ES2908949T3 - Agentes psicotrópicos y sus usos - Google Patents

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Andrew R Vaino
Vincent T Grattan
Zachary Prensky
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LB Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto con una estructura de Fórmula LB-102: **(Ver fórmula)** incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de las mismas.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes psicotrópicos y sus usos
Campo de la invención
La presente invención pertenece generalmente al campo de los compuestos y composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos neuropsiquiátricos y/o psicológicos.
Antecedentes
La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica debilitante que afecta aproximadamente al uno por ciento de la población. La enfermedad se manifiesta en forma de comportamiento delirante, pensamientos disfuncionales, agitación corporal, aislamiento social y depresión. Los pacientes con esquizofrenia tienen una calidad de vida profundamente mermada y tienen diez veces más probabilidades de suicidarse que la población general.
Está reconocido de forma general que los antagonistas de la dopamina (en particular D2 y D3 ) mejoran los síntomas de la esquizofrenia y hace décadas que se utilizan en entornos clínicos con estos fines. En los últimos 20 años se ha reconocido que el tratamiento de la esquizofrenia, como en muchas enfermedades mentales, se beneficia de la involucración de múltiples receptores, incluyendo los serotoninérgicos y adrenérgicos. A pesar de que, literalmente, existen docenas de fármacos aprobados para tratar la esquizofrenia, la enfermedad sigue sin ser convenientemente tratada en muchos pacientes. Entre los efectos secundarios de los medicamentos actuales se incluyen: discinesia, acatisia, aumento de peso, alteraciones del estado de ánimo, disfunción sexual, sedación, hipotensión ortostática, hipersalivación y, en algunos casos, agranulocitosis.
Amisulprida (4-amino-A/-(((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida) es un antipsicótico patentado en 1981. La amisulprida se une selectivamente a los subtipos del receptor dopaminérgico humano D2 (Ki 2,8 nM) y D3 (Ki 3,2 nM) sin presentar afinidad por los subtipos del receptor D1, D4 y D5. A diferencia de los neurolépticos clásicos y atípicos, la amisulprida presenta una baja afinidad por los subtipos de receptores de la serotonina, alfa-adrenérgicos, de la histamina, receptores muscarínicos y sitios sigma, aunque se ha demostrado que se une a los receptores 5 -HT2B y HT7a con valores de nM Ki de dos dígitos bajos. Se cree que esta capacidad de la amisulprida de unirse a los receptores 5-HT se traduce en la capacidad de la amisulprida para tratar los síntomas de la depresión (detectada a menudo en pacientes con esquizofrenia). Es interesante señalar que, en comparación con otros antipsicóticos, no se ha detectado que la amisulprida tenga ninguna actividad en el receptor 5-HT2a.
Aunque las actividades únicas de la amisulprida, esta tiene una escasa capacidad para traspasar la barrera hematoencefálica (BBB) e interactuar con los receptores en el cerebro. En un estudio de 2014, la difusión pasiva de la amisulprida a través de una membrana en ensayos de permeabilidad artificial en paralelo (PAMPA) (Pe) fue la más baja de los 30 fármacos psiquiátricos testados. Por consiguiente, la dosificación de amisulprida es elevada, típicamente de entre 400 y 800 mg/día (aunque, hasta 1.200 mg/día no es poco frecuente). Esta dosis tan elevada puede causar efectos adversos en los sujetos tratados.
Resumen de la invención
La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula LB-102:
Figure imgf000002_0001
LB-102
incluye sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de las mismas.
En este documento se ofrecen derivados de amisulprida novedosos y composiciones farmacéuticas de los mismos. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de la amisulprida aquí divulgados son antagonistas de la serotonina y/o dopamina. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de la amisulprida aquí divulgados presentan una permeabilidad de membrana mejorada (por ej., BBB) en comparación con la amisulprida. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de la amisulprida pueden actuar como antagonistas de la serotonina y/o dopamina en el sistema nervioso central (SNC). En este documento se ofrecen asimismo análogos deuterados de los derivados de amisulprida aquí divulgados.
En este documento también se ofrecen métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para administrar un antagonista del receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o alfa-2 adrenérgico (a2) en el cerebro de un sujeto, que comprende la administración al sujeto de un derivado de la amisulprida aquí divulgado o de una composición farmacéutica del mismo; y el nivel del antagonista del receptor de la dopamina y/o serotonina y/o a2 en el cerebro es mayor que el que se consigue con la administración al sujeto de amisulprida a una dosis comparable.
En este documento también se ofrecen métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para antagonizar el receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o a2 en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto de los derivados de amisulprida aquí divulgados o de composiciones farmacéuticas de estos, ya sea individualmente o en combinación con otros agentes activos en el SNC.
En este documento también se ofrecen métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para el tratamiento de una o más afecciones sensibles a la modulación del receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o a2 en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto de los derivados de amisulprida aquí divulgados o de composiciones farmacéuticas de estos, ya sea individualmente o en combinación con otros agentes activos en el SNC.
En este documento también se ofrecen métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para el tratamiento de uno o más trastornos asociados con una anomalía en los niveles de dopamina y/o serotonina en el cerebro, que comprende la administración a un sujeto de los derivados de amisulprida aquí divulgados o de composiciones farmacéuticas de estos, ya sea individualmente o en combinación con otros agentes activos en el SNC.
Entre los ejemplos de afecciones sensibles a la modulación del receptor de dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o a2 y/o de los trastornos asociados con una anomalía en los niveles de dopamina y/o serotonina en el cerebro se incluyen, por ej., entre otros, las enfermedades mentales. Entre los ejemplos de enfermedades mentales se incluyen la esquizofrenia, síntomas de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivocompulsivo, psicosis de Parkinson, psicosis de Alzheimer, trastorno negativista desafiante, agresión, ideas suicidas, hostilidad, trastornos de personalidad, síndrome de fatiga crónica, síntomas de esquizofrenia predominantemente negativos, síndrome de Charles Bonnet, autismo y trastorno de Tourette.
Descripción breve de las figuras
Figura 1A: Datos sobre exploración del objeto novedoso de un estudio PCP NOR subcrónico en ratas (+ SEM, n = 10/grupo). Se ilustran las diferencias en el índice de discriminación ((tiempo dedicado a la exploración de objeto novedoso - tiempo dedicado a la exploración de objeto familiar)/tiempo de exploración total).
Figura 1B: Datos del índice de discriminación de un estudio PCR NOR subcrónico en ratas (n = 10/grupo). Se ilustran las diferencias en el índice de discriminación ((tiempo dedicado a la exploración de objeto novedoso - tiempo dedicado a la exploración de objeto familiar)/tiempo de exploración total).
Figura 2: Distancia ambulatoria total (durante una hora) SEM (n = 10/grupo). p<0,05 para todos los grupos tratados en comparación con la anfetamina.
