CN1085981C - 烟酸酯化合物及其盐,它们的制法及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有其R的定义如说明书中所述的下式的化合物及其具有药理活性的盐以及它们的制备方法，该化合物及其盐具有治疗中枢神经系统疾病的作用，本发明还涉及含有上述化合物或其盐作为其活性成分的药物组合物。
Description
本发明涉及二苯基哌嗪-烟酸酯及其可接受的酸盐，制备这样的化合物以及用于上述化合物的制备的新的中间体的方法。此外，本发明涉及含上述化合物的药剂及上述化合物在治疗精神疾病中的用途。
本发明的一个目的是提供具有治疗用途的化合物，特别是具有中枢神经系统(CNS)治疗作用的化合物。本发明的另一个目的是提供对哺乳动物包括人的5-羟色胺(5-HT)受体有效的化合物。
现有技术中已知各种对中枢神经系统具有生理活性的吡啶基和嘧啶基衍生物。可提及一些典型的实例。阿扎哌隆是一种丙基苯基酮型精神抑制药，它也为适用于猪的镇静药。丁螺环酮为抗焦虑药，其抗焦虑作用被认为是经5-羟色胺受体传递的。
丁螺环酮 阿扎哌隆
在美国专利4937245中，公开了通式I化合物
其中A选自吡啶基或嘧啶基，例如：其中优选的R6为氢而R7为氰基，酰氨基，甲氧基或吡啶环3-位上的氢取代基，该化合物可用于治疗精神疾病，如精神病，抑郁症和焦虑。
本发明的(2-(4-(4，4-二(4-氟苯基)丁基)-1-哌嗪基)3-吡啶羧酸酯意外地被发现具有比现有技术中已知的化合物更强的药理活性。
因此本发明提供了通式(II)的新化合物及其药理活性的盐R选自饱和或不饱和的烷基，饱和或不饱和的环烷基，杂环化合物或选自：
或
其中G为碳或氮，m为0-10；其中R1，R2和R3可相同基不同，选自氢，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，给电子基如具有1-5个碳原子的烷氧基或羟基，选自氰基，硝基，三氟烷基或酰氨基的受电子基；用于前述定义中的术语烷基包括直链或支链烃基，术语烷氧基包括直链或支链烷氧基；术语卤素包括氟，氯或溴。
式(II)化合物具有碱性，因而，通过用合适的酸，例如无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸，或有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸或pamoic acid处理可将它们转化成具有治疗活性的酸加成盐。
反过来，可通过用碱处理可将这些盐转化成游离碱。
式(II)化合物及其药物可按受的盐具有有价值的药理性质，可用于治疗精神疾病如，精神病，抑郁症，焦虑，老年性痴呆，阿尔茨海默病，厌食症和滥用药物疾病。
也可治疗动物的紧张或焦虑。
临床研究证明5-羟色胺(5-HT)在精神疾病，如精神病，抑郁症，焦虑及滥用药物疾病的发病机理中是很重要的。在新的影响精神的药物如5-HT1A兴奋剂，例如丁螺旋酮和ipsapirone，5-HT2拮抗剂如amperozide和ritanserin，5-HT吸收抑制剂如氟苯氧丙胺和paroxetine的研究中证实了相当广泛的活性。
因为已发现5-HT1A和5-HT2具有机能上的相互作用。因此，兼有5-HT1A兴奋和5-HT2拮抗活性的化合物表示为具有非常吸引力的治疗人类精神疾病的药物。
本发明化合物对5-HT1A和5-HT2受体显出高活性而且它们也被发现为有效的再吸收抑制剂。
当通式(I)和(II)化合物对5-羟色胺5-HT1A和5-HT2受体亚型具有高亲合性时，意外地发现本发明化合物从安全的观点看是优越的，可用于中枢神经系统，特别是脑5-羟色胺激活系统的治疗。
任何有效量的前述具有药理活性的式(II)化合物都可根据药剂给药途径并以通常的形式如溶液，乳剂，片剂，胶囊和碎屑，以药学上可接受的载体和非肠道无菌溶液形式，为治疗目的而给药于人或动物。非肠道给药制剂可以水或非水等渗无菌注射溶液或混悬液的形式来配制。
尽管当轻度患者的治疗中或欲治疗的对象体重较轻时非常少量的本发明活性物质即可有效，但根据被治疗病情和病人的年龄体重以及对药物的反应，通常单位剂量为从0.5mg到更高。
单位剂量可从0.1到100毫克，优选从1到10毫克。每日剂量优选从1到50毫克。当然，精确的个体剂量及每日剂量要在医师或兽医的指导下按标准的医学规则来定。
通式(II)化合物可按下列方法制备方法1
将式(III)化合物，其中Y为合适的离去基团如卤素，烷基-或芳基磺酸基，与(IV)化合物，其中R如前限定，进行反应。反应可按常规的N-烷基化方法进行。方法2
将式(V)化合物与式(VI)化合物进行反应，式(VI)中R如前限定而Y为离去基团，例如卤素。方法2b.制备中间体(VI)的方法式(VI)化合物可由一种新的一罐法制备，该方法是将式(VII)化合物在Lewis酸催化下在二噁啶中与式(VIII)化合物，其中R如前限定，进行反应。方法3.
