KR102274338B1 - 향정신성 작용제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR102274338B1
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엘비 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

신규 아미술프리드 유도체 및 그의 제약 조성물이 개시된다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 아미술프리드와 비교하여 보다 양호한 막 투과성을 가질 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체를 길항하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성인 하나 이상의 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여, 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 수준의 이상과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

향정신성 작용제 및 그의 용도
우선권 주장
본 출원은 2016년 11월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/427,062, 및 2017년 5월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/508,263을 우선권 주장하며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 신경정신병적 및/또는 심리적 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물 및 방법의 분야에 관한 것이다.
조현병은 인구의 약 1%에 영향을 미치고 있는 만성 쇠약 정신병이다. 상기 질환은 망상적인 행동, 기능장애적 사고, 불안해하는 신체 움직임, 사회적 위축, 및 우울증으로 나타난다. 조현병 환자는 삶의 질의 극심한 감소를 겪으며, 일반 인구보다 자살할 가능성이 10배 더 높다.
도파민 (특히 D2 및 D3) 길항제는 조현병의 증상을 개선하는 것으로서 널리 인식되어 있으며, 수십년 동안 그와 같이 임상적으로 사용되어 왔다. 지난 20년 동안 조현병의 치료는, 많은 정신병과 마찬가지로, 세로토닌성 및 아드레날린성을 포함한 여러 수용체의 개입으로부터 이익을 얻는 것으로 인정되어 왔다. 조현병을 치료하는, 문자 그대로, 수십 개의 승인된 약물에도 불구하고 상기 질환은 많은 환자에서 치료가 잘 안된 상태로 남아 있다. 현재 의약의 부작용은, 운동이상증, 좌불안석증, 체중 증가, 기분 장애, 성기능 장애, 진정, 기립성 저혈압, 과다침분비, 및 (일부 경우에) 무과립구증을 포함한다.
아미술프리드 (4-아미노-N-(((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드)는 1981년에 특허받은 항정신병제이다. 아미술프리드는 D1, D4 및 D5 수용체 아형에 대한 어떠한 친화도 없이 인간 도파민작용성 D2 (Ki 2.8 nM) 및 D3 (Ki 3.2 nM) 수용체 아형에 선택적으로 결합한다. 고전적이며 전형적이지 않은 신경이완제와 달리, 아미술프리드는 세로토닌, 알파-아드레날린, 히스타민 수용체 아형, 무스카린 수용체 및 시그마 부위에 대한 낮은 친화도를 나타내지만, 낮은 두 자리 숫자 nM Ki로 5-HT2B 및 HT7a 수용체에 결합하는 것으로 또한 나타났다. 5-HT 수용체에 결합하는 아미술프리드의 이러한 능력은 우울증의 증상 (조현병 환자에서 때때로 나타남)을 치료하는 아미술프리드의 능력을 생성하는 것으로 여겨진다. 흥미롭게도, 다른 항정신병제와 비교하여, 아미술프리드는 5-HT2a 수용체에서 어떠한 활성도 갖지 않는 것으로 나타났다.
아미술프리드의 특유의 활성에도 불구하고, 아미술프리드는 뇌에서 수용체와 상호작용하는 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 횡단하는 낮은 능력을 가진다. 2014년 연구에서, PAMPA 막 (Pe)을 가로지르는 아미술프리드의 수동 확산은 시험된 30종의 정신과 약물 중 가장 낮았다. 따라서, 아미술프리드의 투여는 전형적으로 400 내지 800 mg/d로 높다 (비록 최대 1,200 mg/일이 드물지 않긴 하지만). 이러한 높은 용량은 치료된 대상체에게 유해 효과를 야기할 수 있다.
신규 아미술프리드 유도체 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 및/또는 세로토닌 길항제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 아미술프리드와 비교하여 개선된 막 (예를 들어, BBB) 투과성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 중추 신경계 (CNS) 도파민 및/또는 세로토닌 길항제로서 작용할 수 있다. 이들 아미술프리드 유도체는 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 구조, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 입체이성질체 (예를 들어, 화학식 I-S, 화학식 I-R, 화학식 IA-S, 화학식 IA-R, 화학식 IB-S, 화학식 IB-R, 화학식 IC-S, 및 화학식 IC-R)를 갖는다. 또한, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 중수소화된 유사체가 본원에 제공된다.
또한, 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 알파-2 아드레날린성 (α2) 수용체 길항제를 대상체의 뇌에 전달하는 방법이며; 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 수용체 길항제의 수준이 대상체에게 아미술프리드를 대등한 용량으로 투여하는 것보다 더 높은 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을, 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체를 길항하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을, 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성인 하나 이상의 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을, 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 수준의 이상과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성인 병태 및/또는 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 수준의 이상과 연관된 장애의 예는, 예를 들어, 제한 없이, 정신병을 포함한다. 정신병의 예는, 제한 없이, 조현병, 조현병의 증상, 조현정동 장애, 양극성 장애, 우울증, 강박 장애, 파킨슨 정신병(Parkinson's psychosis), 알츠하이머 정신병(Alzheimer's psychosis), 적대적 반항 장애, 공격성, 자살경향성, 적대감, 인격 장애, 만성 피로 증후군, 주로 조현병의 음성 증상, 찰스 보넷 증후군(Charles Bonnet Syndrome), 자폐증, 및 투렛 장애(Tourette's disorder)를 포함한다.
도 1a: 래트에서 아만성 PCP NOR 연구로부터의 신규 목적물 탐색(Novel object exploration) 데이터 (+ SEM, n = 10/군). 변별도 지수 ((신규한 것 탐색에 소요된 시간 - 친숙한 것 탐색에 소요된 시간)/총 탐색 시간)의 차이가 도시되어 있다.
