EA005925B1 - Серотонинергические средства - Google Patents
Серотонинергические средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA005925B1 EA005925B1 EA200300619A EA200300619A EA005925B1 EA 005925 B1 EA005925 B1 EA 005925B1 EA 200300619 A EA200300619 A EA 200300619A EA 200300619 A EA200300619 A EA 200300619A EA 005925 B1 EA005925 B1 EA 005925B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- patient
- pharmaceutically acceptable
- formula
- need
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Предложены новые производные пиперазина, характеризующиеся формулой (III), где Rпредставляет собой циано, нитро, трифторметил или галоген, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые могут использоваться в качестве антагонистов 5-HT-рецепторов.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям. Новые соединения могут использоваться в качестве 5-НТ1Асвязывающих агентов, в частности в качестве антагонистов 5-НТ1А-рецепторов.
Предпосылки изобретения
В патенте США № 6127357 описаны соединения общей формулы (I) /-Ц βζ Κι-Ν Ν-Α-Д СЛНз (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где
А представляет собой алкиленовую цепь из 2-4 атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкильными группами,
Ζ представляет собой кислород или серу,
Κ представляет собой Н или низший алкил,
Κ1 представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал,
Κ2 представляет собой моно- или бициклический гетероарильный радикал, и
Κ3 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил(низший)алкил, арил, арил(низший)алкил, гетероарил, гетероарил(низший)алкил, группу формулы -ΝΚ4Κ5 [где К4 представляет собой водород, низший алкил, арил или арил(низший)алкил и Κ5 представляет собой водород, низший алкил, -СО(низший)алкил, арил, -СОарил, арил(низший)алкил, циклоалкил или циклоалкил(низший)алкил, или Κ4 и Κ5 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, представляют собой насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом], или группу формулы ОК6 [где К6 представляет собой низший алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил, арил, арил(низший)алкил, гетероарил или гетероарил(низший)алкил].
В ШО 97/03982 описаны соединения общей формулы (II)
включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Соединения формулы (II) подпадают под объем патента США № 6127357, но конкретно в нем не раскрыты. Отмечено, что соединения формулы II обладают ίη νΐνο сильной антагонистической активностью в отношении 5-НТ1А при введении пероральным путем.
Подробное описание изобретения
Новые соединения по изобретению характеризуются структурной формулой (III)
где Κι представляет собой циано, нитро, трифторметил или галоген, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Как используется здесь, галоген относится к хлору, фтору, брому и йоду.
Соединения формулы III содержат асимметричный атом углерода. Таким образом, они могут существовать в различных стереоизомерных формах или их смесях, включая рацематы. В некоторых предпочтительных осуществлениях стереоизомер Κ (формула 111а) является предпочтительным.
- 1 005925
В соответствии с некоторыми осуществлениями изобретения, К-стереоизомер находится в энантиомерном избытке по отношению к 8-стереоизомеру. Предпочтительно, соединение содержит значительно большую долю К-стереоизомера, чем 8-стереоизомера. В предпочтительных осуществлениях соединение состоит, как минимум, примерно из 90 мас.% его К-стереоизомера и примерно 10 мас.% или менее его 8-стереоизомера. В других осуществлениях изобретения, соединение состоит, по крайней мере, примерно из 99 мас.% его К-стереоизомера и примерно 1 или менее мас.% его 8-стереоизомера, например, в основном свободный от 8-стереоизомера, наиболее предпочтительно в основном чистого или чистого К-стереоизомера. Предпочтительные стереоизомеры можно выделить из рацемических смесей любым способом, известным специалистам в данной области, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРБС) и получение и кристаллизацию хиральных солей. См., например, 1асдиез, е! а1., Епапйотегз, Касета!ез апб Кезо1и1юпз (АПеу 1п1егзс1епсе, Νο\ν Уогк, 1981); АПеп, 8. Н., е! а1., ТейаКебгоп 33:2725 (1977); ЕИе1, Е. Б. 81егеосБет1з1гу оГ СагЬоп Сотроипбз (МсСгаА-НШ, ΝΥ, 1962); АПеп, 8. Н. ТаЬ1ез оГ КезоМид Адеп1з апб Орйса1 КезоЫюпз р. 268 (Е. Б. ЕПе1, Еб., υπίν. оГ ^1ге Бате Ргезз, Ν(>1ге Бате, ΙΝ 1972).
Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются (К)-4-циано-№{2-[4-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-№пиридин-2-илбензамид и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой кислотно-аддитивные соли, которые можно получить из соединения вышеуказанной общей формулы и фармацевтически приемлемой кислоты, такой как, например, бензойная, фосфорная, серная, соляная, бромистоводородная, лимонная, малеиновая, яблочная, миндальная, слизевая, азотная, фумаровая, янтарная, виннокаменная, уксусная, молочная, памовая, пантотеновая, бензолсульфоновая или метансульфокислота.
Соединения по настоящему изобретению можно получить известными способами из известных исходных веществ, доступных посредством стандартных способов. Например, соединения можно получить посредством общих способов, описанных в ЕР-А0512755 и АО 97/03982. Таким образом, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (ΙΙΙ), который включает одно из следующих:
а) ацилирование соединения формулы (IV)
с применением ацилирующего средства, содержащего группу
где значения К1 определены здесь;
или Ь) алкилирование амида или тиоамида формулы (VI)
(где значения К1 определены выше) алкилирующим агентом (например, галогенид или тозилат), вводящим группой формулы (VII):
или с) алкилирование соединения формулы (VIII)
соединением формулы (IX)
- 2 005925 или или
(IX) (где значения Κι определены выше и Х представляет собой удаляемую группу)
б) гетероарилирование соединения формулы (X)
(где значения Κι определены выше) соединением, вводящим 2-пиридильную группу;
е) взаимодействие пиперазинового производного формулы
(где значения Κ1 определены выше) с фторзамещенным соединением формулы
или
ί) преобразования основного соединения указанной здесь формулы (III) в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот;
или
д) разделение рацемической смеси формулы (III) с получением энантиомерного избытка Κ-формы относительно 8-формы, или наоборот.
Данные описанные способы включают ацилирование амина формулы (IV) известным хлоридом бензола (V) или альтернативными ацилирующими производными. Примеры ацилирующих производных включают ангидрид кислоты, имидазолиды (например, полученные из карбонилдиимидазола) или активированные сложные эфиры.
где Κι представляет собой циано, галоген, трифторметил или нитро.
Новые соединения по настоящему изобретению представляют собой сильнодействующие агенты, связывающие 5-НТ1А, селективно связывающиеся с 5-НТ1А-рецептором. Более того при тестировании с помощью стандартных фармацевтических способов, новые соединения по изобретению проявляют себя как антагонисты 5-НТ1А-рецептора.
Кроме того, новые соединения формулы (III) являются уникальными по сравнению с ранее описанными антагонистами 5-НТ1А-рецепторов, так как, при введении ш νίνο, они обладают наибольшей длительностью действия в качестве антагонистов 5-НТ1А-рецептора.
Примеры
Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующим примером. Специалистам в области органического синтеза могут быть известны другие пути синтеза соединения по изобретению. Реагенты и промежуточные соединения, применяющиеся здесь, или являются коммерчески доступными, или получаются согласно стандартным, описанным в литературе, процедурам.
Пример 1. (К)-4-Циано-Ы-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-Ыпиридин-2-илбензамид.
- 3 005925
Раствор {(К)-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}пиридин-2-иламина (0,846 г, 2,38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали добавлением по каплям раствора хлорида 4цианобензоила в дихлорметане (1,1 эквивалента, 2,63 ммоль в 5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч смесь выливали в гексан (100 мл) для осаждения указанного в заголовке соединения в виде его моногидрохлоридной соли (белое твердое вещество, 1,2 г, 97% выход), которую перекристаллизовали из дихлорметана/гексана.
М8 (+) 484 (М + Н)+
т.пл. 239-240°С [α] 25/Ό = + 56 (с = 0,6, МеОН)
Элементный анализ для С28Н29^О3 · 1,0 НС1
Вычислено: С 64,67; Н 5,81; N 13,47.
Найдено: С 64,69; Н 5,93; N 13,52.
