JP2019535837A - 向精神薬およびその使用 - Google Patents

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Abstract

新規のアミスルプリド誘導体およびその医薬組成物を開示する。ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物は、アミスルプリドと比較して、より良好な膜透過性を有していてもよい。ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物は、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体と拮抗するために使用されてもよい。ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物は、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体のモジュレーションに対して応答性である１つ以上の状態を処置するために使用されてもよい。ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物は、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、脳のドーパミンおよび／もしくはセロトニンの異常なレベルと関連する１つ以上の障害を処置するために使用されてもよい。

Description

優先権の主張
本出願は、２０１６年１１月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４２７，０６２号、および２０１７年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０８，２６３号の利益を主張し、これらの両方は、その全体が参照によりここに組み込まれる。
本発明は、全体的には、神経精神病的および／または心理的な疾患または障害を処置するための医薬組成物および方法の分野である。
統合失調症は、慢性衰弱性精神疾患であり、人口の約１パーセントに影響を及ぼしている。この疾患は、妄想行為、思考の機能不全、かき乱される動作、社会的引きこもり、および抑うつとして現れる。統合失調症の患者は、生活の質が大いに低下し、一般的な集団より１０倍多く自殺しやすい。
ドーパミン（特にＤ２およびＤ３）アンタゴニストが、統合失調症の症状を改善するとよく認識されており、何十年もの間、臨床的にそういうものとして使用されている。過去２０年間で、統合失調症の処置は、多くの精神疾患と同様に、セロトニン作動性およびアドレナリン作動性を含む、複数の受容体に結合することを利用することが認識されている。文字通り、統合失調症を処置するための何十もの承認薬があるにもかかわらず、この疾患は、多くの患者で処置が不十分なままである。現在の薬の副作用として、ジスキネジア、アカシジア、体重増加、気分障害、性機能障害、鎮静、起立性低血圧、唾液分泌過多、および（場合により）無顆粒球症が挙げられる。
アミスルプリド（４−アミノ−Ｎ−（（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド）は、１９８１年に特許取得された抗精神病薬である。アミスルプリドは、Ｄ１、Ｄ４およびＤ５受容体サブタイプに対して全く親和性を有さずに、ヒトドーパミン作動性Ｄ２（Ｋｉ ２．８ｎＭ）およびＤ３（Ｋｉ ３．２ｎＭ）受容体サブタイプに選択的に結合する。伝統的で非定型の神経遮断薬とは異なり、アミスルプリドはまた、セロトニン、アルファ−アドレナリン、ヒスタミン受容体サブタイプ、ムスカリン受容体、および、シグマ部位に対して低い親和性を示すが、５−ＨＴ２ＢおよびＨＴ７ａ受容体とも低い２桁のｎＭのＫｉで結合することが実証されている。５−ＨＴ受容体と結合するアミスルプリドのこの能力は、抑うつの症状（ときに統合失調症患者で確認される）を処置するアミスルプリドの能力をもたらすと考えられる。興味深いことに、他の抗精神病薬と比較して、アミスルプリドは、５−ＨＴ２ａ受容体に対していかなる活性も認められていない。
アミスルプリドの独特の活性にもかかわらず、アミスルプリドは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して、脳内の受容体と相互作用する能力が低い。２０１４年の研究では、ＰＡＭＰＡ膜（Ｐｅ）を通過するアミスルプリドの受動拡散は、試験した３０種の精神薬の中で最も低かった。ゆえに、アミスルプリドの服用量は高く、（最大で１，２００ｍｇ／日も珍しいことではないが）典型的には４００〜８００ｍｇ／日である。このような高用量は、処置される対象に対して有害作用の原因となり得る。
ここで、新規のアミスルプリド誘導体およびその医薬組成物が提供される。ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、ドーパミンおよび／またはセロトニンのアンタゴニストである。ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、アミスルプリドと比較して、膜（例えば、ＢＢＢ）透過性を改善している。ある態様では、アミスルプリド誘導体は、中枢神経（ＣＮＳ）のドーパミンおよび／またはセロトニンのアンタゴニストとして作用できる。これらのアミスルプリド誘導体は、ここで開示される式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの構造を有し、薬学的に許容されるその塩、およびその立体異性体（例えば、式−Ｉ−Ｓ、式Ｉ−Ｒ、式ＩＡ−Ｓ、式ＩＡ−Ｒ、式ＩＢ−Ｓ、式ＩＢ−Ｒ、式ＩＣ−Ｓ、および式ＩＣ−Ｒ）を含む。ここでまた、ここで開示されるアミスルプリド誘導体の重水素化類似体が提供される。
また、ここで、ドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、アルファ−２アドレナリン（α２）受容体アンタゴニストを、対象の脳に送達するための方法であって、ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、脳内のドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２受容体アンタゴニストレベルが、同等用量でアミスルプリドを対象に投与する場合より高い、方法が提供される。
また、ここで、対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体と拮抗するための方法であって、ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含む方法が提供される。
また、ここで、対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体のモジュレーションに対して応答性である１つ以上の状態を処置するための方法であって、ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含む方法が提供される。
また、ここで、脳のドーパミンおよび／またはセロトニンの異常なレベルと関連する１つ以上の障害を処置するための方法であって、ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含む方法が提供される。
ドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／もしくは、α２受容体のモジュレーションに対して応答性である状態、ならびに／または、脳のドーパミンおよび／もしくはセロトニンの異常なレベルと関連する障害の例として、例えば精神疾患が挙げられるが、限定されない。精神疾患の例として、統合失調症、統合失調症の症状、統合失調感情障害、双極性障害、抑うつ、強迫性障害、パーキンソン精神病、アルツハイマー精神病、反抗性障害、攻撃性、自殺傾向、敵意、人格障害、慢性疲労症候群、統合失調症の陰性主体の症状（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ）、シャルルボネ症候群、自閉症、および、トゥレット障害が挙げられるが、限定されない。
ラットにおける亜慢性ＰＣＰ ＮＯＲ試験からの新奇物体探索データ（±ＳＥＭ、ｎ＝１０／群）。識別指数での差（（新奇を探索するのに費やす時間−既知を探索するのに費やす時間）／合計探索時間）を描写する。 速度における亜慢性ＰＣＰ ＮＯＲ試験からの識別指数データ（ｎ＝１０／群）。識別指数での差（（新奇を探索するのに費やす時間−既知を探索するのに費やす時間）／合計探索時間）を描写する。 合計歩行距離（１時間超）±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群）。アンフェタミンと比較して、処置した全ての群に対してｐ＜０．０５。
発明の詳細な説明