도 1b: 래트에서 아만성 PCP NOR 연구로부터의 변별도 지수 데이터 (n = 10/군). 변별도 지수 ((신규한 것 탐색에 소요된 시간 - 친숙한 것 탐색에 소요된 시간)/총 탐색 시간)의 차이가 도시되어 있다.
도 2: 총 보행 거리 (1시간에 걸쳐) + SEM (n = 10/군). 암페타민과 비교하여 모든 처리군의 경우 p < 0.05.
본원에 개시된 바와 같이, 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체 (4-아미노 아미술프리드 유도체 및 4-아미노 치환된 아미술프리드 유도체로도 언급됨)는 개선된 막 (예를 들어, BBB) 투과성을 나타냈으며 아미술프리드와 비교하여 치료된 대상체에 대한 부작용이 덜한 더 낮은 용량으로 뇌에서 관련 수용체를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 4-아미노 치환된 아미술프리드 유도체 화합물 102 (LB-102, N-메틸 아미술프리드, 및 4-메틸아미노 치환된 아미술프리드 유도체로도 언급됨)를 제조하였으며 (실시예 1 및 2) 아미술프리드의 것과 비교하여 예상외로 높은 막 투과성 개선을 나타냈다 (실시예 4, pH 7.4에서 216.7배 개선, 및 pH 5에서 87.5배 개선). 화합물 102의 입체이성질체 (화합물 103 및 화합물 104)를 또한 제조하였으며 (실시예 3), 다른 4-아미노 아미술프리드 유도체 화합물 105 내지 110도 마찬가지로 제조하였다. 더욱이, 4-아미노 치환된 아미술프리드 유도체는 도파민 D2 수용체 및 다양한 CNS 수용체에 효과적인 결합을 나타냈다 (실시예 5-7). 예상외로, 4-아미노 치환된 아미술프리드 유도체는 α2 (예를 들어,α2A, α2B, 및 α2C) 수용체 길항작용을 나타냈으며 (표 4, 실시예 7), 한편 아미술프리드는 α2 수용체에 대한 낮은 친화도를 나타냈다. 4-아미노 치환된 아미술프리드 유도체는 5-HT2a 수용체 길항작용을 나타냈으며 (표 4, 실시예 7), 한편 아미술프리드는 5-HT2a 수용체에서 어떠한 활성도 갖지 않는 것으로 나타났다. 더욱이, 화합물 102 및 화합물 103은 신규 목적물 인식(Novel Object Recognition) (NOR) 검정 (실시예 8)에서 신규 목적물 및 친숙한 목적물을 판별하는 능력이 손상된 래트에서 공지된 목적물 탐색 거동을 회복시키는 것으로 나타났다. 화합물 102 및 103의 정상화된 암페타민 과다활성은 암페타민-유도된 운동 활성(Locomotor Activity) (LMA) 검정 (실시예 9)에서 아미술프리드의 것보다 통계적으로 우수하거나 이와 구별하기 어려웠다.
4-아미노 치환된 아미술프리드 유도체
화학식 I의 구조를 갖는 아미술프리드 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure 112019064741545-pct00001
화학식 I
상기 식에서,
R1은
Figure 112019064741545-pct00002
또는
Figure 112019064741545-pct00003
이고;
X 및 Z는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬 (분지형이거나 비분지형, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 s-부틸), 알케닐 (분지형이거나 비분지형, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 s-부틸), 알키닐 (분지형이거나 비분지형, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 s-부틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실), 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 시클로펜틸에틸), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 비페닐), 아릴알킬 (예를 들어, -CH2C6H5, 및 -C2H5C6H5), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, -CH2C6H4N, 및 -C2H5C6H4N), 및 1개 또는 2개 또는 3개 또는 그 초과의 헤테로 고리 원자를 가진 헤테로아릴 (예컨대 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 또는 피리미딘)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로아릴 기는 할로겐 예컨대 염소, 브로민 및 플루오린, 아민, 히드록시 기, 카르복실산, 니트로 기, 카르보닐 및 본원에 정의된 바와 같은 다른 알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환 기로 추가로 치환되며; 단, X 및 Z 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 I-S의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00004
화학식 I-S
상기 식에서, Z, X, 및 R1은 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 I-R의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00005
화학식 I-R
상기 식에서, Z, X, 및 R1은 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 IA의 구조를 갖는 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체이며:
Figure 112019064741545-pct00006
화학식 IA
상기 식에서, X 및 Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체는 화학식 IA-S의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00007
화학식 IA-S
상기 식에서, X 및 Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체는 화학식 IA-R의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00008
화학식 IA-R
상기 식에서, X 및 Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 IB의 구조를 갖는 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체이며:
Figure 112019064741545-pct00009
화학식 IB
상기 식에서, Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의되며, 단, Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체는 화학식 IB-S의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00010
화학식 IB-S
상기 식에서, Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의되며, 단, Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환된 유도체는 화학식 IB-R의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00011
화학식 IB-R
상기 식에서, Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의되며, 단, Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 IC의 구조를 갖는 것, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체이며:
Figure 112019064741545-pct00012
화학식 IC
상기 식에서, Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의되며, 단, Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 IC-S의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00013
화학식 IC-S
상기 식에서, Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의되며, 단, Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 화학식 IC-R의 구조를 갖는 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이며:
Figure 112019064741545-pct00014
화학식 IC-R
상기 식에서, Z는 화학식 I에 관하여 상기와 동일하게 정의되며, 단, Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 아미술프리드보다 더 큰 막 (예를 들어, BBB) 투과성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 길항제이다. 예를 들어, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 D2 및/또는 D3 수용체에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 D1, D4 및/또는 D5 수용체에 비해 도파민 D2 및/또는 D3 수용체에 더 선택적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 CNS에서 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2수용체와 상호작용할 수 있다.