Для демонстрации наибольшей длительности действия соединения формулы (III), пример 1 сравнили с представительными соединениями патента США № 6127357 и АО 97/03892.
Представительные соединения патента США № 6127357 имеют циклогексамидную группу и 2метоксифенилпиперазиновую группу. Примером наиболее сильнодействующего соединения данной общей структуры (и наиболее эффективным соединением, описанным в патенте США № 6127357) является соединение А, описанное в примере 3 в патенте США № 6127357. Единственным другим классом соединений в патенте США № 6127357, для которого представлены данные, являются соединения, обладающие циклогексамидной группой и бензодиоксинилпиперазиновой группой (пример 17 в патенте США № 6127357). Небольшое подмножество данного класса соединений конкретно заявлено в АО 97/03892, с предпочтительным соединением, являющимся соединением В (пример А1 в АО 97/03892). Поэтому данные два предпочтительных примера из ЕР-А-0512755 и АО 97/03892 выбрали как типичные для сравнения с соединениями формулы (III).
Соединение А Соединение В (Пример 3 из патента США 6127357) (Пример А1 из МО 97/03892)
Пример 2. Профиль связывания.
Соединения тестировали на предмет связывания с клонированными человеческими 5-НТ1Арецепторами, стабильно трансфецированными в клетки СНО с применением |3Н|8-ОН-ЭРАТ в качестве радиолиганда 5-НТ1А (соответственно общему способу, описанному в I. Όππίορ е1 а1., I. РЕагтасо1. Тох. МеШобз, 40, 47-55(1998)). Как показано в табл. 1, соединения по настоящему изобретению показывают высокую аффинность в отношении 5-НТ1А-рецептора.
Пример 3. Функциональная активность ΐη νίίτο.
Для определения активности, присущей соединениям, использовали клональную клеточную линию, стабильно трансфецированную человеческим 5-НТ1А-рецептором (соответственно общему способу, описанному в I. Όπηίορ е1 а1., I. РЕагтасо1. Тох. Мебюбз, 40, 47-55(1998)). Данные представлены в табл. I. Как показано в табл. I, соединения по настоящему изобретению препятствуют способности 10 нМ 8-ОН1)РАТ ингибировать форсколин-стимулированную продукцию цАМФ зависимым от концентрации образом.
ТаблицаI
Соединение | 5-НТ1А-аффинность Ки (нМ) | цАМФ-анализ антагонистической 5-НТ1А-активности 1С5о(нМ) |
Пример 1 | 1,6 | 25 |
Соединение А | 0,96 | 7 |
Соединение В | 0, 97 | 20 |
Пример 4. Функциональная активность ίη νίνο.
Способность соединений к функционированию ίη νίνο в качестве 5-НТ1А-антагонистов оценили у крыс с применением модели фиксированного ответа (Ό. В1ас1<тап, ίη ОрепаП Οοη6ΐίΐοηΐη§: Αη Ехрептеп1а1 А11а1уз1з οί Ве11а\аог, I. Ви1сЕег, еб., МеРтеи аиб Со., Ыб., Ронбои). По данной модели, крысы обучены отвечать (нажимом рычага) в фиксированном отношении 30 согласно графику представления пищи для того, чтобы получать активную добавку к пище. Введение 5-НТ1А-агониста 8-ОН-ОРАТ уменьшает степень контрольного ответа (оцениваемого путем введения носителя плацебо). Активность
- 4 005925 тестируемого соединения в качестве 5-НТ1А-антагониста определяют путем измерения его способности противодействовать данному, индуцированному агонистом, уменьшению степени ответа. Полный антагонистический эффект рассматривают таковым, в случае, когда тестируемое соединение полностью обращает индуцированное агонистом уменьшение степени ответа, возвращая его к контрольным уровням. Данные, представленные в таблице II, демонстрируют, что дозы соединения примера 1 в концентрации 1 мг/кг полностью обращают уменьшение степени ответа, индуцированное введением дозы 8-ΟΗ-ΌΡΆΤ 0,3 мг/кг. Таким образом, соединения по настоящему изобретению функционируют ϊπ νίνο в качестве 5ΗΤ1А-антагонистов.