将式(IX)化合物在合适的酸催化下在合适的溶剂中与式(VIII)化合物，其中R如前限定，进行反应。
下列实施例是为了说明而不是限制本发明的范围，尽管列举的化合物对预期的目的来说是特别使人感兴趣的。这些化合物已经被指定了一个编号，a∶b，其中a表示实施例的序号，该实施例描述了化合物的制备，而b指由该实施例制备的化合物的序号。因此例如1∶2表示由实施例1制备的第二个化合物。
化合物的结构由IR，NMR，MS和元素分析确定。熔点未校正。
实施例12-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸乙酯盐酸盐将3.3g(0.01mole)1-氯-4，4-二(对氟苯基)丁烷，4.42g(0.02mole)1-(2-(乙基-吡啶-3-羧酸酯)-基)哌嗪和0.05gKI在30ml甲苯中回流36小时。冷却并加入45ml乙酯后，滤去固体沉淀。依次用水洗涤数次后用Na2SO4干燥有机层。蒸发溶剂得到粗碱。将其溶于乙醚并加入HCl乙醇液至沉淀出盐酸盐。用EtOAc/EtOH重结晶得2.1g(42％)标题化合物(1∶1)，m.p.156-157℃。
实施例22-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸乙酯盐酸盐将10g(0.03mole)1-4，4-二(对氟苯基)丁基)哌嗪和5.7g(0.033mole)2-氯-(乙基-吡啶-3-羧酸酯)在10ml苯基中回流16小时。冷却至室温后将反应混合物萃取数次并用硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂得到粗碱。将该碱溶于11.5ml丙酮并加入7ml 5NHCl。将此混合物搅拌5分钟，然后加入28.5ml水。将混合物在室温下放置过夜并结晶出标题化合物。得到14.9g(99％)的标题化合物(2∶1)，m.p.156-157℃。以基本上相同的方法制备下列化合物。2：2 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
异丙酯盐酸盐m.p.155-156℃2：3 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
-3-氟苯基酯盐酸盐m.p.139-141℃2：4 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
-甲酯盐酸盐m.p.167-168℃2：5 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
苯甲酯盐酸盐m.p.161-162℃2：6 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
环已酯盐酸盐m.p.155-156℃2：7 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
3-甲基丁酯盐酸盐m.p.150-151℃2：10 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧
酸，-2-吡啶甲酯盐酸盐m.p.132-133℃2：11 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
新戊酯盐酸盐m.p.139-140℃2：12 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧环
辛基酯盐酸盐m.p.183-184℃2：13 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
(1-甲基-3-苯基)丙酯盐酸盐m.p.96-98℃2：14 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
4-氯-2-甲基苯酯盐酸盐m.p.155-156℃2：15 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
4-乙氧羰基苯酯盐酸盐m.p.182-183℃2：16 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
2，5-二氯苄酯盐酸盐m.p.131℃
2：17 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
4-氰基苯酯盐酸盐m.p.
2：18 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
3-硝基苯酯盐酸盐m.p.
2：19 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
2-硝基苯酯盐酸盐m.p.
2：20 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
苯基乙酯盐酸盐m.p.
2：21 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
、 4-溴-3，5-二甲基苯酯盐酸盐m.p.107-108℃
2：22 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
3-氟苄酯盐酸盐m.p.160-161℃
2：23 2-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶羧酸
4-氨基甲酰基苯酯盐酸盐m.p.