또한, 아미술프리드 유도체의 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체되어 있는, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 중수소화된 유사체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 중수소화된 유사체 중의 하나 이상의 중수소는 천연 존재 수준의 적어도 100배로 존재한다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및 그의 중수소화된 유사체 중 하나 이상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물이 포함하는 아미술프리드 유도체 중 하나 이상은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하며, 이러한 제약 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 제약 조성물로도 언급된다. 특정 실시양태에서, 용어 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"은 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 98% 이상의 거울상이성질체적 순도를 의미한다.
또한, 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및 그의 중수소화된 유사체 중 하나 이상, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체 길항제를 대상체의 뇌에 전달하는 방법이며; 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체 길항제의 수준이 대상체에게 아미술프리드를 대등한 용량으로 투여하는 것보다 더 높은 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체, 중수소화된 유사체, 및/또는 제약 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다.
또한, 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및 그의 중수소화된 유사체 중 하나 이상 또는 그의 제약 조성물을, 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체를 길항하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체, 중수소화된 유사체, 및/또는 제약 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다.
또한, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및 그의 중수소화된 유사체 중 하나 이상 또는 그의 제약 조성물을, 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성인 하나 이상의 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체, 중수소화된 유사체, 및/또는 제약 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다.
대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및 그의 중수소화된 유사체 중 하나 이상, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 수준의 이상과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체, 중수소화된 유사체 및/또는 제약 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물의 치료 유효량은 아미술프리드의 것보다 더 낮다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 치료된 대상체에 대한 더 적은 유해 사례를 발생시킬 수 있다.
도파민 및/또는 세로토닌 (예를 들어, 5-HT2a) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성인 병태 및/또는 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 수준의 이상과 연관된 장애의 예는, 예를 들어, 제한 없이, 정신병을 포함한다. 정신병의 예는, 제한 없이, 조현병, 조현병의 증상, 조현정동 장애, 양극성 장애, 우울증, 강박 장애, 파킨슨 정신병, 알츠하이머 정신병, 적대적 반항 장애, 공격성, 자살경향성, 적대감, 인격 장애, 자폐증, 만성 피로 증후군, 주로 조현병의 음성 증상, 찰스 보넷 증후군, 및 투렛 장애를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는 한 복수형 언급을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 그의 혼합물을 포함한, 복수개의 세포를 포함한다. 유사하게, 본원에 기재된 바와 같은 의약의 제조 또는 치료를 위한 "화합물"의 용도는 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는 한, 이러한 치료 또는 제조를 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 사용을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 상기 조성물 및 방법이 나열된 요소를 포함하나, 다른 것들을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 단리 및 정제 방법으로부터의 미량 오염물 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 인산염 완충 식염수, 보존제 등을 배제하지 않을 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "로 이루어진"은 미량 요소보다 많은 다른 성분을 배제하는 것 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계를 의미할 것이다. 과도적 용어 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 기, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 범위의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 10개, 2 내지 10개의 탄소 원자)를 갖는 기, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자의 비방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리 계 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 나타낸다.
용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 6 내지 20개의 범위의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 멀티-시클릭 방향족 라디칼 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 비페닐을 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기, 예를 들어, -CH2C6H5, 및 -C2H5C6H5를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 비방향족 3 내지 15원 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릭 고리 라디칼은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리 계를 포함할 수 있는, 모노 -, 비-, 트리- 또는 테트라시클릭 고리 계일 수 있고, 헤테로시클릭 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 게다가, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5-14 원 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 모노 -, 비-, 또는 트리시클릭 고리 계일 수 있다. 이러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는 옥사졸릴, 티아졸릴 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기, 예를 들어, -CH2C6H4N, 및 -C2H5C6H4N을 지칭한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 가정용 애완동물 (예를 들어, 개 또는 고양이), 또는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
어구 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여될 때, 질환에 대한 이러한 치료를 수행하기에 충분한 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병적 측면 및/또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하는 것 (예를 들어, 병적 측면 및/또는 종합적 증상의 추가 발달을 저지하는 것), (2) 질환의 병적 측면 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선하는 것 (예를 들어, 병적 측면 및/또는 종합적 증상을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병적 측면 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환에서 임의의 측정가능한 감소를 발생시키는 것.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 투여되는 환자에서 알레르기 반응 또는 다른 부작용을 야기하지 않고 제제에서의 다른 성분과 상용성인 담체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어, 의도된 투여 형태에 대해 적합하게 선택되고 통상적인 제약 실무와 일치하는, 제약 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 고체 담체/희석제는, 검, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 전호화 전분), 당 (예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스성 물질 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 아크릴레이트 (예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 활석, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 치료제의 저장 수명 또는 유효성을 증진시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염"은 염이 아미술프리드 유도체의 화합물로 형성되고 제약상 허용되는 한은 제한되지 않으며; 염의 바람직한 예는 히드로할라이드 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드 등), 무기 산 염 (예를 들어, 술페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 비카르보네이트 등), 유기 카르복실레이트 염 (예를 들어, 아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 시트레이트 염 등), 유기 술포네이트 염 (예를 들어, 메탄술포네이트 염, 에탄술포네이트 염, 벤젠술포네이트 염, 톨루엔술포네이트 염, 캄포르술포네이트 염 등), 아미노산 염 (예를 들어, 아스파르테이트 염, 글루타메이트 염 등), 4급 암모늄 염 등을 포함한다. 게다가, 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 메탄술포네이트 염, 아세테이트 염 등은 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 "제약상 허용되는 염"으로서 바람직하다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 이성질체 (예를 들어, 기하이성질체, 광학 이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 등)는, 예를 들어 재결정화, 광학 분할 예컨대 부분입체이성질체 염 방법, 효소 분획화 방법, 다양한 크로마토그래피 (예를 들어, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 유리 크로마토그래피 등)를 포함한, 일반적인 분리 수단을 사용하여 단일 이성질체로 정제될 수 있다.