Таблица II
Степень ответа (ответы/секунду) | ||
Носитель (контроль) | 8-ОН-ΩРАТ (0,3 мг/кг) | 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ (0,3 мг/кг) + Пример 1 (1 мг/кг) |
2,4 ±0,5 | 0,5 ±0,2 | 2,5 ±0,2 |
Пример 5. Длительность действия ϊπ νίνο.
Длительность действия в модели фиксированного ответа определили посредством предварительного введения животным тестируемого соединения и последующего стимулирования дозой 5-НТ1Аагониста 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ 0,3 мг/кг через различные временные интервалы после введения тестируемого соединения. Все лекарственные вещества и носители ввели подкожным путем. Дозы тестируемого соединения для сравнения выбрали таким образом, чтобы вызвать десятикратное смещение кривой доза-ответ 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ при введении за 30 мин до агониста. Дозы, выбранные для сравнения длительности действия, перечислены в табл. III.
Таблица III
Тестируемое соединение | Доза, 10-кратно сдвигающая кривую доза-ответ агониста (мг/кг сек) |
Соединение А (фигура 1) | 0,03 |
Соединение В (фигура 1) | 0,1 |
Пример 1 | 1,0 |
Данные представлены для животных, которым за 0,5, 2 и 4 ч до введения 0,3 мг/кг дозы 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ предварительно ввели тестируемое соединение. Результаты нормализованы по контрольным значениям, где за 100% принимали степень контрольного ответа, наблюдаемую при введении носителя ранее, чем агониста 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ.
Таблица IV
% степени ответа | |||
Соединение | Предварительное введение за 0,5 часа | Предварительное введение за 2 часа | Предварительное введение за 4 часа |
Соединение А + 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ | 90 ±3 | 55 ±28 | 41 ±26 |
Контроль + 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ | 23 ±9 | 3 ±1 | 3 ±1 |
Соединение В + 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ | 100 ±11 | 71 ±12 | 27 ±14 |
Контроль + 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ | 21 ±9 | 42 ±6 | 42 ±6 |
Пример 1 + 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ | 100 ±7 | 118 ±13 | 99 ±16 |
Контроль + 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ | 29 ±6 | 35 ±10 | 35 ±10 |
Как можно увидеть из табл. IV, все три соединения (соединение А, В и пример 1) полностью противодействуют индуцированному агонистом снижению ответа через 30 мин после их введения, возвращая степень ответа к контрольным уровням. Однако, когда агонист дают через 2 ч после введения тестового препарата (колонка 3), 5-НТ1А-антагонистические эффекты соединений А и В больше не возвращают степень ответа к контрольным уровням, тогда как пример 1 еще проявляет полные 5-ΗΤ1Α-антагонистические эффекты. Через четыре часа после введения (колонка 4) 5-НТ1А-антагонистические эффекты соединений А и В полностью теряются, тогда как пример 1 продолжает обеспечивать полное противодействие индуцированному агонистом уменьшению степени ответа. Таким образом, длительность дейст
- 5 005925 вия примера 1 проявляется дольше чем 4 ч, тогда как длительность действия соединений А и В находится где-то между 30 мин и 2 ч.
Увеличенная длительность действия новых соединений по настоящему изобретению, по сравнению с классами соединений, описанных в патентах США № 6127357 и АО 97/03892, особенно полезна ввиду того, что можно вводить меньшее число доз соединения для создания подобного терапевтического эффекта.
Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения людей, страдающих от нарушений ЦНС, таких как шизофрения (и другие психотические нарушения, такие как паранойя и маниакально-депрессивный психоз), болезнь Паркинсона и другие моторные нарушения, тревожные состояния (например, нарушения, связанные с генерализованными тревожными состояниями, острое тревожное состояние с реакцией паники и навязчивые маниакальные нарушения), депрессия (такая как при потенциировании ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), синдром Туретта, мигрень, аутизм, нарушения с дефицитом внимания, гиперреактивные нарушения. Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения нарушений сна, социальных фобий, боли, нарушений терморегуляции, эндокринных нарушений, недержания мочи, сосудоспазма, инсульта, пищевых нарушений, таких как, например, тучность, анорексия и булемия, сексуальной дисфункции и лечения алкогольной, лекарственной и никотиновой абстиненций.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения когнитивной дисфункции. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения когнитивной дисфункции, ассоциированной с ослаблением умственной возможности мозга при болезни Альцгеймера и других деменций, включая болезнь Леви, васкулярную и постинсультную деменции. В соответствии с настоящим изобретением, также можно лечить когнитивную дисфункцию, связанную с хирургическими процедурами, травмами головного мозга или инсультом. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний, в которых когнитивная дисфункция является сопутствующей, таких как, например, болезнь Паркинсона, аутизм и нарушения с дефицитом внимания.
