °C;

2:14 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-chloro-2-metylfenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 155-156 °C;

2:15 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-karboetoxyfenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 182-183 °C·;

2:16 1-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butv 1)-4-(3-(2,5-dichlorobenzyloxykarbonyl)-2-pyridyl-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 131 °C:

2:171 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-kyanofenoxykarbonyl)-2-pyridy l)-piperazin, hydrochlorid;

-6CZ 281975 B6

2:18 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(3-nitrofenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid;

2:19 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(2-nitrofenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid;

2:20 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(2-fenyletoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid;

2:21 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-bromo-3,5-dimetyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 107-108 °C;

2:22 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(3-fluorobenzyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid, 1.1. 160-161 °C;

2:23 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-karbamylfenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazin.

Příklad 2b

Ethylester kyseliny 2-chloro-(3-pyridinkarboxylové) g (0,0635 mol) kyseliny 2-chloronikotinové, 4,86 ml (0,067 mol) thionylchloridu a 30 ml dioxanu bylo zahříváno při 70 °C po dobu 3 hodin. Bylo přidáno 20 ml ethanolu a směs byla zahřívána po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 10 ml triethylaminu, 10 ml vody a 5 ml ethanolu. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl extrahován etherem a vodou. Ether byl odpařen a surový produkt izolován. Výtěžek byl 10,3 g (95 %). Destilace surového produktu při tlaku 8 mm sloupce rtuti a teplotě 122-123 °C dala výtěžek 9,4 g (90 %) sloučeniny, označené (2b: 1), mající teplotu varu 122-123 °C při tlaku 8 mm sloupce rtuti.

Příklad 3

Tento příklad ukazuje potenci sloučenin vzorce (II) a jejich terapeuticky aktivních kyselých adičních solí pro léčení duševních chorob.

Zkouška 1. Afinita pro receptory 5HT₂

Vazební pokus byl proveden v podstatě tak, jak jej popsali Leysen a spol. (Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982), s použitím 3H-ketanserinu jako ligandu.

Zkouška 2. Afinita pro receptory 5HT_IA

Vazební pokus byl proveden v podstatě tak, jek jej popsal Peroutka S. J., (Brain Res. 344, 167171, 1985).

Tabulka 1 Afinita pro receptory 5HT₂

Sloučenina	Ki(nM)
2:1	5,7
2:4	4,0
2:7	2,7
2:10	30
1:17*	neaktivní

^XZ patentového spisu US 4 937 245.

Tabulka 2 Afinita pro receptory 5HTi_A

Sloučenina	Ki(nM)
2:1	1.2
2:4	0,7
2:7	14
1:17*	527

io ^XZ patentového spisu US 4 937 245.

Příklad 4

Následující formulace jsou typické pro všechny farmakologicky aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu. Příklad pro vhodnou formulaci do kapslí:

Látka	v 1 kapsli
aktivní složka jako sůl	5 mg
Laktóza	250 mg
Škrob	120 mg
Stearan hořečnatý	5 mg
Celkem	385 mg

V případě vyšších množství aktivní složky může být množství laktózy sníženo.

Příklad pro vhodnou formulaci tablet:

Látka	v 1 tabletě
aktivní složka jako sůl	5 mg
Bramborový škrob	90 mg
Koloidní oxid křemičitý	10 mg
Mastek	20 mg
Stearan hořečnatý	2 mg
5%-ní vodný roztok želatiny	25 mg
Celkem	152 mg

-8CZ 281975 B6

Roztoky pro parentální podávání injekcí mohou být připraveny ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelné, ve vodě rozpustné, kyselé adiční soli aktivní látky, přednostně v koncentraci od 0,1 % do 5 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo tlumicí činidla.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Estery kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové vzorce (II) kde R je skupina vzorce kde G je uhlík nebo dusík, m je celé číslo od nuly do 10, R_b R₂ a R₃ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující vodík, halogeny, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny donorů elektronů ze skupiny alkoxy s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxy, skupiny akceptorů elektronů, zvolené ze skupiny, zahrnující kyano, nitro, trifluoroalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky účinné soli.
2. Estery kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároku 1, ve kterém R je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
3. Estery kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároků 1 a 2, ve kterém R je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo

-9CZ 281975 B6
4. Ester kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároků 1, 2 a 3, ve kterém R je methyl, ethyl, isopropyl, amyl nebo
5. Ester kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároku 4, ve kterém R je methyl.

io ’
6. Ester kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároku 4, ve kterém R je ethyl.
7. Ester kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároku 4, ve kterém R je isopropyl.
8. Ester kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároku 4, ve kterém R je 4-fenyl-2-butyl.
9. Ester kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové podle nároku 4, ve kterém R je 2-piridinylmethyl.
10. Způsob přípravy esteru kyseliny bisfenylpiperazinnikotinové obecného vzorce (II), podle 20 nároku 1:

kde G je uhlík nebo dusík, m je 0-10, R_1? R₂ a R₃ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze

30 skupiny, zahrnující vodík, halogeny, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny donorů elektronů ze skupiny alkoxy s l až 5 atomy uhlíku, hydroxy, skupiny akceptoru elektronů, zvolené ze skupiny.

- 10CZ 281975 B6 zahrnující kyano, nitro, trifluoroalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky účinné soli, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (III) ve kterém Y je vhodná reakční skupina, například halogen, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce (IV), ve kterém R má význam definovaný výše, přičemž reakce může být provedena použitím normálních N-alkylačních způsobů, ία ^Ύ^_)

COOR nebo že sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat se sloučeninou vzorce (VI). ve kterém R má význam definovaný výše a Y je reakční skupina, například halogen, přičemž reakce 15 může být provedena použitím normálních N-alkylačních způsobů, nebo že

F

IX

R-O-H

Vlil sloučenina obecného vzorce (IX) se nechá reagovat se sloučeninou vzorce (VIII), ve kterém R 20í má význam definovaný výše při katalýze thionylchloridu v dioxanu.

-11CZ 281975 B6
11. Farmaceutická kompozice pro léčení duševních nemocí a/nebo nemocí ústřední nervové soustavy člověka, vyznačující se tím, že jako aktivní přísadu obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (II), přednostně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.