제약 제제 및 투여 경로
본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및/또는 그의 중수소화된 유사체는 경구 및 주사 (예를 들어, 피하, 정맥내 및 복강내)를 포함한 여러 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 개시된 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)]에 기재된 허용되는 제약 절차에 따라 제조되며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및/또는 그의 중수소화된 유사체는 고체 또는 액체 투여 형태의 형태로 경구 투여될 수 있다. 둘 다에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 화합물은 산 및 상기 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 자연 조건의 작용으로부터 이를 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 수용액, 액체 분산액, (섭취가능한) 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 및 웨이퍼로서 제제화될 수 있다. 경구 투여 형태는 관련 기술분야에 공지된 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 향미제, 항산화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태는 희석제 예컨대 식염수 또는 수성 완충제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체 및/또는 그의 중수소화된 유사체는 주사에 의해 또한 투여될 수 있다. 주사에 적합한 제제는 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 상태일 수 있으며 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유동성일 수 있다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정할 수 있고 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 아스코르브산에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당류, 염화나트륨, 또는 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매에 요구되는 양으로 치료용 화합물을 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료용 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 담체에 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 (즉, 치료 화합물)의 분말 플러스 임의의 추가의 원하는 성분을 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 산출하는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다.
대상체에게 투여된 화합물의 실제 투여량은 신체적 및 생리적 인자 예컨대 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전 또는 병용 치료 중재, 대상체의 특발증에 의해 및 투여 경로에 따라 결정될 수 있다. 이들 인자는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 조성물 중의 활성 성분 (들)의 농도 및 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
한 실시양태에서, 인간 대상체는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 1일 용량이 투여된다.
화합물의 단일 또는 다중 용량이 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 원하는 시간 간격은 일상적인 실험만을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예로서, 대상체는 대략 12시간 간격으로 매일 2회 용량 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 일상적인 일정에 따라 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 일상적인 일정은 미리 결정된 지정된 기간을 지칭한다. 일상적인 일정은 일정이 미리 결정되는 한은, 동일하거나 길이가 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 일정은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주 기준으로, 월 기준으로 또는 그 사이의 임의의 설정된 일수 또는 주수로의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 일정은 제1 주 동안 1일 2회 기준으로 투여한 후에, 수개월 동안 매일 기준으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물 작용제(들)가 경구 투여될 수 있으며 그의 타이밍이 음식 섭취에 좌우되는지의 여부를 제공한다. 따라서, 예를 들어, 작용제는 대상체가 식사했거나 식사 예정일 때와 상관없이, 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
조합 요법
단일 요법으로서 사용되는 것 이외에, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 또한 조합 요법으로 사용될 수 있다. 효과적인 조합 요법은 작용제 둘 다를 포함하는 단일 제약 조성물 또는 약리학상 조성물로, 또는 동시에 투여되는, 2종의 구별되는 제약 조성물 또는 약리학상 조성물 (여기서 한 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 하나의 조성물은 제2 작용제(들)를 포함한다)로 달성될 수 있다. 대안적으로, 요법은 수분 내지 수개월 범위의 간격에 의해 다른 작용제 치료를 선행하거나 후속시킬 수 있다.
추가의 작용제 또는 작용제들은 심리적 장애를 치료하는데 유용한 임의의 작용제 또는 작용제들, 예를 들어 도파민, 세로토닌, 히스타민 또는 글루타메이트의 불균형을 치료하는데 유용한 임의의 작용제 또는 작용제들 및/또는 α2들로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 작용제 또는 작용제들은 심리적 기능을 개선시키는데 유용하며, 예를 들어 항정신병제, 예컨대 쿠에티아핀, 게오돈, 지프렉사, 라투다, 올란자핀, 리스페리돈, 일로페리돈, 지프라시돈, 클로자핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신, 빌라조돈 및 그의 조합물이다.
아미술프리드 유도체의 합성
본 발명의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 용이하게 입수가능한 아미술프리드 (4-아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드)로부터 제조될 수 있다. 아미술프리드의 합성은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,401,822에 기재되어 있다.
화학식 IB의 화합물을 제조하기 위한 하기 합성은 본 발명의 다른 화합물, 예컨대 화학식 I, IA 및 IC의 화합물을 제조하기 위해 적합화될 수 있다. 화학식 IB의 화합물은 (a) 아미술프리드를 카르복실산과 그의 상응하는 무수물의 혼합물로 처리하여 상응하는 아미드를 수득하고; (b) 적합한 환원제, 예를 들어, 보란:디메틸 술피드를 사용하여 아미드를 아민으로 환원시켜 화학식 IB의 화합물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112019064741545-pct00015
화학식 IB
상기 식에서, Z는 상기와 동일하게 정의되며, Z = -C-R이다.
이 반응 반응식은 하기에 제시된다:
Figure 112019064741545-pct00016
<반응식 1> 아미술프리드 유도체의 제조
유사하게, 화학식 IA의 화합물은 화학식 IB의 상응하는 화합물에서 N-H를 상응하는 X 기로 추가로 치환시킴으로써 제조될 수 있으며; 화학식 IC의 화합물은 화학식 IB의 상응하는 화합물에서 아닐린 질소의 아실화 후에 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
게다가, 4-메틸아미노 치환된 아미술프리드 유도체는 아미술프리드를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 상응하는 아미드를 제공한 다음에, 환원제 (예를 들어, NaBH4, DMS:BH3, Red-Al, 및 LiAlH4)에 의해 환원시켜 상응하는 4-메틸아미노 치환된 아미술프리드 유도체를 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112019064741545-pct00017
<반응식 2> 4-메틸아미노 치환된 아미술프리드 유도체의 제조
본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 입체이성질체는 출발 물질로서 아미술프리드의 상응하는 입체이성질체를 사용함으로써 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들어, ((S)-4-아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드의 합성은 미국 특허 번호 6,169,094호에 기재된 바와 같이 수행될 수 있으며, 이 특허는 본원에 참조로 포함된다. 아미술프리드 유도체의 S 이성질체는 아미술프리드의 S 이성질체를 사용하여 제조될 수 있다 (반응식 3 및 4). 아미술프리드 유도체의 R 이성질체는 아미술프리드의 R 이성질체를 사용하여 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112019064741545-pct00018
<반응식 3> 아미술프리드 유도체 (예로서 S-이성질체)의 제조
Figure 112019064741545-pct00019
<반응식 4> 4-메틸아미노 치환된 아미술프리드 유도체 (S-이성질체)의 제조
화학식 I의 아미술프리드 유도체의 Z 또는 X 어느 것도 수소가 아닌 경우, 아미술프리드 유도체 (이치환된 4-아미노 아미술프리드 유도체)는 4-아미노기의 2-단계 치환에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 4-아미노 기는 상기 나타낸 바와 같은 Z 또는 X의 제1 치환 기로 치환되어 일치환된 4-아미노 아미술프리드 유도체를 제공한 다음에; 일치환된 4-아미노 아미술프리드 유도체는 4-아미노에서의 제2 치환으로 추가로 치환되어 원하는 이치환된 4-아미노 아미술프리드 유도체를 제공한다. 예를 들어, 실시예 3C 및 3D를 참조한다.