Как используется здесь в смысле предоставления соединения или вещества, относящихся к данному изобретению, предоставленный означает или непосредственное применение такого соединения или вещества, или применение пролекарственного средства, производного, или аналога, формирующего эффективное количество соединения или вещества в организме.
Пролекарственные средства можно получить так, как описано в Бемдп оГ Ргобгидк, Випбдаагб, Н. еб. (ΕΙδβνίβΓ, Νον Уогк 1985); Ргобгидк ак Νονοί Бгид Берегу 8ук1етк, ШдисЫ, Т апб 81е11а, V. ебк (Атепсап Сйеш1са1 Зос1е1у, АакЫпд1оп, Б. С. 1975); Беыдп оГ Вюрйагтасеи11са1 РгорегИек 1кгоидй Ргобгидк апб Апа1одк, Коске, Ε. еб. (Атепсап Рйагтасеи11са1 Аккоаакоп Асабету оГ Рйагтасеи11са1 8с1епсек, АакЫпд1оп, Б. С., 1977) и Ме1аЬойс Сопыбегайопк ш Ргобгид Беыдп, Ва1ап1, Ь. Р. апб Бое1кег, Ε. в Вигдег'к Мебюта1 СйетЩгу апб Бгид ^^κсονе^у, ИйЬ Ебйюп, Ао1ГГ, М., еб. ^1ите 1, радек 949-982 (бокп Абеу & 8опк, Ес. 1995).
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, чистыми или в комбинации с традиционными фармацевтическими носителями. Подходящие твердые носители могут включать одно или несколько веществ, которые могут также действовать в качестве вкусовых агентов, смазочных материалов, растворителей, суспендирующих агентов, наполнителей, скользящих веществ, компрессионных добавок, связующих веществ, средств дезинтеграции таблетки или инкапсулирующих материалов. В порошках носитель представляет собой тонко диспергированное твердое вещество, смешанное с тонко диспергированным активным ингредиентом. В таблетках, активный ингредиент и носитель, обладающий необходимыми компрессионными свойствами, смешаны в подходящих пропорциях и спрессованы в желательную форму и размер. Порошки и таблетки могут содержать до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, низкоплавкие воска и ионобменные смолы. Жидкие носители можно использовать в приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент по изобретению может быть растворен или суспендирован в фармацевтически допустимом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смеси обоих или фармацевтически допустимых маслах и жиру. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые агенты, суспендирующие агенты, сгущающие агенты, цвета, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для орального или парентерального введения включают воду (особенно содержащую указанные выше добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированные кокосовое и арахисовое масла). Для парентерального введения носители могут представлять собой масляные эфиры, такие как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применяют в стерильных композициях жидких форм для парентерального введения. Жидкие фармацевтические композиции,
- 6 005925 представляющие собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать, например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Форма для перорального введения может представлять собой жидкую или твердую композицию. Предпочтительно, фармацевтические композиции, содержащие настоящие соединения, находятся в разделенной на единицы дозированной форме, например, таблетках или капсулах. В такой форме композицию подразделяют на дозированные единицы, содержащие подходящие количества активных ингредиентов. Разделенные на единицы дозированные формы могут представлять собой расфасованные композиции, например, расфасованные порошки, флаконы, ампулы, наполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Альтернативно, разделенная на единицы дозированная форма может представлять собой, например, капсулу или таблетку саму по себе, или она может представлять собой подходящее число любых таких композиций в упакованной форме. Терапевтически эффективные дозы для применения могут варьироваться или регулироваться врачом и обычно находятся в диапазоне от 0,5 мг до 750 мг, соответственно конкретному состоянию(ям) подлежащего лечению и размера, возраста и картины ответа пациента.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отклонения от его сути и существенных свойств, и, таким образом, для указания сферы применения изобретения следует ссылаться на прилагаемую формулу изобретения, а не на предшествующее описание.
