JPH04282379A - ４−［４−又は６−（トリフルオロメチル−２−ピリジニル）］−１−ピペラジニルアルキル置換ラクタム - Google Patents

４−［４−又は６−（トリフルオロメチル−２−ピリジニル）］−１−ピペラジニルアルキル置換ラクタム

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JPH04282379A
JPH04282379A JP3275798A JP27579891A JPH04282379A JP H04282379 A JPH04282379 A JP H04282379A JP 3275798 A JP3275798 A JP 3275798A JP 27579891 A JP27579891 A JP 27579891A JP H04282379 A JPH04282379 A JP H04282379A
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hydrogen
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trifluoromethyl
pyridinyl
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Patrick Carlier
パトリツク・カルリエ
Michel Combourieu
ミシエル・コンブリユ
Claude Poisson
クロード・ポアツソン
Andre J Monteil
アンドレ・ジヤン−クロード・モンテイユ
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Akzo NV
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Akzo NV
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、抑うつ症及びその他の神経性疾
患を治療するのに使用する精神作用活性薬剤に関する。
【０００２】その作用機序は完全には明らかにされてい
ないが、抑うつ症、神経症又は精神病の治療に有用ない
くつかの薬剤が公知である。抑うつ症の治療用薬剤（即
ち、抗うつ薬）には、化学的に種々の三環系環状構造を
特徴とする公知の“三環系薬剤（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ
）”が包含される。これらの気分をもり上げる薬剤の１
つであるオピプラモール（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）　も神
経弛緩（“抗精神病”）活性を有する。
【０００３】英国特許ＧＢ　１，３３２，１９４には、
その実施例２２に４−［６−（トリフルオロメチル−２
−ピリジニル）］−１−ピペラジニルアルキル基を有す
る薬剤が記載されている。しかしながら、精神安定作用
を示すこの化合物はラクタム基の代りに環状イミド部分
を有する。 更に、上記公知の化合物に比べて本発明の化合物は良好
な経口活性を有するか、又は、ドーパミン作働活性がな
いという知見を得た。
【０００４】英国特許出願ＧＢ　２，０２３，５９４に
は、抗うつ作用及び抗不安活性を有する関連化合物が記
載されている。しかしながら、これらの化合物は、アル
キル部分が炭素原子１〜３個を有するピロリジノン−ア
ルキル及びピペリジノン−アルキル基を有する。これら
の短鎖化合物は単に僅かな活性を示すにすぎず、また治
療上有用な化合物はアルキル鎖が炭素原子４又は５個を
有するものであるという知見も今回得た。
【０００５】潜在性抗不安作用を有するセロトニン−１
Ａ（“５−ＨＴ１Ａ”）受容体リガンドである５−トリ
フルオロメチル−２−ピリジニルイミド誘導体も、Ａｂ
ｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ等による“５−ＨＴ１Ａ受容体リ
ガンド及び潜在性抗不安剤としての多環系アリール及び
ヘテロアリールピペラジニルイミド：合成及び構造−活
性相関の研究（Ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ　Ａｒｙｌ　ａｎ
ｄ　Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ　
Ｉｍｉｄｅｓ　ａｓ　５−ＨＴ１Ａ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｌｉｇａｎｄｓ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ａｎｘ
ｉｏｌｙｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ：　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒ
ｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　Ｓｔｕｄｉｅｓ）　”．　Ｊ
．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３１（７），　１３８２
−１３９２（１９８８），　１３８６頁（化合物２５）
、１３８７頁（化合物３７）及び１３８８頁（化合物４
８及び５６）に記載されている。しかしながら、これら
の化合物に対する報告されているセロトニン（５−ＨＴ
１Ａ）結合量（例えば１μｍｏｌ　濃度で化合物４８に
対して７２％）は、実際の薬剤用途としては低すぎるも
のであった。
【０００６】本発明は、一般構造式Ｉ：
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、基Ｒ１　及びＲ２　の１つはＣＦ
３であり、且つ他は水素又はＣＦ３　であり；Ｒ３　は
水素又はＣ１　〜Ｃ４　のアルキルであり；ｎは４又は
５の整数であり；並びに、ｍは１又は２の整数である）
で表わされる神経弛緩／抗うつ薬４−［４−又は６−（
トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラ
ジニルアルキル置換ラクタム誘導体又はその医薬的に許
容し得る塩に関する。
【０００９】本発明は、また上記化合物及びその塩の製
造方法も包含するものである。
【００１０】以下、更に詳細に記載するように、上記化
合物の製造方法は、一般に、式ＩＩ：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ１　及びＲ２　は前記と同一の
意味を有す）で表わされる１−［４−又は６−（トリフ
ルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン誘導体の
末端第２級アミノ部位を、式ＩＩＩ：
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ３　、ｎ及びｍは前記と同一の
意味を示し、Ｌは脱離基を示す）で表わされるラクタム
でアルキル化する工程を包含する。適切な脱離基には、
ハロゲン（特に塩素、臭素、及びヨウ素）又はｐ−トル
エンスルホニル及びメタンスルホニル基のようなスルホ
ニル基などのアルキル化反応で脱離基として公知の基が
ある。
【００１５】別の製造法は、式ＩＩで表わされる１−［
４−又は６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル
］ピペラジン誘導体の末端第２級アミノ部位を、式Ｌ−
（ＣＨ２　）ｎ　−ＯＨ（式中、Ｌ及びｎは前記と同一
の意味を有す）で表わされる化合物でアルキル化し、次
いでヒドロキシ基を上記で定義した脱離基に変換するも
のである。得られたシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）　を、
次にアルカリ媒体中、任意にＣ１　〜Ｃ４　のアルキル
基（即ち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ
−ブチル）を有する２−ピロリジノン又は２−ピペリジ
ノン（δ−バレロラクタム）と縮合する。
【００１６】式Ｉで表わされる新規の化合物は、反応混
合物から医薬的に許容し得る塩の形で単離され得る。医
薬的に許容し得る塩は、一般式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ
、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２　ＳＯ４　、Ｈ３　ＰＯ４　、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸又はアスコルビン酸のような有機又
は無機の酸で処理することによって得ることができる。
【００１７】Ｒ３　がアルキルである場合には、本発明
の化合物はキラル炭素原子を有し、それ故、純粋な鏡像
異性体として、又はラセミ混合物を包含する鏡像異性体
混合物として得られる。純粋な鏡像異性体を得る方法、
例えばキラル誘導を用いた合成法、光学活性酸及びラセ
ミ混合物から得られる塩の晶出又はキラルカラムを用い
るクロマトグラフィーは、当該技術分野で公知である。
【００１８】本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物
の治療に使用される。次に化合物は、存在する課題を医
学的に管理又は処置するのに使用される。これらは、ま
た前記病的行動の発症又は再発を防ぐために予防的に使
用し得る。例えば、化合物は、望ましくない病的行動（
例えば神経症、精神病又は抑うつ症）に対して施薬する
べく投与される。
【００１９】化合物はｍｇ／ｋｇ体重を基準とする十分
な量で、望ましくない病的行動を減少させるのに十分な
回数で投与される。
【００２０】本発明は、また、精神病、神経症及び抑う
つ症の疾患又はそれらのいずれかの発症又は再発を治療
及び／又は予防するための医薬品の製造への上記の化合
物の使用も包含する。好ましい組成物は、５−ＨＴ１Ｂ
受容体以上に５−ＨＴ１Ａ受容体に対して改良された選
択的結合活性を示す。好ましくは、５−ＨＴ１Ａ受容体
のｐＫｉ　（結合定数）は７以上であり、最も好ましい
のは８以上である。それ故、５−ＨＴ１Ｂ受容体のｐＫ
ｉ　は特定の化合物に対する５−ＨＴ１Ａ受容体のｐＫ
ｉ　より小さい。
【００２１】式Ｉにおけるｎが４であり、Ｒ３　が水素
又はＣ１　〜Ｃ４　のアルキルである該式で表わされる
化合物が好ましい。基Ｒ３　は、カルボニル炭素原子以
外の環状アミド部分のいずれの炭素原子にも結合し得る
が、窒素原子又はカルボニル基と並列の位置にあるのが
好ましい。更に、式Ｉにおけるｎが４であり、Ｒ３　が
水素又はメチルであり、基Ｒ１　及びＲ２　の１つが水
素である該式で表わされる化合物が好ましい。一般式Ｉ
におけるＲ１　がＣＦ３　であり、Ｒ２　及びＲ３　が
水素であり、ｎが４であり、及びｍが１である該式で表
わされる化合物が最も好ましい。
【００２２】本発明の化合物の投与は、精神病、神経症
及び抑うつ症の予防及び治療に有効である。例えば、活
性成分を十分な投与量で含有する医薬組成物は、単独に
又は他の活性化合物と共に、精神病行動、神経症、不安
症、抑うつ症、これらの疾患の合併、又は上記化合物で
有効に治療し得る他のいかなる疾病状態を治療するのに
も使用し得る。
【００２３】投与される量は、通常治療しようとする疾
患の種類、年令、体調、体重を含めた患者のタイプ、並
列治療の種類、場合によっては治療の期間及び頻度並び
に特定化合物の治癒率によって決め得る。投与形態は、
持続期間に応じて投与し得る。精神病行動、神経症、心
配症、抑うつ症又はこれらの疾患の合併を治療するため
に、化合物は、患者が煩っている疾患と関連して現れる
症状を軽減するのに十分な期間、患者に投与される。症
状が軽減した後、次に化合物が特定の患者にまだ必要か
どうか決定するべく、中断し得る。ある患者には治療の
存続が必要であることもある。
【００２４】上述のように、投与する活性成分の投与量
は、体重１ｋｇ当り　０．１ｍｇ〜１０ｍｇであり得る