Descripción detallada de la invención
Tal y como se divulga en el presente documento, derivados de amisulprida 4-amino sustituidos presentaron una permeabilidad de membrana mejorada (por ej., BBB) y se pueden usar para objetivar hacia receptores relevantes en el cerebro a una dosis menor y con menos efectos secundarios para los sujetos tratados en comparación con la amisulprida. Por ejemplo, se preparó un derivado de amisulprida 4-amino sustituido Compuesto 102 (también denominado LB-102, N-metil amisulprida, y derivado de amisulprida 4-metilamino sustituido) (Ejemplos 1 y 2) y demostró una mejora de la permeabilidad de membrana inesperadamente alta en comparación con la de la amisulprida (Ejemplo 4, mejora de 216,7 veces a pH 7.4 y mejora de 87,5 veces a pH 5). T ambién se prepararon estereoisómeros del Compuesto 102 (Compuesto 103 y Compuesto 104) (Ejemplo 3), al igual que otros derivados de amisulprida 4-amino (Compuestos 105 a 110). Además, los derivados de amisulprida 4-amino sustituidos presentaron una unión efectiva a los receptores de dopamina D2 y a varios receptores del SNC (Ejemplos 5-7). Inesperadamente, los derivados de amisulprida 4-amino sustituidos presentaron antagonismo al receptor a2 (por ej., a2A, a2B, y a2C) (Tabla 4, Ejemplo 7), mientras que la amisulprida presentó baja afinidad por el receptor a2. El derivado de amisulprida 4-amino sustituido presentó antagonismo al receptor 5-HT2a (Tabla 4, Ejemplo 7), mientras que no se detecta que la amisulprida presente ninguna actividad en el receptor 5-HT2a. Además, el Compuesto 102 y el Compuesto 103 demostraron que restauran la conducta de exploración de objetos conocidos en ratas con discapacidad para discernir entre objetos novedosos y familiares en un ensayo de reconocimiento de objeto novedoso (NOR) (Ejemplo 8). Las hiperactividades de las anfetaminas normalizadas en los Compuestos 102 y 103 fueron estadísticamente superiores o idénticas a las de la amisulprida en un ensayo de actividad locomotora (LMA) inducida por anfetaminas (Ejemplo 9).
Derivados de amisulprida 4-amino sustituidos
En el presente documento se ofrecen derivados de amisulprida que tienen la estructura de la Fórmula LB-102:
Figure imgf000004_0001
LB-102
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de las mismas.
La presente divulgación incluye compuestos de la Fórmula I y no todos ellos están incluidos en el alcance de aplicación de la invención reivindicada:
Figure imgf000004_0002
Fórmula I
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de las mismas, donde:
Figure imgf000004_0003
X y Z son iguales o diferentes e independientemente seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, alquil (ramificado o no ramificado, como metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil y s-butil), alquenil (ramificado o no ramificado, como metil, etil, npropil, i-propil, n-butil y s-butil), alquinil (ramificado o no ramificado, como metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil y s-butil), cicloalquil (por ej., ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil), cicloalquilalquil (por ej., ciclopropilmetil, ciclobutiletil y ciclopentiletil), heterociclil, heterociclilalquil, aril (por ej., fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil y bifenil), arialquil (por ej., -CH2C6H5 , y -C2 H5C6 H5), heteroarilalquil (por ej., -CH2C6H4N, y -C2H5C6 H4 N), y heteroaril con uno o dos o tres o más átomos de heteroanillo (como piridina, pirrol, furano, tiofeno o pirimidina), opcionalmente los grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, arilalquil, heteroarilalquil y heteroaril se sustituyen además por uno o más grupos de sustitución seleccionados del grupo compuesto por halógenos como cloro, bromo y flúor, aminas, grupos hidroxi, ácidos carboxílicos, grupos nitro, carbonilo y otros grupos alquil y aril como los aquí definidos; con la condición de que al menos uno de los elementos X y Z no sea hidrógeno.
En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida aquí divulgados presentan una mayor permeabilidad de membrana (por ej., BBB) que la amisulprida. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida aquí divulgados son antagonistas de la serotonina y/o dopamina y/o a2. Por ejemplo, los derivados de amisulprida aquí divulgados se unen a los receptores de la dopamina D2 y/o D3. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida aquí divulgados se unen de forma más selectiva al receptor de la dopamina D2 y/o D3 que al receptor de la dopamina D-1, D4 y/o D5. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de la amisulprida aquí divulgados son capaces de interactuar con receptores de la dopamina y/o serotonina y/o a2 en el SNC.
En el presente documento también se divulgan análogos deuterados de los derivados de amisulprida aquí divulgados, donde uno o más hidrógenos de los derivados de amisulprida son sustituidos por deuterio. En determinados aspectos de la presente divulgación, el deuterio o los deuterios del análogo deuterado se encuentran presentes al menos 100 veces más que el nivel de abundancia natural.
En el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de derivados de amisulprida y análogos deuterados de los mismos aquí divulgados y un portador farmacéuticamente aceptable. En determinados aspectos de la presente divulgación, uno o más de los derivados de la amisulprida que comprenden las composiciones farmacéuticas son sustancialmente enantioméricamente puros, y estas composiciones farmacéuticas también se denominan composiciones farmacéuticas sustancialmente enantioméricamente puras. El término "sustancialmente enantioméricamente puro" significa una pureza enantiomérica del 50% o superior, 60% o superior, 70% o superior, 80% o superior, 90% o superior, 95% o superior o 98% o superior.
En este documento también se ofrecen métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para administrar un antagonista del receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT 2a) y/o a2 en el cerebro de un sujeto, que comprende la administración al sujeto de uno o más de derivados de la amisulprida y los análogos deuterados aquí divulgados o de una composición farmacéutica de los mismos; y el nivel del antagonista del receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT 2a) y/o a2 en el cerebro es mayor que el que se consigue con la administración al sujeto de amisulprida a una dosis comparable. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida, los análogos deuterados y/o las composiciones farmacéuticas son sustancialmente enantioméricamente puros.
En este documento también se divulgan métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para antagonizar el receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o a2 en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto de uno o más de los derivados de amisulprida y los análogos deuterados aquí divulgados o de una composición farmacéutica de los mismos, ya sea individualmente o en combinación con otros agentes activos en el SNC. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida, los análogos deuterados y/o las composiciones farmacéuticas son sustancialmente enantioméricamente puros.
En este documento también se divulgan métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para el tratamiento de una o más afecciones sensibles a la modulación del receptor de la dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o a2 en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los derivados de la amisulprida y los análogos deuterados de los mismos aquí divulgados o de una composición farmacéutica de los mismos, ya sea individualmente o en combinación con otros agentes activos en el SNC. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida, los análogos deuterados y/o las composiciones farmacéuticas son sustancialmente enantioméricamente puros.
En este documento también se ofrecen métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) para el tratamiento de uno o más trastornos asociados con una anomalía en los niveles de dopamina y/o serotonina en el cerebro de un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los derivados de la amisulprida y análogos deuterados de los mismos aquí divulgados, o de una composición farmacéutica de los mismos. En determinados aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida, los análogos deuterados y/o las composiciones farmacéuticas son sustancialmente enantioméricamente puros.