Claims (31)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (III) (III) где Я1 представляет собой циано, нитро, трифторметил или галоген или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 2. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой циано.
- 3. Соединение, представляющее собой (В)-4-циано-И-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-Ы-пиридин-2-илбензамид или его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
- 4. Соединение, представляющее собой гидрохлорид (В)-4-циано-Ы-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] пропил }-Ы-пиридин-2-илбензамида.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, где В-изомер находится в энантиомерном избытке по отношению к 8-изомеру.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, где содержание В-стереоизомера составляет около 90 мас.% или более и 8-стереоизомера около 10 мас.% или менее.
- 7. Соединение по любому из пп.1-5, где содержание В-стереоизомера составляет около 99 мас.% и 8-стереоизомера около 1 мас.%.
- 8. Соединение, представляющее собой (В)-4-циано-Ы-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил) пиперазин-1-ил]пропил}-Ы-пиридин-2-илбензамид или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль, в значительной степени свободную от его 8-стереоизомера.
- 9. Соединение по любому из пп.1-8, в виде соли хлористо-водородной кислоты.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая (В)-4-циано-Ы-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-Ы-пиридин-2-илбензамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, в значительной степени свободную от его 8-стереоизомера, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
- 12. Способ лечения страдающего нарушением ЦНС пациента, заключающийся во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 13. Способ лечения тревожного состояния или депрессии у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 14. Способ лечения шизофрении у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.- 7 005925
- 15. Способ лечения дефицита памяти или когнитивной дисфункции у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 16. Способ лечения алкогольной, никотиновой и лекарственной абстиненций у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 17. Способ лечения болезни Паркинсона и моторных нарушений у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 18. Способ лечения мигрени у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 19. Способ лечения нарушений питания у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 20. Способ лечения сексуальной дисфункции у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 21. Способ лечения недержания мочи у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 22. Способ лечения инсульта у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 23. Способ лечения эндокринных нарушений у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 24. Способ лечения нарушений сна у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 25. Способ лечения нарушений, связанных с дефицитом внимания, у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 26. Способ лечения синдрома Туретта, аутизма, социальных фобий, нарушений, связанных с гиперактивностью или терморегуляторных нарушений у нуждающегося в этом пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
- 27. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в ацилировании соединения формулы (IV) с применением ацилирующего средства, содержащего группу где значение Κι определено в п.1;с последующим преобразованием полученного основного соединения указанной здесь формулы (III), определенного в п.1, в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, или разделением рацемической смеси формулы (III) для получения энантиомерного избытка Κ-формы над 8-формой, или наоборот.
- 28. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в алкилировании амида или тиоамида формулы (VI) (VI)- 8 005925 (где значение К! определено выше) алкилирующим средством (например, галогенид или тозилат), предоставляющим группу формулы (VII) с последующим преобразованием полученного основного соединения указанной здесь формулы (III), определенного в п.1, в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, или разделением рацемической смеси формулы (III) для получения энантиомерного избытка К-формы над 8формой, или наоборот.
- 29. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в алкилировании соединения формулы (VIII) (VIII) соединением формулы (IX) (IX) (где значение К1 определено выше и Х представляет собой удаляемую группу), с последующим преобразованием полученного основного соединения указанной здесь формулы (III), определенного в п.1, в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, или разделением рацемической смеси формулы (III) для получения энантиомерного избытка К-формы над 8-формой, или наоборот.
- 30. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в гетероарилировании соединения формулы (X) (где значение К1 определено выше) соединением, предоставляющим 2-пиридильную группу;с последующим преобразованием полученного основного соединения указанной здесь формулы (III), определенного в п.1, в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, или разделением рацемической смеси формулы (III) для получения энантиомерного избытка К-формы над 8-формой, или наоборот.