。ヒトの治療において、経口的に投与される１日の投与
量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇを適用するのが好ましい。 上記化合物を含有する医薬組成物は適切な量の活性成分
又はその医薬上許容し得る塩を含有する錠剤、カプセル
、丸薬、散剤、粒剤、座薬、無菌の非経口溶液又は懸濁
液及び非腸管外溶液又は懸濁液の単位投与形態で投与す
るのが好ましい。経口投与には、固体又は液体の単位投
与形態に製剤化し得る。
【００２５】このような投与形態を製造するための方法
及び組成物は当該技術分野で公知である。例えば、活性
成分を含有する錠剤及び丸薬を製造するための方法及び
組成物、散剤及びそれらの組成物の製造方法、並びに非
経口及び静脈投与のための溶液、乳濁液、懸濁液又は抽
出液の製造方法は、標準的な文献である，Ｃｈａｓｅ　
等による．，　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１６版，　
Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，　Ｅａｓｔ
ｏｎ，　ＰＡ，　Ｕ．Ｓ．Ａ．，　１９８０　）に記載
されている。
【００２６】この明細書中で使用した“単位投与形態”
という用語は通常、人及び動物に対する単回投与量に適
した物理的に個々別々の単位を意味するものであり、そ
れぞれ所望する向精神薬効果を得るために計算してあら
かじめ決定した量の活性物質を含有する。
【００２７】
【実施例】本発明を次の実施例によって更に詳述する。
【００２８】実施例１ Ａ．１−（４−ブロモブチル）−２−ピロリジノンの製
造方法 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　５００ｍｌ中の粉末Ｋ
ＯＨ　３７ｇの懸濁液に、テトラエチルアンモニウムブ
ロミド　２５．２ｇを加えた。次に、２−ピロリジノン
　５１．６ｇ及び１，４−ジブロモブタン１２９．６ｇ
をＴＨＦ　１００ｍｌに溶かした溶液を混合物に滴下し
た。混合物を加熱し、２時間還流した。沈殿を濾過し、
ＴＨＦを蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、
水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残渣を蒸留して０．０５ｍｍＨｇにおける沸点
　１２０℃を有する１−（４−ブロモブチル）−２−ピ
ロリジノン　５１．２ｇを得た（収率３８．８％）。
【００２９】Ｂ．１−［４−［４−［４−（トリフルオ
ロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブ
チル］−２−ピロリジノン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（１：１）塩の製造方法 １−（４−ブロモブチル）−２−ピロリジノン２．７ｇ
を、ブタノール３０ｍｌに溶解した１−［４−（トリフ
ルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン２．２ｇ
と混合し、その後、炭酸ナトリウム１．３ｇを加えた。 混合物を２時間還流し、その後沈殿を濾過し、ブタノー
ルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン
に溶解し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
。溶媒を蒸発させて、１−［４−［４−（トリフルオロ
メチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチ
ル］−２−ピロリジノン３．４ｇを得た。モノフマル酸
塩にするために、無水エタノールに溶解したフマル酸１
ｇ　を遊離塩基と混合した。得られた化合物をアセトニ
トリルから２回再結晶して、融点　１４０℃を有する１
−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピ
リジニル］−１−ピペラジニル］ブチル］−２−ピロリ
ジノン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩２．
４ｇ（　収率５２％）を得た。
【００３０】実施例２ 実施例１で記載したのと同様の方法で、次の化合物を調
製した。
【００３１】１−［４−［４−［４−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル
］−２−ピペリジノン。融点６４℃。
【００３２】１−［４−［４−［４−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル
］−３−メチル−２−ピロリジノン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）塩。融点　１５２℃。
【００３３】実施例３ １−［４−［４−［６−（トリフルオロメチル）−２−
ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル］−２−ピロ
リジノン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩の
製造法 １−（４−ブロモブチル）−２−ピロリジノン９ｇ及び
１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］
ピペラジン７．６ｇをブタノール　１００ｍｌと混合し
た。炭酸ナトリウム４．３ｇを加え、混合物を３時間還
流する。沈殿を濾過し、ブタノールで洗浄し、次に濾液
を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発さ
せて１−［４−［４−［６−（トリフルオロメチル）−
２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル］−２−