En determinados aspectos de la presente divulgación, la cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de la amisulprida aquí divulgados o de la composición farmacéutica de los mismos es inferior a la de la amisulprida. Por consiguiente, los métodos (que no forman parte de la invención reivindicada) aquí divulgados pueden conllevar menos eventos adversos en el sujeto tratado.
Entre los ejemplos de afecciones sensibles a la modulación del receptor de dopamina y/o serotonina (por ej., 5-HT2a) y/o a2 y/o de los trastornos asociados con una anomalía en los niveles de dopamina y/o serotonina en el cerebro se incluyen, por ej., entre otros, las enfermedades mentales. Entre los ejemplos de enfermedades mentales se incluyen la esquizofrenia, síntomas de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivocompulsivo, psicosis de Parkinson, psicosis de Alzheimer, trastorno negativista desafiante, agresión, ideas suicidas, hostilidad, trastornos de personalidad, autismo, síndrome de fatiga crónica, síntomas de esquizofrenia predominantemente negativos, síndrome de Charles Bonnet y trastorno de Tourette.
A efectos del presente documento, el singular "un/una" y "el/la" incluye referencias al plural, salvo que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "una célula" incluye una pluralidad de células, incluyendo combinaciones de las mismas. De forma similar, el uso de "un compuesto" para el tratamiento o preparación de medicamentos según se describen aquí contempla el uso de uno o más compuestos de la invención para dicho tratamiento o preparación, salvo que el contexto dicte claramente lo contrario.
A efectos del presente documento, el término "comprende" pretende expresar que las composiciones y métodos incluyen los elementos citados, pero sin excluir otros. Por consiguiente, una composición que se compone esencialmente de los elementos definidos en el presente documento no excluiría trazas de contaminantes del método de aislamiento y purificación o portadores farmacéuticamente aceptables, como soluciones tamponadas de fosfatos, conservantes y similares. Por "Compuesto por" se entenderá excluyendo más que trazas de elementos de otros ingredientes y pasos sustanciales del método para la administración de la composición de esta invención. Las realizaciones definidas por cada uno de los términos de transición se encuentran dentro del alcance de aplicación de esta invención.
El término "alquil" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburos lineal o ramificada compuesta exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que no presenta insaturación. Salvo que se especifique lo contrario, el término "alquil" se refiere a un grupo que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono (por ej., entre uno y seis átomos de carbono o entre uno y cuatro átomos de carbono), y que está unido al resto de la molécula por un solo enlace. Entre los ejemplos de grupos alquil se incluyen metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, s-butil, n-pentil y s-pentil.
El término "alquenil" se refiere a un grupo de hidrocarburos alifáticos que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado o una cadena ramificada. Salvo que se especifique lo contrario, el término "alquenil" se refiere a un grupo que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, por ej., etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil y 2-butenil.
El término "alquinil" se refiere a un radical de hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Salvo que se especifique lo contrario, el término "alquinil" se refiere a un grupo que tiene entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono (por ej., 2 a 10, 2 a 10 átomos de carbono), por ej., etinil, propinil y butinil.
El término "cicloalquil" denota un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil.
El término "cicloalquilalquil" se refiere a un grupo cicloalquil como el definido antes y que está directamente unido a un grupo alquil como el definido antes.
El término "aril" se refiere a un radical aromático mono o multicíclico que presenta entre 6 y hasta 20 átomos de carbono, como fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil y bifenil.
El término "arilalquil" se refiere a un grupo aril como el definido antes y que está directamente unido a un grupo alquil como el definido antes, por ej., -CH2C6 H5 , y -C2 H5C6H5.
El término "heterociclil" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 15 miembros que se consta de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo compuesto por nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. El radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo mono, bi, tri o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionado, puenteado o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre del radical de anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente oxidados en diversos estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado.
El término "heterociclilalquil" se refiere a un grupo heterociclil como el definido antes y que está directamente unido a un grupo alquil como el definido antes.
El término "heteroaril" se refiere a un anillo aromático de 5-14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o más átomos de heteroanillo seleccionados del grupo compuesto por N, O y S como átomos del anillo. El heteroaril puede ser un sistema de anillo mono, bi o tricíclico. Los ejemplos de estos radicales de anillo de heteroarilo incluyen, entre otros, oxazolil, tiazolil imidazolil, pirrolil, furanil, piridinil, pirimidinil, piracinil, bezofuranil, indolil, benzotiazolil, bezoxazolil, carbazolil, quinolil e isoquinolil.
El término "heteroarilalquil" se refiere a un grupo heteroaril como el definido antes y que está directamente unido a un grupo alquil como el definido antes, por ej., -CH2C6 H4 N, y -C2 H5C6H4N.
El término "sujeto" se refiere a un mamífero, como un animal doméstico (por ej., un perro o gato) o un ser humano. En determinados aspectos de la presente divulgación, el sujeto es un ser humano.
La expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra a un sujeto o paciente para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para administrar dicho tratamiento para la enfermedad.
"T ratamiento" o "tratar" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad (por ej., obstaculizando el posterior avance de la patología y/o sintomatología), (2 ) mejorando una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad (por ej., revirtiendo la patología y/o sintomatología), y/o (3) haciendo efecto en la reducción mensurable de la enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador que no causa una reacción alérgica ni otro efecto no deseado en pacientes a los que se les administra y que es compatible con los demás ingredientes de la formulación. Entre los portadores farmacéuticamente aceptables se incluyen, por ejemplo diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración prevista y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, los portadores/diluyentes sólidos incluyen, entre otros, una goma, un almidón (por ej., almidón de maíz, almidón pregelatinizado), un azúcar (por ej., latosa, manitol, sacarosa, dextrosa), un material celulósico (por ej., celulosa microcristalina), un acrilato (por ej., polimetilacrilato), carbonato cálcico, óxido de magnesio, talco o mezclas de los mismos. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida útil o la efectividad del agente terapéutico.
El término "sal" utilizado aquí no está limitado siempre que la sal se forme por un compuesto de los derivados de la amisulprida y sea farmacéuticamente aceptable; entre los ejemplos preferidos de sales se incluyen una sal de hidrohaluro (por ej., hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro y similares), una sal de ácido inorgánico (por ej., sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato, bicarbonato y similares), una sal de carboxilato orgánico (por ej., sal de acetato, sal de maleato, sal de tartrato, sal de fumarato, sal de citrato y similares), una sal de sulfonato orgánico (por ej., sal de metanosulfonato, sal de etanosulfonato, sal de bencenosulfonato, sal de toluenosulfonato, sal de canforsulfonato y similares), una sal de aminoácido (por ej., sal de aspartato, sal de glutamato y similares), una sal de amonio cuaternario y similares. Además, sal de hicrocloruro, sal de sulfato, sal de metanosulfonato, sal de acetato y similares son preferidas como "sal farmacológicamente aceptable" de los derivados de amisulprida aquí divulgados.