ここで開示される通り、アミスルプリドの４−アミノ置換誘導体（４−アミノアミスルプリド誘導体および４−アミノ置換アミスルプリド誘導体とも呼ばれる）は、改善された膜（例えば、ＢＢＢ）透過性を示し、アミスルプリドと比較して、処置した対象に、副作用がより少ない低用量で、脳の関連受容体を標的とするために使用されてもよい。例えば、４−アミノ置換アミスルプリド誘導体、化合物１０２（ＬＢ−１０２、Ｎ−メチルアミスルプリドおよび４−メチルアミノ置換アミスルプリド誘導体とも呼ばれる）を調製し（例１および２）、アミスルプリドのものと比較して、膜透過性が予想外に高い改善を示した（例４、ｐＨ７．４で２１６．７倍の改善およびｐＨ５で８７．５倍の改善）。化合物１０２の立体異性体（化合物１０３および化合物１０４）も調製し、他の４−アミノアミスルプリド誘導体化合物１０５〜１１０も調製した（例３）。さらに、４−アミノ置換アミスルプリド誘導体は、ドーパミンＤ２受容体および様々なＣＮＳ受容体との効果的な結合を示した（例５〜７）。予想外に、４−アミノ置換アミスルプリド誘導体は、α２（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ）受容体アンタゴニストを示したが（表４、例７）、アミスルプリドは、α２受容体に対して低い親和性を示した。４−アミノ置換アミスルプリド誘導体は、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストを示したが（表４、例７）、アミスルプリドは、５−ＨＴ２ａ受容体に対していかなる活性も認められなかった。さらに、化合物１０２および化合物１０３は、新奇物体認識（ＮＯＲ）アッセイで、新奇と既知の物体を識別する能力が損なわれているラットにおいて、公知の物体探索行動を回復させることを示した（例８）。化合物１０２および１０３の標準化されたアンフェタミンでの活動亢進は、アンフェタミン誘導性運動活性（ＬＭＡ：Locomotor Activity）アッセイでのアミスルプリドのものより統計的に優れているか、またはそれと区別できなかった（例９）。
４−アミノ置換アミスルプリド誘導体
ここで、薬学的に許容されるその塩、およびその立体異性体を含む、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１は、
であり、
ＸおよびＺは、同じまたは異なり、水素、アルキル（分枝または非分枝の何れかであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｓ−ブチルなど）、アルケニル（分枝または非分枝の何れかであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｓ−ブチルなど）、アルキニル（分枝または非分枝の何れかであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｓ−ブチルなど）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニル）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５）、ヘテロアリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎおよび−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ４Ｎ）、ならびに、１つまたは２つまたは３つまたはそれ以上のヘテロ環原子とのヘテロアリール（ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、またはピリミジンなど）からなる群から独立して選択され、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および、ヘテロアリール基は、塩素、臭素およびフッ素などのハロゲン、アミン、ヒドロキシ基、カルボン酸、ニトロ基、カルボニル、ならびに、ここで定義される他のアルキルおよびアリール基からなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されているが、ただし、ＸおよびＺの少なくとも１つは、水素ではない）の構造を有するアミスルプリド誘導体が提供される。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式Ｉ−Ｓ：
（式中、Ｚ、ＸおよびＲ１は、式Ｉについての上記と同様に定義される）の構造を有する立体異性体である。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式Ｉ−Ｒ：
（式中、Ｚ、ＸおよびＲ１は、式Ｉについての上記と同様に定義される）の構造を有する立体異性体である。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩、およびその立体異性体を含む、式ＩＡ：
の構造を有するアミスルプリドの４−アミノ置換誘導体であり、
ＸおよびＺは、式Ｉについての上記と同様に定義される。
ある態様では、アミスルプリドの４−アミノ置換誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式ＩＡ−Ｓ：
の構造を有する立体異性体であり、
ＸおよびＺは、式Ｉについての上記と同様に定義される。
ある態様では、アミスルプリドの４−アミノ置換誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式ＩＡ−Ｒ：
の構造を有する立体異性体であり、
ＸおよびＺは、式Ｉについての上記と同様に定義される。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩、およびその立体異性体を含む、式ＩＢ：
の構造を有するアミスルプリドの４−アミノ置換誘導体であり、
Ｚは、式Ｉについての上記と同様に定義されるが、ただし、Ｚは、Ｈではない。
ある態様では、アミスルプリドの４−アミノ置換誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式ＩＢ−Ｓ：
の構造を有する立体異性体であり、
Ｚは、式Ｉについての上記と同様に定義されるが、ただし、Ｚは、Ｈではない。
ある態様では、アミスルプリドの４−アミノ置換誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式ＩＢ−Ｒ：
の構造を有する立体異性体であり、
Ｚは、式Ｉについての上記と同様に定義されるが、ただし、Ｚは、Ｈではない。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩、およびその立体異性体を含む、式ＩＣ：
の構造を有し、
Ｚは、式Ｉについての上記と同様に定義されるが、ただし、Ｚは、Ｈではない。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式ＩＣ−Ｓ：
の構造を有する立体異性体であり、
Ｚは、式Ｉについての上記と同様に定義されるが、ただし、Ｚは、Ｈではない。
ある態様では、アミスルプリド誘導体は、薬学的に許容されるその塩を含む、式ＩＣ−Ｒ：
の構造を有する立体異性体であり、
Ｚは、式Ｉについての上記と同様に定義されるが、ただし、Ｚは、Ｈではない。
ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、アミスルプリドより高い膜（例えば、ＢＢＢ）透過性を有する。ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、ドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２アンタゴニストである。例えば、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、ドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体に結合する。ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、ドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体に、ドーパミンＤ１、Ｄ４および／またはＤ５受容体よりも、より選択的に結合する。ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、ドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２受容体にＣＮＳで相互作用することが可能である。
ここでまた、ここで開示されるアミスルプリド誘導体の重水素化類似体が提供され、アミスルプリド誘導体の１つ以上の水素は、重水素で置きかえられる。ある態様では、重水素化類似体の１つ以上の重水素は、天然の存在量レベルの少なくとも１００倍で存在する。
ここで、ここで開示されるアミスルプリド誘導体およびその重水素化類似体の１つ以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある態様では、医薬組成物が含むアミスルプリド誘導体の１つ以上は、実質的に鏡像異性的に純粋であり、このような医薬組成物はまた、実質的に鏡像異性的に純粋な医薬組成物と呼ばれる。ある態様では、用語「実質的に鏡像異性的に純粋な」は、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９８％以上の鏡像異性的純度を意味する。
また、ここで、ドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体アンタゴニストを、対象の脳に送達するための方法であって、ここで開示されるアミスルプリド誘導体およびその重水素化類似体の１つ以上またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、脳内のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体アンタゴニストレベルが、同等用量でアミスルプリドを対象に投与する場合より高い、方法が提供される。ある態様では、アミスルプリド誘導体、重水素化類似体、および／または、医薬組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。