ピロリジノン　１２．５ｇを得た。
【００３４】モノフマル酸塩にするために、遊離塩基を
無水エタノール中のフマル酸３．９ｇと混合した。生成
した物質を無水エタノールから２回再結晶して、１−［
４−［４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジ
ニル］−１−ピペラジニル］ブチル］−２−ピロリジノ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩７．８ｇ
（収率４３．６％）を得た。融点　１７３℃。
【００３５】実施例４ 実施例３で記載したのと同様の方法で、次の化合物を調
製した。
【００３６】１−［４−［４−［６−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル
］−２−ピペリジノン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（
２：３）塩。融点　１５４℃。
【００３７】１−［４−［４−［６−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル
］−５−メチル−２−ピロリジノン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）塩。融点　１３７℃。
【００３８】１−［４−［４−［６−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］ブチル
］−３−メチル−２−ピロリジノン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）塩。融点　１２５℃。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般構造式Ｉ： 【化１】 （式中、基Ｒ１　及びＲ２　の１つはＣＦ３　であり、
    且つ他は水素又はＣＦ３　であり、Ｒ３　は水素又はＣ
    １　〜Ｃ４　のアルキルであり、ｎは４又は５の整数で
    あり、並びに、ｍは１又は２の整数である）で表わされ
    る４−［４−又は６−（トリフルオロメチル）−２−ピ
    リジニル］−１−ピペラジニルアルキル置換ラクタム誘
    導体又はその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】　　ｎが４であり、及びＲ３　が水素又は
    Ｃ１　〜Ｃ４　のアルキルである請求項１に記載の化合
    物又はその医薬的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】　　ｎが４であり、Ｒ３　が水素又はメチ
    ルであり、並びにＲ１　及びＲ２　の１つが水素である
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩
    。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１　がＣＦ３　であり、Ｒ２　及び
    Ｒ３　が水素であり、ｎが４であり、ｍが１である請求
    項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】　　ａ）式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｒ１　及びＲ２　は前記と同一の意味を有す）
    で表わされる１−［４−又は６−（トリフルオロメチル
    ）−２−ピリジニル］ピペラジン誘導体の末端第２級ア
    ミノ部位を、式ＩＩＩ： 【化３】 （式中、Ｒ３　、ｎ及びｍは前記と同一の意味を有し、
    Ｌは脱離基を示す）で表わされるラクタムでアルキル化
    するか又は、 ｂ）前記１−［４−又は６−（トリフルオロメチル）−
    ２−ピリジニル］ピペラジン誘導体の末端第２級アミノ
    部位を、式Ｌ−（ＣＨ２　）ｎ　−ＯＨ（式中、Ｌおよ
    びｎは前記と同一の意味を有す）で表わされる化合物で
    アルキル化し、次いで、ヒドロキシ基を上記で定義した
    ような脱離基に変換し、得られたシントンをアルカリ媒
    体中、任意にＣ１　〜Ｃ４　アルキル基を有する２−ピ
    ロリジノン又は２−ピペリジノン（δ−バレロラクタム
    ）と縮合し、次いで、得られた化合物を任意に医薬的に
    許容し得る塩に変換することからなる請求項１に記載の
    化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】　　哺乳動物において神経症、抑うつ症又
    は精神病行動の発症を予防するのに十分な量の請求項１
    〜４のいずれか一項に記載の化合物を、前記哺乳動物に
    投与することからなる、哺乳動物の神経症、抑うつ症又
    は精神病行動を予防する方法。
  7. 【請求項７】　　神経症、精神病又は抑うつ症行動の治
    療用医薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか一
    項に記載の化合物の使用。
JP3275798A 1990-10-23 1991-10-23 ４−［４−又は６−（トリフルオロメチル−２−ピリジニル）］−１−ピペラジニルアルキル置換ラクタム Pending JPH04282379A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL90402980.8 1990-10-23
EP90402980 1990-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04282379A true JPH04282379A (ja) 1992-10-07

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ID=8205767

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