Isómeros de los derivados de amisulprida aquí divulgados (por ej., isómeros geométricos, isómeros ópticos, rotámeros, tautómeros y similares) se pueden purificar utilizando medios de separación generales, incluyendo, por ejemplo, recristalización, resolución óptica como el método diastereomérico de la sal, el método de fraccionamiento de enzimas, diversas cromatografías (por ejemplo, cromatografía de capa fina, cromatografía de columna, cromatografía de vidrio y similares) en un único isómero.
Formulaciones farmacéuticas y vías de administración
Los derivados de amisulprida aquí divulgados y/o análogos deuterados de estos se pueden administrar por diversas vías, incluyendo la vía oral o inyectable (por ej., subcutánea, intravenosa e intraperitoneal). Los derivados de amisulprida aquí divulgados se pueden formular en una composición farmacéutica para el uso en los métodos divulgados (que no forman parte de la invención reivindicada). Estas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985).
Los derivados de amisulprida aquí divulgados y/o análogos deuterados de estos se pueden administrar por vía oral en forma sólida o líquida (administración que no forma parte de la invención reivindicada). En ambos, los derivados de amisulprida aquí divulgados, el compuesto puede estar recubierto de un material de protección frente a la acción de los ácidos y otras condiciones naturales que puedan inactivar el compuesto. Los derivados de amisulprida aquí divulgados pueden estar formulados como soluciones acuosas, dispersiones líquidas, tabletas (ingeribles), tabletas orales, píldoras, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes y obleas. Las formas de administración oral pueden incluir excipientes conocidos en la técnica, como aglutinantes, aromatizantes, antioxidantes y conservantes. Las formas de administración líquida pueden incluir diluyentes como suero salino o un tampón acuoso.
Los derivados de amisulprida aquí divulgados y/o análogos deuterados de los mismos también se pueden administrar por inyección. Las formulaciones adecuadas para inyección pueden incluir soluciones acuosas estériles (solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. La composición farmacéutica puede ser estéril y ser fluida en la medida en la que facilite la administración con jeringa. Puede ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ej., agua, etanol, poliol (como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ej., mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y el uso de agentes tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol y ácido ascórbico. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico o polialcoholes como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir incluyendo en la composición un agente que retarda la absorción, por ejemplo monostearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes anteriormente enumerados, según se requiera, seguido de la esterilización por filtración. Por lo general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto terapéutico a un portador estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los antes enumerados. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen la deshidratación por vacío y la deshidratación por congelación que produce un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada por filtración de estos.
La cantidad de dosificación real del compuesto administrado a un sujeto se puede determinar por factores físicos y fisiológicos como la edad, el sexo, el peso corporal, la gravedad de la afección, el tipo de enfermedad a tratar, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del sujeto y vía de administración. Un experto en la técnica puede determinar estos factores. El profesional responsable de la administración determinará típicamente la concentración del ingrediente(s) activo en una composición y la dosis o dosis apropiadas para el sujeto individual.
En un aspecto, a un sujeto humano se le administran dosis diarias de entre 0,01 mg/kg y 100 mg/kg (administración que no forma parte de la invención reivindicada).
Se contemplan dosis únicas o múltiples de los compuestos. Los intervalos de tiempo deseados para la administración de múltiples dosis pueden ser determinados por un experto en la técnica empleando simplemente la experimentación rutinaria. A modo de ejemplo, a los sujetos se les pueden administrar dos dosis al día a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día.
Los derivados de amisulprida aquí divulgados o composiciones farmacéuticas de estos se pueden administrar conforme a un programa rutinario (administración que no forma parte de la invención reivindicada). A efectos del presente documento, un programa rutinario se refiere a un periodo de tiempo designado predeterminado. El programa rutinario puede abarcar periodos de tiempo de duración idéntica o diferente, siempre que el programa esté predeterminado. Por ejemplo, el programa rutinario puede implicar la administración dos veces al día, cada día, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanalmente, mensualmente o cada cualquier número de días o semanas. Alternativamente, el programa rutinario predeterminado puede implicar la administración cada dos días durante la primera semana y después diariamente durante varios meses. En otros aspectos de la presente divulgación, los derivados de amisulprida aquí divulgados o composiciones farmacéuticas de estos agentes pueden tomarse por vía oral y el momento puede depender o no de la ingesta de alimentos. Así, por ej., el agente se puede tomar cada mañana y/o cada tarde, con independencia del momento en el que el sujeto haya comido o tenga que comer.
Terapia de combinación
Además de utilizarse en monoterapia, los derivados de amisulprida aquí divulgados y composiciones farmacéuticas de estos también pueden ser útiles en terapias de combinación. La terapia de combinación efectiva se puede conseguir con una única composición farmacéutica o formulación farmacológica que incluya ambos agentes, o bien con dos composiciones farmacéuticas o formulaciones farmacológicas distintas, administradas al mismo tiempo (administración que no forma parte de la invención reivindicada), donde una composición incluye un compuesto de esta invención y la otra incluye el segundo agente(s). Alternativamente, la terapia puede preceder o seguir al tratamiento con el otro agente a intervalos que vayan entre minutos y meses.
El agente o agentes adicionales se pueden seleccionar entre cualesquiera agentes útiles para el tratamiento de un trastorno psicológico, por ejemplo cualquier agente o agente adicional y/o a2 útiles para el tratamiento de un desequilibrio de dopamina, serotonina, histamina o glutamato. En una realización, el agente o agente adicional es útil para mejorar la función psicológica, por ej. un antipsicótico como quetiapina, Geodon, Ziprexa, Latuda, olanzapina, risperidona, iloperidona, ziprasidona, clozapina, haloperidol, clorpromazina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán, velafaxina, vilazodona y combinaciones de estos.
Sintesis de derivados de la amisulprida
Los derivados de la amisulprida aquí divulgados de la presente invención se pueden preparar a partir de amisulprida (4-amino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida), de fácil disposición. La síntesis de la amisulprida se describe, por ejemplo, en la Patente USA n.° 4.401.822.
La siguiente sintesis para preparar los compuestos de la fórmula IB se puede adaptar para preparar otros compuestos de la presente divulgación, como compuestos de las Fórmulas I, IA e IC. El compuesto de la fórmula IB se puede preparar (a) tratando la amisulprida con una mezcla de un ácido carboxilico y su correspondiente anhídrido para obtener la correspondiente amida; (b) reducción de la amida a la amina con un agente reductor adecuado, por ejemplo, borano:dimetilsulfuro para formar un compuesto de la Fórmula IB:
Figure imgf000009_0001
Fórmula IB
donde Z se define igual que más arriba y Z = -C-R.
El esquema de esta reacción se muestra a continuación:
Figure imgf000009_0002
Esquema 1. Preparación de derivados de la amisulprida
De forma similar, se pueden preparar compuestos de la Fórmula IA sustituyendo asimismo el A/-H del correspondiente compuesto de la Fórmula IB por el correspondiente grupo X; y compuestos de la Fórmula IC se pueden preparar mediante la acilación del nitrógeno de la anilina en el correspondiente compuesto de la Fórmula IB seguido por reducción.
