CN100352437C - 哌嗪衍生物、它们的制备方法及其在制备治疗中枢神经系统(cns)疾病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

提供了新的式(III)哌嗪衍生物或其可药用酸加成盐，其中R₁是氰基、硝基、三氟甲基或卤素，它们可用作5-HT_1A受体拮抗剂。

Description

哌嗪衍生物、它们的制备方法及其在制备治疗中枢神经系统(CNS)疾病的药物中的应用

发明领域

本发明涉及新的哌嗪衍生物、它们的应用以及包含它们的药物组合物。所述新化合物用作5-HT_1A结合剂，尤其是用作5-HT_1A受体拮抗剂。

发明背景

美国专利6,127,357公开了通式(I)的化合物：

及其可药用酸加成盐，其中：

A是可以被一个或多个低级烷基取代的2-4个碳原子的亚烷基链，

Z是氧或硫，

R是H或低级烷基，

R¹是单环或双环的芳基或杂芳基，

R²是单环或双环的杂芳基，并且

R³是氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NR⁴R⁵[其中R⁴是氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基并且R⁵是氢、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、-CO芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基-(低级)烷基，或者

R⁴和R⁵与和它们相连的氮原子一起表示饱和的杂环(hytrocyclic)，该杂环可包含一个其它的杂原子]，或者表示OR⁶[其中R⁶是低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基]。

WO 97/03982公开了包括对映体的通式(II)的化合物及其可药用酸加成盐：

式(II)化合物落入了美国专利6,127,357的公开范围之内，但其未被具体公开。据教导，当通过口服途径给药时，式II化合物在体内具有有效的5-HT_1A拮抗剂活性。

发明详述

本发明的新化合物或其可药用酸加成盐具有式(III)的结构：

其中R₁是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。

此处使用的卤素是指氯、氟、溴和碘。

式III化合物包含不对称碳原子。因此它们可以以不同的立体异构体或其混合物，包括外消旋体形式存在。在一些优选的实施方案中，R立体异构体(式IIIa)是优选的。

                        式IIIa

按照本发明的某些实施方案，(R)立体异构体的对映体量超过(S)立体异构体。化合物优选由比例明显高于(S)立体异构体的(R)立体异构体构成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90％重量的其(R)立体异构体和约10％重量的或更低的其(S)立体异构体构成。在本发明的其它实施方案中，化合物由至少约99％重量的其(R)立体异构体和约1％重量或更低的(S)立体异构体构成，如由基本上不含(S)-立体异构体，最优选由基本上纯的或纯的(R)立体异构体构成。优选的立体异构体可通过任何本领域专业技术人员已知的方法由外消旋混合物分离，所述方法包括高效液相(HPLC)以及形成手性盐并使其结晶。参见，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutionsp.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

本发明优选的化合物是4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐。

本发明最优选的化合物是(R)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；及其可药用酸加成盐。

可药用盐是可由上面的通式化合物与可药用酸形成的酸加成盐，所述可药用酸是例如苯甲酸、磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、乳酸、双羟萘酸、泛酸、苯磺酸或甲磺酸。在本发明的某些实施方案中，优选的酸加成盐是盐酸盐。

本发明化合物可通过已知方法由可得的已知原料采用常规方法制备。例如，化合物可通过EP-A0512755和WO 97/03982中公开的一般方法制备。因此，本发明提供了制备式(III)化合物的方法，该方法包括下列步骤之一：

a)将式(IV)化合物：

用包含其中R₁如本发明所定义的下式

结构部分的酰化试剂酰化

或者

b)将式(VI)的酰胺或硫代酰胺(其中R₁定义如上)，

用提供式(VII)基团

的烷基化试剂(如卤化物或甲苯磺酸酯)烷基化

或者

c)将式(VIII)化合物

用式(IX)化合物(其中R₁定义如上并且X是离去基团)烷基化

或者

d)将式(X)化合物(其中R₁定义如上)

用提供2-吡啶基的化合物杂芳基化

或者

e)将下式的哌嗪化合物(其中R₁定义如上)

与下式的氟代化合物反应，

或者

f)将本文定义的式(III)的碱性化合物转化为其可药用酸加成盐或者进行相反的转化；或者

g)拆分式(III)的外消旋化合物，得到对映体R形式比S形式过量的化合物，或者反过来。

这些公开的方法包括用已知的苯甲酰氯(V)或其可同样替换的酰化衍生物酰化式(IV)的胺。酰化衍生物的实例包括酸酐、咪唑化物(imidazolides)(如由羰基二咪唑得到的)或活化的酯。

其中R₁是氰基、卤素、三氟甲基或硝基。

本发明的新化合物是有效的5-HT_1A结合剂，它们选择性地与5-HT_1A受体结合。此外，当采用标准的药理学方法测试时，本发明的新化合物是5-HT_1A受体拮抗剂。

此外，式(III)的新化合物与以前公开的5HT_1A受体拮抗剂相比是独特的，因为当在体内施用时，它们是具有超长效作用的5-HT_1A受体拮抗剂。

本发明还涉及一种药物组合物，它包含本发明的新化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。

本发明还涉及一种药物组合物，它包含(R)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐，其中基本上不含其(S)立体异构体，以及包含可药用载体或赋形剂。

实施例

本发明通过下列实施例说明本发明。有机合成领域的专业技术人员可以知道本发明化合物的其它合成途径。本发明使用的试剂和中间体可商购或者按照标准的文献方法制备。

实施例1

(R)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺

在0℃下，往{(R)-2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-吡啶-2-基胺(0.846g，2.38mmol)的二氯甲烷(20mL)中滴加4-氰基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液(1.1当量，2.63mmol，5mL)。搅拌16小时后，将该混合物倾入己烷(100mL)中，以沉淀其一盐酸盐形式的标题化合物(白色固体，1.2g，97％产率)，该化合物用二氯甲烷/己烷重结晶。

MS(+)484(M+H)⁺.

m.p.239-240℃

[α]25/D＝+56(c＝0.6，MeOH)

C₂₈H₂₉N₅O₃·1.0 HCl的元素分析：

计算值：C，64.67；H，5.81；N，13.47；

实测值：C，64.69；H，5.93；N，13.52：

为证明式(III)化合物的超长效作用，将实施例1的化合物与美国专利6,127,357和WO 97/03892的代表性化合物进行比较。

美国专利6,127,357的代表性化合物具有环己基酰胺部分和2-甲氧基苯基哌嗪基团。该通式结构的最有效的实例(和美国专利6,127,357中教导的最有效的化合物)是如美国专利6,127,357所述“实施例3”的化合物A。美国专利6,127,357中给出数据的唯一一类其它的化合物是具有环己基酰胺部分和苯并二氧杂环己烯基哌嗪基团的化合物(美国专利6,127,357中的“实施例17”)。WO 97/03892中具体要求了这类化合物中的一小类，其中优选的化合物是化合物B(WO97/03892中的“实施例A1”)。因此，选择EP-A-0512755和WO 97/03892中的这两个优选的实例作为与式(III)化合物进行比较的代表性化合物。

      化合物A                    化合物B

      (美国专利6,127,357的       (WO 97/03892的

      “实施例3”)               “实施例A1”)

实施例2

结合特性

测试化合物与使用[³H]8-OH-DPAT作为5-HT_1A放射配体稳定转染到CHO细胞中的克隆的人5-HT_1A受体的结合(按照J.Dunlop等人，J.Pharmacol.Tox.Methods，40，47-55(1998)中描述的一般方法)。如表1所示，本发明化合物对5-HT_1A受体显示出高亲和性。

实施例3

体外功能活性

用人5-HT_1A受体稳定转染的无性系细胞系测定化合物的固有活性(按照J.Dunlop等人，J.Pharmacol.Tox.Methods，40，47-55(1998)中描述的一般方法)。表1中给出了数据。如表1所示，本发明的化合物以浓度相关的方式拮抗10nM 8-OH-DPAT从而抑制毛喉素-刺激的cAMP产生的能力。

                       表1

化合物	5-HT1A亲和性Ki(nM)	5-HT1A拮抗剂活性cAMP测定IC50(nM)
			实施例1	1.6	25
化合物A	0.96	7
			化合物B	0.97	20

实施例4

体内功能活性

在大鼠中，使用确定的反应模型(D.Blackman，“OperantConditioning：An Experimental Analysis of Behavior”，J.Butcher，ed.，Methuen and Co.，Ltd.，London)评价化合物作为5-HT_1A拮抗剂的体内作用。在该模型中，训练大鼠为接受食物小球的强化刺激，在确定比率的30次食物呈递计划下作出反应(挤压控制杆)。5-HT_1A激动剂8-OH-DPAT的施用降低了对照反应率(通过施用载体安慰剂进行评价)。通过测定该拮抗该激动剂诱导的反应率降低的能力确定试验化合物的5-HT_1A拮抗剂活性。其中试验化合物完全逆转激动剂诱导的反应率，使其回复到对照水平的情况被认为是完全拮抗剂作用。表2给出的数据证明，1mg/kg剂量的实施例1化合物完全逆转通过施用0.3mg/kg剂量的8-OH-DPAT诱导的反应率。因此，本发明化合物在体内作为5-HT_1A拮抗剂产生作用。

                             表2

反应率(反应次数/秒)
			载体(对照)	8-OH-DPAT(0.3mg/kg sc)	8-OH-DPAT(0.3mg/kg sc)+实施例1(1mg/kg sc)
2.4±0.5	0.5±0.2	2.5±0.2

实施例5

体内作用的持续时间

在确定反应模型中如下评估作用的持续时间：使用试验化合物对动物进行预处理，在施用施用化合物后，以不同时间间隔用0.3mg/kg剂量的5-HT_1A激动剂8-OH-DPAT进行挑战。所有药物和载体的施用均通过皮下途径进行。选择用以比较的试验化合物的剂量是那些剂量，即当在激动剂施用前30分钟施用时，引起8-OH-DPAT剂量-反应曲线产生10倍位移的剂量。选择用以比较作用的持续时间的剂量列于表3。

                         表3

试验化合物	使激动剂剂量-反应曲线位移10倍的剂量(mg/kg，sc)
		化合物A(附图1)	0.03
化合物B(附图1)	0.1
		实施例1	1.0

数据表示在施用0.3mg/kg剂量的8-OH-DPAT前0.5、2和4小时时使用试验化合物预处理动物的切口。以施用载体，而非激动剂8-OH-DPAT时观测到的对照反应率为100％，针对对照值将结果进行规一化。

                            表4

	％反应率
				化合物	0.5小时预处理	2小时预处理	4小时预处理
化合物A+8-OH-DPAT	90±3	55±28	41±26
				对照+8-OH-DPAT	23±9	3±1	3±1
化合物B+8-OH-DPAT	100±11	71±12	27±14
				对照+8-OH-DPAT	21±9	42±6	42±6
实施例1+8-OH-DPAT	100±7	118±13	99±16
				对照+8-OH-DPAT	29±6	35±10	35±10

从表4可以看出，在它们给药后30分钟，全部三种试验化合物(化合物A、B和实施例1)都完全拮抗激动剂诱导的反应，使反应率回复至对照水平。但当给予激动剂2小时后施用试验化合物时(第3栏)，化合物A和B的5-HT_1A拮抗剂作用不能使反应率回复至对照水平，但实施例1化合物能显示出完全的5-HT_1A拮抗剂作用。至于给予后4小时组(第4栏)，化合物A和B的5-HT_1A拮抗剂作用则完全丧失，但实施例1化合物继续具有完全拮抗反应大鼠中激动剂诱导的反应率降低的作用。因此，实施例1化合物的作用持续时间长于4小时，而化合物A和B的作用持续时间则在30分钟至2小时之间。

与美国专利6,127,357和WO 97/03892中公开的那些种类的化合物相比，本发明新化合物的作用持续时间延长是特别有益的，因为较少次数的给药可产生类似的效果。

本发明的化合物可用于治疗患CNS疾病的患者，所述疾病是例如精神分裂症(和其它精神病，如偏执狂和mano-抑郁性疾病)、帕金森氏病和其它运动障碍、焦虑(如，普遍性焦虑障碍、恐慌发作和强制性障碍)、抑郁症(如通过血清素再摄取抑制剂和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂增强的那些)、图雷特氏综合症(Tourette’ss yndrone)、偏头痛、自闭症、注意力缺陷症和活动过多症。本发明的化合物还可用于治疗睡眠障碍、社交恐怖症、疼痛、温度调节障碍、内分泌病症、尿失禁、血管痉挛、中风、进食障碍(如肥胖、食欲减退和易饿病)、性功能障碍，还可用于酒精、药物和尼古丁的戒断。

本发明化合物还可用于治疗认知机能障碍。因此，本发明化合物可用于治疗与轻度认知损害(MCI)、阿耳茨海默氏病和其它痴呆(如Lewy体性、血管性和中风后痴呆)有关的认知机能障碍。本发明还可治疗与手术过程、创伤性脑损伤或中风有关的认知性机能损害。此外，本发明化合物还可用于治疗其中认知性机能障碍是一种共同病态的疾病，例如帕金森氏病、自闭症和注意力缺陷症。

关于提供本发明所覆盖的化合物或物质中的“提供”是指直接施用这类化合物或物质或者施用将在体内形成有效量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。前药可以如下列文献中所述进行制备：Design of Prodrugs，Bundgaard，H.ed.，(Elsevier，New York1985)；Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，Higuchi，TandStella，V.eds，(American Chemical Society，Washington，D.C.1975)；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，Roche，E.ed.，(American PharmaceuticalAssociation Academy of Pharmaceutical Sciences，Washington，D.C.，1977)；以及Metabolic Considerations in Prodrug Design，Balant，L.P.和Doelker，E.，Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，Fifth Edition，Wolff，M.，ed，Volume 1，p.949-982，(John Wiley & Sons，Inc.1995)。

本发明化合物可经口服或非胃肠途径单独或与常规药用载体一起给药。可使用的固体载体包括一种或多种可用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉末的情况下，载体是细微粉碎的固体，它们与细微粉碎的活性成分混合在一起。在片剂情况下，将活性成分与适宜比例的具有所需压缩特性的载体混合并压缩成适宜的形状和所需大小。粉末和片剂可包含最高达99％的活性成分。适宜的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的活性成分溶于或悬浮于可药用的液体载体，如水、有机溶剂、二者的混合液或者可药用的油或脂肪中。液体载体可包含其它适宜的药用添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和非胃肠给药的液体载体的适宜实例包括水(尤其包含如上的添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，如甘醇类)和它们的衍生物以及油(如分馏的椰子油和花生油)。对于非胃肠给药，载体还可以是油性酯，如油酸乙酯和豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体用于非胃肠给药的无菌液体形式的组合物。无菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液还可经静脉内给药。口服给药的可以是液体或固体形式。含本发明化合物的药物组合物优选是单位剂量形式的，如片剂或胶囊。在这些形式的情况下，组合物可再细分为含适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装的粉末、小瓶、安瓿、再注满的注射器或含液体的袋装制剂。或者，单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂自身或者它可以是包装形式的适宜数量的任何这类组合物。使用的治疗有效量可以根据被治疗的具体适应症、患者的体重、年龄和反应类型进行变化或者由医师调整，该量通常为0.5mg至750mg。

在不偏离本发明实质和其必要特征的情况下，本发明可以以其它方式实施，因此应指出：是附录的权利要求书，而非前述的说明书指示本发明的范围。

Claims (28)

1.式(III)的化合物或其可药用酸加成盐

其中R₁是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。

2.权利要求1的化合物，其中R₁是氰基。

3.一种化合物，它是4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐.

4.一种化合物，它是(R)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐.

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中对S-异构体而言，R-异构体是对映体过量的。

6.权利要求5的化合物，它由约90％重量或更高比例的R异构体和约10％重量或更低比例的S异构体构成。

7.权利要求6的化合物，它由约99％重量的R异构体和约1％重量的S异构体构成。

8.一种化合物，它是(R)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐。

9.权利要求1-4和6-8中任一项的化合物，它是盐酸盐形式的。

10.权利要求5的化合物，它是盐酸盐形式的。

11.一种药物组合物，它包含权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。

12.一种药物组合物，包含(R)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐，其中基本上不含其(S)立体异构体，以及包含可药用载体或赋形剂。

13.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗CNS病症的药物中的应用。

14.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗焦虑或抑郁症的药物中的应用。

15.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗精神分裂症的药物中的应用。

16.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗记忆缺失或认知机能障碍的药物中的应用。

17.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备用于戒断酒精、尼古丁和药物的药物中的应用。

18.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗帕金森氏病和运动障碍的药物中的应用。

19.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗偏头痛的药物中的应用。

20.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗进食障碍的药物中的应用。

21.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗性功能障碍的药物中的应用。

22.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗尿失禁的药物中的应用。

23.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗中风的药物中的应用。

24.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗内分泌病症的药物中的应用。

25.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗睡眠障碍的药物中的应用。

26.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗注意力缺陷症的药物中的应用。

27.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗图雷特氏综合症、自闭症、社交恐怖症、活动过多症或温度调节障碍的药物中的应用。

28.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括

a)将式(IV)化合物：

用包含其中R₁如权利要求1所定义的下式

结构部分的酰化试剂酰化，

或者

b)将式(VI)的酰胺或硫代酰胺

其中R₁定义如上，

用提供式(VII)基团

的烷基化试剂烷基化，

或者

c)将式(VIII)化合物

用式(IX)化合物烷基化，

其中R₁定义如上并且X是离去基团，

或者

d)将式(X)化合物

其中R₁定义如上，

用提供2-吡啶基的化合物杂芳基化，

或者

e)将下式的哌嗪化合物

其中R₁定义如上，

与下式的氟代化合物反应

或者

f)将如权利要求1定义的式(III)的碱性化合物转化为其可药用酸加成盐或者进行相反的转化，

或者

g)拆分式(III)的外消旋化合物，得到相对于S形式而言R形式是对映体过量的化合物，或者反过来。