실시양태 및 예시적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명하였지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는, 기재되고 예시된 바와 같은 본 발명에 대한 변형을 인식할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되었으나, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 통상적인 방법에 대한 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 수많은 문헌에 기재되어있다. 추가로, 상기 및 하기 실시예에서 인용된 모든 참고문헌은 본원에 완전히 제시된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 4-포르밀아미노- N -((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 1)의 합성
Figure 112019064741545-pct00020
화합물 1
20 mL 포름산 중 4-아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (2 g, 5.5 mmol)의 용액에, 아세트산 무수물 (0.68 g, 6.6 mmol)을 5-10℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 5-10℃에서 수성 K2CO3에 조심스럽게 부었다. 고체 NaCl을 첨가하고 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3 중 5-10% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.82 g (83%)의 황색을 띤 검을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.1 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3) 1.6 (br s, 2H), 1.7 (br s, 2H), 1.9 (br s, 1H), 2.3 (br s, 2H), 2.7 (br s, 1H), 2.9 (br s, 1H), 3.2 (q, 2H), 3.3 (br s, 1H), 3.4 (br s, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (s, 3H, OCH3), 8.4 (br s, 1H, NH), 8.5 (s, 1H, Har), 8.6 (s, 1H, Har), 8.7 (s, 1H, CHO), 10.1 (s, 1H, NH). 기대 분자량 [C18H27N3O5S]: 397.2, 관측 분자량 398.1 [M + H+].
실시예 2: 4-메틸아미노- N -((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 102)의 합성
Figure 112019064741545-pct00021
화합물 102
80 mL THF 중 4-포르밀아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 1, 1.82 g, 4.6 mmol)의 용액에, BH3 .Me2S (1.09 mL, 11.5 mmol)를 5-10℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하고, MeOH (40 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10% HCl (15 mL)로 산성화시키고, 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압하게 증발시키고, 수성 잔류물을 H2O로 희석시키고 수성 NaOH로 pH 10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3 중 5-10% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 구배 MeCN-H2O + 0.1% TFA로 용리시키는 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 표적 물질을 함유하는 분획을 감압하에 부분 증발시키고, 수성 NaOH로 pH 10으로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합해진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 정치 후 백색 고체로서 생성물을 수득하고 이는 저장시 응고되었다 (0.93 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.1 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (app d, 3H, NHCH 3), 3.1 (q, 2H, CH2), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1H, Har), 6.8 (br s, 1H, Har), 8.1 (br s, NH), 8.5 (s, 1H, NH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 8.2, 14.9, 21.2, 29.0, 29.9, 40.5, 47.8, 49.5, 53.7, 56.9, 61.0, 92.1, 110.2, 111.9, 136.1, 150.0, 162.2, 164.0. 기대 분자량 [C18H29N3O4S]: 383.2, 관측 분자량 384.5 [M + H+].
실시예 3: 화합물 102의 입체이성질체 (화합물 103 및 104), 및 4-아미노 아미술프리드 유도체 (화합물 105 내지 110)의 합성.
A): ((S)-4-메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 103)의 합성
((S)-4-아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (11.1 g)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (33 mL)에 현탁시키고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (4 g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaCHO3 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH/NH3로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 수득하고, 이를 아세톤으로부터 재결정화시켜 추가로 정제하였다 (5.3 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.1 (2t, 2X3H, CH3), 1.5 (2, 1H) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (t, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (t, 3H), 3.1 (3, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.3 (s, 1Har), 6.6 (m, 1Har), 8.1 (m, 1H, NH), 8.3 (s, 1H, NH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 7.56, 14.51, 23.05, 28.54, 30.39, 41.64, 47.90, 48.77, 53.62, 56.79, 62.36, 94.45, 109.94, 111.63, 135.68, 151.48, 163.14, 163.82. 기대 분자량 [C18H27N3O4S] 383.2, 관측 분자량 384.4 [M + H+].
B): ((R)-4-메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 104)의 합성
((S)-4-아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (11.2 g)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (33 mL)에 현탁시키고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 70℃로 낮추고 NaBH4 (4 g)를 20분 간격으로 1 g 분량으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 반응물을 150 mL의 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2 (5 X 50 mL)로 추출하고 합해진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키는, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성하여 7.9 g의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.2 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3), 1.7 (m, 1H) 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.8 (m, 1Har), 8.1 (m, 1H, NH), 8.6 (s, 1H, NH). 기대 분자량 [C18H27N3O4S] 383.2, 관측 분자량 384.2 [M + H+].