Adicionalmente, se pueden preparar derivados de amisulprida 4-metilamino sustituido haciendo reaccionar la amisulprida con /V,/V-dimetilformamida dimetil acetal para proporcionar la correspondiente amida, que posteriormente se reduce con un agente reductor (por ej., NaBH4, DMS:BH3, Red-AI, y LiAIH4) para proporcionar los correspondientes derivados de la amisulprida 4-metilamino sustituida.
Figure imgf000009_0003
Amisulprida LB-102
Esquema 2. Preparación de derivados de la amisulprida 4-metilamino sustituida
Los estereoisómeros de los derivados de la amisulprida aqui divulgados se pueden preparar de forma similar, utilizando el correspondiente estereoisómero de amisulprida como material de partida. Por ejemplo, la sintesis de ((S)-4-amino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida se puede realizar tal y como se describe en la Patente USA n.° 6.169.094. Los isómeros S de los derivados de la amisulprida se pueden preparar utilizando el isómero S de amisulprida (Esquemas 3 y 4). Los isómeros R de los derivados de la amisulprida se pueden preparar de forma similar utilizando el isómero R de amisulprida.
Figure imgf000010_0001
Esquema 3. Preparación de derivados de la amisulprida (S-isómero como ejemplo)
Figure imgf000010_0002
Esquema 4. Preparación de los derivados de la amisulprida 4-metilamino sustituida (S-isómero)
Cuando ni Z ni X de un derivado de amisulprida de la Fórmula I es hidrógeno, el derivado de amisulprida (derivado de amisulprida 4-amino di-sustituido) se puede preparar mediante una sustitución en dos pasos del grupo 4-amino. En primer lugar, el grupo 4-amino es sustituido por un primer grupo de sustitución de Z o X como el mostrado anteriormente para proporcionar un derivado de amisulprida 4-amino mono-sustituido; y, después, el derivado de amisulprida 4-amino monosustituido se sustituye con una segunda sustitución en el 4-amino para proporcionar el derivado de amisulprida 4-amino di-sustituida deseado. Ver, por ej., los Ejemplos 3C y 3D.
Los ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención, pero no pretenden limitar ni se deberá interpretar que limitan su alcance de aplicación en modo alguno. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Estos métodos son muy conocidos por los expertos en la técnica y se describen en numerosas publicaciones.
Ejemplo
1: Sintesis de 4-formilaminoWV-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(ethilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto 1)
Figure imgf000010_0003
A una solución de 4-amino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (2 g, 5,5 mmol) en 20 ml de ácido fórmico, se añadió anhídrido acético (0,68 g, 6.6 mmol) poco a poco a 5-10°C. La mezcla de la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en K2CO3 acuoso a 5-10°C. Se añadió NaCI sólido y la mezcla se extrajo con CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 5-10% MeOH en CHCI3 para obtener 1,82 g (83%) de una goma amarillenta. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.,1 (t, 3H, CH3 ), 1,3 (t, 3H, CH3) 1,6 (br s, 2H), 1,7 (br s, 2H), 1,9 (br s, 1H), 2,3 (br s, 2H), 2,7 (br s, 1H), 2,9 (br s, 1H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (br s, 1H), 3,4 (br s, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (s, 3H, OCH3 ), 8,4 (br s, 1H, NH), 8,5 (s, 1H, Har), 8,6 (s, 1H, Har), 8,7 (s, 1H, CHO), 10,1 (s, 1H, NH). Peso mol. Esperado [C18H27N3O5S]: 397,2, Peso mol. Observado 398,1 [M H+].
Ejemplo 2: Sintesis de 4-metilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto 102)
Figure imgf000011_0001
Compuesto 102
A una solución de 4-formilamino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto 1, 1,82 g, 4.6 mmol) en 80 mL THF, se añadió poco a poco BH3Me2S (1,09 mL, 11,5 mmol) a 5-10°C. La mezcla de la reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas, y se desactivó cuidadosamente con MeOH (40 mL). La mezcla de la reacción se acidificó con un 10% de HCI (15 mL) y la mezcla se agitó a 60°C durante una noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo acuoso se diluyó con H2O y se basificó con NaOH acuoso a pH 10. La mezcla se extrajo con CHCI3 , los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 5-10% de MeOH en CHCI3 , seguido por purificación con RP-HPLC eluyendo con un gradiente de MeCN-H2O 0,1% TFA. Las fracciones que contienen el material diana se evaporaron parcialmente bajo presión reducida, se basificaron con NaOH acuoso a pH 10, y se extrajeron con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto en forma de un sólido blanco tras reposar y solidificarse tras el almacenamiento (0,93 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,1 (t, 3H, CH3 ), 1,3 (t, 3H, CH3 ), 1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (app d, 3H, NHCH3 ), 3,1 (q, 2H, CH2 ), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3 ), 6,1 (s, 1H, Har), 6,8 (brs, 1H, Har), 8,1 (br s, NH), 8,5 (s, 1H, NH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3 ): S 8,2, 14,9, 21,2, 29,0, 29,9, 40,5, 47,8, 49,5, 53,7, 56,9, 61,0, 92,1, 110,2, 111,9, 136,1, 150,0, 162,2, 164,0. Peso mol. esperado [C18H29N3O4S]: 383,2, Peso mol. observado 384,5 [M H+].
Ejemplo 3: Síntesis de estereoisómeros (Compuestos 103 y 104) del Compuesto 102, y derivados de amisulprida 4-amino (Compuestos comparativos 105 a 110).
A) : Síntesis de ((S)-4-metilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto 103)
Se suspendió ((S)-4-amino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (11,1 g) en /V,/V-dimetilformamida dimetil acetal (33 mL) y se agitó durante dos horas a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (4 g) poco a poco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió NaCHO3 (50 mL) saturado para desactivar la reacción y la suspensión resultante se extrajo con diclorometano (2 X 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/MeOH/NH3, para obtener un producto en forma de sólido blanco que posteriormente se purificó por recristalización con acetona (5,3 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da): S 1,1 (2t, 2X3H, CH3), 1,5 (2, 1H) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (t, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (t, 3H), 3,1 (3, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,3 (s, 1Har), 6.6 (m, 1Har), 8,1 (m, 1H, NH), 8,3 (s, 1H, NH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-da): S 7,56, 14,51, 23,05, 28,54, 30,39, 41,64, 47,90, 48,77, 53,62, 56,79, 62,36, 94,45, 109,94, 111,63, 135,68, 151,48, 163,14, 163,82. Peso mol. esperado [C18H27N3O4S] 383,2, Peso mol. observado 384,4 [M H+].
B) : Síntesis de ((R)-4-metilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto 104)
Se suspendió ((S)-4-amino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (11,2 g) en /V,/V-dimetilformamida dimetil acetal (33 mL) y se agitó durante dos horas a 90 °C. La temperatura se redujo a 70°C y se añadió NaBH4 (4 g) en porciones de un gramo a intervalos de 20 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó otra hora más a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y la reacción se desactivó mediante la adición de 150 mL de NaHCO3 saturado. La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (5 X 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4.