实施例2b
2-氯-(3-吡啶羧酸)乙酯将10g(0.0635mole)2-氯烟酸，4.86ml(0.067mole)亚硫酸氯和30ml二噁烷在70℃加热3小时。加入20ml乙醇并将混合物加热2小时。冷却至室温后加入10ml三乙胺，10ml水和5ml乙醇。蒸发溶剂并用乙醚和水萃取残留物。蒸发乙醚并分离粗产物。产物为10.3g(95％)。在8mmb.p.122-123℃下蒸馏粗产物得到9.4(90％)标题化合物(2b∶1)。b.p.122-123℃于8mmHg
实施例4本实施例说明式(II)化合物及其治疗活性酸加成盐治疗精神疾病的效果。试验1.5HT2-受体亲合力基本上按Leysen等人，(Mol.Pharmcol.21，301-314，1982)所述方法作用3H-Ketanserin作为配体进行结合测试。试验2.5HT1A-受体亲合力基本上按Peroutka S.J.(Brain Res.344，167-171，1985)所述方法进行结合测试。
表1 对5HT2-受体的亲合力
化合物 Ki(nM)
2∶1 5.7
2∶4 4.0
2∶7 2.7
2∶10 30
1∶17* 无活性
*自US Pat NO.4937245
表2 对5HT1A-受体的亲合力
化合物 Ki(nM)
2∶1 1.2
2∶4 0.7
2∶7 14
1∶17* 527
*自US Pat NO.4937245
实施例5
下列制剂代表所有本发明药物活性化合物。
合适的胶囊制剂的实施例
每粒胶囊
活性成分，盐形式 5mg
乳糖 250mg
淀粉 120mg
硬脂酸镁 5mg
总共 385mg
如果提高活性成分的量，可减少乳糖的量。
合适的片剂制剂的实施例
每片活性成分，盐形式 5mg土豆淀粉 90mg胶态硅胶 10mg滑石 20mg硬脂酸镁 2mg5％明胶水溶液 25mg总共 152mg注射用肠胃外给药溶液可优选地以0.1％到约5％重量比的浓度，以活性物质的水溶性的药物上可接受的酸加成盐的水溶液形式制备。该溶液也可含稳定剂和/或缓冲剂。
Claims (12)
1.式(II)化合物或其具有药理活性的盐：R选自C1-C5烷基，C5-C8环烷基或选自其中G为碳或氮；m为0-10；其中R1，R2和R3可相同或不同并选自氢、卤素、具有1到5个碳原子的烷基、乙氧基羰基、氰基，硝基或氨基甲酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R为C1-C5烷基或下述基团：
式中G，m，R1，R2和R3的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R为C1-C4烷基或下述基团：
式中G，m，R1，R2和R3的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1或2的化合，其中R为甲基，乙基，异丙基，正戊基或下述基团：
式中G，m，R1，R2和R3的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求3的化合物，其中R为甲基，乙基，异丙基，或下述基团：
式中G，m，R1，R2和R3的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求4或5的化合物，其中R为甲基。
7.根据权利要求4或5的化合物，其中R为乙基。
8.根据权利要求4或5的化合物，其中R为异丙基。
9.根据权利要求4或5的化合物，其中R为4-苯基-2-丁基。
10.根据权利要求4或5的化合物，其中R为2-吡啶基甲基。
11.制备通式(II)化合物或其具有药理活性盐的方法，R选自C1-C5烷基，C5-C8环烷基或选自以下基团：式中：G为碳或氮；m为0-10；其中R1，R2和R3可相同或不同并选自氢、卤素、具有1到5个碳原子的烷基、乙氧基羰基、氰基，硝基或氨基甲酰基，该方法包括将通式(III)化合物，
式中Y为卤素，
与式中R的定义如上所述的式(IV)化合物进行反应，该反应可按N-烷基化的常规方法进行；
或将通式(V)化合物与式中R的定义如上所述而Y为卤素的式(IV)化合物进行反应，该反应可按N-烷基化的常规方法进行；
或将通式(IX)化合物在合适的酸催化下在合适的溶剂中与式中R的定义如上所述的式(VIII)化合物进行反应。
12.一种药物组合物，该药物组合物含一个或多个通式(II)化合物或其盐作为活性成分与药物上可接受的载体相结合。
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|---|---|---|---|---|
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| MX2020011960A (es) * | 2018-05-09 | 2021-01-15 | Lg Chemical Ltd | Nuevo compuesto que presenta actividad inhibidora de enteropeptidasa. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937245A (en) * | 1987-04-02 | 1990-06-26 | Tomas Fex | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| SE9202265D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives |
-
1992
- 1992-06-25 SE SE9201956A patent/SE9201956D0/xx unknown
-
1993
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937245A (en) * | 1987-04-02 | 1990-06-26 | Tomas Fex | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation |
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