- 31. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии пиперазинового производного формулы (где значение К1 определено выше) с фторзамещенным соединением формулы с последующим преобразованием полученного основного соединения указанной здесь формулы (III), определенного в п.1, в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, или разделением рацемической смеси формулы (III) для получения энантиомерного избытка К-формы над 8формой, или наоборот.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25330100P | 2000-11-28 | 2000-11-28 | |
US29781401P | 2001-06-13 | 2001-06-13 | |
PCT/US2001/043160 WO2002044142A2 (en) | 2000-11-28 | 2001-11-27 | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200300619A1 EA200300619A1 (ru) | 2003-10-30 |
EA005925B1 true EA005925B1 (ru) | 2005-08-25 |
Family
ID=26943115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200300619A EA005925B1 (ru) | 2000-11-28 | 2001-11-27 | Серотонинергические средства |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6469007B2 (ru) |
EP (1) | EP1339406B1 (ru) |
JP (1) | JP4198989B2 (ru) |
KR (1) | KR100835552B1 (ru) |
CN (1) | CN100352437C (ru) |
AR (1) | AR035603A1 (ru) |
AT (1) | ATE269078T1 (ru) |
AU (2) | AU2002237654B2 (ru) |
BR (1) | BR0115609A (ru) |
CA (1) | CA2428039C (ru) |
DE (1) | DE60103927T2 (ru) |
DK (1) | DK1339406T3 (ru) |
EA (1) | EA005925B1 (ru) |
ES (1) | ES2222401T3 (ru) |
HK (1) | HK1057864A1 (ru) |
HU (1) | HUP0400551A2 (ru) |
IL (1) | IL156098A0 (ru) |
MX (1) | MXPA03004677A (ru) |
NO (1) | NO325501B1 (ru) |
NZ (1) | NZ526150A (ru) |
PL (1) | PL363219A1 (ru) |
PT (1) | PT1339406E (ru) |
TR (1) | TR200401546T4 (ru) |
TW (1) | TWI224102B (ru) |
WO (1) | WO2002044142A2 (ru) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6432826B1 (en) * | 1999-11-29 | 2002-08-13 | Applied Materials, Inc. | Planarized Cu cleaning for reduced defects |
US20060223824A1 (en) * | 2000-11-28 | 2006-10-05 | Wyeth | Serotonergic agents |
US20060287335A1 (en) * | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
ES2323451T7 (es) | 2001-07-20 | 2011-08-01 | Psychogenics Inc. | Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
CA2477892C (en) | 2002-03-12 | 2010-11-23 | Gregg Brian Feigelson | Process for synthesizing chiral n-aryl piperazines |
US7361773B2 (en) | 2002-03-12 | 2008-04-22 | Wyeth | Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines |
EP1483256A2 (en) | 2002-03-12 | 2004-12-08 | Wyeth | Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines |
US7091349B2 (en) | 2002-03-12 | 2006-08-15 | Wyeth | Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution |
GB0219961D0 (en) * | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
WO2004082686A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of compounds with combined 5-ht1a and ssri activities to treat sexual dysfunction |
US20050215561A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Krishnendu Ghosh | Pharmaceutical dosage forms and compositions |
US20070099931A1 (en) * | 2004-03-19 | 2007-05-03 | Wyeth | Pharmaceutical dosage forms and compositions |
PA8626301A1 (es) * | 2004-03-19 | 2006-12-07 | Wyeth Wyeth | Proceso para preparar derivados de n-aril-piperazina |
KR100646337B1 (ko) * | 2004-06-30 | 2006-11-23 | 주식회사 롯데기공 | 보일러의 누수 감지방법 |
DE602005021534D1 (de) | 2004-10-15 | 2010-07-08 | Us Gov Health & Human Serv | Amphipathische helixförmige multidomänenpeptide und verfahren zu deren anwendung |
CA2599588A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Wyeth | Crystalline and amorphous 4-cyano-n{(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-n-pyridin-2-yl-benzamide hydrochloride |
TW200800959A (en) * | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
CN101243091A (zh) * | 2005-06-17 | 2008-08-13 | 惠氏公司 | 用作5-羟色胺抑制剂和5-ht1a激动剂和拮抗剂的三环化合物 |
EP1993527A4 (en) * | 2006-01-26 | 2009-08-05 | Univ Rochester | INHIBITION OF AMYLOID BETA PEPTIDE / RAGE INTERACTION AT BLOOD BRAIN BARRIER |
TW200808740A (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof |
TW200808741A (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts |
TW200811144A (en) * | 2006-06-09 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline |
TW200831096A (en) * | 2006-11-28 | 2008-08-01 | Wyeth Corp | Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof |
TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