La purificación se consiguió mediante cromatografía de columna, eluyendo con 10% de MeOH/CH2Cl2 para producir 7,9 g de un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): S 1,2 (t, 3H, CH3 ), 1,3 (t, 3H, CH3), 1,7 (m, 1H) 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (q, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3 ), 6,1 (s, 1Har), 6,8 (m, 1Har), 8,1 (m, 1H, NH), 8,6 (s, 1H, NH). Peso mol. esperado [C18H27N3O4S] 383,2, Peso mol. observado 384,2 [M H+].
C) : Síntesis de ((4-dimetilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto comparativo 105)
Se agitó 4-metilamino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) en 10 mL de ácido fórmico a 30°C durante 21 horas y se añadió NaBH4 (8 equiv.) en dos porciones y se lavó con NaOH acuoso para obtener 408 mg del compuesto 105.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,2 (t, 3H, CH3s), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (q, 2H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,8 (s, 1Har), 8,0 (s, 1H, NH) 8,8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 7,38, 14,21, 22,96, 28,40, 41,24, 46,14, 48,39, 53,66, 56,11, 62,19, 104,94, 118,52, 126,17, 136,07, 157,93, 161,56, 163,79. Peso mol. esperado [C19H31N3O4S] 397,2, Peso mol. observado 398,2 [M H+].
D) : Síntesis de (4-etilmetilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto comparativo 106)
Se agitó 4-metilamino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) en 6 mL de 1,2-diclororetano y se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1 g) y acetaldehido (219 uL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de NaOH acuoso y el producto se extrajo en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna para producir 98 mg de compuesto 106.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,2 (m, 6H, 2 CH3s), 1,6 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (q, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (q, 1H), 3,8 (m, 1H) 4,0 (s, 3H, OCH3 ), 6,8 (s, 1Har), 8,0 (s, 1H, NH) 8,8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3 ): d 7,36, 12,84, 23,00, 28,42, 41,27, 42,99, 48,12, 52,30, 53,70, 56,16. 106,05, 126,41, 130,05, 142,41, 157,554, 157,54, 161,48, 163,90. Peso mol. esperado [C20H33N3O4 S] 411,3, Peso mol. observado 412,3 [M H+].
E) : Síntesis de (4-etilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto comparativo 107)
Se agitó (etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) en 6 mL de 1,2-dicloroetano con 0,4 mL de ácido acético. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 1,15 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se desactivó mediante la adición de NaOH acuoso y el producto se extrajo en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna y se recristalizó con acetona/MTBE para producir 309 mg de compuesto 107.
1H NMR (400 MHz, CDCI3 ): S 1,1 (br t, 3H, CH3 ), 1,3 (t, 3H, CH3 ), 1,4 (t, 3H, CH3 ), 1,5-1,8 (m, 5H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 3,3 (m 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,1 (s, 1Har), 6,7 (s, 1Har), 8,1 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 7,34, 14,17, 22,96, 28,47, 37,99, 41,35, 48,00, 49,82, 53,70, 55,80, 62,38, 93,35, 110,89, 111,91, 136,76, 150,76, 162,90, 164,29. Peso mol. esperado [C19H31N3O4S] 397,2, Peso mol. observado 398.2 [M H+].
F) : Síntesis de (4-isopropilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto comparativo 108)
Se agitó (etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) en 6 mL de DMF con 0,12 mL de acetona. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 0,3 mL de TFA para después añadir 441 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó a 40°C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso y el producto se extrajo en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna para producir 550 mg de compuesto 108.
1H NMR (400 MHz, CDCI3 ): S 1,1 (brt, 3H, CH3 ), 1,2 (t, 3H, CH3 ), 1,3 (t, 6H, CH3), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (q, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,1 (s, 1Har), 6,7 (s, 1Har), 8,0 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 7,36, 22,45, 23,02, 28,48, 41,35, 44,15, 49,95, 53,74, 55,80, 93,65, 111,83, 136,69, 150,03, 162,87, 164,33. Peso mol. esperado [C20H33N3O4S] 411,2, Peso mol. observado 412,2 [M H+].
G) : Síntesis de (4-n-propilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto comparativo 109)
Se agitó (etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) en 6 ml de 1,2-dicloroetano con 0,3 mL de proprionaldehído. Se añadió triacetoxiborohidruro (1,2 g) en dos porciones con 10 minutos de diferencia y la mezcla se dejó agitando durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso y el producto se extrajo en etilacetato y se purificó mediante cromatografía de columna para producir 518 mg de compuesto 109.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,1 (br t, 3H, CH3), 1,2 (t, 3H, CH3 ), 1,3 (t, 6H, CH3), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (q, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,1 (s, 1Har), 6,7 (s, 1Har), 8,0 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3 ): d 7,36, 22,45, 23,02, 28,48, 41,35, 44,15, 49,95, 53,74, 55,80, 93,65, 111,83, 136,69, 150,03, 162,87, 164,33. Peso mol. esperado [C20H33N3O4S] 411,2, Peso mol. observado 412,2 [M H+].
H): Síntesis de (4-benilamino-N-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (Compuesto comparativo 110)
Se agitó (etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida (500 mg) en 7 mL de DMF con 1,25 mL de benzaldehído y 1 mL de TFA. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,5 g) en dos porciones y la mezcla se dejó agitar durante una noche a 40°C. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso y el producto se extrajo en diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna para producir 366 mg de compuesto 110.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,2 (t, 3H, CH3 ), 1,2-1,3 (3, 3H,), 1,5-1,8 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (br s, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 -3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (br s, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H, OCH3 ), 6,1 (s, 1Har), 7,4 (m, 5H), 8,0 (s, 1H, NH) 8,6 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3 ): S 7,36, 14,20, 22,91,28,5, 41,32, 47,52, 50,03, 53,65, 55,77, 62,32, 94,62, 111,36, 112,24, 126,95, 128,97, 136,59, 137,43, 150,53, 162,69, 1664,15. Peso mol. esperado [C24H33N3O4S] 459,2, Peso mol. observado 460,2 [M H+].
Ejemplo 4: Permeabilidad de membrana del Compuesto 102
Se midió la permeabilidad de membrana de 4-metilamino-A/-((1-etil-2-pirrolidinil)metil)-5-(etilsulfonil))-2-metoxibenzamida) (Compuesto 102) utilizando un ensayo PAMPA a pH 5 y 7.4. Específicamente, se prepararon soluciones de 10 mM de controles de ranitidina (3,5 mg en 1 mL DMSO) y propanolol (2,9 mg en 1 mL DMSO), A/-metil amisulprida (3,3 mg en 0,8 mL DMSO), y amisulprida (3,4 mg en 0,9 mL DMSO). Se midió la difusión a través de una membrana Pion PAMPA a pH 5 y pH 7.4, como se muestra en la Tabla 1, respectivamente.
Tabla 1: Permeabilidad del Compuesto 102, amisulprida, propanolol y ranitidina a través de una membrana PAMPA a pH 5 y 7.4.