また、ここで、対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体と拮抗するための方法であって、ここで開示されるアミスルプリド誘導体およびその重水素化類似体の１つ以上またはその医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含む方法が提供される。ある態様では、アミスルプリド誘導体、重水素化類似体、および／または、医薬組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。
また、ここで、対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／または、α２受容体のモジュレーションに対して応答性である１つ以上の状態を処置するための方法であって、治療有効量のここで開示されるアミスルプリド誘導体およびその重水素化類似体の１つ以上またはその医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含む方法が提供される。ある態様では、アミスルプリド誘導体、重水素化類似体、および／または、医薬組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。
ここで、対象の脳のドーパミンおよび／またはセロトニンの異常なレベルと関連する１つ以上の障害を処置するための方法であって、治療有効量のここで開示されるアミスルプリド誘導体およびその重水素化類似体の１つ以上、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。ある態様では、アミスルプリド誘導体、重水素化類似体、および／または、医薬組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。
ある態様では、ここで開示されるアミスルプリド誘導体、またはその医薬組成物の治療有効量は、アミスルプリドのものより低い。したがって、ここで開示される方法は、処置される対象での有害事象がより低い結果となり得る。
ドーパミンおよび／もしくはセロトニン（例えば、５−ＨＴ２ａ）、ならびに／もしくは、α２受容体のモジュレーションに対して応答性である状態、ならびに／または、脳のドーパミンおよび／もしくはセロトニンの異常なレベルと関連する障害の例として、例えば精神疾患が挙げられるが、限定されない。精神疾患の例として、統合失調症、統合失調症の症状、統合失調感情障害、双極性障害、抑うつ、強迫性障害、パーキンソン精神病、アルツハイマー精神病、反抗性障害、攻撃性、自殺傾向、敵意、人格障害、自閉症、慢性疲労症候群、統合失調症の陰性主体の症状、シャルルボネ症候群、および、トゥレット障害が挙げられるが、限定されない。
ここで使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」に対する単数形は、文脈で明確に他を示さない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「細胞」は、複数の細胞を含み、その混合物を含む。同様に、ここで記載される医薬の調製物の処置に対する「化合物」の使用は、文脈で明確に他を示さない限り、このような処置または調製に対して、本発明の１つ以上の化合物を使用することが考えられる。
ここで使用される場合、用語「含む（comprising）」は、組成物および方法が記載される要素は含むが、他は除外しないことを意味することを意図する。ゆえに、ここで定義される要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの痕跡量の汚染物、ならびに、リン酸緩衝化生理食塩水、保存剤などの薬学的に許容される担体を除外しない。「からなる（consisting of）」は、他の成分の、痕跡量を超える量の要素を除外すること、および、本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程を意味する。使用される用語の各々により定義される態様は、本発明の範囲内である。
用語「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有しない、直鎖または分枝の炭化水素鎖のラジカルを指す。特に指定しない限り、用語「アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子）を有する基を指し、単結合により分子の残りと結合する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられるが、限定されない。
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を指し、直鎖または分枝鎖であってもよい。特に指定しない限り、用語「アルケニル」は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基を指し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および、２−ブテニルである。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビルラジカルを指す。特に指定しない限り、用語「アルキニル」は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または１２個の範囲の炭素原子（例えば、２〜１０個、２〜１０個の炭素原子）を有する基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、および、ブチニルである。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルなどの、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式環系を示す。
用語「シクロアルキルアルキル」は、上記で定義したアルキル基に直接結合する、上記で定義したシクロアルキル基を指す。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナプチル（tetrahydronapthyl）、インダニル、および、ビフェニルなどの、６から最大２０個の範囲の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族ラジカルを指す。
用語「アリールアルキル」は、上記で定義したアルキル基に直接結合する、上記で定義したアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
用語「ヘテロシクリル」は、非芳香族の３〜１５員環ラジカルを指し、これは、炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる。複素環ラジカルは、１、２、３、または４環系であってもよく、これは、縮合、架橋、またはスピロ環系を含んでいてもよく、複素環ラジカルの窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態に任意に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、上記で定義したアルキル基に直接結合する、上記で定義したヘテロシクリル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ環原子を環原子として有する、任意に置換された５〜１４員芳香環を指す。ヘテロアリールは、１、２、または、３環系であってもよい。このようなヘテロアリール環ラジカルの例として、オキサゾリル、チアゾリルイミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、および、イソキノリルが挙げられるが、限定されない。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義したアルキル基に直接結合する、上記で定義したヘテロアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ、および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ４Ｎである。
用語「対象」は、家庭用ペット（例えば、イヌもしくはネコ）、またはヒトなどの哺乳動物を指す。ある態様では、対象はヒトである。
成句「有効量」は、疾患を処置するために対象または患者に投与する場合、疾患に対するこのような処置に影響するのに十分な量を指す。
「処置（treatment）」または「処置する（treating）」は、（１）疾患の病状または総体症状を経験しているもしくは示している対象または患者の疾患を抑制すること（例えば、病状および／もしくは総体症状のさらなる発症を抑止すること）、（２）疾患の病状または総体症状を経験しているもしくは示している対象または患者の疾患を改善すること（例えば、病状および／もしくは総体症状を好転させること）、ならびに／または、（３）疾患の病状または総体症状を経験しているもしくは示している対象または患者の疾患において任意の測定可能な減少に影響することを含む。
用語「薬学的に許容される担体」は、調合物の他の成分を投与し、それに対応する患者において、アレルギー反応または他の有害な効果の原因とならない担体を指す。薬学的に許容される担体は、例えば、意図された投与の形態について好適に選択され、従来の薬学的実務に一致する、薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体を含む。例えば、固体担体／希釈剤は、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系原料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、または、その混合物を含むが、限定されない。薬学的に許容される担体は、湿潤化または乳化剤、保存剤または緩衝剤などの、少量の補助物質をさらに含み、治療剤の保存期間または有効性を向上する。