C): (4-디메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 105)의 합성
4-메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (500 mg)를 NaBH4 (8 당량)를 두 부분으로 첨가하면서 21시간 동안 30℃에서 10 mL 포름산 중에서 교반하고 수성 NaOH로 세척하여 408 mg의 화합물 105를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (t, 3H, CH3s), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (q, 2H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.8 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 7.38, 14.21, 22.96, 28.40, 41.24, 46.14, 48.39, 53.66, 56.11, 62.19, 104.94, 118.52, 126.17, 136.07, 157.93, 161.56, 163.79. 기대 분자량 [C19H31N3O4S] 397.2, 관측 분자량 398.2 [M + H+].
D): (4-에틸메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 106)의 합성
4-메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (500 mg)를 6 mL 1,2-디클로로에탄 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1 g) 및 아세트알데히드 (219 uL)를 첨가하고, 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NaOH를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 98 mg의 화합물 106을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (m, 6H, 2 CH3s), 1.6 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (q, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (q, 1H), 3.8 (m, 1H) 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.8 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 7.36, 12.84, 23.00, 28.42, 41.27, 42.99, 48.12, 52.30, 53.70, 56.16. 106.05, 126.41, 130.05, 142.41, 157.554, 157.54, 161.48, 163.90. 기대 분자량 [C20H33N3O4S] 411.3, 관측 분자량 412.3 [M + H+].
E): (4-에틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 107)의 합성
(에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (500 mg)를 6 mL의 1,2-디클로로에탄 중에서 0.4 mL의 아세트산과 교반하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고 1.15 g의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 NaOH를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 아세톤/MTBE로부터 재결정하여 309 mg의 화합물 107을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.1(br t, 3H, CH3), 1.3 (t, 3H, CH3), 1.4 (t, 3H, CH3), 1.5-1.8 (m, 5H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.3 (m 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.7 (s, 1Har), 8.1 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 7.34, 14.17, 22.96, 28.47, 37.99, 41.35, 48.00, 49.82, 53.70, 55.80, 62.38, 93.35, 110.89, 111.91, 136.76, 150.76, 162.90, 164.29. 기대 분자량 [C19H31N3O4S] 397.2, 관측 분자량 398.2 [M + H+].
F): (4-이소프로필아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 108)의 합성
(에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (500 mg)를 6 mL의 DMF 중에서 0.12 mL의 아세트산과 교반하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고 0.3 mL의 TFA를 첨가한 후에 441 mg의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550 mg의 화합물 108을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.1 (br t, 3H, CH3), 1.2 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 6H, CH3), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.7 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 7.36, 22.45, 23.02, 28.48, 41.35, 44.15, 49.95, 53.74, 55.80, 93.65, 111.83, 136.69, 150.03, 162.87, 164.33. 기대 분자량 [C20H33N3O4S] 411.2, 관측 분자량 412.2 [M + H+].
G): (4-n-프로필아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 109)의 합성
(에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (500 mg)를 6 mL의 1,2-디클로로에탄 중에서 0.3 mL의 프로피온알데히드와 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.2 g)를 10분 간격으로 두 부분으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 518 mg의 화합물 109를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.1 (br t, 3H, CH3), 1.2 (t, 3H, CH3), 1.3 (t, 6H, CH3), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 6.7 (s, 1Har), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 7.36, 22.45, 23.02, 28.48, 41.35, 44.15, 49.95, 53.74, 55.80, 93.65, 111.83, 136.69, 150.03, 162.87, 164.33. 기대 분자량 [C20H33N3O4S] 411.2, 관측 분자량 412.2 [M + H+].
H): (4-벤질아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 110)의 합성
(에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드 (500 mg)를 7 mL의 DMF 중에서 1.25 mL의 벤즈알데히드 및 1 mL의 TFA와 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (3.5 g)를 두 부분으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 366 mg의 화합물 110을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (t, 3H, CH3), 1.2-1.3 (3, 3H,), 1.5-1.8 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (br s, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (br s, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (s, 3H, OCH3), 6.1 (s, 1Har), 7.4 (m, 5H), 8.0 (s, 1H, NH) 8.6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 7.36, 14.20, 22.91, 28.5, 41.32, 47.52, 50.03, 53.65, 55.77, 62.32, 94.62, 111.36, 112.24, 126.95, 128.97, 136.59, 137.43, 150.53, 162.69, 1664.15. 기대 분자량 [C24H33N3O4S] 459.2, 관측 분자량 460.2 [M + H+].
실시예 4: 화합물 102의 막 투과성
4-메틸아미노-N-((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드) (화합물 102)의 막 투과성은 pH 5 및 7.4에서 PAMPA 검정을 사용하여 측정하였다. 구체적으로, 10 mM 용액의 대조군 라니티딘 (1 mL DMSO 중 3.5 mg) 및 프로파놀롤 (1 mL DMSO 중 2.9 mg), N-메틸 아미술프리드 (0.8 mL DMSO 중 3.3 mg), 및 아미술프리드 (0.9 mL DMSO 중 3.4 mg)를 제조하였다. 피온(Pion) PAMPA 막을 가로지르는 확산을 각각 표 1에 나타낸 바와 같이 pH 5 및 pH 7.4에서 측정하였다.
<표 1>
pH 5 및 7.4에서 PAMPA 막을 통한 화합물 102, 아미술프리드, 프로파놀롤, 및 라니티딘의 투과성.
Figure 112019064741545-pct00022
실시예 5: 도파민 D2 수용체에 대한 화합물 102의 결합 (세포-기반 검정)
도파민 D2 수용체에 결합하는 화합물 102의 능력은 세포-기반 검정으로 측정하였다. 도파민 D2 수용체 세포를 흑색의 투명-바닥 96 웰 플레이트 절반에 시딩하였다. 25 μL의 부피로 15,000개 세포/웰의 밀도로 밤새 인큐베이션하였다. HEPES 완충된 HBSS (행크 평형 염 용액(Hanks' balanced salt solution)) 중 칼슘 5 염료를 준비하고 10 μL를 각각의 웰에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 37℃에서 정치시켰다. 평형화 후, 5 μL의 시험 화합물 및 대조군을 웰에 첨가하고 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 형광을 1.52초마다 측정하였다. 20초 후, 10 μL의 도파민 (EC80 농도에서)을 첨가하고, 형광을 452 nm에서 여기 및 525 nm에서 방출로 2분 동안 모니터링하였다. 화합물 102의 세포-기반 IC50 값을, 공지된 도파민 D2 억제제인 리스페리돈, 아미술프리드, 및 클로자핀과 함께 표 2에 제시하였다.