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 5: Unión del Compuesto 102 a receptores de dopamina D2 (ensayo basado en células)
Se midió la capacidad del Compuesto 102 para unirse a receptores de dopamina D2 en un ensayo basado en células. Las células del receptor de dopamina D2 se sembraron en media placa negra de 96 pocillos de fondo transparente, a una densidad de 15.000 células/pocillo para un volumen de 25 |jL y se dejaron incubar durante una noche. Se preparó colorante Calcium 5 en HBSS (solución salina equilibrada de Hanks) tamponada con HEPES y se añadieron 10 jL a cada pocillo, y la mezcla se dejó asentar a 37 °C durante una hora. Una vez equilibrada, se añadieron 5 jL del compuesto de ensayo y controles a los pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se midió la fluorescencia cada 1,52 segundos. Tras 20 segundos se añadieron 10 jL de dopamina (a una concentración de EC80) y la fluorescencia se controló durante dos minutos con excitación a 452 nm y emisión a 525 nm. Los valores IC50 del ensayo basado en células para el Compuesto 102, junto con los inhibidores de dopamina D2 conocidos risperidona, amisulprida, y clozapina se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2: Valores IC50 para el Compuesto 102, risperidona, amisulprida, y clozapina frente a receptores de dopamina D2
(ensayo basado en células).
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 6: Unión del Compuesto 102 a receptores de dopamina D2 (preparación de membrana)
Se examinó la capacidad del Compuesto 102 para unirse al receptor de dopamina D2 en una preparación de membrana. El medio se retiró de las células del receptor de dopamina D2 y se lavó con PBS. Se añadió un tampón de lisis (250 mM sacarosa, 1 nM EDTA, 10 mM Tris HCI tamponado a pH 7.2 más inhibidores de proteasa) y las células se rasparon utilizando un raspador de placas. Las células se homogeneizaron con 20 movimientos manuales ascendentes y descendentes en un homogeneizador de vidrio. Las células intactas, los núcleos y los residuos celulares se eliminaron por centrifugación del homogeneizado a 500 X g durante 10 minutos a 4°C, se retiró el supernatante, y el gránulo se resuspendió en tampón de ensayo.
Las preparaciones de membrana se incubaron con 3H espiperona hasta alcanzar el equilibrio. La separación del radioligando unido del libre se realizó utilizando un Packard Filtermate Harvester y placas de filtro de vidrio. La radioactividad se midió utilizando un Packard Topcount. A 20 |jL de membranas de D2 se añadieron 20 |jL de 3H espiperona y 10 jL de compuesto de ensayo o ligando de referencia en tampón de unión en una placa sin tratamiento para unión de 96 pocillos y se incubaron durante menos de 120 minutos. Antes de la filtración, se recubrió una placa con filtro de recogida de 96 pocillos con polietilenemina al 0,33% durante 30 minutos y, a continuación, se lavó con solución tampón de ensayo. La reacción de unión se transfirió a la placa con filtro y se lavó tres veces con tampón de lavado, se secó, se añadió escintilador y se midió la radioactividad en un Topcount NXT.
El Compuesto 102, risperidona, amisulprida, y clozapina se testaron utilizando 0,1 nM de 3H espiperona a concentraciones de 1000, 100, 10, 1,0,1, y 0,01 nM por triplicado. Los valores de IC50 para este ensayo basado en membrana se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3: Valores IC50 para el Compuesto 102, risperidona, amisulprida, y clozapina frente a receptores de dopamina D2
(análisis en membrana).
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 7: La unión del Compuesto 102 y del Compuesto 103 a diversos receptores en el SNC (receptores de dopamina D?. dopamina D3. a2 adrenérgicos, y 5-HT2a) (Tabla 4)
La capacidad del Compuesto 102 y 103 para unirse a a2 (no selectiva), a2A, a2B, a2c, 5-HT2A (agonista), 5 -HT2A (antagonista), D2L, D2S, y D3 se midió a concentraciones que oscilaban entre 10 X 10-5 y 10 X 10-9 M y midiendo el desplazamiento de ligandos de referencia (prazosina para a2 (no selectiva), yohimbina para a2A, a2B, y a2c, DOI ([2,5-dimetoxi-4-yodofenil]-2-aminopropano) para 5 -HT2A (agonista), ketanserina para 5 -HT2A (antagonista), butaclamol para D2L, 7-OH-DPAT para D2S, y (+) butaclamol para D3 ) unidos al respectivo receptor aislado. Los datos de inhibición se recogen en la Tabla 4.
Tabla 4: ICsn y K/valores para Compuestos 102 (LB102) y Compuesto 103 (LB103) frente a varios receptores en el SNC en un ensayo basado en células.
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 8: Ensayo de reconocimiento de objeto novedoso (NOR) reveló las eficacias de los Compuestos 102 y 103
La eficacia de los Compuestos 102 y 103 se evaluó en ratas en un ensayo de reconocimiento de objeto novedoso (NOR), un modelo muy consolidado que recapitula aspectos cognitivos y negativos de la escala de esquizofrenia PANSS. En este ensayo, los animales se trataron durante varias semanas con una dosis baja de fenciclidina (PCP) para reducir la capacidad de la rata para discernir entre objetos novedosos y familiares. Típicamente las ratas, como los humanos, pasarían más tiempo explorando un objeto novedoso que uno familiar. La eficacia de este estudio se demostró por la capacidad del tratamiento de ensayo para restaurar la función cerebral normal manifestada por la reversión de la disfunción causada por la PCP.
En este estudio NOR, la eficacia de los Compuestos 102 y 103 se comparó con la de los antipsicóticos conocidos amisulprida y risperidona, con el fin de determinar su capacidad para restaurar la diferenciación normal entre la exploración de un objeto novedoso y uno familiar en ratas tratadas con PCP. Se administró a las ratas (n = 10/grupo) 2 mg/kg intraperitoneales dos veces al día (i.p., b.i.d.) durante siete días, seguidos de siete días sin medicación. Las mediciones cognitivas, a varias dosis orales del agente de ensayo, se realizaron tres horas después de la administración para el Compuesto 102, 103, y amisulprida, y a los 30 minutos en el caso de la risperidona. El tiempo de exploración del objeto novedoso se midió en los sujetos del ensayo con un estudio PCP NOR subcrónico en ratas (n = 10/grupo). Las diferencias entre el tiempo de exploración de objetos novedosos (Tnoved) y familiares (Tfamiliar) se ilustran en la Figura 1A (*: p < 0,05; y **: p < 0,01). La Figura 1B muestra el índice de discriminación del estudio NOR obtenido por la siguiente Ecuación 1:
Índice de discriminación = (tiempo dedicado a la exploración de objeto novedoso - tiempo dedicado a la exploración de objeto familiar)/tiempo de exploración total)
(Ecuación 1)
Las Figuras 1A y 1B muestran que todas las dosis de Compuestos 102 y 103, salvo una, aumentaron la diferencia entre el tiempo de exploración del objeto novedoso y familiar de manera coherente con los antipsicóticos utilizados amisulprida y risperidona.
En el estudio NOR ilustrado en las Figuras 1A y 1B, los Compuestos 102 y 103 fueron capaces de restaurar el comportamiento de exploración de objetos conocidos en ratas tratadas con PCP hasta niveles similares a los presentados por ratas sin tratar y a la par que los valores obtenidos utilizando los antipsicóticos conocidos amisulprida y risperidona.
Ejemplo 9: El ensayo de actividad locomotora (LMA) inducida por anfetaminas reveló las eficacias de los Compuestos 102 y 103
La eficacia de los Compuestos 102 y 103 se estudió en ratas en un ensayo de actividad locomotora (LMA) inducida por anfetaminas, una medida de los aspectos positivos de la escala PANSS. En el ensayo de LMA se administró a las ratas anfetamina (Anf., 1 mg/kg, s.c.), causando un movimiento excesivo, en una jaula con sensores que monitoreaban hasta qué punto se movía cada rata. Las ratas que recibieron solo anfetamina tendían a mostrar un exceso de movilidad, mientras que las que recibieron antipsicóticos mostraban una actividad más normal y calmada.
En este estudio LMA, los Compuestos 102 (Comp. 102, 30 mg/kg) y 103 (Comp. 103, 30 mg/kg), amisulprida (30 mg/kg), y risperidona (1 mg/kg) se administraron oralmente en grupos de 10 ratas. Se midió la distancia de desplazamiento, en el transcurso de una hora, seis horas después de la administración de los Compuestos 102 y 103 y amisulprida —la risperidona se administró una hora antes de la medición. La conclusión de este estudio fue la distancia ambulatoria total (la distancia recorrida por cada animal en la jaula). Los datos de la distancia ambulatoria total de este estudio de LMA inducida por anfetamina se resumen en la Figura 2 (*:p < 0,01; **: p < 0,05).
En este estudio de LMA en ratas, tal y como se muestra en la Figura 2, la hiperactividad de la anfetamina normalizada del Compuesto 102 fue estadísticamente superior a la presentada por la amisulprida (p < 0,05) y la hiperactividad de la anfetamina normalizada del Compuesto 103 fue estadísticamente idéntica a la presentada por la amisulprida (p < 0,01).
Referencias
Las referencias que se recogen a continuación son relevantes a la hora de considerar la invención reivindicada en el presente documento.
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3) S. Wulff, L. Hageman Pinborg, C. Svarer, L. Thorbjorn Jensen, M. 0degaard Nielsen, P. Allerup, N. Bak, H. Rasmussen, E. Frandsen, E. Rostrup, y B. Yding Glenth0j, "Striatal D2/3 Binding Potential Values in Drug-Naive First-Episode Schizophrenia Patients Correlate with Treatment Outcome", Schizophrenia Bulletin, 2015, 41, 1143-1152.
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En este estudio LMA, los Compuestos 102 (Comp. 102, 30 mg/kg) y 103 (Comp. 103, 30 mg/kg), amisulprida (30 mg/kg), y risperidona (1 mg/kg) se administraron oralmente en grupos de 10 ratas. Se midió la distancia de desplazamiento, en el transcurso de una hora, seis horas después de la administración de los Compuestos 102 y 103 y amisulprida —la risperidona se administró una hora antes de la medición. La conclusión de este estudio fue la distancia ambulatoria total (la distancia recorrida por cada animal en la jaula). Los datos de la distancia ambulatoria total de este estudio de LMA inducida por anfetamina se resumen en la Figura 2 (*:p < 0,01; **: p < 0,05).
En este estudio de LMA en ratas, tal y como se muestra en la Figura 2, la hiperactividad de la anfetamina normalizada del Compuesto 102 fue estadísticamente superior a la presentada por la amisulprida (p < 0,05) y la hiperactividad de la anfetamina normalizada del Compuesto 103 fue estadísticamente idéntica a la presentada por la amisulprida (p < 0,01).
Referencias
Las referencias que se recogen a continuación, así como todas las referencias citadas en la memoria se incorporan al presente por referencia en su totalidad, como si se hubiesen expuesto completas.
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7) A. A. Abbas, P. B. Hedlund, X-P. Huang, T. B. Tran, H. Y. Meltzer, y B. L. Roth, "Amisulpride Is a Potent 5-Ht7 Antagonist: Relevance for Antidepressant Actions In Vivo," Psychopharmacology, 2009, 119-128.
8) S. Jafari, F. Fernandez-Enright, y X.-F. Huang, "Structural Contributions of Antipsychtoic Drugs to Their Therapeutic Profiles and Metabolic Side Effects," J. Neurochemistry, 2012, 120, 371-384.
9) J. N. Dos Santos Pereira, S. Tadjerpisheh, M. Abu Abed, A. R. Saadatmand, B. Weksler, I. A. Romero, P.-O. Couraud, J. Brockmoller, y M. V. Tzvetkov, "The Poorly Membrane Permeable Antipsychotic Drugs Amisulpride and Sulpride Are Substrates of the Organic Cation Transporters from the SLC22 Family," The Aa PS Journal, 2014, 16, 1247-1258.
10) J. C. Neill, S. Barnes, S. Cook, B. Grayson, N. F. Idris, S. L. McLean, S. Snigdha, L. Rajagopal, y M. K. Harte, "Animal Models of Cognitive Dysfunction and Negative Symptoms of Schizophrenia: Focus on NMDA Receptor Antagonism", Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128, 419-432.
11) J. C. Neill, M. K. Harte, P. M. Haddad, E. S. Lydall, y D. M. Dwyer, "Acute and Chronic Effects of Nmda Receptor Antagonists in Rodents, Relevance to Negative Symptoms of Schizophrenia: A Translational Link to Humans", European Neuropsychopharmacology, 2014, 24, 822-835.
12) J. C. Neill, B. Grayson, B. Kiss, I. Gyertyan, P. Ferguson, y N. Adham, "Effects of Cariprazine, A Novel Antipsychotic, On Cognitive Deficit and Negative Symptoms in a Rodent Model of Schizophrenia Symptomatology", European Neuropsychopharmacology, 2016, 26, 3-14.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1.Un compuesto con una estructura de Fórmula LB-102:
Figure imgf000019_0001
2.El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un estereoisómero que tiene una estructura de la Fórmula LB-103:
Figure imgf000019_0002
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3.El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un estereoisómero que tiene una estructura de la Fórmula LB-104:
Figure imgf000019_0003
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para el uso en terapia.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para el uso en un método para tratar depresión, trastorno bipolar, síndrome de Tourette, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Parkinson, psicosis de Alzheimer, trastorno negativista desafiante, trastorno de personalidad, esquizofrenia infantil, distimia, esquizofrenia resistente al tratamiento, síndrome de fatiga crónica y síntomas de esquizofrenia predominantemente negativos, donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o dicha composición farmacéutica, sea individualmente o en combinación con otros agentes activos en el SNC.
7.El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, donde el trastorno o la afección es una enfermedad mental; y preferiblemente donde la enfermedad mental es esquizofrenia.
8.El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, donde el método comprende además la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de otra medicación.
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