ここで使用される用語「塩」は、塩がアミスルプリド誘導体の化合物を形成し、薬学的に許容すれば特に制限されないが、塩の好ましい例として、ハロゲン化水素塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩など）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸など）、第四級アンモニウム塩などが挙げられる。加えて、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩などは、ここで開示されるアミスルプリド誘導体の「薬理学的に許容される塩」が好ましい。
ここで開示されるアミスルプリド誘導体の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、互変異性体など）は、例えば、再結晶化、ジアステレオマー塩法などの光学分割法、酵素分取法、様々なクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィーなど）を含む、通常の分離手段を使用して単一異性体に精製できる。
薬学的調合物および投与経路
ここで開示されるアミスルプリド誘導体および／またはその重水素化類似体は、経口を含む様々な経路、ならびに注射（例えば、皮下、静脈内、および腹腔内）により投与されてもよい。ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、開示される方法において使用するための医薬組成物で製剤化されていてもよい。このような組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）に記載されるような、許容される医薬的手順にしたがって調製され、これは、参照によりここに組み込まれる。
ここで開示されるアミスルプリド誘導体および／またはその重水素化類似体は、固体または液体の剤形の形態で経口投与されてもよい。どちらの場合も、ここで開示されるアミスルプリド誘導体、化合物を、材料でコーティングして、化合物を不活性化する可能性がある酸および他の自然条件の作用から保護してもよい。ここで開示されるアミスルプリド誘導体は、水溶液、液体分散体、（摂取可能な）錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、縣濁剤、シロップ剤、およびウェハ剤として製剤化されていてもよい。経口剤形は、結合剤、崩壊化剤、風味剤、抗酸化剤、および保存剤などの、当技術分野で公知である賦形剤を含んでいてもよい。液体の剤形は、生理食塩水または水性緩衝剤などの希釈剤を含んでいてもよい。
ここで開示されるアミスルプリド誘導体および／またはその重水素化類似体はまた、注射により投与されてもよい。注射に好適な調合物は、滅菌水溶液（ここでは水溶性）または分散体、および、滅菌の注射溶液または分散体を即時調製するための滅菌粉末を含んでいてもよい。医薬組成物は、滅菌であり、容易な注射針通過性（syringability）が存在する程度に流動性であってもよい。これは、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていてもよい。薬学的に許容される担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、および液体のポリエチレングリコールなど）、その好適な混合物、ならびに、植物油を含有する、溶媒または分散媒体とすることができる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散の場合は必要な粒径を維持すること、および、界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、およびアスコルビン酸により、微生物の作用の防止を達成することができる。多くの場合、組成物中の等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、または、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含むことにより延長することができる。
滅菌性の注射可能な溶液は、必要な量で治療化合物を、１つのまたは組み合わせた上記で列挙したような成分を有する適切な溶媒中に、必要に応じて組み込み、その後、ろ過滅菌することにより調製できる。一般的に、分散体は、塩基性の分散媒体および上記で列挙したような必要な他の成分を含有する滅菌担体に、治療化合物を組み込むことにより調製する。滅菌性の注射可能な溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分（すなわち、治療化合物）および任意の追加の所望成分の粉末を、予め滅菌ろ過するその溶液から得る、真空乾燥または凍結乾燥を含む。
対象に投与する化合物の実際の投与量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置する疾患の種類、過去もしくは同時の治療的介入、対象の特発性疾患、および投与経路などの、物理的および生理学的な因子によって決定してもよい。これらの因子は、当業者により決定されてもよい。投与に責任のある医師は、典型的には、個々の対象に対する組成物中の活性成分の濃度および適切な用量を決定する。
一態様では、ヒトである対象は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量で投与される。
化合物の単回または複数の用量が考えられる。複数の用量の送達のための所望の時間間隔は、日常に過ぎない実験を利用する当業者により決定できる。例として、対象は、およそ１２時間間隔で１日２回用量で投与されてもよい。ある態様では、化合物を１日１回投与する。
ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物を、ルーチンスケジュールで投与されてもよい。ここで使用される場合、ルーチンスケジュールは、予め決定し指定した時間を指す。ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決定されている限り、同一であるか、異なる長さの時間を包含していてもよい。例えば、ルーチンスケジュールは、１日２回、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、１週ごと、１か月ごと、または、それらの間の任意に設定された日数もしくは週数での投与を含んでいてもよい。あるいは、予め決定したルーチンスケジュールは、最初の週の間は日ごとに２回、次に数か月間は１日ごとの投与を含んでいてもよい。他の態様では、本発明は、ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物の薬剤を、経口で摂取してもよいこと、およびそのタイミングは、食事の摂取に依存するか、または依存しないことを提供する。ゆえに、例えば、薬剤は、対象が食事をしたかこれから食事をするかにかかわらず、朝ごとおよび／または夕方ごとに摂取できる。
併用療法
単独療法として使用することに加えて、ここで開示されるアミスルプリド誘導体またはその医薬組成物についてはまた、併用療法での使用を見出してもよい。有効な併用療法は、同時に投与される、両方の薬剤を含む単一の医薬組成物もしくは薬理学的調合物で、または、２つの異なる医薬組成物もしくは薬理学的調合物で、達成してもよく、１つの組成物は、本発明の化合物を含み、他は、第２の薬剤を含む。あるいは、療法は、数分から数か月までの範囲の間隔で、他の薬剤処置の前または後であってもよい。
追加の薬剤（複数可）は、心理的障害を処置するために有用な任意の薬剤（複数可）、例えば、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、またはグルタメートの不均衡を処置するために有用な任意の薬剤もしくは薬剤および／またはα２から選択されてもよい。一態様では、追加の薬剤または薬剤は、心理的機能、例えば、クエチアピン、ゲオドン（geodon）、ジプレキサ（zyprexa）、ラツーダ（latuda）、オランザピン、リスペリドン、イロペリドン、ジプラシドン、クロザピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、シツルロプラム（citrlopram）、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ビラゾドン（vilazodone）、および、その組合せなどの抗精神病薬の改善に有用である。
アミスルプリド誘導体の合成
本発明のここで開示されるアミスルプリド誘導体は、アミスルプリド（４−アミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド）から調製でき、これは容易に入手可能である。アミスルプリドの合成は、例えば、米国特許第４，４０１，８２２号に記載されている。
式ＩＢの化合物を調製するための以下の合成法は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＣの化合物などの本発明の他の化合物を調製するために適応できる。式ＩＢの化合物は、（ａ）アミスルプリドをカルボン酸およびその対応する無水物の混合物で処理して対応するアミドを得ること、（ｂ）アミドを好適な還元剤、例えばボラン：ジメチルスルフィドでアミンに還元して式ＩＢ：
（式中、Ｚは、上記と同様に定義し、Ｚ＝−Ｃ−Ｒである）の化合物を形成することにより調製できる。
この反応スキームは、以下に示す。