WO2009129263A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Serv. | Peptides promoting lipid efflux via abca1 and activating a lipoprotein lipase |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9201991A (es) | 1991-05-02 | 1992-11-01 | Jonh Wyeth & Brother Limited | Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion. |
GB9514901D0 (en) | 1995-07-20 | 1995-09-20 | American Home Prod | Piperazine derivatives |
-
2001
- 2001-11-13 US US10/010,575 patent/US6469007B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 PL PL01363219A patent/PL363219A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 KR KR1020037007064A patent/KR100835552B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 CA CA2428039A patent/CA2428039C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 DE DE60103927T patent/DE60103927T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 IL IL15609801A patent/IL156098A0/xx unknown
- 2001-11-27 WO PCT/US2001/043160 patent/WO2002044142A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-27 NZ NZ526150A patent/NZ526150A/en unknown
- 2001-11-27 HU HU0400551A patent/HUP0400551A2/hu unknown
- 2001-11-27 TW TW090129285A patent/TWI224102B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 AR ARP010105502A patent/AR035603A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 AT AT01986458T patent/ATE269078T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 CN CNB018196853A patent/CN100352437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 ES ES01986458T patent/ES2222401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 PT PT01986458T patent/PT1339406E/pt unknown
- 2001-11-27 DK DK01986458T patent/DK1339406T3/da active
- 2001-11-27 TR TR2004/01546T patent/TR200401546T4/xx unknown
- 2001-11-27 AU AU2002237654A patent/AU2002237654B2/en not_active Ceased
- 2001-11-27 EP EP01986458A patent/EP1339406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 MX MXPA03004677A patent/MXPA03004677A/es active IP Right Grant
- 2001-11-27 EA EA200300619A patent/EA005925B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 AU AU3765402A patent/AU3765402A/xx active Pending
- 2001-11-27 JP JP2002546512A patent/JP4198989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 BR BR0115609-8A patent/BR0115609A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/218,251 patent/US6586436B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,536 patent/US7026320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 NO NO20032390A patent/NO325501B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-04 HK HK04100730A patent/HK1057864A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005925B1 (ru) | Серотонинергические средства | |
EA005975B1 (ru) | Соединения пиперазинилпиразинов в качестве антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора | |
CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
AU2002237654A1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
JPH07502739A (ja) | 5−htレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
KR20010014279A (ko) | 뮤 오피오이드 화합물의 호흡 저하 및 수반되는 부작용을감소시키기 위한 조성물 및 그 방법 | |
TW200817406A (en) | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase | |
AU2012320038A1 (en) | Carbamate/ urea derivatives containing piperidin and piperazin rings as H3 receptor inhibitors | |
JP2019535837A (ja) | 向精神薬およびその使用 | |
HUE035592T2 (en) | Carbamate / ureas | |
JP3367670B2 (ja) | コリン作用薬としてのアザビシクロアリールアセチレンおよびアリーレニンオキシム | |
JPH06172172A (ja) | ベンゾビサイクリックカルボキサミドの鎮痛剤使用 | |
CA2038025C (en) | Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy | |
US20080312253A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist | |
US7816362B2 (en) | Serotonergic agents | |
EP0482696B1 (en) | 4-[4- or 6-(Trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams | |
JPH037229A (ja) | 脳神経機能改善剤 | |
JP2002532481A (ja) | 5−ht1a受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体 | |
ZA200304994B (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous systems (CNS) disorders. | |
JP2006501244A (ja) | 肥満およびcns障害の処置のための選択的d1/d5レセプターアンタゴニスト | |
EA011217B1 (ru) | N-[(3s)пирролидин-3-ил]бензамидные производные в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминов | |
EP2655326A1 (en) | 4- (hetero) aryl - ethynyl - octahydro - indole - 1 - carboxylic acid esters | |
JP2002519346A (ja) | 1−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4−(1−フェニルメチル)ピペラジン:ドーパミン受容体サブタイプ特異リガンド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |