KR100835552B1 - 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT1A 수용체 길항제로서 유용한 화학식 III의 신규한 피페라진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112003018787985-pct00027
위의 화학식 III에서,
R1은 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이다.
피페라진 유도체, 작용 지속성, CNS 장애, 불안증 또는 우울증, 정신분열증

Description

피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Piperazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them}
발명의 분야
본 발명은 신규한 피페라진 유도체, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 신규한 화합물은 5-HT1A 결합제, 특히 5-HT1A 수용체 길항제로서 유용하다.
배경
미국 특허 제6,127,357호에는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 기재되어 있다.
Figure 112003018787985-pct00001
위의 화학식 I에서,
A는 하나 이상의 저급 알킬 그룹으로 임의로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 쇄이고,
Z는 산소 또는 황이고,
R은 H 또는 저급 알킬이고,
R1은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
R2는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이고,
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 화학식 -NR4R5의 그룹[여기서, R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이고, R5는 수소, 저급 알킬, -CO(저급)알킬, 아릴, -CO아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-(저급)알킬이거나, R4와 R5는 이들 둘 다가 결합하고 있는 질소원자와 함께 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환을 나타낸다] 또는 화학식 OR6의 그룹[여기서, R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급)알킬이다]이다.
국제공개공보 제WO 97/03982호에는 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 기재되어 있다.
Figure 112003018787985-pct00002
화학식 II의 화합물은 미국 특허 제6,127,357호의 기재 내용에 포함되지만, 구체적으로 기재되어 있지는 않다. 화학식 II의 화합물은, 경구로 투여되는 경우, 생체 내에서 강력한 5-HT1A 길항 활성을 갖는 것으로 교시되어 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
Figure 112003018787985-pct00003
위의 화학식 III에서,
R1은 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이다.
본 명세서에서 사용되는 할로겐은 염소, 불소, 브롬 및 요오드이다.
화학식 III의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유한다. 따라서, 이들은 상이한 입체이성체 형태들 또는 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 바람직한 양태에서, 화학식 IIIa의 R 입체이성체가 바람직하다.
Figure 112003018787985-pct00004
본 발명의 특정 양태에 있어서, (R) 입체이성체가 (S) 입체이성체보다 에난티오머적으로 과량으로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 (S) 입체이성체보다 상당히 큰 비율의 (R) 입체이성체로 구성된다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 입체이성체 약 90중량% 이상과 (S) 입체이성체 약 10중량% 이하로 구성된다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 입체이성체 약 99중량% 이상과 (S) 입체이성체 약 1중량% 이하로 구성되는데, 예를 들면, (S) 입체이성체가 실질적으로 존재하지 않거나, 가장 바람직하게는 실질적으로 순수한 (R) 입체이성체 또는 순수한 (R) 입체이성체로 구성된다. 바람직한 입체이성체는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법에 의해 라세미체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참고한다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 (R)-4-시아노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
약제학적으로 허용되는 염은 위의 화학식의 화합물과 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 벤조산, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말산, 만델산, 무크산, 질산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 아세트산, 락트산, 파모산, 판토텐산, 벤젠설폰산 또는 메탄설폰산으로부터 형성될 수 있는 산 부가염이다. 본 발명의 특정 양태에서, 바람직한 산 부가염은 염산염이다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 방법으로 입수 가능한 공지되어 있는 출발물질들로부터 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 유럽 공개특허공보 제0512755호 및 국제공개공보 제WO 97/03982호에 기재되어 있는 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학식 IV의 화합물을 화학식
Figure 112006086611002-pct00028
의 잔기를 함유하는 아실화제를 사용하여 아실화시키는 방법(a), 화학식 VI의 아미드 또는 티오아미드를 화학식 VII의 그룹을 제공하는 알킬화제(예: 할라이드 또는 토실레이트)로 알킬화시키는 방법(b), 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 알킬화시키는 방법(c), 화학식 X의 화합물을 2-피리딜 그룹 제공 화합물로 헤테로아릴화시키는 방법(d), 화학식
Figure 112006086611002-pct00006
의 피페라진 화합물(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112006086611002-pct00007
의 플루오로 화합물과 반응시키는 방법(e), 위에서 정의한 화학식 III의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환시키거나, 당해 산 부가염을 화학식 III의 염기성 화합물로 전환시키는 방법(f) 및 위에서 정의한 화학식 III의 라세미체 화합물을 분할하여 S 형태보다 에난티오머적으로 과량인 R 형태를 수득하거나 R 형태보다 에난티오머적으로 과량인 S 형태를 수득하는 방법(g) 중의 하나를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112003018787985-pct00008
Figure 112003018787985-pct00009
Figure 112003018787985-pct00010
Figure 112003018787985-pct00011
Figure 112003018787985-pct00012
Figure 112003018787985-pct00013
화학식 VI, IX 및 X에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 이탈 그룹이다.
위에서 기재한 방법들은 화학식 IV의 아민을 공지되어 있는 화학식 V의 벤조일 클로라이드 또는 이의 다른 아실화 유도체로 아실화함을 포함한다. 아실화 유도체의 예는 산 무수물, 이미다졸리드(예: 카보닐디이미다졸로부터 수득된 것) 또 는 활성화된 에스테르이다.
화학식 IV
Figure 112003018787985-pct00014
Figure 112003018787985-pct00015
위의 화학식 V에서,
R1은 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로이다.
본 발명의 신규한 화합물은 5-HT1A 수용체에 선택적으로 결합하는 강력한 5-HT1A 결합제이다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은, 표준 약리학적 절차에 의해 시험하는 경우, 5-HT1A 수용체 길항제이다.
또한, 화학식 III의 신규한 화합물은 생체 내에 투여되는 경우 5-HT1A 수용체 길항제로서의 작용이 장기간 지속된다는 점에서 종래 5-HT1A 수용체 길항제와 다르다.
실시예
본 발명은 다음 실시예를 참고로 설명된다. 유기 합성 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 대한 다른 합성 경로를 알고 있을 수 있다. 본 명세서에서 사용된 시약 및 중간체는 시판되거나 표준 문헌 기재 방법에 따라서 제조된다.
실시예 1
(R)-4-시아노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드
디클로로메탄(20ml) 중의 {(R)-2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로필}-피리딘-2-일아민(0.846g, 2.38mmol) 용액을 0℃에서 4-시아노벤조일 클로라이드(1.1당량, 5ml 중의 2.63mmol)의 디클로로메탄 용액을 적가하여 처리한다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 헥산(100ml)에 부어 넣어 표제 화합물을 이의 1염산염(백색 고체, 1.2g, 97% 수율)으로서 침전시키고, 이를 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화한다.
MS(+) 484(M + H)+
융점 239 내지 240℃
[α]25/D = + 56(c = 0.6, MeOH)
C28H29N5O3 ·1.0HCl의 원소분석
계산치: C, 64.67; H, 5.81; N, 13.47
실측치: C, 64.69; H, 5.93; N, 13.52
화학식 III의 화합물의 작용의 장기간 지속성을 입증하기 위해서, 실시예 1을 미국 특허 제6,127,357호 및 국제공개공보 제WO 97/03892호의 대표적인 화합물과 비교한다.
미국 특허 제6,127,357호의 대표적인 화합물은 사이클로헥실아미드 잔기와 2-메톡시페닐피페라진 그룹을 갖는다. 이러한 일반적인 구조의 가장 강력한 예(및 미국 특허 제6,127,357호에 교시되어 있는 가장 강력한 화합물)는 미국 특허 제6,127,357호에 "실시예 3"으로서 기재되어 있는 화합물 A이다. 미국 특허 제6,127,357호에서 데이타가 제공되어 있는 유일한 다른 부류의 화합물은 사이클로헥실아미드 잔기와 벤조디옥시닐피페라진 그룹을 갖는 화합물(미국 특허 제6,127,357호에서 "실시예 7")이다. 이러한 부류의 화합물의 작은 아그룹은 국제공개공보 제WO 97/03892호에 구체적으로 청구되어 있으며, 바람직한 화합물은 화합물 B(국제공개공보 제WO 97/03892호에서 "실시예 A1")이다. 따라서, 유럽 공개특허공보 제0512755호 및 국제공개공보 제WO 97/03892호로부터의 이들 두 가지 바람직한 예를 화학식 III의 화합물과의 비교를 위한 대표 화합물로서 선택한다.
Figure 112003018787985-pct00016

실시예 2
결합 프로필
문헌[참조: J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47-55 (1998)]에 기재되어 있는 일반적인 절차에 따라서 5-HT1A 방사성 리간드로서 [3H]8-OH-DPAT를 사용하여 CHO 세포에 안정하게 형질감염시킨 클로닝된 사람 5-HT1A 수용체에 대한 결합에 대해 화합물을 시험한다. 표 1에 제시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT1A 수용체에 대한 높은 친화성을 나타낸다.
실시예 3
시험관 내에서의 작용 활성
문헌[참조: J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47-55 (1998)]에 기재되어 있는 일반적인 절차에 따라서 사람 5-HT1A 수용체로 안정하게 형질감염된 클론 세포 라인을 사용하여 화합물의 고유 활성을 측정한다. 데이타를 표 1에 제공한다. 표 1에 제시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 농도 관련 방식으로 10nM 8-OH-DPAT의 포르스콜린 자극성 cAMP 생성 억제 능력을 길항작용한다.
화합물 5-HT1A 친화도 Ki(nM) 5-HT1A 길항 활성 cAMP 검정 IC50(nM)
실시예 1 1.6 25
화합물 A 0.96 7
화합물 B 0.97 20

실시예 4
생체내 작용 활성
5-HT1A 길항제로서의 생체내 작용에 대한 화합물의 능력을 고정 반응 모델[참조: D. Blackman, "Operant Conditioning: An Experimental Analysis of Behavior", J. Butcher, ed., Methuen and Co., Ltd., London]을 사용하여 래트에 대해 평가한다. 당해 모델에서, 음식물 펠렛 강화제를 받기 위한 고정 비율 30의 음식물 공급 스케쥴하에 반응(지렛대 누르기)하도록 래트를 훈련시킨다. 5-HT1A 효능제 8-OH-DPAT를 투여하면, 대조군의 반응률(비히클 플라시보의 투여로 평가)이 감소된다. 시험 화합물의 5-HT1A 길항 활성은, 당해 효능제 유발 반응률 감소를 길항하는 능력을 측정함으로써 결정한다. 완전 길항 효과는 시험 화합물이 효능제로 유도된 반응률을 완전히 역전시켜 대조군 수준으로 회복시키는 것으로 간주된다. 표 2에 제시된 데이타는 실시예 1의 화합물 1mg/kg 용량이 8-OH-DPAT 0.3mg/kg 용량의 투여에 의해 유도된 반응률의 감소를 완전히 역전시킴을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 5-HT1A 길항제로서 작용한다.
반응률(반응/초)
비히클 (대조군) 8-OH-DPAT (0.3mg/kg, 피하) 8-OH-DPAT(0.3mg/kg, 피하) + 실시예 1(1mg/kg, 피하)
2.4 ±0.5 0.5 ±0.2 2.5 ±0.2
실시예 5
생체내에서의 작용 지속성
동물을 시험 화합물로 예비치료한 후, 시험 화합물 투여 후 다양한 시간 간격으로 5-HT1A 효능제 8-OH-DPAT 0.3mg/kg 용량으로 챌린징(challenging)시킴으로써 고정 반응 모델에서의 작용 지속성을 평가한다. 모든 약물과 비히클은 피하 경로로 투여한다. 비교용으로 선택된 시험 화합물의 용량은 효능제 투여 30분 전에 투여하는 경우에 8-OH-DPAT 용량-반응 곡선을 10배 이동시키는 용량이다. 작용 지속성의 비교용으로 선택된 용량을 표 3에 기재한다.
시험 화합물 효능제 용량-반응 곡선을 10배 이동시키는 용량(mg/kg, 피하)
화합물 A(도 1) 0.03
화합물 B(도 1) 0.1
실시예 1 1.0
데이타는 8-OH-DPAT 0.3mg/kg 용량을 투여하기 0.5시간 전, 2시간 전 및 4시간 전에 시험 화합물로 동물을 예비치료한 것에 대해 나타낸 것이다. 결과는 대조 값에 대하여 표준화하는데, 100%는 효능제 8-OH-DPAT가 아닌 비히클을 투여한 경우에 관찰되는 대조군 반응률이다.
반응률(%)
화합물 0.5시간 전 예비치료 2시간 전 예비치료 4시간 전 예비치료
화합물 A + 8-OH-DPAT 90 ±3 55 ±28 41 ±26
대조군 + 8-OH-DPAT 23 ±9 3 ±1 3 ±1
화합물 B + 8-OH-DPAT 100 ±11 71 ±12 27 ±14
대조군 + 8-OH-DPAT 21 ±9 42 ±6 42 ±6
실시예 1 + 8-OH-DPAT 100 ±7 118 ±13 99 ±16
대조군 + 8-OH-DPAT 29 ±6 35 ±10 35 ±10
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 세 가지 시험 화합물(화합물 A, B 및 실시예 1) 모두는 이를 투여한 지 30분 후 효능제로 유도된 반응 감소를 완전히 길항하여 반응률을 대조군 수준으로 회복시킨다. 그러나, 시험 약물을 투여한지 2시간 후에 효능제를 투여한 경우(칼럼 3), 화합물 A 및 B의 5-HT1A 길항 효과는 더 이상 반응률을 대조군 수준으로 회복시키지 못하는 반면, 실시예 1은 여전히 완전한 5-HT1A 길항 효과를 나타낸다. 4시간 후 투여하는 경우(칼럼 4), 화합물 A 및 B의 5-HT1A 길항 효과는 완전히 상실되는 반면, 실시예 1은 계속해서 효능제로 유도된 반응률 감소의 완전한 길항 효과를 제공한다. 따라서, 실시예 1의 작용 지속성은 4시간 이상인 반면, 화합물 A 및 B의 작용 지속성은 대략 30분 내지 2시간이다.
미국 특허 제6,127,357호 및 국제공개공보 제WO 97/03892호에 기재된 부류의 화합물보다 작용 지속성이 증가된 본 발명의 신규한 화합물은 보다 적은 용량의 화합물을 투여하여 유사한 치료 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 정신분열증(및 편집증 및 조울증과 같은 기타 정신 질환), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 불안증(예: 전반성 불안장애, 공포 발작 및 강박증), 우울증(예: 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제의 증강에 의한 우울증), 뚜렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애 및 과잉행동 장애와 같은 CNS 장애로 고통받는 대상을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수면 장애, 대인 공포증, 통증, 체온조절 장애(thermoregulatory disorder), 내분비 장애, 요실금, 혈관경축, 뇌졸중, 섭식 장애(예: 비만, 거식증 및 폭식증), 성기능 장애의 치료에 유용하고, 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료에도 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경증 인지 손상(MIC)과 관련된 인지 장애, 알쯔하이머병, 및 루이소체 치매, 혈관성 치매 및 후뇌졸중성 치매를 포함하는 기타 치매의 치료에 유용할 수 있다. 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 관련된 인지 장애도 또한 본 발명에 따라서 치료될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 인지 장애가 병존 질환 상태(co-morbidity)인 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 자폐증 및 주의력 결핍 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명이 포함하는 화합물 또는 물질을 제공하는 것과 관련해서 본 명세서에서 사용되는 "제공한다"는 화합물 또는 물질을 직접 투여하는 것을 의미하거나, 체내에서 유효량의 상기 화합물 또는 물질을 형성시키는 프로드럭(prodrug), 유도체 또는 동족체를 투여하는 것을 의미한다. 프로드럭은 문헌[참조: Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., (Elsevier, New York 1985); Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, Higushi, T and Stella, V. eds, (American Chemical Society, Washington, D.C. 1975); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche, E. ed., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D.C., 1977); and Metabolic Considerations in Prodrug Design, Balant, L.P. and Doelker, E., Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Fifth Edition, Wolff, M., ed, Volume 1, pages 949-982, (John Wiley & Sons, Inc. 1995)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 순수하게 또는 통상적인 약제학적 담체와의 혼합물로 투여될 수 있다. 투여 가능한 고형 담체는 향료, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 조제, 결합제, 정제 붕괴제 또는 캡슐 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합되는 미분 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 산제와 정제는 활성 성분을 99%까지 함유할 수 있다. 적합한 고형 담체로는, 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 있다. 액상 담체를 용액, 현탁액, 유액, 시럽 및 엘릭서를 제조하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액상 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향료, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용으로 적합한 액상 담체의 예로는 물(특히 위에서 기재한 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액를 함유하는 물), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이의 유도체 및 오일(예: 분별화된 야자유 및 콩기름)이 있다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액상 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에 사용된다. 멸균 용액 또는 현탁액인 액상 약제학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사액으로 사용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여 형태는 액상 또는 고형 조성물 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 포장된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사쉐제일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 당해 조성물의 적합한 수의 포장 형태일 수 있다. 사용되는 치료학적 유효 용량은 의사에 따라 다르거나 조정될 수 있고, 일반적으로 치료될 특정 상태 및 환자의 신체 크기, 나이 및 반응 패턴에 따라서 0.5 내지 750mg이다.
본 발명은 이의 정신 및 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구체화될 수 있고, 따라서 위의 명세서보다는 첨부된 청구의 범위를 발명의 범위를 나타내는 것으로 참고할 수 있다.

Claims (28)

  1. 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 III
    Figure 112003018787985-pct00017
    위의 화학식 III에서,
    R1은 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 시아노인 화합물.
  3. 4-시아노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  4. (R)-4-시아노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R 이성체가 S 이성체보다 에난티오머적 과량으로 존재하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R 이성체 90중량% 이상과 S 이성체 10중량% 이하로 이루어지는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R 이성체 99중량%와 S 이성체 1중량%로 이루어지는 화합물.
  8. (R) 입체이성체 90중량% 이상과 (S) 입체이성체 10중량% 이하로 이루어지는 (R)-4-시아노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 염산과의 염의 형태인 화합물.
  10. 삭제
  11. (R)-4-시아노-N-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 하이드로클로라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 기억력 약화 또는 인지 장애 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, CNS 장애 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 정신분열증 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 기억력 약화 또는 인지 장애 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 알콜, 니코틴 및 약물 금단 증상 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 파킨슨병 및 운동 장애 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 편두통 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 섭식 장애 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 성기능 장애 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 요실금 치료용 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 뇌졸중 치료용 약제학적 조성물.
  23. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 내분비 장애 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 수면 장애 치료용 약제학적 조성물.
  25. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 주의력 결핍 장애 치료용 약제학적 조성물.
  26. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 뚜렛 증후군, 자폐증, 대인 공포증, 과잉 행동 장애 또는 체온조절 장애 치료용 약제학적 조성물.
  27. 삭제
  28. 화학식 IV의 화합물을 화학식
    Figure 112006086611002-pct00029
    의 잔기를 함유하는 아실화제를 사용하여 아실화시키는 방법(a), 화학식 VI의 아미드 또는 티오아미드를 화학식 VII의 그룹을 제공하는, 할라이드 또는 토실레이트 같은 알킬화제로 알킬화시키는 방법(b), 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 알킬화시키는 방법(c), 화학식 X의 화합물을 2-피리딜 그룹 제공 화합물로 헤테로아릴화시키는 방법(d), 화학식
    Figure 112006086611002-pct00019
    의 피페라진 화합물(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식
    Figure 112006086611002-pct00020
    의 플루오로 화합물과 반응시키는 방법(e), 제1항에서 정의한 화학식 III의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환시키거나, 당해 산 부가염을 화학식 III의 염기성 화합물로 전환시키는 방법(f) 및 제1항에서 정의한 화학식 III의 라세미체 화합물을 분할하여 S 형태보다 에난티오머적으로 과량인 R 형태를 수득하거나 R 형태보다 에난티오머적으로 과량인 S 형태를 수득하는 방법(g) 중의 하나를 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure 112006086611002-pct00021
    화학식 VI
    Figure 112006086611002-pct00022
    화학식 VII
    Figure 112006086611002-pct00023
    화학식 VIII
    Figure 112006086611002-pct00024
    화학식 IX
    Figure 112006086611002-pct00025
    화학식 X
    Figure 112006086611002-pct00026
    화학식 VI, IX 및 X에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 이탈 그룹이다.
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