同様に、式ＩＡの化合物は、式ＩＢの対応する化合物中のＮ−Ｈを対応するＸ基でさらに置換することにより調製でき、式ＩＣの化合物は、式ＩＢの対応する化合物中のアニリン窒素をアシル化し、次に還元することにより調製できる。
さらに、４−メチルアミノ置換アミスルプリド誘導体は、アミスルプリドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、対応するアミドを生成することにより調製してもよく、次いで、これを還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＤＭＳ：ＢＨ３、Ｒｅｄ−Ａｌ、およびＬｉＡｌＨ４）により還元して、対応する４−メチルアミノ置換アミスルプリド誘導体を生成する。
ここで開示されるアミスルプリド誘導体の立体異性体は、出発材料としてアミスルプリドの対応する立体異性体を使用することにより、同様に調製できる。例えば、（（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミドの合成は、米国特許第６，１６９，０９４号に記載されるように実施でき、これは、参照によりここに組み込まれる。アミスルプリド誘導体のＳ−異性体は、アミスルプリドのＳ−異性体を使用して調製できる（スキーム３および４）。アミスルプリド誘導体のＲ−異性体は、アミスルプリドのＲ−異性体を使用して同様に調製できる。
式Ｉのアミスルプリド誘導体のＺまたはＸの何れも水素ではない場合、アミスルプリド誘導体（二置換４−アミノアミスルプリド誘導体）は、４−アミノ基の２段階置換により調製してもよい。まず、４−アミノ基を上で示したＺまたはＸの第１の置換基で置換して、モノ置換４−アミノアミスルプリド誘導体を生成し、次いで、モノ置換４−アミノアミスルプリド誘導体を４−アミノで第２の置換でさらに置換して、所望の二置換４−アミノアミスルプリド誘導体を生成する。例えば、例３Ｃおよび３Ｄを参照のこと。
態様および実施例について本発明を記載しているが、当業者は、本明細書に開示されるように本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、記載され、例示される本発明に対する修正を理解できる。例は、本発明の理解を助ける目的で記載されるが、いずれにしてもその範囲を制限することを意図せず、考慮されるべきではない。例は、従来の方法の詳細な記載を含まない。このような方法は、当業者に周知であり、多数の刊行物に記載されている。さらに、上記および下記の例に記載される全ての参照文献は、ここに全て記載されているかのように、その全体を参照によりここに組み込まれる。
［実施例］
例１
４−ホルミルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１）の合成
４−アミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のギ酸２０ｍＬ中の溶液に、無水酢酸（０．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、５〜１０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で終夜、撹拌し、５〜１０℃でＫ２ＣＯ３水溶液に慎重に注いだ。固体のＮａＣｌを添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８２ｇ（８３％）の黄色のゴムを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.1 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3) 1.6 (br s, 2H), 1.7 (br s, 2H), 1.9 (br s, 1H), 2.3 (br s, 2H), 2.7 (br s, 1H), 2.9 (br s, 1H), 3.2 (q, 2H), 3.3 (br s, 1H), 3.4 (br s, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (s, 3H, OCH3), 8.4 (br s, 1H, NH), 8.5 (s, 1H, Har), 8.6 (s, 1H, Har), 8.7 (s, 1H, CHO), 10.1 (s, 1H, NH). 予想される分子量 [C18H27N3O5S]: 397.2, 実測された分子量 398.1 [M + H+].
例２
４−メチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０２）の合成
４−ホルミルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１、１．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ８０ｍＬ中の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．０９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、５〜１０℃で少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で慎重にクエンチした。反応混合物を１０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、混合物を６０℃で終夜、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水性残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、次にＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡでグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。標的の材料を含有する画分を減圧下で部分的に蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、保管時に凝固した静置後の白色固体として生成物を得た（０．９３ｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.1 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (見かけ上d, 3H, NHCH3), 3.1 (q, 2H, CH2), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1H, Har), 6.8 (br s, 1H, Har), 8.1 (br s, NH), 8.5 (s, 1H, NH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ8.2, 14.9, 21.2, 29.0, 29.9, 40.5, 47.8, 49.5, 53.7, 56.9, 61.0, 92.1, 110.2, 111.9, 136.1, 150.0, 162.2, 164.0. 予想される分子量 [C18H29N3O4S]: 383.2, 実測された分子量 384.5 [M + H+].
例３
化合物１０２の立体異性体（化合物１０３および１０４）ならびに４−アミスルプリド誘導体（化合物１０５〜１１０）の合成
Ａ）：（（Ｓ）−４−メチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０３）の合成
（（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（１１．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３３ｍＬ）中で懸濁し、９０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（４ｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間、撹拌した。飽和ＮａＣＨＯ３（５０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、得られる懸濁液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、アセトン（５．３ｇ）からの再結晶によりさらに精製した白色固体として生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.1 (2t, 2X3H, CH3), 1.5 (2, 1H) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (t, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (t, 3H), 3.1 (3, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.3 (s, 1Har), 6.6 (m, 1Har), 8.1 (m, 1H, NH), 8.3 (s, 1H, NH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ7.56, 14.51, 23.05, 28.54, 30.39, 41.64, 47.90, 48.77, 53.62, 56.79, 62.36, 94.45, 109.94, 111.63, 135.68, 151.48, 163.14, 163.82. 予想される分子量 [C18H27N3O4S] 383.2, 実測された分子量 384.4 [M + H+].
Ｂ）：（（Ｒ）−４−メチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０４）の合成
（（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（１１．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３３ｍＬ）中で懸濁し、９０℃で２時間、撹拌した。温度を７０℃まで下げ、ＮａＢＨ４（４ｇ）を２０分間隔で１ｇずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して、９０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、反応物を１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチした。得られる溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。精製を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するカラムクロマトグラフィーにより達成して、７．９ｇの白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.2 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3), 1.7 (m, 1H) 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.8 (m, 1Har), 8.1 (m, 1H, NH), 8.6 (s, 1H, NH). 予想される分子量 [C18H27N3O4S] 383.2, 実測された分子量 384.2 [M + H+].
Ｃ）：（４−ジメチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０５）の合成
４−メチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ）を、ＮａＢＨ４（８当量）を２回に分けて添加しながら、３０℃で２１時間、ギ酸１０ｍＬ中で撹拌し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄して、４０８ｍｇの化合物１０５を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.2 (t, 3H, CH3s), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (q, 2H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.8 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ7.38, 14.21, 22.96, 28.40, 41.24, 46.14, 48.39, 53.66, 56.11, 62.19, 104.94, 118.52, 126.17, 136.07, 157.93, 161.56, 163.79. 予想される分子量 [C19H31N3O4S] 397.2, 実測された分子量 398.2 [M + H+].
Ｄ）：（４−エチルメチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０６）の合成
４−メチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ）を１，２−ジクロロレタン（dichlororethane）６ｍＬ中で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１ｇ）およびアセトアルデヒド（２１９ｕＬ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ水溶液を添加することによりクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、９８ｍｇの化合物１０６を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.2 (m, 6H, 2 CH3s), 1.6 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (q, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (q, 1H), 3.8 (m, 1H) 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.8 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ7.36, 12.84, 23.00, 28.42, 41.27, 42.99, 48.12, 52.30, 53.70, 56.16. 106.05, 126.41, 130.05, 142.41, 157.554, 157.54, 161.48, 163.90. 予想される分子量 [C20H33N3O4S] 411.3, 実測された分子量 412.3 [M + H+].
Ｅ）：（４−エチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０７）の合成
（エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ）を、酢酸０．４ｍＬを伴う１，２−ジクロロエタン６ｍＬ中で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．１５ｇを添加した。混合物を室温で終夜、撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を添加することにより反応物をクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトン／ＭＴＢＥからの再結晶化して、３０９ｍｇの化合物１０７を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.1(br t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3), 1.4 (t, 3H, CH3), 1.5-1.8 (m, 5H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.3 (m 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.7 (s, 1Har), 8.1 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ7.34, 14.17, 22.96, 28.47, 37.99, 41.35, 48.00, 49.82, 53.70, 55.80, 62.38, 93.35, 110.89, 111.91, 136.76, 150.76, 162.90, 164.29. 予想される分子量 [C19H31N3O4S] 397.2, 実測された分子量 398.2 [M + H+].
Ｆ）：（４−イソプロピルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０８）の合成
（エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ）を、アセトン０．１２ｍＬを伴うＤＭＦ ６ｍＬ中で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ ０．３ｍＬを添加した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４４１ｍｇを添加した。混合物を４０℃で終夜、撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液に注ぎ、生成物をジクロロメタン中に抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５５０ｍｇの化合物１０８を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.1 (br t, 3H, CH3), 1.2 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 6H, CH3), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.7 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ7.36, 22.45, 23.02, 28.48, 41.35, 44.15, 49.95, 53.74, 55.80, 93.65, 111.83, 136.69, 150.03, 162.87, 164.33. 予想される分子量 [C20H33N3O4S] 411.2, 実測された分子量 412.2 [M + H+].
Ｇ）：（４−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０９）の合成
（エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ）を、プロピオンアルデヒド０．３ｍＬを伴う１，２−ジクロロエタン６ｍＬ中で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ）を１０分間隔で２回に分けて添加し、混合物を放置して、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５１８ｍｇの化合物１０９を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.1 (br t, 3H, CH3), 1.2 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 6H, CH3), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.7 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ7.36, 22.45, 23.02, 28.48, 41.35, 44.15, 49.95, 53.74, 55.80, 93.65, 111.83, 136.69, 150.03, 162.87, 164.33. 予想される分子量 [C20H33N3O4S] 411.2, 実測された分子量 412.2 [M + H+].
Ｈ）：（４−ベニルアミノ（benylamino）−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１１０）の合成
（エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ）を、ベンズアルデヒド１．２５ｍＬおよびＴＦＡ １ｍＬを伴うＤＭＦ ７ｍＬ中で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．５ｇ）を２回に分けて添加し、混合物を放置して、４０℃で終夜、撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液に注ぎ、生成物をジクロロメタン中に抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３６６ｍｇの化合物１１０を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.2 (t, 3H, CH3), 1.2-1.3 (3, 3H,), 1.5-1.8 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (br s, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (br s, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 7.4 (m, 5H), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ7.36, 14.20, 22.91, 28.5, 41.32, 47.52, 50.03, 53.65, 55.77, 62.32, 94.62, 111.36, 112.24, 126.95, 128.97, 136.59, 137.43, 150.53, 162.69, 1664.15. 予想される分子量 [C24H33N3O4S] 459.2, 実測された分子量 460.2 [M + H+].
例４
化合物１０２の膜透過性
４−メチルアミノ−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−５−（エチルスルホニル））−２−メトキシベンズアミド（化合物１０２）の膜透過性を、ＰＡＭＰＡアッセイを使用してｐＨ５および７．４で測定した。具体的に、対照であるラニチジン（ＤＭＳＯ １ｍＬ中に３．５ｍｇ）およびプロパノロール（ＤＭＳＯ １ｍＬ中に２．９ｍｇ）、Ｎ−メチルアミスルプリド（ＤＭＳＯ ０．８ｍＬ中に３．３ｍｇ）、ならびにアミスルプリド（ＤＭＳＯ ０．９ｍＬ中に３．４ｍｇ）の１０ｍＭ溶液を調製した。Ｐｉｏｎ ＰＡＭＰＡ膜を通した拡散を、表１に示す通り、ｐＨ５およびｐＨ７．４でそれぞれ測定した。
例５
化合物１０２とドーパミンＤ２受容体との結合（細胞ベースアッセイ）
化合物１０２のドーパミンＤ２受容体と結合する能力を、細胞ベースアッセイで測定した。ドーパミンＤ２受容体細胞を、半分の黒色で透明底の９６ウェルプレートに播種した。１５，０００細胞／ウェルの密度で２５μＬの体積にして放置して、終夜インキュベートした。ＨＥＰＥＳ緩衝化ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）中のカルシウム５色素を調製し、１０μＬを各ウェルに添加し、混合物を３７℃で１時間静置した。平衡後、５μＬの試験化合物および対照をウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。蛍光を１．５２秒ごとに測定した。２０秒後、１０μＬのドーパミン（ＥＣ８０濃度で）を添加し、蛍光は、４５２ｎｍでの励起と５２５ｎｍでの発光で２分間モニターした。公知のドーパミンＤ２阻害剤であるリスペリドン、アミスルプリドおよびクロザピンと共に、化合物１０２の細胞ベースのＩＣ５０値は、表２に示す。
例６
化合物１０２とドーパミンＤ２受容体との結合（膜調製物）
膜調製物における化合物１０２のドーパミンＤ２受容体と結合する能力を試験した。媒体をドーパミンＤ２受容体から除去し、ＰＢＳで洗浄した。溶解緩衝液（２５０ｍＭスクロース、１ｎＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．２で緩衝化されたＴｒｉｓ ＨＣｌ １０ｍＭ、およびプロテアーゼ阻害剤）を添加し、細胞をプレートスクラッパを使用して廃棄した。細胞を、ガラスホモジナイザー中で、上下２０回の手動操作でホモジナイズした。無傷細胞、核、細胞残屑を、５００ Ｘ ｇで、４０℃で１０分間ホモジネートを遠心分離することにより除去し、上清を除去し、ペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁した。
膜調製物を平衡に達するまで３Ｈスピペロンでインキュベートした。遊離放射性リガンドから結合リガンドの分離を、パッカードフィルターメートハーベスター（Packard Filtermate Harvester）およびガラスフィルタープレートを使用して実施した。放射能をパッカードトップカウント（Packard Topcount）を使用して測定した。２０μＬのＤ２膜に、２０μＬの３Ｈスピペロンおよび試験化合物１０μＬまたは参照リガンドを、結合していない９６ウェルプレートの結合緩衝液中で混合し、１２０分未満の間インキュベートした。ろ過に先だって、９６ウェルハーベストフィルタープレートを、０．３３％ポリエチレンイミンで３０分間コーティングし、次いでアッセイ緩衝液で洗浄した。結合反応を、フィルタープレートに移し、洗浄緩衝液で３回洗浄し、乾燥し、シンチラント（scintillant）を添加し、放射能をトップカウントＮＸＴで計数した。
化合物１０２、リスペリドン、アミスルプリド、およびクロザピンを、３Ｈスピペロン０．１ｎＭを使用して、１０００、１００、１０、１、０．１、および０．０１ｎＭの濃度で３回ずつ試験した。この膜ベースアッセイのＩＣ５０値は、表３に示す。
例７
化合物１０２および化合物１０３と様々なＣＮＳ受容体との結合（ドーパミンＤ２、ドーパミンＤ３、α２アドレナリン、および５−ＨＴ ２ａ 受容体）（表４）
α２（非選択性）、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ（アゴニスト）、５−ＨＴ２Ａ（アンタゴニスト）、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ、およびＤ３と結合する化合物１０２および１０３の能力を、１０×１０−５から１０×１０−９Ｍの範囲の濃度で、それぞれの単離された受容体に結合した参照リガンド（α２（非選択性）に対するプラゾシン、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃに対するヨヒンビン、５−ＨＴ２Ａ（アゴニスト）に対するＤＯＩ（［２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル］−２−アミノプロパン）、５−ＨＴ２Ａ（アンタゴニスト）に対するケタンセリン（ketanserine）、Ｄ２Ｌに対するブタクラモール、Ｄ２Ｓに対する７−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ならびに、Ｄ３に対する（＋）ブルタクラモール（blutaclamol））の置換を測定することで、測定した。阻害データを、表４で報告する。
例８
化合物１０２および１０３の効能を示す、新奇物体認識（ＮＯＲ）アッセイ
化合物１０２および１０３の効能を、新奇物体認識（ＮＯＲ）アッセイでのラットにおいて評価し、確立したモデルにより、統合失調症のＰＡＮＳＳスケールの認知面および陰性面を再現した。このアッセイにおいて、動物を低用量のフェンシクリジン（ＰＣＰ）で数週間処置して、新奇と既知の物体を識別するラットの能力が損なわせた。典型的には、ヒトと同様にラットは、既知の物体より新奇の物体を探索するのにより時間を費やした。本試験の効能を、ＰＣＰ欠陥を好転させることにより現れる、正常な脳機能を回復させる試験処置の能力により実証した。
このＮＯＲ試験において、化合物１０２および１０３の効能を、ＰＣＰ処理ラットにおいて新奇と既知の物体探索間の正常な差異を回復させる能力について、公知の抗精神病薬アミスルプリドおよびリスペリドンと比較した。ラット（ｎ＝１０／群）に、７日間、腹腔内に１日２回（ｉ．ｐ．、ｂ．ｉ．ｄ．）、２ｍｇ／ｋｇで投与し、続く７日間は薬物を停止した。様々なＰＯ用量の試験薬剤での認知測定を、投与後、化合物１０２、１０３およびアミスルプリドで３時間、ならびにリスペリドンで３０分に行った。新奇物体探索時間を、ラット（ｎ＝１０／群）における亜慢性ＰＣＰ ＮＯＲ試験からの試験対象に対して測定した。新奇（Ｔ新奇）と既知（Ｔ既知）の物体間の探索時間の差を、図１Ａに描写する（＊：ｐ＜０．０５、および、＊＊：ｐ＜０．０１）。図１Ｂは、以下の等式１により得られるＮＯＲ試験の識別指数を示す。
識別指数＝（新奇を探索するのに費やす時間−既知を探索するのに費やす時間）／合計探索時間）
（等式１）
図１Ａおよび１Ｂは、化合物１０２および１０３の全ての用量が、１つを除いて、現在使用されている抗精神病薬アミスルプリドおよびリスペリドンと一致する形で、新奇と既知の物体探索時間の差を増大させたことを示す。
図１Ａおよび１Ｂで描写するＮＯＲ試験では、化合物１０２および１０３は、未処置のラットと同様のレベルに、および、公知の抗精神病薬アミスルプリドおよびリスペリドンを使用して得られる値と同程度に、ＰＣＰで処置されたラットにおいて公知の物体探索行動を回復させることができた。
例９
化合物１０２および１０３の効能を示す、アンフェタミン誘導性運動活性（ＬＭＡ）アッセイ
化合物１０２および１０３の効能を、ＰＡＮＳＳスケールの陽性面の測定である、アンフェタミン誘導性運動活性（ＬＭＡ）アッセイにおいて、ラットで試験した。ＬＭＡアッセイでは、ラットにアンフェタミン（Ａｍｐ、１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を投与したが、これは、各ラットがどの程度動くかをモニタリングしたセンサー付きのゲージ内で、過剰な動きの原因となった。アンフェタミン単剤で投与したラットは、運動機能亢進を示す傾向があったが、抗精神病薬を投与したラットは、より正常で穏やかな活動を示した。
このＬＭＡ試験では、化合物１０２（Ｃｐｄ１０２、３０ｍｇ／ｋｇ）および１０３（Ｃｐｄ１０３、３０ｍｇ／ｋｇ）、アミスルプリド（３０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにリスペリドン（１ｍｇ／ｋｇ）を、１０匹のラットの群に経口で投与した。１時間にわたって移動した距離を、化合物１０２および１０３に対しては投与後６時間、測定し、アミスルプリド−リスペリドンは、測定の１時間前に投与した。この試験のエンドポイントは、合計歩行距離（各動物がゲージ内を移動した距離）であった。このアンフェタミン誘導性ＬＭＡ試験からの合計歩行距離データは、図２にまとめる（＊：ｐ＜０．０１、＊＊：ｐ＜０．０５）。
図２に示すラットにおけるこのＬＭＡ試験では、化合物１０２の標準化されたアンフェタミンでの活動亢進は、アミスルプリドのものより統計的に優れており（ｐ＜０．０５）、化合物１０３の標準化されたアンフェタミンでの活動亢進は、アミスルプリドのものと統計的に区別できなかった（ｐ＜０．０１）。
参照文献
The references listed below, and all references cited in the specification are hereby incorporated by reference in their entireties, as if fully set forth herein.
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11) J. C. Neill, M. K. Harte, P. M. Haddad, E. S. Lydall, and D. M. Dwyer, “Acute and Chronic Effects of Nmda Receptor Antagonists in Rodents, Relevance to Negative Symptoms of Schizophrenia: A Translational Link to Humans,” European Neuropsychopharmacology, 2014, 24, 822-835.
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Claims (30)

  1. 薬学的に許容されるその塩および立体異性体を含む、式Ｉ：
    （式中、
    Ｒ１は、
    であり、
    ＸおよびＺは、同じまたは異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリール基は、塩素、臭素およびフッ素などのハロゲン、アミン、ヒドロキシ基、カルボン酸、ニトロ基、カルボニル、ならびに、ここで定義される他のアルキルおよびアリール基からなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されているが、ただし、ＸおよびＺの少なくとも１つは、水素ではない）の構造を有する化合物。
  2. 前記化合物が、薬学的に許容されるその塩を含む、式Ｉ−Ｓ：
    の構造を有する立体異性体である、請求項１に記載の化合物
  3. Ｒ１が
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＸおよびＺが、同じまたは異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および、ヘテロアリール基は、塩素、臭素およびフッ素などのハロゲン、アミン、ヒドロキシ基、カルボン酸、ニトロ基、カルボニル、ならびに、ここで定義される他のアルキルおよびアリール基からなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されているが、ただし、ＸおよびＺの少なくとも１つは、水素ではない、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
  6. ＸがＨである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  7. Ｘ＝ＨおよびＺ＝ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
  8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. ドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２受容体アンタゴニストを、対象の脳に送達する方法であって、治療有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、脳内の前記ドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２受容体アンタゴニストのレベルが、同等用量でアミスルプリドを前記対象に投与する場合のアミスルプリドのレベルより高い方法。
  10. 対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２受容体と拮抗する方法であって、治療有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む方法。
  11. 対象のドーパミンおよび／もしくはセロトニン、ならびに／または、α２受容体のモジュレーションに対して応答性である１つ以上の状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物を、単独でまたは他のＣＮＳ活性剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む方法。
  12. 対象の脳のドーパミンおよび／もしくはセロトニンの異常なレベルと関連する１つ以上の障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  13. 前記障害または状態が精神疾患である、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
  14. 前記精神疾患が統合失調症である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記方法が、治療有効量の別の薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１０〜１４の何れか１項に記載の方法。
  16. 前記障害または状態が抑うつである、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  17. 前記障害または状態が双極性障害である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  18. 前記障害または状態がトゥレット症候群である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  19. 前記障害または状態が統合失調感情障害である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  20. 前記障害または状態がパーキンソン精神病である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  21. 前記障害または状態がアルツハイマー精神病である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  22. 前記障害または状態が反抗性障害である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  23. 前記障害または状態が人格障害である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  24. 前記障害または状態が小児統合失調症である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  25. 前記障害または状態が気分変調である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  26. 前記障害または状態が難治性統合失調症である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  27. 前記セロトニン受容体が５−ＨＴ２ａ受容体である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  28. α２受容体を、α２Ａ受容体、α２Ｂ受容体、α２Ｃ受容体、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  29. 前記障害または状態が慢性疲労症候群である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
  30. 前記障害または状態が統合失調症の陰性主体の症状である、請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法。
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