<표 2>
도파민 D2 수용체에 대한 화합물 102, 리스페리돈, 아미술프리드, 및 클로자핀의 IC 50 값(세포-기반 검정).
Figure 112019064741545-pct00023
실시예 6: 도파민 D2 수용체에 대한 화합물 102의 결합 (막 제제)
막 제제 중에서 도파민 D2 수용체에 결합하는 화합물 102의 능력을 조사하였다. 도파민 D2 수용체 세포로부터 배지를 제거하고 PBS로 세척하였다. 용해 완충체 (250 mM 수크로스, 1 nM EDTA, pH 7.2에서 완충된 10 mM Tris HCl 플러스 프로테아제 억제제)를 첨가하고 세포를 플레이트 스크래퍼를 사용하여 스크랩핑하였다. 세포를 유리 균질화기에서 20회 수동으로 위 아래로 스트로크하여 균질화시켰다. 무손상 세포, 핵, 및 세포 파편을 4℃에서 10분 동안 500 X g에서 균질화물의 원심분리에 의해 제거하고, 상청액을 제거하고, 펠렛을 검정 완충제에 재현탁시켰다.
막 제제를 3H 스피페론과 함께 평형화될 때까지 인큐베이션하였다. 자유 방사리간드로부터 결합된 것의 분리는 팩커드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester) 및 유리 필터 플레이트를 사용하여 수행하였다. 방사능은 팩커드 탑카운트(Packard Topcount)를 사용하여 측정하였다. 20 μL의 D2 막에 20 μL의 3H 스피페론 및 10 μL 시험 화합물 또는 기준 리간드를 비결합 96 웰 플레이트에서 결합 완충제 중에서 혼합하고, < 120분 동안 인큐베이션하였다. 여과 전에, 96 웰 하비스트 필터 플레이트를 0.33% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 코팅한 다음에, 검정 완충제로 세척하였다. 결합 반응물을 필터 플레이트로 옮기고 세척 완충제으로 3회 세척하고, 건조시키고, 신틸란트를 첨가하고, 탑 카운트 NXT 상에서 방사능을 계수하였다.
화합물 102, 리스페리돈, 아미술프리드, 및 클로자핀을 0.1 nM 3H 스피페론을 사용하여 1000, 100, 10, 1, 0.1, 및 0.01 nM의 농도에서 삼중으로 시험하였다. 이 막 기반 검정에 대한 IC50 값은 표 3에 제시된다.
<표 3>
도파민 D2 수용체에 대한 화합물 102, 리스페리돈, 아미술프리드, 및 클로자핀의 IC 50 값 (막 기반 검정).
Figure 112019064741545-pct00024
실시예 7: 다양한 CNS 수용체 (도파민 D2, 도파민 D3, α2 아드레날린성, 및 5-HT 2a 수용체)에 대한 화합물 102 및 화합물 103의 결합 (표 4)
α2 (비-선택적), α2A, α2B, α2C, 5-HT2A (효능제), 5-HT2A (길항제), D2L, D2S, 및 D3에 결합하는 화합물 102 및 103의 능력은 10 X 10-5 내지 10 X 10-9 M의 범위의 농도에서 측정하였고 각각의 단리된 수용체에 결합된, 기준 리간드 (α2 (비-선택적)의 경우 프라조신, α2A, α2B 및 α2C의 경우 요힘빈, 5-HT2A (효능제)의 경우 DOI ([2,5-디메톡시-4-아이오도페닐]-2-아미노프로판), 5-HT2A (길항제)의 경우 케탄세린, D2L의 경우 부탁클라몰, D2S의 경우 7-OH-DPAT, 및 D3의 경우 (+) 부탁클라몰)를 측정하였다. 억제 데이터는 표 4에 보고된다.
<표 4>
세포 기반 검정에서 다양한 CNS 수용체에 대한 화합물 102 (LB102) 및 화합물 103 (LB103)의 IC 50 및 K i 값.
Figure 112019064741545-pct00025
실시예 8: 신규 목적물 인식 (NOR) 검정은 화합물 102 및 103의 효능을 나타냈다
화합물 102 및 103의 효능은 조현병의 PANSS 척도의 인지적 및 음성 측면을 개괄하는 널리 확립된 모델인 신규 목적물 인식 (NOR) 검정으로 래트에서 평가하였다. 이 검정에서, 동물을 저 용량의 펜시클리딘 (PCP)으로 수주 동안 처리하여 신규 목적물 및 친숙한 목적물을 판별하는 래트의 능력을 손상시켰다. 전형적으로 인간과 마찬가지로 래트는 친숙한 목적물보다 신규 목적물을 탐색하는 데 더 많은 시간을 소모할 것이다. 이 연구에서의 효능은 PCP 손상을 역전시킴으로써 나타나는 바와 같이 정상적인 뇌 기능을 회복시키는 시험 치료의 능력에 의해 입증되었다.
이 NOR 연구에서 화합물 102 및 103의 효능을 PCP-처리된 래트에서 신규 목적물과 친숙한 목적물 탐색 간의 정상적인 식별을 회복시키는 그의 능력에 대해 공지된 항정신병제인 아미술프리드 및 리스페리돈과 비교하였다. 래트 (n = 10/군)에게 7일 동안 2 mg/kg 복강내로 1일 2회 (i.p., b.i.d.) 투여하고 이어서 7일간 휴약하였다. 다양한 PO 용량의 시험 작용제에서, 인지 측정을 화합물 102, 103 및 아미술프리드의 경우 투여 후 3시간에, 그리고 리스페리돈의 경우 30분에 실시하였다. 래트 (n = 10/군)에서 아만성 PCP NOR 연구로부터의 시험 대상체에 대해 신규 목적물 탐색 시간을 측정하였다. 신규 (T신규) 목적물과 친숙한 (T친숙) 목적물 간의 탐색 시간의 차이는 도 1a에 도시된다 (*: p < 0.05; 및 **: p < 0.01). 도 1b는 하기 식 1에 의해 수득된 NOR 연구의 변별도 지수를 나타낸다,
변별도 지수 = (신규한 것 탐색에 소요된 시간 - 친숙한 것 탐색에 소요된 시간)/총 탐색 시간)
(식 1)
도 1a 및 1b는 화합물 102 및 103의 모든 용량이 하나를 제외하고, 현재 사용되는 항정신병제인 아미술프리드 및 리스페리돈과 일치하는 방식으로 신규 및 친숙한 목적물 탐색 시간 간의 차이를 증가시켰음을 나타낸다.
도 1a 및 1b에 도시된 NOR 연구에서, 화합물 102 및 103은 PCP로 처리된 래트에서 공지된 목적물 탐색 거동을, 미처리된 래트와 유사한 수준으로, 그리고 공지된 항정신병제인 아미술프리드 및 리스페리돈을 사용하여 수득된 값과 동등하게, 회복시킬 수 있었다.
실시예 9: 암페타민-유도 운동 활성 (LMA) 검정은 화합물 102 및 103의 효능을 나타냈다
화합물 102 및 103의 효능은 PANSS 척도의 양성 측면의 척도인 암페타민-유도된 운동 활성 (LMA) 검정으로 래트에서 연구하였다. LMA 검정에서, 암페타민 (Amp, 1 mg/kg, s.c.)을 래트에게 투여하여, 과도한 움직임을 유발하여, 센서를 갖춘 케이지에서 각각의 래트가 얼마나 멀리 이동했는지를 모니터링하였다. 암페타민만을 투여한 래트는 과운동성을 나타내는 경향이 있었으며 한편 항정신병제를 투여한 래트는 보다 정상적이고 평온한 활동을 나타냈다.
본 LMA 연구에서 화합물 102 (Cpd 102, 30 mg/kg) 및 103 (Cpd 103, 30 mg/kg), 아미술프리드 (30 mg/kg), 및 리스페리돈 (1 mg/kg)을 10마리 래트의 군으로 경구 투여하였다. 이동 거리는 1시간에 걸쳐, 화합물 102 및 103의 경우 투여 6시간 후에 측정하였고, 아미술프리드―리스페리돈은 측정 1시간 전에 투여하였다. 본 연구의 종점은 총 보행 거리 (케이지에서 각각의 동물이 이동한 거리)였다. 이러한 암페타민 유도된 LMA 연구로부터의 총 보행 거리 데이터는 도 2에 요약된다 (*:p < 0.01; **: p < 0.05).
래트에서의 본 LMA 연구에서, 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 102의 정상화된 암페타민 과다활성은 아미술프리드의 것보다 통계적으로 우수하였으며 (p < 0.05), 화합물 103의 정상화된 암페타민 과다활성은 아미술프리드의 것과 통계적으로 구별가능하지 않았다 (p < 0.01).
참고문헌
하기에 열거된 참고문헌, 및 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 본원에 완전히 제시된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Figure 112019064741545-pct00026
Figure 112019064741545-pct00027

Claims (30)

  1. 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure 112021051656268-pct00037

    화학식 IA
    상기 식에서,
    X 및 Z는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, X 및 Z 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 화학식 IA-S의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure 112021051656268-pct00038

    화학식 IA-S
    상기 식에서,
    X 및 Z는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, X 및 Z 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 H인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X = H이고 Z = CH3인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 정신병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 대상체의 뇌에 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 수용체 길항제를 전달하기 위하여 대상체에게 투여되며, 여기서 뇌 중 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 수용체 길항제의 수준이 아미술프리드를 대상체에게 대등한 용량으로 투여한 경우의 아미술프리드의 수준보다 더 높은 것인, 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 수용체를 길항하기 위해 대상체에게 투여되는 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제8항에 있어서, 정신병이 조현병인 제약 조성물.
  15. 삭제
  16. 제8항에 있어서, 정신병이 우울증인 제약 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 정신병이 양극성 장애인 제약 조성물.
  18. 제8항에 있어서, 정신병이 투렛 증후군인 제약 조성물.
  19. 제8항에 있어서, 정신병이 조현정동 장애인 제약 조성물.
  20. 제8항에 있어서, 정신병이 파킨슨 정신병인 제약 조성물.
  21. 제8항에 있어서, 정신병이 알츠하이머 정신병인 제약 조성물.
  22. 제8항에 있어서, 정신병이 적대적 반항 장애인 제약 조성물.
  23. 제8항에 있어서, 정신병이 인격 장애인 제약 조성물.
  24. 제8항에 있어서, 정신병이 소아기 조현병인 제약 조성물.
  25. 제8항에 있어서, 정신병이 기분저하증인 제약 조성물.
  26. 제8항에 있어서, 정신병이 치료 저항성 조현병인 제약 조성물.
  27. 제10항에 있어서, 세로토닌 수용체가 5-HT2a 수용체인 제약 조성물.
  28. 제10항에 있어서, α2 수용체가 α2A 수용체, α2B 수용체, α2C 수용체, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  29. 제8항에 있어서, 정신병이 만성 피로 증후군인 제약 조성물.
  30. 제8항에 있어서, 정신병이 주로 조현병의 음성 증상인 제약 조성물.
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